ES2848025T3

ES2848025T3 - Prevención de la recidiva pulmonar del cáncer con cisplatino complejado con lípidos

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Publication number: ES2848025T3
Application number: ES13836095T
Authority: ES
Inventors: Forrest Anthony; Matthew Parris; Edwin Thomas; Quangtao Zhang
Original assignee: Eleison Pharmaceuticals LLC
Current assignee: Eleison Pharmaceuticals LLC
Priority date: 2012-09-04
Filing date: 2013-09-04
Publication date: 2021-08-05
Anticipated expiration: 2033-09-04
Also published as: MX2015002842A; EP2892524A2; EP2892524A4; DK2892524T3; JP2015530387A; US20140065205A1; CA2883703C; HK1212593A1; US11291644B2; CN105025904A; EP2892524B1; CA2883703A1; CN112451486A; PL2892524T3; CN115414384A; WO2014039533A2; WO2014039533A3

Abstract

Una cantidad terapéutica de una formulación de cisplatino lipídico inhalable (CLI) para el uso en el tratamiento de la enfermedad metastásica pulmonar del osteosarcoma en un sujeto que lo necesita, y la formulación comprende un cisplatino complejado con lípidos a una dosis de 18 mg/m2 a 36 mg/m2, en donde el CLI está dispersado en una fase acuosa de una dispersión y se administra mediante inhalación, y en donde el sujeto, antes de la administración, se ha sometido a la escisión quirúrgica de una metástasis pulmonar macroscópica, de forma que el sujeto se caracteriza por estar macroscópicamente exento de la enfermedad.

Description

DESCRIPCIÓN

Prevención de la recidiva pulmonar del cáncer con cisplatino complejado con lípidos

Campo de la invención

La invención descrita se refiere a una formulación inhalable de cisplatino lipídico para el uso en el tratamiento de la enfermedad metastásica pulmonar del osteosarcoma.

Antecedentes de la invención

El Pulmón

La morfogénesis y la reparación del pulmón se caracterizan por interacciones complejas célula-célula de origen endodérmico y mesodérmico, que conducen (o vuelven) a una estructura alveolar que puede intercambiar de manera eficaz gases entre la circulación y el espacio alveolar. Durante el desarrollo, el mesénquima especifica tanto la morfogénesis como la diferenciación epitelial, y todo el epitelio respiratorio, desde la laringe hasta los extremos distales, exhibe una plasticidad significativa en su fenotipo final que depende de las señales inductoras que recibe del mesénquima. DeMayo F, Am. J. Physiol. Lung Cell Mole. Physiol. 283 : L510-L517 (2002). Los factores inductores responsables de la especificación del fenotipo epitelial del pulmón distal son difusibles y activos a lo largo de una corta distancia, y el control del crecimiento y la diferenciación epitelial del pulmón es multifactorial.

Durante la miogénesis del músculo liso bronquial en el pulmón embrionario (el músculo liso se desarrolla en sitios que soportan una tensión mecánica), se estimula el proceso de elongación celular de las células peribronquiales de redondas a elongadas, al menos en parte, por la membrana basal bronquial en desarrollo. Los contactos epitelialesmesenquimales nuevos producidos durante la morfogénesis de la ramificación estimulan la síntesis de cadenas de laminina-alfa 1 en ambos tipos de células. La laminina-1, el principal constituyente de la membrana basal, se produce después y polimeriza en la interfase epitelial-mesenquimal. Las células mesenquimales yuxtapuestas usan este polímero para extenderse y elongarse, un proceso que desencadena la diferenciación del músculo liso, que además estimula la miogénesis.

Cáncer de Pulmón

Los cánceres de pulmón, que generalmente se inician en las células que tapizan los bronquios y en otras partes del pulmón tales como los bronquiolos o alveolos, se cree que se inician en forma de áreas de cambios pre-cancerosos en el pulmón que primero afectan al ADN de estas células. A lo largo del tiempo, las células anormales pueden adquirir otros cambios genéticos, que hacen que progresen hasta un auténtico cáncer. A medida que se desarrolla un cáncer, las células cancerosas pueden producir factores angiogénicos que provocan que se formen cerca vasos sanguíneos nuevos, y por tanto nutren a las células cancerosas, que pueden continuar creciendo y formar un tumor lo suficientemente grande para observarlo en ensayos de imagenología, tales como radiografías.

En cierto punto, las células del cáncer pueden desprenderse del tumor original y diseminarse (metastatizar) hacia otras partes del cuerpo. El cáncer de pulmón es a menudo una enfermedad potencialmente mortal debido a que tiende a diseminarse de esta manera incluso antes de que se pueda detectar en una prueba de imagenología, tal como una radiografía de tórax.

Tipos de Cáncer de Pulmón

Existen dos tipos principales de cáncer de pulmón: (1) cáncer de pulmón microcítico (SCLC); y (2) cáncer de pulmón no microcítico (NSCLC).

Cáncer de Pulmón Microcítico

Alrededor del 10% al 15% de los cánceres de pulmón son cáncer de pulmón microcítico (SCLC), así denominado por el tamaño de las células cancerosas al observarlas en un microscopio. Otros nombres de SCLC son cáncer de células de avena, carcinoma de células de avena, y carcinoma indiferenciado microcítico.

El SCLC a menudo se inicia en los bronquios cerca el centro del tórax. Es un subtipo neuroendocrino sumamente agresivo de cáncer de pulmón, normalmente con metástasis distal y un pronóstico muy malo. Zhang, Y y He, J, J. Thoracic Dis. 5(4): 538-548 (2013).

Cáncer de Pulmón no Microcítico

Alrededor del 85% al 90% de los cánceres de pulmón son cáncer de pulmón no microcítico (NSCLC). Existen 3 subtipos principales de NSCLC: (1) adenocarcinoma; (2) carcinoma de células escamosas; y (3) carcinoma de células grandes. Aunque las células de estos subtipos difieren en su tamaño, forma, y constitución química, se agrupan juntas ya que la aproximación al tratamiento y el pronóstico son similares.

Otros Tipos de Cáncer de Pulmón

Otros tumores que pueden darse en los pulmones incluyen, por ejemplo, los tumores carcinoides de pulmón, carcinomas quísticos adenoides, hamartomas, linfomas y sarcomas y cánceres que se diseminan a los pulmones (es decir, metástasis).

Los tumores carcinoides del pulmón representan menos del 5% de los tumores de pulmón. La mayoría son tumores de crecimiento lento que se denominan tumores carcinoides típicos. Generalmente se curan mediante cirugía. Ciertos tumores carcinoides típicos pueden diseminarse, pero normalmente tienen un mejor pronóstico que el cáncer de pulmón microcítico o no microcítico. Los tumores carcinoides atípicos son menos habituales. El pronóstico para estos tumores se halla entre los carcinoides típicos y el cáncer de pulmón microcítico.

Otros tipos de tumores de pulmón, tales como carcinomas quísticos adenoides, hamartomas, linfomas, y sarcomas, son poco frecuentes y se tratan de manera diferente que los cánceres de pulmón más habituales.

Los cánceres que se inician en otros órganos (tales como la mama, páncreas, riñón, o piel) pueden diseminarse a veces (metastatizar) a los pulmones, pero no son cánceres de pulmón. Por ejemplo, el cáncer que comienza en la mama y se disemina a los pulmones todavía es un cáncer de mama, no cáncer de pulmón. El tratamiento para el cáncer metastásico en los pulmones se basa en la localización del cáncer primario.

Factores de Riesgo del Cáncer de Pulmón

El humo del tabaco es con mucho el factor de riesgo principal del cáncer de pulmón. Se cree que al menos un 80% de las muertes por cáncer de pulmón resultan del tabaquismo. Otros factores de riesgo incluyen, por ejemplo, la exposición a radón, amianto, minerales radiactivos tales como uranio, productos químicos o minerales inhalados tales como arsénico, berilio, cadmio, sílice, cloruro de vinilo, compuestos de níquel, compuestos de cromo, productos de carbón, gas mostaza, talco y polvo de talco y clorometil éteres, la contaminación del aire, radioterapia en los pulmones, antecedentes personales o familiares de cáncer de pulmón, y ciertos suplementos alimentarios.

Detección del Cáncer de Pulmón

Normalmente los síntomas del cáncer de pulmón no aparecen hasta que la enfermedad ya está en una etapa avanzada incurable. Incluso cuando aparecen los síntomas del cáncer de pulmón, se pueden confundir con otros problemas, tales como una infección o los efectos a largo plazo del tabaquismo, lo que puede retrasar el diagnóstico.

Algunos cánceres de pulmón se diagnostican pronto debido a que se descubren por accidente como resultado de pruebas para otras afecciones médicas. Por ejemplo, el cáncer de pulmón se puede descubrir mediante pruebas de imagenología (tales como una radiografía de tórax o escaneo de TC de tórax), broncoscopia (observación del interior de las vías respiratorias del pulmón por medio de un tubo iluminado flexible), o examen del esputo (examen microscópico de las células en la flema expulsada al expectorar) realizadas por otras razones en pacientes con cardiopatía, neumonía, u otras afecciones del pulmón.

Signos y Síntomas Habituales del Cáncer de Pulmón

Los síntomas más habituales del cáncer de pulmón incluyen, por ejemplo, una tos que no desaparece o que empeora, dolor torácico que a menudo empeora con la respiración profunda, la tos, o la risa, ronquera, pérdida de peso y pérdida del apetito, expectoración de sangre o esputo de color de óxido (saliva o flema), disnea, sensación de cansancio o debilidad, infecciones tales como bronquitis y neumonía que no desaparecen o siguen reapareciendo, y sibilancia de nueva aparición.

Cuando el cáncer de pulmón se disemina a órganos distantes, puede provocar, por ejemplo, dolor óseo (como dolor en la espalda o las caderas), cambios neurológicos (tales como cefalea, debilidad o insensibilidad de un brazo o pierna, mareo, problemas de equilibrio, o convulsiones), ictericia (amarilleamiento de la piel y los ojos), y bultos cerca de la superficie del cuerpo, debido a la diseminación del cáncer a la piel o los ganglios linfáticos (recogida de las células del sistema inmunitario) en el cuello o por encima de la clavícula.

Directrices de la Sociedad Americana del Cáncer para el Cribado del Cáncer de Pulmón

La Sociedad Americana del Cáncer ha revisado a fondo el asunto del cribado del cáncer de pulmón y ha hecho públicas las siguientes directrices, que se dirigen a médicos y otros profesionales de la salud: se debería preguntar a los pacientes sobre sus antecedentes de tabaquismo. Los pacientes que cumplan TODOS los criterios siguientes pueden ser candidatos para el cribado del cáncer de pulmón: (1) una edad de 55 a 74 años; (2) con una salud bastante buena; (3) tienen antecedentes de tabaquismo de al menos 30 paquetes al año; y todavía fuman o han dejado de fumar en los últimos 15 años.

Pruebas de Imagenología

Radiografía de tórax

A menudo es la primera prueba llevada a cabo para observar cualquier masa o punto en los pulmones. Las radiografías de tórax simples se pueden realizar en centros de imagenología, hospitales, y consultorios médicos.

Escaneo de tomografía computerizada (TC)

Un escaneo de TC (o TAC), que es más probable que muestre los tumores de pulmón que la radiografía de tórax rutinaria, puede proporcionar además información precisa sobre el tamaño, la forma, y la posición de cualquier tumor de pulmón, y puede ayudar a descubrir ganglios linfáticos agrandados que podrían contener un cáncer que se ha diseminado desde el pulmón. Esta prueba se puede usar también para observar masas en las glándulas suprarrenales, el hígado, el cerebro, y otros órganos internos que se podrían deber a la diseminación del cáncer de pulmón.

El escaneo de TC es una prueba que usa rayos X para producir imágenes transversales detalladas del cuerpo. Un escáner de TC toma muchas fotografías a medida que rota alrededor del sujeto mientras el sujeto se halla tumbado sobre una plataforma. Después un ordenador combina estas fotografías para proporcionar imágenes de cortes de la parte del cuerpo a estudiar. A diferencia de una radiografía normal, un escaneo de TC crea imágenes detalladas de los tejidos blandos del cuerpo. Antes de realizar un escaneo de TC, se puede ingerir o inyectar una disolución de contraste para ayudar a perfilar mejor las estructuras del cuerpo.

Escaneo mediante imagenología de resonancia magnética (IRM)

Los escaneos de IRM se usan con mucha frecuencia para observar la posible diseminación del cáncer de pulmón en el cerebro o la médula espinal.

Como los escaneos de TC, los escaneos de IRM, que usan ondas de radio e imanes potentes en vez de rayos X, proporcionan imágenes detalladas de los tejidos blandos del cuerpo. La energía de las ondas de radio se absorbe y después se libera en un patrón formado por el tipo de tejido corporal y por ciertas enfermedades. Un ordenador traduce el patrón en una imagen muy detallada de las partes del cuerpo. A menudo se inyecta un material de contraste (gadolinio) en una vena antes del escaneo para observar mejor los detalles.

Escaneo mediante tomografía de emisión de positrones (TEP)

Para la imagenología mediante escaneo de TEP, se inyecta fluorodesoxiglucosa o FDG en la sangre. Debido a que las células cancerosas del cuerpo están creciendo rápidamente, absorben una mayor cantidad de FDG radiactiva. Un escáner TEP crea después una fotografía de las áreas de radiactividad del cuerpo. La fotografía no está detallada con precisión como un escaneo TC o IRM, pero proporciona una información útil sobre el cuerpo en conjunto.

Escaneo óseo

Un escaneo óseo es útil para mostrar si un cáncer se ha diseminado en los huesos.

Para esta prueba, se inyecta una pequeña cantidad de material radiactivo a bajo nivel en una vena (de manera intravenosa, o IV). La sustancia se deposita en áreas con cambios óseos por todo el esqueleto en el transcurso de unas horas. Una cámara especial detecta la radiactividad y crea una fotografía del esqueleto. Las áreas de cambios óseos activos atraen la radiactividad y se muestran como "puntos calientes". Estas áreas pueden sugerir un cáncer metastásico, pero la artritis u otras enfermedades óseas también pueden provocar el mismo patrón. Para distinguir entre estas afecciones se pueden usar otros ensayos de imagenología, tales como radiografías simples o escaneos de IRM, o se pueden tomar muestras de biopsia del hueso.

Pruebas Diagnósticas

Los síntomas y los resultados de ciertas pruebas pueden sugerir claramente que una persona tiene cáncer de pulmón, pero el diagnóstico real del cáncer de pulmón no microcítico se hace observando las células de pulmón en un microscopio.

Las células se pueden obtener de secreciones del pulmón (esputo o flema), extraerlas de un área sospechosa (conocido como biopsia), o hallarlas en un fluido extraído del área que rodea el pulmón (toracentesis). La elección de qué prueba(s) usar depende de la situación.

Citología de esputo

Se observa una muestra de esputo (mucosidad expectorada de los pulmones) en un microscopio para observar si contiene células cancerosas. La mejor manera de hacerlo es obtener muestras a primera hora de la mañana 3 días seguidos. Es más probable que esta prueba ayude a descubrir cánceres que se inician en las vías respiratorias principales del pulmón, tales como la mayoría de los cánceres de pulmón de células escamosas. Puede no ser tan útil para descubrir otros tipos de cáncer de pulmón no microcítico.

Biopsia de aguja

Los médicos pueden usar a menudo una aguja hueca para obtener una pequeña muestra de un área sospechosa (masa). En una biopsia de aspiración con aguja fina (AAF), un médico usa una jeringa con una aguja hueca muy fina (más fina que las usadas para los análisis de sangre) para retirar (aspirar) células y pequeños fragmentos de tejido. En una biopsia con aguja gruesa, se usa una aguja más grande para extraer uno o más cilindros pequeños (núcleos) de tejido. Las biopsias de aguja gruesa proporcionan una muestra más grande que las biopsias de AAF.

Aunque las biopsias de aguja no requieren una incisión quirúrgica, en algunos casos podrían no proporcionar una muestra suficiente para hacer un diagnóstico y para clasificar los cambios en el ADN en las células cancerosas, que puede ayudar en la selección de los fármacos antineoplásicos.

Si el tumor sospechoso está en la porción externa de los pulmones, se puede insertar cualquier tipo de aguja de biopsia a través de la piel en la pared torácica. Esto se denomina biopsia de aguja transtorácica. El área donde se va a insertar la aguja se puede anestesiar primero con anestesia local. Un médico guía después la aguja al área mientras observa los pulmones con fluoroscopía (donde la imagen se muestra en una pantalla en vez de una película) o escaneos de TC. A diferencia de la fluoroscopía, la TC no proporciona una imagen constante, de forma que la aguja se inserta hacia la masa, se toma una imagen de TC, y la dirección de la aguja se guía basándose en la imagen. Esto se repite unas cuantas veces hasta que la aguja está dentro de la masa.

Una posible complicación de este procedimiento es que puede salir aire del pulmón en la localización de la biopsia y hacia el espacio entre el pulmón y la pared torácica, lo que puede provocar que parte del pulmón se colapse y dificulte la respiración. Esta complicación, denominada neumotórax, a menudo mejora sin tratamiento. Si no, se trata colocando un pequeño tubo en el espacio torácico y succionando el aire a lo largo de un día o dos, tras lo cual normalmente se cura por sí solo.

También se puede realizar una biopsia de AAF para detectar la presencia del cáncer en los ganglios linfáticos entre los pulmones. Se realiza una AAF transtraqueal o una AAF transbronquial haciendo pasar la aguja a través de la pared de la tráquea o los bronquios (las grandes vías respiratorias que conducen a los pulmones) durante una broncoscopia o ecografía endobronquial. En algunos casos, se realiza una biopsia de AAF durante una ecografía esofágica endoscópica haciendo pasar la aguja a través de la pared del esófago.

Broncoscopia

La broncoscopia puede ayudar a detectar algunos tumores o bloqueos en las vías respiratorias mayores de los pulmones.

Para este examen, se hace pasar un tubo de fibra óptica flexible iluminado (denominado broncoscopio) a través de la boca o la nariz y hacia la tráquea y los bronquios. Se pueden introducir pequeños instrumentos por el broncoscopio para obtener biopsias (muestras de tejido). El médico también puede tomar muestras de las células que tapizan las vías respiratorias con un pequeño cepillo (cepillado bronquial) o lavando las vías respiratorias con solución salina estéril (lavado bronquial). Estas muestras de tejidos y células se examinan después con un microscopio.

Ecografía endobronquial

La ecografía es un tipo de prueba de imagenología que usa ondas sonoras para crear fotografías del interior del cuerpo. Para esta prueba, un instrumento pequeño, similar a un micrófono, denominado transductor, emite ondas sonoras y recoge los ecos a medida que rebotan en los tejidos corporales. Los ecos se convierten mediante un ordenador en una imagen en blanco y negro en una pantalla de ordenador.

Para la ecografía endobronquial, se equipa un broncoscopio con un transductor de ecografía en la punta y se introduce en la tráquea. Esto se realiza con anestesia local y una sedación ligera.

El transductor se puede apuntar en diferentes direcciones para observar los ganglios linfáticos y otras estructuras del mediastino (el área entre los pulmones). Si en la ecografía se observan áreas sospechosas tales como ganglios linfáticos agrandados, se puede hacer pasar una aguja hueca a través del broncoscopio y guiarla hacia estas áreas para obtener una biopsia. Las muestras se envían después a un laboratorio para su observación con un microscopio.

Ecografía esofágica endoscópica

Esta prueba es como la ecografía endobronquial, excepto porque se introduce un endoscopio (un instrumento óptico con iluminación y flexible) en la garganta hacia el esófago (el tubo que conecta la garganta con el estómago). Esto se realiza con anestesia local y una sedación ligera.

El esófago se halla justo por detrás de la tráquea, y está cerca de algunos ganglios linfáticos dentro del tórax en los que se puede diseminar el cáncer de pulmón. Como en la ecografía endobronquial, el transductor se puede apuntar en diferentes direcciones para observar los ganglios linfáticos y otras estructuras del interior del tórax que podrían contener el cáncer de pulmón. Si se observan ganglios linfáticos agrandados en la ecografía, se puede hacer pasar una aguja hueca a través del endoscopio para obtener muestras de biopsia de ellos. Las muestras se envían después a un laboratorio para su observación con un microscopio.

Mediastinoscopía y mediastinotomía

Se pueden realizar estos procedimientos para observar más directamente y obtener muestras de las estructuras del mediastino (el área entre los pulmones).

Se lleva a cabo un procedimiento de mediastinoscopía haciendo un pequeño corte en la parte frontal del cuello y se inserta un tubo fino, hueco, con iluminación, por detrás del esternón y por delante de la tráquea para observar el área. Se pueden hacer pasar instrumentos a través de este tubo para tomar muestras de tejido de los ganglios linfáticos a lo largo de la tráquea y las áreas de los bronquios principales. La observación de las muestras con un microscopio puede mostrar si hay presentes células cancerosas.

Un procedimiento de mediastinotomía se lleva a cabo haciendo una incisión ligeramente más grande (normalmente de una longitud de alrededor de 5 cm (2 pulgadas)) entre la segunda y tercera costilla izquierda cerca del esternón. Esto permite al cirujano alcanzar algunos ganglios linfáticos que no se pueden alcanzar mediante mediastinoscopía.

Toracentesis

Si existe una acumulación de líquido alrededor de los pulmones (derrame pleural), los médicos pueden usar una toracocentesis para determinar si la provocó la diseminación del cáncer a la membrana que tapiza los pulmones (pleura). La acumulación también podría estar provocada por otras afecciones, tales como insuficiencia cardiaca o una infección.

Para este procedimiento, la piel se anestesia y se inserta una aguja hueca entre las costillas para drenar el líquido. (En una prueba similar denominada pericardiocentesis, se extrae el líquido del interior del saco que rodea el corazón). El líquido se examina con un microscopio en busca de células cancerosas. Los análisis químicos del líquido a veces también son útiles para distinguir un derrame pleural maligno (canceroso) de uno benigno (no canceroso).

Si se ha diagnosticado un derrame pleural maligno, se puede repetir la toracocentesis para extraer más líquido. La acumulación de líquido puede impedir que los pulmones se llenen de aire, de forma que la toracocentesis puede ayudar al paciente a respirar mejor.

Toracoscopia

La toracoscopia se puede llevar a cabo para determinar si el cáncer se ha diseminado a los espacios entre los pulmones y la pared torácica, o a las membranas que tapizan estos espacios. También se puede usar para tomar muestras de tumores en las partes externas de los pulmones, así como en los ganglios linfáticos cercanos y en la linfa, y para estudiar si un tumor está creciendo en los tejidos u órganos cercanos. Este procedimiento a menudo no se realiza solamente para diagnosticar el cáncer de pulmón, a menos que otras pruebas, tales como biopsias de aguja, no puedan obtener muestras suficientes para el diagnóstico.

Se lleva a cabo una toracoscopia haciendo un pequeño corte (incisión) en el lateral de la pared torácica. (A veces se hace más de un corte). Se inserta un tubo fino, con iluminación, con una pequeña videocámara en el extremo, a través de la incisión para observar el espacio entre los pulmones y la pared torácica. Mediante su uso, un médico puede observar depósitos cancerosos potenciales en la membrana que tapiza el pulmón o la pared torácica y extraer pequeños fragmentos de tejido para examinarlos con un microscopio. (Cuando ciertas áreas no se pueden alcanzar con la toracoscopia, puede ser necesario que el cirujano realice una incisión más grande en la pared torácica, conocida como toracotomía).

La toracoscopia también se puede usar como parte del tratamiento para extirpar parte de un pulmón en algunos cánceres de pulmón de estadio temprano.

Inmunohistoquímica

Para este ensayo, se fijan cortes muy finos de la muestra a portaobjetos de vidrio. Las muestras se tratan después con proteínas especiales (anticuerpos) diseñados para unirse solamente a una sustancia específica hallada en ciertas células cancerosas. Si las células cancerosas del paciente contienen esa sustancia, el anticuerpo se unirá a las células. Después se añaden productos químicos, de forma que los anticuerpos unidos a las células cambian de color.

Ensayos moleculares

En ciertos casos, se pueden examinar cambios de genes específicos en las células cancerosas.

Por ejemplo, el receptor de factor de crecimiento epidérmico (EGFR) es una proteína que a veces aparece en cantidades elevadas en la superficie de las células cancerosas, y las ayuda a crecer. Ciertos fármacos antineoplásicos nuevos que seleccionan como objetivo EGFR parecen funcionar mejor contra cánceres de pulmón con ciertos cambios en el gen EGFR, que son más habituales en ciertos grupos, tales como los no fumadores, las mujeres, y los asiáticos, pero estos fármacos no parecen ser tan útiles en pacientes cuyas células cancerosas tienen cambios en el gen KRAS. En la actualidad muchos médicos analizan los cambios en genes tales como EGFR y KRAS para determinar la probabilidad de que estos tratamientos sean útiles.

Se ha descubierto que alrededor del 5% de los NSCLCs tienen un reordenamiento en un gen denominado ALK. Este cambio se observa más a menudo en los no fumadores (o fumadores ocasionales) que tienen el subtipo de adenocarcinoma de NSCLC. Los médicos pueden analizar los cánceres en busca de cambios en el gen ALK para observar si un fármaco (tal como crizotinib) que selecciona como objetivo este cambio puede ser eficaz.

Alrededor del 1% al 2% de los NSCLCs tienen un reordenamiento en el gen ROS1, que podría hacer que el tumor respondiese al fármaco selectivo crizotinib. Un porcentaje similar tiene un reordenamiento en el gen RET. Ciertos fármacos que seleccionan como objetivo las células con cambios en el gen RET podrían ser opciones para tratar estos tumores.

Análisis de sangre

Los análisis de sangre no se usan para diagnosticar el cáncer de pulmón, pero pueden ayudar a hacerse una idea de la salud general de una persona; por ejemplo, para ver si una persona está lo suficientemente sana como para someterse a cirugía.

Un hemograma completo (HC) determina si la sangre de un sujeto tiene un número normal de diversos tipos de células. Por ejemplo, puede mostrar si está anémico (tiene un número bajo de eritrocitos), si podrían tener problemas con las hemorragias (debido a un número bajo de plaquetas sanguíneas), o si tiene un riesgo incrementado de infecciones (debido a un número bajo de leucocitos). Debido a que la quimioterapia puede afectar a las células productoras de sangre de la médula ósea, este análisis se repite con frecuencia.

Los análisis bioquímicos de sangre pueden ayudar a detectar anormalidades, por ejemplo, en el hígado o los riñones. Por ejemplo, si el cáncer se ha diseminado al hígado y los huesos, puede provocar niveles anormales de lactato deshidrogenasa (LDH).

Pruebas de la función pulmonar

Las pruebas funcionales respiratorias (PFRs) se realizan a menudo tras diagnosticar el cáncer de pulmón para observar el funcionamiento de los pulmones (por ejemplo, cuánto enfisema o bronquitis crónica hay presente) para dar una idea al cirujano sobre si la cirugía es una buena opción, y, si lo es, cuánto pulmón se puede extirpar con seguridad. Esto es especialmente importante si la cirugía puede ser una opción en el tratamiento del cáncer, debido a que la cirugía para extirpar el cáncer de pulmón puede implicar extirpar parte o todo un pulmón. Algunas personas con una mala función pulmonar (como los que tienen un daño pulmonar por el tabaquismo) no tienen una reserva pulmonar suficiente para soportar la extirpación incluso de parte de un pulmón.

A veces las PFRs se acoplan con una prueba de gasometría arterial, en la que se extrae sangre de una arteria (la mayoría de los análisis de sangre usan sangre extraída de una vena) para medir la cantidad de oxígeno y dióxido de carbono que contiene.

Estadificación del Cáncer de Pulmón

Existen dos tipos de estadios para el cáncer de pulmón, un estadio clínico y un estadio patológico. El estadio clínico se basa en los resultados del examen físico, las biopsias, y las pruebas de imagenología (escaneo de TC, radiografía de tórax, escaneo de TEP, etc.). El estadio patológico se basa en los mismos factores que el estadio clínico, más lo que se halla como resultado de la cirugía.

Debido a que muchos pacientes de cáncer de pulmón no se someten a cirugía, a menudo se usa el estadio clínico al describir la extensión de este cáncer. Cuando está disponible, el estadio patológico probablemente es más exacto que el estadio clínico, ya que usa la información adicional obtenida en la cirugía.

El sistema de estadificación TNM

El sistema usado para describir el crecimiento y la diseminación del cáncer de pulmón es el sistema de estadificación TNM del Comité Conjunto Estadounidense sobre el Cáncer (AJCC). El sistema TNM se basa en 3 elementos clave de información:

■ T indica el tamaño del tumor principal (primario) y si ha crecido en áreas cercanas.

■ N describe la diseminación del cáncer a los ganglios linfáticos cercanos (regionales). Los ganglios linfáticos son pequeñas agrupaciones reniformes de células del sistema inmunitario en las que a menudo se diseminan los cánceres antes de desplazarse a otras partes del cuerpo.

■ M indica si el cáncer se ha diseminado (metastatizado) a otros órganos del cuerpo. (Los lugares más habituales son el cerebro, los huesos, las glándulas suprarrenales, el hígado, los riñones, y el otro pulmón).

Aparecen números o letras tras T, N, y M para proporcionar más detalles sobre cada uno de estos factores. Los números de 0 a 4 indican una gravedad creciente.

Categorías T para el cáncer de pulmón

TX: El tumor principal (primario) no se puede evaluar, o se observaron células cancerosas en la citología de esputo o el lavado bronquial, pero no se puede hallar el tumor.

T0: No existen pruebas de un tumor primario.

Tis: El cáncer se halla solamente en las capas superiores de las células que tapizan las vías respiratorias. No ha invadido los tejidos pulmonares más profundos. Esto también se conoce como carcinoma in situ.

T1: El tumor tiene una anchura no mayor de 3 centímetros (cm) (ligeramente menor de 1,25 pulgadas), no ha alcanzado las membranas que rodean los pulmones (pleura visceral), y no afecta a las ramas principales de los bronquios.

Si el tumor tiene una anchura de 2 cm (alrededor de 0,8 pulgadas) o menos, se denomina T1a. Si el tumor tiene una anchura de más de 2 cm pero no más de 3 cm, se denomina T1 b.

T2: El tumor tiene una o más de las siguientes características:

■ Tiene una anchura de más de 3 cm pero no más de 7 cm.

■ Implica un bronquio principal, pero no está a menos de 2 cm (alrededor de 0,75 pulgadas) de la carina (el punto donde la tráquea se divide en los bronquios principales izquierdo y derecho).

■ Ha crecido en las membranas que rodean los pulmones (pleura visceral).

■ El tumor obstruye parcialmente las vías respiratorias, pero esto no ha provocado que colapse todo el pulmón o desarrolle neumonía.

Si el tumor tiene una anchura de 5 cm o menos, se denomina T2a. Si el tumor tiene una anchura de más de 5 cm (pero no más de 7 cm), se denomina T2b.

T3: El tumor tiene una o más de las siguientes características:

■ Tiene una anchura mayor de 7 cm.

■ Ha crecido en la pared torácica, el músculo respiratorio que separa el tórax del abdomen (diafragma), las membranas que rodean el espacio entre los dos pulmones (pleura mediastínica), o las membranas del saco que rodea el corazón (pericardio parietal).

■ Invade un bronquio principal y está a menos de 2 cm (alrededor de 0,75 pulgadas) de la carina, pero no involucra a la carina propiamente dicha.

■ Ha crecido en las vías respiratorias lo suficiente para provocar que todo un pulmón colapse, o para provocar neumonía en todo el pulmón.

■ Hay presentes dos o más ganglios tumorales distintos en el mismo lóbulo de un pulmón.

T4: El cáncer tiene 1 o más de las siguientes características:

■ Un tumor de cualquier tamaño ha crecido en el espacio entre los pulmones (mediastino), el corazón, los grandes vasos sanguíneos cercanos al corazón (tales como la aorta), la tráquea, el tubo que conecta la garganta al estómago (esófago), la columna vertebral, o la carina.

■ Hay presentes dos o más ganglios tumorales distintos en lóbulos diferentes del mismo pulmón.

Categorías N para el cáncer de pulmón

NX: No se pueden evaluar los ganglios linfáticos cercanos.

N0: No hay diseminación a los ganglios linfáticos cercanos.

N1: El cáncer se ha diseminado a ganglios linfáticos dentro del pulmón y/o alrededor del área donde el bronquio entra en el pulmón (ganglios linfáticos broncopulmonares). Los ganglios linfáticos afectados están en el mismo lado que el tumor primario.

N2: El cáncer se ha diseminado a ganglios linfáticos alrededor de la carina (el punto donde la tráquea se divide en los bronquios izquierdo y derecho) o en el espacio entre los pulmones (mediastino). Los ganglios linfáticos afectados están en el mismo lado que el tumor primario.

N3: El cáncer se ha diseminado a los ganglios linfáticos cercanos a la clavícula en cualquier lado, y/o se ha diseminado a ganglios linfáticos broncopulmonares o mediastínicos en el lado opuesto al tumor primario. Categorías M para el cáncer de pulmón

M0: Sin diseminación a órganos o áreas distantes. Esto incluye el otro pulmón, los ganglios linfáticos más lejanos que los mencionados en los estadios N anteriores, y otros órganos o tejidos tales como el hígado, los huesos, o el cerebro. M1a: Cualquiera de lo siguiente:

■ El cáncer se ha diseminado al otro pulmón.

■ Se hallan células cancerosas en el líquido alrededor del pulmón (denominado derrame pleural maligno).

■ Se hallan células cancerosas en el líquido alrededor del corazón (denominado derrame pericárdico maligno). M1b: El cáncer se ha diseminado a ganglios linfáticos distantes o a otros órganos, tales como el hígado, los huesos, o el cerebro.

Agrupamiento de estadios para el cáncer de pulmón

Una vez que se han asignado las categorías T, N, y M, esta información se combina para asignar un estadio total de 0, I, II, III, o IV. Este proceso se denomina agrupamiento de estadios. Ciertos estadios se subdividen en A y B. Los estadios identifican los cánceres que tienen uno pronóstico similar, y por tanto se tratan de una manera similar. Los pacientes con números de estadio inferiores tienden a tener un mejor pronóstico.

Cáncer oculto (escondido)

TX, N0, M0: Se observan células cancerosas en una muestra de esputo u otros líquidos del pulmón, pero el cáncer no se halla con otros ensayos, de forma que no se puede determinar su posición.

Estadio 0

Tis, N0, M0: El cáncer se halla solamente en las capas superiores de las células que tapizan las vías respiratorias. No ha invadido más profundamente otros tejidos del pulmón, y no se ha diseminado a ganglios linfáticos o lugares distantes.

Estadio IA

T1a/T1b, N0, M0: El cáncer tiene un grosor no mayor de 3 cm, no ha alcanzado las membranas que rodean los pulmones, y no afecta a las ramas principales de los bronquios. No se ha diseminado a ganglios linfáticos o lugares distantes.

Estadio IB

T2a, N0, M0: El cáncer tiene 1 o más de las siguientes características:

■ El tumor principal tiene una anchura de más de 3 cm pero no más de 5 cm.

■ El tumor ha crecido en un bronquio principal, pero no está a menos de 2 cm de la carina (y no es más grande de 5 cm).

■ El tumor ha crecido en la pleura visceral (las membranas que rodean los pulmones) y no es más grande de 5 cm.

■ El tumor está obstruyendo parcialmente las vías respiratorias (y no es más grande de 5 cm).

El cáncer no se ha diseminado a ganglios linfáticos o lugares distantes.

Estadio IIA

Tres combinaciones principales de categorías constituyen este estadio.

T1a/T1b, N1, M0: El cáncer tiene un grosor no mayor de 3 cm, no ha crecido en las membranas que rodean los pulmones, y no afecta a las ramas principales de los bronquios. Se ha diseminado a ganglios linfáticos dentro del pulmón y/o alrededor del área donde el bronquio entra en el pulmón (ganglios linfáticos broncopulmonares). Estos ganglios linfáticos están en el mismo lado que el cáncer. No se ha diseminado a lugares distantes.

O

T2a, N1, M0: El cáncer tiene 1 o más de las siguientes características:

■ El tumor principal tiene una anchura de más de 3 cm pero no más de 5 cm.

El cáncer también se ha diseminado a ganglios linfáticos dentro del pulmón y/o alrededor del área donde el bronquio entra en el pulmón (ganglios linfáticos broncopulmonares). Estos ganglios linfáticos están en el mismo lado que el cáncer. No se ha diseminado a lugares distantes.

O

T2b, N0, M0: El cáncer tiene 1 o más de las siguientes características:

■ El tumor principal tiene una anchura de más de 5 cm pero no más de 7 cm.

■ El tumor ha crecido en un bronquio principal, pero no está a menos de 2 cm de la carina (y tiene una anchura de entre 5 y 7 cm).

■ El tumor ha crecido en la pleura visceral (las membranas que rodean los pulmones) y tiene una anchura de entre 5 y 7 cm.

■ El tumor está obstruyendo parcialmente las vías respiratorias (y tiene una anchura de entre 5 y 7 cm).

El cáncer no se ha diseminado a ganglios linfáticos o lugares distantes.

Estadio IIB

Dos combinaciones principales de categorías constituyen este estadio.

T2b, N1, M0: El cáncer tiene 1 o más de las siguientes características:

■ El tumor principal tiene una anchura de más de 5 cm pero no más de 7 cm.

■ El cáncer está obstruyendo parcialmente las vías respiratorias (y tiene una anchura de entre 5 y 7 cm).

También se ha diseminado a ganglios linfáticos dentro del pulmón y/o alrededor del área donde el bronquio entra en el pulmón (ganglios linfáticos broncopulmonares). Estos ganglios linfáticos están en el mismo lado que el cáncer. No se ha diseminado a lugares distantes.

O

T3, N0, M0: El tumor principal tiene 1 o más de las siguientes características:

■ Tiene una anchura mayor de 7 cm.

■ Ha crecido en la pared torácica, el músculo respiratorio que separa el tórax del abdomen (diafragma), las membranas que rodean el espacio entre los pulmones (pleura mediastínica), o las membranas del saco que rodea el corazón (pericardio parietal).

El cáncer no se ha diseminado a ganglios linfáticos o lugares distantes.

Estadio IIIA

Tres combinaciones principales de categorías constituyen este estadio.

T1 a T3, N2, M0: El tumor principal puede ser de cualquier tamaño. No ha crecido en el espacio entre los pulmones (mediastino), el corazón, los grandes vasos sanguíneos cercanos al corazón (tales como la aorta), la tráquea, el tubo que conecta la garganta al estómago (esófago), la columna vertebral, o la carina. No se ha diseminado a lóbulos diferentes del mismo pulmón.

El cáncer se ha diseminado a ganglios linfáticos alrededor de la carina (el punto donde la tráquea se divide en los bronquios izquierdo y derecho) o en el espacio entre los pulmones (mediastino). Estos ganglios linfáticos están en el mismo lado que el tumor de pulmón primario. El cáncer no se ha diseminado a lugares distantes.

O

T3, N1, M0: El cáncer tiene 1 o más de las siguientes características:

■ Tiene una anchura mayor de 7 cm.

■ Invade un bronquio principal y está a menos de 2 cm de la carina, pero no involucra a la carina propiamente dicha.

O

T4, N0 o N1, M0: El cáncer tiene 1 o más de las siguientes características:

Se puede haber diseminado o no a ganglios linfáticos dentro del pulmón y/o alrededor del área donde el bronquio entra en el pulmón (ganglios linfáticos broncopulmonares). Cualquier ganglio linfático afectado está en el mismo lado que el cáncer. No se ha diseminado a lugares distantes.

Estadio IIIB

Dos combinaciones principales de categorías constituyen este estadio.

Cualquier T, N3, M0: El cáncer puede ser de cualquier tamaño. Puede o puede no haber crecido en estructuras cercanas o haber provocado neumonía o colapso del pulmón. Se ha diseminado a los ganglios linfáticos cercanos a la clavícula en cualquier lado, y/o se ha diseminado a ganglios linfáticos broncopulmonares o mediastínicos en el lado opuesto al tumor primario. El cáncer no se ha diseminado a lugares distantes.

O

T4, N2, M0: El cáncer tiene 1 o más de las siguientes características:

El cáncer también se ha diseminado a ganglios linfáticos alrededor de la carina (el punto donde la tráquea se divide en los bronquios izquierdo y derecho) o en el espacio entre los pulmones (mediastino). Los ganglios linfáticos afectados están en el mismo lado que el tumor de pulmón primario. No se ha diseminado a lugares distantes.

Estadio IV

Dos combinaciones principales de categorías constituyen este estadio.

Cualquier T, cualquier N, M1a: El cáncer puede tener cualquier tamaño y puede haber o no haber crecido en estructuras cercanas o alcanzado ganglios linfáticos cercanos. Además, cualquiera de lo siguiente es verdadero: ■ El cáncer se ha diseminado al otro pulmón.

■ Se hallan células cancerosas en el líquido alrededor del corazón (denominado derrame pericárdico maligno).

O

Cualquier T, cualquier N, M1b: El cáncer puede tener cualquier tamaño y puede haber o no haber crecido en estructuras cercanas o alcanzado ganglios linfáticos cercanos. Se ha diseminado a ganglios linfáticos distantes o a otros órganos, tales como el hígado, los huesos, o el cerebro.

Tratamiento del Cáncer de Pulmón

Las opciones de tratamiento para los pacientes con un cáncer de pulmón incluyen cirugía, radioterapia, tratamientos locales, quimioterapia, y terapias selectivas.

Cirugía

La cirugía para extirpar el cáncer (a menudo junto con otros tratamientos) puede ser una opción para el cáncer de pulmón de estadio temprano. Los tipos de cirugía pulmonar incluyen, por ejemplo, neumonectomía (en esta cirugía se extirpa un pulmón completo), lobectomía (en esta cirugía se extirpa una sección completa (lóbulo) de un pulmón) y segmentectomía o resección en cuña (en esta cirugía se extirpa parte de un lóbulo).

Radioterapia

La radioterapia usa rayos (tales como los rayos X) o partículas de alta energía para destruir las células cancerosas. Hay dos tipos principales de radioterapia - la radioterapia de haz externo y la braquiterapia (radioterapia interna).

Radioterapia de haz externo

La radioterapia de haz externo (EBRT) enfoca la radiación desde fuera del cuerpo sobre el cáncer. Este es el tipo de radioterapia usado con más frecuencia para tratar un cáncer de pulmón primario o su diseminación a otros órganos.

El tratamiento es muy parecido a los rayos X, pero la dosis de radiación es más intensa. El procedimiento propiamente dicho es indoloro. Cada tratamiento dura solamente unos cuantos minutos. La mayoría de las veces, los tratamientos con radiación en los pulmones se proporcionan 5 días por semana durante 5 a 7 semanas, pero esto puede variar.

La EBRT estándar (convencional) se usa con mucha menos frecuencia que en el pasado. Las nuevas técnicas ayudan a los médicos a tratar los cánceres de pulmón con más exactitud, a la vez que se reduce la exposición a la radiación de los tejidos sanos cercanos. Estas técnicas pueden ofrecer mejores tasas de éxito y menos efectos secundarios.

Radioterapia conformada tridimensional (3D-CRT): La 3D-CRT usa ordenadores especiales para cartografiar exactamente la posición de el/los tumor(es). Los haces de radiación se conforman y dirigen a el/los tumor(es) desde varias direcciones, lo que hace menos probable dañar los tejidos normales.

Radioterapia de intensidad modulada (IMRT): La IMRT es una forma avanzada de terapia 3D. Usa un aparato controlado por ordenador que se mueve alrededor del paciente a medida que administra la radiación. Junto con la conformación de los haces y la dirección de los mismos hacia el tumor desde varios ángulos, se puede ajustar la intensidad (fuerza) de los haces para limitar la dosis que alcanza los tejidos normales más sensibles. Esta técnica se usa con mucha frecuencia si los tumores están cerca de estructuras importantes, tales como la médula espinal. Muchos hospitales y centros oncológicos importantes actualmente usan IMRT.

Radioterapia estereotáctica corporal (SBRT): SBRT, también conocida como radioterapia ablativa estereotáctica (SABR), se usa a veces para tratar cánceres de pulmón de estadio muy temprano cuando la cirugía no es una opción debido a cuestiones relacionadas con la salud del paciente, o en pacientes que no desean someterse a cirugía. En vez de proporcionar pequeñas dosis de radiación cada día durante varias semanas, la SBRT usa haces muy enfocados de radiación a una dosis elevada proporcionados en menos tratamientos (normalmente 1 a 5). Se dirigen varios haces hacia el tumor desde diferentes ángulos. Para dirigir la radiación exactamente, la persona se coloca en un marco corporal especialmente diseñado para cada tratamiento. Esto reduce el movimiento del tumor de pulmón durante la respiración. Como otras formas de radiación externa, el tratamiento propiamente dicho es indoloro.

Los resultados preliminares con SBRT para los tumores de pulmón más pequeños han sido prometedores, y parecen tener un riesgo bajo de complicaciones. También se está estudiando para tumores que se han diseminado a otras partes del cuerpo, tales como los huesos o el hígado.

Radiocirugía estereotáctica (SRS): La SRS es un tipo de radioterapia estereotáctica que se administra en una sola sesión. Se puede usar a veces en vez de o junto con la cirugía para tumores individuales que se han diseminado al cerebro. En una versión de este tratamiento, un aparato denominado Gamma Knife® enfoca alrededor de 200 haces de radiación sobre el tumor desde diferentes ángulos a lo largo de unos cuantos minutos a horas. La cabeza se mantiene en la misma posición colocándola en un marco rígido. En otra versión, un acelerador lineal (un aparato que crea radiación) que se controla mediante un ordenador se mueve alrededor de la cabeza para administrar la radiación al tumor desde muchos ángulos diferentes. Estos tratamientos se pueden repetir si es necesario.

Braquiterapia (radioterapia interna)

En personas con cáncer de pulmón, a veces se usa la braquiterapia para reducir los tumores en la vía respiratoria para aliviar los síntomas. Se usa con menos frecuencia para el cáncer de pulmón que para otros cánceres, tales como los cánceres de cabeza y cuello.

Para este tipo de tratamiento, se coloca una pequeña fuente de material radiactivo (a menudo en forma de pequeñas miniesferas) directamente en el cáncer o en la vía respiratoria cerca del cáncer. Esto se realiza normalmente por medio de un broncoscopio, pero también se puede realizar durante la cirugía. La radiación recorre solamente una distancia corta desde la fuente, lo que limita los efectos sobre los tejidos sanos circundantes. La fuente de radiación normalmente se retira tras un tiempo corto. Con menos frecuencia, se dejan pequeñas "semillas" radiactivas en el lugar permanentemente, y la radiación se debilita a lo largo de varias semanas.

Tratamientos Locales

Ablación por radiofrecuencia (RFA)

Esta técnica podría ser una opción para ciertos tumores de pulmón pequeños que están cerca del borde externo de los pulmones, especialmente en las personas que no se pueden someter o no desean someterse a cirugía. Usa ondas de radio de alta energía para calentar el tumor. Una sonda fina, similar a una aguja, se coloca a través de la piel y se hace avanzar hasta que el extremo está en el tumor. La colocación de la sonda se guía mediante escaneos de TC. Una vez que está en lugar, se hace pasar una corriente eléctrica a través de la sonda, que calienta el tumor y destruye las células cancerosas.

Terapia fotodinámica (PDT)

A veces se usa la terapia fotodinámica para tratar cánceres de pulmón de estadio muy temprano que todavía están limitados a las capas externas de las vías respiratorias pulmonares cuando otros tratamientos no son adecuados. También se puede usar para ayudar a abrir las vías respiratorias bloqueadas por tumores para ayudar a que los pacientes respiren mejor.

Para esta técnica, se inyecta un fármaco activado por la luz (porfímero sódico (Photofrin®)) en una vena. Es más probable que este fármaco sea recogido por las células cancerosas que por las células normales. Tras unos cuantos días, se introduce un broncoscopio en la garganta y en el pulmón. Esto se puede realizar con anestesia local y sedación o con anestesia general. Se dirige una luz láser especial del extremo del broncoscopio hacia el tumor, que activa el fármaco y provoca que las células mueran. Después se extraen las células muertas unos cuantos días más tarde durante una broncoscopia. Este proceso se puede repetir si es necesario.

Terapia láser

A veces se pueden usar láseres para tratar cánceres de pulmón muy pequeños en las membranas que tapizan las vías respiratorias. También se pueden usar para ayudar a abrir las vías respiratorias bloqueadas por los tumores más grandes. El láser está en el extremo de un broncoscopio, que se introduce en la garganta cerca del tumor. El médico dirige después el haz láser hacia el tumor para quemarlo. Normalmente se puede repetir este tratamiento, si es necesario.

Colocación de stent

Los tumores de pulmón que han crecido en una vía respiratoria a veces pueden provocar dificultades respiratorias u otros problemas. Para ayudar a mantener abierta la vía respiratoria (a menudo tras otros tratamientos tales como PDT o terapia láser), se puede colocar un tubo de silicona dura o metal, denominado stent, en la vía respiratoria mediante el uso de un broncoscopio.

Quimioterapia

Los fármacos quimioterápicos usados más a menudo para el cáncer de pulmón son:

■ Cisplatino

■ Carboplatino

■ Paclitaxel (Taxol®)

■ Paclitaxel unido a albúmina (nab-paclitaxel, Abraxane®)

■ Docetaxel (Taxotere®)

■ Gemcitabina (Gemzar®)

■ Vinorelbina (Navelbine®)

■ Irinotecano (Camptosar®)

■ Etopósido (VP-16®)

■ Vinblastina

■ Pemetrexed (Alimta®)

Con mucha frecuencia, el tratamiento para el cáncer de pulmón usa una combinación de dos fármacos quimioterápicos.

Si se usa una combinación, a menudo incluye cisplatino o carboplatino más otro fármaco. A veces se pueden usar combinaciones que no incluyen estos fármacos, tales como gemcitabina con vinorelbina o paclitaxel.

Para aquellos con cánceres de pulmón avanzados que cumplen ciertos criterios, también se puede añadir al tratamiento un fármaco de terapia selectiva tal como bevacizumab (Avastin®) o cetuximab (Erbitux®). Para los cánceres avanzados, a menudo se proporciona la combinación quimioterápica inicial durante 4 a 6 ciclos.

Si el tratamiento quimioterápico inicial para el cáncer de pulmón avanzado ya no funciona, se puede recomendar un tratamiento de segunda línea. Tal tratamiento puede incluir, por ejemplo, un fármaco individual tal como docetaxel o pemetrexed.

Terapias Selectivas

Fármacos que seleccionan como objetivo el crecimiento de los vasos sanguíneos tumorales (angiogénesis) Para que los tumores crezcan, deben formar nuevos vasos sanguíneos para mantenerse nutridos. Algunos fármacos selectivos bloquean este crecimiento de nuevos vasos sanguíneos (angiogénesis).

Bevacizumab (Avastin®): Bevacizumab es un anticuerpo monoclonal que selecciona como objetivo el factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF). Se ha demostrado que prolonga la supervivencia de los pacientes con cáncer de pulmón no microcítico avanzado (NSCLC) cuando se añade a los regímenes de quimioterapia habituales como parte del tratamiento de primera línea. Bevacizumab se administra mediante infusión en una vena cada 2 a 3 semanas. Fármacos que seleccionan como objetivo EGFR

El receptor de factor de crecimiento epidérmico (EGFR) es una proteína hallada en la superficie de las células que normalmente ayuda a las células a crecer y dividirse. Algunas células NSCLC tienen demasiado EGFR, lo que provoca que crezcan más rápido.

Erlotinib (Tarceva®): Erlotinib es un fármaco que bloquea la señalización mediante EGFR del crecimiento de la célula. Se ha demostrado que ayuda a mantener bajo control algunos tumores de pulmón, especialmente en mujeres y en personas que nunca fumaron. Se usa solo, principalmente para el NSCLC avanzado, si el tratamiento inicial con quimioterapia ya no funciona. También se puede usar como primer tratamiento en los pacientes cuyos cánceres tienen una mutación en el gen EGFR.

Cetuximab (Erbitux®): Cetuximab es un anticuerpo monoclonal que selecciona como objetivo EGFR. Para los pacientes con NSCLC avanzado, algunos médicos lo pueden añadir a la quimioterapia estándar como parte del tratamiento de primera línea. Cetuximab se administra mediante infusión IV, normalmente una vez a la semana. Afatinib (Gilotrifrm): Como erlotinib, afatinib bloquea la señal de EGFR que indica a las células que crezcan. Se aprobó recientemente para el uso (sin quimioterapia) como primer tratamiento para NSCLCs avanzados que tienen ciertas mutaciones en el gen EGFR.

Fármacos que seleccionan como objetivo el gen ALK

Se ha descubierto que alrededor del 5% de los NSCLCs tienen un reordenamiento en un gen denominado ALK. Este cambio se observa más a menudo en los no fumadores (o fumadores ocasionales) que tienen el subtipo de adenocarcinoma de NSCLC. El reordenamiento del gen ALK produce una proteína ALK anormal que provoca que las células crezcan y se diseminen.

Se ha demostrado que crizotinib (Xalkori®), un fármaco que bloquea la proteína ALK anormal, reduce el tamaño de los tumores en más de la mitad de pacientes cuyos cánceres de pulmón tienen el cambio en el gen ALK, incluso en aquellos que ya se sometieron a quimioterapia. Actualmente es con frecuencia el primer fármaco usado (en vez de la quimioterapia) en pacientes con el reordenamiento del gen ALK.

A pesar de la disponibilidad de estas opciones de tratamiento, la supervivencia mediana para los pacientes de SCLC con una enfermedad limitada (EL) es de 16-24 meses, mientras la supervivencia mediana para aquellos con una enfermedad extensa (EE) es de 7-12 meses. Zhang, Y y He, J, J. Thoracic Dis. 5(4): 538-548 (2013). Se ha informado que la supervivencia mediana para los sujetos con NSCLC que se someten a lobulectomía mediante cirugía torácica videoasistida (VATS) es de 49,0 meses en los pacientes con una estación única de metástasis N2. Wang, S, et al, Ann. Thorac. Med. 8(3): 170-175 (2013). La extensión metastásica en todo el cuerpo afecta fuertemente al resultado de la supervivencia, incluso tras el ajuste respecto de otras variables significativas en el NSCLC no escamoso avanzado. Lee DS, et al., Cancer Res. Treat. 45(2): 95-102 (2013). Por tanto, son necesarios tratamientos adicionales para tratar y prolongar la supervivencia de los pacientes que padecen NSCLC y SCLC.

Osteosarcoma

El osteosarcoma, la neoplasia maligna sólida primaria más frecuente del hueso, penetra y destruye la corteza del hueso y se extiende hacia el tejido blando del entorno. Sin tratamiento, sigue un curso pésimo con una progresión de la enfermedad local y con frecuencia metastásica. Antes de la introducción de la poliquimioterapia, >90% de los pacientes con osteosarcoma morían de metástasis pulmonares (Véase, Ritter y Bielack, Annals of Oncology, 2010; Suplemento 7: vii320-325).

El osteosarcoma surge de manera predominante en la metáfisis de los huesos largos, tales como el fémur distal, la tibia proximal, y el húmero proximal durante la segunda década de vida, y se puede caracterizar como: (i) primario/localizado (es decir, se origina/se limita al hueso); (ii) metastásico (es decir, se disemina desde el osteosarcoma primario hasta un órgano o tejido localizado en otra parte del cuerpo); o (iii) recurrente/recidivante (es decir, vuelta del osteosarcoma tras el tratamiento y tras un periodo de tiempo durante el cual no se puede detectar el osteosarcoma).

La incidencia del osteosarcoma en la población general es de 2-3 casos/millón/año, pero es mayor en la adolescencia, con picos de incidencia anuales de 8-11 casos/millón/año en edades de 15-19 años. Los osteosarcomas representan el 15% de todos los cánceres extracraneales sólidos en este grupo de edad, y los hombres se ven afectados con una frecuencia 1,4 veces mayor que las mujeres (Véase, Ritter y Bielack, Annals of Oncology, 2010; Suplemento 7: vii320-325).

En los niños y adultos jóvenes, el osteosarcoma se desarrolla normalmente en áreas donde el hueso está creciendo rápidamente, tal como cerca de los extremos de los huesos largos. La mayoría de los tumores se desarrollan en los huesos alrededor de la rodilla, en el fémur distal o la tibia proximal. Sin embargo, el osteosarcoma se puede desarrollar en cualquier hueso, lo que incluye los huesos de la pelvis, el hombro, y la mandíbula. Esto es especialmente cierto en los adultos ancianos. La incidencia del osteosarcoma se incrementa en varios trastornos hereditarios bien definidos asociados con las alteraciones de la línea germinal de genes supresores de tumores, tales como el retinoblastoma hereditario y el síndrome familiar de cáncer de Li-Fraumeni.

Hueso

A grandes rasgos, se pueden distinguir dos tipos de hueso: hueso esponjoso o trabecular, y hueso cortical, compacto, o denso.

El hueso cortical, también denominado hueso compacto o hueso denso, es el tejido de la capa externa dura de los huesos, así denominado debido a sus huecos y espacios mínimos. Este tejido proporciona a los huesos sus aspecto liso, blanco, y sólido. El hueso cortical consiste en sitios Haversianos (los canales a través de los cuales los vasos sanguíneos y el tejido conectivo pasan hacia el hueso) y osteonas (las unidades básicas de la estructura del hueso cortical que comprenden un canal Haversiano y sus laminillas dispuestas de manera concéntrica), de forma que en el hueso cortical, el hueso rodea al suministro de sangre. El hueso cortical tiene una porosidad de alrededor del 5% a alrededor del 30%, y representa alrededor del 80% de la masa ósea total de un esqueleto adulto.

Hueso Esponjoso (Hueso Trabecular)

El tejido óseo esponjoso, una red porosa abierta de células, también denominado hueso trabecular, rellena el interior del hueso y está compuesto por una red de elementos con forma de varillas y placas que hace la estructura global más ligera, y permite que haya espacio para los vasos sanguíneos y la médula, de forma que el suministro de sangre rodea al hueso. El hueso esponjoso representa el 20% restante de la masa ósea total, pero tiene casi diez veces el área superficial del hueso cortical. No contiene sitios Haversianos ni osteonas, y tiene una porosidad de alrededor del 30% a alrededor del 90%.

La cabeza de un hueso, denominada epífisis, tiene un aspecto esponjoso y consiste en trabéculas óseas irregulares finas, o barras, que se anastomosan para formar un entramado reticulado, cuyos intersticios contienen la médula, mientras la cubierta externa fina tiene una apariencia densa. Los espacios irregulares de la médula de la epífisis pasan a ser continuos con la cavidad medular central del cuerpo del hueso, denominado diáfisis, cuya pared está formada por una placa fina de hueso cortical.

Tanto el hueso esponjoso como el cortical tienen los mismos tipos de células y sustancia intercelular, pero difieren entre sí en la disposición de sus componentes y en la proporción de espacio medular respecto de la sustancia ósea. En el hueso esponjoso, los espacios de la médula son relativamente grandes y están dispuestos irregularmente, y la sustancia ósea está en forma de trabéculas anastomóticas finas y espículas puntiagudas. En el hueso cortical, los espacios o canales son estrechos y la sustancia ósea está densamente empaquetada.

Con muy pocas excepciones, las formas corticales y esponjosas están presentes en todos los huesos, pero la cantidad y distribución de cada tipo varía considerablemente. Las diáfisis de los huesos largos consisten principalmente en tejido cortical; solamente la capa más interna que rodea inmediatamente la cavidad medular es hueso esponjoso. Los huesos tabulares de la cabeza están compuestos de dos placas de hueso cortical que encierran el espacio medular comunicados por barras irregulares de hueso esponjoso. Las epífisis de los huesos largos y de la mayoría de los huesos cortos consisten en hueso esponjoso cubierto por una cubierta externa fina de hueso cortical.

Cada hueso, excepto en su extremo articular, está rodeado por un revestimiento fibroelástico vascular, el periostio. El denominado endostio, o periostio interno de la cavidad medular y los espacios medulares, no es una capa bien demarcada; consiste en una concentración variable de tejido conectivo reticular medular que contiene células osteogénicas que están en contacto inmediato con el tejido óseo.

Componentes del Hueso

El hueso está compuesto de células y una matriz intercelular de sustancias orgánicas e inorgánicas.

La fracción orgánica consiste en colágeno, glucosaminoglucanos, proteoglucanos, y glucoproteínas. La matriz proteica del hueso está compuesta en gran medida de colágeno, una familia de proteínas fibrosas que tienen la capacidad de formar fibras insolubles y rígidas. El colágeno principal en el hueso es el colágeno tipo I.

El componente inorgánico del hueso, que es responsable de su rigidez y puede constituir hasta dos tercios de su peso seco sin grasas, está compuesto principalmente de fosfato cálcico y carbonato cálcico, en forma de hidroxiapatita cálcica, con pequeñas cantidades de hidróxido magnésico, fluoruro, y sulfato. La composición varía con la edad y con varios factores alimentarios. Los minerales óseos forman cristales finos largos que añaden fuerza y rigidez a las fibras de colágeno; el proceso mediante el que se deposita se denomina mineralización.

Células Óseas

Cuatro tipos de células del hueso están implicadas en su formación y mantenimiento. Estos son 1) las células osteoprogenitoras, 2) los osteoblastos, 3) los osteocitos, y 4) los osteoclastos.

Células Osteoprogenitoras

Las células osteoprogenitoras se originan de las células mesenquimales, y se dan en la porción interna del periostio y en el endostio del hueso maduro. Se hallan en regiones del compartimento mesenquimal embrionario donde la formación de hueso está comenzando, y en áreas cercanas a las superficies de los huesos en crecimiento. Estructuralmente, las células osteoprogenitoras difieren de las células mesenquimales de las que se han originado. Son células de forma irregular y elongadas que tienen un citoplasma con tinción pálida y núcleos con tinción pálida. Las células osteoprogenitoras, que se multiplican mediante mitosis, se identifican principalmente por su localización y por su asociación con los osteoblastos. Algunas células osteoprogenitoras se diferencian en osteocitos. Aunque los osteoblastos y los osteocitos ya no son mitóticos, se ha demostrado que una población de células osteoprogenitoras persiste a lo largo de la vida.

Osteoblastos

Los osteoblastos, que están localizados en la superficie de las uniones osteoides (la región estrecha en la superficie de un hueso de matriz orgánica recién formada pero todavía sin mineralizar), derivan de las células osteoprogenitoras. Son células formadoras de hueso inmaduras, mononucleadas, que sintetizan colágeno y controlan la mineralización. Los osteoblastos se pueden distinguir de las células osteoprogenitoras morfológicamente; en general son más grandes que las células osteoprogenitoras, y tienen un núcleo más redondeado, un nucleolo más prominente, y un citoplasma que es mucho más basófilo. Los osteoblastos producen una mezcla de proteínas conocida como osteoide, principalmente compuesta de colágeno tipo I, que se mineraliza para convertirse en hueso. Los osteoblastos también fabrican hormonas, tales como prostaglandinas, fosfatasa alcalina, una enzima que tiene un papel en la mineralización del hueso, y proteínas de la matriz.

Osteocitos

Los osteocitos, unas células óseas maduras con forma de estrella, derivadas de los osteoblastos y que son las células más abundantes halladas en el hueso compacto, mantienen la estructura del hueso. Los osteocitos, como los osteoblastos, no tienen la capacidad de división mitótica. Están implicados de manera activa en el recambio rutinario de la matriz ósea y residen en pequeños espacios, cavidades, huecos o depresiones de la matriz ósea denominados lagunas. Los osteocitos mantienen la matriz ósea, regulan la homeostasis del calcio, y se cree que son parte del mecanismo de autorregulación celular que dirige la formación de hueso en los lugares donde es más necesario. El hueso se adapta a las fuerzas aplicadas creciendo más fuerte para soportarlas; los osteocitos pueden detectar la deformación mecánica y median en la formación de hueso por los osteoblastos.

Osteoclastos

Los osteoclastos, que derivan de un linaje de células madre de monocitos y poseen mecanismos fagocíticos similares a los macrófagos, se hallan a menudo en las depresiones del hueso denominadas lagunas de Howship. Son granes células multinucleadas especializadas en la resorción ósea. Durante la resorción, los osteoclastos cierran un área de la superficie ósea; después, cuando se activan, bombean al exterior iones de hidrógeno para producir un medio muy ácido, que disuelve el componente de hidroxiapatita. El número y la actividad de los osteoclastos se incrementa cuando se estimula la resorción de calcio mediante la inyección de la hormona paratiroidea (PTH), mientras la actividad osteoclástica se inhibe mediante la inyección de calcitonina, una hormona producida por las células parafoliculares tiroideas.

Matriz Ósea

La matriz ósea representa alrededor del 90% del peso total del hueso compacto, y está compuesta de fosfato cálcico microcristalino que se parece a la hidroxiapatita (60%) y colágeno tipo I fibrilar (27%). El 3% restante consiste en tipos de colágeno menores y otras proteínas que incluyen osteocalcina, osteonectina, osteopontina, sialoproteina ósea, así como proteoglucanos, glucosaminoglucanos, y lípidos.

La matriz ósea también es una fuente importante de información biológica que las células esqueléticas pueden recibir y sobre la que pueden actuar. Por ejemplo, las glucoproteínas de la matriz extracelular y los proteoglucanos del hueso se unen a una diversidad de factores de crecimiento y citocinas, y sirven como depósito de señales almacenadas que actúan sobre los osteoblastos y los osteoclastos. Los ejemplos de factores de crecimiento y citocinas halladas en la matriz ósea incluyen, pero sin limitación, proteínas morfogénicas óseas (BMPs), factores de crecimiento epidérmicos (EGFs), factores de crecimiento de fibroblastos (FGFs), factores de crecimiento derivados de plaquetas (PDGFs), factor de crecimiento similar a insulina-1 (IGF-1), factores de crecimiento transformantes (TGFs), factores de crecimiento derivados del hueso (BDGFs), factor de crecimiento derivado del cartílago (CDGF), factor de crecimiento esquelético (hSGF), interleucina-1 (IL-1), y factores derivados de macrófagos.

Cada vez se comprende mejor que las moléculas de la matriz extracelular por sí mismas pueden llevar a cabo papeles reguladores, proporcionando tanto efectos biológicos directos sobre las células como información clave espacial y contextual.

El Periostio y Endostio

El periostio es un revestimiento de tejido conectivo fibroso del hueso, excepto en la superficie articular del hueso. Su adherencia al hueso varía con la localización y la edad. En el hueso joven, el periostio se desprende fácilmente. En el hueso adulto, está adherido más firmemente, especialmente en la inserción de tendones y ligamentos, donde más fibras periósticas penetran en el hueso en forma de fibras de Sharpey perforantes (haces de fibras colagenosas que pasan a las laminillas circunferenciales externas del hueso). El periostio consiste en dos capas, la externa que está compuesta de tejido conectivo fibroso grueso, que contiene pocas células pero numerosos vasos sanguíneos y nervios. La capa interna, que es menos vascular pero más celular, contiene muchas fibras elásticas. Durante el crecimiento, una capa osteogénica de tejido conectivo primitivo forma la capa interna del periostio. En el adulto, esto se representa solamente mediante una fila de células aplanadas dispersas aplicadas estrechamente al hueso. El periostio sirve como lecho de soporte para los vasos sanguíneos y los nervios que van al hueso y para el anclaje de los tendones y ligamentos. Se sabe que la capa osteogénica, que se considera parte del periostio, proporciona osteoblastos para el crecimiento y la reparación, y actúa como capa limitante importante que controla y restringe la extensión de la formación de hueso. Debido a que tanto el periostio como su hueso contenido son regiones del compartimento de tejido conectivo, no están separados entre sí o de otros tejidos conectivos mediante un material laminar basal o membranas basales. Se ha demostrado que las células madre periósticas son importantes en la regeneración y reparación ósea. (Zhang et al., 2005, J. Musculoskelet. Neuronal. Interact. 5(4): 360-362).

El endostio tapiza la superficie de las cavidades dentro del hueso (cavidad medular y canales centrales), y también la superficie de las trabéculas en la cavidad medular. En el hueso en crecimiento, consiste en un estriado delicado de tejido conectivo reticular mielógeno, por debajo del cual hay una capa de osteoblastos. En el adulto, las células osteogénicas se aplanan y son indistinguibles como capa diferenciada. Son capaces de transformarse en células osteogénicas cuando existe un estímulo para la formación de hueso, tal como tras una fractura.

Médula

La médula es un tejido conectivo blando que ocupa la cavidad medular de los huesos largos, los canales centrales más grandes, y todos los espacios entre las trabéculas del hueso esponjoso. Consiste en un tejido conectivo reticular delicado, en cuyas mallas se hallan diversos tipos de células. Se reconocen dos variedades de médula: roja y amarilla. La médula roja es el único tipo hallado en los huesos fetales y jóvenes, pero en los adultos se limita a las vértebras, esternón, costillas, huesos craneales, y epífisis de los huesos largos. Es el sitio principal para la génesis de células sanguíneas en el cuerpo adulto. La médula amarilla consiste principalmente en células adiposas que gradualmente han sustituido a los otros elementos de la médula. En ciertas condiciones, la médula amarilla de personas ancianas o demacradas pierde la mayoría de su grasa y asume un color rojizo y una consistencia gelatinosa, conocida como médula gelatinosa. Con un estímulo adecuado, la médula amarilla puede reasumir el carácter de médula roja y desempeñar un papel activo en el proceso de producción de sangre.

Osteogénesis u Osificación

La osteogénesis u osificación es un proceso mediante el cual se forman los huesos. Existen tres linajes diferentes que generan el esqueleto. Los somitas generan el esqueleto axial, el mesodermo de la placa lateral genera el esqueleto de las extremidades, y la cresta neural craneal da lugar al arco branquial, los huesos craneofaciales, y el cartílago. Existen dos modos principales de formación de hueso, u osteogénesis, y ambos implican la transformación de un tejido mesenquimal preexistente en tejido óseo. La conversión directa del tejido mesenquimal en hueso se denomina osificación intramembranosa. Este proceso se da principalmente en los huesos del cráneo. En otros casos, las células mesenquimales se diferencian hasta cartílago, que más tarde se sustituye por hueso. El proceso mediante el cual se forma un cartílago intermedio y se sustituye por células óseas se denomina osificación endocondral.

Osificación Intramembranosa

La osificación intramembranosa es la manera característica en la que se forman los huesos planos de la escápula, el cráneo y el caparazón de las tortugas. En la osificación intramembranosa, los huesos desarrollan láminas de tejido conectivo fibroso. Durante la osificación intramembranosa en el cráneo, las células mesenquimales derivadas de la cresta neural proliferan y se condensan en nódulos compactos. Algunas de estas células se desarrollan hasta capilares; otras cambian su forma para convertirse en osteoblastos, células precursoras óseas comprometidas. Los osteoblastos secretan un matriz de colágeno-proteoglucano que es capaz de unirse a sales de calcio. Por medio de esta unión, la matriz preósea (osteoide) se calcifica. En la mayoría de los casos, los osteoblastos están separados de la región de calcificación mediante una capa de la matriz de osteoide que secretan. Ocasionalmente, los osteoblastos quedan atrapados en la matriz calcificada y se convierten en osteocitos. A medida que se desarrolla la calcificación, las espículas óseas se irradian fuera de la región donde comenzó la osificación, toda la región de espículas calcificadas queda rodeada de células mesenquimales compactas que forman el periostio, y las células de la superficie interna del periostio también se convierten en osteoblastos y depositan la matriz de osteoide en paralelo a la de las espículas existentes. De esta manera, se forman muchas capas de hueso.

La osificación intramembranosa se caracteriza por la invasión de capilares en la zona mesenquimal, y la aparición y diferenciación de células mesenquimales en osteoblastos maduros, que depositan de manera constitutiva matriz ósea que conduce a la formación de espículas óseas, que crecen y se desarrollan, y finalmente se fusionan con otras espículas para formar trabéculas. A medida que las trabéculas incrementan su tamaño y número se interconectan formando un hueso reticular (una estructura débil desorganizada con una proporción elevada de osteocitos), que finalmente se sustituye por un hueso laminar más organizado y más fuerte.

El mecanismo molecular de la osificación intramembranosa implica proteínas morfogénicas óseas (BMPs) y la activación de un factor de transcripción denominado CBFA1. Se cree que las proteínas morfogénicas óseas, por ejemplo, BMP2, BMP4, y BMP7, de la epidermis de la cabeza instruyen a las células mesenquimales derivadas de la cresta neural para que se conviertan directamente en células óseas. Las BMPs activan el gen Cbfa1 en las células mesenquimales. Se sabe que el factor de transcripción CBFA1 transforma las células mesenquimales en osteoblastos. Los estudios han demostrado que el mARN de CBFA1 de ratón está limitado en gran medida a las condensaciones mesenquimales que forman el hueso, y se limita al linaje de los osteoblastos. Se sabe que CBFA1 activa los genes de osteocalcina, osteopontina, y otras proteínas de la matriz extracelular específicas del hueso.

Osificación Endocondral (Osificación Intracartilaginosa)

La osificación endocondral, que implica la formación in vivo de tejido cartilaginoso a partir de células mesenquimales agregadas, y la sustitución posterior del tejido cartilaginoso por hueso, se puede dividir en cinco etapas. Los componentes esqueléticos de la columna vertebral, la pelvis, y las extremidades primero se forman de cartílago y más tarde se convierten en hueso.

Primero, las células mesenquimales se comprometen hasta convertirse en células de cartílago. Este compromiso está provocado por factores paracrinos que inducen que las células mesodérmicas cercanas expresen dos factores de transcripción, Pax1 y Scleraxis. Se sabe que estos factores de transcripción activan genes específicos del cartílago. Por ejemplo, Scleraxis se expresa en el mesénquima del esclerótomo, en el mesénquima facial que forma precursores cartilaginosos en hueso, y en el mesénquima de las extremidades.

Durante la segunda fase de la osificación endocondral, las células del mesénquima comprometidas se condensan en nódulos compactos y se diferencian en condrocitos (células de cartílago que producen y mantienen la matriz cartilaginosa, que consiste principalmente en colágeno y proteoglucanos). Los estudios han demostrado que la N-cadherina es importante en el inicio de estas condensaciones, y N-CAM es importante para mantenerlas. En los seres humanos, el gen SOX9, que codifica una proteína de unión al ADN, se expresa en las condensaciones precartilaginosas.

Durante la tercera fase de la osificación endocondral, los condrocitos proliferan rápidamente para formar el modelo del hueso. A medida que se dividen, los condrocitos secretan una matriz extracelular específica del cartílago.

En la cuarta fase, los condrocitos dejan de dividirse e incrementan su volumen drásticamente, y se convierten en condrocitos hipertróficos. Estos condrocitos grandes alteran la matriz que producen (añadiendo colágeno X y más fibronectina) para permitir que se mineralice con carbonato cálcico.

La quinta fase implica la invasión del modelo de cartílago por parte de los vasos sanguíneos. Los condrocitos hipertróficos mueren mediante apoptosis, y este espacio se convierte en la médula ósea. A medida que las células del cartílago mueren, un grupo de células que han rodeado el modelo de cartílago se diferencian hasta osteoblastos, que comienzan a formar la matriz ósea sobre el cartílago parcialmente degradado. Finalmente, todo el cartílago se sustituye por hueso. Por tanto, el tejido cartilaginoso sirve como modelo para el hueso posterior.

La sustitución de los condrocitos por células óseas depende de la mineralización de la matriz extracelular. Varios acontecimientos conducen a la hipertrofia y mineralización de los condrocitos, lo que incluye un cambio inicial de respiración aerobia a anaerobia, que altera su metabolismo celular y su capacidad de generar energía mitocondrial. Los condrocitos hipertróficos secretan numerosas vesículas pequeñas unidas a la membrana en la matriz extracelular. Estas vesículas contienen enzimas que son activas para la generación de iones calcio y fosfato, e inician el proceso de mineralización dentro de la matriz cartilaginosa. Después, los condrocitos hipertróficos, con su metabolismo y membranas mitocondriales alteradas, mueren mediante apoptosis.

En los huesos largos de muchos mamíferos (que incluyen los seres humanos), la osificación endocondral se prolonga hacia fuera en ambas direcciones desde el centro del hueso. A medida que el frente de osificación se acerca a los extremos del modelo de cartílago, los condrocitos cercanos al frente de osificación proliferan antes de experimentar la hipertrofia, empujando los extremos cartilaginosos del hueso. Las áreas cartilaginosas de los extremos de los huesos largos se denominan placas de crecimiento epifisarias. Estas placas contienen tres regiones: una región de proliferación de condrocitos, una región de condrocitos maduros, y una región de condrocitos hipertróficos. A medida que el cartílago interno se hipertrofia y el frente de osificación se prolonga más lejos hacia fuera, el cartílago restante en la placa de crecimiento epifisaria prolifera. Mientras las placas de crecimiento epifisarias sean capaces de producir condrocitos, el hueso continuará creciendo.

Remodelación Ósea

En los adultos, los osteoclastos degradan constantemente el hueso y los osteoblastos lo reforman. Se ha informado que se recicla hasta un 18% del hueso cada año por medio del proceso de renovación, conocido como remodelación ósea, que mantiene la rigidez del hueso. El equilibrio en este proceso dinámico cambia a medida que las personas envejecen: en la juventud favorece la formación de hueso, pero en la vejez favorece la resorción.

A medida que se añade nuevo material óseo de manera periférica desde la superficie interna del periostio, existe un ahuecamiento de la región interna para formar la cavidad de la médula ósea. Esta destrucción del tejido óseo se debe a los osteoclastos que entran en el hueso a través de los vasos sanguíneos. Los osteoclastos disuelven las porciones tanto inorgánicas como proteicas de la matriz ósea. Cada osteoclasto extiende numerosas prolongaciones celulares en la matriz y bombea iones de hidrógeno sobre el material del entorno, y de ese modo lo acidifica y lo solubiliza. Los vasos sanguíneos también importan las células formadoras de sangre que residirán en la médula durante la vida del organismo.

Se debe regular estrictamente el número y la actividad de los osteoclastos. Si hay demasiados osteoclastos activos, se disolverá demasiado hueso, y se obtendrá como resultado una osteoporosis. A la inversa, si no se producen suficientes osteoclastos, los huesos no se ahuecarán para la médula, y se obtendrá como resultado una osteopetrosis (conocida como enfermedad de los huesos de piedra, un trastorno por el cual los huesos se endurecen y se hacen más densos).

Regeneración Ósea y Reparación de Fracturas

Una fractura, como cualquier lesión traumática, provoca hemorragia y destrucción tisular. Los primeros cambios reparativos, por tanto, son característicos de los que se dan en cualquier lesión del tejido blando. Los fibroblastos en proliferación y los brotes capilares crecen en el coágulo de sangre y el área lesionada, formando así un tejido de granulación. El área también es invadida por leucocitos polimorfonucleares y más tarde por macrófagos que fagocitan los restos tisulares. El tejido de granulación se hace gradualmente más denso, y en partes de él se forma cartílago. Este tejido conectivo y cartílago recién formado se denomina callo. Sirve temporalmente para estabilizar y unir el hueso de la fractura. A medida que este proceso tiene lugar, las células osteogénicas inactivas del periostio se alargan y se convierten en osteoblastos activos. En el exterior del hueso fracturado, al principio a cierta distancia de la fractura, se deposita tejido óseo. Esta formación de hueso nuevo continúa hacia los extremos fracturados del hueso y finalmente forma una capa en forma de vaina de hueso a lo largo del callo fibrocartilaginoso. A medida que la cantidad de hueso se incrementa, los brotes osteogénicos invaden el callo fibroso y cartilaginoso y lo sustituyen por uno óseo. El cartílago experimenta la calcificación y absorción en la sustitución del callo fibrocartilaginoso y también tiene lugar la formación de hueso intramembranoso. El hueso recién formado primero es de tipo esponjoso, no de tipo compacto, y el callo reduce su diámetro. En el momento en el que esta formación de hueso subperióstico está teniendo lugar, también se forma hueso en la cavidad medular. El hueso medular que crece de manera centrípeta desde cada lado de la fractura se une, por lo que ayuda en la unión ósea.

El proceso de reparación es, en general, un proceso ordenado, pero varía enormemente con el desplazamiento de los extremos fracturados del hueso y el grado de traumatismo infligido. Las superficies irregulares o protuberantes se eliminan gradualmente, y el hueso curado, especialmente en los individuos jóvenes, asume su contorno original.

Osteogénesis y Angiogénesis

El desarrollo esquelético y la reparación de fracturas incluye la coordinación de múltiples sucesos, tales como la migración, diferenciación, y activación de múltiples tipos celulares y tejidos. El desarrollo de una microvasculatura y microcirculación es importante para la homeostasis y la regeneración del hueso vivo, sin lo cual el tejido degeneraría y moriría. Los desarrollos recientes mediante el uso de modelos in vitro e in vivo de osteogénesis y reparación de fracturas han proporcionado una mejor comprensión de la naturaleza de la incorporación de la vasculatura en el desarrollo y la reparación esquelética.

La vasculatura transporta oxígeno, nutrientes, factores solubles y numerosos tipos de células a todos los tejidos del cuerpo. El crecimiento y el desarrollo de una estructura vascular madura es uno de los primeros sucesos en la organogénesis. En el desarrollo embrionario de los mamíferos, las redes vasculares nacientes se desarrollan mediante la agregación de angioblastos que se forman de novo en un plexo vascular primitivo (vasculogénesis). Este experimenta un proceso complejo de remodelación en el que la formación de brotes, conexiones y el crecimiento a partir de los vasos existentes (angiogénesis) conduce al inicio de un sistema circulatorio funcional.

Los factores y sucesos que conducen al desarrollo normal de la vasculatura embrionaria se resumen durante las situaciones de neoangiogénesis en los adultos. Existen varios factores implicados en la neoangiogénesis; estos incluyen, pero sin limitación, el factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF), factor de crecimiento de fibroblastos básico (bFGF), diversos miembros de la familia de factores de crecimiento transformante beta (TGF(3) y factor de transcripción inducible por hipoxia (HIF). Otros factores que tienen propiedades angiogénicas incluyen las angiopoyetinas, (Ang-1); factor de crecimiento de hepatocitos (HGF); factor de crecimiento derivado de plaquetas (PDGF); la familia de factores de crecimiento similares a insulina (IGF-1, IGF-2) y las neurotrofinas (NGF).

Los VEGFs y sus receptores correspondientes son reguladores clave en una cascada de sucesos moleculares y celulares que en última instancia conducen al desarrollo del sistema vascular, mediante vasculogénesis, angiogénesis o en la formación del sistema vascular linfático. Aunque VEGF es un regulador crucial en la angiogénesis fisiológica, también desempeña un papel significativo en el crecimiento y la reparación esquelética.

En la vasculatura establecida madura, el endotelio desempeña un papel importante en el mantenimiento de la homeostasis del tejido circundante proporcionando la red comunicativa hacia los tejidos cercanos para responder a las necesidades según sea necesario. Además, la vasculatura proporciona factores de crecimiento, hormonas, citocinas, quimiocinas y metabolitos, y similares, necesarios para el tejido circundante y actúa como barrera para limitar el movimiento de moléculas y células. Las señales y los factores atrayentes expresados en el endotelio óseo ayudan a incorporar las células circulantes, en particular las células hematopoyéticas, a la médula ósea y coordinarse con las células metastásicas para dirigirlas a las regiones esqueléticas. Por tanto, cualquier alteración en el suministro vascular en el tejido óseo puede conducir a patologías esqueléticas, tales como osteonecrosis (muerte del hueso provocada por un flujo sanguíneo reducido en los huesos), osteomielitis (infección del hueso o la médula ósea por microorganismos), y osteoporosis (pérdida de densidad ósea). Se ha descubierto que varios factores tienen un efecto prominente sobre la patología de la vasculatura y el esqueleto, que incluyen osteoprotegerina (OPG), que inhibe la resorción ósea osteoclastogénica inducida por el activador del receptor del ligando NF-KB (RANKL).

La osificación ósea tanto intramembranosa como endocondral se da en estrecha proximidad con el crecimiento vascular hacia el interior. En la osificación endocondral, el acoplamiento de la condrogénesis y la osteogénesis para determinar la velocidad de la osificación ósea depende del nivel de vascularización de la placa de crecimiento. Por ejemplo, las isoformas del factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF) son esenciales para coordinar la vascularización metafisaria y epifisaria, la formación de cartílago, y la osificación durante el desarrollo óseo endocondral. HIF-1 estimula la transcripción del gen VEGF (y de otros genes cuyos productos son necesarios cuando hay escasez de oxígeno). La proteína VEGF se secreta, se difunde a través del tejido, y actúa sobre las células endoteliales cercanas.

La respuesta de las células endoteliales incluye al menos cuatro componentes. Primero, las células producen proteasas para abrirse paso mediante digestión a través de la lámina basal del capilar o la vénula progenitora. Segundo, las células endoteliales migran hacia la fuente de la señal. Tercero, las células proliferan. Cuarto, las células forman tubos y se diferencian. VEGF actúa selectivamente sobre las células endoteliales para estimular todo este grupo de efectos. Otros factores de crecimiento, que incluyen algunos miembros de la familia de factores de crecimiento de fibroblastos, también pueden estimular la angiogénesis, pero influyen en otros tipos celulares además de las células endoteliales. A medida que se forman los vasos nuevos, llevando sangre al tejido, se eleva la concentración de oxígeno, disminuye la actividad de HIF-1, se detiene la producción de VEGF, y cesa la angiogénesis.

La vascularización de las regiones del cartílago en los huesos largos se da en diferentes etapas del desarrollo. En el desarrollo embrionario temprano, los vasos sanguíneos que se originan del pericondrio se invaginan hacia las estructuras de cartílago. Durante el elevado crecimiento postnatal, los capilares invaden la placa de crecimiento de los huesos largos. En la madurez, se puede activar periódicamente la angiogénesis durante la remodelación ósea en respuesta a un traumatismo óseo o afecciones patofisiólogicas tales como la artritis reumatoide (AR) y la osteoartritis (OA).

El hueso tiene la capacidad única de regenerarse sin el desarrollo de una cicatriz fibrosa, que es sintomática de la cicatrización del tejido blando de las heridas. Esto se consigue por medio de las etapas interdependientes complejas del proceso de cicatrización, que imitan el desarrollo estrictamente regulado del esqueleto. Tras un traumatismo con daño del sistema musculoesquelético, la ruptura de la vasculatura conduce a una necrosis aguda e hipoxia del tejido circundante. Esta ruptura de la circulación conduce a la activación de factores trombóticos en una cascada de coagulación que conduce a la formación de un hematoma. La respuesta inflamatoria y la degradación del tejido activan factores tales como citocinas y factores de crecimiento que incorporan células osteoprogenitoras y mesenquimales en el sitio de fractura. La estimulación de la circulación endóstica en el hueso fracturado permite que las células mesenquimales asociadas con los capilares en crecimiento invadan la región de la herida desde el endostio y la médula ósea. En el borde de una fractura ósea, el tejido de granulación formado transitoriamente se sustituye por fibrocartílago. Simultáneamente, el periostio experimenta directamente la formación de hueso intramembranoso, lo que conduce a la formación de un callo externo; mientras internamente, el tejido se está mineralizando para formar hueso reticular. Tras la estabilización del tejido óseo y la vasculatura en la fractura ósea, se activa la cascada de remodelación mediada por células, cuando la eliminación osteoclástica del hueso necrótico va seguida de la sustitución del gran callo de fractura por hueso laminar, se reduce el tamaño del callo y se restablece el suministro vascular normal.

Una diversidad de mediadores asociados al desarrollo óseo fetal y postnatal desempeñan un papel prominente en la respuesta en cascada en la reparación de las fracturas óseas. Estos incluyen, pero sin limitación, BMP-2 y 4, VEGF, bFGF, TGF-p, y PDGF. Se detecta la expresión de VEGF en los condroblastos, condrocitos, células osteoprogenitoras y osteoblastos en el callo de fractura, donde se expresa en gran cantidad en los angioblastos, células osteoprogenitoras y osteoblastos durante los primeros siete días de cicatrización, pero disminuye tras once días. Además, los osteoclastos liberan heparinasa que induce la liberación de la forma activa de VEGF a partir de la heparina, lo que activa no solamente la angiogénesis, sino también la incorporación, diferenciación y actividad de los osteoclastos, lo que conduce a la remodelación del callo de fractura durante la osificación endocondral. En algunos casos, las fracturas no consiguen repararse o unirse, dando como resultado una pseudoartrosis con relleno fibroso. Varios factores contribuyentes pueden conducir a la ausencia de unión o la unión retardada de las fracturas óseas, tales como, pero sin limitación, fármacos anti-inflamatorios, esteroides, vitamina C, vitamina D y deficiencias de calcio, tabaquismo, diabetes, y otros trastornos fisiológicos.

La ausencia de una red vascular funcional también es un factor importante en la carencia de cicatrización ósea en las fracturas sin unión. Los estudios han informado que los factores angiogénicos liberados de estructuras biomiméticas pueden incrementar la regeneración ósea, y que las estrategias de combinación que liberan factores tanto angiogénicos como osteogénicos pueden incrementar la capacidad regenerativa del hueso.

La sincronización secuencial crucial de la diferenciación y activación de osteoclastos, la angiogénesis, la incorporación de células osteoprogenitoras y la liberación de factores de crecimiento tales como BMP-2 en la osteogénesis y la reparación de fracturas se puede mejorar mediante la producción endógena sincronizada de mediadores angiogénicos y osteogénicos. Los estudios de lesión mediante orificio taladrado en hueso femoral de rata han mostrado una expresión diferencial de isoformas de corte y empalme de VEGF junto con sus receptores, lo que indica un papel importante en el proceso de cicatrización ósea. Otros estudios han demostrado que la angiogénesis se da de manera predominante antes del inicio de la osteogénesis en el alargamiento óseo en un modelo de elongación ósea.

Otro factor de crecimiento que induce efectos angiogénicos, FGF-2, puede acelerar la reparación de fracturas cuando se añade de manera exógena en la etapa de cicatrización temprana de un hueso. Aunque el mecanismo no se ha dilucidado completamente, tiene la capacidad de estimular la angiogénesis y la proliferación y diferenciación de los osteoblastos posiblemente para ayudar en la reparación de las fracturas óseas.

Osteosarcoma

El osteosarcoma se define desde un punto de vista patológico por su producción de osteoide (matriz ósea orgánica recién formada) antes de la calcificación. Existe una variabilidad considerable en la matriz predominante producida, descrita desde el punto de vista del subtipo histológico, pero para hacer el diagnóstico se usa la presencia de incluso una pequeña área de osteoide junto con una célula fusiforme maligna. Sigue sin saberse si las características clínicas del osteosarcoma se definen por la célula de origen, los sucesos genéticos que conducen a la transformación, el momento de esos sucesos, o factores relacionados con la diferenciación hasta un fenotipo osteoblástico. R. Gorlick, Cancer Treatment & Res. 152: 467-478 (2010). En un modelo de ratón, se demostró que el osteosarcoma se desarrolla a partir de células madre mesenquimales por medio de la pérdida genómica de la región cdkn2. Mohseny, AB et al., J. Pathol. 219(3): 294-305 (2009).

Subtipos de Osteosarcoma

Osteosarcomas de alto grado

Los osteosarcomas de alto grado son los tipos de osteosarcoma de crecimiento más rápido, y se dan con más frecuencia en niños y adolescentes. Las células neoplásicas en el osteosarcoma convencional de alto grado tienen un pleomorfismo nuclear notable, anormalidades llamativas de la cromatina, nucleolos prominentes y muchas figuras mitóticas, algunas de las cuales son atípicas. Los osteosarcomas de alto grado incluyen los osteoblásticos, condroblásticos, fibroblásticos, mixtos, microcíticos, telangiectásicos, superficial de alto grado (yuxtacortical de alto grado), pagetoide (un tumor que se desarrolla en alguien con la enfermedad de Paget del hueso), extra-esquelético (un tumor que se inicia en una parte del cuerpo distinta de un hueso) y post-radiación (un tumor que se inicia en un hueso que recibió radioterapia). En el patrón fibrosarcomatoso del osteosarcoma, el estroma está compuesto de células fusiformes.

Osteosarcomas de grado intermedio

Los osteosarcomas de grado intermedio son tumores infrecuentes que se hallan entre los osteosarcomas de alto grado y de bajo grado, pero se tratan como si fueran osteosarcomas de bajo grado. Un ejemplo de un osteosarcoma de grado intermedio es el perióstico (yuxtacortical de grado intermedio).

Osteosarcomas de bajo grado

Los osteosarcomas de bajo grado son los osteosarcomas de crecimiento más lento. Estos tumores parecen hueso normal y tienen pocas células en división al observarlos en un microscopio. Dos tipos de estos tumores son periósticos (juxtacorticales de bajo grado) e intramedulares/intraóseos bien diferenciados (centrales de bajo grado).

Estadificación del Osteosarcoma

El tratamiento y el pronóstico para el osteosarcoma dependen, en gran medida, del estadio del cáncer cuando se diagnostica por primera vez.

Osteosarcoma Primario/Localizado

El osteosarcoma primario se observa solamente en el hueso en el que se inicia, mientras el osteosarcoma localizado se halla en los tejidos cercanos al hueso, tales como músculo, tendón, o grasa. Se creen que aproximadamente el 80% de los osteosarcomas son localizados cuando se detectan por primera vez. De hecho, la mayoría de los pacientes tienen micrometástasis en el momento del diagnóstico, lo que subraya la importancia de la quimioterapia como tratamiento para la mayoría de los osteosarcomas.

Los médicos dividen adicionalmente los osteosarcomas localizados en dos grupos: (i) cánceres extirpables; y (ii) cánceres no extirpables/inextirpables. Los cánceres extirpables son aquellos en los que se puede extirpar todo el tumor visible mediante cirugía. Los cánceres no extirpables/inextirpables son aquellos que no se pueden extirpar completamente mediante cirugía.

Osteosarcoma metastásico

Un osteosarcoma metastásico se ha diseminado desde el osteosarcoma primario hasta un órgano o tejido localizado en otra parte del cuerpo. El osteosarcoma metastatiza con mucha frecuencia a los pulmones, pero también puede diseminarse a otros huesos, el cerebro, u otros órganos. Alrededor del 20% de los pacientes con osteosarcoma tienen diseminación metastásica en el momento del diagnóstico. Los pacientes con osteosarcoma metastásico son más difíciles de tratar, pero algunos se pueden curar si se pueden eliminar las metástasis mediante cirugía. La tasa de curación para estos pacientes mejora si se combina la quimioterapia con la cirugía.

Graduación del osteosarcoma

Existen varios sistemas de graduación para el osteosarcoma. El sistema de estadificación de la Sociedad de Tumores Musculoesqueléticos (MTS) para el osteosarcoma se basa en el grado del tumor (I = bajo grado; II = alto grado), extensión del tumor (A = intra-compartimental; B = extra-compartimental), y la presencia de metástasis distantes macroscópicas (III). Por ejemplo, en el sistema de estadificación de la MTS, el osteosarcoma de alto grado localizado se clasifica como estadio IIA o IIB, mientras la enfermedad metastásica, independientemente de la extensión de la lesión primaria, se clasifica como enfermedad en estadio III. Otro sistema de graduación, el sistema de estadificación del Comité Conjunto Estadounidense sobre el Cáncer (AJCC) es similar al sistema de estadificación de la MTS, con unas pocas distinciones notables. El sistema de estadificación del AJCC clasifica el estadio III como cualquier tumor con metástasis discontinuas. Las metástasis discontinuas son nódulos tumorales que crecen fuera del borde reactivo pero dentro del mismo hueso o a través de una articulación cercana, y representan metástasis regionales intraóseas o transarticulares, respectivamente. Además, los estadios I y II del AJCC se subdividen en las categorías A y B basándose en que el tamaño del tumor sea mayor o menor de 8 cm en cualquier dimensión, respectivamente, en vez de en la extensión del tumor. Este sistema también usa un estadio IV extra, que se divide en IVA o M1 (que describe las metástasis pulmonares), e IVB o M1b (que describe otras metástasis). El Grupo de Estudio Europeo y Americano del Osteosarcoma usa el sistema de Enneking para estadificar los sarcomas óseos. Este sistema se basa en el grado del tumor (G), la extensión local del tumor primario (T), y la metástasis del tumor a ganglios linfáticos regionales u otros órganos (M). Los tumores se clasifican como bajo grado (G1) o alto grado (G2), y la extensión del tumor primario se clasifica como intra-compartimental localizado (T1) o extra-compartimental extendido (T2). Los tumores que no se han diseminado a los ganglios linfáticos u otros órganos se clasifican como M0, mientras los que se han diseminado son M1. Además de estos sistemas de graduación clínica, Meister et al. caracterizó los osteosarcomas en un intervalo de a ++ mediante la evaluación semi-cuantitativa de características histológicas basadas en el atipismo celular y la actividad mitótica (Véase, Dai et al. Med Sci Moni, 2011; 17(8): RA177-190).

Tratamiento del Osteosarcoma

Antes de la década de 1970, cuando el tratamiento del osteosarcoma era principalmente la amputación de la extremidad, la tasa de supervivencia a 5 años de los pacientes era del 10-20% (Véase, Ritter y Bielack, Annals of Oncology, 2010; Suplemento 7: vii320-325). La combinación de la cirugía y la quimioterapia moderna intensiva con múltiples fármacos incrementó las tasas de supervivencia a 5 años de los pacientes a alrededor del 60-70%. Los protocolos actuales para el osteosarcoma incluyen en general la terapia neoadyuvante (preoperatoria), seguido de la terapia adyuvante (postoperatoria), si es necesario. Los fármacos de quimioterapia administrados con más frecuencia incluyen cisplatino, doxorrubicina, ifosfamida, y metotrexato a dosis alta con tratamiento de rescate con leucovorina cálcica. El potencial terapéutico de los bisfosfonatos tales como ácido zoledrónico, minodronato, risedronato, y alendronato ha adquirido un amplio reconocimiento en los últimos años debido a su efecto inhibitorio sobre el crecimiento de las células de osteosarcoma humano (Véase, Dai et al. Med Sci Moni, 2011; 17(8): RA177-190).

Cirugía

La cirugía sigue siendo una parte indispensable del tratamiento del osteosarcoma. El objetivo de la cirugía es eliminar el tumor completo conservando la mayor función posible. Se debe intentar conseguir márgenes quirúrgicos amplios, tal como definen los criterios de Enneking para los procedimientos quirúrgicos, lo que implica que se debe intentar extraer completamente el tumor rodeado de tejido normal (es decir, sin tumor) (Enneking, W.F. et al., Clin. Orthop. Relat. Res. 1980, 153, 106-120; Bielack, S. et al, Annals of Oncology, 20 (Suplemento 4):iv137-iv 139 (2009); Ando, K. et al., Cancers 2013, 5, 591 -616).

Los tumores en los brazos o las piernas se podrían tratar con cirugía de salvamento de la extremidad (conservación de la extremidad) o amputación. La cirugía de salvamento de la extremidad extirpa el cáncer sin amputación, mientras la amputación extirpa el cáncer y la totalidad o parte de un brazo o pierna.

Si el osteosarcoma se ha diseminado (es decir, metastatizado) a otras partes del cuerpo, estos tumores se extirparán quirúrgicamente, si es posible.

Quimioterapia para el osteosarcoma

La quimioterapia sistémica es el tratamiento más habitual para los pacientes con osteosarcoma desde la introducción de los agentes quimioterapéuticos en la década de 1970 (Allison, D.C. et al., Sarcoma 2012, 2012, ID 704872; Ando, K. et al., Cancers 2013, 5, 591-616). La mayoría de los osteosarcomas se tratan con quimioterapia sistémica administrada antes de la cirugía (quimioterapia neoadyuvante) durante alrededor de 10 semanas y de nuevo tras la cirugía (quimioterapia adyuvante) durante hasta un año. El protocolo habitual actual consiste en cisplatino o cisplatino en combinación con doxorrubicina, metotrexato con tratamiento de rescate con leucovorina, con o sin ifosfamida (Bielack, S. et al., Annals of Oncology, 20 (Suplemento 4):iv137-iv 139 (2009)). Otros fármacos usados para tratar el osteosarcoma incluyen carboplatino, etopósido, ciclofosfamida, epirrubicina, gemcitabina, y topotecano. Estos regímenes se emplean normalmente a lo largo de un periodo de 6-12 meses y proporcionan más del 60% de supervivencia global para los pacientes con un osteosarcoma primario/localizado (Bielack, S. et al., Annals of Oncology, 20 (Suplemento 4):iv137-iv 139 (2009); Chou, A.J. y Gorlick, R., Expert Rev. Anticancer Ther. 2006, 6, 1075 1085). Sin embargo, la quimioterapia actual está asociada a toxicidades agudas y a largo plazo. Por ejemplo, la posibilidad de pérdida de audición, neuropatía, daño renal, náuseas, vómitos e hipomagnesemia que resultan de la administración de cisplatino, la cardiomiopatía inducida por antraciclina asociada a la administración de doxorrubicina, leucoencefalopatía, daño hepático y daño renal provocado por metotrexato, y esterilidad masculina en edad pospuberal asociada a la administración de ifosfamida (Meyers, P.A. y Gorlick, R., Pediatr. Clin. North Am., 1997; 44:973-989; Baum, E.S. et al., Cancer Treat. Rep. 1981; 65:815-822; Brock, P.R. et al., Med. Pediatr. Oncol., 1991; 19:295-300; Hayes F.A. et al., Cancer Treat. Rep. 1979; 63:547-548; Von Hoff D.D. et al., Ann. Intern. Med., 1979; 91:710-717; Meistrich, M.L. et al., Cancer, 1989; 63:2115-2123).

La inmunomodulación mediante alfa-interferón, por ejemplo, puede ser otra forma de terapia del osteosarcoma. De hecho, se informó que la adición del tripéptido de muramilo (MTP) liposómico inmunomodulador con fosfatidil etanolamina a la quimioterapia postoperatoria se correlacionó con una ventaja estadísticamente significativa en la supervivencia global. (Véase, Ritter y Bielack, Annals of Oncology, 2010; Suplemento 7: vii320-325).

Radioterapia para el Osteosarcoma

La radioterapia con haz externo es el tipo de radioterapia usado con más frecuencia para tratar el osteosarcoma. Las técnicas de radiación más modernas, tales como la radioterapia de intensidad modulada (IMRT) y la terapia conformada de haz de protones, pueden permitir a los médicos dirigir el tratamiento al tumor con más precisión a la vez que se reduce la cantidad de radiación en los tejidos sanos cercanos.

Fármacos Radiactivos (Productos Radiofarmacéuticos)

A veces también se usan fármacos radiactivos selectivos del hueso, tales como samario-153, para tratar a personas con un osteosarcoma avanzado. Estos fármacos se inyectan en una vena y se depositan en los huesos. Una vez allí, estos fármacos destruyen las células cancerosas y alivian el dolor provocado por las metástasis óseas.

Terapia con Células Madre

Se han llevado a cabo numerosos estudios para investigar el efecto de combinar células madre autólogas con dosis elevadas de quimioterapia en el tratamiento del osteosarcoma recidivante. Sin embargo, estos estudios no han podido demostrar una mejora de la tasa de supervivencia (Véase, Dai et al. Med Sci Moni, 2011; 17(8): RA177-190).

Tratamiento Basado en la Extensión del Osteosarcoma

El tratamiento del osteosarcoma depende de varios factores, que incluyen la extensión, localización, y grado del cáncer, y de la salud global de una persona.

Osteosarcoma Localizado Extirpable

El tratamiento del osteosarcoma localizado/extirpable consiste en una combinación de cirugía y quimioterapia (Bielack, S. et al., Annals of Oncology, 20 (Suplemento 4) :iv137-iv 139 (2009)). La mayoría de osteosarcomas son de alto grado, lo que significa que pueden crecer y diseminarse rápidamente si no se tratan. La secuencia habitual de tratamiento para estos cánceres incluye la biopsia (para establecer el diagnóstico), quimioterapia (normalmente durante alrededor de 10 semanas), cirugía, y quimioterapia adicional (durante hasta un año). Este tratamiento multimodal incrementa la probabilidad de supervivencia sin enfermedad a más del 60% (Bielack, S. et al., Annals of Oncology, 20 (Suplemento 4):iv137-iv 139 (2009)). En contraste, la probabilidad de supervivencia sin enfermedad para los pacientes de osteosarcoma de alto grado tratados con cirugía sola o quimioterapia sola es del 10-20% (Coventry, M.B. et al., J. Bone Joint Surg. Am. 1957, 39, 741-757; Bielack, S. et al., Annals of Oncology, 20 (Suplemento 4):iv137-iv 139 (2009); Jaffe, N. et al., Cancer 2002, 95, 2202-2210).

Un pequeño número de osteosarcomas son de bajo grado, lo que significa que es probable que crezcan lentamente. Los pacientes con osteosarcomas de bajo grado, extirpables, a menudo se pueden curar con cirugía sola (es decir, sin quimioterapia).

Osteosarcoma Localizado No Extirpable

Los osteosarcomas localizados no extirpables no se han diseminado a otras partes del cuerpo, pero no se pueden extirpar completamente mediante cirugía. Por ejemplo, pueden ser demasiado grandes o estar demasiado cerca de estructuras vitales del cuerpo para extirparlos completamente. La quimioterapia es normalmente el primer tratamiento para estos cánceres. Si el tumor se reduce lo suficiente como para ser extirpable tras la quimioterapia, se extirpará quirúrgicamente. Además, probablemente se administrará quimioterapia durante hasta un año tras la cirugía.

Si el tumor sigue siendo inextirpable tras la quimioterapia, a menudo se usa radioterapia para mantener el tumor bajo control y para aliviar los síntomas. Esto puede ir seguido de más quimioterapia.

Osteosarcoma Metastásico

El lugar más habitual para las metástasis del osteosarcoma es el pulmón, pero se pueden dar metástasis en el hueso y otros tejidos. Los pacientes con osteosarcoma metastásico en el momento del diagnóstico tienen mal pronóstico. La supervivencia global de los pacientes con osteosarcoma metastásico oscila en un intervalo del 10-50%, dependiendo de la localización y el número de focos metastásicos (Meyers, P.A. et al., J. Clin. Oncol. 1993, 11,449-453; Ferguson, W.S. et al., J. Pediatr. Hematol. Oncol. 2001, 23, 340-348; Harris, M.B. et al., J. Clin. Oncol. 1998, 16, 3641-3648; Goorin, A.M. et al., J. Clin. Oncol. 2002, 20, 426-433). A pesar del mal pronóstico, el tratamiento del osteosarcoma metastásico es similar o incluso idéntico al de la enfermedad primaria/localizada, con la adición obligatoria de la extracción quirúrgica de todos los focos metastásicos conocidos, normalmente mediante toracotomía exploratoria, que incluye la palpación de todo el pulmón (Bielack, S. et al., Annals of Oncology, 20 (Suplemento 4):iv137-iv 139 (2009); Ritter y Bielack, Annals of Oncology, 2010; Suplemento 7: vii320-325).

Además de la quimioterapia, se ha demostrado que la metastasectomía de pulmón (es decir, cirugía) incrementa o prolonga la supervivencia en los pacientes con enfermedad metastásica (Bacci, G. et al., Cancer 1997, 79, 245-254; Briccoli, A. et al., Cancer 2005, 104, 1721-1725; Marcove, R.C. et al., J. Bone Joint Surg. Am. 1973, 55, 1516-1520). La supervivencia a 5 años de los pacientes con metastasectomía de pulmón completo es del 12-23%, mientras la supervivencia a 5 años de pacientes sin resección quirúrgica agresiva es del 2,6% (Harting, M.T. et al., Semin. Pediatr. Surg. 2006, 15, 25-29; Ward, W.G. et al., J. Clin. Oncol. 1994, 12, 1849-1858). Como con el tratamiento del osteosarcoma primario/localizado, existen toxicidades agudas y a largo plazo (Meyers, P.A. y Gorlick, R., Pediatr. Clin. North Am., 1997; 44:973-989; Baum, E.S. et al., Cancer Treat. Rep. 1981; 65:815-822; Brock, P.R. et al., Med. Pediatr.

Oncol., 1991; 19:295-300; Hayes F.A. et al., Cáncer Treat. Rep. 1979; 63:547-548; Von Hoff D.D. et al., Ann. Intern. Med., 1979; 91:710-717; Meistrich, M.L. et al., Cancer, 1989; 63:2115-2123).

Osteosarcoma Recurrente/Recidivante

La recidiva del osteosarcoma se puede dar localmente, pero es más habitual en el pulmón (Ando, K. et al., Cancers 2013, 5, 591-616; Merimsky, O. et al., IMAJ, 2004; 6:34-38). El tratamiento del osteosarcoma recurrente es principalmente quirúrgico (Bielack, S. et al., Annals of Oncology, 20 (Suplemento 4) :iv137-iv 139 (2009)). La capacidad de conseguir una resección completa de la enfermedad recurrente es crucial, ya que la enfermedad recurrente es casi siempre mortal (Bielack, S. et al., Annals de Oncología, 20 (Suplemento 4) :iv137-iv 139 (2009); Merimsky, O. et al., IMAJ, 2004; 6:34-38).

El papel de la quimioterapia de segunda línea para el osteosarcoma recurrente está mucho menos bien definido. En la actualidad, no existe un régimen de quimioterapia estándar para el osteosarcoma que recidiva tras un tratamiento multi-modal con cirugía y quimioterapia sistémica. La elección de la quimioterapia puede tener en cuenta el intervalo sin recidiva anterior y la resectabilidad de la enfermedad, y a menudo incluye cisplatino o cisplatino en combinación con ifosfamida o etopósido (Bielack, S. et al., Annals of Oncology, 20 (Suplemento 4):iv137-iv 139 (2009)). El pronóstico para estos pacientes es malo, con tasas de supervivencia post-recidiva a largo plazo de menos del 20% (Ferrari, S. et al., J. Clin. Oncol., 2003; 21:710-715; Kempf-Bialek, B. et al., J. Clin. Oncol., 2005; 23:559-568).

Bacci et al. estudió el tratamiento y el resultado de pacientes que tenían osteosarcoma recurrente. Se observó que las primeras recidivas fueron metástasis pulmonares aisladas en un 80% de los pacientes, metástasis óseas distantes aisladas en un 8,6% de los pacientes, y el 7,6% restante de los pacientes tuvieron metástasis aisladas en otros lugares (riñón, corazón), metástasis en más de un lugar, y recidiva local aislada asociada a las metástasis pulmonares (Bacci et al., Acta Oncologica, 2005; 44: 748-755). Bacci et al. indicó además que el intervalo medio desde el inicio del tratamiento y la primera recidiva fue más largo para los pacientes que recidivaron con metástasis aisladas (29,4 meses) que para los pacientes que recidivaron con una recidiva local aislada (24 meses) (Bacci et al., Acta Oncologica, 2005; 44: 748-755). En los pacientes con metástasis pulmonares aisladas, la tasa de remisión se correlacionó significativamente con el número de nódulos metastásicos. Por ejemplo, la tasa de remisión para los pacientes con solamente uno o dos nódulos fue del 89,2%, mientras la tasa de remisión para los pacientes con más de dos nódulos fue del 46,9% (Bacci et al., Acta Oncologica, 2005; 44: 748-755). Para los pacientes tratados mediante cirugía sola o cirugía combinada con quimioterapia de segunda línea, la tasa de remisión fue del 95,3% y 81,4%, respectivamente (Bacci et al., Acta Oncologica, 2005; 44: 748-755).

Bacci et al. también estudió las segundas, terceras, cuartas y quintas recidivas de metástasis pulmonares. La segunda recidiva de metástasis pulmonares aisladas se dio en un 66,6% de los pacientes, mientras las metástasis aisladas en otros huesos se dieron en un 15,8% de los pacientes. Las metástasis en más de un lugar se dieron en un 8,3% de los pacientes, y la recidiva local aislada se dio en un 5% de los pacientes. Cuando los pacientes experimentaron terceras, cuartas y quintas recidivas, el lugar más habitual de recidiva fue el pulmón (Bacci et al., Acta Oncologica, 2005; 44: 748-755).

Bielack et al. llevó a cabo un estudio similar en relación con las segundas y posteriores recidivas de osteosarcoma (Bielack et al., Journal of Clinical Oncology 27:557-565). Se observó la supervivencia post-recurrencia, y el tiempo de supervivencia mediano fue 1,02 años tras la segunda recidiva; 1,02 años tras la tercera recidiva; 0,98 años tras la cuarta recidiva; y 0,94 años tras la quinta recidiva. Los intervalos entre la recidiva actual y la recidiva previa mayores de la mediana se correlacionaron en general con mejores resultados, al igual que los antecedentes de haber tenido un primer intervalo sin recidiva más largo. Los pacientes con lesiones únicas tuvieron un mejor resultado que aquellos con lesiones múltiples, y los pacientes con metástasis pulmonares tuvieron un mejor resultado si las metástasis fueron unilaterales (Bielack et al., Journal of Clinical Oncology 27:557-565). En conjunto, la estimación de supervivencia a 5 años para los pacientes que de nuevo lograron remisiones quirúrgicas tras recidivas posteriores fue de solamente alrededor del 25% (Bielack et al., Journal of Clinical Oncology 27:557-565).

A pesar del mal pronóstico, no existe una alternativa satisfactoria a la metastasectomía y la quimioterapia sistémica para el tratamiento del osteosarcoma recurrente. Por tanto, existe la necesidad de desarrollar tratamientos alternativos para mantener la calidad de vida y prolongar la supervivencia de estos pacientes.

Cisplatino

El cisplatino (cis-diaminadicloroplatino (II)) es uno de los agentes más antiguos y eficaces usados en el tratamiento sistémico del cáncer. Desde que se usó por primera vez en ensayos clínicos para el tratamiento del cáncer en 1971, el cisplatino se ha usado no solamente para tratar el osteosarcoma, sino también, por ejemplo, el cáncer de vejiga, cáncer de cuello uterino, mesotelioma maligno, cáncer de pulmón no microcítico, cáncer ovárico, carcinoma de células escamosas de cabeza y cuello y cáncer testicular (http: cancer.gov/cancertopics/druginfo).

Se cree que cisplatino ejerce sus efectos antineoplásicos interaccionando con el ADN y posteriormente induciendo la muerte celular programada (es decir, apoptosis). El cisplatino entra en una célula tumoral difundiéndose a través de la membrana celular o mediante transporte activo por medio de proteínas transportadoras de Cu (Gately, D.P. y Howell, S., Br. J. Cancer, 1993, 67:1171-1176; Ishida, S. et al., PNAS, 2002; 99:14298-14302). Una vez dentro de la célula tumoral, el cisplatino reacciona con una de las bases del ADN, normalmente guanina, para formar un aducto monofuncional del ADN (Alderden, R.A. et al., JCE, 2006; 83(5):728-734). Se pueden producir aductos bifuncionales posteriores (p.ej., guanina-guanina y/o adenina-guanina), lo que provoca una distorsión significativa del ADN que puede ser reconocida por una o más proteínas de unión al ADN (Jamieson, E.R. y Lippard, S.J., Cehm. Rev. 1999; 99:2467-2498; Hambley, T.W., Dalton Trans., 2001; 2711-2718; Cohen, G.L. et al., J. Am. Chem. Soc., 1980; 102:2487-2488). Las proteínas de unión al ADN inician la reparación del daño del ADN o señalizan la apoptosis (Jamieson, E.R. y Lippard, S.J., Cehm. Rev. 1999; 99:2467-2498; Hambley, T.W., Dalton Trans., 2001; 2711-2718; Kelland, L.R., Drugs, 2000; 59 Supl., 1-8; Fuertes, M.A. et al., Curr. Med. Chem. Anti-Cancer Agents, 2002; 2:539-551).

Tras la administración en el torrente sanguíneo, el cisplatino es vulnerable al ataque por parte de proteínas halladas en el plasma sanguíneo, especialmente proteínas que contienen grupos tiol (Alderden, R.A. et al., JCE, 2006; 83(5):728-734). Los estudios han demostrado que un día después de la administración de cisplatino, el 65-98% del platino en el plasma sanguíneo está unido a proteínas (Ivanov, A.I. et al., J. Biol. Chem. 1998; 273:14721-14730; DeConti, R.C. et al., Cancer Res. 1973; 33:1310-1315). Se ha culpado a esta unión a proteínas de la desactivación del fármaco, así como de alguno de los efectos secundarios graves asociados al tratamiento con cisplatino (Ivanov, A.I. et al., J. Biol. Chem. 1998; 273:14721-14730; Barnham, K.J. et al., J. Inorg. Chem. 1996, 35, 1065-1072; Lempers, E.L.M. y Reedijk, J., Adv. Inorg. Chem. 1991; 37:175-217; Andrews, P.A. et al., Anal. Biochem. 1984; 143:46-56; Dolman, R.C. et al., J. Inorg. Biochem, 2002; 88:260-267; Borch, R.F. y Pleasants, M. E. PNAS, 1979; 76:6611-6614).

Como otros agentes quimioterápicos, la administración sistémica de cisplatino está asociada a toxicidades agudas y a largo plazo. Los efectos secundarios incluyen pérdida de audición, neuropatía, daño renal, náuseas, vómitos e hipomagnesemia (Baum, E.S. et al., Cancer Treat. Rep. 1981; 65:815-822; Brock, P.R. et al., Med. Pediatr. Oncol., 1991; 19:295-300; Hayes F.A. et al., Cancer Treat. Rep. 1979; 63:547-548).

Los intentos de minimizar la desactivación y la toxicidad de cisplatino han incluido el atrapamiento en liposomas. Steerenberg et al. ha informado que el cisplatino atrapado en liposomas exhibe una estabilidad incrementada y una toxicidad reducida respecto del cisplatino libre (es decir, no liposómico), a la vez que conserva la eficacia (Steerenberg et al., International Journal of Pharmaceutics, 1087; 40:51-62; Steerenberg et al., Cancer Chemother. Pharmacol., 1988; 21:299-307). Además, Chou et al. trató a 19 pacientes que padecían osteosarcoma recidivante solamente en los pulmones con un cisplatino lipídico inhalado (CLI) y demostró que el CLI se toleró bien (es decir, tuvo pocos efectos secundarios) y exhibió una exposición sistémica baja en comparación con una dosis de cisplatino intravenoso (Chou et al., Pediatr Blood Cancer, 2012; DOI 10.1002/pbc). Aunque la eficacia no fue un objetivo primario, Chou et al. sugirió que los pacientes con un beneficio mantenido del CLI se limitaron a aquellos con lesiones < 2 cm y aquellos que se sometieron a una resección quirúrgica completa del tumor (Chou et al., Pediatr Blood Cancer, 2012; DOI 10.1002/pbc). No se sabe si el CLI tiene o no un papel en el ámbito de la enfermedad residual mínima o como terapia adyuvante (Chou et al., Pediatr Blood Cancer, 2012; DOI 10.1002/pbc).

Aunque las técnicas de reconstrucción quirúrgica han mejorado considerablemente a lo largo de las últimas décadas, permitiendo el salvamento de las extremidades en la mayoría de los pacientes, la quimioterapia todavía se basa en los mismos fármacos que a principio de la década de 1980 (Ritter y Bielack, Annals of Oncology, 2010; Suplemento 7: vii320-325). Por lo tanto, las tasas de supervivencia no han mejorado (Ritter y Bielack, Annals of Oncology, 2010; Suplemento 7: vii320-325). Por tanto, se necesitan tratamientos adicionales para tratar y curar a los pacientes que padecen una enfermedad metastásica pulmonar de un osteosarcoma recurrente.

Sumario de la invención

La invención es como se expone en las reivindicaciones. Cualquier materia que se halle fuera del alcance de las reivindicaciones se proporciona con fines informativos solamente. Cualquier referencia en la descripción a métodos de tratamiento se refiere a los compuestos, composiciones farmacéuticas o medicamentos de la presente invención para el uso en el tratamiento del cuerpo humano o animal.

La presente invención se refiere a una cantidad terapéutica de una formulación de cisplatino lipídico inhalable (CLI) para el uso en el tratamiento de la enfermedad metastásica pulmonar de un osteosarcoma en un sujeto que lo necesita, y la formulación comprende un cisplatino complejado con lípidos a una dosis de 18 mg/m2 a 36 mg/m2, en donde el CLI está dispersado en una fase acuosa de una dispersión y se administra mediante inhalación, y en donde el sujeto, antes de la administración, se ha sometido a la escisión quirúrgica de una metástasis pulmonar macroscópica, de forma que el sujeto se caracteriza por estar exento macroscópicamente de la enfermedad.

La presente descripción proporciona métodos y composiciones útiles en el tratamiento del cáncer pulmonar.

Según un aspecto, el aspecto descrito proporciona un método para el tratamiento del cáncer pulmonar en un sujeto que lo necesita, que comprende: (1) extirpar quirúrgicamente el cáncer pulmonar, de forma que el sujeto se caracteriza por estar exento macroscópicamente de la enfermedad; y (2) administrar mediante inhalación un cisplatino lipídico inhalable (CLI) que comprende un cisplatino complejado con lípidos a una dosis de 18 mg/m2 a 36 mg/m2, en donde el CLI está dispersado en una fase acuosa de una dispersión.

Según otro aspecto, la invención descrita proporciona un método para el tratamiento de la enfermedad metastásica microscópica pulmonar del osteosarcoma en un sujeto que padece un osteosarcoma primario sin una metástasis pulmonar macroscópica, que comprende: (1) extirpar quirúrgicamente el osteosarcoma primario con o sin tratamiento de quimioterapia sistémica combinada, de forma que el sujeto se caracteriza por estar exento macroscópicamente de enfermedad; y (2) administrar mediante inhalación un cisplatino lipídico inhalable (CLI) que comprende un cisplatino complejado con lípidos a una dosis de 18 mg/m2 a 36 mg/m2, en donde el CLI está dispersado en una fase acuosa de una dispersión.

Según un aspecto, el cáncer pulmonar es una enfermedad metastásica pulmonar del osteosarcoma. Según otro aspecto, la enfermedad metastásica pulmonar del osteosarcoma es un osteosarcoma recurrente. Según otro aspecto, el cáncer pulmonar es un cáncer pulmonar no microcítico (NSCLC). Según otro aspecto, el NSCLC es un cáncer bronquioloalveolar.

Según un aspecto, el CLI comprende además liposomas. Según otro aspecto, los liposomas comprenden un esterol y una fosfatidilcolina. Según otro aspecto, el esterol es colesterol. Según otro aspecto, la fosfatidilcolina es dipalmitoilfosfatidilcolina (DPPC).

Según un aspecto, la administración mediante inhalación se lleva a cabo mediante un nebulizador. Según otro aspecto, la administración mediante inhalación es a una dosis de 36 mg/m2. Según otro aspecto, la administración mediante inhalación es a una dosis de al menos 24 mg/m2. Según otro aspecto, la administración mediante inhalación es a una dosis de al menos 18 mg/m2. Según otro aspecto, la administración mediante inhalación se da a una velocidad de 0,3 mL/minuto durante 20 minutos. Según otro aspecto, la administración mediante inhalación se da 1 a 4 veces al día cada 14 días.

Según un aspecto, la dispersión tiene un tamaño de partícula < 1 pm.

Según un aspecto, el sujeto se ha tratado previamente con quimioterapia sistémica y escisión quirúrgica combinadas del osteosarcoma primario. Según otro aspecto, el sujeto se ha sometido a escisión quirúrgica de una metástasis pulmonar macroscópica. Según otro aspecto, la metástasis pulmonar macroscópica es una primera recidiva pulmonar. Según otro aspecto, la metástasis pulmonar macroscópica es una recidiva pulmonar del cáncer pulmonar. Según otro aspecto, la recidiva pulmonar es una segunda o posterior recidiva pulmonar.

Según un aspecto, el método comprende además detectar el osteosarcoma recurrente midiendo un biomarcador respecto de un control exento de la enfermedad. Según otro aspecto, el biomarcador es un biomarcador hallado en la circulación sistémica. Según otro aspecto, el biomarcador sistémico se selecciona del grupo que consiste en microARN-21 (miARN-21), microARN-199a-3p (miARN-199a-3p), microARN-143 (miARN-143), molécula del grupo de diferenciación 117 (CD117), Stro-1, fosfatasa alcalina específica del hueso (BALP), lactato deshidrogenasa (LDH), y epítopo de sulfato de condroitina WF6 (WF6).

Descripción detallada de la invención

La invención descrita se puede entender mejor a partir de la siguiente descripción de las realizaciones ejemplares, considerada junto con las figuras y dibujos adjuntos. Debería ser evidente para los expertos en la técnica que las realizaciones descritas de la invención descrita proporcionadas en la presente memoria son meramente ejemplares e ilustrativas, y no limitantes.

Definiciones:

Diversos términos usados a lo largo de esta memoria descriptiva tendrán las definiciones expuestas en la presente memoria.

Los términos "administrar" o "administración", tal como se usan en la presente memoria, se refieren a proporcionar o suministrar una medicación, que incluye la administración in vivo, así como la administración directamente en el tejido o células ex vivo. En general, las composiciones se pueden administrar sistémicamente de manera oral, bucal, parenteral, tópica, mediante inhalación o insuflación (es decir, a través de la boca o a través de la nariz) o rectal en formulaciones de dosis unitarias que contienen vehículos y adyuvantes farmacéuticamente aceptables atóxicos convencionales según se desee, o se pueden administrar localmente mediante medios tales como, pero sin limitación, inyección, implantación, injerto, aplicación tópica o de manera parenteral.

La expresión "acontecimiento adverso" o "AA", tal como se usa en la presente memoria, se refiere a cualquier cambio indeseable a partir de un estado inicial del paciente asociado con el uso de un producto médico en un paciente. Un cambio indeseable se refiere a cualquier signo desfavorable o no intencionado que incluye, pero sin limitación, un hallazgo anormal de laboratorio, síntoma o enfermedad que se da durante el desarrollo de un estudio, se considere o no relacionado con el fármaco de estudio, etc. La expresión "AA surgido durante el tratamiento", tal como se usa en la presente memoria, se refiere a cualquier AA asociado temporalmente con el uso de un fármaco de estudio, se considere o no relacionado con el fármaco de estudio.

El término "aerosol", tal como se usa en la presente memoria, se refiere a una sustancia de partículas finas sólidas o líquidas suspendidas en un gas y dispensada desde un recipiente presurizado.

Los términos "agente" y "agente terapéutico" se usan de manera intercambiable en la presente memoria para referirse a un fármaco, molécula, composición, u otra sustancia que proporciona un efecto terapéutico. La expresión "agente activo", tal como se usa en la presente memoria, se refiere al ingrediente, componente o constituyente de las composiciones de la invención descrita responsable del efecto terapéutico deseado.

El término "albúmina", tal como se usa en la presente memoria, se refiere a una proteína producida por el hígado. Un análisis de albúmina sérica puede determinar si un paciente tiene una enfermedad hepática, enfermedad renal, o si el cuerpo no está absorbiendo suficiente proteína. Por ejemplo, el intervalo normal de albúmina en la sangre es 3,4-5,4 g/dL. Los niveles inferiores de lo normal de albúmina sérica pueden ser indicativos de una enfermedad hepática, enfermedad renal, enfermedad de Crohn, enfermedad de Whipple, etc.

La expresión "fosfatasa alcalina", tal como se usa en la presente memoria, se refiere a una enzima hidrolasa responsable de eliminar grupos fosfato de muchos tipos de moléculas, que incluyen los nucleótidos, las proteínas, y los alcaloides. Un incremento de la fosfatasa alcalina en la sangre puede ser indicativo de una enfermedad hepática o trastornos óseos tales como osteosarcoma, raquitismo, enfermedad de Paget y similares.

Los términos "apoptosis" o "muerte celular programada" se refieren a un proceso sumamente regulado y activo que contribuye a la homeostasis biológica compuesta de una serie de sucesos bioquímicos que conducen a una diversidad de cambios morfológicos, que incluyen hemorragia, cambios en la membrana celular, tales como pérdida de la asimetría y unión de la membrana, contracción celular, fragmentación nuclear, condensación de la cromatina, y fragmentación del ADN cromosómico, sin dañar el organismo.

La apoptosis se induce por muchos factores diferentes, e implica numerosas rutas de señalización, algunas dependientes de proteasas caspasas (una clase de cisteína proteasas) y otras que son independientes de caspasas. Se puede desencadenar mediante muchos estímulos celulares diferentes, que incluyen los receptores de la superficie celular, la respuesta mitocondrial al estrés, y las células T citotóxicas, lo que da como resultado la activación de las rutas de señalización apoptótica.

Las caspasas implicadas en la apoptosis transmiten la señal apoptótica en una cascada proteolítica, con caspasas que escinden y activan a otras caspasas que después degradan otros objetivos celulares que conducen a la muerte celular. Las caspasas en el extremo superior de la cascada incluyen la caspasa-8 y caspasa-9. La caspasa-8 es la caspasa inicial implicada en la respuesta a los receptores con un dominio de muerte (DD) como Fas.

Los receptores de la familia de receptores de TNF están asociados con la inducción de la apoptosis, así como con la señalización inflamatoria. El receptor de Fas (CD95) actúa como mediador en la señalización apoptótica mediante el ligando Fas expresado sobre la superficie de otras células. La interacción Fas-FasL desempeña un papel importante en el sistema inmunitario, y la carencia de este sistema conduce a autoinmunidad, lo que indica que la apoptosis mediada por Fas elimina linfocitos auto-reactivos. La señalización de Fas también está implicada en la vigilancia inmunitaria para eliminar las células transformadas y las células infectadas por virus. La unión de Fas a FasL oligomerizado sobre otra célula activa la señalización apoptótica a través de un dominio citoplasmático denominado dominio de muerte (DD) que interacciona con adaptadores de la señalización que incluyen FAF, FADD y DAX para activar la cascada proteolítica de caspasas. La caspasa-8 y caspasa-10 se activan primero para después escindir y activar las caspasas posteriores y una diversidad de sustratos celulares, lo que conduce a la muerte celular.

Las mitocondrias participan en las rutas de señalización apoptóticas por medio de la liberación de proteínas mitocondriales en el citoplasma. El citocromo c, una proteína clave en el transporte de electrones, se libera desde las mitocondrias en respuesta a las señales apoptóticas, y activa Apaf-1, una proteasa liberada desde las mitocondrias. La Apaf-1 activada activa la caspasa-9 y el resto de la ruta de caspasas. Smac/DIABLO se libera desde las mitocondrias e inhibe las proteínas IAP que normalmente interaccionan con la caspasa-9 para inhibir la apoptosis. La regulación de la apoptosis mediante las proteínas de la familia Bcl-2 se da a medida que los miembros de la familia forman complejos que entran en la membrana mitocondrial, regulando la liberación de citocromo c y otras proteínas. Los receptores de la familia TNF que provocan la apoptosis activan directamente la cascada de caspasas, pero también pueden activar Bid, un miembro de la familia Bcl-2, que activa la apoptosis mediada por las mitocondrias. Bax, otro miembro de la familia Bcl-2, se activa mediante esta ruta para localizarse en la membrana mitocondrial e incrementar su permeabilidad, liberando citocromo c y otras proteínas mitocondriales. Bcl-2 y Bcl-xL previenen la formación de poros, bloqueando la apoptosis. Como el citocromo c, AIF (factor inductor de la apoptosis) es una proteína hallada en las mitocondrias que se libera desde las mitocondrias mediante estímulos apoptóticos. Aunque el citocromo C está asociado a la señalización apoptótica dependiente de caspasas, la liberación de AIF estimula la apoptosis independiente de caspasas, desplazándose al núcleo donde se une al ADN. La unión de AIF al ADN estimula la condensación de la cromatina y la fragmentación del ADN, quizás por medio de la incorporación de nucleasas.

La ruta de estrés mitocondrial comienza con la liberación de citocromo c desde las mitocondrias, que después interacciona con Apaf-1, provocando la auto-escisión y la activación de la caspasa-9. La caspasa-3, -6 y -7 son caspasas posteriores que se activan mediante las proteasas anteriores y actúan ellas mismas para escindir objetivos celulares.

Las proteínas granzima B y perforina liberadas por las células T citotóxicas inducen la apoptosis en las células objetivo, formando poros transmembrana, y desencadenando la apoptosis, quizás por medio de la escisión de caspasas, aunque se han sugerido mecanismos independientes de caspasas de la apoptosis mediada por granzima B.

La fragmentación del genoma nuclear mediante múltiples nucleasas activadas por las rutas de señalización apoptóticas para crear una distribución de bandas en escalera nucleosómica es una respuesta celular característica de la apoptosis. Una nucleasa implicada en la apoptosis es el factor de fragmentación del ADN (DFF), una DNAsa activada por caspasa (CAD). DFF/CAD se activa por medio de la escisión de su inhibidor asociado ICAD mediante proteasas caspasas durante la apoptosis. DFF/CAD interacciona con componentes de la cromatina tales como topoisomerasa II e histona H1 para condensar la estructura de la cromatina y quizás incorporar CAD a la cromatina. Otra proteasa activada por la apoptosis es la endonucleasa G (EndoG). EndoG está codificada en el genoma nuclear, pero se localiza en las mitocondrias en las células normales. EndoG puede desempeñar un papel en la replicación del genoma mitocondrial, así como en la apoptosis. La señalización apoptótica provoca la liberación de EndoG desde las mitocondrias. Las rutas de EndoG y DFF/CAD son independientes, ya que la ruta de EndoG todavía se da en las células que carecen de DFF.

La hipoxia, así como la hipoxia seguida de reoxigenación, puede desencadenar la liberación de citocromo c y la apoptosis. La glucógeno sintasa quinasa (GSK-3), una serina-treonina quinasa expresada de manera ubicua en la mayoría de tipos celulares, parece mediar o potenciar la apoptosis debido a muchos estímulos que activan la ruta de la muerte celular mitocondrial (Loberg, RD, et al., J. Biol. Chem. 277 (44): 41667-673 (2002)). Se ha demostrado que induce la activación de la caspasa 3 y activa el gen supresor tumoral proapoptótico p53. También se ha sugerido que GSK-3 estimula la activación y la translocación del miembro de la familia Bcl-2 proapoptótico, Bax, que, tras la agregación y la localización mitocondrial, induce la liberación de citocromo c. Akt es un regulador crucial de GSK-3, y la fosforilación e inactivación de GSK-3 puede mediar algunos de los efectos antiapoptóticos de Akt.

El término "unido", tal como se usa en la presente memoria, se refiere a estar sujeto, fijado, unido, conectado, asociado, adherido a o ensamblado con.

El término "bicarbonato", tal como se usa en la presente memoria, se refiere a un producto químico que regula el pH de la sangre. El bicarbonato (HCO³) impide que el pH de la sangre se vuelva demasiado ácido o demasiado básico. Se pueden llevar a cabo análisis para medir los niveles de bicarbonato en la sangre para detectar afecciones que afectan al bicarbonato sanguíneo, que incluyen muchas enfermedades renales, enfermedades pulmonares y afecciones metabólicas.

El término "bilirrubina", tal como se usa en la presente memoria, se refiere a una sustancia amarilla parduzca hallada en la bilis. La bilirrubina se produce cuando el hígado degrada los eritrocitos viejos. Los niveles anormales de bilirrubina en sangre pueden ser indicativos, por ejemplo, de enfermedad hepática, cálculos biliares, cáncer pancreático o anemia hemolítica.

El término "biomarcador" (o "biofirma"), tal como se usa en la presente memoria, se refiere a un péptido, una proteína, un ácido nucleico, un anticuerpo, un gen, un metabolito, o cualquier otra sustancia usada como indicador de un estado biológico. Es una característica que se mide de manera objetiva y se evalúa como un indicador celular o molecular de los procesos biológicos normales, los procesos patológicos, o las respuestas farmacológicas a una intervención terapéutica. La expresión "biomarcador del cáncer" (o "biofirma del cáncer"), tal como se usa en la presente memoria, se refiere a un péptido, una proteína, un ácido nucleico, un anticuerpo, un gen, un metabolito, o cualquier otra sustancia usada para detectar la predisposición hacia, o la presencia de, un cáncer primario o metastásico en un sujeto. Por ejemplo, los biomarcadores útiles en la detección del osteosarcoma incluyen, pero sin limitación, microARN-21 (miARN-21), microARN-199a-3p (miARN-199a-3p), microARN-143 (miARN-143), molécula del grupo de diferenciación 117 (CD117), Stro-1, fosfatasa alcalina específica del hueso (BALP), lactato deshidrogenasa (LDH), epítopo de sulfato de condroitina WF6 (WF6) y similares.

El término "calcio", tal como se usa en la presente memoria, se refiere a un mineral que es esencial para los huesos, dientes, corazón, nervios, y los sistemas de coagulación sanguínea. El análisis de los niveles de calcio en la sangre puede indicar problemas de las glándulas paratiroides, los riñones o el hueso, pancreatitis, o cánceres (p.ej., osteosarcoma).

El término "capacidad", tal como se usa en la presente memoria, se refiere a la cantidad de oxígeno absorbida por la sangre capilar pulmonar por minuto por unidad de gradiente de oxígeno medio entre el gas alveolar y la sangre capilar pulmonar. La expresión "capacidad vital" o "CV", tal como se usa en la presente memoria, se refiere al mayor volumen de aire que se puede exhalar de los pulmones después de una inspiración máxima. La expresión "capacidad vital forzada" o "CVF", tal como se usa en la presente memoria, se refiere a la capacidad vital medida con el sujeto exhalando lo más rápidamente posible.

La expresión "capacidad de difusión de monóxido de carbono" o "DLco", tal como se usa en la presente memoria, se refiere a la capacidad del pulmón de absorber un gas de ensayo no reactivo inhalado, tal como monóxido de carbono (CO), que se une a la hemoglobina. DLco es la tasa de absorción de CO por presión de distensión del CO alveolar, y se puede representar como: DLco = Vco/PAco donde Vco = la absorción de CO (mL/min); y PAco = la presión alveolar media de CO (mL de mercurio). Por ejemplo, la enfermedad obstructiva de las vías respiratorias, la enfermedad pulmonar intersticial, y la enfermedad vascular pulmonar provocan una disminución de DLco.

Los términos "vehículo" o "vehículo farmacéuticamente aceptable", tal como se usan en la presente memoria, se refieren a un agente inerte o vehículo farmacéuticamente aceptable para administrar uno o más agentes activos a un sujeto, y a menudo se denominan "excipiente". El vehículo debe ser de una pureza suficientemente alta y de una toxicidad suficientemente baja para que sea adecuado para la administración al sujeto a tratar. El vehículo además debería mantener la estabilidad y la biodisponibilidad de un agente activo. El vehículo puede ser líquido o sólido y se selecciona, teniendo en cuenta la manera de administración deseada, para proporcionar el volumen deseado, la consistencia, etc., al combinarlo con un agente activo y otros componentes de una composición determinada.

El término "célula" se usa en la presente memoria para referirse a la unidad estructural y funcional de los organismos vivos, y es la unidad más pequeña de un organismo clasificado como vivo.

El término "colesterol", tal como se usa en la presente memoria, se refiere a una sustancia cerosa, similar a la grasa hallada en todas las células del cuerpo. El colesterol es el esterol principal sintetizado por los animales, y es un componente estructural esencial de las membranas celulares animales, así como un precursor de la biosíntesis de las hormonas esteroides, los ácidos biliares y la vitamina D.

El término "cisplatino" o "cis-diaminadicloroplatino (II)", tal como se usa en la presente memoria, se refiere al fármaco quimioterápico antineoplásico basado en platino que actúa como agente alquilante.

El término "compatible", tal como se usa en la presente memoria, significa que los componentes de una composición son capaces de combinarse entre sí de tal manera que no existe ninguna interacción que reduzca sustancialmente la eficacia de la composición en las condiciones de uso habituales.

La expresión "hemograma completo" o "HC", tal como se usa en la presente memoria, se refiere a una prueba de laboratorio que proporciona una información detallada sobre la cantidad y la calidad de cada uno de los tipos de células sanguíneas. Normalmente incluye una medida de cada una de las tres células sanguíneas principales (eritrocitos, leucocitos, y plaquetas) y una medida de la hemoglobina y el hematocrito. La "hemoglobina" (HGB) se refiere al número de gramos de hemoglobina en un decilitro de sangre (g/dL). Los niveles normales de hemoglobina en los sujetos humanos adultos sanos son de alrededor de 14 g/dL a alrededor de 18 g/dL para hombres y alrededor de 12 g/dL a alrededor de 16 g/dL para mujeres. Como directriz aproximada, la hemoglobina debería ser en general alrededor de un tercio del hematocrito. El "recuento de eritrocitos" (RBC) se refiere al número total de eritrocitos en una cantidad de sangre. Los intervalos normales en los sujetos humanos son de alrededor de 4,5 millones de células/mm3 a alrededor de 6,0 millones de células/mm3 para hombres, y de alrededor de 4,0 millones de células/mm3 a alrededor de 5,5 millones de células/mm3 para mujeres. El "recuento de leucocitos" (WBC) se refiere al número total de leucocitos en una cantidad de sangre. Los intervalos normales en los sujetos humanos son de alrededor de 4,3 x 103 células/mm3 a alrededor de 10,8 x 103 células/mm3. El "hematocrito" (HCT) se refiere a la proporción de eritrocitos en forma de porcentaje del volumen total de sangre. Un hematocrito normal para los sujetos humanos es de alrededor del 40% a alrededor del 55% para hombres y de alrededor del 35% a alrededor del 45% para mujeres.

El término "componente", tal como se usa en la presente memoria, se refiere a una parte constituyente, elemento o ingrediente.

Los términos "composición" y "formulación" se usan de manera intercambiable en la presente memoria para referirse a un producto de la invención descrita que comprende todos los ingredientes activos e inertes. El término "agente" se refiere al ingrediente, componente o constituyente de las composiciones de la invención descrita responsable del efecto terapéutico deseado. Las expresiones "formulación farmacéutica" o "composición farmacéutica", tal como se usan en la presente memoria, se refieren a una formulación o composición que se emplea para prevenir, reducir la intensidad, curar o tratar de otra manera una afección o enfermedad objetivo.

El término "afección", tal como se usa en la presente memoria, se refiere a una diversidad de estados de salud, y pretende incluir los trastornos o las enfermedades provocadas por una lesión o cualquier mecanismo o trastorno subyacente.

El término "contacto" y sus diversas formas gramaticales, tal como se usan en la presente memoria, se refieren a un estado o condición de contacto o de proximidad inmediata o local. La puesta en contacto de una composición con un destino seleccionado como objetivo puede darse mediante cualquier medio de administración conocido para el técnico experto.

El término "creatinina", tal como se usa en la presente memoria, se refiere al producto de desecho de la degradación normal del tejido muscular. Se usan los análisis de los niveles sanguíneos de creatinina para determinar la función renal.

El término "retraso", "retrasando", "retrasado" o "retrasar", tal como se usa en la presente memoria, se refiere a parar, detener o impedir durante un tiempo; provocar que sea más lento o que ocurra más lentamente de lo normal.

El término "derivado", tal como se usa en la presente memoria, se refiere a un compuesto que se puede producir a partir de otro compuesto de estructura similar en una o más etapas. Un "derivado" o "derivados" de un compuesto conserva(n) al menos un grado de la función deseada del compuesto. Por lo tanto, un término alternativo a "derivado" puede ser "derivado funcional". Los derivados pueden incluir modificaciones químicas, tales como alquilación, acilación, carbamilación, yodación o cualquier modificación que derivatice el péptido. Tales moléculas derivatizadas incluyen, por ejemplo, las moléculas en las que los grupos amino libres se han derivatizado para formar hidrocloruros de amina, grupos p-tolueno sulfonilo, grupos carbobenzoxi, grupos t-butiloxicarbonilo, grupos cloroacetilo o grupos formilo. Los grupos carboxilo libres se pueden derivatizar para formar sales, ésteres, amidas, o hidrazidas. Los grupos hidroxilo libres se pueden derivatizar para formar derivados de O-acilo u O-alquilo.

La expresión "marcador detectable" incluye tanto los marcadores seleccionables como los marcadores de ensayo. La expresión "marcadores seleccionables" se refiere a una diversidad de productos génicos para los que las células transformadas con una construcción de expresión se pueden seleccionar o cribar, que incluyen marcadores de resistencia a fármacos, marcadores antigénicos útiles en la clasificación celular activada por fluorescencia, marcadores de adherencia tales como receptores de ligandos de adherencia que posibilitan una adherencia selectiva, y similares.

La expresión "respuesta detectable" se refiere a cualquier señal o respuesta que se puede detectar en un ensayo, que se puede llevar a cabo con o sin un reactivo de detección. Las respuestas detectables incluyen, pero sin limitación, la desintegración radiactiva y la emisión de energía (p.ej., fluorescente, ultravioleta, infrarroja, visible), absorción, polarización, fluorescencia, fosforescencia, transmisión, reflexión o transferencia de resonancia. Las respuestas detectables también incluyen la movilidad cromatográfica, turbidez, movilidad electroforética, espectro de masas, espectro ultravioleta, espectro infrarrojo, espectro de resonancia magnética nuclear y difracción de rayos X. De manera alternativa, una respuesta detectable puede ser el resultado de un ensayo para medir una o más propiedades de un material biológico, tal como el punto de fusión, la densidad, la conductividad, las ondas acústicas superficiales, la actividad catalítica o la composición elemental. Un "reactivo de detección" es cualquier molécula que genera una respuesta detectable indicativa de la presencia o ausencia de una sustancia de interés. Los reactivos de detección incluyen cualquiera de una diversidad de moléculas, tales como anticuerpos, secuencias de ácidos nucleicos y enzimas. Para facilitar la detección, un reactivo de detección puede comprender un marcador.

El término "dipalmitoilfosfatidilcolina" o "DPPC", tal como se usa en la presente memoria, se refiere a un fosfolípido que consiste en dos ácidos palmíticos, y es el constituyente principal de los tensioactivos pulmonares.

El término "enfermedad" o "trastorno", tal como se usa en la presente memoria, se refiere a un deterioro de la salud o un estado de funcionamiento anormal.

El término "dispersión", tal como se usa en la presente memoria, se refiere a un sistema de dos fases, en el que una fase se distribuye en forma de gotículas líquidas en la segunda, o fase continua. En estos sistemas, la fase dispersada se denomina con frecuencia fase discontinua o interna, y la fase continua se denomina fase externa, y comprende un medio de proceso continuo. Por ejemplo, en las dispersiones gruesas, el tamaño de partícula es 0,5 pm. En las dispersiones coloidales, el tamaño de la partícula dispersada está en el intervalo de aproximadamente 1 nm a 0,5 pm. Una dispersión molecular es una dispersión en la que la fase dispersada consiste en moléculas individuales; si las moléculas son menores del tamaño coloidal, el resultado es una auténtica disolución.

La expresión "supervivencia sin acontecimiento" o "SSA", tal como se usa en la presente memoria, se refiere al tiempo desde el diagnóstico de la recidiva pulmonar anterior hasta el diagnóstico de cualquier recidiva posterior o muerte.

La expresión "volumen espiratorio forzado" o "VEF", tal como se usa en la presente memoria, se refiere a la cantidad máxima de aire que se puede expeler en un número determinado de segundos durante una determinación de la capacidad vital (CV) forzada. Normalmente se proporciona como VEF seguido de un subíndice que indica el número de segundos a lo largo de los cuales se produce la medida, aunque a veces se proporciona en forma de un porcentaje de la capacidad vital forzada (CVF).

Las expresiones "equivalente funcional" o "funcionalmente equivalente" se usan de manera intercambiable en la presente memoria para referirse a sustancias, moléculas, polinucleótidos, proteínas, péptidos, o polipéptidos que tienen efectos o usos similares o idénticos.

El término "mejorar", tal como se usa en la presente memoria, se refiere a llevar a un estado más deseable o excelente.

El término "inhalación", "inhalar" o "inhalado", tal como se usa en la presente memoria, se refiere al acto de introducir un material (p.ej. una medicación) en los pulmones.

El término "lesión", tal como se usa en la presente memoria, se refiere a la lesión o daño de una estructura o función del cuerpo provocado por un agente o fuerza exterior, que puede ser físico o químico.

El término "aislar" y sus diversas formas gramaticales, tal como se usan en la presente memoria, se refieren a colocar, separar, u obtener una proteína, molécula, sustancia, ácido nucleico, péptido, célula o partícula, en una forma básicamente exenta de contaminantes u otros materiales a los que está asociado habitualmente, separado de su medio natural.

La expresión "gráfica de Kaplan Meier" o "curva de supervivencia de Kaplan Meier", tal como se usa en la presente memoria, se refiere a la gráfica de la probabilidad de que los pacientes de un estudio clínico sobrevivan durante un periodo de tiempo determinado al considerar el tiempo en muchos intervalos pequeños. La gráfica de kaplan Meier supone que: (i) en cualquier momento los pacientes que se censuran (es decir, perdidos) tienen la misma perspectiva de supervivencia que los pacientes que continúan en seguimiento; (ii) las probabilidades de supervivencia son las mismas para los pacientes incorporados pronto y tarde al estudio; y (iii) el acontecimiento (p.ej., muerte) ocurre en el momento especificado. Las probabilidades de aparición del acontecimiento se calculan en un cierto punto temporal, y las probabilidades sucesivas se multiplican por cualquier probabilidad calculada anterior para obtener una estimación final. La probabilidad de supervivencia en cualquier momento particular se calcula como el número de pacientes que sobreviven dividido por el número de pacientes en riesgo. Los pacientes que han muerto, han abandonado, o se han censurado del estudio no se cuentan como si estuvieran en riesgo.

La expresión "lactato deshidrogenasa", tal como se usa en la presente memoria, se refiere a una enzima que ayuda a producir energía en casi todos los tejidos del cuerpo. Los niveles de lactato deshidrogenasa (LDH) medidos en la sangre pueden ayudar a diagnosticar una enfermedad pulmonar, linfoma, anemia, enfermedad hepática, y pueden ayudar a determinar la eficacia de la quimioterapia, especialmente durante el tratamiento del linfoma.

El término "lípido", tal como se usa en la presente memoria, se refiere a un compuesto orgánico graso o ceroso que es fácilmente soluble en los disolventes apolares. Los ejemplos de lípidos incluyen, pero sin limitación, ceras, aceites, esteroles, colesterol, vitaminas liposolubles, monoglicéridos, diglicéridos, triglicéridos (grasas), fosfolípidos, ácidos grasos, compuestos isoprenoides, hormonas, carotenos y eicosanoides. La expresión "lípido aniónico", tal como se usa en la presente memoria, se refiere a un lípido que tiene una carga neta negativa. Los ejemplos de lípidos aniónicos incluyen, pero sin limitación, fosfatidilglicerol, fosfatidilinositol, cardiolipina, fosfatidilserina, y similares. La expresión "lípido catiónico", tal como se usa en la presente memoria, se refiere a un lípido que tiene una carga neta positiva. Los lípidos catiónicos ejemplares incluyen, sin limitación, cloruro de N-[1-(2,3-dioleiloxi)propil]-N,N,N-trimetilamonio (DoTMA), [1,2-bis(oleoiloxi)-3-(trimetilamonio)propano] (DOTAP), 313[N-(N', N'-dimetilaminoetano)carbamoil]-colesterol (DC-Col), y dioctadecilamidoglicilespermina (DOGS). La expresión "lípido neutro", tal como se usa en la presente memoria, se refiere a un lípido que no tiene carga neta. Los ejemplos de lípidos neutros incluyen, pero sin limitación, fosfatidiletanolamina, esfingomielina, glucolípidos, cerebrósidos, gangliósidos, dipalmitoilfosfatidilcolina (DPPC), colesterol, y similares.

El término "complejo lipídico" o "complejado con lípidos", tal como se usa en la presente memoria, se refiere a un agente asociado, unido, o coordinado con un resto lipídico.

El término "liposoma", "sistema de administración con liposomas" o "sistema de administración de fármacos con liposomas", tal como se usa en la presente memoria, se refiere a una vesícula compuesta de una o más bicapas fosfolipídicas concéntricas usada para administrar sustancias microscópicas (p.ej., fármacos) a las células.

El término "metástasis", tal como se usa en la presente memoria, se refiere al crecimiento o depósito tumoral que se ha diseminado por medio de la linfa o sangre a un área del cuerpo lejana del tumor primario. La expresión "metástasis pulmonares macroscópicas", tal como se usa en la presente memoria, se refiere a las metástasis del osteosarcoma depositadas en el pulmón que son lo suficientemente grandes para percibirse a simple vista.

La expresión "osteosarcoma metastásico", tal como se usa en la presente memoria, se refiere al osteosarcoma que se ha diseminado desde su lugar de origen a uno o más lugares en otras partes del cuerpo, normalmente por medio de los vasos sanguíneos o del sistema linfático. El término "metastasectomía", tal como se usa en la presente memoria, se refiere a la cirugía para extirpar una o más metástasis.

El término "modular", tal como se usa en la presente memoria, significa regular, alterar, adaptar, o ajustar a una cierta medida o proporción.

El término "nebulizar" o "nebulización", tal como se usa en la presente memoria, se refiere a la conversión de un líquido en un aerosol o espray, usado, por ejemplo, para un tratamiento médico.

El término "nebulizador", tal como se usa en la presente memoria, se refiere a un dispositivo para producir un espray fino de líquido, usado, por ejemplo, para inhalar un fármaco medicinal.

La expresión "ácido nucleico", tal como se usa en la presente memoria, se refiere a un polímero de desoxirribonucleótidos o ribonucleótidos en forma monocatenaria o bicatenaria, y, a menos que se limite de otra manera, incluye los análogos conocidos que tienen la naturaleza esencial de los nucleótidos naturales, en cuanto a que hibridan con los ácidos nucleicos monocatenarios de una manera similar a los nucleótidos naturales (p.ej., los ácidos nucleicos peptídicos).

El término "nucleótido", tal como se usa en la presente memoria, se refiere a un compuesto químico que consiste en una base heterocíclica, un carbohidrato, y uno o más grupos fosfato. En los nucleótidos más comunes, la base es un derivado de purina o pirimidina, y el carbohidrato es la pentosa desoxirribosa o ribosa. Los nucleótidos son los monómeros de los ácidos nucleicos, y se unen tres o más para formar un ácido nucleico. Los nucleótidos son las unidades estructurales del ARN, ADN, y varios cofactores, que incluyen, pero sin limitación, CoA, FAD, DMN, NAD, y NADP. Las purinas incluyen adenina (A), y guanina (G); las pirimidinas incluyen citosina (C), timina (T), y uracilo (U).

La expresión "supervivencia global" o "SG", tal como se usa en la presente memoria, se refiere al tiempo desde el diagnóstico de una recidiva pulmonar anterior hasta la muerte por cualquier causa.

El término "partícula", tal como se usa en la presente memoria, se refiere a constituyentes extremadamente pequeños, (p.ej., nanopartículas o micropartículas) que pueden contener completamente o en parte el/los agente(s) terapéutico(s). Las partículas pueden contener el/los agente(s) terapéutico(s) en un núcleo rodeado por un revestimiento. El/los agente(s) terapéutico(s) también se puede(n) dispersar en las partículas. El/los agente(s) terapéutico(s) también se puede(n) adsorber en las partículas. Las partículas pueden tener una cinética de liberación de cualquier orden, que incluye la liberación de orden cero, liberación de primer orden, liberación de segundo orden, liberación retardada, liberación sostenida, liberación inmediata, etc., y cualquier combinación de las mismas. La partícula puede incluir, además de el/los agente(s) terapéutico(s), cualquiera de los materiales usados de manera rutinaria en la técnica de farmacia y medicina, que incluyen, pero sin limitación, un material erosionable, no erosionable, biodegradable, o no biodegradable, o combinaciones de los mismos. Las partículas pueden ser microcápsulas que contienen el/los agente(s) terapéutico(s) en una disolución o en un estado semi-sólido. Las partículas pueden ser de prácticamente cualquier forma.

El término "fosfatidilcolina", tal como se usa en la presente memoria, se refiere a un fosfolípido que es un componente principal de las membranas celulares, y funciona en el transporte de lipoproteínas a los tejidos. Los ejemplos de fosfatidilcolina incluyen, pero sin limitación, dipalmitoilfosfatidilcolina (DPPC).

El término "porción", tal como se usa en la presente memoria, se refiere a una parte de un total separada o integrada con él.

El término "prevenir", "previniendo" o "prevenido", tal como se usa en la presente memoria, se refiere a la detención eficaz de una acción o progreso.

La expresión "osteosarcoma primario" u "osteosarcoma localizado", tal como se usa en la presente memoria, se refiere a un osteosarcoma localizado en su lugar de origen (es decir, el hueso).

El término "prolongar", "prolongando" o "prolongado", tal como se usa en la presente memoria, se refiere a alargar en el tiempo, extensión, alcance o intervalo.

El término "propagar", tal como se usa en la presente memoria, se refiere a reproducir, multiplicar, o incrementar en número, cantidad o extensión mediante cualquier proceso.

El término "purificación", tal como se usa en la presente memoria, se refiere al proceso de aislar o liberar de elementos exógenos, extraños, o inaceptables.

Los términos "recurrencia" o "recidiva" se usan de manera intercambiable en la presente memoria para referirse al regreso de un cáncer después del tratamiento y después de un periodo de tiempo durante el cual no se puede detectar el cáncer. Las expresiones "recurrencia pulmonar", "recidiva pulmonar", "osteosarcoma recurrente pulmonar", "enfermedad metastásica pulmonar de osteosarcoma recurrente" u "osteosarcoma recidivante pulmonar", tal como se usan en la presente memoria, se refieren al regreso del osteosarcoma al tejido pulmonar después del tratamiento y después de un periodo de tiempo durante el cual no se puede detectar el osteosarcoma.

Los términos "reducir", "reduciendo" o "reducido", tal como se usan en la presente memoria, se refieren a una disminución, un descenso, una atenuación o bajada del grado, intensidad, extensión, tamaño, cantidad, densidad o número.

La expresión "intervalo sin recidiva" o "ISR", tal como se usa en la presente memoria, se refiere al periodo desde el diagnóstico de la recidiva pulmonar anterior hasta el diagnóstico de cualquier recidiva posterior. En el caso del ISR pulmonar (ISRp) e ISR extrapulmonar (ISRe), la recidiva posterior debe ser pulmonar o extrapulmonar, respectivamente.

El término "relativo", tal como se usa en la presente memoria, se refiere a algo que tiene o está en alguna asociación significativa con otra cosa. La expresión "frecuencia relativa", tal como se usa en la presente memoria, se refiere a la tasa de existencia de algo que tiene o está en alguna asociación significativa con la tasa de existencia de otra cosa. Por ejemplo, dos tipos de células, las células X y las células Y ocupan una localización determinada. Hay 5 células X y 5 células Y en esa localización. La frecuencia relativa del tipo de célula X es 5/10; la frecuencia relativa del tipo de célula Y es 5/10 en esa localización. Tras el procesamiento, hay 5 células X, pero solamente 1 célula Y en esa localización. La frecuencia relativa del tipo de célula X tras el procesamiento es 5/6, y la frecuencia relativa del tipo de célula Y tras el procesamiento es 1/6 en esa localización.

El término "reparación", tal como se usa en la presente memoria como sustantivo, se refiere a cualquier corrección, refuerzo, reacondicionamiento, remedio, compensación, mejora, renovación, arreglo, ajuste, o similares que restablece la función. Cuando se usa en forma verbal, significa corregir, reforzar, reacondicionar, remediar, compensar, mejorar, renovar, arreglar, ajustar o restablecer de otra manera la función. En algunas realizaciones, "reparar" incluye la reparación completa y la reparación parcial.

La expresión "factor de riesgo", tal como se usa en la presente memoria, se refiere a cualquier cosa que incrementa la probabilidad de que una persona desarrolle una enfermedad.

La expresión "glutámico oxalacético transaminasa sérica", tal como se usa en la presente memoria, se refiere a una enzima que está presente normalmente en las células hepáticas y cardiacas. La glutámico oxalacético transaminasa sérica (SGOT) se libera en la sangre cuando se daña el hígado o el corazón. Por tanto, los niveles elevados de SGOT en la sangre son indicativos de enfermedad o daño en el hígado o el corazón.

La expresión "glutámico pirúvico transaminasa sérica", tal como se usa en la presente memoria, se refiere a una enzima que está presente normalmente en las células hepáticas y cardiacas. La glutámico pirúvico transaminasa sérica (SGPT) se libera en la sangre cuando se daña el hígado o el corazón. Por tanto, los niveles elevados de SGPT en la sangre son indicativos de enfermedad o daño en el hígado o el corazón.

La expresión "efectos secundarios", tal como se usa en la presente memoria, se refiere a la(s) acción(es) no intencionada(s) de un fármaco.

La expresión "Diseño Óptimo de Dos Etapas de Simon", tal como se usa en la presente memoria, se refiere a los diseños propuestos por Richard Simon para el uso en ensayos clínicos de fase II. Simon propuso dos criterios, minimax y óptimos, para seleccionar los tamaños de muestra y los valores críticos. El tamaño de muestra máximo y el tamaño de muestra esperado bajo una hipótesis nula (Ho) se minimizan en los diseños minimax y óptimo, respectivamente. El tamaño de muestra esperado se minimiza si el régimen tiene una actividad baja sometida a limitaciones sobre el tamaño de los errores de tipo 1 y tipo 2 (Simon, R., Controlled Clinical Trials, 1989; 10:1-10).

El término "esterol", tal como se usa en la presente memoria, se refiere a cualquiera de un grupo de alcoholes predominantemente sólidos insaturados del grupo esteroide, tales como colesterol, ergosterol y similares, presentes en el tejido graso de vegetales y animales.

El término "estimular", tal como se usa en la presente memoria, se refiere a activar, provocar, o incitar. La expresión "agente estimulante", tal como se usa en la presente memoria, se refiere a una sustancia que ejerce alguna fuerza o efecto.

Los términos "sujeto" y "paciente" se usan de manera intercambiable en la presente memoria para referirse a especies animales de origen mamífero que pueden beneficiarse de la administración de una composición farmacológica o método de la invención descrita. Los ejemplos de sujetos incluyen los seres humanos, y otros animales tales como caballos, cerdos, ganado vacuno, perros, gatos, conejos, ratones, ratas y mamíferos acuáticos.

La frase "sujeto que lo necesita", tal como se usa en la presente memoria, se refiere a un sujeto que padece una enfermedad, trastorno, afección o lesión caracterizada por células diferenciadas dañadas o cancerosas que (i) se le administrará una composición farmacéutica de la invención descrita, (ii) está recibiendo una composición farmacéutica de la invención descrita; o (iii) ha recibido una composición farmacéutica de la invención descrita, para tratar la afección, a menos que el contexto y el uso de la frase lo indique de otra manera.

El término "síndrome", tal como se usa en la presente memoria, se refiere a un patrón de síntomas indicativo de alguna enfermedad o afección.

El término "tecnecio-99m", "Tc-99m" o "99mTc", tal como se usa en la presente memoria, se refiere a un radioisótopo de tecnecio que se desintegra por transición isomérica, emitiendo un rayo gamma básicamente monoenergético de 142 keV con una semivida de 6,01 h. La expresión "escaneo óseo con tecnecio", tal como se usa en la presente memoria, se refiere al uso de tecnecio-99m (Tc-99m o 99mTc) como marcador de imagenología para escanear el hueso en busca de una lesión o enfermedad (p.ej., cáncer).

Las expresiones "cantidad terapéutica", "cantidad terapéuticamente eficaz" y "cantidad eficaz" se usan de manera intercambiable en la presente memoria para referirse a una cantidad de uno o más agente(s) activo(s) que es suficiente para proporcionar el beneficio establecido del tratamiento. Los niveles de dosis se basan en una diversidad de factores, que incluyen el tipo de lesión, la edad, el sexo, el peso, la afección médica del paciente, la gravedad de la afección, la vía de administración y el agente activo particular empleado. El régimen de dosis puede variar ampliamente, pero un médico lo puede determinar de manera rutinaria mediante el uso de los métodos habituales.

La expresión "efecto terapéutico", tal como se usa en la presente memoria, se refiere a una consecuencia del tratamiento, cuyos resultados se juzgan como deseables y beneficiosos. Un efecto terapéutico puede incluir, directamente o indirectamente, la detención, la reducción, o la eliminación de una manifestación de una enfermedad. Un efecto terapéutico también puede incluir, directamente o indirectamente, la detención, la reducción, o la eliminación de la progresión de una manifestación de una enfermedad.

El término "tratar" o "tratamiento", tal como se usa en la presente memoria, se refiere a llevar a cabo uno o más de lo siguiente: (a) reducir la gravedad de un trastorno; (b) limitar el desarrollo de síntomas característicos de un trastorno que se está tratando; (c) limitar el empeoramiento de síntomas característicos de un trastorno que se está tratando; (d) limitar la recidiva de un trastorno en pacientes que previamente tuvieron el trastorno; y (e) limitar la recidiva de síntomas en pacientes que previamente fueron asintomáticos para el trastorno. El término "tratar" o "tratamiento" incluye detener, inhibir sustancialmente, ralentizar o invertir la progresión de una enfermedad, afección o trastorno, mejorar sustancialmente los síntomas clínicos o estéticos de una afección, prevenir sustancialmente la aparición de síntomas clínicos o estéticos de una enfermedad, afección, o trastorno, y proteger de síntomas dañinos o molestos.

La presente descripción proporciona métodos y composiciones útiles en el tratamiento de la enfermedad metastásica pulmonar del osteosarcoma recurrente.

Según ciertos aspectos, la invención descrita proporciona un método para tratar el osteosarcoma recurrente del pulmón en un sujeto que lo necesita, que comprende administrar al sujeto mediante inhalación una cantidad terapéutica de una composición farmacéutica estéril que comprende un agente quimioterápico. Según ciertos aspectos, el agente quimioterápico es cisplatino. Según ciertos aspectos, el cisplatino puede estar complejado a un resto lipídico. Según ciertos aspectos, el cisplatino complejado con lípidos está asociado con un liposoma. Según ciertos aspectos, el cisplatino complejado con lípidos está encapsulado en un liposoma. El cisplatino está disponible de proveedores comerciales de materiales farmacéuticos (p.ej., Johnson Matthey, West Deptford, NJ).

Las composiciones de la invención descrita se pueden usar en forma de gotas o esprays (p.ej., un espray nasal, espray con aerosol, o espray con bomba) u otros vehículos para la inhalación o administración nasal (administración intranasal). Las preparaciones de espray con aerosol pueden contenerse en un recipiente presurizado con un propelente adecuado, tal como un propelente de hidrocarburo. Los dispensadores de espray con bomba pueden dispensar una dosis medida o una dosis que tiene un tamaño específico de partícula o gotícula. Se puede diseñar cualquier dispositivo de dispensación para dispensar solamente una dosis individual o una diversidad de dosis. Más en general, las composiciones de la invención formuladas para la inhalación o administración intranasal también se pueden proporcionar en forma de disoluciones, suspensiones, o composiciones viscosas.

Las composiciones de la invención descrita pueden estar en forma de un polvo seco dispersable para la administración mediante inhalación o insuflación (a través de la boca o de la nariz). Se pueden preparar composiciones de polvo seco mediante procedimientos conocidos en la técnica, tales como liofilización y molienda de chorro, como se describió en la publicación de patente internacional n° WO 91/16038 y como se describió en la pat. de EE.UU. n° 6.921.527. La composición de la invención descrita se coloca dentro de un receptáculo de dosis adecuado en una cantidad suficiente para proporcionar a un sujeto un tratamiento de dosis unitaria. El receptáculo de la dosis es uno que cabe dentro de un dispositivo de inhalación adecuado para permitir la aerosolización de la composición de polvo seco mediante dispersión en una corriente de gas para formar un aerosol, y después capturar el aerosol así producido en una cámara que tiene una boquilla unida para la inhalación posterior por parte de un sujeto que necesita el tratamiento. Tal receptáculo de dosis incluye cualquier recipiente que encierre la composición conocido en la técnica, tal como cápsulas de gelatina o plástico con una porción separable que permite dirigir una corriente de gas (p.ej., aire) al recipiente para dispersar la composición de polvo seco. Tales recipientes se ejemplifican mediante los mostrados en la pat. de EE.UU. n° 4.227.522; pat. de EE.UU. n° 4.192.309; y pat. de EE.UU. n° 4.105.027. Los recipientes adecuados también incluyen los usados junto con el inhalador de polvo de la marca Ventolin® Rotohaler de Glaxo o el inhalador de polvo de la marca Spinhaler® de Fison. Otro recipiente adecuado para dosis unitarias que proporciona una barrera superior a la humedad está formado por un laminado plástico de hoja de aluminio. El polvo basado en el producto farmacéutico se rellena en peso o en volumen en la depresión de la lámina deformable, y se sella herméticamente con un laminado plástico de hoja de aluminio. Tal recipiente para el uso con un dispositivo de inhalación de polvo se describe en la pat. de EE.UU. n° 4.778.054, y se usa con el Diskhaler® de Glaxo (pat. de EE.UU. n°s 4.627.432; 4.811.731; y 5.035.237).

Según ciertas realizaciones, las composiciones de la invención descrita se pueden administrar mediante otros instrumentos. Los ejemplos incluyen, pero sin limitación, un nebulizador (p.ej., el nebulizador reutilizable LC Star, número de referencia 022F51, Pari USA, Midlothian, VA), un insuflador o un inhalador.

Según ciertas realizaciones, las composiciones de la invención descrita se pueden formular con un excipiente o vehículo seleccionado de disolventes, agentes de suspensión, agentes aglutinantes, rellenos, lubricantes, disgregantes, y agentes humectantes/tensioactivos/agentes solubilizantes. Los términos "excipiente" o "vehículo" se refieren a sustancias que no reaccionan de manera perjudicial con los compuestos de disminución de glucagón. Los vehículos deben ser de una pureza suficientemente elevada y de una toxicidad suficientemente baja para que sean adecuados para la administración al sujeto a tratar. El vehículo puede ser inerte, o puede poseer beneficios farmacéuticos.

El vehículo puede ser líquido o sólido y se selecciona teniendo en cuenta la manera de administración deseada para proporcionar el volumen deseado, la consistencia, etc., al combinarlo con un agente activo y los otros componentes de una composición determinada. Los vehículos farmacéuticos típicos incluyen, pero sin limitación, agentes aglutinantes (que incluyen, pero sin limitación, almidón de maíz pregelatinizado, polivinilpirrolidona o hidroxipropil metilcelulosa); rellenos (que incluyen, pero sin limitación, lactosa y otros carbohidratos, celulosa microcristalina, pectina, gelatina, sulfato cálcico, etil celulosa, poliacrilatos o fosfato dicálcico); lubricantes (que incluyen, pero sin limitación, estearato magnésico, talco, sílice, dióxido de silicio coloidal, ácido esteárico, estearatos metálicos, aceites vegetales hidrogenados, almidón de maíz, polietilen glicoles, benzoato sódico, acetato sódico); disgregantes (que incluyen, pero sin limitación, almidón, glicolato de almidón sódico) y agentes humectantes (que incluyen, pero sin limitación, lauril sulfato sódico). Los vehículos adecuados adicionales para las composiciones de la invención descrita incluyen, pero sin limitación, agua, disoluciones salinas, alcohol, aceites vegetales, polietilen glicoles, gelatina, lactosa, amilosa, estearato magnésico, talco, ácido silícico, parafina viscosa, aceite perfumado; monoglicéridos y diglicéridos de ácidos grasos, ésteres de ácidos grasos de petroethral, hidroximetilcelulosa, polivinilpirrolidona, y similares. Las preparaciones farmacéuticas se pueden esterilizar y, si se desea, mezclar con agentes auxiliares, p.ej., lubricantes, conservantes, estabilizantes, agentes humectantes, emulsionantes, sales para influir sobre la presión osmótica, tampones, colorantes, sustancias aromatizantes y/o aromáticas y similares, que no reaccionan de manera perjudicial con los agentes activos.

La expresión "vehículo farmacéuticamente aceptable", tal como se usa en la presente memoria, se refiere a cualquier vehículo sustancialmente atóxico útil convencionalmente para la administración de productos farmacéuticos, en el que el agente activo seguirá siendo estable y seguirá estando biodisponible. Según ciertas realizaciones, el vehículo farmacéuticamente aceptable de las composiciones de la invención descrita incluye un agente de liberación, tal como un vehículo de liberación sostenida o de liberación retardada. Según ciertas realizaciones, el vehículo puede ser cualquier material capaz de proporcionar una liberación sostenida o retardada del agente activo de la invención descrita para proporcionar una administración más eficaz, dando como resultado una dosis menos frecuente y/o disminuida del ingrediente activo, facilidad de manipulación, y efectos prolongados o retardados. Los ejemplos no limitantes de tales vehículos incluyen lípidos, liposomas, microesponjas, microesferas, o microcápsulas de polímeros naturales y sintéticos, y similares. Según ciertas realizaciones, las composiciones de la invención descrita comprenden además un liposoma. Se entiende que el liposoma comprende al menos un lípido. El lípido puede ser igual o diferente que el lípido del cisplatino complejado con lípidos. Según ciertas realizaciones, los liposomas se pueden formar a partir de una diversidad de fosfolípidos, tales como colesterol, estearilaminas o fosfatidilcolinas.

Los lípidos usados en la invención descrita pueden ser lípidos sintéticos, semi-sintéticos o naturales, que incluyen fosfolípidos, tocoferoles, esteroles, ácidos grasos, glucolípidos, lípidos cargados negativamente, lípidos catiónicos o lípidos neutros. Los fosfolípidos ejemplares incluyen, sin limitación, fosfatidilcolina de huevo (EPC), fosfatidilglicerol de huevo (EPG), fosfatidilinositol de huevo (EPI), fosfatidilserina de huevo (EPS), fosfatidiletanolamina (EPE), y ácido fosfatídico (EpA); equivalentes de soja, fosfatidil colina de soja (SPC); SpG, SPS, SPI, SPE, y SPA; equivalentes hidrogenados de huevo y soja (p.ej., HEPC, HSPC), fosfatidiletanolaminas modificadas estéricamente, derivados de colesterol, carotenoides, otros fosfolípidos constituidos por uniones éster de ácidos grasos en las posiciones del glicerol 2 y 3 que contienen cadenas de 12 a 26 átomos de carbono y grupos de cabeza diferentes en la posición 1 del glicerol que incluyen colina, glicerol, inositol, serina, etanolamina, así como los ácidos fosfatídicos correspondientes. Las cadenas de estos ácidos grasos pueden estar saturadas o insaturadas, y el fosfolípido puede estar constituido por ácidos grasos de diferentes longitudes de cadena y diferentes grados de insaturación. Según ciertas realizaciones, las composiciones de la invención descrita pueden incluir dipalmitoilfosfatidilcolina (DPPC), un constituyente importante del tensioactivo pulmonar natural. Otros ejemplos incluyen dimiristoilfosfatidilcolina (DMPC), dimiristoilfosfatidilglicerol (DMPG), dipalmitoilfosfatidilglicerol (Dp PG), diestearoilfosfatidilcolina (DSPC), diestearoilfosfatidilglicerol (DSPG), dioleilfosfatidil-etanolamina (DOPE) y fosfolípidos mixtos tales como, por ejemplo, palmitoilestearoilfosfatidilcolina (PSPC), palmitoilestearoilfosfatidilglicerol (PSPG), triacilglicerol, diacilglicerol, seranida, esfingosina, esfingomielina y fosfolípidos acilados individuales, por ejemplo, mono-oleoilfosfatidiletanolamina (MOPE).

Las composiciones de la invención descrita también se pueden preparar fácilmente mediante el uso de la tecnología conocida en la técnica, tal como se describe en Remington's Pharmaceutical Sciences, 18a o 19a edición, publicada por Mack Publishing Company de Easton, Pensilvania.

Según ciertas realizaciones, las composiciones de la invención descrita pueden incluir además uno o más ingredientes activos compatibles además de cisplatino, que se destinan a proporcionar a la composición otro efecto farmacéutico además del que proporciona el cisplatino. "Compatible", tal como se usa en la presente memoria, significa que los ingredientes activos de tal composición son capaces de combinarse entre sí de tal manera que no existe una interacción que reduzca sustancialmente la eficacia de cada ingrediente activo o la composición en las condiciones de uso habituales. Los ejemplos de otros agentes terapéuticos incluyen, pero sin limitación, agentes quimioterápicos, compuestos radiofarmacéuticos, inmunomoduladores y células madre. Los ejemplos de agentes quimioterápicos incluyen, pero sin limitación, metotrexato, doxorrubicina, carboplatino, etopósido, ifosfamida, ciclofosfamida, epirrubicina, gemcitabina, y topotecano. Los ejemplos de compuestos radiofarmacéuticos incluyen, pero sin limitación, samario-153 y estroncio-89. Los ejemplos de inmunomoduladores incluyen, pero sin limitación, a-interferón y tripéptido de muramilo con fosfatidil etanolamina (MTP). Los ejemplos de células madre incluyen, pero sin limitación, células madre embrionarias, células madre somáticas o adultas, y células madre pluripotentes inducidas (IPSC). Las fuentes de células madre incluyen, por ejemplo, las autólogas, alogénicas, y singénicas.

Se puede administrar una composición de la invención descrita, sola o en combinación con otros ingredientes activos, a un sujeto en una dosis individual o dosis múltiples a lo largo de un periodo de tiempo. Tal como se usa en la presente memoria, las expresiones "cantidad terapéutica", "cantidad terapéuticamente eficaz", y "cantidad farmacéuticamente eficaz" se usan de manera intercambiable para referirse a la cantidad de la composición de la invención que da como resultado un efecto terapéutico o beneficioso, tras su administración a un sujeto.

La concentración de la sustancia activa se selecciona para ejercer su efecto terapéutico, pero lo suficientemente baja para evitar los efectos secundarios inaceptables dentro del alcance y del buen juicio del técnico experto. La cantidad eficaz de la composición puede variar con la edad y el estado físico del sujeto biológico a tratar, la gravedad de la afección, la duración del tratamiento, la naturaleza de la terapia concurrente, el compuesto específico, la composición u otro ingrediente activo empleado, el vehículo particular utilizado, y factores similares. Los expertos en la técnica pueden determinar fácilmente tales factores y, basándose en esta información, determinar la concentración eficaz particular de una composición de la invención descrita a usar para un fin deseado.

Un técnico experto puede determinar una cantidad farmacéuticamente eficaz de las composiciones inventivas determinando la dosis unitaria. Tal como se usa en la presente memoria, una "dosis unitaria" se refiere a la cantidad de la composición descrita requerida para producir una respuesta del 50% del efecto máximo (es decir, DE50). La dosis unitaria se puede evaluar mediante extrapolación a partir de curvas dosis-respuesta derivadas de sistemas de ensayo con modelos in vitro o animales. La cantidad de compuestos en las composiciones de la invención descrita que serán eficaces en el tratamiento de un trastorno o afección particular dependerá de la naturaleza del trastorno o afección, y se puede determinar mediante las técnicas clínicas habituales (véase, por ejemplo, Goodman y Gilman, THE PHARMACOLOGICAL BASIS OF THERAPEUTICS, Joel G. Harman, Lee E. Limbird, Eds.; McGraw Hill, Nueva York, 2001; THE PHYSICIAN'S DESK REFERENCE, Medical Economics Company, Inc., Oradell, N.J., 1995; y DRUG FACTS AND COMPARISONS, FACTS AND COMpAr ISONS, INC., St. Louis, Mo., 1993). La dosis exacta a emplear en la formulación dependerá también de la vía de administración, y la gravedad de la enfermedad o trastorno, y se debería decidir según el juicio del médico que aplica el tratamiento y de las circunstancias de cada paciente. Serán evidentes diversos patrones de administración para los expertos en la técnica.

Los intervalos de dosis para la administración de las composiciones de la invención descrita son suficientemente grandes para producir el efecto terapéutico deseado. La cantidad terapéuticamente eficaz de las composiciones de la invención descrita se administran una o más veces al día con regularidad.

Según ciertas realizaciones, la composición de la invención descrita se puede usar en combinación con otras técnicas de tratamiento. Tales técnicas incluyen, pero sin limitación, la cirugía y la radioterapia. La radioterapia incluye, por ejemplo, la radioterapia de haz externo, la radioterapia de intensidad modulada (IMRT), la terapia conformada de haz de protones, y similares.

Según una realización, un sujeto que lo necesita tiene antecedentes de osteosarcoma metastásico en el/los pulmón(es). Según otra realización, a un sujeto que lo necesita se le ha(n) extirpado mediante cirugía una primera o segunda recidiva(s) pulmonar(es). Según otra realización, un sujeto que lo necesita se ha tratado previamente con una quimioterapia de segunda línea. Según otra realización, un sujeto que lo necesita estará exento macroscópicamente de la enfermedad tras la metastasectomía pulmonar de una única lesión. Según otra realización, un sujeto que lo necesita estará exento macroscópicamente de la enfermedad tras la metastasectomía pulmonar de múltiples lesiones.

Según una realización, un sujeto de estudio será un paciente que ha tenido una primera o segunda recidiva pulmonar y actualmente está exento macroscópicamente de enfermedad tras la metastasectomía pulmonar. Según otra realización, un sujeto de estudio será un paciente que no ha experimentado una primera recidiva pulmonar tras la resección quirúrgica del tumor extrapulmonar primario. Según otra realización, un sujeto de estudio será un paciente que padece un cáncer de pulmón no microcítico (NSCLC).

Cuando se proporciona un intervalo de valores, se entiende que está abarcado en la invención cada valor intermedio, hasta la décima parte de la unidad del límite inferior, a menos que el contexto lo dicte claramente de otra manera, entre el límite superior e inferior de ese intervalo y cualquier otro valor indicado o intermedio en ese intervalo indicado. Los límites superior e inferior de estos intervalos más pequeños que pueden estar incluidos independientemente en los intervalos más pequeños también están abarcados en la invención, sujetos a cualquier límite excluido de manera específica en el intervalo indicado. Cuando el intervalo indicado incluye uno o ambos límites, los intervalos que excluyen uno o ambos de esos límites incluidos también se incluyen en la invención.

A menos que se defina de otra manera, todos los términos técnicos y científicos usados en la presente memoria tienen el mismo significado que entiende normalmente alguien de experiencia habitual en la técnica a la que pertenece esta invención. Aunque también se pueden usar cualesquiera métodos y materiales similares o equivalentes a los descritos en la presente memoria en la práctica o en el ensayo de la invención descrita, los métodos y materiales preferidos se describen a continuación.

Se debe indicar que, tal como se usa en la presente memoria y en las reivindicaciones adjuntas, las formas singulares "un", "uno/una", y "el/la" incluyen las referencias plurales, a menos que el contexto lo dicte claramente de otra manera. Todos los términos técnicos y científicos usados en la presente memoria tienen los mismos significados.

Las publicaciones discutidas en la presente memoria se proporcionan únicamente por su descripción antes de la fecha de presentación de la presente solicitud. Nada de la presente memoria se debe considerar una admisión de que la invención descrita no tiene derecho a preceder a dicha publicación en virtud de una invención anterior. Además, las fechas de publicación proporcionadas pueden ser diferentes de las fechas de publicación reales, que puede ser necesario confirmar de modo independiente.

Ejemplos

Los ejemplos siguientes se presentan para proporcionar a los expertos en la técnica una descripción completa de cómo hacer y usar la invención descrita, y no pretenden limitar el alcance de lo que los inventores consideran su invención, ni pretenden representar que los experimentos siguientes sean todos o los únicos experimentos realizados. Se han hecho esfuerzos para asegurar la exactitud con respecto a los números usados (p.ej., cantidades, temperatura, etc.), pero se deberían suponer algunos errores y desviaciones experimentales. A menos que se indique de otra manera, las partes son partes en peso, el peso molecular es el peso molecular medio en peso, la temperatura está en grados centígrados, y la presión es la presión atmosférica, o cercana a ella.

Ejemplo 1: Selección de Sujetos Elegibles

Las poblaciones de estudio serán (1) pacientes de osteosarcoma que se han tratado previamente con quimioterapia sistémica y escisión quirúrgica de la(s) lesión(es) ósea(s) primaria(s); y (2) pacientes con osteosarcoma recurrente que se han tratado previamente con quimioterapia sistémica y escisión quirúrgica combinadas de la(s) lesión(es) ósea(s) primaria(s) y que recientemente se han sometido a la escisión quirúrgica con éxito de todas las metástasis pulmonares macroscópicas de su primera o posterior recidiva pulmonar.

CRITERIOS DE INCLUSIÓN

1) Antecedentes de osteosarcoma metastásico en el/los pulmón(es). (Primera o segunda recidiva(s) pulmonar(es) extirpada(s) mediante cirugía, y se permitirá la quimioterapia sistémica previa de segunda línea).

2) Los pacientes estarán macroscópicamente exentos de enfermedad tras la metastasectomía pulmonar de una única o múltiples lesiones. Se requerirá la remisión completa quirúrgicamente (exentos de enfermedad macroscópica). Se permitirá la alteración pleural y/o márgenes positivos microscópicos.

3) Edad > 13 años.

4) Los pacientes se habrán recuperado suficientemente de todos los efectos adversos agudos de las terapias anteriores, excluyendo la alopecia.

5) Los pacientes tendrán un grado de actividad según el Grupo Oncológico Cooperativo del Este (ECOG) de 0-2 (puntuación de Lansky de 50-100 si la edad es < 16 años).

6) Los pacientes se habrán recuperado suficientemente de la cirugía y tendrán un flujo de aire y una reserva pulmonar adecuadas. Esta decisión debería depender del criterio del investigador teniendo en cuenta la función pulmonar pre cirugía. (Como directriz: flujo de aire adecuado definido por un Volumen Espiratorio Forzado (VEF1) medido no menor del 50% del valor predicho, y una reserva pulmonar adecuada tal como se demuestra por una proporción VEF1/CVF del 65% o más).

7) Los pacientes tendrán una función renal adecuada tal como se define por una creatinina sérica de <1,5 mg/dl.

8) Los pacientes tendrán una función hepática adecuada tal como se define por una bilirrubina total de < 1,5 mg/dl y alanina aminotransferasa (ALT) o aspartato aminotransferasa (AST) < 2,5 veces el límite normal superior de la institución.

9) Los pacientes tendrán una función adecuada de la médula ósea tal como se define por un recuento absoluto de neutrófilos (RAN) de > 1.000/mm3 y un recuento de plaquetas de > 100.000/mm3.

10) El consentimiento informado firmado que incluye, cuando sea aplicable, el consentimiento del tutor legal del paciente.

Tabla 1: Escala de Grado de Actividad del ECOG

*Oken, M.M. et al., Toxicity and Response Criteria of the Eastern Cooperative Oncology Group. Am. J. Clin. Oncol.

5:649-655 (1982)

Tabla 2: Escala de Grado de Actividad de Lansky

*Lansky, S.B. et al., The Measurement of Performance in Childhood Cancer Patients. Cancer 60 (7):1651-1656 (1987) CRITERIOS DE EXCLUSIÓN

1) Enfermedad extrapulmonar actual.

2) Lesiones pulmonares macroscópicas actuales.

3) Más de 2 recidivas pulmonares.

4) Más de 4 semanas desde que la toracotomía hizo que el paciente estuviera exento de enfermedad macroscópica.

5) Mujeres embarazadas o lactantes.

6) Enfermedad o afección concomitante que podría interferir con el desarrollo del estudio, o que plantearía, en opinión del investigador, un riesgo inaceptable para el paciente en este estudio.

7) Contraindicación o falta de disposición para someterse a múltiples escaneos de tomografía computerizada (TC) y radiografías de tórax.

8) Falta de disposición o incapacidad para cumplir con el protocolo del estudio por cualquier otra razón.

9) Participación en un estudio de investigación de fármacos o dispositivos, u otra terapia anti-neoplásica a 14 días del primer día de dosificación en este estudio.

Ejemplo 2: Régimen de Tratamiento

Se prepara cisplatino lipídico inhalable (CLI) mediante ciclos repetitivos de enfriamiento y calentamiento como se describe en el documento PCT/US2005/040489, publicado como WO2006/055352. El proceso para producir formulaciones de compuestos de platino basados en lípidos puede comprender mezclar un compuesto de platino con una matriz hidrófoba adecuada y someter la mezcla a uno o más ciclos de dos temperaturas distintas. Se cree que el proceso forma asociaciones del compuesto de platino activo. Por ejemplo, en disolución acuosa, cuando el compuesto de platino es cisplatino, puede formar grandes agregados insolubles con un diámetro de más de unas cuantas micras. En presencia de un sistema de matriz anfipática, tal como una bicapa lipídica, se forman asociaciones lipídicas de cisplatino. Por ejemplo, las asociaciones se pueden formar en el espacio acuoso interno, la región central de hidrocarburos de una bicapa lipídica, o la interfase o grupo de cabeza del liposoma. Durante el ciclo de calentamiento del proceso, se cree que el cisplatino vuelve a la disolución a una velocidad mayor en las regiones acuosas de la mezcla de proceso que desde la matriz lipídica. Como resultado de aplicar más de un ciclo de frío/calor, el cisplatino se acumula además en la matriz lipídica. Sin limitarse por la teoría, la experimentación indica que las asociaciones cisplatino-lípido causan que el entorno inmediato de la región de la bicapa interfacial se haga más hidrófobo y compacto. Esto da como resultado un nivel elevado de atrapamiento del compuesto de platino activo a medida que se repiten los ciclos de enfriamiento y calentamiento.

Sin limitarse a una teoría particular, se cree que durante el enfriamiento/calentamiento repetitivo, el cisplatino se solubiliza y se cristaliza de manera repetitiva. Por ejemplo, a medida que se enfría el cisplatino soluble, cierta porción entra en los complejos con el lípido mientras el resto precipita. Tras el calentamiento posterior, el cisplatino sin encapsular que está cristalizado se solubiliza de nuevo y entra en los complejos con el lípido. El cisplatino encapsulado permanece sustancialmente en el complejo lipídico durante el ciclo de enfriamiento/calentamiento (es decir, ninguna cantidad apreciable abandona el complejo lipídico durante la fase de calentamiento).

Cálculo de la Dosis

La dosis de CLI se basará en el área de la superficie corporal (ASC) calculada a partir del peso corporal real y la altura antes de cada tratamiento. El ASC se debería limitar a un máximo de 2,0 m2 para los pacientes más corpulentos. La dosis inicial para todos los pacientes será 36 mg/m2.

Administración de CLI

El CLI se administrará de manera ambulatoria a menos que se requiera la hospitalización por otra razón. La dosis de CLI se administrará mediante inhalación por medio de un nebulizador a lo largo de 1 día, que inicia un ciclo de 14 días. La frecuencia de dosis en la administración de CLI es cada 14 días.

Se administrará CLI mediante inhalación. Una dosis de 36 mg/m2 requerirá hasta 4 nebulizaciones por ciclo de tratamiento. Las nebulizaciones se pueden agrupar, con un descanso después de cada grupo de nebulizaciones. Una nebulización individual conlleva aproximadamente 20 minutos. El tratamiento se repetirá cada 14 días. Los pacientes se monitorizarán con respecto a la toxicidad. Se pueden prescribir antieméticos a los pacientes según las directrices institucionales antes de la administración del CLI.

Duración de la Terapia

El tratamiento continuará hasta que:

1) se detecten lesiones pulmonares nuevas (los pacientes que desarrollen lesiones pulmonares nuevas pueden permanecer en el estudio hasta que se haya extirpado la lesión y se haya confirmado histológicamente que es osteosarcoma, en cuyo momento se debería retirar al paciente del estudio) (la fecha de recidiva será la fecha del procedimiento de imagenología que identificó primero la lesión nueva). Si existe una prueba histológica de necrosis de la lesión, que se considera que es debida a la terapia con CLI, el paciente puede permanecer en el estudio según el criterio del investigador. Si la lesión nueva no es osteosarcoma, la lesión no se considerará como una recidiva y el paciente puede continuar en el estudio, con tal de que no esté indicada una quimioterapia alternativa para la lesión nueva;

2) haya una recidiva extrapulmonar (según el criterio del investigador, los pacientes que experimentan una recidiva extrapulmonar pueden permanecer en la terapia, si se considera que el tratamiento con CLI está proporcionando un beneficio clínico en los pulmones, y no se va a prescribir otra quimioterapia sistémica);

3) se dé una toxicidad inaceptable;

4) el paciente o el médico decidan terminarlo.

Ejemplo de referencia - Ejemplo 3: Pacientes de cáncer de pulmón no microcítico (NSCLC)

Se puede usar CLI como tratamiento de primera línea, como neoadyuvante (es decir, antes de la cirugía) o como adyuvante (es decir, después de la resección quirúrgica de tumor de pulmón primario) para los pacientes que padecen un cáncer de pulmón no microcítico (NSCLC). Los pacientes de NSCLC, además, también pueden recibir una quimioterapia sistémica adyuvante (p.ej., cisplatino IV), para tratar la enfermedad existente y prevenir la recidiva.

Como con el osteosarcoma, los pacientes de NSCLC se tratarán después de la resección de toda la enfermedad macroscópica, para prevenir o retrasar la recidiva pulmonar.

Un subtipo histológico particular (alrededor del 5%) de NSCLC es "carcinoma bronquioloalveolar" (CBA). El CBA normalmente no se disemina fuera de los pulmones. Los pacientes de CBA con tumores extirpables se tratarán con CLI como tratamiento neoadyuvante y/o adyuvante para mejorar los resultados de la cirugía (es decir, para prevenir la recidiva pulmonar local futura). Los pacientes de BAC con tumores no extirpables se tratarán con CLI solos o en combinación con cisplatino sistémico, para ralentizar o detener la progresión pulmonar local.

Aunque la invención descrita se ha descrito con referencia a las realizaciones específicas de la misma, los expertos en la técnica deberían entender que se pueden hacer diversos cambios y se pueden sustituir equivalentes sin apartarse del alcance de la invención. Además, se pueden hacer muchas modificaciones para adaptar una situación particular, material, composición de materia, proceso, etapa o etapas de proceso, al alcance objetivo de la invención descrita.

Claims

REIVINDICACIONES

1. Una cantidad terapéutica de una formulación de cisplatino lipídico inhalable (CLI) para el uso en el tratamiento de la enfermedad metastásica pulmonar del osteosarcoma en un sujeto que lo necesita, y la formulación comprende un cisplatino complejado con lípidos a una dosis de 18 mg/m2 a 36 mg/m2, en donde el CLI está dispersado en una fase acuosa de una dispersión y se administra mediante inhalación, y en donde el sujeto, antes de la administración, se ha sometido a la escisión quirúrgica de una metástasis pulmonar macroscópica, de forma que el sujeto se caracteriza por estar macroscópicamente exento de la enfermedad.

2. La formulación para el uso según la reivindicación 1, en donde la enfermedad metastásica pulmonar del osteosarcoma es un osteosarcoma recurrente.

3. La formulación para el uso según la reivindicación 1, en donde el CLI comprende además liposomas.

4. La formulación para el uso según la reivindicación 3, en donde los liposomas comprenden un esterol y una fosfatidilcolina.

5. La formulación para el uso según la reivindicación 4, en donde el esterol es colesterol.

6. La formulación para el uso según la reivindicación 4, en donde la fosfatidilcolina es dipalmitoilfosfatidilcolina (DPPC).

7. La formulación para el uso según la reivindicación 1, en donde la administración mediante inhalación se lleva a cabo mediante un nebulizador.

8. La formulación para el uso según la reivindicación 1, en donde la administración mediante inhalación es a una dosis de 36 mg/m2.

9. La formulación para el uso según la reivindicación 1, en donde la administración mediante inhalación es a una dosis de al menos 24 mg/m2.

10. La formulación para el uso según la reivindicación 1, en donde la administración mediante inhalación es a una dosis de al menos 18 mg/m2.

11. La formulación para el uso según la reivindicación 1, en donde la dispersión tiene un tamaño de partícula < 1 pm.

12. La formulación para el uso según la reivindicación 1, en donde la administración mediante inhalación se da a una velocidad de 0,3 mL/minuto durante 20 minutos

13. La formulación para el uso según la reivindicación 1, en donde la administración mediante inhalación se da de 1 a 4 veces al día cada 14 días.

14. La formulación para el uso según la reivindicación 1, en donde el sujeto se ha tratado previamente con quimioterapia sistémica y escisión quirúrgica combinadas del osteosarcoma primario.

15. La formulación para el uso según la reivindicación 1, en donde la metástasis pulmonar macroscópica es una primera recidiva pulmonar.

16. La formulación para el uso según la reivindicación 1, en donde la metástasis pulmonar macroscópica es una recidiva pulmonar del cáncer pulmonar.

17. La formulación para el uso según la reivindicación 16, en donde la recidiva pulmonar es una segunda o posterior recidiva pulmonar.

18. La formulación para el uso según la reivindicación 2, que comprende además detectar el osteosarcoma recurrente midiendo un biomarcador respecto de un control exento de la enfermedad.

19. La formulación o el uso según la reivindicación 18, en donde el biomarcador es un biomarcador hallado en la circulación sistémica.

20. La formulación para el uso según la reivindicación 19, en donde el biomarcador sistémico se selecciona del grupo que consiste en microARN-21 (miARN-21), microARN-199a-3p (miARN-199a-3p), microARN-143 (miARN-143), molécula del grupo de diferenciación 117 (CD117), Stro-1, fosfatasa alcalina específica del hueso (BALP), lactato deshidrogenasa (LDH), y epítopo de sulfato de condroitina WF6 (WF6).