MX2015002842A - Prevencion de la recurrencia pulmonar del cancer con cisplatino lipido-complejado. - Google Patents

Abstract

La invención descrita proporciona métodos para el tratamiento de cáncer pulmonar en un sujeto, por la administración al sujeto mediante inhalación de una composición de cisplatino de lípido que se puede inhalar (ILC) que comprende un cisplatino lípido-complejado.

Description

PREVENCIÓN DE LA RECURRENCIA PULMONAR DEL CÁNCER CON CISPLATINO LÍPIDO-COMPLEJADO REFERENCIA CRUZADA A LA SOLICITUD RELACIONADA Esta solicitud reclama el beneficio de prioridad de la solicitud de patente provisional de E.U.A. serie número 61/743,398, presentada el 4 de septiembre de 2012.

CAMPO DE LA INVENCION La invención descrita se refiere a métodos y composiciones para el tratamiento del cáncer pulmonar.

ANTECEDENTES DE LA INVENCION El pulmón La morfogénesis pulmonar y reparación se caracterizan por las interacciones célula-célula complejas de origen endodérmico y mesodérmico, llevando a (o regresando a) una estructura alveolar que efectivamente puede intercambiar gases entre la circulación y el espacio alveolar. Durante el desarrollo, mesénquima especifica la morfogénesis epitelial y la diferenciación, y el epitelio respiratorio entero, de laringe a extremidades distales, exhibe una plasticidad significativa en su fenotipo eventual que es dependiente de las señales inductivas que recibe de la mesénquima. DeMayo F, Am. J.

Physiol. Lung Cell Mole. Physiol.283: L510-L517 (2002). Los factores inductivos responsables para la especificación del fenotipo epitelial pulmonar son distales difusibles y activos sobre una corta distancia, y control del crecimiento epitelial pulmonar y diferenciación es multifactorial. Id.

Durante la miogénesis del músculo liso bronquial en el pulmón embrionario (músculo liso se convierte en sitios que sustentan la tensión mecánica), el proceso de elongación celular de las células peribronquiales de redonda a alargada es promovido, al menos en parte, por el desarrollo de la membrana basal bronquial. Los nuevos contactos epiteliales-mesenquimales producidos durante la morfogénesis de ramificación estimulan la síntesis de la cadena de laminina-alfa 1 por ambos tipos de células. Id. La laminina-1, el constituyente de membrana basal principal, entonces se produce y se polimeriza en la interfaz epitelial-mesenquimal. Las células mesenquimales yuxtapuestas utilizan este polímero para difundir y alargado, un proceso que desencadena la diferenciación del músculo liso, que además estimula la miogénesis. Id.

Cáncer de pulmón Los cánceres de pulmón, que generalmente comienzan en las células que recubren los bronquios y en otras partes del pulmón tal como los bronquiolos o alvéolos, se cree que comienza como áreas de cambios precancerosos en el pulmón que primero afectan el ADN de estas células. Con el tiempo, las células anormales pueden adquirir otros cambios genéticos, que hacen progresar al verdadero cáncer. Mientras se desarrolla un cáncer, las células cancerosas pueden hacer factores angiogénicos que provocan que nuevos vasos sanguíneos se formen cerca, alimentando así las células cancerosas, que pueden seguir creciendo y que forman un tumor suficientemente grande como se observa en las pruebas de imagen tales como los rayos X.

En algún momento, las células de cáncer pueden romperse lejos del tumor original y propagarse (metástasis) a otras partes del cuerpo. El cáncer de pulmón es a menudo una enfermedad peligrosa para la vida porque tiende a propagarse de esta manera incluso antes de que pueda ser detectada en un examen de imagen tal como rayos X de tórax.

Tipos de cáncer de pulmón Existen dos tipos principales de cáncer de pulmón: (1) cáncer de pulmón de células pequeñas (SCLC); y (2) cáncer de pulmón de células no pequeñas (NSCLC).

Cáncer de pulmón de células pequeñas Aproximadamente de 10% a 15% de todos los cánceres de pulmón son cáncer de pulmón de células pequeñas (SCLC), llamado así por el tamaño de las células cancerosas cuando se observan bajo el microscopio. Otros nombres para SCLC son cáncer de células de avena, carcinoma de células de avena, y carcinoma no diferenciado de células pequeñas.

SCLC a menudo comienza en los bronquios cerca del centro del pecho. Es un subtipo neuroendocrino altamente agresivo de cáncer de pulmón usualmente con metástasis distal y pronóstico muy pobre. Zhang, Y and He, J, J. Thoracic Dis. 5(4): 538-548 (2013).

Cáncer de pulmón de células no pequeñas Aproximadamente de 85% a 90% de los cánceres de pulmón son cáncer de pulmón de células no pequeñas (NSCLC). Existen 3 subtipos principales de NSCLC: (1) adenocarcinoma; (2) carcinoma de células escamosas; y (3) carcinoma de células grandes. Aunque las células de estos subtipos difieren en su tamaño, forma y maquillaje químico, se agrupan juntas porque el enfoque de tratamiento y el pronóstico (perspectiva) son similares.

Otros tipos de cáncer de pulmón Otros tumores que pueden ocurrir en los pulmones incluyen, por ejemplo, tumores carcinoides de pulmón, carcinomas quísticos adenoides, hamartomas, linfomas y sarcomas y cánceres que se propagan a los pulmones (es decir, metástasis).

Los tumores carcinoides del pulmón representan menos del 5% de los tumores de pulmón. La mayoría son tumores de crecimiento lento que se llaman tumores carcinoides típicos. Estos generalmente se curan con cirugía. Algunos tumores carcinoides típicos se pueden propagar, pero usualmente tienen un mejor pronóstico (perspectiva) que el cáncer de pulmón de células no pequeñas y células pequeñas. Los tumores carcinoides atípicos son menos comunes. El pronóstico para estos tumores es en algún lugar entre los carcinoides típicos y cáncer de pulmón de células pequeñas.

Otros tipos de tumores de pulmón, tal como carcinomas quísticos adenoides, hamartomas, linfomas y sarcomas, son raros y se tratan diferencialmente de los cánceres de pulmón más comunes.

Los cánceres que comienzan en otros órganos (tal como la mama, páncreas, riñón o piel) a veces se pueden propagar (hacer metástasis) a los pulmones, pero estos no son los cánceres de pulmón. Por ejemplo, el cáncer que comienza en la mama y se propaga a los pulmones es aún el cáncer de mama, no cáncer de pulmón. El tratamiento para el cáncer metastásico en los pulmones se basa en el sitio de cáncer primario.

Factores de riesgo para el cáncer de pulmón El humo de tabaco es con creces el principal factor de riesgo para el cáncer de pulmón. Por lo menos el 80% de las muertes por cáncer de pulmón se cree que resulta de fumar. Otros factores de riesgo incluyen, por ejemplo, exposición al radón, asbestos, minerales radiactivos tal como uranio, químicos inhalados o minerales tal como arsénico, berilio, cadmio, sílice, cloruro de vinilo, compuestos de níquel, compuestos de cromo, productos de carbón, gas mostaza, talco y polvo de talco y los éteres de clorometilo, contaminación de aire, terapia de radiación a los pulmones, antecedentes personales o familiares de cáncer de pulmón, y ciertos suplementos dictados.

Detección de cáncer de pulmón Usualmente los síntomas del cáncer de pulmón no aparecen hasta que la enfermedad ya está en una etapa avanzada, no curable. Incluso cuando los síntomas del cáncer de pulmón aparecen, puede confundirse con otros problemas, tal como una infección o efectos a largo plazo de fumar, que puede retrasar el diagnóstico.

Algunos cánceres de pulmón se diagnostican temprano porque se encuentran por accidente como resultado de las pruebas para otras condiciones médicas. Por ejemplo, el cáncer de pulmón puede encontrarse por pruebas de imagen (tal como una radiografía de tórax o escaneo de TC de tórax), broncoscopia (visualización del interior de las vías respiratorias pulmonares a través de un tubo iluminado flexible), o examen de esputo (examen microscópico de células en tosido encima de flema) hecho por otras razones en pacientes con enfermedad cardíaca, neumonía u otras condiciones pulmonares.

Signos y síntomas comunes del cáncer de pulmón Los síntomas más comunes de cáncer de pulmón incluyen, por ejemplo, una tos que no desaparece o empeora, dolor en el pecho que es a menudo peor con respiración profunda, toser, o reír, ronquera, pérdida de peso y pérdida de apetito, tos con sangre o esputo rojizo (saliva o flema), dificultad para respirar, cansancio o debilidad, infecciones tal como bronquitis y neumonía que no va o se mantiene regresando, y la nueva aparición de sibilancias.

Cuando el cáncer de pulmón se propaga a distintos órganos, puede causar, por ejemplo, dolor en los huesos (como dolor en la espalda o caderas), cambios neurológicos (tal como dolor de cabeza, debilidad o adormecimiento de un brazo o pierna, mareos, problemas de equilibrio o convulsiones), ictericia (coloración amarillenta de la piel y los ojos), y nodulos cerca de la superficie del cuerpo, debido a que el cáncer se propaga a la piel o a ganglios linfáticos (acumulaciones de células del sistema inmune) en el cuello o por encima de la clavícula.

Pautas de la sociedad americana del cáncer para la detección del cáncer de pulmón La sociedad americana del cáncer ha revisado minuciosamente el tema de la detección del cáncer de pulmón y emitió las siguientes directrices destinadas a los médicos y otros proveedores de atención médica: los pacientes deben ser cuestionados sobre su historia de fumar. Los pacientes que cumplen todos los criterios siguientes pueden ser candidatos para la detección del cáncer de pulmón: (1) 55 y 74 años de edad; (2) de bastante buena salud; (3) tienen al menos una historia de fumar de 30 paquetes al año; y tampoco todavía se permite fumar o han dejado de fumar dentro de los últimos 15 años.

Pruebas de imagen Radiografía de tórax Esto es frecuentemente la primera prueba realizada para buscar cualquiera de las masas o manchas en los pulmones. Las radiografías simples del tórax pueden realizarse en consultorios médicos, hospitales y oficinas del doctor.

Exploración de tomografía computada (CT) La exploración CT (o CAT), que es más probable que muestre los tumores de pulmón que las radiografías de tórax de rutina, también puede proporcionar información precisa sobre el tamaño, forma y posición de cualquiera de los tumores de pulmón y puede ayudar a encontrar ganglios linfáticos agrandados que pudieran contener cáncer que se ha propagado desde el pulmón. Esta prueba también puede utilizarse para buscar a las masas en las glándulas suprarrenales, hígado, cerebro y otros órganos internos que pueden ser debido a la propagación del cáncer de pulmón.

La CT es una prueba que utiliza rayos x para producir imágenes en sección transversal detalladas del cuerpo. Un explorador de CT toma muchas fotos conforme gira alrededor del sujeto mientras que el sujeto se encuentra sobre una mesa. Una computadora luego combina estas fotografías en imágenes de trozos de la parte del cuerpo que se estudia. A diferencia de una radiografía regular, una exploración de CT crea imágenes detalladas de los tejidos blandos del cuerpo. Antes de realizar una exploración CT, una solución de contraste puede ser ingerida o inyectada para ayudar a mejorar las estructuras de contorno en el cuerpo.

Exploración de imagen de resonancia magnética (MRI) Las exploraciones de MRI se utilizan más a menudo en busca de posible propagación del cáncer de pulmón al cerebro o la médula espinal.

Las exploraciones de CT, exploraciones de MRI, que utilizan ondas de radio e imanes fuertes en lugar de rayos x, proporcionan imágenes detalladas de los tejidos blandos del cuerpo. La energía de las ondas de radio es absorbida y luego liberada en un patrón formado por el tipo de tejido corporal y por ciertas enfermedades. Una computadora traduce el patrón en una imagen muy detallada de las partes del cuerpo. Un material de contraste (gadolinio) a menudo se inyecta en una vena antes de la exploración para ver mejor los detalles.

Exploración de tomografía por emisión de positrones (PET) Para imágenes de escáner de PET, fluorodeoxiglucosa o FDG se inyecta en la sangre. Debido a que las células cancerosas en el cuerpo están creciendo rápidamente, absorben más de FDG radiactivo. Un explorador de PET entonces crea una fotografía de las áreas de la radioactividad en el cuerpo. La imagen no es muy detallada, como una exploración de CT o MRI, pero proporciona información útil sobre todo tu cuerpo.

Exploración ósea Una exploración ósea es útil para mostrar si un cáncer se propagado a los huesos.

Para esta prueba, una pequeña cantidad de material radiactivo de bajo nivel se inyecta en una vena (intravenosamente, o IV). La sustancia se asienta en áreas de cambios de hueso a lo largo del esqueleto entero en el transcurso de pocas horas. Una cámara especial detecta la radioactividad y crea una fotografía del esqueleto. Las áreas de cambios de hueso activos atraen la radioactividad y se muestran como "puntos calientes". Estas áreas pueden sugerir cáncer metastásico, pero la artritis u otras enfermedades del hueso también pueden causar el mismo patrón. Para distinguir entre estas condiciones, otras pruebas de imágenes tal como las radiografías simples o exploraciones MRI pueden utilizarse, o se pueden tomar muestras de biopsia del hueso.

Pruebas de diagnóstico Los síntomas y los resultados de ciertas pruebas pueden sugerir fuertemente que una persona tiene cáncer de pulmón, pero el actual diagnóstico de cáncer de pulmón de células no-pequeñas se hace para mirar a las células del pulmón bajo un microscopio.

Las células pueden ser tomadas de las secreciones pulmonares (esputo o flema), removidas de un área sospechosa (conocida como una biopsia), o encontradas en el fluido extraído del área alrededor del pulmón (toracocentesis). La elección de qué prueba(s) utilizar depende de la situación.

Citología de esputo Una muestra de esputo (mucosidad tosida desde los pulmones) se observa bajo un microscopio para ver si contiene células cancerosas. La mejor manera de hacerlo es conseguir muestras temprano en la mañana 3 días seguidos. Esta prueba es más probable que ayude a encontrar cánceres que empiezan en las principales vías respiratorias de los pulmones, tal como cánceres de pulmón de células más escamosas. No puede ser tan útil para encontrar otros tipos de cáncer de pulmón de células no pequeñas.

Biopsia con aguja Los doctores a menudo pueden utilizar una aguja hueca para obtener una pequeña muestra de un área sospechosa (masa). En una biopsia por aspiración de aguja fina (FNA), un médico utiliza una jeringa con una aguja hueca muy fina (más delgada que las utilizados para las pruebas de sangre) para retirar (aspirar) las células y pequeños fragmentos de tejido. En una biopsia de núcleo, se utiliza una aguja más grande para eliminar uno o más pequeños cilindros (núcleos) del tejido. Las biopsias de núcleo proporcionan una muestra más grande que las biopsias de FNA.

Mientras que las biopsias de aguja no requieren una incisión quirúrgica, en algunos casos podrían no proporcionan suficiente de una muestra para hacer un diagnóstico y para clasificar los cambios de ADN en las células cancerosas que pueden ayudar en la selección de fármacos anticancerosos.

Si el tumor sospechoso se encuentra en la porción exterior de los pulmones, cualquier tipo de aguja de biopsia puede insertarse a través de la piel en la pared torácica. Esto se llama una biopsia por punción transtorácica. El área donde se va a insertar la aguja puede hacerse insensible con anestesia local primero. Un médico entonces guía la aguja en el área mientras observa los pulmones con fluoroscopia (donde la imagen se muestra en una pantalla en lugar de película) o exploración de CT. A diferencia de la fluoroscopia, CT no da una imagen constante, así que la aguja se inserta hacia la masa, se toma una imagen de CT, y la dirección de la aguja es guiada basada en la imagen. Esto se repite varias veces hasta que la aguja esté dentro de la masa.

Una posible complicación de este procedimiento es que puede fugarse aire del pulmón en el sitio de la biopsia y en el espacio entre el pulmón y la pared torácica, que puede causar que parte del pulmón se colapse y se dificulte respirar. Esta complicación, llamada un neumotorax, a menudo se pone mejor sin ningún tratamiento. Si no, se trata al poner un tubo pequeño en el espacio de pecho y aspirar el aire por un día o dos, después de lo cual generalmente sana por sí sola.

La biopsia de FNA también se puede hacer para detectar cáncer en los ganglios linfáticos entre los pulmones. Una FNA transtraqueal o FNA transbronquial es realizada por pasar la aguja a través de la pared de la tráquea (garganta) o los bronquios (las vías respiratorias grandes que llevan a los pulmones) durante una broncoscopia o ultrasonido endobronquial. En algunos casos una biopsia de FNA se realiza durante un ultrasonido de esófago endoscópico por pasar la aguja a través de la pared del esófago.

Broncoscopia La broncoscopia puede ayudar a detectar algunos tumores u obstrucciones en las vías respiratorias más grandes de los pulmones.

Para este examen, un tubo de fibra óptica flexible, iluminado (llamado un broncoscopio) se pasa a través de la boca o nariz y hacia la tráquea y los bronquios. Los instrumentos pequeños se pueden pasar del broncoscopio para tomar las biopsias (muestras de tejido). El médico también puede probar las células del revestimiento de las vías respiratorias con un cepillo pequeño (cepillado bronquial) o enjuagando las vías respiratorias con agua salada estéril (lavado bronquial). Estas muestras de tejidos y células luego se examinan bajo un microscopio.

Ultrasonido endobronquial El Ultrasonido es un tipo de prueba de imagen que utiliza ondas sonoras para crear imágenes del interior del cuerpo. Para esta prueba, un instrumento tipo micrófono pequeño llamado un transductor emite ondas sonoras y recoge los ecos que rebotan en los tejidos del cuerpo. Los ecos se convierten por una computadora en una imagen en blanco y negro en una pantalla de computadora.

Para ultrasonido endobronquial, un broncoscopio está equipado con un transductor de ultrasonido en su punta y se transmite a la tráquea. Esto se realiza con anestesia local y sedación ligera.

El transductor puede apuntar en diferentes direcciones para observar los ganglios linfáticos y otras estructuras en el mediastino (el área entre los pulmones). Si áreas sospechosas tal como nodos linfáticos agrandados se observan en el ultrasonido, una aguja hueca puede ser atravesada en el broncoscopio y guiada en estas áreas para obtener una biopsia. Las muestras son enviadas a un laboratorio para ser analizadas bajo un microscopio.

Ultrasonido endoscópico del esófago Esta prueba es como ultrasonido endobronquial, excepto un endoscopio (un ámbito iluminado y flexible) se pasa por la garganta y en el esófago (el conducto que conecta la garganta al estómago). Esto se realiza con anestesia local y sedación ligera.

El esófago se encuentra justo detrás de la tráquea y está cerca de algunos ganglios linfáticos dentro del tórax al cual el cáncer de pulmón se puede propagar. Como con un ultrasonido endobronquial, el transductor puede apuntarse en diferentes direcciones para observar los ganglios linfáticos y otras estructuras dentro del tórax que pueden contener el cáncer de pulmón. Si se observan los ganglios linfáticos agrandados en el ultrasonido, una aguja hueca se puede pasar a través del endoscopio para obtener muestras de biopsia de ellos. Las muestras entonces son enviadas a un laboratorio para ser analizadas bajo un microscopio.

Mediastinoscopia y Mediastinotomía Estos procedimientos pueden hacerse para observar más directamente y obtener muestras de las estructuras en el mediastino (el área entre los pulmones).

Un procedimiento de mediastinoscopia se realiza haciendo una pequeña incisión en la parte frontal del cuello y un tubo iluminado, hueco, delgado se inserta detrás del esternón (hueso del pecho) y delante de la tráquea para observar el área. Los instrumentos se pueden pasar a través de este tubo para tomar muestras de tejido de los ganglios linfáticos a lo largo de la tráquea y las áreas principales del tubo bronquial. Al observar las muestras bajo el microscopio se puede mostrar si las células cancerosas están presentes.

Un procedimiento de mediastinotomía se realiza haciendo una incisión ligeramente más grande (generalmente cerca de 2 pulgadas de largo) entre la segunda y tercera costillas siguientes al esternón. Esto permite que el cirujano alcance algunos ganglios linfáticos que no pueden ser alcanzados por una mediastinoscopia.

Toracocentesis Si hay una acumulación de fluido alrededor de los pulmones (derrame pleural), los doctores pueden utilizar toracocentesis para determinar si fue causado por el cáncer que se propaga al revestimiento de los pulmones (pleura). La acumulación también puede ser causada por otras condiciones, tales como insuficiencia cardiaca o una infección.

Para este procedimiento, la piel se entumece y se inserta una aguja hueca entre las costillas para drenar el fluido. (En una prueba similar llamada pericardiocentesis, el fluido se extrae desde dentro del saco alrededor del corazón). El fluido se verifica bajo un microscopio de las células cancerosas. Las pruebas químicas del fluido a veces también son útiles en anunciar un derrame pleural maligno (cancerosa) de una benigna (no cancerosa).

Si un derrame pleural maligno se ha diagnosticado, la toracocentesis puede repetirse para extraer más fluido. La acumulación de fluido puede mantener los pulmones llenos de aire, así la toracocentesis puede ayudar al paciente a respirar mejor.

Toracoscopia La toracoscopia puede realizarse para determinar si el cáncer se propagó a los espacios entre los pulmones y la pared torácica, o a los revestimientos de estos espacios. También puede ser utilizado para tumores de muestra en las partes exteriores de los pulmones así como los ganglios linfáticos cercanos y el fluido, y para valorar si un tumor está creciendo en los tejidos cercanos u órganos. Este procedimiento no se hace frecuentemente para diagnosticar el cáncer de pulmón, a menos que otras pruebas como las biopsias de aguja sean incapaces de obtener suficientes muestras para el diagnóstico.

Una toracoscopia se realiza haciendo un pequeño corte (incisión) en el lado de la pared torácica. (A veces más de un corte se hace). Un tubo delgado, iluminado con una pequeña cámara de video en el extremo se inserta a través de la incisión para ver el espacio entre los pulmones y la pared torácica. Con esto, un médico puede ver posibles depósitos de cáncer en el revestimiento del pulmón o pared torácica y quitar pequeñas porciones de tejido para examinarse bajo el microscopio. (Cuando ciertas áreas no se alcanzan con toracoscopia, un cirujano puede necesitar hacer una incisión más grande en la pared torácica, conocida como una toracotomía).

La toracoscopia puede utilizarse también como parte del tratamiento para extirpar parte de un pulmón en algunos cánceres de pulmón en estado temprano.

Inmunohistoquímica Para esta prueba, rebanadas muy delgadas de la muestra se unen a portaobjetos de vidrio. Las muestras entonces son tratadas con proteínas especiales (anticuerpos) diseñadas para unirse solamente a una sustancia específica encontrada en ciertas células de cáncer. Si las células cancerosas del paciente contienen esa sustancia, el anticuerpo atacará a las células. Los químicos se añaden entonces a estos anticuerpos unidos a las células que cambian de color.

Pruebas moleculares En algunos casos, los cambios de genes específicos en las células cancerosas pueden ser examinados.

Por ejemplo, el receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR) es una proteína que a veces aparece en grandes cantidades en la superficie de las células cancerosas y les ayuda a crecer. Algunos fármacos anti-cancerígenos novedosos que dirigen EGFR parecen funcionar mejor contra los cánceres de pulmón con ciertos cambios en el gen de EGFR, que son más comunes en ciertos grupos, tal como mujeres, no fumadoras, y los asiáticos, pero estos fármacos no parecen ser tan útiles en pacientes cuyas células cancerosas tienen cambios en el gen KRAS. Muchos médicos ahora prueban cambios en genes tal como EGFR y KRAS para determinar si estos tratamientos son propensos a ser útiles.

Aproximadamente 5% de NSCLC se ha encontrado que tiene un cambio en un gen llamado ALK. Este cambio se observa más frecuentemente en no fumadores (o los fumadores ligeros) que tienen el subtipo de adenocarcinoma de NSCLC. Los médicos pueden prueba cánceres para los cambios en el gene de ALK para ver si un fármaco (tal como crizotinib) que dirige este cambio puede ser efectivo.

Aproximadamente de 1% a 2% de NSCLC tener un cambio en el gen ROS1, que podría hacer que el tumor responda al fármaco crizotinib dirigido. Un porcentaje similar tiene un cambio en el gen RET. Ciertos fármacos que dirigen las células con cambios del gen RET podrían ser opciones para el tratamiento de estos tumores.

Pruebas de sangre Las pruebas de sangre no se utilizan para diagnosticar el cáncer de pulmón pero puede ayudar a tener una idea de la salud general de una persona; por ejemplo, para observar si una persona es lo suficientemente saludable para tener una cirugía.

Un conteo de sangre completo (CBC) determina si la sangre del sujeto tiene números normales de diversos tipos celulares. Por ejemplo, puede mostrar si uno es anémico (tiene un número bajo de glóbulos rojos), si uno puede tener problemas con sangrado (debido a un número bajo de plaquetas), o si uno está en riesgo incrementado de infecciones (debido a un número bajo de glóbulos blancos). Debido a que la quimioterapia puede afectar a las células de formación de sangre de la médula ósea, esta prueba se repite regularmente.

Las pruebas de química sanguínea pueden ayudar a detectar anormalidades en por ejemplo, el hígado o los riñones. Por ejemplo, si el cáncer se ha propagado al hígado y los huesos, esto puede causar niveles anormales de lactato deshidrogenasa (LDH).

Pruebas de función pulmonar Las pruebas de función pulmonar (PFT) son frecuentemente hechas después de que cáncer de pulmón se diagnostica para ver qué tan bien están funcionando los pulmones (por ejemplo, cuánto enfisema o bronquitis crónica está presente) para proporcionar un cirujano con una idea de si la cirugía es una buena opción, y si entonces, cuánto pulmón puede ser removido con seguridad. Esto es especialmente importante si la cirugía puede ser una opción en el tratamiento del cáncer, puesto que la cirugía para extirpar el cáncer de pulmón puede significar remover todo o parte de un pulmón. Algunas personas con función pulmonar pobre (como aquellos con daño pulmonar por fumar) no tienen suficiente pulmón de reserva para resistir quitar incluso parte de un pulmón.

Algunas veces PFP está acoplados con una prueba de gas de sangre arterial, en la cual se extrae sangre de una arteria (la mayoría de las pruebas de sangre utilizan sangre extraída de una vena) para medir la cantidad de oxígeno y dióxido de carbono que contiene.

Clasificación de etapas del cáncer de pulmón Hay dos tipos de etapas para el cáncer de pulmón, una etapa clínica y una etapa patológica. La etapa clínica se basa en los resultados del examen físico, biopsias y pruebas de imagen (exploración CT, radiografía torácica, exploración PET, etc.). La etapa patológica se basa en los mismos factores como la etapa clínica, además de lo que se encuentra como resultado de la cirugía.

Debido a que muchos pacientes con cáncer de pulmón no tienen cirugía, la etapa clínica se utiliza a menudo para describir la magnitud de este cáncer. Cuando está disponible, la etapa patológica es probable de ser más precisa que la etapa clínica, ya que utiliza la información adicional obtenida en la cirugía.

El sistema de clasificación de etapas de TNM El sistema utilizado para describir el crecimiento y propagación del cáncer de pulmón es el comité de junta americana (AJCC) en sistema de clasificación de etapas de TNM de cáncer. El sistema de TNM está basado en 3 piezas claves de información: ¦ T indica el tamaño del tumor principal (primario) y si ha crecido a áreas cercanas.

¦ N describe la propagación del cáncer a los ganglios linfáticos (regionales) cercanos. Los ganglios linfáticos son pequeñas colecciones en forma de frijol de células del sistema inmune para los que los cánceres a menudo se propagan antes de ir a otras partes del cuerpo.

¦ M indica si el cáncer se ha propagado (hecho metástasis) a otros órganos del cuerpo. (Los sitios más comunes son el cerebro, huesos, glándulas suprarrenales, hígado, riñones y el otro pulmón).

Los números o letras aparecen después de T, N y M proporcionan más detalles sobre cada uno de estos factores. Los números 0 al 4 indican incremento en la severidad.

Categorías T para el cáncer de pulmón TX: No puede evaluarse el tumor principal (primario), o las células cancerosas se observan en citología de esputo o lavado bronquial pero no se puede encontrar ningún tumor.

T0: No hay evidencia de un tumor primario.

Tis: El cáncer se encuentra sólo en las capas superiores de las células que recubren los conductos de aire. No han invadido en los tejidos más profundos del pulmón. Esto es también conocido como el carcinoma in si tu .

TI: El tumor no es mayor de 3 centímetros (cm) ligeramente menor de 1¾ de pulgada - de ancho, no ha alcanzado las membranas que rodean los pulmones (pleura visceral) y no afecta los ramas principales de los bronquios.

Si el tumor es de 2 cm (aproximadamente 4/5 de pulgada) o menos de ancho, se llama Tía. Si el tumor es mayor de 2 cm pero no mayor a 3 cm de ancho, se llama Tlb.

T2 : El tumor tiene 1 o más de las siguientes características: ¦ Es superior a 3 era de ancho pero no mayor de 7 cm.

¦ Involucra un bronquio principal, pero no es más cerca de 2 cm (aproximadamente 3/4 de pulgada) a la carina (el punto donde la tráquea se divide en los bronquios principales izquierdo y derecho).

¦ Ha crecido en las membranas que rodean los pulmones (pleura visceral).

¦ El tumor obstruye parcialmente las vías respiratorias, pero esto no ha causado que el pulmón entero colapse o desarrolle neumonía.

Si el tumor es de 5 cm o menor de ancho, se llama T2a. Si el tumor es mayor de 5 cm de ancho (pero no mayor de 7 cm), se llama T2b.

T3: El tumor tiene 1 o más de las siguientes características: ¦ Es superior a 7 cm de ancho.

¦ Ha crecido en la pared torácica, el músculo de la respiración que separa el pecho del abdomen (diafragma), las membranas que rodean el espacio entre los dos pulmones (pleura mediastinal), o las membranas del saco que rodea el corazón (pericardio parietal).

¦ Invade un bronquio principal y es más cercano de 2 cm (aproximadamente 3/4 de pulgada) de la carina, pero no involucra la carina por sí misma.

¦ Ha crecido en las vías respiratorias lo suficiente como para causar que un pulmón entero colapse o causar neumonía en el pulmón entero.

¦ Dos o más nodulos del tumor separados están presentes en el mismo lóbulo de un pulmón.

T4: El cáncer tiene 1 o más de las siguientes características: ¦ Un tumor de cualquier tamaño ha crecido en el espacio entre los pulmones (mediastino), el corazón, los vasos sanguíneos grandes cerca del corazón (tal como la aorta), la tráquea (garganta), el tubo que conecta la garganta al estómago (esófago), la columna vertebral, o carina.

¦ Dos o más nodulos del tumor separados están presentes en diferentes lóbulos del mismo pulmón.

Categorías N del cáncer de pulmón NX: No pueden evaluarse los ganglios linfáticos cercanos.

NO: No hay propagación a los ganglios linfáticos cercanos.

NI: El cáncer se ha propagado a los ganglios linfáticos dentro del pulmón y/o alrededor del área donde el bronquio entra en el pulmón (nodulos linfáticos hilares). Los ganglios linfáticos afectados están en el mismo lado que el tumor primario.

N2: El cáncer se ha propagado a los ganglios linfáticos alrededor de la carina (el punto donde la tráquea se divide en los bronquios derecho e izquierdo) o en el espacio entre los pulmones (mediastino). Los ganglios linfáticos afectados están en el mismo lado que el tumor primario.

N3: El cáncer se ha propagado a los ganglios linfáticos cerca de la clavícula en cada lado, y/o propagado a ganglios linfáticos hilares o del mediastino en el lado opuesto del tumor primario.

Categorías M para el cáncer de pulmón M0: No se propaga a órganos distantes o áreas. Esto incluye el otro pulmón, ganglios linfáticos más lejos que los mencionados en las etapas N anteriores, y otros órganos o tejidos tal como el hígado, huesos o cerebro.

Mía: Cualquiera de los siguientes: ¦ El cáncer se ha propagado al otro pulmón.

¦ Las células cancerosas se encuentran en el fluido alrededor del pulmón (llamado un derrame pleural maligno).

¦ Las células cancerosas se encuentran en el fluido alrededor del corazón (llamado un derrame pericárdico maligno).

Mlb: El cáncer se ha propagado a ganglios linfáticos distantes o a otros órganos tal como el hígado, huesos o cerebro.

Agrupación de etapa para el cáncer de pulmón Una vez que las categorías T, N y M se han asignado, esta información se combina para asignar una etapa total de 0, I, II, III o IV. Este proceso se denomina agrupación de etapa. Algunas etapas se subdividen en A y B. Las etapas identifican cánceres que tienen una perspectiva similar (pronóstico) y por lo tanto son tratados de una manera similar. Los pacientes con menor número de etapa tienden a tener una perspectiva mejor.

Cáncer oculto (escondido) TX, NO, M0: las células cancerosas son vistas en una muestra de esputo u otros líquidos de pulmón, pero el cáncer no se encuentra con otras pruebas, así que no se puede determinar su ubicación.

Etapa 0 Tis, NO, M0: El cáncer se encuentra sólo en las capas superiores de las células que recubren los conductos de aire. No ha invadido más profundo a otros tejidos del pulmón y no se ha propagado a los ganglios linfáticos o a sitios distantes.

Etapa IA Tla/T Ib, NO, MO: El cáncer es no mayor de 3 cm de ancho, no ha alcanzado las membranas que rodean los pulmones y no afecta las ramas principales de los bronquios. No se ha propagado a los ganglios linfáticos o a sitios distantes.

Etapa IB T2a, NO, MO: El cáncer tiene 1 o más de las siguientes características: ¦ El tumor principal es mayor que 3 cm de ancho pero no mayor de 5 cm.

¦ El tumor ha crecido en un bronquio principal, pero no dentro de 2 cm de la carina (y no es superior a 5 cm).

¦ El tumor ha crecido en la pleura visceral (las membranas que rodean los pulmones) y no es mayor a 5 cm.

¦ El tumor está obstruyendo parcialmente las vías respiratorias (y no es superior a 5 cm).

El cáncer no se propaga a los ganglios linfáticos o sitios distantes.

Etapa IIA Tres principales combinaciones de categorías conforman esta etapa.

Tla/Tlb, NI, MO: El cáncer no es mayor de 3 cm de anchura, no ha crecido en las membranas que rodean los pulmones, y no afecta las ramas principales de los bronquios. Se ha propagado a los ganglios linfáticos dentro del pulmón y/o alrededor del área donde el bronquio entra en el pulmón (nodulos linfáticos hilares). Estos ganglios linfáticos están del mismo lado como el cáncer. No se ha propagado a sitios distantes.

O T2a, NI, MO: El cáncer tiene 1 o más de las siguientes características: ¦ El tumor principal es mayor que 3 cm de ancho pero no es mayor de 5 cm.

¦ El tumor ha crecido en un bronquio principal, pero no dentro de 2 cm de la carina (y no es superior a 5 cm).

¦ El tumor ha crecido en la pleura visceral (las membranas que rodean los pulmones) y no es mayor de 5 cm.

¦ El tumor está obstruyendo parcialmente las vías respiratorias (y no es superior a 5 cm).

El cáncer también se propaga a los ganglios linfáticos dentro del pulmón y/o alrededor del área donde el bronquio entra en el pulmón (nodulos linfáticos hilares). Estos ganglios linfáticos están del mismo lado que el cáncer. No se ha propagado a sitios distantes. o T2b, NO, MO: El cáncer tiene 1 o más de las siguientes características: ¦ El tumor principal es mayor que 5 cm de ancho pero no mayor de 7 cm.

¦ El tumor ha crecido en un bronquio principal, pero no está dentro de 2 cm de la carina (y es entre 5 y 7 cm de ancho).

¦ El tumor ha crecido en la pleura visceral (las membranas que rodean los pulmones) y es entre 5 y 7 cm de ancho.

¦ El tumor está obstruyendo parcialmente las vías respiratorias (y es entre 5 y 7 cm de ancho).

El cáncer no se propaga a los ganglios linfáticos o a sitios distantes.

Etapa IB Dos combinaciones de categorías conforman esta etapa.

T2b, NI, MO: El cáncer tiene 1 o más de las siguientes características: ¦ El tumor principal es mayor que 5 cm de ancho pero no mayor de 7 cm.

¦ El tumor ha crecido en un bronquio principal, pero es no dentro de 2 cm de la carina (y es entre 5 y 7 cm de ancho).

¦ El tumor ha crecido en la pleura visceral (las membranas que rodean los pulmones) y es entre 5 y 7 cm de ancho.

¦ El cáncer está obstruyendo parcialmente las vías respiratorias (y es entre 5 y 7 cm de ancho).

También se ha propagado a los ganglios linfáticos dentro del pulmón y/o alrededor del área donde el bronquio entra en el pulmón (nodulos linfáticos hilares). Estos ganglios linfáticos están en el mismo lado que el cáncer. No se ha propagado a sitios distantes.

O T3, NO, M0: El tumor principal tiene 1 o más de las siguientes características: ¦ Es superior a 7 cm de ancho.

¦ Ha crecido en la pared torácica, el músculo de la respiración que separa el pecho del abdomen (diafragma), las membranas que rodean el espacio entre los pulmones (pleura mediastinal), o las membranas del saco que rodea el corazón (pericardio parietal).

¦ Invade un bronquio principal y está más cerca de 2 cm (aproximadamente 3/4 de pulgada) de la carina, pero no involucra la carina por sí misma.

¦ Ha crecido en las vías respiratorias lo suficiente como para causar que un pulmón entero colapse o cause neumonía en el pulmón entero.

¦ Dos o más nodulos del tumor separados están presentes en el mismo lóbulo de un pulmón.

El cáncer no se propaga a los ganglios linfáticos o sitios distantes.

Etapa IIIA Tres principales combinaciones de categorías conforman esta etapa.

TI a T3, N2, M0: El tumor principal puede ser de cualquier tamaño. No ha crecido en el espacio entre los pulmones (mediastino), el corazón, los vasos sanguíneos grandes cerca del corazón (tal como la aorta), la tráquea (garganta), el tubo que conecta la garganta al estómago (esófago), la columna vertebral o carina. No se ha propagado a diferentes lóbulos del mismo pulmón.

El cáncer se ha propagado a los ganglios linfáticos alrededor de la carina (el punto donde la tráquea se divide en los bronquios derecho e izquierdo) o en el espacio entre los pulmones (mediastino). Estos ganglios linfáticos están del mismo lado que el tumor principal de pulmón. El cáncer no se ha propagado a sitios distantes.

O T3, NI, M0: El cáncer tiene 1 o más de las siguientes características: ¦ Es superior a 7 c de ancho.

¦ Ha crecido en la pared torácica, el músculo de la respiración que separa el pecho del abdomen (diafragma), las membranas que rodean el espacio entre los pulmones (pleura mediastinal), o las membranas del saco que rodea el corazón (pericardio parietal).

¦ Invade un bronquio principal y es más cerca de 2 cm de la carina, pero no implica la carina por sí misma.

¦ Dos o más nodulos del tumor separado están presentes en el mismo lóbulo de un pulmón.

¦ Ha crecido en las vías respiratorias lo suficiente como para causar que un pulmón entero colapse o cause neumonía en el pulmón entero.

También se ha propagado a los ganglios linfáticos dentro del pulmón y/o alrededor del área donde el bronquio entra en el pulmón (ganglios linfáticos hilares). Estos ganglios linfáticos están del mismo lado que el cáncer. No se ha propagado a sitios distantes.

O T4, NO o NI, MO: El cáncer tiene 1 o más de las siguientes características: ¦ Un tumor de cualquier tamaño ha crecido en el espacio entre los pulmones (mediastino), el corazón, los vasos sanguíneos grandes cerca del corazón (tal como la aorta), la tráquea (garganta), el tubo que conecta la garganta al estómago (esófago), la columna vertebral o carina.

¦ Dos o más nodulos separados de tumor están presentes en diferentes lóbulos del mismo pulmón.

Puede o no puede ser propagado hasta los ganglios linfáticos dentro del pulmón y/o alrededor del área donde el bronquio entra en el pulmón (nodulos linfáticos hilares). Cualquiera de los ganglios linfáticos afectados está del mismo lado que el cáncer. No se ha propagado a sitios distantes.

Etapa IB Dos combinaciones de categorías conforman esta etapa.

Cualquiera de T, N3, MO: El cáncer puede ser de cualquier tamaño. Puede o no puede haber crecido en estructuras cercanas o causar neumonía o colapso pulmonar. Se ha propagado a los ganglios linfáticos cerca de la clavícula de cada lado, y/o se ha propagado a los ganglios linfáticos hiliares o del mediastino en el lado opuesto del tumor primario. El cáncer no se ha propagado a sitios distantes O T4, N2, MO: El cáncer tiene 1 o más de las siguientes características: ¦ Un tumor de cualquier tamaño ha crecido en el espacio entre los pulmones (mediastino), el corazón, los vasos sanguíneos grandes cerca del corazón (tal como la aorta), la tráquea (garganta), el tubo que conecta la garganta al estómago (esófago), la columna vertebral o carina.

¦ Dos o más nodulos del tumor separados están presentes en diferentes lóbulos del mismo pulmón.

El cáncer también se ha propagado a los ganglios linfáticos alrededor de la carina (el punto donde la tráquea se divide en los bronquios derecho e izquierdo) o en el espacio entre los pulmones (mediastino). Los ganglios linfáticos afectados están del mismo lado que el tumor principal de pulmón. No se ha propagado a sitios distantes.

Etapa IV Dos combinaciones de categorías conforman esta etapa.

Cualquier T, cualquier N, Mía: El cáncer puede ser cualquier tamaño y puede o no puede haber crecido en estructuras cercanas o alcanzar los ganglios linfáticos cercanos. Además, cualquiera de las siguientes es verdadera: ¦ El cáncer se ha propagado al otro pulmón.

¦ Las células cancerosas se encuentran en el fluido alrededor del pulmón (llamado un derrame pleural maligno).

¦ Células cancerosas se encuentran en el fluido alrededor del corazón (llamado un derrame pericárdico maligno).

O Cualquier T, cualquier N, Mlb: El cáncer puede ser cualquier tamaño y puede o no puede haber crecido en estructuras cercanas o alcanzar los ganglios linfáticos cercanos. Se ha propagado a ganglios linfáticos distantes ni a otros órganos tal como hígado, huesos o cerebro.

Tratamiento del cáncer de pulmón Las opciones de tratamiento para los pacientes con cáncer de pulmón incluyen cirugía, radioterapia, quimioterapia, tratamientos locales y terapias dirigidas.

Cirugía La cirugía para remover el cáncer (a menudo junto con otros tratamientos) puede ser una opción para el cáncer de pulmón de etapa temprana. Los tipos de cirugía de pulmón incluyen, por ejemplo, neumonectomía (un pulmón entero se retira en esta cirugía), lobectomía (una sección entera (lóbulo) de un pulmón se retira en esta cirugía) y segmentectomia o resección de borde (parte de un lóbulo se remueve en esta cirugía).

Terapia de radiación La terapia de radiación utiliza rayos de alta energía (tal como los rayos x) o partículas para eliminar las células cancerosas. Existen dos tipos principales de la terapia de radiación- terapia de radiación de haz externo y braquiterapia (terapia de radiación interna).

Terapia de radiación de haz externo La terapia de radiación de haz externo (EBRT) enfoca la radiación desde fuera del cuerpo sobre el cáncer. Este es el tipo de terapia de radiación de uso más frecuente para tratar un cáncer de pulmón primario o su propagación a otros órganos.

El tratamiento es muy parecido a una radiografía, pero la dosis de radiación es más fuerte. El procedimiento en sí mismo es indoloro. Cada tratamiento dura sólo unos pocos minutos. Con mucha frecuencia, los tratamientos con radiación a los pulmones se dan en 5 días en una semana durante 5 a 7 semanas, pero esto puede variar.

EBRT estándar (convencional) se utiliza mucho menos frecuente que en el pasado. Nuevas téenicas ayudan a los médicos a tratar los cánceres de pulmón con mayor precisión al tiempo que disminuyen la exposición a la radiación a los tejidos sanos cercanos. Estas técnicas pueden ofrecer mejores tasas de éxito y menos efectos secundarios.

Terapia de radiación conformada tridimensional (3D-CRT): 3D-CRT utiliza computadoras especiales para precisamente asignar la ubicación de los tumores. Los haces de radiación son formados y dirigidos al tumor o tumores desde varias direcciones, que hace menos probable dañar los tejidos normales.

Terapia de radiación de intensidad modulada (IMRT): IMRT es una forma avanzada de terapia 3D. Utiliza una máquina accionada por computadora que se mueve alrededor del paciente conforme suministra la radiación. Junto con el moldeo de los haces y apuntándolos en el tumor desde varios ángulos, se puede ajustar la intensidad (fuerza) de los haces para limitar la dosis que alcanzan los tejidos más sensibles normales. Esta técnica se utiliza más a menudo si los tumores son cerca de estructuras importantes tales como la médula espinal. Muchos hospitales y centros de cáncer usan ahora IMRT .

Terapia de radiación del cuerpo estereotáctica (SBRT): SBRT, también conocida como radioterapia ablativa estereotáctica (SABR), a veces se usa para tratar los cánceres de pulmón de etapa muy temprana cuando la cirugía no es una opción debido a problemas con la salud del paciente o en pacientes que no quieren cirugía. En vez de dar pequeñas dosis de radiación cada día durante varias semanas, SBRT utiliza haces muy centrados de altas dosis de radiación dadas en menos tratamientos (generalmente de 1 a 5). Varios haces tienen como objetivo el tumor desde diferentes ángulos. Para apuntar la radiación precisamente, la persona se pone en un marco de cuerpo especialmente diseñado para cada tratamiento. Esto reduce el movimiento del tumor de pulmón durante la respiración. Como otras formas de radiación externa, el propio tratamiento es indoloro.

Resultados tempranos con SBRT para tumores pulmonares más pequeños han sido prometedores, y parece que tienen un bajo riesgo de complicaciones. También está siendo estudiado para los tumores que se han propagado a otras partes del cuerpo, tal como los huesos o el hígado.

Radiocirugía estereotáctica (SRS): SRS es un tipo de terapia de radiación estereotáctica que se da en sólo una sesión. Puede a veces utilizarse en lugar de o además de la cirugía para los tumores individuales que se han propagado al cerebro. En una versión de este tratamiento, una máquina llamada Gamma Knife® enfoca alrededor de 200 haces de radiación en el tumor desde diferentes ángulos en unos pocos minutos a horas. La cabeza se mantiene en la misma posición al colocarla en un marco rígido. En otra versión, un acelerador lineal (una máquina que genera radiación) que es controlado por una computadora se mueve alrededor de la cabeza para suministrar la radiación al tumor desde muchos ángulos diferentes. Estos tratamientos pueden repetirse si es necesario.

Braquiterapia (terapia de radiación interna) En las personas con cáncer de pulmón, la braquiterapia se utiliza a veces para encoger tumores en las vías respiratorias para aliviar los síntomas. Se utiliza con menos frecuencia para el cáncer de pulmón que para otros tipos de cáncer tal como el cáncer de cabeza y cuello.

Para este tipo de tratamiento, una pequeña fuente de material radiactivo (a menudo en forma de pequeñas pellas) se coloca directamente en el cáncer o a las vías respiratorias al lado del cáncer. Esto generalmente se realiza a través de un broncoscopio, pero también puede hacerse durante la cirugía. La radiación viaja a poca distancia de la fuente, limitando los efectos sobre los tejidos sanos circundantes. La fuente de radiación se retira después de un corto tiempo.

Con menos frecuencia, pequeñas "semillas" radioactivas se quedan permanentemente en el lugar, y la radiación es más débil durante varias semanas.

Tratamientos locales Ablación por radiofrecuencia (ARF) Esta téenica podría ser una opción para algunos tumores pulmonares pequeños que están cerca del borde exterior de los pulmones, especialmente en aquellos que no tienen o no quieren cirugía. Utiliza las ondas de radio de alta energía para calentar el tumor. Una sonda tipo aguja delgada, se coloca a través de la piel y se mueve a lo largo hasta el final en el tumor. La colocación de la sonda está guiada por exploradores CT. Una vez que está en el lugar, una corriente eléctrica pasa a través de la sonda, que calienta el tumor y destruye las células cancerosas.

Terapia fotodinámica (PDT) La terapia fotodinámica a veces se usa para tratar cánceres de pulmón de etapa muy temprana que todavía están confinados a las capas externas de las vías respiratorias pulmonares cuando otros tratamientos no son apropiados. También puede ser utilizada para ayudar a abrir las vías respiratorias bloqueadas por los tumores para ayudar a la gente a respirar mejor.

Para esta téenica, el fármaco activado por luz (porfímero sódico (Photofrin®)) se inyecta en una vena. Este fármaco es más probable que se acumule en las células cancerosas que en las células normales. Después de unos pocos días, un broncoscopio se pasa por la garganta y en el pulmón. Esto puede hacerse con anestesia local y sedación o con anestesia general. Una luz especial de láser en el extremo del broncoscopio tiene como objetivo el tumor, que activa el fármaco y hace que las células mueran. Las células muertas se eliminan luego unos días más tarde durante una broncoscopia. Este proceso puede repetirse si es necesario.

Terapia con láser Los láseres a veces pueden utilizarse para tratar los cánceres de pulmón muy pequeños en los revestimientos de las vías respiratorias. También pueden utilizarse para ayudar a abrir las vías respiratorias bloqueadas por los tumores más grandes. El láser está en el extremo de un broncoscopio, que se pasa por la garganta y después al tumor. El médico entonces tiene como objetivo el haz de láser en el tumor para quemarlo lejos. Este tratamiento puede usualmente repetirse, si es necesario.

Colocación del stent Los tumores de pulmón que han crecido en una de las vías respiratorias a veces pueden causar problemas respiratorios u otros problemas. Para ayudar a mantener abiertas las vías respiratorias (a menudo después de otros tratamientos tal como terapia láser o PDT), un tubo de silicona o de metal llamado stent puede colocarse en las vías respiratorias utilizando un broncoscopio.

Quimioterapia Los fármacos de quimioterapia utilizados frecuentemente para el cáncer de pulmón son: ¦ Cisplatino ¦ Carboplatino ¦ Paclitaxel (Taxol ®) ¦ Paclitaxel unido a albúmina (nab-paclitaxel, Abraxane®) ¦ Docetaxel (Taxotere®) ¦ Gemcitabina (Gemzar ®) ¦ Vinorelbina (Navelbine ®) ¦ Irinotecán (Camptosar ®) ¦ Etopósido (VP-16 ®) ¦ Vinblastina ¦ Pemetrexed (Alimta ®) Más frecuentemente, el tratamiento para el cáncer de pulmón se utiliza una combinación de dos fármacos quimioterapéuticos.

Si una combinación se usa, a menudo incluye ya sea cisplatino o carboplatino más otro fármaco. Algunas veces pueden utilizarse las combinaciones que no incluyan estos fármacos, tal como con gemcitabina con vinorelbina o paclitaxel.

Para aquellos con cánceres de pulmón avanzado que cumplen determinados criterios, un fármaco de terapia dirigida tal como bevacizumab (Avastin®) o cetuximab (Erbitux®) puede añadirse al tratamiento también. Para los cánceres avanzados, la combinación quimioterapéutica inicial a menudo se administra durante 4 a 6 ciclos.

Si el tratamiento quimioterapéutico inicial para el cáncer de pulmón avanzado no es trabajo más largo, se puede recomendar un tratamiento de segunda línea. Dicho tratamiento puede incluir, por ejemplo, un solo fármaco tal como docetaxel como pemetrexed.

Terapias dirigidas Fármacos que dirigen el crecimiento del tumor vascular (angiogénesis) Para que los tumores crezcan, deben formar nuevos vasos sanguíneos para mantenerlos alimentados. Algunos fármacos específicos bloquean este crecimiento de vasos sanguíneos nuevos (angiogénesis).

Bevacizumab (Avastin®): Bevacizumab es un anticuerpo monoclonal que dirige el factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF). Se ha mostrado que prolongar la supervivencia de los pacientes con cáncer de pulmón de células no pequeñas avanzado (NSCLC) cuando se agrega a los regímenes de quimioterapia estándar como parte del tratamiento de primera línea. El bevacizumab se administra por infusión intravenosa en una vena cada 2 a 3 semanas.

Fármacos que dirigen EGFR El receptor de factor de crecimiento epidérmico (EGFR) es una proteína que se encuentra en la superficie de las células que normalmente ayuda a las células a crecer y dividirse. Algunas células de NSCLC tienen demasiada EGFR, que provoca que crezcan más rápido.

Erlotinib (Tarceva®): Erlotinib es un fármaco que bloquea EGFR de señalización de la célula para crecer. Se ha mostrado que ayuda a mantener algunos tumores de pulmón bajo control, especialmente en mujeres y en personas que nunca fumaron. Se utiliza solo, principalmente para NSCLC avanzado, si el tratamiento inicial con quimioterapia no está trabajando más tiempo. También puede ser utilizado como el primer tratamiento en los pacientes cuyos cánceres tienen una mutación en el gen EGFR.

Cetuximab (Erbitux ®): Cetuximab es un anticuerpo monoclonal que dirige EGFR. Para los pacientes con NSCLC avanzado, algunos médicos pueden añadirlo a la quimioterapia estándar como parte del tratamiento de primera línea. El Cetuximab se administra por infusión IV, generalmente una vez por semana.

Afatinib (Gilotrif™): tipo erlotinib, afatinib bloquea la señal de EGFR que permite a las células crecer. Recientemente se aprobó para ser utilizado (sin quimioterapia) como el primer tratamiento para NSCLC avanzado que tienen ciertas mutaciones en el gen EGFR.

Medicamentos que atacan el gene de ALK Aproximadamente el 5% del NSCLC se han encontrado que tiene un re-arreglo en un gen llamado ALK. Este cambio es más frecuentemente observado en no fumadores (o los fumadores ligeros) que tienen el subtipo de adenocarcinoma de NSCLC. El re-arreglo de gen ALK produce una proteína ALK anormal que causa que las células crezcan y se propaguen.

Crizotinib (Xalkori®), un fármaco que bloquea la proteína ALK anormal, se ha mostrado que reduce el tamaño de tumores en más de la mitad de los pacientes cuyos cánceres de pulmón tienen el cambio de gene ALK, incluso en aquellos que ya han tenido quimioterapia. Ahora a menudo es el primer fármaco utilizado (en lugar de quimioterapia) en pacientes con el re-arreglo de gene ALK.

A pesar de la disponibilidad de estas opciones de tratamiento, la supervivencia media para pacientes con SCLC con enfermedad limitada (LD) es 16-24 meses, mientras que la supervivencia media para aquellos con enfermedad extensa (ED) es de 7-12 meses. Zhang, Y y él, J, J. Thoracic Dis.5(4): 538-548 (2013). La supervivencia media para los sujetos con NSCLC que experimentan lobectomía cirugía torácica asistida con video (VATS) ha sido reportada como 49.0 meses en pacientes con una sola estación de metástasis N2. Wang, S, et al., Ann Thorac . Med 8(3): 170-175 (2013). El grado metastásico de cuerpo completo afecta fuertemente el resultado de la supervivencia, incluso después del ajuste para otras variables significativas en NSCLC no escamoso avanzado. Lee DS, et al., Cáncer Res. Treat.45(2): 95-102 (2013). Por lo tanto, se necesitan tratamientos adicionales para tratar y para prolongar la supervivencia de los pacientes que sufren de NSCLC y SCLC.

Osteosarcoma Osteosarcoma, la malignidad sólida primaria más frecuente del hueso, penetra y destruye la corteza del hueso y se extiende hacia los tejidos blandos circundantes. Sin tratamiento, corren un curso lúgubre con la progresión de la enfermedad metastásica frecuente. Antes de la introducción de poliquimioterapia, >90% de los pacientes con osteosarcoma murieron de metástasis pulmonares (véase, Ritter and Bielack, Annals of Oncology, 2010; Supplement 7: VÜ320-325).

Osteosarcoma predominante se presenta en la metafísica de los huesos largos tal como el fémur distal, tibia proximal y húmero proximal durante la segunda década de vida, y puede ser caracterizado como: (i) primario/localizado (es decir, se origina en/confinado al hueso); (ii) metastásico (es decir, extendido desde el osteosarcoma primario a un órgano o tejido localizado en otras partes del cuerpo); o (iii) recurrente/recaída (es decir, retorno del osteosarcoma después del tratamiento y después de un período de tiempo durante el cual no puede ser detectado el osteosarcoma).

La incidencia del osteosarcoma en la población general es de 2-3/millones/año, pero es mayor en la adolescencia, con picos de incidencia anuales de 8-11/millones/año en 15-19 años de edad. Los osteosarcomas representan 15% de todos los cánceres extracraneales sólidos en este grupo de edad con varones que son afectados 1.4 veces más frecuentemente que las hembras (Véase, Ritter and Bielack, Annals of Oncology, 2010; Supplement 7: vii320-325).

En niños y adultos jóvenes, el osteosarcoma se convierte generalmente en zonas donde el hueso está creciendo rápidamente, tales como cerca de los extremos de los huesos largos. La mayoría de los tumores se desarrollan en los huesos alrededor de la rodilla, en el fémur distal o la tibia proximal. Sin embargo, el osteosarcoma puede desarrollarse en cualquier hueso, incluyendo los huesos de la pelvis, hombros y mandíbula. Esto es especialmente cierto en los adultos mayores. La incidencia del osteosarcoma es aumentado en varios trastornos hereditarios bien definidos asociados con alteraciones de la línea germinal de genes supresores de tumores tal como retinoblastoma hereditaria y el síndrome familiar de cáncer Li-Fraumeni.

Hueso Burdamente, se pueden distinguir dos tipos de hueso: hueso esponjoso o trabecular, canceloso, y hueso cortical, compacto o denso.

El hueso cortical, también conocido como hueso compacto o hueso denso, es el tejido de la capa externa dura de los huesos, así llamados debido a sus aberturas mínimas y espacios. Este tejido da a los huesos su aspecto liso, blanco y sólido. El hueso cortical consiste en sitios de Havers (los canales a través de los cuales los vasos sanguíneos y tejido conectivo pasan en el hueso) y osteonas (las unidades básicas de la estructura del hueso cortical que comprende un canal de Havers y sus laminillas dispuestas concéntricas), para que en el hueso cortical, el hueso que rodea el suministro de sangre. El hueso cortical tiene una porosidad de aproximadamente 5% a aproximadamente 30%, y representa aproximadamente 80% de la masa ósea total de un esqueleto adulto.

Hueso esponjoso (hueso trabecular o esponjoso) El tejido óseo esponjoso, una red porosa celular, abierta también llamado hueso trabecular o hueso esponjoso, llena el interior del hueso y se compone de una red de elementos tipo placa o y barra que hacen la estructura global más liviana y permite estancia para los vasos sanguíneos y la médula ósea para el suministro de sangre que rodea el hueso. Las cuentas de hueso esponjoso para el resto de 20% de la masa ósea total pero tiene casi diez veces el área superficial del hueso cortical. No contiene sitios de Havers y osteonas y tienen una porosidad de aproximadamente 30% a 90%.

La cabeza de un hueso, denominada la epífisis, tiene una apariencia esponjosa y consiste de las trabéculas de hueso irregular delgado, o barras, que anastomizar para formar un trabajo de red, los intersticios de las cuales contienen la médula, mientras que la cáscara externa delgada parece densa. Los espacios de médula ósea irregulares de la epífisis llegan a ser continuas con la cavidad medular central del eje del hueso, denominado la diáfisis, cuya pared está formada por una placa delgada de hueso cortical.

Tanto el hueso esponjoso y cortical tienen los mismos tipos de células y sustancia intercelular, pero se diferencian unos de otros en el arreglo de sus componentes y en la relación del espacio de la médula ósea a la sustancia del hueso. En el hueso esponjoso, los espacios de la médula ósea son relativamente grandes y dispuestos irregularmente, y es la sustancia del hueso está en forma de trabéculas anastomosadas esbeltas y espículas acentuadas. En hueso cortical, los espacios o canales son estrechos y la sustancia del hueso está densamente poblada.

Con muy pocas excepciones, las formas esponjosas y corticales están presentes en todos los huesos, pero la cantidad y distribución de cada tipo varía considerablemente. Las diáfisis de los huesos largos consisten principalmente de tejido cortical; solamente la capa más interna inmediatamente que rodea la cavidad medular es hueso esponjoso. Los huesos tabulares de la cabeza están compuestos de dos placas de hueso cortical que encierra el espacio de médula ósea mediante barras irregulares de hueso esponjoso. Las epífisis de los huesos largos y la mayoría de los huesos cortos consisten en hueso esponjoso, cubierto por una delgada cáscara externa del hueso cortical.

Cada hueso, excepto en su extremo articular, está rodeado por una capa fibroelástica vascular, el periostio. El denominado endostio, o periostio interno de la cavidad de la médula ósea y espacios de médula ósea, no es una capa bien delimitada; consiste en una concentración variable del tejido conectivo reticular medularmente que contiene las células osteogénicas que están en contacto inmediato con el tejido óseo.

Componentes del hueso El hueso se compone de células y una matriz intercelular de sustancias orgánicas e inorgánicas.

La fracción orgánica consiste de colágeno, glicosaminoglicanos, proteoglicanos y glicoproteínas. La matriz de proteína del hueso se compone ampliamente de colágeno, una familia de proteínas fibrosas que tienen la capacidad para formar fibras insolubles y rígidas. El colágeno principal de hueso es colágeno tipo I.

El componente inorgánico del hueso, que es responsable por su rigidez y puede constituir hasta dos tercios de su peso seco libre de grasa, se compone principalmente de fosfato de calcio y carbonato de calcio en forma de hidroxiapatita de calcio, con pequeñas cantidades de hidróxido de magnesio, fluoruro y sulfato. La composición varía con la edad y con un número de factores dietéticos. Los minerales del hueso forman cristales finos largos que aportan resistencia y rigidez a las fibras de colágeno; el proceso por el cual se establece se denomina mineralización.

Células óseas Cuatro tipos de células en el hueso están involucrados en su formación y mantenimiento. Estas son 1) células osteoprogenitoras, 2) osteoblastos, 3) osteocitos y 4) osteoclastos.

Células osteoprogenitoras Las células osteoprogenitoras surgen de las células mesenquimales, y ocurren en la porción interna del periostio y el endostio del hueso maduro. Se encuentran en regiones del compartimiento de mesénquima embrionario donde la formación del hueso comienza y en zonas cercanas a las superficies de los huesos en crecimiento. Estructuralmente, las células osteoprogenitoras se diferencian de las células mesenquimales de las cuales estas han surgido. Estas son células de forma irregular y alargada que tienen citoplasma de coloración pálida y núcleos de coloración pálida. Las células osteoprogenitoras, que se multiplican por mitosis, se identifican principalmente por su ubicación y por su asociación con osteoblastos. Algunas células osteoprogenitoras se diferencian en osteocitos. Mientras que osteoblastos y osteocitos no son mitóticos, se ha mostrado que una población de células osteoprogenitoras persiste durante toda la vida.

Osteoblastos Los osteoblastos, que se encuentran en la superficie de las costuras osteoides (la región estrecha en la superficie de un hueso de la matriz orgánica recién formada todavía no mineralizada), se derivan de las células osteoprogenitoras. Son células de formación ósea, inmaduras, mononucleadas, que sintetizan colágeno y controlan la mineralización. Los osteoblastos pueden distinguirse de las células osteoprogenitoras morfológicamente; generalmente son más grandes que las células osteoprogenitoras, y tienen más núcleos redondeados, un nucléolo más prominente, y citoplasma que es mucho más basófilo. Los osteoblastos hacen una mezcla de proteína conocida como osteoide, principalmente compuesto de colágeno tipo I, que mineraliza para convertirse en hueso. Los osteoblastos también fabrican hormonas, tal como las prostaglandinas, fosfatasa alcalina, una enzima que tiene una función en la mineralización del hueso, y proteínas de matriz.

Osteocitos Los osteocitos, células de hueso maduro en forma de estrella de ostoblastos y la célula más abundante encontrada en hueso compacto, mantienen la estructura del hueso. Osteocitos, tipo osteoblastos, no son capaces de división mitótica. Estos participan activamente en la rotación rutinaria de la matriz ósea y residen en pequeños espacios, cavidades, aberturas o depresiones en la matriz ósea llamada laguna. Los osteocitos mantienen la matriz ósea, regulan la homeostasis del calcio, y se cree que son parte del mecanismo de regeneración celular que dirige el hueso a formarse en los lugares donde más se necesita. El hueso se adapta a las fuerzas aplicadas por crecimiento cada vez más fuerte para soportarlas; los osteocitos pueden detectar la deformación mecánica y mediar la formación de hueso por los osteoblastos.

Osteoclastos Los osteoclastos, que se derivan de un linaje de células madre de monocito y poseen los mecanismos tipo fagocítico similares a los macrófagos, a menudo se encuentran en las depresiones en el hueso conocido como lagunas de Howship. Son grandes células multinucleadas especializadas en de la reabsorción ósea. Durante la reabsorción, los osteoclastos sellan un área de la superficie del hueso; entonces, cuando se activa, bombean iones de hidrógeno para producir un ambiente muy ácido, que disuelve el componente de hidroxiapatita. El número y la actividad de los osteoclastos aumentan cuando la reabsorción de calcio es estimulada por la inyección de la hormona paratiroidea (PTH), mientras que la actividad osteoclástica se suprime por inyección de calcitonina, una hormona producida por las células parafoliculares de tiroides.

Matriz ósea Los conteos de la matriz ósea por aproximadamente 90% del peso total del hueso compacto y se compone de hidroxiapatita asemejada con fosfato de calcio microcristalina (60%) y colágeno tipo I fibrilar (27%). El 3% restante se compone de tipos menores de colágeno y otras proteínas que incluyen osteocalcina, osteonectina, osteopontina, sialoproteina ósea, así como proteoglicanos, glicosaminoglicanos y lípidos.

La matriz ósea es también una fuente importante de información biológica que las células esqueléticas pueden recibir y actuar. Por ejemplo, las glicoproteínas de matriz extracelular y proteoglicanos en hueso unen una variedad de factores de crecimiento y citoquinas y servir como un repositorio de señales almacenadas que actúan sobre los osteoblastos y osteoclastos. Los ejemplos de factores de crecimiento y citoquinas encuentran en la matriz ósea incluyen, pero no están limitados a, proteínas morfogénicas óseas (BMP), factores de crecimiento epidérmico (EGFs), factores de crecimiento de fibroblasto (FGFs), factores de crecimiento derivados de plaqueta (PDGFs), Factor de crecimiento 1 tipo insulina (IGF-1), factores de crecimiento de transformación (TGFs), factores de crecimiento derivados del hueso (BDGFs), Factor de crecimiento derivado de cartílago (CDGF), Factor de crecimiento esquelético (hSGF), Interleucina-1 (IL-1) y factores derivados del macrófago.

Existe un entendimiento emergente de que las moléculas de la matriz extracelular por si mismas pueden servir de papeles reglamentarios, proporcionando que tanto los efectos biológicos directos en las células así como la información espacial y contextual clave.

El periostio y el endostio El periostio es una inversión de tejido conectivo fibroso del hueso, excepto en la superficie articular del hueso. Su adherencia al hueso varía según la ubicación y la edad. En el hueso joven, el periostio se quitó fácilmente. En el hueso adulto, es más firmemente adherente, especialmente en la inserción de los tendones y ligamentos, donde más fibras periósticas penetran en el hueso conforme perforan las fibras de Sharpcy (paquetes de fibras colágenas que pasan en las laminillas circunferenciales externas del hueso). El periostio consiste en dos capas, la externa de las cuales se compone de tejido conectivo, fibroso, grueso que contiene pocas células, pero numerosos vasos sanguíneos y los nervios. La capa interna, que es menos vascular pero más celular, contiene muchas fibras elásticas. Durante el crecimiento, una capa osteogénica de tejido conectivo primitivo forma la capa interna del periostio. En el adulto, esto está representado sólo por una barra de células dispersadas, aplanadas estrechamente aplicadas al hueso. El periostio sirve como un lecho se soporte para los vasos sanguíneos y los nervios que van hasta el hueso y para el anclaje de los tendones y ligamentos. La capa osteogénica, que se considera una parte del periostio, se conoce para equipar los osteoblastos para el crecimiento y reparación, y actúa como una capa limitante importante para controlar y limitar la extensión de la formación del hueso. Porque tanto el periostio y su contenido óseo son regiones del compartimiento del tejido conectivo, no están separados unos de otros o de otros tejidos conectivos de material laminar basal o las membranas del sótano. Las células de vástago perosteal han mostrado ser importantes en la regeneración y reparación ósea. (Zhang et al., 2005, J. Musculoskelet. Neuronal. Interact.5(4): 360-362).

El endostio recubre la superficie de las cavidades dentro de un hueso (cavidad de la médula y canales centrales) y también la superficie de las trabéculas en la cavidad de la médula. En el crecimiento óseo, consiste en un delicado striatum de tejido conectivo reticular mielogenoso, debajo del cual hay una capa de osteoblasto. En el adulto, las células osteogénicas son aplanadas y son indistinguibles como una capa separada. Son capaces de transformar en células osteogénicas cuando hay un estímulo a la formación de hueso como después de una fractura.

Médula ósea La médula ósea es un tejido conectivo blando que ocupa la cavidad medular de los huesos largos, los canales centrales más grandes, y todos los espacios entre las trabéculas del hueso esponjoso. Consiste de un delicado tejido conectivo reticular, en las mallas de los cuales se encuentran varios tipos de células. Se reconocen dos variedades de médula ósea: rojo y amarillo. La médula roja es el único tipo encontrado en huesos fetales y jóvenes, pero en el adulto se ve restringida a las vértebras, esternón, costillas, cráneo y epífisis de huesos largos. Es el sitio principal para la génesis de las células sanguíneas en el cuerpo adulto. La médula ósea amarilla consiste principalmente de células grasas que han reemplazado gradualmente a los otros elementos de la médula ósea. Bajo ciertas condiciones, la médula ósea amarilla de personas mayores o demacradas pierde la mayoría de su grasa y asume un color rojizo y consistencia gelatinosa, conocida como médula ósea gelatinosa. Con el estímulo adecuado, la médula ósea amarilla puede reanudar el carácter de médula roja y desempeñar una parte activa en el proceso de desarrollo de sangre.

Osteogenesis u osificación La osteogénesis o la osificación es un proceso mediante el cual se forman los huesos. Hay tres linajes distintos que generen el esqueleto. Las somitas generan el esqueleto axial, el mesodermo de placa lateral genera el esqueleto de extremidad, y la cresta neural craneal da lugar al arco branquial, huesos craneofaciales y cartílago. Hay dos modos principales de la formación del hueso, o de la osteogénesis, y ambas implican la transformación de un tejido mesenquimatoso preexistente en tejido óseo. La conversión directa de tejido mesenquimal en el hueso se denomina osificación intramembranosa. Este proceso ocurre principalmente en los huesos del cráneo. En otros casos, las células mesenquimales se diferencian en cartílago, que luego es reemplazado por hueso. El proceso por el cual un intermedio de cartílago es formado y reemplazado por las células óseas se llama osificación endocondral.

Osificación intramembranosa La osificación intramembranosa es la forma característica en la cual los huesos planos de la escápula, el cráneo y el caparazón de tortuga se forman. En la osificación de intramembranosa, los huesos desarrollan hojas de tejido conectivo fibroso. Durante la osificación intramembranosa en el cráneo, las células mesenquimales derivadas de la cresta neural proliferan y se condensan en nodulos compactos. Algunas de estas células se convierten en capilares; otras cambian su forma para convertirse en los osteoblastos, células precursoras de hueso comprometidas. Los osteoblastos secretan una matriz de colágeno-proteoglicanos que es capaz de enlazar las sales de calcio. A través de este enlace, la matriz prebone (osteoide) llega a ser calcificada. En la mayoría de los casos, los osteoblastos se separan de la región de la calcificación por una capa de la matriz osteoide que segregan. Ocasionalmente, los osteoblastos quedan atrapados en la matriz calcificada y se convierten en osteocitos. A medida que avanza la calcificación, espículas óseas irradian hacia fuera de la región donde comenzó la osificación, toda la región de espículas calcificadas llegan a ser circundadas por las células mesenquimales compactas que forman el periostio, y las células en la superficie interna del periostio también se convierten en osteoblastos y matriz osteoide de depósito paralela a la de las espículas existentes. De esta manera, se forman muchas capas de hueso.

La osificación intramembranosa se caracteriza por invasión de capilares en la zona mesenquimal y la emergencia y diferenciación de las células mesenquimales en osteoblastos maduros, que constitutivamente se depositan en la matriz ósea dando lugar a la formación de espículas de hueso, que crecen y se desarrollan, eventualmente se fusionan con otras espículas para formar trabéculas. Conforme las trabéculas aumentan de tamaño y número llegan a ser interconectados formando tejido óseo (una estructura débil desorganizada con una alta proporción de osteocitos), que eventualmente es reemplazado por hueso laminar, más fuerte, más organizado.

El mecanismo molecular de la osificación intramembranosa involucra las proteínas morfogenéticas óseas (BMP) y la activación de un factor de transcripción llamado CBFA1. Las proteínas morfogenéticas óseas, por ejemplo, BMP2, BMP4 y BMP7, desde la epidermis de la cabeza se piensan que instruyen a las células mesenquimales derivadas de la cresta neutral a convertirse en células óseas directamente. BMP activa el gen de Cbfal en las células mesenquimales. El factor de transcripción CBFA1 es conocido por transformar las células mesenquimales en osteoblastos. Los estudios han mostrado que el ARNm para CBFA1 de ratón se limita en gran medida a las condensaciones mesenquimales que forman el hueso y se limita a la estirpe osteoblástica. CBFA1 es conocido por activar los genes para la osteocalcina, osteopontina y otras proteínas de matriz extracelular específicas de hueso.

Osificación endocondral (osificación Intracartilaginous) La osificación endocondral, que consiste en la formación in vivo del tejido del cartílago de las células mesenquimales agregadas, y el consiguiente reemplazo del tejido del cartílago por hueso, puede dividirse en cinco etapas. Los componentes esqueléticos de la columna vertebral, la pelvis, y las extremidades se forman primero del cartílago y luego se convierten en hueso.

Primero, las células mesenquimales se comprometen a convertirse en células del cartílago. Este compromiso es causado por factores paracrinos que inducen a las células mesodérmicas cercanas a expresar dos factores de transcripción, Paxl y Scleraxis. Estos factores de transcripción son conocidos para activar los genes específicos del cartílago. Por ejemplo, Scleraxis se expresa en la mesénquima de la esclerotoma, en la mesénquima facial que forma precursores cartilaginosos al hueso, y en la mesénquima del miembro.

Durante la segunda fase de la osificación endocondral, las células de mesénquima comprometidas se condensan en nodulos compactos y se diferencian en condrocitos (células del cartílago que producen y mantienen la matriz cartilaginosa, que consiste principalmente de colágeno y proteoglicanos). Los estudios han mostrado que N-caderina es importante en la iniciación de las condensaciones, y N-CAM es importante para mantenerlas. En los seres humanos, el gen SOX9, que codifica una proteína de unión al ADN, se expresa en las condensaciones precartilaginosas.

Durante la tercera fase de la osificación endocondral, los condrocitos proliferan rápidamente para formar el modelo para el hueso. Conforme se dividen, los condrocitos secretan una matriz extracelular del cartílago específicos.

En la cuarta fase, los condrocitos dejar de dividirse y aumentan su volumen considerablemente, convirtiéndose en condrocitos hipertróficos. Estos condrocitos grandes alteran la matriz que producen (por adición del colágeno X y más fibronectina) para poder ser mineralizada por carbonato de calcio.

La quinta fase involucra la invasión del modelo del cartílago por los vasos sanguíneos. Los condrocitos hipertróficos mueren por apoptosis, y este espacio se convierte en la médula ósea. Conforme las células de cartílago mueren, un grupo de células que han rodeado el modelo del cartílago se diferencian en osteoblastos, que forman la matriz ósea en el cartílago parcialmente degradada. Eventualmente, todo el cartílago es reemplazado por hueso. Así, el te ido del cartílago sirve como modelo para el hueso que sigue.

El reemplazo de los condrocitos por las células óseas es dependiente de la mineralización de la matriz extracelular. Una serie de eventos llevan a la hipertrofia y la mineralización de los condrocitos, incluyendo un cambio inicial de respiración aeróbica a anaeróbica, que altera su metabolismo celular y su potencial energético mitocondrial. Los condrocitos hipertróficos segregan numerosas pequeñas vesículas unidas a la membrana en la matriz extracelular. Estas vesículas contienen enzimas que participan activamente en la generación de iones de calcio y fosfato e inician el proceso de mineralización con la matriz cartilaginosa. Los condrocitos hipertróficos, su metabolismo y las membranas mitocondriales alteradas, entonces mueren por apoptosis.

En los huesos largos de muchos mamíferos (incluidos los humanos), la osificación endocondral se extiende hacia afuera en ambas direcciones desde el centro del hueso. Mientras el frente de osificación se acerca a los extremos del modelo del cartílago, los condrocitos cercanos al frente de osificación proliferan antes de someterse a la hipertrofia, empujando a los extremos cartilaginosos del hueso. Las áreas cartilaginosas en los extremos de los huesos largos se denominan placas de crecimiento epifisario. Estas placas contienen tres regiones: una región de la proliferación de condrocitos, una región de condrocitos maduros y una región de condrocitos hipertróficos. Como la hipertrofia de cartílago interno y el frente de osificación se extienden más hacia fuera, el cartílago restante en la placa que crece con el epifisario prolifera. Mientras las placas de crecimiento epifisario son capaces de producir condrocitos, el hueso continúa creciendo.

Remodelado óseo El hueso constantemente se rompe por los osteoclastos y se re-forma por los osteoblastos en el adulto. Se ha reportado que hasta un 18% del hueso se reciela cada año a través del proceso de renovación, conocido como remodelado óseo, que mantiene la rigidez del hueso. El equilibrio en este proceso dinámico cambia conforme la gente crece: en la juventud, favorece la formación de hueso, pero en la vejez, favorece la reabsorción.

Conforme el nuevo material óseo se agrega periféricamente desde la superficie interna del periostio, hay un vaciamiento de la región interna para formar la cavidad de la médula ósea. Esta destrucción del tejido óseo es debida a los osteoclastos que entran en el hueso a través de los vasos sanguíneos. Los osteoclastos disuelven las porciones de proteína e inorgánicas de la matriz ósea. Cada uno de los osteoclastos extiende numerosos procesos celulares en la matriz y bombea iones de hidrógeno en el material circundante, de tal modo acidificándolos y lo solubilizándolos. Los vasos sanguíneos también importar las células formadoras de sangre que residirán en la médula ósea para la duración de la vida del organismo.

El número y la actividad de los osteoclastos deben ser estrictamente regulados. Si hay demasiados osteoclastos activos, se disolverá demasiado hueso y resultará osteoporosis. Por el contrario, si no se producen suficientes osteoclastos son producidos, los huesos no son huecos de la médula, y resultará osteopetrosis (conocido como enfermedad de hueso de piedra, un trastornos mediante el cual los huesos endurecen y llegan a ser más densos).

Regeneración ósea y reparación de fractura Una fractura, como cualquier lesión traumática, causa la destrucción de tejido y hemorragia. Los primeros cambios reparativos así son característicos de los que ocurren en cualquier lesión de los tejidos blandos. La proliferación de fibroblastos y brotes capilares crecen en el coágulo de sangre y la zona lesionada, formando así el tejido de granulación. El área también es invadida por los leucocitos morfonucleares polivinílicos y posteriormente por los macrófagos que fagocitan los restos de tejido. El tejido de granulación gradualmente se vuelve más denso, y en partes de él, se forma cartílago. Esto recientemente forma el tejido conectivo y cartílago es señalado como un callo. Sirve temporalmente para estabilizar y unir juntos el hueso fractura. Conforme este proceso se está llevando a cabo, las células osteogénicas latentes del periostio se agrandan y se convierten en osteoblastos activos. En el exterior del hueso fracturado, un primero a cierta distancia de la fractura, se deposita el tejido óseo. Esta formación de nuevo hueso continúa hacia los extremos del hueso fracturados y finalmente forma una capa tipo envoltura de hueso sobre el callo fibrocartilaginoso. A medida que aumenta la cantidad de hueso, cogollos osteogénicos invaden el callo fibroso y el callo cartilaginoso y lo reemplazan por un óseo. El cartílago sufre calcificación y absorción en el reemplazo del callo fibrocartilaginoso y hueso intramembraneo la formación también se lleva a cabo. El hueso recién formado es al principio un tipo esponjoso y no un tipo compacto, y el callo se reduce en diámetro. En el momento cuando esta formación ósea subperióstica toma lugar, el hueso también se forma en la cavidad de la médula ósea. El hueso medular creciente centrípetamente de cada lado de la fractura se une, ayudando así a la unión ósea.

El proceso de reparación es, en general, un proceso ordenado, pero varía grandemente con el desplazamiento de los extremos fracturados del hueso y el grado de trauma infligido. Las superficies desiguales o salientes se eliminan gradualmente, y el hueso curado, especialmente en individuos jóvenes, asume su contorno original.

La osteogenesis y angiogénesis El desarrollo esquelético y la reparación de fractura incluyen la coordinación de múltiples eventos tales como la migración, la diferenciación, y activación de múltiples tipos de células y tejidos. El desarrollo de una microvasculatura y la microcirculación es importante para la homeostasis y la regeneración del hueso vivo, sin la cual el tejido se degenera y muere. Los desarrollos recientes que usan modelos in vitro e in vivo de la osteogénesis y reparación de fractura han proporcionado un mejor entendimiento de la naturaleza de contratación de la vasculatura en desarrollo esquelético y reparación.

La vasculatura transporta oxígeno, nutrientes, factores solubles y numerosos tipos de células a todos los tejidos del cuerpo. El crecimiento y desarrollo de una estructura vascular madura es uno de los primeros eventos de la organogénesis. En el desarrollo embrionario mamífero, las nacientes redes vasculares se desarrollan por la agregación de novo que forman angioblastos en un plexo vascular primitivo (vasculogénesis). Esto experimenta un proceso de remodelación complejo en que brota, tendiendo un puente y creciendo desde los vasos existentes (angiogénesis) conduce a la aparición de un sistema circulatorio funcional.

Los factores y eventos que conducen el desarrollo normal de la vasculatura embrionaria son recapitulados durante situaciones de neoangiogénesis en el adulto. Hay un número de factores involucrados en neoangiogenesis; éstos incluyen, pero no se limitan a, factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF), factor de crecimiento fibroblástico básico (bFGF), varios miembros de la familia del factor de crecimiento de transformación beta (TGF ) y factor de transcripción inducible por la hipoxia (HIF). Otros factores que tienen propiedades angiogénicas incluyen las angiopoyetinas (Ang-1); factor de crecimiento de hepatocitos (HGF); factor de crecimiento derivado de plaquetas (PDGF); familia del Factor de crecimiento tipo insulina (IGF-1, IGF-2) y las neurotrofinas (NGF).

El VEGF y sus correspondientes receptores son reguladores claves en una cascada de eventos moleculares y celulares que finalmente conducen al desarrollo del sistema vascular, por vasculogénesis, angiogénesis o en la formación del sistema vascular linfático. Aunque VEGF es un regulador crítico en la angiogénesis fisiológica, también juega un papel importante en el crecimiento esquelético y reparación.

En la vasculatura establecida madura, el endotelio desempeña un papel importante en el mantenimiento de la homeostasis del tejido circundante al proporcionar la red comunicativa a los tejidos vecinos para responder a los requerimientos según sea necesario. Además, la vasculatura proporciona factores de crecimiento, hormonas, citoquinas, quimioquinas y metabolitos, y lo similar, necesarios por el tejido circundante y actúa como una barrera para limitar el movimiento de las moléculas y las células. Las señales y factores atrayentes expresados en el endotelio óseo ayuda a reclutar las células de circulación, particularmente células hematopoyéticas, a la médula ósea y coordinar con las células metastásicas para dirigirlas a las regiones esqueléticas. Por lo tanto, cualquier alteración en el suministro vascular al tejido óseo puede conducir a patologías esqueléticas, tal como la osteonecrosis (muerte del hueso causada por la reducción del flujo sanguíneo a los huesos), osteomielitis (infección del hueso o médula ósea por microorganismo) y osteoporosis (pérdida de densidad ósea). Un número de factores se ha encontrado que tienen un efecto prominente en la patología de la vasculatura y esqueleto, incluyendo la osteoprotegerina (OPG), que inhibe el activador receptor o reabsorción ósea de osteoclastogénico inducida por (RANKL) del ligando NF-KB.

La osificación ósea intramembranosa y endocondral ocurre en proximidad cercana a invasión vascular. En la osificación endocondral, el acoplamiento de condrogénesis y osteogénesis para determinar la tasa de la osificación del hueso es dependiente del nivel de vascularización de la placa de crecimiento. Por ejemplo, isoformas de factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF) son esenciales en la coordinación de vascularización metafisaria y epifisaria, formación de cartílago, y osificación durante el desarrollo del hueso endocondral. HIF-1 estimula la transcripción del gen VEGF (y de otros genes cuyos productos son necesarios cuando el oxígeno es de suministro corto). La proteína VEGF es secretada, difundida a través del tejido y actúa sobre las células endoteliales cercanas.

La respuesta de las células endoteliales incluye por lo menos cuatro componentes. En primer lugar, las células producen proteasas para digerir su camino a través de la lámina basal de los capilares de padres o vénula. En segundo lugar, las células endoteliales migran hacia la fuente de la señal. En tercer lugar, las células proliferan. En cuarto lugar, las células forman los tubos y se diferencian. VEGF actúa sobre las células endoteliales selectivamente para estimular este conjunto entero de efectos. Otros factores de crecimiento, incluyendo a algunos miembros de la familia del factor de crecimiento del fibroblasto, también pueden estimular la angiogénesis, pero influyen otros tipos de células además de las células endoteliales. Conforme los nuevos vasos se forman, llevan sangre al tejido, la concentración de oxígeno se eleva, la actividad de HIF-1 se declina, la producción de VEGF se apaga y la angiogénesis cesa.

La vascularización de regiones del cartílago de los huesos largos se produce en diferentes etapas de desarrollo. En el desarrollo embrionario temprano, los vasos sanguíneos que se originan en el pericondrio invaginan en las estructuras de cartílago. Durante el elevado crecimiento postnatal, los capilares invaden la placa de crecimiento de los huesos largos. En la edad adulta, la angiogénesis periódicamente puede activarse durante el remodelado óseo en respuesta al trauma del hueso o condiciones patofisiológicas tales como la artritis reumatoide (A) y osteoartritis (OA).

El hueso tiene la capacidad única de regenerarse sin el desarrollo de una cicatriz fibrosa, que es sintomático del tejido suave de cicatrización de las heridas. Esto se logra a través de las etapas interdependientes del complejo del proceso de curación, que imitan el desarrollo estrechamente regulado del esqueleto. Después de trauma con daños en el sistema musculoesquelético, la alteración de la vasculatura conduce a necrosis aguda e hipoxia del tejido circundante.

Esta interrupción de la circulación conduce a la activación de factores trombóticos en una cascada de coagulación que conduce a la formación de un hematoma. La respuesta inflamatoria y los factores activados de descomposición de tejido tal como citoquinas y factores de crecimiento que reclutan células osteoprogenitoras y mesenquimales para el sitio de la fractura. La estimulación de la circulación endóstica en el hueso fracturado permite que las células mesenquimales asociadas con el crecimiento de los capilares para invadir la región de la herida del endostio y médula ósea. En el borde de la fractura de un hueso, el tejido de granulación formado transitoriamente se sustituye por fibrocartílago. Concomitante, el periostio sufre directamente la formación de hueso intramembranoso que conduce a la formación de un callo externo; mientras que internamente, el tejido es mineralizado para formar tejido óseo. Después de la estabilización del tejido óseo y vasculatura en la fractura de hueso, la célula mediada por la cascada de remodelación se activa donde la remoción osteoclástica del hueso necrótico es seguido por el reemplazo del callo de fractura ósea por hueso laminar, el tamaño del callo se reduce y se restablece el suministro vascular normal.

Una pluralidad de mediadores asociados con el desarrollo del hueso fetal y postnatal desempeña un papel prominente en la respuesta de la cascada en la reparación de la fractura del hueso. Estos incluyen pero no se limitan a BMP-2 y 4, VEGF, bFGF, TGF-b y PDGF. Se detecta la expresión de VEGF en condroblastos, condrocitos, células osteoprogenitoras y osteoblastos en el callo de fractura donde está altamente expresada en células angioblastos, osteoprogenitoras y osteoblastos durante los primeros siete días de la cura sino pero que disminuye después de once días. Adicionalmente, los osteoclastos liberan heparinasa que induce la liberación de la forma activa de VEGF de heparina, al activar no sólo angiogénesis pero también reclutamiento de osteoclastos, diferenciación y actividad que lleva a la remodelación de los callos de fractura durante la osificación endocondral. Las fracturas en algunos casos fallan en reparar o unir el resultando en pseudoartrosis llenada fibrosa. Un número de factores de contribución que puede conducir a una unión retrasada o no unión de fracturas de hueso, tales como, pero no limitado a, fármacos anti-inflamatorios, esferoides, vitamina C, vitamina D y las deficiencias de calcio, tabaquismo, diabetes y otros trastornos fisiológicos.

La ausencia de una red vascular funcional es también un factor importante en la falta de cicatrización en fracturas en fracturas sin unión. Estudios han reportado que factores angiogénicos liberados de andamios biomiméticos pueden mejorar la regeneración ósea y que las estrategias de combinación que liberan los factores angiogénicos y osteogénicos pueden mejorar la capacidad de regeneración del hueso.

La sincronización secuencial crítica de diferenciación y activación de osteoclastos, angiogenesis, reclutamiento de células osteoprogenitoras y la liberación de factores de crecimiento tal como BMP-2 en la osteogénesis y reparación de la fractura puede mejorarse mediante la producción endógena sincronizada de mediadores angiogénicos y osteogénicos. Los estudios en lesión de orificio taladrado en el femoral han mostrado la expresión diferencial de VEGF que desplazan las isoformas junto con sus receptores, que indican un papel importante en el proceso de curación del hueso. Otros estudios han demostrado que la angiogénesis ocurre predominantemente antes del comienzo de la osteogénesis en alargamiento de hueso en un modelo de osteodistracción.

Otro angiogénico induce el factor de crecimiento, FGF-2, puede acelerar la reparación de la fractura cuando se agrega exógeno a la etapa de curación temprana del hueso. Aunque el mecanismo no ha sido aclarado completamente, tiene la capacidad de estimular la angiogénesis y la proliferación y diferenciación de los osteoblastos que posiblemente ayuda a la reparación de fracturas óseas.

Osteosarcoma Osteosarcoma se define patológicamente por su producción de osteoide (matriz ósea orgánica recién formada) antes de la calcificación. Existe una considerable variabilidad en la matriz predominante producida, descrita como el subtipo histológico, pero la presencia de incluso una pequeña área de osteoide en asociación con una célula de huso maligna se utiliza para hacer el diagnóstico. Se desconoce si las características clínicas del osteosarcoma se definen por la célula de origen, los acontecimientos genéticos que conducen a la transformación, la sincronización de aquellos eventos, o factores relacionados con la diferenciación en un fenotipo osteoblástico. R. Gorlick, Cáncer Treatment & Res.152: 467-478 (2010). En un modelo murino, osteosarcoma se muestra para el desarrollo de las células madre mesenquimales a través de la pérdida genómica de la región cdkn2. Mohseny, AB et al., J. Pathol.219(3): 294-305 (2009).

Subtipos de Osteosarcoma Osteosarcomas de alto grado Los osteosarcomas de alto grado son los tipos de crecimiento más rápido del osteosarcoma y ocurren más a menudo en niños y adolescentes. Las células neoplásticas en osteosarcoma convencional del alto grado tienen pleiomorfismo nuclear marcado, anormalidades de cromatina conspicuo, nucleolos prominentes y muchas figuras mitóticas, algunas de las cuales son anormales. Los osteosarcomas de alto grado incluyen osteoblásticos, condroblásticos, fibroblásticos, mezclados, de célula pequeña, de superficie de alto grado telangiectásico (yuxtacortical de alto grado), pagetoide (un tumor que se desarrolla en alguien con la enfermedad de Paget del hueso), extra-esqueléticos (un tumor que comienza en una parte del cuerpo que no sea un hueso) y post-radiación (un tumor que comienza en un hueso que una vez ha recibido terapia de radiación). En el patrón fibrosarcomatoso del osteosarcoma, el estroma se compone de células fusiformes.

Osteosarcomas de grado intermedio Los osteosarcomas de grado intermedio son tumores no comunes que caen entre los osteosarcomas de alto grado y de bajo grado pero son tratados como si fueran los osteosarcomas de bajo grado. Un ejemplo de un osteosarcoma de grado intermedio es perióstico (grado intermedio yuxtacortical).

Osteosarcomas de bajo grado Los osteosarcomas de bajo grado son osteosarcomas de crecimiento más lento. Estos tumores aparecen como hueso normal y tienen pocas células divisorias cuando se observan bajo un microscopio. Dos tipos de estos tumores son parosteal (bajo grado yuxtacortical) e intramedularmente/intraóseo bien diferenciado (central de bajo grado).

Formación de etapas de Osteosarcoma El tratamiento y el pronóstico para el osteosarcoma dependen, en gran parte, de la etapa del cáncer cuando se diagnostica primero.

Osteosarcoma primario/localizado El osteosarcoma primario se observa solamente en el hueso en el cual comenzó mientras el osteosarcoma localizado se encuentra en los tejidos al lado del hueso, tales como músculo, tendón o grasa. Aproximadamente el 80% de los osteosarcomas se piensa que se localizadan cuando se detectan primero. De hecho, la mayoría de los pacientes tienen micrometástasis en el momento del diagnóstico, destacando la importancia de la quimioterapia como un tratamiento para la mayoría de los osteosarcomas.

Los médicos además dividen los osteosarcomas localizados en dos grupos: (i) cánceres extirpadles; y (ii) canceres no extirpable/no se puede extirpar. Los cánceres extirpadles son aquellos en los que todo el tumor visible puede eliminarse mediante cirugía. Los canceres no extirpables/que no se pueden extirpar son aquellos que no pueden eliminarse completamente con cirugía.

Osteosarcoma metastático Un osteosarcoma metastático se ha extendido desde el osteosarcoma primario a un órgano o tejido localizado en otras partes del cuerpo. El osteosarcoma se metastatiza más a menudo a los pulmones, pero puede también propagarse a otros huesos, el cerebro u otros órganos. Aproximadamente el 20% de los pacientes con osteosarcoma tienen propagación metastásica en el momento del diagnóstico. Los pacientes con osteosarcoma metastático son más difíciles de tratar, pero algunos pueden curarse si las metástasis pueden eliminarse mediante cirugía. La tasa de curación para estos pacientes mejora si se combina la quimioterapia con cirugía.

Clasificación del osteosarcoma Existen varios sistemas de clasificación para el osteosarcoma. El sistema de formación de etapas de la Sociedad de Tumor musculoesquelético (MTS) para el osteosarcoma se basa en el grado tumoral (I = bajo grado; II = alto grado), extensión del tumor (A = intra-compartimentación; B = extra-compartimentación) y la presencia de metástasis distante macroscópica (III). Por ejemplo, en el sistema de formación de etapas de MTS, osteosarcoma de alto grado localizada se clasifica como etapa IIA o IIB, mientras que la enfermedad metastática, independientemente de la magnitud de la lesión primaria, se clasifica como enfermedad de etapa III. Otro sistema de clasificación, el sistema de formación de etapa del Comité de unión americana de cáncer (AJCC) es similar al sistema de formación de etapa MTS con unas notables distinciones. El sistema de formación de etapa AJCC clasifica en la etapa III como cualquier tumor con metástasis de oclusión. Las metástasis de oclusión son los nodulos del tumor que crecen fuera de la llanta reactiva pero dentro del mismo hueso o a través de una unión vecina y representan las metástasis intraóseas o transarticular regionales, respectivamente. Además, las etapas de AJCC I y II se subdividen en categorías A y B basado en tamaño tumoral mayor o menor de 8 cm en cualquier dimensión, respectivamente, en lugar de extensión del tumor. Este sistema también utiliza una etapa IV extra, que se divide en IVA o MI (describiendo las metástasis pulmonares), y IVB o Mlb (describiendo otras metástasis). El Grupo de estudio de osteosarcoma Europeo y Americano usa el sistema Enneking para los sarcomas de hueso de etapa. Este sistema se basa en el grado del tumor (G), la extensión local del tumor primario (T) y la metástasis del tumor a los ganglios linfáticos regionales o de otros órganos (M). Los tumores se clasifican como de bajo grado (Gl) o alto grado (G2), y la extensión del tumor primario se clasifica como intra-compartiment ción localizada (TI) o extra-compartimentación extendida (T2). Los tumores que no se han propagado a los ganglios linfáticos u otros órganos se clasifican como M0, mientras que aquellos que se han propagado son Mi. Además para estos sistemas de clasificación clínica, Meister et al., los osteosarcomas caracterizados como que varían de + a +++ por evaluación semi-cuantitativa de características histológicas basadas en atipisma celular y actividad mitótica (Véase, Dai et al. Med Sci Moni, 2011; 17(8): RAI77-190).

Tratamiento del Osteosarcoma Antes de la década de 1970, cuando el tratamiento para el osteosarcoma es principalmente la amputación de extremidades, la tasa de supervivencia a 5 años de los pacientes es de 10-20% (Véase, Ritter and Bielack, Annals of Oncology, 2010; Supplement 7: vii320-325). La combinación de cirugía y multiagente moderno, quimioterapia intensiva de dosis aumentó las tasas de supervivencia a 5 años de los pacientes a aproximadamente 60-70%. Los protocolos actuales para el osteosarcoma típicamente incluyen terapia neoadyuvante (preoperatoria), seguida de la terapia adyuvante (postoperatoria), si es necesario. Los fármacos quimioterapéuticos más comúnmente administrados incluyen cisplatino, doxorrubicina, ifosfamida, y metotrexato de alta dosis con rescate de calcio de leucovnorina. El potencial terapéutico de los bisfosfonatos tal como ácido zoledrónico, minodronato, risedronato, y alendronato ha ganado amplio reconocimiento en los últimos años debido a su efecto inhibitorio sobre el crecimiento de las células de osteosarcoma humano (Véase, Dai et al Med Sci Moni, 2011; 17(8): RAI77-190).

Cirugía La cirugía sigue siendo una parte indispensable del tratamiento del osteosarcoma. Es el objetivo de la cirugía extirpar el tumor entero mientras conserva la función tanto como sea posible. Los márgenes quirúrgicos amplios, según lo definido por criterios de Enneking para procedimientos quirúrgicos, lo que implica la extirpación completa del tumor rodeado de tejido normal (es decir, libre de tumor) debe ser intentada (Enneking, W.F. et al., Clin. Orthop. Relat. Res 1980, 153, 106-120; Bielack, S. et al., Annals of Oncology, 20 (suplemento 4):ivl37-iv 139 (2009); Ando, K. et al., Cancers 2013, 5, 591-616).

Los tumores en los brazos o las piernas pueden ser tratados con cirugía de salvamento de extremidad (conservadora de la extremidad) o amputación. La cirugía de salvamento de la extremidad elimina el cáncer sin amputación, mientras que la amputación elimina el cáncer y todo o parte de un brazo o una pierna.

Si se ha propagado el osteosarcoma (es decir, metástasis) a otras partes del cuerpo, estos tumores serán removidos quirúrgicamente, si es posible.

Quimioterapia para el osteosarcoma La quimioterapia sistémica es el tratamiento más común para pacientes con osteosarcoma desde la introducción de los quimioterapéuticos en la década de 1970 (Allison, D.C. et al, Sarcoma 2012, 2012, ID 704872; Ando, K. et al., Cancers 2013, 5, 591-616). La mayoría de los osteosarcomas son tratados con quimioterapia sistémica dada antes de la cirugía (quimioterapia neoadyuvante) durante aproximadamente 10 semanas y otra vez después de la cirugía (quimioterapia adyuvante) por hasta un año. El protocolo estándar actual consiste en cisplatino o cisplatino en combinación con doxorubicina, metotrexato con leucovorina-rescate, con o sin ifosfamida (Bielack, S. et al., Annals of Oncology, 20 (Suplemento 4): ivl37-ivl39 (2009)). Otros fármacos utilizados para tratar el osteosarcoma incluyen carboplatina, etoposida, ciclofosfamida, epirubicina, gemcitabina y topotecan. Estos regímenes son empleados generalmente por un período de 6 a 12 meses y proporcionar más del 60% de la supervivencia general para los pacientes con osteosarcoma primario/localizado (Bielack, S. et al., Annals of Oncology, 20 (Suplemento 4): ivl37-iv 139 (2009); Chou, A.J. and Gorlick, R., Expert Rev. Expert Anticancer Ther. 2006, 6, 1075-1085). Sin embargo, la quimioterapia actual se asocia con toxicidades agudas y a largo plazo. Por ejemplo, el potencial de pérdida de audición, neuropatía, daño renal, náuseas, vómitos e hipomagnesemia resultantes de la administración de cisplatino, cardiomiopatía inducida por la antracielina asociada con la administración de doxorrubíciña, leucoencefalopatía, daños en el hígado y daño renal causado por metotrexato, y esterilidad en los hombres posterior a la pubertad asociada con la administración de la ifosfamida (Mcyers, P.A. and Gorlick, R., Pediatr. Clin. North Am., 1997; 44:973-989; Baum, E.S. et al., Cáncer Treat. Rep.1981; 65:815-822; Brock, P.R. et al., Med. Pediatr. Oncol., 1991; 19:295-300; Hayes F.A. et al., Cáncer Treat. Rep. 1979; 63:547-548; Von Hoff D.D. et al., Ann. Intern. Med., 1979; 91:710-717; Meistrich, M.L. et al., Cáncer, 1989; 63:2115- 2123).

La inmunomodulación, por el alfa-interferón por ejemplo, puede ser otra forma de terapia de osteosarcoma. De hecho, la adición de la etanolamina fosfatidilo tripéptido de mueramilo liposomal intramodulador (MTP) a la quimioterapia postoperatoria se reportó que se correlacionan con una ventaja estadísticamente significativa en la supervivencia global. (Véase, Ritter and Bielack, Annals of Oncology, 2010; Supplement 7: vii320-325.) Terapia de radiación para osteosarcoma La terapia de radiación de haz externo es el tipo de terapia de radiación que más a menudo se usa para tratar el osteosarcoma. Nuevas téenicas de radiación, tal como terapia de radiación modulada de intensidad (IMRT) y terapia de haz de protón conformal, pueden permitir que médicos tengan como objetivo el tratamiento en el tumor más precisamente mientras reducen la cantidad de radiación a tejidos sanos cercanos.

Fármacos radiactivos (radiofarmacéuticos) Los fármacos radioactivos para búsqueda ósea, tal como el samario-153, a veces también se utilizan para tratar a personas con osteosarcoma avanzada. Estos fármacos se inyectan en una vena y se acumulan en los huesos. Una vez allí, estos fármacos eliminan el cáncer de las células y aliviar el dolor causado por metástasis óseas.

Terapia de células madre Se han realizado numerosos estudios para investigar el efecto de la combinación de células madre autólogas con altas dosis de quimioterapia en el tratamiento del osteosarcoma recidivante. Sin embargo, estos estudios no han podido demostrar una mejoría en la tasa de supervivencia (Véase, Dai et al. Med Sci Moni, 2011; 17(8); RA177-190).

Tratamiento basado en el grado del osteosarcoma El tratamiento para el osteosarcoma depende de varios factores, incluyendo la extensión, localización y grado del cáncer y de la salud general de una persona.

Osteosarcoma extirpable localizado El tratamiento para el osteosarcoma localizado/extirpable consiste en una combinación de cirugía y la quimioterapia (Bielack, S. et al., Annals of Oncology, 20 (Suplemento 4): ivl37-iv 139 (2009)). La mayoría de los osteosarcomas son de alto grado, lo que significa que pueden crecer rápidamente si no se tratan. La secuencia usual del tratamiento para estos cánceres generalmente incluye biopsia (para establecer el diagnóstico), quimioterapia (generalmente por aproximadamente 10 semanas), cirugía, y quimioterapia adicional (de hasta un año). Este tratamiento multimodal aumenta las probabilidades de supervivencia libre de enfermedad a más de 60% (Bielack, S. et al., Annals of Oncology, 20 (suplemento 4): ivl37-iv 139 (2009)). En contraste, las probabilidades de supervivencia libre de enfermedad para pacientes con osteosarcoma de alto grado tratados con quimioterapia sola o cirugía sola son de 10-20% (Coventry, M.B. et al., J. Bone Joint Surg. Am 1957, 39, 741- 757; Bielack, S. et al., Annals of Oncology, 20 (suplemento 4): ivl37-iv 139 (2009); Jaffe, N. et al., Cáncer 2002, 95, 2202-2210).

Un pequeño número de los osteosarcomas son de bajo grado, lo que significa que probablemente crecen lentamente. Los pacientes con osteosarcomas extirpables, de bajo grado a menudo pueden ser curados con cirugía sola (es decir, sin quimioterapia).

Osteosarcoma no extirpable, localizado Los osteosarcomas no extirpables localizados no se propagan a otras partes del cuerpo, pero no pueden eliminarse completamente con cirugía. Por ejemplo, pueden ser demasiado grandes o demasiado cercanos a las estructuras vitales en el cuerpo para ser extirpados totalmente. La quimioterapia es generalmente el primer tratamiento para estos cánceres. Si el tumor encoge lo suficiente como para ser extirpable después de la quimioterapia, será removido quirúrgicamente. Adicionalmente, la quimioterapia probablemente será administrada por hasta un año después de la cirugía.

Si el tumor permanece no extirpable después de la quimioterapia, la terapia de radiación es de uso frecuente para mantener el tumor en verificación y para aliviar los síntomas. Esto puede ser seguido por más quimioterapia.

Osteosarcoma metastático El sitio más común para las metástasis del osteosarcoma es el pulmón, pero pueden ocurrir metástasis en los huesos y otros tejidos. Los pacientes con osteosarcoma metastático en el momento del diagnóstico tienen un pronóstico pobre. La supervivencia general de los pacientes con rangos de osteosarcoma metastático de 10-50%, dependiendo de la ubicación y el número de focos metastáticos (Mcyers, P.A. et al., J. Clin. Oncol. 1993, 11, 449-453; Ferguson, W.S. et al., J. Pediatr. Hematol. Oncol.2001, 23, 340-348; Harris, M.B. et al., J. Clin. Oncol. 1998, 16, 3641-3648; Goorin, A.M. et al., J. Clin. Oncol.2002, 20, 426-433). A pesar del pronóstico pobre, el tratamiento para el osteosarcoma metastático es similar o incluso idéntico al de la enfermedad primaria/localizada con la incorporación obligatoria de la extirpación quirúrgica de todos los conocidos focos metastáticos, generalmente por toracotomía exploratoria incluyendo la palpación del pulmón entero (Bielack, S. et al., Annals of Oncology, 20 (Supplement 4):ivl37-iv 139 (2009); Ritter and Bielack, Annals of Oncology, 2010; Supplement 7: vii320- 325).

Además de quimioterapia, la metastasectomía pulmonar (es decir, cirugía) se ha demostrado que aumentar o prolonga la supervivencia en pacientes con enfermedad metastásica (Bacci, G. et al., Cáncer 1997, 79, 245-254; Briccoli, A. et al., Cáncer 2005, 104, 1721-1725; Marcove, R.C. et al., J. Bone Joint Surg. Am.1973, 55, 1516-1520). La supervivencia a 5 años de pacientes con metastasectomía pulmonar completa es 12-23%, mientras que la supervivencia a 5 años de pacientes sin la resección quirúrgica agresiva es 2.6% (Harting, M.T. et al., Semin. Pediatr. Surg.2006, 15, 25-29; Ward, W.G. et al., J. Clin. Oncol.1994, 12, 1849-1858). Como ocurre con el tratamiento del osteosarcoma primario/localizado, toxicidades agudas y a largo plazo existen (Mcyers, P.A. and Gorlick, R., Pediatr. Clin. North Am., 1997; 44:973-989; Baum, E.S. et al., Cáncer Treat. Re .1981; 65:815-822; Brock, P.R. et al., Med. Pediatr. Oncol., 1991; 19:295-300; Hayes F.A. et al., Cáncer Treat. Rep. 1979; 63:547-548; Von Hoff D.D. et al., Ann. Intern. Med., 1979; 91:710-717; Meistrich, M.L. et al., Cáncer, 1989; 63:2115-2123).

Osteosarcoma recurrente/recaída La repetición del osteosarcoma puede producirse localmente, pero es más común en el pulmón (Ando, K. et al., Cancers 2013, 5, 591-616; Merimsky , 0. et al., IMAJ, 2004; 6:34-38). El tratamiento para el osteosarcoma recurrente es principalmente quirúrgico (Bielack, S. et al., Annals of Oncology, 20 (Supplement 4):ivl37-iv 139 (2009)). La capacidad de alcanzar la resección completa de la enfermedad recurrente es crítica conforme la enfermedad recurrente es casi universalmente fatal (Bielack, S. et al., Annals of Oncology, 20 (Supplement 4):ivl37-iv 139 (2009); Merimsky , 0. et al., IMAJ, 2004; 6:34-38).

El papel de la quimioterapia de segunda línea para el osteosarcoma recurrente está mucho menos bien definido. En la actualidad, no hay ningún régimen de quimioterapia estándar para el osteosarcoma que las recaídas después del tratamiento multimodal con cirugía y quimioterapia sistémica. La elección de la quimioterapia puede tomar en cuenta el intervalo libre y la capacidad de extirparse de la enfermedad y a menudo incluye cisplatino o cisplatino en combinación con ifosfamida o etopósido (Bielack, S. et al., Annals of Oncology, 20 (Supplement 4):ivl37-iv 139 (2009)). El pronóstico para estos pacientes es pobre, con tasas de supervivencia post-receptivas a largo plazo de menos del 20% (Ferrari, S. et al., J. Clin. Oncol., 2003; 21:710-715; Kempf-Bialek, B. et al., J. Clin. Oncol., 2005; 23:559-568).

Bacci et al., estudió el tratamiento y resultado de los pacientes que tienen el osteosarcoma recurrente. Se observó que las primeras recaídas fueron las metástasis pulmonares aisladas en el 80% de los pacientes, las metástasis óseas distantes aislados en el 8.6% de los pacientes, y el restante 7.6% de los pacientes tienen metástasis aislada en otros sitios (riñón, corazón), más de un sitio de metástasis y recurrencia local aislada asociada con las metástasis del pulmón (Bacci et al., Acta Oncológica, 2005; 44: 748-755). Bacci et al., señaló además que el intervalo promedio desde el inicio del tratamiento y la primera recaída fue mayor para los pacientes que recayeron con la metástasis aislada (29.4 meses) que para los pacientes que recayeron con recurrencia local aislada (24 meses) (Bacci et al., Acta Oncológica, 2005; 44: 748-755). En pacientes con metástasis pulmonares aisladas, la tasa de remisión se correlacionó significativamente con el número de nodulos metastáticos. Por ejemplo, la tasa de remisión de pacientes con sólo uno o dos nodulos fue 89.2% mientras que la tasa de remisión de pacientes con más de dos nodulos fue 46.9% (Bacci et al., Acta Oncológica, 2005; 44: 748-755). Para los pacientes tratados con cirugía sola o cirugía combinada con quimioterapia de segunda línea, la tasa de remisión fue 95.3% y 81.4%, respectivamente (Bacci et al., Acta Oncológica, 2005; 44: 748-755).

Bacci et al también estudió la segunda, tercera, cuarta y quinta recaídas de las metástasis del pulmón. La segunda recaída de las metástasis del pulmón aislada fue en el 66.6% de los pacientes, mientras que las metástasis aisladas en otros huesos se produjeron en el 15.8% de los pacientes. La metástasis en más de un sitio ocurrió en 8.3% de los pacientes, y la recurrencia local aislada ocurrió en el 5% de los pacientes. Cuando los pacientes experimentaron la tercera, cuarta y quinta recaídas, el sitio más común de recaída fue el pulmón (Bacci et al., Acta Oncológica, 2005; 44: 748-755).

Bielack et al., realizó un estudio similar con respecto a la segunda y subsiguientes recurrencias de osteosarcoma (Bielack et al., Journal of Clinical Oncology 27:557-565). La supervivencia post-recurrencia se observa, y el tiempo de supervivencia medio fue de 1.02 años después de la segunda repetición; 1.02 años después de la tercera recurrencia; 0.98 años después de la cuarta recurrencia; y 0.94 años después de la quinta recurrencia. Los intervalos entre la corriente y la recurrencia anterior más grande que la mediana se correlacionaron generalmente con mejores resultados, como una historia de haber tenido un primer intervalo libre de recurrencia más larga. Los pacientes con las lesiones solitarias tuvieron mejores resultados que aquellos con lesiones múltiples, y los pacientes con metástasis del pulmón tienen un mejor resultado si las metástasis fueron unilaterales (Bielack et al., Journal of Clinical Oncology 27:557-565). En general, la estimación de supervivencia de 5 años para los pacientes que alcanzaron otra vez remisiones quirúrgicas después de recurrencias posteriores fue sólo aproximadamente 25% (Bielack et al., Journal of Clinical Oncology 27:557-565).

A pesar del pronóstico pobre, no existe ninguna alternativa satisfactoria para metastasectomía y quimioterapia sistémica para el tratamiento del osteosarcoma recurrente. Por lo tanto, existe la necesidad para desarrollar tratamientos alternativos para mantener la calidad de vida y prolongar la supervivencia de estos pacientes.

Cisplatino El cisplatino (cis-diaminadicloroplatino (II)) es uno de los más antiguos y eficaces agentes utilizados en el tratamiento sistémico del cáncer. Desde el principio utilizado en ensayos clínicos para el tratamiento del cáncer en 1971, cisplatino se ha utilizado no sólo para tratar el osteosarcoma, sino también, por ejemplo, el cáncer de vejiga, cáncer de cuello uterino, mesotelioma maligno, cáncer de pulmón de células no pequeñas, cáncer de ovario, carcinoma de células escamosas de la cabeza y cuello y cáncer testicular (http: cancer.gov/cancertopics/druginfo).

Cisplatino se piensa que ejerce sus efectos anticancerígenos interactuando con el ADN y posteriormente induciendo la muerte celular (es decir, apoptosis). El cisplatino entra en una célula tumoral por difusión a través de la membrana celular o por transporte activo mediante proteínas de transporte de Cu (Gately, D.P. and Howell, S., Br. J. Cáncer, 1993, 67:1171-1176; Ishida, S. et al., PNAS, 2002; 99:14298-14302). Una vez dentro de la célula del tumor, cisplatino reacciona con una de las bases de ADN, generalmente guanina, para formar un aducto monofuncional de ADN (Alderden, R.A. et al., JCE, 2006; 83(5):728-734). Aductos bifuncionales posteriores (por ejemplo, guanina-guanina y/o adenina-guanina) puede ocurrir, causando distorsión significativa del ADN que puede ser reconocido por una o más proteínas de unión ADN (Jamieson, E.R. and Lippard, S.J., Cehm. Rev.1999; 99:2467-2498; Hamblcy, T.W., Dalton Trans., 2001; 2711-2718; Cohén, G.L. et al., J. Am. Chem.

Soc., 1980; 102:2487-2488). Las proteínas de unión de ADN inician la reparación de daño de ADN o señal de apoptosis (Jamieson, E.R. and Lippard, S.J., Cehm. Rev.1999; 99:2467- 2498; Hambley, T.W., Dalton Trans., 2001; 2711-2718; Kelland, L.R., Drugs, 2000; 59 Suppl., 1-8; Fuertes, M.A. et al., Curr. Med. Chem. Anti-Cancer Agents, 2002; 2:539-551).

Después de la administración en el torrente sanguíneo, cisplatino es vulnerable a los ataques de proteínas que se encuentran en el plasma sanguíneo, especialmente las proteínas que contienen grupos tiol (Alderden, R.A. et al., JCE, 2006; 83(5):728-734). Los estudios han demostrado que un día después de la administración de cisplatino, 65-98% de platino en el plasma sanguíneo es proteína unida (Ivanov, A .I. et al., J. Biol. Chem.1998; 273:14721-14730; DeConti, R.C. et al., Cáncer Res.1973; 33:1310-1315). Esta unión a proteína ha sido culpada de desactivación del fármaco, así como algunos de los efectos secundarios graves asociados con el tratamiento de cisplatino (Ivanov, A.I. et al., J. Biol. Chem. 1998; 273:14721-14730; Barnham, K.J. et al., J. Inorg.

Chem. 1996, 35, 1065-1072; Lempers, E.L.M. and Reedijk, J., Adv. Inorg. Chem. 1991; 37:175-217; Andrews, P.A. et al., Anal. Biochem. 1984; 143:46-56; Dolman, R.C. et al., J.

Inorg. Biochem, 2002; 88:260-267; Borch, R.F. and Pleasants, M. E. RNAX, 1979; 76:6611-6614).

Como otros quimioterápicos, la administración sistémica de cisplatino se asocia con toxicidades agudas y a largo plazo. Los efectos secundarios incluyen pérdida de la audición, neuropatía, daño renal, náuseas, vómitos e hipomagnesemia (Baum, E.S. et al., Cáncer Treat. Rep.1981; 65:815-822; Brock, P.R. et al., Med. Pediatr. Oncol., 1991; 19:295-300; Hayes F.A. et al., Cáncer Treat. Rep. 1979; 63:547-548).

Intentos para minimizar la desactivación y la toxicidad del cisplatino ha incluido el atrapamiento en liposomas.

Steerenberg et al han reportado que cisplatino atrapado en liposomas exhibe mayor estabilidad y reduce la toxicidad relativa a cisplatino libre (es decir, no-liposómica), conservando la eficacia Steerenberg et al., International Journal of Pharmaceutics, 1087; 40:51-62; Steerenberg et al., Cáncer Chemother. Pharmacol., 1988; 21:299-307). Además, Chou et al trataron a 19 pacientes que padecen osteosarcoma reincidente sólo en los pulmones con un lípido cisplatino inhalados (ILC) y demostró que ILC fue bien tolerado (es decir, pocos efectos secundarios) y exhibió una exposición sistémica baja en comparación con una dosis de cisplatino intravenoso (Chou et al., Pediatr Blood Cáncer, 2012; DOI 10.1002/pbc). Aunque la eficacia no era un objetivo primordial, Chou et al sugieren que el paciente está con beneficio sostenido de ILC se limitaron a aquellos con lesiones < 2 cm y aquellos que experimentaron la resección quirúrgica completa del tumor (Chou et al., Pediatr Blood Cáncer, 2012; DOI 10.1002/pbc). Ya sea que ILC tenga o no un papel en el contexto de enfermedad residual mínima o como terapia adyuvante se desconoce (Chou et al., Pediatr Blood Cáncer, 2012; DOI 10.1002/pbc).

Mientras que las téenicas de reconstrucción quirúrgica han mejorado considerablemente en las últimas décadas, permitiendo salvar la extremidad en la mayoría de los pacientes, la quimioterapia aún se basa en los mismos medicamentos como en los inicios de los años 80 (Ritter and Bielack, Annals of Oncology, 2010; Supplement 7: vii320- 325) . En consecuencia, las tasas de supervivencia no han mejorado (Ritter and Bielack, Annals of Oncology, 2010; Supplement 7: vii320-325). Por lo tanto, se necesitan tratamientos adicionales para tratar y curar a los pacientes que sufren de enfermedad metastásica pulmonar del osteosarcoma recurrente.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN La presente descripción proporciona métodos y composiciones útiles en el tratamiento del cáncer pulmonar.

De acuerdo con uno de los aspectos, la invención descrita proporciona un método para tratar el cáncer pulmonar en un sujeto en necesidad del mismo, que comprende: (1) extirpar quirúrgicamente el cáncer pulmonar por lo que el sujeto se caracteriza por ser macroscópicamente libre de la enfermedad; y (2) administrar por inhalación un lípido cisplatino inhalatorios (ILC) que comprende un cisplatino lípido-complejado en dosis de 18 mg/m2 a 36 mg/m2, en donde el ILC se dispersa a lo largo de una fase acuosa de una dispersión.

De acuerdo con otro aspecto, la invención descrita proporciona un método para el tratamiento de una enfermedad de metástasis microscópica pulmonar del osteosarcoma en un sujeto que sufre de un osteosarcoma primario sin una metástasis de pulmón macroscópica, que comprende: (1) extraer quirúrgicamente el osteosarcoma primario con o sin tratamiento de quimioterapia sistémica combinada de modo que el sujeto se caracteriza por ser macroscópicamente libre de enfermedad; y (2) administrar por inhalación de un lípido cisplatino inhalatorios (ILC) que comprende un cisplatino lípido-complejado en una dosis de 18 mg/m2 a 36 mg/m2, en donde el ILC se dispersa a lo largo de una fase acuosa de una dispersión.

De acuerdo con una modalidad, el cáncer pulmonar es una enfermedad pulmonar recurrente del osteosarcoma. De acuerdo con otra modalidad, la enfermedad metastásica pulmonar del osteosarcoma es un osteosarcoma recurrente. De acuerdo con otra modalidad, el cáncer pulmonar es cáncer de pulmón de células no pequeñas (NSCLC). De acuerdo con otra modalidad, el NSCLC es el cáncer bronquioloalveolar.

De acuerdo con una modalidad, el ILC además se compone de liposomas. De acuerdo con otra modalidad, los liposomas comprenden un esterol y una fosfatidilcolin . De acuerdo con otra modalidad, el esterol es el colesterol. De acuerdo con otra modalidad, la fosfatidilcolina es dipalmitoilfosfatidilcolina (DPPC).

De acuerdo con una modalidad, la administración por inhalación se realiza mediante un nebulizador. De acuerdo con otra modalidad, la administración por inhalación es en una dosis de 36 mg/m2. De acuerdo con otra modalidad, la administración por inhalación es en una dosis de al menos 24 mg/m2. De acuerdo con otra modalidad, la administración por inhalación es en una dosis de menos de 18 mg/m2. De acuerdo con otra modalidad, la administración por inhalación se produce a una velocidad de 0.3 ml/minuto durante 20 minutos. De acuerdo con otra modalidad, la administración por inhalación se produce 1 a 4 veces al día cada 14 días.

De acuerdo con una modalidad, la dispersión tiene un tamaño de partícula de £ 1 pm.

De acuerdo con una modalidad, el sujeto ha sido tratado previamente con quimioterapia sistémica combinada y la supresión quirúrgica de osteosarcoma primario. De acuerdo con otra modalidad, el sujeto ha sufrido extirpación quirúrgica de una metástasis de pulmón macroscópica. De acuerdo con otra modalidad, la metástasis del pulmón macroscópica es una primera recurrencia pulmonar. De acuerdo con otra modalidad, las metástasis del pulmón macroscópico son una recurrencia del cáncer pulmonar. De acuerdo con otra modalidad, la recurrencia pulmonar es una segunda o subsiguiente recurrencia pulmonar.

De acuerdo con una modalidad, el método además comprende detectar el osteosarcoma recurrente mediante la medición de un biomarcador en comparación con un control libre de enfermedad. De acuerdo con otra modalidad, el biomarcador es un biomarcador en la circulación sistémica. De acuerdo con otra modalidad, los biomarcadores sistémicos se seleccionan del grupo que consiste de microARN-21 (ARNmi-21), microARN-199a-3p (ARNmi-199a-3P), microARN-143 (ARNmi-143), grupo de molécula de diferenciación 117 (CD117), Stro-1, fosfatasa alcalina hueso-específica (BALP), lactato deshidrogenasa (LDH) y sulfato de condroitina epítope WF6 (WF6).

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN Puede entenderse mejor la invención descrita de la siguiente descripción de las modalidades ejemplares, tomada en conjunto con las figuras y los dibujos adjuntos. Debe ser evidente para los expertos en la téenica que las modalidades descritas de la invención descrita establecida aquí son meramente ejemplares e ilustrativas y no limitantes.

Definiciones: Diversos términos usados en esta especificación tendrán las definiciones establecidas en el presente.

El término "administrador", "administración" o "administrar" en este documento, se refiere a dar o suministrar un medicamento, incluyendo administración in vivo, asi como la administración directamente al tejido o células ex vivo. Generalmente, las composiciones pueden ser administrados sistémicamente o por vía oral, bucal, por vía parenteral, por vía tópica, por inhalación o insuflación (es decir, a través de la boca o a través de la nariz) o por vía rectal en formulaciones de dosis unitaria que contiene portadores farmacéuticamente aceptables convencionales no tóxicos, adyuvantes y vehículos como se desee, o pueden ser administrados localmente por medios tales como, pero no limitados a, inyección, implante, injerto, aplicación tópica o por vía parenteral.

El término "evento adverso" o "AE" en este documento se refiere a cualquier cambio indeseable del estado inicial del paciente asociado con el uso de un medicamento en un paciente. Un cambio no deseado se refiere a cualquier signo desfavorable o no deseado, incluyendo, pero no se limita a, un laboratorio anormal encontrando, síntoma o enfermedad que ocurre durante el curso de un estudio, ya sea o no considerada relacionadas con el fármaco de estudio, etc. El término "AE tratamiento de emergencia" como se utiliza en este documento se refiere a cualquier AE temporalmente asociado con el uso de un fármaco de estudio, ya sea o no considerado relacionado con el fármaco del estudio.

El término "aerosol" en este documento se refiere a una sustancia de finas partículas sólidas o líquidas suspendidas en gas y dispensada de un contenedor presurizado.

Los términos "agente" y "agente terapéutico" se utilizan indistintamente en el presente para referirse a un fármaco, molécula, composición u otra sustancia que proporciona un efecto terapéutico. El término "agente activo" en este documento, se refiere al ingrediente, componente o constituyente de las composiciones de la invención descrita responsable del efecto terapéutico previsto.

El término "la albúmina" en este documento se refiere a una proteína formada por el hígado. Una prueba de albúmina sérica puede determinar si un paciente tiene enfermedad del hígado, enfermedad renal, o si el cuerpo no está absorbiendo suficiente proteína. Por ejemplo, el intervalo normal de albúmina en la sangre es de 3.4-5.4 g/dL. Más bajo que los niveles normales de albúmina sérica pueden ser indicativos de enfermedad hepática, enfermedad renal, enfermedad de Crohn, enfermedad de Whipple, etc.

El término "fosfatasa alcalina" como se usa en este documento se refiere es una enzima hidrolasa responsable de eliminar grupos fosfato de muchos tipos de moléculas como nucleótidos, proteínas y alcaloides. Un aumento de la fosfatasa alcalina en la sangre puede ser indicativo de trastornos hepáticos de hueso o enfermedades tales como osteosarcoma, raquitismo, enfermedad de Paget y lo similar.

Los términos "apoptosis" o "muerte celular programada" se refiere a un procedimiento altamente regulado y activo que contribuye a la homeostasis biológica compuesta por una serie de eventos bioquímicos que conducen a una variedad de cambios morfológicos, incluyendo bulosidad, cambios en la membrana celular, como la pérdida de la asimetría de la membrana y unión, contracción de la célula, fragmentación nuclear, la condensación de cromatina y fragmentación del ADN cromosómico, sin dañar el organismo.

La apoptosis es inducida por muchos factores diferentes e implica numerosas vías de señalización, algunos dependientes de caspasa proteasas (una clase de proteasas de cisteína) y otras que son independientes de la caspasa. Se pueden producir por muchos diferentes estímulos celulares, incluyendo receptores de superficie celular, respuesta mitocondrial al estrés y células T citotóxicas, resultando en la activación de las vías de señalización apoptótica.

Las caspasas implicadas en la apoptosis transmiten la señal apoptótica en una cascada proteolítica, con las división de caspasas y activando otras caspasas que degradan entonces otros objetivos celulares que conducen a la muerte celular. Las caspasas en el extremo superior de la cascada incluyen la caspasa-8 y caspasa-9. La caspasa-8 es la caspasa inicial involucrada en respuesta a los receptores con un dominio de la muerte (DD) como Fas.

Los receptores de la familia de receptores TNF están asociados con la inducción de apoptosis, así como señalización inflamatoria. El receptor Fas (CD95) media la señalización apoptótica por Fas-ligando expresado en la superficie de otras células. La interacción de Fas-FasL desempeña un papel importante en el sistema inmune y la falta de este sistema conduce a autoinmunidad, indicando que la apoptosis mediada por Fas elimina los linfocitos auto-reactivos. La señalización de Fas también participa en la vigilancia inmunológica para eliminar las células transformadas y las células infectadas por virus. La unión de Fas para FasL oligomerizado en otra célula activa la señalización apoptótica a través de un dominio citoplásmico denominado el dominio de la muerte (DD) que interactúa con adaptadores de señalización incluyendo FAF, FADD y DAX para activar la cascada proteolítica de caspasa. La caspasa-8 y caspasa-10 primero se activan para luego dividirse y activar las caspasas aguas abajo y una variedad de substratos celulares que conducen a la muerte celular.

Las mitocondrias participan en las vías de señalización apoptótica a través de la liberación de proteínas mitocondriales en el citoplasma. El citocromo c, una proteína clave en el transporte de electrones, se libera de las mitocondrias en respuesta a señales de apoptosis y activa la Apaf-1, una proteasa liberada de las mitocondrias. Apaf-1 activado activa la caspasa-9 y el resto de la vía de la caspasa. SMAC/DIABLO es liberado de las mitocondrias e inhibe las proteínas IAP que normalmente interactúa con caspasa-9 para inhibir la apoptosis. La regulación de la apoptosis por proteínas de la familia Bcl-2 se presenta como miembros de la familia forman complejos que entran en la membrana mitocondrial, regulan la liberación de citocromo c y otras proteínas. Los receptores de la familia TNF que causan apoptosis directamente activan la cascada de caspasa, pero también pueden activar BID, un miembro de la familia Bcl-2, que activa la apoptosis mediada por las mitocondrias. Bax, otro miembro de la familia Bcl-2, es activado por esta vía para localizar la membrana mitocondrial y aumentar su permeabilidad, liberación de citocromo c y otras proteínas mitocondriales. BCL-2 y Bcl-xL evitan la formación de poros, bloqueando la apoptosis. Como el citocromo c, AIF (factor inductor de apoptosis) es una proteína que se encuentra en la mitocondria que es liberada de las mitocondrias por estímulos apoptóticos. Mientras que el citocromo C está unido a la señalización apoptótica caspasa-dependiente, liberación de AIF estimula apoptosis caspasa-independiente, moviéndose en el núcleo donde se une al ADN. La unión de ADN por AIF estimula la condensación de cromatina y fragmentación del ADN, quizás a través de reclutamiento de las nucleasas.

La vía mitocondrial de estrés comienza con la liberación de citocromo c de las itocondrias, que luego interactúa con Apaf-1, causando auto-división y activación de caspasa-9. Caspasa-3, 6 y 7 son las caspasas aguas abajo que son activadas por las proteasas corrientes arriba y actúan para dividir los objetivos celulares.

Las proteínas Granzima B y perforina liberadas por las células T citotóxicas inducen apoptosis en las células objetivo, formando poros transmembrana y activación de apoptosis, quizás a través de la división de las caspasas, aunque mecanismos independientes de caspasas de apoptosis mediada por Granzima B se han sugerido.

La fragmentación del genoma nuclear por múltiples nucleasas activadas por las vías de señalización apoptótica para crear una escalera nucleosomal es una característica de la respuesta celular de la apoptosis. Una nucleasa implicada en la apoptosis es el factor de fragmentación de ADN (DFF), una ADNasa activada por caspasa (CAD). DFF/CAD es activado a través de la división de su inhibidor asociado ICAD por las caspasas proteasa durante la apoptosis. DFF/CAD interactúa con los componentes de la cromatina como topoisomerasa II e histona H1 para condensar la estructura de cromatina y tal vez recluta CAD a la cromatina. Otra proteasa activada por apoptosis es endonucleasa G (EndoG). EndoG está codificado en el genoma nuclear pero está localizado a las mitocondrias en las células normales. EndoG pueden desempeñar un papel en la replicación del genoma mitocondrial, así como en la apoptosis. La señalización apoptótica provoca la liberación de EndoG de las mitocondrias. Las vías EndoG y DFF/CAD son independientes ya que la vía EndoG todavía ocurre en las células que carecían de DFF.

Hipoxia, así como hipoxia seguida de reoxigenación, puede accionar la apoptosis y liberación de citocromo c. La sintasa quinasa de glucógeno (GSK-3) una serina-treonina quinasa expresada de forma ubicua en más tipos de células, parece mediar o potenciar la apoptosis debido a los muchos estímulos que activan la vía de la muerte celular mitocondrial (Loberg, RD, et al., J. Biol Chem 277 (44): 41667-673 (2002)). Se ha demostrado que induce la activación de la caspasa 3 y activa el gen supresor del tumor proapoptótico del gen p53. También se ha sugerido que GSK-3 promueve la activación y la translocación de los miembro de la familia proapoptótica Bcl-2, Bax, que, tras la agregación y la localización mitocondrial, induce la liberación del citocromo c. Akt es un regulador crítico de GSK-3, y la fosforilación y la inactivación de GSK-3 pueden mediar algunos de los efectos antiapoptóticos de Akt.

El término "unido" en este documento se refiere a ser sujetado, fijado, unido, conectado, enlazado, adherido a o montado con.

El término "bicarbonato" en este documento se refiere a una sustancia química que regula el pH de la sangre. El bicarbonato (HC03) evita que el pH de la sangre sea muy ácido o muy básico. Las pruebas para medir los niveles de bicarbonato en la sangre pueden realizarse para detectar condiciones que afectan el bicarbonato de la sangre, incluyendo muchas enfermedades del riñón, enfermedades pulmonares y enfermedades metabólicas.

El término "bilirrubina" en este documento se refiere a una sustancia amarilla pardusca que se encuentra en la bilis. La bilirrubina se produce cuando el hígado descompone glóbulos rojos viejos. Los niveles anormales de bilirrubina en la sangre pueden ser indicativos de, por ejemplo, la enfermedad del hígado, cálculos biliares, cáncer pancreático o anemia hemolítica.

El término "biomarcador" (o "biofirma") en este documento se refiere a un péptido, una proteína, un ácido nucleico, un anticuerpo, un gen, un metabolito o cualquier otra sustancia utilizada como un indicador de un estado biológico. Es una característica que es medida objetivamente y evaluada como un indicador celular o molecular de procedimientos biológicos normales, procedimientos patogénicos o respuestas farmacológicas a una intervención terapéutica. El término "biomarcador de cáncer" (o " biofirma de cáncer") en este documento se refiere a un péptido, una proteína, un ácido nucleico, un anticuerpo, un gen, un metabolito, o cualquier otra sustancia que se utiliza para detectar la predisposición para o la presencia de cáncer primario o metastático en un sujeto. Por ejemplo, biomarcadores útiles en la detección de osteosarcoma incluyen, pero no están limitados a, microARN-21 (ARNmi-21), microARN-199a - 3P (ARNmi-199a-3P), microARN-143 (ARNmi-143), racimo de molécula de diferenciación 117 (CD117), Stro-1, fosfatasa alcalina hueso-específica (BALP), lactato deshidrogenasa (LDH), sulfato de condroitina epítope WF6 (WF6) y similares.

El término "calcio" que utiliza en este documento se refiere a un mineral que es esencial para los huesos, dientes, corazón, nervios y sistemas de coagulación de la sangre. Pruebas de los niveles de calcio en la sangre pueden indicar problemas con las glándulas paratiroides, los riñones o hueso, pancreatitis o cánceres (por ejemplo, el osteosarcoma).

El término "capacidad" como se utiliza en este documento se refiere a la cantidad de oxígeno tomada por la sangre capilar pulmonar por minuto por gradiente de oxígeno promedio unitario entre el gas alveolar y sangre capilar pulmonar. El término "capacidad vital" o "VC" en este documento se refiere a la mayor cantidad de aire que puede ser exhalado por los pulmones después de una inspiración máxima. El término "capacidad vital forzada" o "FVC" en este documento se refiere a capacidad vital medida con el sujeto exhalando lo más rápidamente posible.

El término "capacidad de difusión monóxido de carbono" o "DLco" en este documento se refiere a la capacidad de los pulmones para tomar un gas inhalado no reactivo de prueba, tal como monóxido de carbono (CO), que se une a la hemoglobina. DLco es la tasa de absorción de CO por la presión dividida de CO alveolar y puede ser representada como: DLco = Vco/PAco donde Veo = la absorción de CO (ml/min); y PAco = presión alveolar promedio de CO (mi de mercurio). Por ejemplo, enfermedad obstructiva de las vías respiratorias, enfermedad pulmonar intersticial y enfermedad vascular pulmonar causan una disminución de DLco.

El término "portador" o "portador farmacéuticamente aceptable" como se utiliza en este documento se refieren a un agente inerte farmacéuticamente aceptable o vehículo para la entrega de uno o más agentes activos a un sujeto y a menudo se denomina "excipiente". El portador debe ser suficientemente de alta pureza y de toxicidad suficientemente baja para hacerla adecuada para la administración que tratan el sujeto. El portador además debe mantener la estabilidad y biodisponibilidad del agente activo. El portador puede ser líquido o sólido y está seleccionado, con la forma prevista de la administración en mente, para prever el volumen deseado, consistencia, etc., cuando se combina con un agente activo y otros componentes de una composición determinada.

El término "célula" se utiliza aquí para referirse a la unidad estructural y funcional de los organismos vivos y es la unidad más pequeña de un organismo clasificado como vivo.

El término "colesterol" en este documento se refiere a una sustancia cerosa, tipo grasa se encuentra en todas las células del cuerpo. El colesterol es el principal esterol sintetizado por los animales y es un componente estructural esencial de las membranas celulares animales así como un precursor de la biosíntesis de las hormonas esferoides, ácidos biliares y vitamina D.

El término "cisplatino" o "cis-diaminedicloroplatino (II)" en este documento se refiere al fármaco de quimioterapia anti-cancerígena basado platino que actúa como un agente alquilante.

El término "compatible" como se usa en el presente significa que los componentes de una composición son capaces de ser combinados entre sí de una manera tal que no existe interacción que redujera sustancialmente la eficacia de la composición bajo condiciones normales de uso.

El término "hemograma completo" o "CBC" en este documento se refiere a un examen de laboratorio que proporciona información detallada sobre la cantidad y la calidad de cada uno de los tipos de células sanguíneas.

Generalmente incluye una medida de cada una de las tres principales células sanguíneas (glóbulos rojos, glóbulos blancos y plaquetas) y una medida de la hemoglobina y hematocrito. "Hemoglobina" (HGB) se refiere a la cantidad de gramos de hemoglobina en un decilitro de sangre (g/dl). Los niveles de hemoglobina normal en sujetos humanos adultos sanos son de cerca de 14 g/dL hasta cerca de 18 g/dL para los hombres y cerca de 12 g/dL hasta cerca de 16 g/dL para las mujeres. Como una guía aproximada, la hemoglobina generalmente debe ser de alrededor de un tercio del hematocrito. "Conteo de glóbulos rojos" (RBC) se refiere al número total de glóbulos rojos en una cantidad de sangre. Intervalos normales en sujetos humanos son unos 4.5 millones de células/mm3 a unos 6 millones de células/mm3 para hombres y unos 4 millones de células/mm3 a unos 5.5 millones de células/mm3 para las mujeres. "Conteo de glóbulos blancos" (BC) se refiere al número total de glóbulos blancos o leucocitos en una cantidad de sangre. Intervalos normales en sujetos humanos son unos 4.3 x 103 células/mm3 a unos 10.8 x 103 células/mm3. "Hematocrito" (HCT) se refiere a la proporción de glóbulos rojos como un porcentaje del volumen total de sangre. Un hematocrito normal para sujetos humanos es de alrededor del 40% a cerca del 55% para los hombres y cerca de 35% a cerca del 45% para las mujeres.

El término "componente" en este documento se refiere a un componente, elemento o ingrediente.

Los términos "composición" y "formulación" se utilizan indistintamente en el presente para referirse a un producto de la invención descrita que comprende todos los ingredientes activos e inertes. El término "activo" se refiere al ingrediente, componente o constituyente de las composiciones de la invención descrita responsable del efecto terapéutico deseado. Los términos "formulación farmacéutica" o "composición farmacéutica" en este documento se refieren a una formulación o composición que se emplea para prevenir, reducir en intensidad, curar o tratar de otra forma una condición o enfermedad objetivo.

El término "condición" en este documento, se refiere a una variedad de estados de salud y está destinada a incluir trastornos o enfermedades causadas por lesión o cualquier mecanismo o trastorno subyacente.

El término "contacto" y sus diversas formas gramaticales en este documento se refieren a un estado o condición de tocar o de proximidad inmediata o local. Poner en contacto una composición a un destino objetivo puede ocurrir por cualquier medio de administración conocida por el experto.

El término "creatinina" como se usa en este documento se refiere al producto de desecho de la descomposición normal de tejido muscular. Exámenes para determinar los niveles de creatinina se utilizan para determinar la función renal.

El término "retraso", "retrasando", "retrasado" o "retrasar" en este documento, se refiere a detener, detener u obstruir por un tiempo; para provocar ser más lento o que se produzca más lentamente de lo normal.

El término "derivado" en este documento, se refiere a un compuesto que puede producirse a partir de otro compuesto de estructura similar en uno o más pasos. Un "derivado" o "derivados" de un compuesto retiene(n) por lo menos un grado de la función deseada del compuesto. Por consiguiente, un término alternativo para "derivado" puede ser "derivado funcional". Los derivados pueden incluir modificaciones químicas, tales como aquilación, acilación, carbamilación, yodación o cualquier modificación que el derivado de péptido. Estas moléculas derivadas incluyen, por ejemplo, las moléculas en donde los grupos aminos libres se han derivado para formar clorhidratos de amina, grupos p-tolueno sulfonilo, grupos carbobenzoxi, grupos t-butiloxicarbonilo, grupos cloroacetilo o grupos formal. Los grupos carboxilo libres pueden ser derivados para formar sales, ásteres, amidas o hidrazidas. Los grupos hidroxilo libres pueden ser derivados para formar derivados de 0-acilo u 0-alquilo.

El término "marcador detectadle " abarca tanto marcadores seleccionadles y marcadores de ensayo. El término "marcadores seleccionadles" se refiere a una variedad de productos de gen para que las células transformadas con un constructo de expresión puede ser seleccionado o detectado, incluyendo marcadores de resistencia a los fármacos, marcadores antigénicos útiles en la clasificación de células activadas por fluorescencia, marcadores de adherencia como receptores de ligandos de adhesión que permiten la adhesión selectiva, y lo similar.

El término "respuesta detectable" se refiere a cualquier señal o respuesta que puede ser detectada en un análisis, que puede realizarse con o sin un reactivo de detección. Las respuestas detectables incluyen, pero no se limitan a, decaimiento radiactivo y la emisión de energía (por ejemplo, fluorescente, luz ultravioleta, infrarrojo, visible), absorción, polarización, fluorescencia, fosforescencia, transmisión, reflexión o resonancia de transferencia. Las respuestas perceptibles también incluyen movilidad cromatográfica, turbidez, movilidad electroforética, espectro de masas, espectro ultravioleta, espectro infrarrojo, espectro de resonancia magnética nuclear y difracción de rayos x. Por otra parte, una respuesta detectable puede ser el resultado de un ensayo para medir una o más propiedades de un material biológico, como punto de fusión, densidad, conductividad, superficie de ondas acústicas, actividad catalítica o composición elemental. Un "reactivo de detección" es cualquier molécula que genera una respuesta detectable indicativa de la presencia o ausencia de una sustancia de interés. Los reactivos de detección incluyen cualquiera de una variedad de moléculas, tales como anticuerpos, secuencias de ácidos nucleicos y enzimas. Para facilitar la detección, un reactivo de detección puede componerse de un marcador.

El término "dipalmitoilfosfatidilcolina" o "DPPC" en este documento se refiere a un fosfolípido que consta de dos ácidos palmíticos y es el constituyente principal de agentes tensoactivos pulmonares.

El término "enfermedad" o "trastorno" en este documento se refiere a un deterioro de la salud o una condición de funcionamiento anormal.

El término "dispersión" en este documento se refiere a un sistema de dos fases, en las que una fase se distribuye como pequeñas gotas de líquido en la segunda fase, o fase continua. En estos sistemas, la fase dispersa con frecuencia se denomina la fase interna o discontinua, y la fase continua se llama la fase externa y consta de un medio de procedimiento continuo. Por ejemplo, en dispersiones de curso, el tamaño de partícula es 0.5 mm. En Dispersiones coloidales, el tamaño de la partícula dispersa es en la gama de aproximadamente 1 nm a 0.5 mpk Una dispersión molecular es una dispersión en el que la fase dispersa se compone de moléculas individuales; si las moléculas tienen menos de tamaño coloidal, el resultado es una verdadera solución.

El término "supervivencia libre de eventos" o "EFS" en este documento se refiere al tiempo del diagnóstico de la recaída pulmonar previa al diagnóstico de cualquier recaída posterior o la muerte.

El término "volumen expiratorio forzado" o "FEV" en este documento se refiere a la cantidad máxima de aire que puede ser expulsada en un determinado número de segundos durante la determinación de la capacidad vital forzada (VC). Generalmente se da como FEV seguido de un subíndice que indica el número de segundos sobre el cual se efectúa la medición, aunque en algún momento se da como un porcentaje de la capacidad vital forzada (CVF).

Los términos "equivalente funcional" o "equivalente funcionalmente" se utiliza indistintamente en el presente documento se refieren a sustancias, moléculas, polinucleótidos, proteínas, péptidos o polipéptidos con efectos similares o idénticos o uso.

El término "mejora" (o mejorar) en este documento se refiere a llevar a una condición más deseable o excelente.

El término "inhalación", "inhalar" o "inhalado" en este documento se refiere al acto de extraer un material (por ejemplo medicamentos) en los pulmones.

El término "lesión" en este documento, se refiere al daño o hacer daño a una estructura o función del cuerpo causada por un agente exterior o fuerza, que puede ser físico o químico.

El término "aislar" y sus diversas formas gramaticales en este documento se refiere a colocar, ajuste, u obtener una proteína, molécula, sustancia, ácidos nucleicos, péptidos, célula o partícula, en una forma esencialmente libre de contaminantes u otros materiales con los que se asocia comúnmente, separar de su entorno natural.

El término "gráfico de Kaplan Meier" o "curva de supervivencia Kaplan Meier" como se usa en este documento se refiere al gráfico de la probabilidad de estudio clínico de los pacientes que sobreviven en un determinado periodo de tiempo teniendo en cuenta el tiempo en muchos pequeños intervalos. La gráfico de Kaplan Meier asume que: (i) en cualquier tiempo los pacientes que son censurados (es decir, perdido) tienen las mismas perspectivas de supervivencia en los pacientes que siguen a seguir; (ii) las probabilidades de supervivencia son las mismas para los pacientes reclutados temprano y tarde en el estudio; y {iii) el evento (por ejemplo, muerte) pasa a la hora especificada. Las probabilidades de ocurrencia del evento se computan en un determinado punto del tiempo con sucesivas probabilidades multiplicadas por cualquiera de las probabilidades computadas al inicio para obtener una estimación final. La probabilidad de supervivencia en cualquier momento determinado se calcula como el número de pacientes sobreviven dividida por el número de pacientes en riesgo. Los pacientes que han muerto, abandonado, o han sido censurados del estudio no se contabilizan como un riesgo.

El término "lactato deshidrogenasa" como se utiliza en este documento se refiere a una enzima que ayuda a producir energía en casi todos los tejidos del cuerpo. Los niveles de lactato deshidrogenasa (LDH) medidos en la sangre pueden ayudar a diagnosticar la enfermedad pulmonar, linfoma, anemia, enfermedad del hígado y pueden ayudar a determinar la eficacia de la quimioterapia, especialmente durante el tratamiento para el linfoma.

El término "lípidos" en este documento se refiere a un compuesto orgánico graso o ceroso que es fácilmente soluble en solventes no polares. Ejemplos de los lípidos incluyen, pero no se limitan a, ceras, aceites, esteróles, colesterol, vitaminas liposolubles, monoglicéridos, diglicéridos, fosfolípidos de triglicéridos (grasas), ácidos grasos, compuestos isoprenoides, hormonas, carotenos y eicosanoides. El término "lípidos aniónicos" como se utiliza en este documento se refiere a un lípido con una carga neta negativa. Ejemplos de lípidos aniónicos incluyen, pero no se limitan a, fosfatidilglicerol, fosfatidilinositol, cardiolipina, fosfatidilserina y similares. El término "lípidos catiónicos" como se utiliza en este documento se refiere a un lípido tiene una carga positiva neta. Los lípidos catiónicos ejemplares incluyen, sin limitación, cloruro de N-[l-(2, 3-dioleiloxi)propil]-N,N,N-trimetilamonio (DOTMA), [1,2-bis (oleoiloxi)-3-propano(trimetilamonio)] (DOTAP), 3b[N-(N',N'-dimetilaminoetano)carbamoil]-colesterol (DC-Chol) y dioctadecilamidoglicilespermina (DOGS). El término "lípido neutral" como se utiliza en este documento se refiere a un lípido no tiene ninguna carga neta. Ejemplos de lípidos neutros incluyen, pero no se limitan a, fosfatidiletanolamina, esfingomielina, glicolípidos, cerebrósidos, gangliósidos, dipalmitoilfosfatidilcolina (DPPC), colesterol y similares.

El término "complejo lipídico" o "lípido-complejado" en este documento se refiere a un agente asociado, unido a, o coordinado con un radical de lípido.

El término "liposoma", "sistema de entrega de liposoma" o "sistema de entrega de fármacos de liposoma" en este documento se refiere a una vesícula compuesta por uno o más bicapas fosfolipídicas concéntricas utilizados para entregar sustancias microscópicas (por ejemplo, fármacos) a las células.

El término "metástasis" o "metástasis" en este documento se refiere a crecimiento del tumor o el depósito que se ha diseminado a través de sangre o linfa a un área del cuerpo alejado del tumor primario. El término "metástasis de pulmón macroscópico" en este documento se refiere a las metástasis del osteosarcoma depositado en el pulmón que son lo suficientemente grandes como para ser percibidos por el ojo sin ayuda.

El término "osteosarcoma metastático" como se usa en este documento se refiere a osteosarcoma que ha extendido desde su lugar de origen a uno o más sitios en otros lugares en el cuerpo, generalmente a través de los vasos sanguíneos o del sistema linfático. El término "metastasectomia" en este documento se refiere a cirugía para extirpar uno o más metástasis.

El término "modular" significa en este documento regular, modificar, adaptar o ajustar a una determinada medida o proporción.

El término "nebulizar" o "nebulización" en este documento se refiere a la conversión de un liquido en un aerosol o espray, usado por ejemplo, para recibir tratamiento médico.

El término "nebulizador " como se utiliza en este documento se refiere a un dispositivo para producir una pulverización fina de líquido, por ejemplo, utilizado para inhalar un fármaco medicinal.

El término "ácido nucleico" como se usa en este documento se refiere a un polímero desoxirribonucleótido o ribonucleótido en cualquier forma cadena sencilla o cadena doble y a menos que se limita de otro modo, abarca análogos conocidos teniendo la naturaleza esencial de nucleótidos naturales en que hibridan a los ácidos nucleicos de cadena sencilla de una manera similar a los nucleótidos natural (por ejemplo, los ácidos nucleicos péptidos).

El término "nucleótidos" en este documento se refiere a un compuesto químico que consiste en una base heterocíclica, un azúcar y uno o más grupos fosfato. En los nucleótidos más comunes, la base es un derivado de la purina o pirimidina y el azúcar es la ribosa o la desoxirribosa pentosa. Los nucleótidos son los monómeros de los ácidos nucleicos, con tres o más uniones juntos para formar un ácido nucleico. Los nucleótidos son las unidades estructurales de ARN, ADN y varios cofactores, incluyendo pero no limitados a, CoA, FAD, DMN, NAD y NADP. Las pu inas incluyen adenina (A) y guanina (G); pirimidinas son la citosina (C), timina (T) y uracilo (U).

El término "supervivencia general" u "OS" en este documento se refiere al tiempo desde el diagnóstico de una recaída pulmonar previa a la muerte por cualquier causa.

El término "partícula", en este documento, se refiere a componentes extremadamente pequeños, (por ejemplo, nanopartículas o micropartículas) que puedan contener en todo o en parte agente o agentes terapéuticos. Las partículas pueden contener agente(s) terapéutico(s) en un núcleo rodeado de una capa. El o los agentes terapéuticos también pueden ser dispersados a lo largo de las partículas. El o los agentes terapéuticos también pueden ser adsorbidos en las partículas. Las partículas pueden ser de cualquier cinética de liberación de orden, incluyendo liberación de orden cero, liberación de primer orden, liberación de segundo orden, liberación retardada, liberación sostenida, liberación inmediata, etc. y cualquier combinación de éstos. La partícula puede incluir, además de agente(s) terapéutico(s), cualquiera de los materiales utilizados rutinariamente en la téenica de la farmacia y medicina, incluyendo, sin limitarse a, erosionables, no-erosionables, biodegradables, o materiales no biodegradables o combinaciones de los mismos. Las partículas pueden ser microcápsulas que contienen el o los agentes terapéuticos en una solución o en un estado semisólido. Las partículas pueden ser de cualquier forma.

El término "fosftidilcolina" como se usa en este documento se refiere a un fosfolípido que es un componente importante de las membranas celulares y funciones en el transporte de las lipoproteínas en los tejidos. Ejemplos de fosfatidilcolina incluyen, pero no se limitan a dipalmitoilfosfatidilcolina (DPPC).

Término "porción" en este documento se refiere a una parte de un conjunto separada o integrada con ella.

El término "previene", "prevención", "prevenido" o "prevenir" en este documento, se refiere a un paro eficaz de acción o de progreso.

El término "osteosarcoma primario" o "osteosarcoma localizado" en este documento se refiere al osteosarcoma ubicado en su sitio de origen (es decir, hueso).

El término "prolonga", "prolongación", "prolongado" o "prolongar" en este documento, se refiere a alargar el tiempo, medida, alcance o intervalo.

El término "propagar" en este documento se refiere a reproducir, multiplicar, o aumentar en número, cantidad o medida por cualquier procedimiento.

El término "purificación" en este documento se refiere al procedimiento de aislar o liberar elementos extranjeros, extraños o censurables.

El término "recurrencia" o "recaída" se utiliza indistintamente en el presente para referirse al retorno de un cáncer después del tratamiento y después de un período de tiempo durante el cual no se puede detectar el cáncer. El término "repetición pulmonar", "recaída pulmonar", "osteosarcoma recurrente pulmonar", "enfermedad metastásica pulmonar del osteosarcoma recurrente" o " osteosarcoma de recaída pulmonar" como se utiliza en este documento se refiere al retorno del osteosarcoma de tejido pulmonar después del tratamiento y después de un período de tiempo durante el cual no puede ser detectado el osteosarcoma.

El término "reduce", "reduciendo", "reducido" o "reducir" en este documento, se refiere a una disminución, una reducción de, una atenuación o abatimiento del grado, intensidad, magnitud, tamaño, cantidad, densidad o número de.

El término "recaída de intervalo libre" o "RFI " en este documento se refiere al período de diagnóstico de la recaída pulmonar previo al diagnóstico de cualquier recaída subsecuente. En el caso de RFI pulmonar (pRFI) y RFI extrapulmonar (eRFI), la recaída subsecuente debe ser pulmonar o extrapulmonar respectivamente.

El término "relativo" en este documento se refiere a algo que tiene, o estar, en asociación significativa con otra cosa. El término "frecuencia relativa" que se utiliza en este documento se refiere a la tasa de ocurrencia de algo que tiene o parado en alguna asociación significativa con la tasa de ocurrencia de otra cosa. Por ejemplo, dos tipos de células, células X y células Y ocupan un lugar determinado. Hay células 5 células X y 5 células Y en esa ubicación. La frecuencia relativa de tipo celular X es 5/10; la frecuencia relativa de tipo celular Y es 5/10 en ese lugar. Después del procesamiento, hay 5 células X, pero sólo 1 célula Y en ese lugar. La frecuencia relativa de tipo celular X después del procesamiento es 5/6 y la frecuencia relativa de tipo celular Y después del procesamiento es 1/6 en ese lugar.

El término "reparar" como en el presente documento se utiliza como sustantivo se refiere a cualquier corrección, refuerzo, reacondicionamiento, remedio, hacer composición, hacer sonidos, renovar, reparar, parchar u otra función de restauración. Cuando se utiliza como verbo, significa corregir, reforzar, reacondicionar, remediar, compensar, hacer sonido, renovar, reparar, parchar o restaurar la función de otra forma. En algunas modalidades "reparación" incluye reparación completa y reparación parcial.

El término "factor de riesgo" como se utiliza en este documento se refiere a cualquier cosa que aumenta las probabilidades de una persona a desarrollar una enfermedad.

El término "transaminasa sérica glutá ico oxaloacético " como se usa en este documento se refiere a una enzima que normalmente está presente en el hígado y las células cardíacas. Transaminasa sérica glutámico oxaloacético (SGOT) se libera en la sangre cuando se daña el hígado o corazón. Así, los niveles elevados de SGOT en la sangre son indicativos de enfermedad o daño al hígado o al corazón.

El término "glutámico pirúvico transaminasa en suero" como se usa en este documento se refiere a una enzima que normalmente está presente en el hígado y las células cardíacas. Glutámico pirúvico transaminasa en suero (SGPT) se libera en la sangre cuando se daña el hígado o corazón. Así, los niveles elevados de SGPT en la sangre son indicativos de enfermedad o daño al hígado o al corazón.

El término "efectos secundarios" como se utiliza en este documento se refiere a las acciones imprevistas de un fármaco.

El término "diseño óptimo de dos etapas Simón" en este documento se refiere a los diseños propuestos por Richard Simón para su uso en ensayos clínicos de fase II. Simón propone dos criterios, minimax y óptimos, para la selección de tamaños de muestra y los valores críticos. El tamaño máximo de la muestra y el tamaño de la muestra prevista bajo una hipótesis nula (H0) se minimizan en los diseños minimax y óptimos respectivamente. El tamaño de muestra que se espera se minimiza si el régimen tiene baja actividad sujeta a las restricciones sobre el tamaño de errores del tipo 1 y tipo 2 (Simón, R., Controlled Clinical Triáis, 1989; 10:1-10).

El término "esterol" como se utiliza en este documento se refiere a cualquiera de un grupo de alcoholes insaturados predominantemente sólidos del grupo de esferoides, como el colesterol, ergosterol y similares, presentes en el tejido adiposo de plantas y animales.

El término "estimular" en este documento se refiere a activar, provocar o estimular. El término "agente estimulante" en este documento se refiere a una sustancia que ejerce una fuerza o efecto.

Los términos "sujeto" y "paciente" se utilizan indistintamente en el presente para referirse a las especies animales de origen mamífero que puede beneficiarse de la administración de la composición de un fármaco o el método de la invención descrita. Ejemplos de sujetos humanos y otros animales como caballos, cerdos, ganado, perros, gatos, conejos, ratones, ratas y mamíferos acuáticos.

La frase "sujeto que lo necesita" en este documento se refiere a un sujeto que padece una enfermedad, desorden, condición o lesión caracterizada por células dañadas o cancerosas diferenciadas que (i) será administrado una composición farmacéutica de la invención descrita, (ii) está recibiendo una composición farmacéutica de la invención descrita; o (iii) ha recibido una composición farmacéutica de la invención descrita, con el fin de tratar la condición, a menos que el contexto y el uso de la frase indiquen lo contrario.

El término "síndrome" en este documento, se refiere a un patrón de síntomas indicativos de una enfermedad o dolencia.

El término "teenecio-99m", "Tc-99m" o "99mTc" en este documento se refiere a un radioisótopo de tecnecio que decae por transición isomérica, emitiendo un rayo gamma esencialmente mono-energético de 142 kev con una semivida de 6.01 h. El término "exploración de hueso de tecnecio" en este documento se refiere a la utilización de tecnecio-99m (Tc-99m o 99mTc) como un trazador de imagen para exploración ósea para una lesión o enfermedad (por ejemplo, cáncer).

Los términos cantidad terapéutica" cantidad terapéuticamente efectiva" y "cantidad efectiva" se utilizan indistintamente en el presente para referirse a una cantidad de uno o más agentes activos que es suficiente para proporcionar el beneficio del tratamiento previsto. Los niveles de dosificación se basan en una variedad de factores, incluyendo el tipo de lesión, la edad, sexo, peso, condición médica del paciente, la severidad de la condición, la vía de administración y el agente activo particular empleado. El régimen de dosificación puede variar ampliamente, pero puede determinarse rutinariamente por un médico mediante métodos estándar.

El término "efecto terapéutico" que se utiliza en este documento se refiere a una consecuencia del tratamiento, los resultados de los cuales se consideran deseable y beneficioso. Un efecto terapéutico puede incluir, directa o indirectamente, la detención, la reducción o eliminación de una manifestación de la enfermedad. Un efecto terapéutico también puede incluir, directa o indirectamente, la reducción de detención o eliminación de la progresión de una manifestación de la enfermedad.

El término "trata", "tratamiento" o "tratar" en este documento, se refiere a lograr uno o más de los siguientes: (a) reducir la severidad de un trastorno; (b) limitar el desarrollo de síntomas característicos de un trastorno siendo tratado; (c) limitar el empeoramiento de los síntomas característicos de un trastorno siendo tratado; (d) limitar la repetición de un trastorno en los pacientes que previamente tenía el desorden; y (e) limitar la recurrencia de los síntomas en los pacientes que fueron previamente asintomáticos por el desorden. El término "trata", "tratamiento" o "tratar" incluye derogar, substancialmente inhibir, frenar o revertir la progresión de la enfermedad, condición o desorden, substancialmente paliar los síntomas clínicos o estéticos de una condición, substancialmente prevenir la aparición de síntomas clínicos o estéticos de una enfermedad, condición o desorden y protege los síntomas nocivos o molestos.

La presente descripción proporciona métodos y composiciones útiles en el tratamiento de la enfermedad metastásica pulmonar del osteosarcoma recurrente.

De acuerdo con algunas modalidades, la invención descrita proporciona un método para el tratamiento del osteosarcoma recurrente del pulmón en un sujeto que lo necesita, que comprende la administración al sujeto por inhalación de una cantidad terapéutica de una composición farmacéutica estéril que comprende un agente quimioterapéutico. De acuerdo con algunas modalidades, el agente quimioterapéutico es cisplatino. De acuerdo con algunas modalidades, el cisplatino puede ser complejado a un radical de lípido. De acuerdo con algunas modalidades, el cisplatino lípido-complejado se asocia con una liposoma. De acuerdo con algunas modalidades, el cisplatino lípido-complejado es encapsulado por un liposoma. Cisplatino está disponible de proveedores comerciales de materiales farmacéuticos (por ejemplo, Johnson Matthey, West Deptford, NJ).

Las composiciones de la invención descrita pueden utilizarse en forma de gotas o aerosoles (por ejemplo, un aerosol nasal, espray de aerosol o espray de bomba) u otros vehículos para inhalación o la administración nasal (entrega intranasal). Preparaciones de espray de aerosol pueden ser contenidas en un recipiente presurizado con un propulsor adecuado como un propulsor de hidrocarburos. Dispensadores de aerosol de la bomba pueden dispensar una dosis medida o una dosis que tiene un tamaño de partícula o gotita específico. Cualquier dispositivo de dosificación puede arreglarse para dispensar solamente una sola dosis o una multiplicidad de dosis. Más generalmente, las composiciones de la invención formulada por inhalación o la administración intranasal, puede también ser proporcionado como soluciones, suspensiones o composiciones viscosas.

Las composiciones de la invención descrita pueden estar en forma de un polvo dispersable seco para la entrega por inhalación o por insuflación (ya sea a través de la boca o la nariz). Composiciones de polvo seco pueden ser preparadas por procedimientos conocidos en la téenica, tales como la liofilización y molienda por chorro, de acuerdo con lo establecido en la publicación de patente internacional O 91/16038 y como se describe en la patente de Estados Unidos. No. 6,921,527, cuyas descripciones se incorporan por referencia. La composición de la invención descrita se coloca dentro de un receptáculo de dosificación conveniente en una cantidad suficiente para proporcionar a un sujeto con un tratamiento de dosis de unidad. El receptáculo de dosificación es uno que se ajusta dentro de un dispositivo de inhalación adecuado para permitir la aerosolización de la composición del polvo seco por dispersión en una corriente de gas para formar un aerosol y luego capturar el aerosol entonces que se produce en una cámara con una boquilla unida para la inhalación posterior por un sujeto que necesitan tratamiento. Un receptáculo de dosificación incluye cualquier contenedor que encierra la composición conocida en la técnica como gelatina o cápsulas plásticas con una porción removible que permite un flujo de gas (por ejemplo, aire) para ser dirigido en el recipiente para dispersar la composición de polvo seco. Estos contenedores son ejemplificados por los que se muestran en la patente de Estados Unidos No.4,227,522; patente de Estados Unidos No.4,192,309; y patente de Estados Unidos No. 4.105.027. Los recipientes adecuados también incluyen aquellos usados en conjunto con el inhalador de polvo marca Glaxo Ventolín® Rotohaler o un inhalador de polvo marca Fison Spinhaler®. Otro recipiente adecuado de dosis unitaria que proporciona una barrera de humedad superior está formado por un laminado plástico de papel de aluminio. El polvo a base de productos farmacéuticos es llenado por peso o volumen en la depresión en la hoja formable y sellada herméticamente con un laminado de aluminio y plástico de cubierta. Tal recipiente para su uso con un dispositivo de inhalación de polvo se describe en la patente de Estados Unidos No. 4,778,054 y se utiliza con Diskhaler® de Glaxo (patente de Estados Unidos No. 4,627,432; 4,811,731; y 5,035,237). Todas estas referencias se incorporan aquí por referencia.

De acuerdo con algunas modalidades, las composiciones de la invención descritas pueden ser entregadas por otros instrumentos. Los ejemplos incluyen, pero no se limitan a, un nebulizador (por ejemplo, nebulizador reutilizable LC Star, pieza número 022F51, Parí USA, Midlothian, VA), un insuflador, un inhalador o globo.

De acuerdo con algunas modalidades, las composiciones de la invención descrita pueden formularse con un excipiente o portador seleccionado de solventes, agentes aglutinantes, rellenos, lubricantes, disgregantes y agentes humidificantes/agentes tensoactivos/solubilización de suspensión. Los términos "excipiente" o "portador" se refieren a las sustancias que no reaccionan de forma nociva con el compuesto que agota el glucagón. Los portadores deben ser de pureza suficientemente alta y de toxicidad suficientemente baja para hacerlos aptos para su administración al sujeto a ser tratado. El portador puede ser inerte, o puede poseer beneficios farmacéuticos.

El portador puede ser líquido o sólido y se selecciona con la manera planificada de administración en mente para prever el volumen deseado, consistencia, etc., cuando se combinan con un activo y los otros componentes de una composición determinada. Los portadores farmacéuticos típicos incluyen, pero no se limitan a, aglutinantes (incluyendo, sin limitarse a almidón pregelatinizado de maíz, polivinilpirrolidona o hidroxipropil metilcelulosa),- rellenos (incluyendo pero no limitado a la lactosa y otros azúcares, celulosa microcristalina, pectina, gelatina, sulfato de calcio, celulosa de etilo, poliacrilatos o calcio hidrógeno fosfato); lubricantes (incluyendo, sin limitarse a estearato de magnesio, talco, sílice, dióxido de silicio coloidal, ácido esteárico, estearatos metálicos, aceites vegetales hidrogenados, almidón de maíz, glicoles de polietileno, benzoato de sodio, acetato de sodio); disgregantes (incluyendo, sin limitarse a, almidón, almidón glicolato de sodio) y agentes humectantes (incluyendo pero no limitado a lauril sulfato de sodio). Portadores adicionales adecuados para las composiciones de la invención descrita incluyen, pero no se limitan a, agua, soluciones de sal, alcohol, aceites vegetales, glicoles de polietileno, gelatina, lactosa, amilosa, estearato de magnesio, talco, ácido silícico, parafina viscoso, aceite de perfume; monoglicéridos del ácido graso y diglicéridos, ásteres de ácidos grasos petroetral, hidroximetilcelulosa, polivinilpirrolidona y similares. Las preparaciones farmacéuticas pueden ser esterilizadas y si se desea, mezcladas con agentes auxiliares, por ejemplo, lubricantes, preservativos, estabilizadores, agentes humectantes, emulsificantes, sales para influir en la presión osmótica, tampones, colorantes, sustancias aromáticas y/o condimentación y similares, que no reaccionan de forma nociva con los agentes activos.

El término "portador farmacéuticamente aceptable" como se utiliza en este documento se refiere a cualquier operador substancialmente no tóxico convencionalmente útil para la administración de fármacos en el que el agente activo se mantendrá estable y biodisponible. De acuerdo con algunas modalidades, el portador farmacéuticamente aceptable de las composiciones de la invención descrita incluye un agente de liberación como una liberación sostenida o portador de liberación retardada. De acuerdo con algunas modalidades, el portador puede ser cualquier material capaz de liberación sostenida o retardada del agente activo de la invención descrita para proporcionar una administración más eficiente, resultando en dosis menos frecuentes o disminución del ingrediente activo, facilidad de manejo y los efectos extendidos o retrasados. Ejemplos sin limitación de dichos portadores incluyen lípidos, liposomas, microsponges, microesferas o microcápsulas de polímeros naturales y sintéticos y lo similar. De acuerdo con algunas modalidades, las composiciones de la invención descrita además comprenden un liposoma. Se entiende que los liposomas comprenden por lo menos un lípido. Los lípidos pueden ser iguales o diferentes de los lípidos en el cisplatino lípido-complejado. De acuerdo con algunas modalidades, los liposomas pueden formarse a partir de una variedad de fosfolípidos como colesterol, estearilaminas o fosfatidilcolinas.

Los lípidos utilizados en la invención descrita pueden ser sintéticos, semisintéticos o lípidos naturales, incluyendo los fosfolípidos, tocoferóles, esteróles, ácidos grasos, glicolípidos, lípidos negativamente cargados, lípidos catiónicos o lípidos neutros. Fosfolípidos ejemplares incluyen, sin limitación, fosfatidilcolina (EPC) de huevo, fosfatidilglicerol de huevo (EPG), fosfatidilinositol de huevo (EPI), fosfatidilserina de huevo (EPS), fosfatidiletanolamina (EPE) y ácido fosfatídico (EPA); contrapartes de soya, fosfatidil colina de soya (SPC); SPG, SPS, SPI, SPE y SPA; huevo hidrogenado y contrapartes de soya (por ejemplo, VHC, HSPC), fosfatidiletanolaminas modificadas de forma estérica, derivados de colesterol, carotinoides, otros fosfolípidos compuestos de enlaces áster de ácidos grasos en las posiciones 2 y 3 de glicerol que contienen cadenas de átomos de carbono 12 a 26 y diferentes grupos de cabeza en la 1 posición del glicerol que incluyen colina, glicerol, inositol, serina, etanolamina, así como los correspondientes ácidos fosfatídicos, carotenoides. Las cadenas de estos ácidos grasos pueden ser saturadas o insaturadas y el fosfolípido puede estar compuesto por ácidos grasos de diferentes longitudes de cadena y diferente grado de insaturación. De acuerdo con algunas modalidades, las composiciones de la invención descritas pueden incluir dipalmitoilfosfatidcolina (DPPC), un componente importante del agente tensoactivo pulmonar que ocurre naturalmente.

Otros ejemplos incluyen dimiristoilfosfatidilcolina (DMPC), dimiristoilfosfatidilglicerol (DMPG), dipalmitoilfosfatidilglicerol (DPPG), distearoílfosfatidilcolina (DSPC), distearoilfosfatidilglicerol (DSPG), dioleilfosfatidil- etanolamina (DOPE) y fosfolípidos mezclados como, por ejemplo, palmitoilstearoilfosfatidilcolina (PSPC), palmitoilstearolfosfatidilglicerol (PSPG), triacilglicerol, diacilglicerol, seranida, sfinosina, esfingomielina y fosfolípidos acilados sencillos, por ejemplo, mono-oleoil-fosfatidilethanolaniina (MOPE).

Las composiciones de la invención descrita también pueden ser fácilmente preparadas utilizando la teenología conocida en la técnica, tal como se describe en Remington's Pharmaceutical Sciences, 18a o 19a ediciones, publicada por el Mack Publishing Company of Easton, Pennsylvania, que se incorpora aquí por referencia.

De acuerdo con algunas modalidades, las composiciones de la invención descrita además pueden incluir uno o más ingredientes activos compatibles además de cisplatino, destinados a proporcionar la composición con otro efecto farmacéutico además del proporcionado por cisplatino.

"Compatible" como se utiliza aquí significa que los ingredientes activos de una composición son capaces de ser combinados entre sí de tal manera que no existe interacción que reduzca sustancialmente la eficacia de cada ingrediente activo o la composición bajo condiciones normales de uso. Ejemplos de otros agentes terapéuticos incluyen, pero no se limitan a, quimioterapia, radiofármacos, inmunomoduladores y células madre. Ejemplos de quimioterapia incluyen, pero no se limitan a, metotrexato, doxorrubicina, carboplatino, etoposida, ifosfamida, ciclofosfamida, epirubicina, gemcitabina y topotecano. Ejemplos de radiofármacos incluyen, pero no se limitan a, samario-153 y estroncio-89. Ejemplos de inmunomoduladores incluyen, pero no se limitan a, ot-interferón y muramil tripéptido fosfatidiletanolamina (MTP). Ejemplos de células madre incluyen, pero no se limitan a, las células madre embrionarias, células madre somáticas o adultas y células madre pluripotentes inducidas (IPSC). Fuentes de células madre incluyen, por ejemplo, autólogo, alogénico y singeneico.

Una composición de la invención descrita, sola o en combinación con otros ingredientes activos, puede ser administrada a un sujeto en una sola dosis o dosis múltiples en un período de tiempo. Como se utiliza en este documento, los términos cantidad terapéutica", cantidad terapéuticamente eficaz" y "cantidad farmacéuticamente eficaz" se usan indistintamente para referirse a la cantidad de la composición de la invención que resulta en un efecto terapéutico o beneficioso, tras su administración a un sujeto.

La concentración de la sustancia activa es seleccionada con el fin de ejercer su efecto terapéutico, pero lo suficientemente baja para evitar efectos inaceptables en el juicio y consideración de alcance del experto en la téenica. La cantidad efectiva de la composición puede variar con la edad y condición física de la materia biológica siendo tratada, la severidad de la condición, la duración del tratamiento, la naturaleza de la terapia concurrente, el compuesto específico, composición u otro ingrediente activo empleado, el portador particular utilizado y factores similares. Los de habilidad en la técnica pueden fácilmente evaluar dichos factores y basado en esta información, determinar la concentración efectiva particular de una composición de la invención descrita que se utilizará para un fin determinado.

Un experto puede determinar una cantidad de las composiciones inventivas farmacéuticamente efectiva mediante la determinación de la dosis unitaria. Como se utiliza en este documento, una "dosis unitaria" se refiere a la cantidad de la composición descrita necesaria para producir una respuesta del 50% del efecto máximo (es decir, ED50). La dosis unitaria puede ser evaluada mediante la extrapolación de las curvas dosis-respuesta derivadas de sistemas de ensayo in vitro o animales modelo. La cantidad de compuestos en las composiciones de la invención descrita que será efectiva en el tratamiento de una condición o trastorno particular dependerá de la naturaleza de la enfermedad o dolencia y puede determinarse mediante téenicas clínicas estándar (véase, por ejemplo, Goodman and Gilman's THE PHARMACOLOGICAL BASIS OF THERAPEUTICS, Joel G. Harman, Lee E. Limbird, Eds.; McGraw Hill, New York, 2001; THE PHYSICIAN'S DESK REFERENCE, Medical Economics Company, Inc., Oradell, N.J., 1995; and DRUG FACTS AND COMPARISONS, FACTS AND COMPARISONS, INC., St. Louis, Mo., 1993). La dosis precisa para ser empleada en la formulación dependerá también de la vía de administración y la gravedad de la enfermedad o trastorno y debe ser decidida de acuerdo con el criterio del profesional y las circunstancias de cada paciente. Varios patrones de administración serán evidentes para aquellos especializados en la técnica.

Los intervalos de dosificación para la administración de las composiciones de la invención descrita son los suficientemente grandes como para producir el efecto terapéutico deseado. La cantidad terapéuticamente efectiva de las composiciones de la invención descrita se administra una o más veces por día sobre una base regular.

De acuerdo con algunas modalidades, la composición de la invención descrita puede utilizarse en combinación con otras téenicas de tratamiento. Estas técnicas incluyen, pero no se limitan a, cirugía y radioterapia. La terapia de radiación incluye, por ejemplo, radioterapia de haz externo, de intensidad modulada, radioterapia (IMRT, terapia de haz de protones confórmales y similares.

De acuerdo con una modalidad, un sujeto en necesidad de la misma tiene una historia de osteosarcoma metastática a los pulmones. De acuerdo con otra modalidad, un sujeto en necesidad de la misma tiene una primera o segunda recaída pulmonar removida por cirugía. De acuerdo con otra modalidad, un sujeto que la necesita ha sido tratado previamente con una quimioterapia de segunda línea. De acuerdo con otra modalidad, un sujeto en necesidad de la misma será libre de enfermedad macroscópicamente después de una metastasectomia pulmonar de una sola lesión. De acuerdo con otra modalidad, un sujeto en necesidad de la misma será libre de enfermedad macroscópicamente después de la metastasectomia de lesiones múltiples.

De acuerdo con una modalidad, un sujeto de estudio será un paciente que ha tenido una primera o segunda recaída pulmonar y actualmente es libre de enfermedad macroscópicamente después de metastasectomia pulmonar. De acuerdo con otra modalidad, un sujeto de estudio será un paciente que no ha experimentado una primera recurrencia pulmonar tras rescisión quirúrgica del tumor primario extrapulmonar. De acuerdo con otra modalidad, un sujeto de estudio será un paciente que sufre de cáncer de pulmón de células no pequeñas (NSCLC).

Cuando se proporciona una gama de valores, se entiende que cada valor intermedio, a la décima de la unidad del límite inferior a menos que el contexto claramente dicte lo contrario, entre el límite superior e inferior de ese intervalo y cualquier otro valor indicado o interviniendo en esa gama establecida está englobado dentro de la invención. Los límites superiores e inferiores de estas gamas más pequeñas que independientemente pueden estar incluidas en las gamas más pequeñas también se engloban dentro la invención, sujeto a cualquier límite específicamente excluido de la gama especificada. Donde la gama especificada incluye uno o ambos de los límites, los intervalos excluyendo aquellos límites incluidos también están incluidos en la invención.

A menos que se definan de otra forma, todos los términos téenicos y científicos utilizados en este documento tienen el mismo significado al comúnmente entendido por uno de ordinario habilidad en la téenica a la que pertenece esta invención. Aunque cualquier método y material similar o equivalente a lo descrito en este documento pueden utilizarse también en la práctica o la prueba de la invención descrita, los métodos preferidos y los materiales son ahora descritos. Todas las publicaciones mencionadas en este documento se incorporan aquí por referencia para revelar y describir los métodos y/o materiales en relación con el cual se citan las publicaciones.

Debe señalarse que de acuerdo con lo utilizado en este documento y en las reivindicaciones anexadas, las formas singulares "un", "uno/una" y "el/la" incluyen referencias plurales a menos que el contexto claramente dicte lo contrario. Todos los términos técnicos y científicos utilizados en este documento tienen el mismo significado.

Las publicaciones que se discuten en este documento se proporcionan únicamente para su descripción antes de la fecha de presentación de la solicitud actual y cada uno se incorpora por referencia en su totalidad. Nada en el presente documento pretende ser interpretado como una admisión de que la invención descrita no tiene derecho a antecede dicha publicación en virtud de la invención previa. Además, las fechas de publicación suministradas pueden diferir de las fechas de publicación reales que tendrán que ser confirmadas de forma independiente.

EJEMPLOS Los ejemplos siguientes se exponen con el fin de proporcionar a aquellos de ordinaria habilidad en la téenica una descripción completa y una descripción de cómo hacer y usar la invención descrita y no pretenden limitar el alcance de lo que consideran los inventores su invención ni pretenden que los experimentos siguientes son todos o sólo los experimentos realizaron. Se han hecho esfuerzos para asegurar exactitud con respecto a números utilizados (por ejemplo, cantidades, temperatura, etc.) pero algunos errores experimentales y desviaciones deben ser contabilizados. A menos que se indique lo contrario, las partes son partes por peso, peso molecular es el peso molecular promedio en peso, temperatura es en grados centígrados y presión esté en o cerca de de la atmosférica.

EJEMPLO 1 Selección de asignaturas elegibles Las poblaciones de estudio serán (1) pacientes de osteosarcoma que han sido tratados previamente con quimioterapia sistémica y la extirpación quirúrgica de las lesiones de hueso primario; y (2) pacientes con osteosarcoma recurrente que han sido tratados previamente con quimioterapia sistémica y la supresión quirúrgica de las lesiones de hueso primario y que recientemente han sufrido la extirpación quirúrgica exitosa de todas las metástasis pulmonar macroscópica de su primera o subsecuente recurrencia pulmonar.

Criterios de inclusión 1) Historia del osteosarcoma metastático a los pulmones. (Primera o segunda recurrencias pulmonares removidas por cirugía, y se permitirá quimioterapia sistémica de segunda línea anterior). 2) Pacientes libres de enfermedad macroscópica después de la metastasectomia pulmonar de una única lesión o múltiples lesiones. Remisión quirúrgicamente completa (sin enfermedad macroscópica) será necesaria. Se permitirá la alteración pleural o márgenes positivos microscópicos. 3) Edad ³13 años. 4) Pacientes se habrán recuperado lo suficiente de todos los efectos adversos agudos de las terapias anteriores, excluyendo la alopecia. 5) Los pacientes tendrán un estado de desempeño del grupo de oncología cooperativo del este (ECOG) de 0-2 (puntuación Lansky de 50-100 si < 16 años de edad). 6) Los pacientes se habrán recuperado lo suficiente de la cirugía y tendrán una ventilación adecuada y reserva pulmonar. Esta decisión debe ser a discreción del investigador teniendo en consideración la función pulmonar preoperatoria. (Como una guía: flujo de aire adecuado definido por un volumen expiratorio forzado medido (FEV1) de no menos del 50% del valor predicho y reserva pulmonar adecuada de acuerdo con lo evidenciado por un cociente FEV1/FVC del 65% o mayor). 7) Los pacientes tendrán una función renal adecuada de acuerdo con lo definido por una creatinina sérica de £1.5 mg/dl. 8) Los pacientes tendrán función hepática adecuada de acuerdo con la definición de bilirrubina total de £ 1.5 mg/dl y alanina aminotransferasa (ALT) o aspartato aminotransferasa (AST) < 2.5 veces el límite normal superior de la institución. 9) Los pacientes tendrán la función de médula adecuada definida por un recuento absoluto de neutrófilos (ANC) de ³ l,000/mm3 y recuento de plaquetas de ³ 100,000/mm3. 10) Consentimiento informado firmado incluyendo, cuando proceda, el consentimiento del representante legal del paciente.

CUADRO 1 Escala del estado de desempeño ECOG *Oken, M.M. et al., Toxicity and Response Criteria of the Eastern Cooperative Oncology Group. Am. J. Clin. Oncol. 5:649-655 (1982) CUADRO 2 Escala del estado del desempeño Lansky Pacientes infantiles con cáncer (Childhood Cáncer Patients). Cáncer 60 (7):1651-1656 (1987) Criterios de exclusión 1) Enfermedad extrapulmonar actual 2) Lesiones pulmonares macroscópicas actuales. 3) Mayor que 2 recurrencias pulmonares. 4) Mayor que 4 semanas desde que paciente renderizado de toracotomía libre de enfermedad macroscópica. 5) Las mujeres que están embarazadas o amamantando. 6) Enfermedad o condición concomitante que pueda interferir con la realización del estudio, o que, en opinión del investigador, representaría un riesgo inaceptable para el paciente en este estudio. 7) Contraindicación para o renuencia a someterse a múltiples exploraciones de la tomografía computarizada (CT) y rayos X de tórax. 8) Falta de voluntad o incapacidad para cumplir con el protocolo del estudio por cualquier otro motivo. 9) Participación en un estudio experimental del medicamento o dispositivo u otro tratamiento antineoplásico dentro de 14 días del primer día de la dosificación en este estudio.

EJEMPLO 2 Regimen de tratamiento La inhalación del lípido cisplatino (ILC) es preparada por ciclos repetitivos de enfriamiento y calentamiento como se describe en PCT/US2005/040489, publicado como W02006/055352, que se incorporan aquí por referencia. El procedimiento para la producción de formulaciones compuestas de platino a base de lípidos puede constar de mezclado de un compuesto de platino con una matriz hidrofóbica apropiada y someter la mezcla a uno o más ciclos de dos temperaturas diferentes. El procedimiento se cree que forma asociaciones de compuesto platino activo. Por ejemplo, en solución acuosa, cuando el compuesto de platino es cisplatino, pueden formar grandes agregados insolubles con un diámetro de más de unas pocas mieras. En presencia de un sistema de matriz antipática, como una bicapa lipídica, asociaciones cisplatino-lípidos. Por ejemplo, las asociaciones pueden formarse en el espacio interno acuoso, región de la base de hidrocarburos de una bicapa lipídica, interfaz de liposomas o grupo cabeza. Durante el ciclo de calentamiento del procedimiento, se cree que cisplatino se regresa a la solución a una tasa mayor en regiones acuosas de la mezcla de procedimiento que desde la matriz de lípidos. Como resultado de la aplicación de más de un ciclo de enfriamiento/calentamiento, cisplatino además se acumula en la matriz de lípidos. Sin estar limitado por la teoría, la experimentación indica que las asociaciones de cisplatino-lípido causan el entorno inmediato de la región bicapa interfacial más hidrofóbica y compacta. Esto resulta en un alto nivel de compresión del compuesto activo platino como enfriamiento y calentamiento ciclos se repiten.

Sin estar ligado por una particular teoría, se cree que durante de refrigeración/calentamiento repetitivo, cisplatino es solubilizado y cristalizado repetitivamente. Por ejemplo, como el cisplatino soluble se enfría, una parte entra en complejos con los lípidos mientras que el resto se precipita. Durante el calentamiento posterior, cisplatino no encapsulado que es cristalizado vuelve a ser soluble y entra en complejos con los lípidos. Cisplatino encapsulado permanece sustancialmente en el lípido complejo durante el ciclo de refrigeración/calentamiento (es decir, ninguna cantidad apreciable abandona el lípido complejo durante la fase de calentamiento).

Cálculo de dosis La dosis de ILC se basará en el área de superficie corporal (BSA) calculado del peso real y altura antes de cada curso. La BSA debe ser tapada en un máximo de 2.0 m2 para los pacientes mayores. La dosis inicial para todos los pacientes será de 36 mg/ 2.

Administración de ILC ILC se administrará de forma ambulatoria a menos que se requiere hospitalización por otra razón. La dosis de ILC será administrada por inhalación vía nebulizador más de 1 día que inicia un ciclo de 14 días. La frecuencia de la dosis de administración ILC es cada 14 días.

ILC será administrado por inhalación. Una dosis de 36 mg/m2 requerirá hasta 4 nebulizaciones para un ciclo de tratamiento. Pueden agruparse las nebulizaciones, con un descanso después de cada grupo de nebulizaciones. Una nebulización solo toma aproximadamente 20 minutos. Tratamiento se repetirá cada 14 días. Los pacientes serán monitoreados por toxicidad. Antieméticos pueden prescribir a los pacientes de acuerdo con las directrices antes de la administración de la ILC.

Duración de la terapia El tratamiento continuará hasta que: 1) nuevas lesiones pulmonares sean detectadas (pacientes en desarrollo de nuevas lesiones pulmonares pueden permanecer en el estudio hasta que la lesión ha sido resecada e confirmada de manera histológica para ser el osteosarcoma, momento en el cual el paciente debe quitarse del estudio (la fecha de recurrencia será la fecha del procedimiento de imágenes que primero identificó la nueva lesión). Si hay evidencia histológica de la necrosis de la lesión, que se considera debido a la terapia de la ILC, el paciente puede permanecer en estudio a discreción del investigador. Si la nueva lesión no es el osteosarcoma, la lesión no se considerará como repetición y el paciente puede continuar en el estudio mientras la quimioterapia alternativa no esté indicada para la nueva lesión; 2) recurrencia extrapulmonar (a discreción del investigador, los pacientes que experimentan recurrencia extrapulmonar pueden permanecer en terapia, si se considera que el tratamiento ILC es proporcionar un beneficio clínico en los pulmones, y ninguna otra quimioterapia sisté ica debe prescribirse); 3) toxicidad inaceptable ocurre; 4) paciente o médico decide terminar.

EJEMPLO 3 Pacientes con cáncer de pulmón de células no pequeñas (NSCLC) ILC puede utilizarse como una primera línea, como un neoadyuvante (es decir, antes de la cirugía) o como un tratamiento adyuvante (es decir, despues de la resección quirúrgica del tumor primario del pulmón) para pacientes que sufren de cáncer de pulmón de células no pequeñas (CPCNP). Los pacientes de cáncer, además, también reciban quimioterapia sistémica adyuvante (por ejemplo, cisplatino IV), para tratar las enfermedades existentes y prevenir la recurrencia.

Como con el osteosarcoma, se tratarán los pacientes de cáncer después de la resección de toda enfermedad macroscópica, para prevenir o retrasar la recurrencia pulmonar.

Un subtipo histológico particular (alrededor del 5%) de NSCLC es "carcinoma de bronquioloalveolar " (BAC). BAC generalmente no se extiende fuera de los pulmones. BAC pacientes con tumores sujetos a resección serán tratados con ILC como un tratamiento neoadyuvante y/o adyuvante para mejorar los resultados de la cirugía (es decir, para prevenir la recurrencia futura del pulmón local). Los pacientes de BAC con tumores no sujetos a resección se tratarán con ILC solos o en combinación con cisplatino sistémico, para frenar o detener la progresión de pulmón local.

Mientras que la invención descrita ha sido descrita con referencia a las modalidades específicas de la misma, debe ser entendido por los entendidos en la materia que se pueden hacer varios cambios y equivalentes pueden ser sustituidos sin apartarse del verdadero espíritu y el alcance de la invención. Además, pueden hacerse muchas modificaciones para adoptar una situación concreta, material, composición de la materia, procedimiento, paso de procedimiento o pasos, para el espíritu objetivo y el alcance de la invención descrita. Todas estas modificaciones pretenden estar dentro del ámbito de las reivindicaciones anexada a esta.

Claims (72)

NOVEDAD DE LA INVENCIÓN Habiendo descrito la presente invención como antecede, se considera como una novedad y, por lo tanto, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes: REIVINDICACIONES

1.- Un método para tratar un cáncer pulmonar en un sujeto en su necesidad, que comprende: (1) extirpar quirúrgicamente el cáncer pulmonar por lo que el sujeto se caracteriza por ser macroscópicamente libre de la enfermedad; y (2) administrar por inhalación un cisplatino de lípido inhalatorio (ILC) que comprende un cisplatino lípido-complejado en una dosis de 18 mg/m2 a 36 mg/m2, en donde el ILC se dispersa a lo largo de una fase acuosa de una dispersión.

2.- El método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el cáncer pulmonar es la enfermedad metastásica pulmonar del osteosarcoma.

3.- El método de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado porque la enfermedad metastásica pulmonar del osteosarcoma es osteosarcoma recurrente.

4.- El método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el ILC además comprende liposomas.

5.- El método de conformidad con la reivindicación 4, caracterizado porque los liposomas comprenden un esterol y una fosf tidilcolina.

6.- El método de conformidad con la reivindicación 5, caracterizado porque el esterol es el colesterol.

7.- El método de conformidad con la reivindicación 5, caracterizado porque la fosfatidilcolina es dipalmitoilfosfatidilcolina (DPPC).

8.- El método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque la administración por inhalación se realiza mediante un nebulizador.

9.- El método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque la administración por inhalación es en una dosis de 36 mg/m2.

10.- El método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque la administración por inhalación es en una dosis de al menos 24 mg/m2.

11.- El método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque la administración por inhalación es en una dosis de al menos 18 mg/m2.

12.- El método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque la dispersión tiene un tamaño de partícula de £ 1 mm.

13.- El método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque la administración por inhalación se produce a una velocidad de 0.3 ml/minuto durante 20 minutos.

14.- El método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque la administración por inhalación se produce 1 a 4 veces al día cada 14 días.

15.- El método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el sujeto ha sido tratado previamente con quimioterapia sistémica combinada y extirpación quirúrgica de osteosarcoma primario.

16.- El método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el sujeto ha sufrido extirpación quirúrgica de una metástasis de pulmón macroscópica.

17.- El método de conformidad con la reivindicación 16, caracterizado porque la metástasis del pulmón macroscópico son una primera recurrencia pulmonar.

18.- El método de conformidad con la reivindicación 16, caracterizado porque la metástasis del pulmón macroscópico es una recurrencia pulmonar del cáncer pulmonar.

19.- El método de conformidad con la reivindicación 18, caracterizado porque la recurrencia pulmonar es una segunda o subsiguiente recurrencia pulmonar.

20.- El método de conformidad con la reivindicación 3, caracterizado porque además comprende detectar el osteosarcoma recurrente mediante la medición de un biomarcador en comparación con un control libre de enfermedad.

21.- El método de conformidad con la reivindicación 20, caracterizado porque el biomarcador es un biomarcador encontrado en la circulación sistémica.

22.- El método de conformidad con la reivindicación 21, caracterizado porque el biomarcador sistémico es seleccionado del grupo que consiste de microRNA-21 (miRNA-21), microRNA-199a-3P (miRNA-199a-3P), microRNA-143 (miRNA-143), grupo de molécula de diferenciación 117 (CD117), Stro-1, fosfatasa alcalina específica de hueso (BALP), lactato deshidrogenasa (LDH) y epítope de sulfato de condroitina WF6 (WF6).

23.- El método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el cáncer pulmonar es un cáncer de pulmón de células no pequeñas (NSCLC).

24.- El método de conformidad con la reivindicación 23, caracterizado porque el NSCLC es el cáncer bronquioloalveolar (BAC)·

25.- Un método para el tratamiento de enfermedad metástasica microscópica pulmonar del osteosarcoma en un sujeto que sufre de un osteosarcoma primario sin una metástasis del pulmón macroscópica, que comprende: (1) extirpar quirúrgicamente el osteosarcoma primario con o sin tratamiento de quimioterapias sisté icas combinadas para que el sujeto se caracterice por ser macroscópicamente libre; y (2) administración por inhalación de un cisplatino de lípido inhalatorio (ILC) que comprende un cisplatino lípido-complejado en una dosis de 18 mg/m2 a 36 g/m2, en donde ILC se dispersa a lo largo de una fase acuosa de una dispersión.

26.- El método de conformidad con la reivindicación 25, caracterizado porque el ILC además comprende liposomas.

27.- El método de conformidad con la reivindicación 26, caracterizado porque los liposomas comprenden un esterol y una fosfatidilcolina.

28.- El método de conformidad con la reivindicación 27, caracterizado porque el esterol es el colesterol.

29.- El método de conformidad con la reivindicación 27, caracterizado porque la fosfatidilcolina es dipalmitoilfosfatidilcolina (DPPC).

30.- El método de conformidad con la reivindicación 25, caracterizado porque la administración por inhalación se realiza mediante un nebulizador.

31.- El método de conformidad con la reivindicación 25, caracterizado porque la administración por inhalación es en una dosis de 36 mg/m2.

32.- El método de conformidad con la reivindicación 25, caracterizado porque la administración por inhalación es en una dosis de al menos 24 mg/m2.

33.- El método de conformidad con la reivindicación 25, caracterizado porque la administración por inhalación es en una dosis de al menos 18 mg/m2.

34.- El método de conformidad con la reivindicación 25, caracterizado porque la dispersión tiene un tamaño de partícula de < 1 pm.

35.- El método de conformidad con la reivindicación 25, caracterizado porque la administración por inhalación se produce a una velocidad de 0.3 ml/minuto durante 20 minutos.

36.- El método de conformidad con la reivindicación 25, caracterizado porque la administración por inhalación se produce 1 a 4 veces al día cada 14 días.

37.- Uso de una cantidad terapéutica de cisplatino de lípido por inhalación (ILC) para el tratamiento de un cáncer pulmonar en un sujeto en su necesidad, que comprende: (1) extirpar quirúrgicamente el cáncer pulmonar por lo que el sujeto se caracteriza por ser macroscópicamente libre de enfermedad; y (2) administrar por inhalación de un ILC que comprende un cisplatino lípido-complejado en una dosis de 18 mg/m2 a 36 mg/m2, en donde el ILC se dispersa a lo largo de una fase acuosa de una dispersión.

38.- El uso que se reclama en la reivindicación 37, en donde el cáncer pulmonar es la enfermedad metastásica pulmonar del osteosarcoma.

39.- El uso que se reclama en la reivindicación 38, en donde la enfermedad metastásica pulmonar del osteosarcoma es osteosarcoma recurrente.

40.- El uso que se reclama en la reivindicación 37, en donde el ILC además comprende de liposomas.

41.- El uso que se reclama en la reivindicación 40, en donde los liposomas comprenden un esterol y una fosfatidi1colina.

42.- El uso que se reclama en la reivindicación 41, en donde el esterol es el colesterol.

43.- El uso que se reclama en la reivindicación 41, en donde la fosfatidilcolina es dipalmitoilfosfatidilcolina (DPPC).

44.- El uso que se reclama en la reivindicación 37, en donde la administración por inhalación se realiza mediante un nebulizador.

45.- El uso que se reclama en la reivindicación 37, en donde la administración por inhalación es en una dosis de 36 mg/m2.

46.- El uso que se reclama en la reivindicación 37, en donde la administración por inhalación es en una dosis de al menos 24 mg/m2.

47.- El uso que se reclama en la reivindicación 37, en donde la administración por inhalación es en una dosis de al menos de 18 mg/m2.

48.- El uso que se reclama en la reivindicación 37, en donde la dispersión tiene un tamaño de partícula de < 1 pm.

49.- El uso que se reclama en la reivindicación 37, en donde la administración por inhalación se produce a una velocidad de 0.3 ml/minuto durante 20 minutos.

50.- El uso que se reclama en la reivindicación 37, en donde la administración por inhalación se produce 1 a 4 veces al día cada 14 días.

51.- El uso que se reclama en la reivindicación 37, en donde el sujeto ha sido tratado previamente con quimioterapia sistémica combinada y extirpación quirúrgica de osteosarcoma primario.

52.- El uso que se reclama en la reivindicación 37, en donde el sujeto ha sufrido la extirpación quirúrgica de una metástasis de pulmón macroscópica.

53.- El uso que se reclama en la reivindicación 52, en donde la metástasis pulmonar macroscópica es una primera recurrencia pulmonar.

54.- El uso que se reclama en la reivindicación 52, en donde la metástasis pulmonar macroscópica es una recurrencia pulmonar del cáncer pulmonar.

55.- El uso que se reclama en la reivindicación 54, en donde la recurrencia pulmonar es una segunda o subsiguiente recurrencia pulmonar.

56.- El uso que se reclama en la reivindicación 39, en donde además comprende detectar el osteosarcoma recurrente mediante la medición de un biomarcador en comparación con un control libre de enfermedad.

57.- El uso que se reclama en la reivindicación 56, en donde el biomarcador es un biomarcador encontrado en la circulación sistémica.

58.- El uso que se reclama en la reivindicación 57, en donde el biomarcador sistémico es seleccionado del grupo que consiste de microRNA-21 (miRNA-21), microRNA-199a-3P (miRNA-199a-3P), microRNA-143 (miRNA-143), grupo de molécula de diferenciación 117 (CD117), Stro-1, fosfatasa alcalina específica de hueso (BALP), lactato deshidrogenasa (LDH) y epítope de sulfato de condroitina WF6 (WF6).

59.- El uso que se reclama en la reivindicación 37, en donde el cáncer pulmonar es un cáncer de pulmón de células no pequeñas (NSCLC).

60.- El uso que se reclama en la reivindicación 59, en donde el NSCLC es el cáncer bronquioloalveolar (BAC).

61.- El uso de una cantidad terapéutica de cisplatino de lípido por inhalación (ILC) para el tratamiento de enfermedad metastásica microscópica pulmonar del osteosarcoma en un sujeto que sufre de un osteosarcoma primario sin una metástasis pulmonar macroscópica, que comprende: (1) extirpar quirúrgicamente el osteosarcoma primario con o sin tratamiento de quimioterapias sistémicas combinadas para que el sujeto se caracterice por ser macroscópicamente libre de enfermedad; y (2) administración por inhalación de un ILC que comprende un cisplatino lípido-complejado en una dosis de 18 mg/m2 a 36 mg/m2, en donde el ILC se dispersa a lo largo de una fase acuosa de una dispersión.

62.- El uso que se reclama en la reivindicación 61, en donde el ILC además comprende liposomas.

63.- El uso que se reclama en la reivindicación 62, en donde los liposomas comprenden un esterol y una fosfatidilcolina.

64.- El uso que se reclama en la reivindicación 63, en donde el esterol es el colesterol.

65.- El uso que se reclama en la reivindicación 63, en donde la fosfatidilcolina es dipalmitoilfosfatidilcolina (DPPC).

66.- El uso que se reclama en la reivindicación 61, en donde la administración por inhalación se realiza mediante un nebulizador.

67.- El uso que se reclama en la reivindicación 61, en donde la administración por inhalación es en una dosis de 36 mg/m2.

68.- El uso que se reclama en la reivindicación 61, en donde la administración por inhalación es en una dosis de al menos 24 mg/m2.

69.- El uso que se reclama en la reivindicación 61, en donde la administración por inhalación es en una dosis de al menos 18 mg/m2.

70.- El uso que se reclama en la reivindicación 61, en donde la dispersión tiene un tamaño de partícula de £ 1 mm.

71.- El uso que se reclama en la reivindicación 61, en donde la administración por inhalación se produce a una velocidad de 0.3 ml/minuto durante 20 minutos.

72.- El uso que se reclama en la reivindicación 61, en donde la administración por inhalación se produce 1 a 4 veces al día cada 14 días.