ES2261659T3 - Un medicamento o una preparacion que contiene un metal tal como plata, oro, platino o paladio como un agente antimicrobiano y su uso para el tratamiento de estados inflamatorios de la piel. - Google Patents

Un medicamento o una preparacion que contiene un metal tal como plata, oro, platino o paladio como un agente antimicrobiano y su uso para el tratamiento de estados inflamatorios de la piel.

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ES2261659T3
ES2261659T3 ES02721904T ES02721904T ES2261659T3 ES 2261659 T3 ES2261659 T3 ES 2261659T3 ES 02721904 T ES02721904 T ES 02721904T ES 02721904 T ES02721904 T ES 02721904T ES 2261659 T3 ES2261659 T3 ES 2261659T3
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Hua Qing Yin
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Nucryst Pharmaceuticals Corp Canada
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Abstract

El uso de uno o más metales antimicrobianos en la fabricación de una composición para reducir la inflamación de un estado inflamatorio de la piel: caracterizado porque el uno o más metales antimicrobianos está presente en la composición en una forma cristalina y tiene desorden atómico, el uno o más metales libera, cuando está en contacto con un alcohol o un electrolito en una base de agua, átomos, iones, moléculas, o agrupaciones de al menos un metal antimicrobiano, proporcionando un efecto anti-inflamatorio localizado.

Description

Un medicamento o una preparación que contiene un metal tal como plata, oro, platino o paladio como un agente antimicrobiano y su uso para el tratamiento de estados inflamatorios de la piel.
Campo de la invención
La invención se refiere al uso de metales antimicrobianos para el tratamiento de estados inflamatorios de la piel.
Antecedentes de la invención
Los estados inflamatorios de la piel son aquellos estados de la piel en los que se infiltran células inflamatorias (por ej., neutrófilos polimorfonucleares y linfocitos) en la piel sin que haya una etiología infecciosa conocida o manifiesta. Los síntomas de los estados inflamatorios de la piel incluyen de forma general (eritema (rojez), edema (hinchamiento), dolor, prurito, temperatura de la superficie incrementada y pérdida de la función. Tal como se utiliza en la presente invención estados inflamatorios de la piel incluyen, pero no están limitados a, eczema y estados relacionados, picaduras de insectos, eritroderma, micosis fungoides y estados relacionados, pyoderma gangrenosa, eritema multiforme, rosácea, onicomicosis y acné y estados relacionados, pero excluyendo soriasis y estados relacionados. A continuación se hace una revisión de estos estados inflamatorios de la piel.
I Eczema y Estados Relacionados
El eczema está relacionado con un grupo de estados caracterizados por varios grados de picor, rojez, descamación y formación de ampollas de la piel. El eczema se produce como una reacción a muchos agentes endógenos y exógenos, y se caracteriza por el estado agudo de eritema, edema asociado con una serie de exudados entre las células de la epidermis y un infiltrado inflamatorio en la dermis, legamoso y formación de vesículas, con postillas y escamas. Los estados crónicos están caracterizados por las áreas de la piel espesadas con marcas en la piel acentuadas, signos de piel traumatizada o desgastada causada por rasguños, e hiperpigmentación o hipopigmentación o ambos. Los diferentes tipos de eczema incluyen los siguientes:
i) Eczema atópico es el tipo más común de eczema. El eczema atópico es una inflamación crónica, prurítica, superficial de la piel, asociada frecuentemente con una historia personal o familiar de trastornos alérgicos tales como fiebre del heno y asma. Los tratamientos comunes son los corticoesteroides tópicos u orales, o los antihistamínicos.
ii) Acrodermatitis continua está caracterizada por dolor, a menudo invalidez, lesiones en las puntas de los dedos o en los extremos de los dedos. Las uñas se vuelven deformes, y la enfermedad puede dañar los huesos en el área afectada. El tratamiento puede incluir corticoesteroides tópicos y remedios sistémicos, tales como retinoides o psoralen-UVA, aunque es difícil debido a la rareza de la enfermedad.
iii) Dermatitis alérgica de contacto es una dermatitis aguda o crónica causada por materiales o sustancias que se ponen en contacto con la piel, que pueden implicar tanto mecanismos alérgicos como no alérgicos. Los materiales o sustancias de los que se conoce que inducen dermatitis alérgica de contacto incluyen sustancias de plantas tales como la hiedra venenosa, metales tales como níquel o cromo, cosméticos, compuestos de goma o productos químicos.
iv) Dermatitis irritante de contacto es un tipo no alérgico de dermatitis de contacto causada por una exposición intensa o prolongada a una sustancia que directamente daña la piel. Después de la exposición, la inflamación de piel puede producirse inmediatamente o gradualmente después de una exposición repetida; por ejemplo, quemaduras de sol causadas por una sobre exposición a luz ultravioleta; o exposición a ácidos o álcalis en los productos de limpieza del hogar.
v) Eczema dishidrótico o pompholyx es un estado crónico caracterizado por vesículas pruríticas asentadas en la parte profunda en las palmas, los lados de los dedos, y las plantas. Descamación, rojez y rezumación seguidos a menudo por formación de vesículas. Es frecuente la infección secundaria con bacterias Estafilococos. Los tratamientos incluyen esteroides tópicos y compresas frías, o esteroides orales para casos agudos.
vi) Lichen simplex crónico es una inflamación crónica, superficial, prurítica de la piel, caracterizada por sequedad, descamación, piel bien demarcada, hiperpigmentada, espesada con marcas acentuadas de forma oval, irregular, o angular. El prurito puede ser controlado de forma más efectiva con corticoesteroides tópicos.
vii) Eczema nummular está caracterizado por lesiones discretas, en forma de moneda, de anillo o anulares que pueden coalescer para formar parches extensivos, que pueden rezumar y estar cubiertos de costras, y afectan las superficies extensoras de las extremidades, de las extremidades inferiores, cadera, parte trasera y nalgas. No hay ningún tratamiento que sea uniformemente efectivo. Como tratamientos se utilizan generalmente antibióticos orales o cremas con corticoesteroides. En casos más resistentes, puede ser de ayuda la radiación ultravioleta B sola o la ultravioleta A con psoralen oral.
viii) Dermatitis seborréica es crónica y está caracterizada por eritema moderado; sequedad, humedad o descamación grasienta; picazón; y parches con cortezas amarillas en áreas del cuerpo con altas densidades de glándulas de cantidad de aceite, especialmente en la cara y el cuero cabelludo. Es común el tratamiento con piritiona de zinc, sulfuro de selenio, azufre y ácido salicílico, champú de alquitrán, o una loción con corticoesteroide.
ix) Eczema de estasis es una inflamación crónica de la piel de las extremidades inferiores, asociada comúnmente con incompetencia venosa. Puede presentarse edema, eritema, descamación media, y decoloración marrón. Es necesario elevar el tobillo por encima del corazón mientras se descansa, vestir con un soporte adecuado, y aplicar terapia tópica. Sin embargo, a no ser que mejore la circulación, estas aproximaciones serán relativamente inefectivas. La selección de una terapia tópica depende del estado de la enfermedad, con terapias que incluyen compresas, apósitos, y cremas con corticoesteroides.
II Picaduras de Insectos
Las picaduras de insectos o aguijones pueden producir dolor localizado, rojez, hinchamiento e picor de la piel. En casos serios, las complicaciones incluyen reacción alérgica, infección enfermedad, reacción a veneno, reacción tóxica, o conmoción. Dependiendo del insecto específico, los tratamientos pueden incluir reposo y elevación, aplicación local de paquetes de hielo y lociones, analgésicos, antihistamínicos, o hospitalización en casos de peligro de vida, reacciones anafilácticas.
III Eritroderma
El eritroderma está relacionado con cualquier dermatitis en la que se produzca eritema (rojez anormal de la piel). El eritroderma, implica más del 90% de la piel, es potencialmente amenazante de la vida de un paciente, ya que se ha perdido la función de barrera de la piel. Puede requerirse hospitalización, humectantes tópicos y fluidos intravenosos para mantener la hidratación del paciente.
IV Fungoides de Micosis y Estados Relacionados
Los fungoides de micosis es un linfoma de células T crónico desconocido que afecta principalmente a la piel y ocasionalmente los órganos internos. Los fungoides de micosis son raros, aparecen como un sarpullido prurítico, crónico que es difícil de diagnosticar. Inicialmente es del tipo placas, puede expandirse para implicar la mayor parte de la piel, se hace nodular, y eventualmente se hace sistémico. Las lesiones pueden volverse ulcerosas. La diagnosis patológica se retrasa debido a que las cantidades suficientes de células de linfoma aparecen en las lesiones de la piel de forma muy gradual. El tratamiento es temporalmente efectivo, y puede incluir psoralen-UVA, ungüentos de cortisona para casos medios, mostaza nitrogenada, y fotoquimioterapia.
V Pyoderma gangrenosum
La pyoderma gangrenosum está caracterizada por úlceras relativamente indolentes con necrosis extensiva alrededor de los bordes de las lesiones en las extremidades inferiores del cuerpo. Aunque la pyoderma gangrenosum puede ser un hallazgo aislado, más a menudo está asociado con la colitis ulcerativa o la enfermedad de Crohn. Las úlceras tienen bordes sobresalidos de color rojo-azulado desiguales y una base necrótica. Las lesiones empiezan a menudo como pústulas o nódulos sensibles en el sitio del trauma, y a continuación incrementan gradualmente en tamaño hasta que se produce necrosis de licuefacción y se desarrolla una úlcera irregular. Las úlceras son a menudo múltiples y pueden cubrir grandes áreas de la pierna. Los tratamientos incluyen esteroides tópicos, antibióticos anti-inflamatorios, y esteroides orales para los casos más severos.
VI Eritema multiforme
El eritema multiforme es una erupción inflamatoria caracterizada por lesiones eritematosas, edematosas o bulosas simétricas de la piel o de las membranas de la mucosa. El eritema multiforme puede ser inducido por una enfermedad infecciosa (por ej., herpes simples, Micoplasma pneumoniae); terapia con fármacos (por ej., penicilina, sulfonamidas, y barbitúricos); o una vacuna (por ej., Bacilo Calmette-Guérin, vacunas de la poliomelitis). El mecanismo por el que enfermedades, fármacos, o vacunas causan eritema multiforme es desconocido, pero generalmente es considerado una reacción de hipersensibilidad. Los tratamientos incluyen cortisona tópica suave, baños coloidales, y compresas húmedas.
VII Rosáceo
La rosácea es un trastorno inflamatorio crónico, que normalmente empieza en la mediana edad o más tarde y caracterizado por vasos sanguíneos cutáneos prominentes, eritema, pápulas, y pústulas principalmente en las áreas centrales del rostro. Puede dar lugar a hipertrofia de los tejidos, particularmente de la nariz. Raramente, la rosácea se produce en el tronco y en las extremidades. La causa es desconocida, pero la enfermedad es más común en personas con una tez rubia. La rosácea puede parecer acné, pero no están nunca presentes los comedones. Los tratamientos incluyen metronidazol tópico durante tres meses o antibióticos orales. Pueden requerirse tratamientos con láser para eliminar la hipertrofia del tejido.
VIII Onicomicosis
La onicomicosis es una infección que hace que las uñas de los dedos de las manos o de los pies se espesen, se decolores, se desfiguren, y se partan. Las uñas de los pies gruesas causan molestias en los zapatos y hacen que sea doloroso el estar de pie y el andar para el paciente. Si el problema es causado por bacterias tales como los estafilococos, los estreptococos, y las pseudomonas, el estado se llama paroniquia. En la mayoría de los casos, las infecciones de paroniquia pueden diferenciarse de las oncomicosis por la inflamación que se causa en la piel adyacente a la uña. La oncomicosis es causada de forma más común por los hongos conocidos como dermatofitos (Trichophyton rubrum y Trichophyton mentagrophytes), y de forma menos común por levaduras (la Candida albicans causa infecciones de las uñas de los dedos), y mohos (Scolariopsis, Fusarium). Las infecciones causadas por dermatofitos están generalmente limitadas a la uña, pero pueden esparcirse por la piel circundante y causar inflamación. Los cuatro tipos de onicomicosis incluyen onicomicosis distal y/o subungual lateral que afecta a la base de la uña y la lámina de la uña; y onicomicosis candidal que afecta a la uña y la piel. La onicomicosis es difícil de tratar, de modo que las infecciones de la piel secundarias incluyen paroniquia, e infecciones fúngicas recurrentes de las uñas pudiéndose producir en otras partes del cuerpo. Las medicaciones orales tales como Lamisil® (terbinafina) o Sopranos® (itraconazol) pueden producir efectos secundarios en el hígado, mientras que los tratamientos tópicos tienden a ser inefectivos. Además, los medicamentos orales y tópicos trabajan de forma gradual, requiriendo varios meses para eliminar de forma completa la infección.
IX Acné y Estados Relacionados
El término "acné" es un término general que denota trastornos inflamatorios de la unidad pilosebácea. El acné es un grupo de trastornos cuya patología inicial es el comezón e incluye acné vulgaris (el acné común), acné neonatal, acné infantil, y acné de pomada. El acné aflige de forma común a los adolescentes y a los adultos jóvenes; sin embargo, hay un número creciente de pacientes que desarrollan acné en los finales de los veinte o treinta. Hay datos que sugieren una tendencia familiar o genética para los pacientes a desarrollar acné cístico o conglobate. De forma adicional, se ha asociado el acné a trastornos endocrinos, especialmente aquellos caracterizados por niveles elevados de testosterona circulante o congéneres de testosterona. Los agentes exógenos que pueden exacerbar el acné incluyen medicamentos por ej., yoduros, anti-apoplejicos, ciertos antibióticos y corticoesteroides.
El acné es un trastorno inflamatorio crónico que afecta las glándulas sebáceas. Las lesiones del acné implican ante todo las glándulas sebáceas localizadas en la cara, cuello, pecho y la espalda. Tanto los comedones cerrados (con cabeza negra) como los comedones abiertos (con cabeza blanca) son causados por hiperqueratinización del infundibulum del conducto sebáceo. Estos tapones queratinosos bloquean el flujo de sebo. Estos conductos dilatados abundan con las colonias de Propionibacterium acnes y otros organismos de rotura de las grasas. Los comedones cerrados y abiertos de forma clínicamente evidente y los microcomedones microscópicos son las lesiones identificativas del acné. Los procedimientos del acné resultan de una cascada de sucesos. En primer lugar, en la pubertad una punta en la producción de andrógenos anuncia un incremento en la producción de sebo y comienza el procedimiento de hiperqueratinización que causa microcomedones y el bloqueo del sebo. Con este bloqueo, el número de flora folicular residente incrementa de forma muy dramática. Estas bacterias producen productos inflamatorios, que se extienden a través de finas paredes de los conductos dilatados llenos de sebo. Una vez en la dermis perifolicular, disparan las defensas inmunes del propio cuerpo (tanto agudas como granulomatosas) para producir las pápulas inflamatorias características, pústulas y nódulos característicos del acné inflamatorio.
Producción de sebo incrementada; formación de comedones, en los que el infundibulum folicular hipercornifica, hiperqueratiniza, y hipodesquamata; colonización del folículo por Propionibacterium anaeróbico (principalmente P. acnes); y se cree de forma general que la respuesta inflamatoria de los huéspedes contribuye al desarrollo del acné. Estos cuatro factores están interrelacionados. El sebo es comedogénico y causa inflamación por sí mismo. El Propionibacterium tiene una elevada actividad lipolítica y libera ácidos grasos libres a partir de los lípidos del sebo, mientras que los ácidos grasos libres han mostrado que causan una inflamación marcada. Los microorganismos también producen otros enzimas extracelulares tales como las proteasas y las hialuronidasas, y factores quemotácticos, que pueden ser importantes en los procedimientos inflamatorios. Aparte de estos factores, se ha encontrado que las hormonas del suero, especialmente el sulfato de dehidroepiandrosterona, está correlacionado con el acné.
Los tratamientos del acné están generalmente dirigidos a los tapones queratinosos en los conductos sebáceos; las grandes glándulas sebáceas producen un exceso de sebo; los números incrementados de las bacterias foliculares residentes; y la respuesta inflamatoria a los mediadores químicos que pasan a través de la pared folicular. La mayor parte de los tratamientos están dirigidos a prevenir las lesiones inflamatorias, particularmente las mayores lesiones nodulo-císticas que tienden a ser destructivas y que conducen a cicatrización permanente. En general, los comedones visibles son las únicas molestias cosméticas menores y no conducen a lesiones inflamatorias.
Los productos tópicos utilizados para eliminar los comedones ("comedolíticos") incluyen tretinoina (Retin A®), adapaleno al 0,1% (Differin®), sulfacetamida sódica al 10%/azufre al 5% (Sulfacet-R®), y ácido salicílico al 2%. Un metabolito que se produce de forma natural de la Vitamina A, la tretinoina o todos los ácidos trans-retinoicos incrementan el movimiento de células epidérmicas y previenen la formación de nuevos tapones queratinosos. La aplicación de tretinoina es normalmente de una vez por la noche. Aunque la tretinoina es el comedolítico más efectivo, puede presentarse sequedad, escozor y rojez, y la mejoría tarda de 6-8 semanas. El adapaleno al 0,1% es una tretinoina de tipo retinoide y se aplica normalmente una vez por la noche. Los efectos secundarios incluyen frecuentemente escamosidad, quemazón, rojez y sequedad, y la mejoría tarda de 4 a 8 semanas. La sulfacetamida sódica al 10% / azufre al 5% es tanto una loción antibacteriana como comedolítica, tardando la mejoría entre 4-8 semanas. El ácido salicílico al 2% muestra una actividad media.
Para acné cístico severo o conglobate, la isotretinoina (Accutane®), que es un metabolito de la Vitamina A, es administrada de forma oral. La isotretinoina tiene una actividad antisuero efectiva, pero es teratogénico (causando defectos de nacimiento), y hepatotóxico (elevando los triglicéridos y el colesterol total y disminuyendo las lipoproteínas de alta densidad). Otros efectos secundarios incluyen piel seca, ojos secos, picores, dolores de cabeza, sangría de la nariz, y fotosensibilidad. La mejoría tarda de 4-5 meses. Ya que los estrógenos también tienen actividad anti-sebo, el acné también puede ser tratado con comprimidos contraceptivos orales.
Los agentes antimicrobianos tópicos y/o orales también pueden ser utilizados para disminuir las bacterias que colonizan el conducto folicular. Los agentes tópicos incluyen peróxido de benzoilo (BP), y BP al 5% / eritromicina al 3% (Benzamicina®). A menudo se selecciona la BP en primer lugar tanto para el acné no inflamatorio como para el inflamatorio medio, pero puede producir eritema y peeling, y las mejorías tardan de 1 a 2 meses. Los antibióticos tópicos incluyen clindamicina y eritromicina, con mejorías que tardan entre 1 y 2 meses. El ácido azelaico al 20% (Azelex®) tiene efectos antibacterianos medios. Además, los antibióticos sistémicos incluyen tetraciclina y sus análogos (doxiciclina y micociclina), que son utilizados a bajas dosis durante años o hasta el final de los años de propensión al acné. Sin embargo, puede producirse resistencia bacteriana, de modo que los antibióticos precisen ser cambiados o sustituidos con BP.
Los corticoesteroides intralesionales y la nicotinamida tópica también han sido utilizados para controlar una respuesta inflamatoria del huésped. No hay fármacos que afecten de forma directa al acné inflamatorio. Los retinoides tienen algunas propiedades anti-inflamatorias, pero éstas están escasamente descritas. Los esteroides tópicos y los esteroides sistémicos han sido utilizados para abortar una erupción severa del acné fulminante, pero tienen efectos secundarios indeseados.
Tratamientos para los Estados Inflamatorios de la Piel
Aunque se ha desarrollado una gama de tratamientos para los estados inflamatorios de la piel, ninguno es completamente efectivo o libre de efectos secundarios adversos. Tal como se ha señalado anteriormente, los tratamientos para diferentes estados inflamatorios de la piel incluyen esteroides tópicos o orales (por ej., para varios tipos de eczema, acné, y eritema multiforme); luz ultravioleta (por ej., para eczema nummular y micosis fungoides); u otras terapias anti-inflamatorias. Sin embargo, dichos tratamientos pueden ser inefectivos, proporcionar sólo mejoría temporal, tener efectos secundarios de supresión, o precisar de meses de tratamiento. Como un ejemplo, ningún tratamiento es uniformemente efectivo para el eczema nummular o el eczema de estasis. Los tratamientos actuales para los fungoides de mucosis son sólo temporalmente efectivos. Los esteroides orales tienen efectos secundarios significativos, de modo que la severidad de la enfermedad de la piel pueda ser cuidadosamente valorada. Mientras que el tratamiento a corto plazo (unos pocos días o semanas) con esteroides orales es relativamente seguro, el tratamiento a largo plazo (más de 3 meses) puede causar efectos secundarios indeseables incluyendo síndrome de Cushing, debilidad de la piel, y susceptibilidad incrementada a la infección. Las mejorías pueden ser retrasadas, tal como con los varios tratamientos del acné que precisan varios meses.
Aunque la literatura de patentes describe que la plata metal o las sales de plata, tales como el nitrato de plata, los haluros de plata o la sulfadiazina de plata se encuentran entre los agentes antibacterianos útiles para el tratamiento de la piel, éstos no han sido, de acuerdo con el conocimiento del inventor, ampliamente adoptado para el tratamiento de las condiciones inflamatorias de la piel. En algunas condiciones inflamatorias, la infección secundaria es una posibilidad; de este modo, es ventajoso un tratamiento que contribuye tanto a los efectos anti-inflamatorios como antimicrobianos. Además, todavía existe una necesidad para el tratamiento de las condiciones inflamatorias de la piel incluyendo eczema, acné, y otras condiciones inflamatorias relacionadas de la piel, de modo que dicho tratamiento sea efectivo, falto de efectos secundarios indeseables, y que muestre mejoría sin un retraso excesivo.
La patente WO 98/41095 describe materiales anti-microbianos multi-capas, formados para producir un color de interferencia, proporcionando de este modo un indicador del efecto anti-microbiano. Estos materiales son útiles en apósitos de heridas. Los recubrimientos anti-microbianos y los polvos que pueden ser utilizados como recubrimientos en los dispositivos médicos se proporcionan en la patente WO 95/13704.
En la patente WO 00/27390 se describe un complejo de plata iónico, que comprende una solución sustancialmente no-coloidal preparada por combinación de ingredientes que comprende agua, una fuente de iones de plata libres, y un agente complejante sustancialmente no-tóxico, sustancialmente libre de tiol, sustancialmente soluble en agua.
La patente JP 11060493A describe un agente para el tratamiento y la profilaxis de enfermedades por radicales oxígeno, comprendiendo dicho agente platino y paladio en forma coloidal. Se dice que los coloides de platino y de paladio tienen una capacidad de atraer oxígeno altamente activo, en comparación con la vitamina C. Las composiciones farmacéuticas que comprenden una cantidad terapéuticamente efectiva de al menos un compuesto electrónicamente activo o un derivado farmacéuticamente aceptable del mismo están descritas en la patente WO 01/49303A1. El compuesto electrónicamente activo o el derivado del mismo tienen al menos dos cationes polivalentes, teniendo ambos diferentes estados de valencia.
La patente WO 00/78281A1 describe un producto para el cuidado del cuerpo anti-microbiano, que comprende una matriz orgánica que contiene partículas dispersadas más generosamente de una plata metálica, teniendo un tamaño de partícula comprendido entre 1 y 50 nanómetros, posicionado en la parte de productos para el cuidado del cuerpo en contacto del hombre o animal.
En la patente WO 89/09054A1 se describe un complejo orgánico de oro aplicado de forma tópica. Este se ha descrito como efectivo para el tratamiento de estados inflamatorios locales o sistémicos y/o tiene agentes anti bacterianos. La patente HU 9800078A2 a nombre de Budai describe una preparación farmacéutica que contiene una solución etanólica de yodo y nitrato de plata, adecuada para uso para el tratamiento de superficies de la piel inflamadas, purulentas sangrantes, necróticas y membranas de mucosidad.
La patente JP 04 244029ª a nombre de Takamitsu KK y Shinanen New Ceramic KK describe una preparación anti-microbiana que contiene un aluminosilicato tal como zeolita, que soporta un metal anti-microbiano tal como un ión de plata o un ión de hierro como un ingrediente activo. La preparación anti-microbiana externa es preferiblemente una crema de tipo emulsión de aceite en agua.
Resumen de la invención
A lo largo de la investigación, los inventores han establecido que los metales antimicrobianos cristalinos tales como la plata nanocristalina, preferiblemente formada con un trastorno atómico, son agentes antimicrobianos efectivos frente a bacterias asociadas con condiciones de la piel inflamatorias tales como el acné. Además, los inventores han establecido a través de observaciones clínicas con pacientes con eczema y acné, y en experimentos con animales para la dermatitis de contacto alérgica, que los metales antimicrobianos tales como la plata, formados con trastorno atómico, también reducen la reacción inflamatoria. Además, los inventores han demostrado que los metales antimicrobianos tales como la plata, formados con trastorno atómico, pueden aliviar el eritema y el edema, que son síntomas característicos de muchos estados de la piel inflamatorios. Esta investigación ha dado lugar a un nuevo tratamiento terapéutico para el acné, el eczema, y otros estados inflamatorios de la piel. En algunos estados inflamatorios, la infección secundaria por bacterias y otros agentes antimicrobianos es una posibilidad. Cuando el metal antimicrobiano es plata, este nuevo tratamiento tendrá ventajas duales tanto de efectos antimicrobianos como anti-inflamatorios, con menos efectos secundarios y una menor posibilidad de desarrollo de resistencia a la bacteria.
Los inventores han descubierto que los metales antimicrobianos seleccionados entre uno o más de plata, oro, platino y paladio, son efectivos en el tratamiento de estados inflamatorios de la piel. Estos metales antimicrobianos son formados con trastorno atómico, como el de los iones, clústeres, átomos o moléculas de efecto anti-inflamatorio. Más preferiblemente, los metales antimicrobianos están en una forma nanocristalina, e incluyen suficiente trastorno atómico para proporcionar un efecto antimicrobiano y anti-inflamatorio en una base sustancial.
Sin estar vinculado por la misma, se cree que los metales antimicrobianos nanocristalinos formados con trastorno atómico son capaces de liberar clústeres altamente activos del metal antimicrobiano (clústeres de ejemplo de Agº o Ag^{+}/Agº), que son responsables de la sorprendente intensificación de la actividad antimicrobiana y de la sorprendente presencia de actividad anti-inflamatoria en el tratamiento de los estados inflamatorios de la piel, en comparación con otros antimicrobianos conocidos tales como sales de plata (por ej., nitrato de plata), zeolitas de plata que liberan sólo Ag^{+}, o metal plata y óxido de plata los cuales tienen sólo una solubilidad menor. Se conoce que los clústeres son pequeños grupos de átomos, iones o similares, tal como se han descrito por R. P. Andres y col., "Research Opportunities on Cluster and Cluster-Assembled Materials", J. Mater. Res. Vol 4, No 3, 1989, p. 704. Para la plata, se cree que los clústeres contienen menos de 14 átomos de una forma de entramado de cristal cúbico centrado de caras normales de plata.
Las formas cristalinas de estos metales antimicrobianos pueden ser utilizadas en, o formuladas a partir de cualquiera de los siguientes formatos:
i)
recubrimientos de metales antimicrobianos en sustratos de grado médico, por ejemplo, apósitos, mallas, películas, fibras, recipientes, o viales, a partir de materiales compuestos de por ejemplo polietileno, polietileno de alta densidad, cloruro de polivinilo, látex, silicona, algodón, rayón, poliéster, nylon, celulosa, acetato carboximetilcelulosa, alginato, quitin, quitosan e hidrofibras;
ii)
polvos, preparados preferiblemente como polvos nanocristalinos de los metales antimicrobianos o como recubrimientos nanocristalinos de los metales antimicrobianos en sustratos biocompatibles en forma de polvo, preferiblemente en sustratos bioabsorbibles y/o higroscópicos tales como: Polímeros Bioabsorbibles Sintéticos: por ejemplo poliésteres/polilactonas tales como polímeros de ácido poliglicólico, glicolida, ácido láctico, lactida, dioxanona, carbonato de trimetileno, etc., polianhídridos, poliesteramidas, poliortoésteres, polifosfazenos, y copolímeros de estos y de polímeros o monómeros relacionados, o
Polímeros Derivados de forma natural:
Proteínas: albúmina, fibrina, colágeno, elastina;
Polisacáridos: quitosan, alginatos, ácido hialurónico; y
Poliésteres Biosintéticos: polímeros de 3-hidroxibutirato;
iii)
oclusiones o apósitos hidratados, en los que el apósito está impregnado con un polvo o solución de los metales antimicrobianos, o es utilizado con una formulación tópica de los metales antimicrobianos, con dichos apósitos por ejemplo como apósitos de hidrocoloides, hidrogeles, polietileno, poliuretano, polivinilideno, siloxano o silicona;
iv)
geles, formulados con polvos o soluciones nanocristalinas de los metales antimicrobianos con dichos materiales como carboximetilcelulosa, alginato, quitina, quitosan e hidrofibras, junto con dichos ingredientes como conservantes, pectina e intensificadores de la viscosidad;
v)
cremas, lociones, pastas, espumas y ungüentos formulados con polvos nanocristalinos o soluciones de los metales antimicrobianos, por ejemplo como emulsiones o con emolientes de secado; y
vi)
líquidos, formulados como soluciones, dispersiones o suspensiones, por disolución de recubrimientos nanocristalinos o polvos de los metales antimicrobianos, por ejemplo como soluciones tópicas, aerosoles, vapores, pulverizados, o gotas.
Las soluciones de los metales antimicrobianos pierden parte de la actividad con el envejecimiento y por ello deben ser estabilizados o preparados de nuevo para su administración. De forma alternativa, los metales antimicrobianos pueden ser envasados para la generación de una solución convencional, por ejemplo en una membrana previa tal como un infusor del tipo de las bolsitas de té. Pueden utilizarse otras dos partes o dos sistemas de fases en las que el metal nanocristalino es separado del agua o del disolvente del electrolito, por ejemplo en la forma del kit, proporcionándose el metal antimicrobiano en las cápsulas de disolución, como un recubrimiento en el interior de los viales o recipientes, en sustratos tales como los apósitos, separados por una membrana que puede ser perforada, o en un recipiente separado del soporte, en un infusor del tipo bolsita de té, etc.
En los formatos anteriores, los metales antimicrobianos nanocristalinos son formulados a partir de recubrimientos nanocristalinos o de polvos nanocristalinos de los metales antimicrobianos nanocristalinos, o a partir de soluciones preparadas por disolución de recubrimientos nanocristalinos o polvos de los mismos. Las formulaciones incluyen una cantidad terapéuticamente efectiva de los recubrimientos o polvos, y más preferiblemente, las siguientes cantidades:
Para recubrimientos:
recubrimientos de 150 - 3000 nm de espesor para sustratos, o más espesos para polvos formadores (dichos recubrimientos pueden ser utilizados para generar soluciones del 0,001 al 10% en peso)
Para geles, cremas, etc:
del 0,01 - 30% en peso, más preferiblemente del 0,01 - 10% en peso y más preferiblemente del 0,1 - 5% en peso del antimicrobiano o del polvo del metal noble
Para líquidos:
del 0,001 - 10% en peso, más preferiblemente del 0,01 al 5% en peso y más preferiblemente del 0,1 al 1% en peso del antimicrobiano o del metal noble (generado a partir de cualquier formato, incluyendo recubrimientos, escamas, polvos).
Las concentraciones de las especies antimicrobianas en solución variarán de acuerdo con la aplicación, la formulación y el sujeto, pero normalmente oscilarán entre 1 - 5000 \mug/ml, más preferiblemente de 20 - 300 \mug/ml, más preferiblemente de 40 - 800 \mug/ml, y más preferiblemente de 50 - 500 \mug/ml.
Los recubrimientos nanocristalinos de los metales antimicrobianos son más preferiblemente depositados en sustratos tales como apósitos, por ejemplo una o más capas de materiales de apósitos médicos que pueden ser laminados con capas no recubiertas de materiales de apósitos médicos. Los recubrimientos pueden ser preparados por técnicas conocidas para la preparación de recubrimientos nanocristalinos, pero son más preferiblemente preparados por deposición de vapor física bajo condiciones que crean desorden atómico. Los recubrimientos nanocristalinos pueden ser preparados para crear un color de interferencia así como para proporcionar un indicador, tal como se describió en la solicitud de patente prioritaria WO 98/41095, publicada el 24 de Septiembre de 1998, teniendo como inventores R.E. Burrell y R. J. Precht.
Los polvos nanocristalinos de los metales antimicrobianos pueden ser preparados como recubrimientos nanocristalinos, preferiblemente de los espesores anteriores, sobre sustratos en forma de polvo tales como quitina, o pueden ser preparados como recubrimientos nanocristalinos sobre un sustrato tal como un disco de silicona, y a continuación separado por rayado como un polvo nanocristalino. De forma alternativa, los polvos finamente triturados o nanocristalinos de los metales antimicrobianos pueden ser trabajados en frío para impartir desorden atómico, tal como se enseña en la solicitudes de patentes del estado de la técnica WO 93/23092, publicada el 25 de Noviembre de 1993, y la WO 95/13704, publicada el 26 de Mayo de 1995, ambas a nombre de Burrell y col. como inventores.
De este modo, la invención proporciona el uso de uno o más metales antimicrobianos en la fabricación de una composición para reducir la inflamación de un estado de la piel inflamatorio caracterizado porque uno o más metales antimicrobianos están presentes en la composición en una forma cristalina y tienen desorden atómico, liberando el uno o más metales, cuando están en contacto con alcohol o un electrolito en base de agua, átomos, iones, moléculas, o agrupaciones de al menos un metal antimicrobiano, proporcionando un efecto anti-inflamatorio localizado. El metal antimicrobiano es nanocristalino y está formado con suficiente desorden atómico de modo que, en contacto con un alcohol o agua de base electrolito, el metal antimicrobiano libera iones, átomos, moléculas o agrupaciones del metal antimicrobiano en una base sostenible. El metal antimicrobiano está seleccionado entre el grupo que consiste en plata, oro, platino y paladio, pero preferiblemente es plata nanocristalina o plata, formada como un compuesto con oxígeno.
Tal como se utiliza en la presente invención y en las reivindicaciones, los términos y frases que se proponen a continuación tienen los significados siguientes.
"Metal" o "metales" incluyen uno o más metales tanto en la forma de metales sustancialmente puros, aleaciones o compuestos tales como óxidos, nitruros, boruros, sulfuros, haluros o hidruros.
Los "metales antimicrobianos" son plata, oro, platino, paladio, iridio, zinc, cobre, estaño, antimonio, bismuto o mezclas de estos metales con los mismos u otros metales, siendo los preferidos plata, oro, platino y paladio, y siendo la plata el más preferido.
"Metales nobles" son plata, oro, platino y paladio, o mezclas de dichos metales con los mismos u otros metales, siendo la plata el más preferido.
"Efecto antimicrobiano" significa que los átomos, iones, moléculas o agrupaciones de metales antimicrobianos o nobles son liberados en el electrolito con los contactos de recubrimiento en una concentración suficiente para inhibir el crecimiento microbiano sobre y en la vecindad del recubrimiento. Los métodos más comunes de medición de un efecto antimicrobiano son una zona de ensayo de inhibición (que indica un efecto inhibitorio, tanto microbioestático como microbiocida) o un ensayo de reducción logarítmico (que indica un efecto antimicrobiano). En una zona del ensayo de inhibición (ZOI) el material a ensayar es situado en un césped bacteriano (o un césped de otras especies microbianas) y es incubado. Una ZOI relativamente pequeña o ninguna ZOI (por ejemplo de menos de 1 mm) indican un efecto antimicrobiano no útil, mientras que una ZOI mayor (por ejemplo mayor de 5 mm) indica un efecto antimicrobiano altamente útil. Generalmente se ha descrito que la ZOI es una zona de inhibición corregida (CZOI), en donde el tamaño de la muestra de ensayo es restado de la zona. Un ensayo de reducción logarítmico en bacterias viables es una medida cuantitativa de la eficacia de un tratamiento antibacteriano; por ejemplo, una reducción de log 5 significa una reducción en el número de microorganismos por 100.000 veces (por ejemplo si un producto contuvo 100.000 microorganismos pertinentes, una reducción de log 5 reduciría el número de microorganismos pertinentes a 1). De forma general, una reducción de log 3 representa un efecto bactericida. El ensayo de reducción logarítmica implica la combinación del inoculo con el tratamiento de ensayo, incubando el inoculo con el tratamiento de ensayo, recuperando las bacterias y otras especies microbianas, y enumerando las bacterias u otras especies microbianas utilizando diluciones en serie. En los ejemplos que se muestran a continuación se han propuesto ejemplos de estos ensayos.
"Efecto anti-inflamatorio" significa una reducción en uno o más de los síntomas de eritema (rojez), edema (hinchamiento), dolor y pruritos que son característicos de los estados inflamatorios de la piel.
"Estados inflamatorios de la piel" hacen referencia a aquellas condiciones de la piel en las que las células inflamatorias (por ejemplo, neutrófilos polimorfonucleares y linfocitos) infiltran la piel con una etiología infecciosa no manifiesta o conocida, pero excluyendo la soriasis y los estados relacionados. Los síntomas de los estados de la piel inflamatorios incluyen de forma general eritema (rojez), edema (hinchamiento), dolor, prurito, temperatura de la superficie incrementada y pérdida de la función. Tal como se utiliza en la presente invención, los estados inflamatorios de la piel incluyen, pero no están limitados a, eczema y estados relacionados, picaduras de insectos, eritroderma, micosis fungoides y estados relacionados, pyoderma gangrenosum, eritema multiforme, rosácea, onicomicosis, y acné y estados relacionados, pero excluyendo la soriasis y sus estados relacionados.
"Biocompatible" significa generar una respuesta al huésped significativamente no deseable para la utilidad pretendida. De forma más preferible, los materiales biocompatibles no son tóxicos para la utilidad pretendida. De este modo, para la utilidad humana, biocompatible son los tejidos humanos o no humanos preferiblemente no tóxicos.
"Liberación sostenida" o "base sostenible" se utilizan para definir la liberación de átomos, moléculas, iones o agrupaciones de un metal antimicrobiano que continua a lo largo del tiempo medido en horas o días, y de este modo distingue la liberación de dichas especies metálicas de la del metal en bruto, que libera dichas especies a una velocidad y concentración que es demasiado baja para ser terapéuticamente efectiva, y a partir de sales altamente solubles de metales antimicrobianos tales como el nitrato de plata, que libera iones plata de forma virtualmente instantánea, pero no de forma continua, en contacto con un alcohol o electrolito.
"Desorden atómico" incluye concentraciones altas de uno o más de: defectos de puntos en un entramado del cristal, vacantes, defectos de líneas tales como dislocaciones, átomos interstitiales, regiones amorfas, límites del grano y sub grano y similares en relación con su estado cristalino ordenado normal. El desorden atómico conduce a irregularidades en la topografía de la superficie e inhomogeneidades en la estructura en una escala nanométrica.
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"Estado cristalino ordenado normal" significa la cristalinidad normalmente encontrada en los materiales de metal en bruto, aleaciones o compuestos formados como productos de metal de molde, forjado o plateado. Dichos materiales contienen sólo bajas concentraciones de dichos defectos atómicos como vacantes, límites del grano y dislocaciones.
"Difusión", cuando se utiliza para describir las condiciones que limitan la difusión en procedimiento para crear y retener el desorden atómico, es decir, que congelasen el desorden atómico, significa difusión de átomos (difusión adatom) y/o moléculas en la superficie o en la matriz del material a ser formado.
"Electrolito en una base de alcohol o agua" se utiliza para incluir cualquier alcohol o electrolito en base de alcohol o agua que los materiales antimicrobianos de la presente invención pueden contactar con el fin de activar (es decir, causar la liberación de especies del metal antimicrobiano) en el mismo. El término se utiliza para incluir alcoholes (de cadena corta (C_{6} o menos) y preferiblemente de C_{4} o menos), agua, geles, fluidos, disolventes, y tejidos que contienen, segregan, o exudan agua o electrolitos en base de agua, incluyendo fluidos corporales (por ejemplo sangre, orina, o saliva), y tejidos corporales (por ejemplo piel).
"Bioabsorbible" tal como se utiliza en la presente invención es asociación incluye sustratos que son útiles en dispositivos médicos, es decir que son biocompatibles, y que son capaces de bioabsorción en un periodo de tiempo que oscila entre horas y años, dependiendo de la aplicación particular.
"Cambio de color" significa que incluye cambios en la intensidad de la luz bajo luz monocromática así como cambios de matiz de luz blanca conteniendo más de una longitud de onda.
Un "color de interferencia" es producido cuando la luz afecta en dos o más superficies parcialmente reflexivas separadas por una distancia que lleva la relación correcta a la longitud de onda de la luz a eliminar por la interferencia destructiva.
"Parcialmente reflexiva" cuando se utiliza para describir los materiales de la base o de la capa superior, significa que el material tiene una superficie que refleja una parte de la luz incidente, pero que también transmite una parte de la luz incidente. La reflexión se produce cuando un rayo de luz entrante se encuentra un límite o interfaz caracterizado por un cambio en el índice de refracción entre los dos medios. Para la capa superior de los materiales antimicrobianos de esta invención, dicha interfaz en con aire. Para la capa de base, la interfaz es con la capa superior. La reflectancia de la base y de las capas superiores es equilibrada de modo que se genere un color de interferencia.
"Luz parcialmente transmisiva" cuando se utiliza para describir una película fina del material de la capa superior significa que la película fina es capaz de transmitir al menos una parte de la luz visible incidente a través de la película fina.
"Detectable" cuando se utiliza para describir un cambio de color significa un desplazamiento observable en la longitud de onda dominante de la luz reflejada, tanto si el cambio es detectado por el instrumento, tal como un espectofotómetro, o por el ojo humano. La longitud de onda dominante es la longitud de onda responsable del color a observar.
"Trabajo en frío" tal como se utiliza en la presente invención indica que el material ha sido mecánicamente trabajado tal como por molienda, trituración, martilleo, mano y mortero o compresión, a temperaturas menores que la temperatura de recristalización del material. Esto asegura que el desorden atómico impartido con el trabajo sea retenido en el material.
"Farmacéuticamente o terapéuticamente aceptable" se utiliza en la presente invención para indicar una sustancia que no interfiere de forma significativa con la efectividad o la actividad biológica de los ingredientes activos (actividades antimicrobianas y anti-inflamatorias) y que tiene un perfil tóxico aceptable para el huésped al que es administrado.
"Cantidad terapéuticamente efectiva" se utiliza en la presente invención para indicar cualquier cantidad de una formulación de los metales antimicrobianos o nobles que mostrará cualquiera o ambos de los efectos antimicrobiano y opcionalmente anti-inflamatorio, cuando se aplica al área afectada de la piel. Una simple aplicación de las formulaciones de la presente invención puede ser suficiente, o las formulaciones pueden ser aplicadas de forma repetida durante un periodo de tiempo, tal como varias veces al día durante un periodo de días o semanas. La cantidad de ingrediente activo, que es el metal antimicrobiano o noble en la forma de un recubrimiento, polvo o disuelto en una solución líquida, variará con los estados a tratar, el estado de avance de la situación, la edad y el tipo de huésped, y el tipo y la concentración de la formulación a ser aplicada. Las cantidades apropiadas en cualquier caso dado serán fácilmente aparentes para los expertos en la materia o capaces de determinación por experimentación de rutina.
"Soporte" significa un vehículo adecuado que incluye uno o más diluyentes sólidos, semisólidos o líquidos, excipientes o sustancias de encapsulación que son adecuadas para la administración a la piel.
"Nanocristalina" se utiliza en la presente invención para indicar policristales de fase única o multi-fase, siendo su tamaño de grano de menos de aproximadamente 100, más preferiblemente < 50, incluso más preferiblemente < 40, incluso más preferiblemente < 30, y más preferiblemente < 25 nanómetros en al menos una dimensión.
"Polvo" se utiliza en la presente invención para incluir conjuntos de partículas de los metales antimicrobianos o nobles comprendidos entre polvos de tamaño nanocristalino (menos de 100 nm) y de submicras hasta escamas. Preferiblemente, los polvos de los metales antimicrobianos o nobles utilizados en la presente invención son de un tamaño de menos de 100 \mum, y más preferiblemente de menos de 40 \mum, y más preferiblemente de menos de 10 \mum.
"Tamaño de grano", o "tamaño cristalito" significa el tamaño de la mayor dimensión de los cristales en el recubrimiento del metal antimicrobiano o polvo.
"Hidrocoloide" significa un polímero preparado de forma sintética o natural capaz de formar un gel espeso en presencia de agua y polioles (agente de hinchamiento). El agente de hinchamiento debe ser capaz de hinchar el hidrocoloide seleccionado con el fin de formar una fase de gel.
"Hidrogeles" significa un hidrocoloide hinchado con agua u otro líquido hidrofílico que es utilizado para absorber o retener la humedad o el agua.
"Gel" significa una composición que es de viscosidad adecuada para dichos objetivos, por ej. una composición que es de una viscosidad que permite que sea aplicada y que permanezca en la piel.
Cuando se utiliza en el presente documento y en las reivindicaciones, el término "metal antimicrobiano nanocristalino" y la terminología similar, tal como "recubrimientos nanocristalinos o polvos" se quiere hacer referencia a los metales antimicrobianos formados con el desorden atómico y que tienen un tamaño de grano nanocristalino.
Breve descripción de los dibujos
La Figura 1 es un gráfico que muestra la eficacia del polvo de plata nanocristalino en comparación con Protopic® o tacrolimus (anti-inflamatorio no esteroideo), Elocon® (esteroide de fuerza media) y Ultravate® (esteroide de fuerza alta), en el eritema.
La Figura 2 es un gráfico que muestra la eficacia del polvo de plata nanocristalino en comparación con Protopic® o tacrolimus (anti-inflamatorio no esteroideo), Elocon® (esteroide de fuerza media) y Ultravate® (esteroide de fuerza alta), en el edema.
Descripción de las realizaciones preferidas
Las formas cristalinas de los metales antimicrobianos pueden ser preparadas como recubrimientos o polvos, o como soluciones preparadas por disolución de recubrimientos o polvos. Los recubrimientos cristalinos o polvos son formados de forma más preferible con desorden atómico de acuerdo con las técnicas publicadas en las solicitudes de patente anteriores de Burrell y col., ver por ejemplo WO 93/23092, publicada el 25 de Noviembre de 1993, WO 95/13704, publicada el 26 de Mayo de 1995, y WO 98/41095, publicada el 24 de Septiembre de 1998.
Las formulaciones farmacéuticas para el tratamiento de estados de la piel inflamatorios utilizan los metales antimicrobianos en forma de polvo, de recubrimientos o de solución. La preparación de los metales antimicrobianos como polvos o recubrimientos se propone a continuación en la sección A, formato para las formulaciones se propone en la sección B, esterilización en la sección C, y formulaciones, dosis y tratamiento se propone en la sección D.
A. Preparación de Formas Cristalinas de los Metales Antimicrobianos con Desorden Atómico a) Recubrimientos de Metales Antimicrobianos en Apósitos u Otros Substratos
Los apósitos u otros substratos tales como embalajes, viales, tejidos, fibras, etc. pueden ser recubiertos con recubrimientos antimicrobianos formados con desorden atómico. La descripción que se indica a continuación está dirigida a los materiales de recubrimiento o apósito, pero las técnicas de recubrimiento son igualmente aplicables al recubrimiento de otros sustratos. Los apósitos recubiertos con metales antimicrobianos de acuerdo con la invención incluyen una o más capas de materiales de apósito médico. Las múltiples capas pueden ser laminadas juntas por medios conocidos tales como fusión térmica de bajas temperaturas, puntadas o, más preferiblemente soldadura ultrasónica.
El apósito puede ser formado para incluir una capa oclusiva o semi-oclusiva tal como una cinta adhesiva o una película de poliuretano con el fin de asegurar el apósito en su lugar, y retener la humedad para liberar los iones, átomos, moléculas o agrupaciones del metal antimicrobiano (de aquí en adelante especies de metal antimicrobiano).
Las composiciones preferidas y alternas de las capas de apósito, junto con los recubrimientos de metales antimicrobianos nanocristalinos, se proponen en mayor detalle a continuación.
i) Materiales de apósito
El apósito se forma de un material perforado, preferiblemente no adherente que permite que los fluidos penetren o se difundan a su través en cualquiera o ambas direcciones. El material perforado puede ser formado de un tejido o no tejido, siendo preferido de un no tejido, de una estructura tal como algodón, gasa, una red o malla polimérica tal como polietileno, nylon, polipropileno o poliéster, un elastómero tal como elastómeros de poliuretano o de polibutadieno, o una espuma tal como una espuma de poliuretano de célula abierta. Ejemplos de materiales perforados, no adherentes útiles para el apósito incluyen mallas no tejidas tales como DELNET® P530, que es un velo no tejido formado de polietileno de alta densidad utilizando un procedimiento de extrusión, repujado y orientación, producido por Applied Extrusion Technologies, Inc. of Middletown, Delaware, USA. Este mismo producto está disponible como Exu-Dry- CONFORMANT 2® Wound Veil, de Frass Survival Systems, Inc., Bronx, New York, USA como una subconjunto de los productos de la compañía Wound Dressing Roll (no-adherentes). Otros mallas no tejidas útiles incluyen CARELLE® o NYLON 90®, disponibles de Carolina Formed Fabrics Corp., N-TERFACE®, asequible de Winfield laboratorios, Inc., de Richardson, Texas, USA. Ejemplos de mallas tejidas pueden formarse a partir de fibra de vidrio o acetato, o gasa. Un ejemplo de espuma de poliuretano hidrofílica es HYPOL®, disponible de W.R.Grace & Co., New York, NY, USA.
Para facilitar la soldadura ultrasónica para laminación, al menos una capa de apósito se forma de modo preferible a partir de un material polimérico que es susceptible de soldadura ultrasónica, que es la que se fundirá en la aplicación del calor localizado y a continuación fundirá conjuntamente las capas múltiples con el enfriamiento.
Si se desea, se forma una segunda capa absorbente a partir de un material absorbente conteniendo humedad suficiente cerca de la piel con el fin de activar el recubrimiento de metal antimicrobiano, que es el que causa la liberación de iones, moléculas, átomos o agrupaciones del metal antimicrobiano con el fin de causar un efecto antimicrobiano y anti-inflamatorio. Preferiblemente, el material absorbente es un núcleo de rayón/poliéster no tejido perforado con aguja tal como SONTARA® 8411, una mezcla de rayón/poliéster 70/30 comercialmente disponible de Dupont Canadá, Mississauga, Ontario, Canadá. Este producto se vende por el Nacional Patent Medical como una almohadilla de gasa estéril American White Cross. Sin embargo, otros materiales absorbentes adecuados incluyen materiales tejidos o no tejidos, prefiriéndose los no tejidos hechos de fibras tales como el rayón, poliéster, rayón/poliéster, poliéster/algodón, algodón y fibras celulósicas. Son ejemplos de ellos copos de celulosa en crepe, un fieltro de aire de fibras de pasta despojadas de aire, algodón, gasa y otros materiales absorbentes bien conocidos adecuados para los apósitos
médicos.
Si se utiliza una tercera capa de apósito, está preferiblemente formada de material perforado, no adherente, tal como el utilizado en la primera capa. Esto permite la penetración de humedad como agua estéril y se añade de forma similar tonel fin de activar el recubrimiento de metal antimicrobiano.
Pueden incluirse capas adicionales entre o antes de las capas primera, segunda y tercera tal como es bien conocido en los apósitos médicos. Las capas de apósito de recubrimiento pueden ser combinadas con una capa adhesiva, de un modo bien conocido.
El apósito puede ser utilizado como una capa única, o puede ser utilizado como capas múltiples laminadas juntas a localizaciones espaciadas de forma intermitente a través del apósito por soldaduras ultrasónicas. La soldadura ultrasónica es una técnica bien conocida en el estado de la técnica de la guata. De forma breve, el calor (generado de forma ultrasónica) y la presión se aplican a cada lado del apósito en puntos localizados mediante una boquilla ultrasónica de modo que se cause flujo de al menos uno de los materiales plásticos en la primera y segunda capas y las uniones subsiguientes junto con las capas con el enfriamiento. Las soldaduras aparecen en puntos circulares localizados y tienen, preferiblemente, un diámetro de menos de 0,5 cm.
El uso de soldadura ultrasónica de las capas a localizaciones espaciadas tiene la ventaja de retener el absorbente y las propiedades de penetración de humedad de las capas de apósito, a la vez que mantiene las propiedades de ajuste del apósito. Los ejes de juntura, los puntos y los adhesivos tienen la desventaja de interferir con uno o más de estas propiedades deseables de los apósitos. Además, espaciando las soldaduras en localizaciones intermitentes a lo largo del apósito, el apósito puede cortarse en tamaños pequeños, si se precisa, sin causar deslaminación. Los espaciados preferidos de aproximadamente 2,5 cm entre soldaduras permites que el apósito pueda cortarse en tamaños de aproximadamente 2,5 cm, mientras se mantenga al menos una soldadura para sostener las capas laminadas juntas.
ii) Recubrimientos Nanocristalinos de Metales Antimicrobianos
El substrato recubierto, por ejemplo un apósito, incluye de forma preferible un recubrimiento nanocristalino de uno o más de los metales antimicrobianos. El recubrimiento es aplicado a uno o más de las capas de apósito, pero es aplicado de forma más preferible al menos a la capa en contacto con la piel.
El recubrimiento nanocristalino es formado de modo preferible con desorden atómico de acuerdo con los procedimientos establecidos anteriormente y tal como se ha descrito en las patentes WO 93/23092, WO 95/13704, y WO 98/41095, y tal como se establece a continuación. De forma más preferible, el recubrimiento es formado como un recubrimiento multicapa de los metales antimicrobianos, que tienen una capa superior y una capa de base, tal como se establece a continuación, para producir un color de interferencia. De este modo, el recubrimiento proporciona no sólo el ingrediente activo para el tratamiento de los estados inflamatorios de la piel, sino que también actúa como un indicador de la activación del apósito. Así como la capa superior del recubrimiento es activada con un alcohol o electrolito con base de agua, tal como agua estéril o etanol, incluso una disolución menor del metal antimicrobiano da lugar a un cambio de color detectable, indicando que el recubrimiento ha sido activado. Si no hay ningún cambio, puede proporcionarse una humedad adicional al apósito mediante la adición de agua, hasta que se detecte un cambio de color. Una vez activado, el apósito debe ser mantenido en un estado de humedad, por ejemplo por la adición de agua estéril, en el caso en que sea necesario.
iii) Recubrimientos Nanocristalinos Multicapas de metales Antimicrobianos Con Color de Interferencia
Los sustratos recubiertos, por ejemplo los apósitos pueden incluir el recubrimiento de metal antimicrobiano formado con al menos dos capas de metal, una capa de base y una capa superior por encima de la capa de base, de modo que produzca un color de interferencia, tal como se ha establecido en la patente WO 98/41095, cuyas enseñanzas se incorporan a la presente memoria por referencia. El color indicador puede funcionar como un indicador cuando se pone en contacto con un electrolito de base agua o alcohol, ya que el recubrimiento cambiará de color. En el Ejemplo 1 se establece un recubrimiento de plata nanocristalino multicapa a modo de ejemplo con un color de interferencia azul.
iv) Recubrimientos Nanocristalinos de Metales Antimicrobianos Conteniendo Desorden Atómico
Los recubrimientos de la presente invención son formados en una forma cristalina a partir de uno o más metales antimicrobianos con desorden atómico. La producción de desorden atómico a través de las técnicas de deposición de vapor físicas está descrita en las solicitudes WO 93/23092 y WO 95/13704, y se resume a continuación.
El metal antimicrobiano es depositado como una película metálica fina en una o más superficies del apósito por técnicas de deposición de vapor. Las técnicas de vapor físicas, que son bien conocidas en el estado de la técnica, depositan todas ellas el metal a partir del vapor, generalmente átomo por átomo, en una superficie de substrato. Las técnicas incluyen vacío o evaporación de arco, deposición electrónica, deposición electrónica de magnetrón y chapado de iones. La deposición es llevada a cabo de modo que cree desorden atómico en el recubrimiento tal como se ha definido anteriormente. Son útiles varias condiciones responsables para la producción de desorden atómico. Estas condiciones son generalmente aquellas que son enseñadas que hay que evitar en las técnicas de deposición de película fina, ya que el objeto de las deposiciones de películas más fina es crear una película libre de defectos, lisa y densa (ver por ejemplo J.A. Thornton, "Influence of Apparatus Geometry and Deposition Conditions on the Structure and Topography of Thick Sputtered Coatings," J. Vac. Sci. Technol., 11(4), 666-670, 1974).
Las condiciones preferidas que se han utilizado para crear desorden atómico durante el procedimiento de deposición incluyen:
- una temperatura del substrato baja, es decir para mantener la superficie a recubrir a una temperatura tal que la relación de la temperatura del sustrato respecto al punto de fusión del metal (en grados Kelvin) sea menos de aproximadamente 0,5, más preferiblemente menos de aproximadamente 0,35 y más preferiblemente menos de aproximadamente 0,3; y opcionalmente uno o ambos de:
- una presión del gas de trabajo superior a la normal (o presión ambiente en deposiciones no utilizando un gas de trabajo), es decir, para la evaporación a vacío: evaporación rayo de e o evaporación de arco, mayor de 0,001 Pa (0,01 mT), evaporación de dispersión de gas (placado de presión) o evaporación de arco reactivo, mayor de 2,67 Pa (20 mT); para deposición electrónica: mayor de 10 Pa (75 mT); para deposición electrónica de magnetrón: mayor que aproximadamente 1,33 Pa (10 mT); y para placado de ión: mayor de aproximadamente 26,67 Pa (200 mT); y
- manteniendo el ángulo de incidencia del flujo de recubrimiento en la superficie a recubrir a menos de aproximadamente 75º, y preferiblemente menos de aproximadamente 30º.
Por razones de economía, la película de metal fina tiene un espesor de no más que el necesario para proporcionar la liberación de las especies de metal antimicrobiana en una base sostenible durante un periodo adecuado de tiempo, y para generar el color de interferencia deseado. Dentro de los intervalos preferidos de espesor establecidos anteriormente, el espesor variará con el metal en particular en el recubrimiento (que varía la solubilidad y la resistencia a la abrasión), y con el grado de desorden atómico en (y de este modo la solubilidad de) el recubrimiento). El espesor será suficientemente fino para que el recubrimiento no interfiera con las tolerancias dimensionales o la flexibilidad del dispositivo para su utilidad pretendida.
El efecto terapéutico del material así producido es alcanzado cuando el recubrimiento es puesto en contacto con alcohol o un electrolito con una base de agua, liberando de este modo los iones del metal, los átomos, las moléculas o las agrupaciones. La concentración de las especies metálicas que se precisan para producir un efecto terapéutico variará de metal a metal.
La capacidad para conseguir la liberación de átomos, iones, moléculas o agrupaciones del metal en una base sostenible a partir de un recubrimiento es dictado por un número de factores, incluyendo características de recubrimiento tales como composición, estructura, solubilidad y espesor, y la naturaleza del entorno en el que se utiliza el dispositivo. A medida que aumenta el nivel de desorden atómico, aumenta la cantidad de especies de metal liberadas por unidad de tiempo. Por ejemplo, una película de metal de plata depositada por deposición electrónica de magnetrón a T/Tm < 0,5 y a una presión de gas de trabajo de aproximadamente 0,93 Pa (7 mT) libera aproximadamente 1/3 de los iones plata que una película depositada bajo condiciones similares, pero a 4 Pa (30 mT), liberará durante 10 días. Las películas que son creadas con una estructura intermedia (por ej., menor presión, menor ángulo de incidencia, etc.) tienen valores de liberación de Ag intermedios a estos valores tal como se han determinado por bioensayos. Por ello, esto proporciona un método para la producción de recubrimientos metálicos de liberación controlada. Los recubrimientos de liberación lenta son preparados de modo que el grado de desorden sea bajo mientras los recubrimientos de liberación rápida son preparados de modo que el grado de desorden sea alto.
Para recubrimientos continuos, uniformes, el tiempo requerido para la disolución total será una función del espesor de la película y de la naturaleza del entorno al que estén expuestos. La relación con respecto al espesor es aproximadamente lineal, es decir, un incremento en dos veces el espesor de la película dará lugar a aproximadamente un incremento de dos veces en longevidad.
También es posible controlar la liberación de metal a partir de un recubrimiento por formación de un recubrimiento de película fina con una estructura modulada. Por ejemplo, un recubrimiento depositado por deposición electrónica de magnetrón de modo que la presión del gas de trabajo sea baja (por ej. 2 Pa o 15 mT) para el 50% del tiempo de deposición y alta (por ej. 4 Pa p 30 mTorr) para el tiempo restante, tiene una liberación inicial rápida de iones metálicos, seguido por un periodo mayor de liberación lenta. Este tipo de recubrimiento es extremadamente efectivo en dispositivos tales como catéteres urinarios para los que se requiere una liberación rápida inicial para conseguir concentraciones antimicrobianas inmediatas seguidas por una velocidad de liberación menor para sostener la concentración de iones metálicos durante un periodo de semanas.
La temperatura del substrato utilizado durante la deposición de vapor no debe ser tan baja como para que se produzca el templado o la recristalización del recubrimiento a medida que el recubrimiento se caliente a temperaturas ambiente o a temperaturas a las que vaya a ser utilizado (por ej. a la temperatura del cuerpo). Este \DeltaT permisible, que corresponde a la diferencia de temperatura entre la temperatura del substrato durante la deposición y la temperatura final de uso, variará de metal a metal. Para el metal más preferido, la Ag, las temperaturas de substrato preferidas son de -20 a 200ºC, siendo las más preferiblemente utilizadas de -10ºC a 100ºC.
También puede conseguirse orden atómico, en cada una o en ambas de las capas de base y superior mediante la preparación de materiales de metal compuestos, es decir materiales que contienen uno o más metales antimicrobianos en una matriz metálica que incluye átomos o moléculas diferentes de los metales antimicrobianos.
La técnica preferida para la preparación de un material compuesto es la deposición conjunta o secuencial del metal(es) antimicrobiano(s) con otros, uno o más, metales inertes, biocompatibles seleccionados entre Ta, Ti, Nb, Zn, V, Hf, Mo, Si, Al y aleaciones de estos metales y de otros elementos metálicos, típicamente otros metales de transición. Dichos metales inertes tienen unos radios atómicos diferentes de los de los metales antimicrobianos, que dan lugar a desordenes atómicos durante la deposición. Las aleaciones de este tipo también pueden servir para reducir la difusión atómica y estabilizar de este modo la estructura desordenada. Utiliza de forma preferente el equipo de deposición de película fino con múltiples objetivos para la situación de cada uno de los metales antimicrobianos y biocompatibles. Cuando las capas son depositadas de forma secuencial, la(s) capa(s) del metal(es) biocompatible(s) debe ser discontinua, por ejemplo como islas dentro de la matriz metálica antimicrobiana. La relación de peso final del metal(es) antimicrobiano(s) respecto al metal(es) biocompatible(s) debe ser mayor de aproximadamente 0,2. Los metales más preferiblemente biocompatibles son Ti, Ta, Zn y Nb. También es posible formar los recubrimientos antimicrobianos a partir de óxidos, carburos, nitruros, sulfuros, boruros, haluros o hidruros de uno o más de los metales antimicrobianos y/o uno o más de los metales biocompatibles para conseguir el desorden atómico deseado.
Puede formarse otro material compuesto por deposición reactiva conjunta o secuencial, mediante técnicas de vapor físico, de un material reaccionado en la película fina del metal(es) antimicrobiano(s). El material reaccionado es un óxido, nitruro, carburo, boruro, sulfuro, hidruro o haluro del metal antimicrobiano y/o biocompatible, formado in situ por inyección de los reactivos apropiados, o de gases que los contienen, (por ej. aire, oxígeno, agua, nitrógeno, hidrógeno, boro, sulfuro, halógenos) en la cámara de deposición. Los átomos o moléculas de estos gases también pueden ser absorbidos o atrapados en la película de metal para crear un desorden atómico. El reactivo puede ser proporcionado de forma continua durante la deposición por co-deposición o puede ser pulsado para proporcionar la deposición secuencial. La relación de peso final del producto de reacción respecto al metal(es) antimicrobiano debe ser mayor de aproximadamente 0,05. Los reactivos particularmente preferidos son aire, oxígeno, nitrógeno e hidrógeno, siendo el oxígeno en más preferido.
Las anteriores técnicas de deposición para preparar recubrimientos de compuesto pueden ser utilizadas con o sin las condiciones previamente discutidas de temperaturas de sustrato menores, presiones de gas de trabajo altas y ángulos de incidencia bajos. Son preferidas uno o más de estas condiciones para mantener e incrementar la cantidad de desorden atómico creado en el recubrimiento.
Los recubrimientos más preferidos de compuesto son formados por deposición electrónica de plata, bajo las condiciones establecidas anteriormente, en una atmósfera conteniendo oxígeno, de modo que se forme un recubrimiento de plata como un recubrimiento de compuesto con oxígeno.
Los apósitos recubiertos con los recubrimientos antimicrobianos de esta invención pueden ser esterilizados del modo que se establece a continuación.
b) Polvos de Metales Antimicrobianos Atómicamente Desordenados
Las formas de polvos cristalinos de los metales antimicrobianos o nobles (siendo preferidos de forma particular Ag, Au, Pt, y Pd) pueden ser preparados como polvos permanentes libres, por recubrimiento de los substratos en forma de polvo, o a partir de recubrimientos sobre substratos que son recogidos a continuación, por ejemplo por escape y ajuste. Los polvos pueden ser preparados como metales puros, aleaciones metálicas o compuestos tales como óxidos de metal o sales metálicas, por deposición de vapor, trabajo mecánico, o compresión para impartir el desorden atómico. Los polvos cristalinos son formados con desorden atómico de acuerdo con las técnicas establecidas anteriormente y publicadas en las solicitudes del estado de la técnica de Burrell y col., ver por ejemplo la patente WO 93/23092, publicada el 25 de Noviembre de 1993, y la solicitud WO 95/13704, publicada el 26 de Mayo de 1995. El desorden atómico será formado de un modo más típico en los polvos metálicos durante la deposición de vapor física tal como se ha establecido anteriormente por recubrimientos o por transmitir de forma mecánica el desorden, tal como por molido, trituración, martilleo, mano y mortero o compresión, bajo condiciones de baja temperatura (es decir, temperaturas menores que la temperatura de recristalización del material) para asegurar que no tenga lugar el templado o la recristalización.
De forma alternativa, los polvos pueden ser formados por técnicas de condensación de gas inerte, que son modificadas para proporcionar desorden atómico en el polvo producido, tal como se enseña en la solicitud de patente WO 95/13704 de Burrell y col.
Los polvos de metales antimicrobianos o nobles son formados de forma preferible por deposición de vapor física (PVD) sobre un substrato tal como un dedo frío, un disco de silicona, placas sólidas, un cilindro rotatorio, una cinta continua en un recubridor cilíndrico, o sobre colectores de acero en recubridores de PVD conocidos. Es particularmente ventajosa la preparación de los polvos de la presente invención por deposición electrónica sobre una cinta continua en un recubridor cilíndrico, o cualquier otra superficie de substrato en movimiento o rotación, en tanto en cuanto puede rendir de forma rápida y fácil un aporte relativamente grande de polvo autostable a un coste relativamente bajo. Puede utilizarse una cinta de acero inoxidable en el procedimiento de recubrimiento con rodillo sin la necesidad de proporcionar un enfriamiento adicional al substrato. Los polvos o recubrimientos son raspados a continuación para formar un polvo, y puede ser cribado para evitar las partículas excesivamente grandes. Los polvos son rasgados de la superficie móvil con rasgadores que contactan la superficie móvil a un ángulo suficiente para eliminar el recubrimiento en forma de escamas o de polvo. El recubrimiento puede ser rasgado con rasgadores en ángulo para un corte adicional del recubrimiento a partir de la superficie móvil, o con rasgadores que separar el recubrimiento de la superficie móvil por acción de arrastre reverso en la superficie. Los rasgadores pueden ser suspendidos por encima de la cinta, y o bien pesados o cargados en muelle para aplicar suficiente presión como para eliminar el recubrimiento de la superficie en movimiento. Con una cinta continua, los rasgadores pueden ser localizados de forma conveniente por encima del final de los rodillos para eliminar el recubrimiento con una acción de arrastre reverso tal como el giro de la cinta sobre el final del rodillo.
De forma alternativa, los polvos de los metales antimicrobianos o nobles pueden ser formados sobre substratos en polvo que son biocompatibles, o, de otro modo, compatibles para el uso final del polvo. De forma particularmente preferida, los substratos en polvo son hidrocoloides, particularmente aquellos que son polvos bioabsorbibles y/o higroscópicos tales como la quitina. Ejemplos de polvos bioabsorbibles y/o higroscópicos están compuestos de:
Polímeros Bioabsorbibles Sintéticos: por ejemplo poliésteres/polilactonas tales como polímeros de ácido poliglicólico, glicolide, ácido láctico, lactida, dioxanona, carbonato de trimetileno, etc., polianhídridos, poliesteramidas, poliortoesteres, polifosfacenos, y copolímeros de estos y de polímeros o monómeros relacionados.
Polímeros Derivados de Origen Natural:
Proteínas: albúmina, fibrina, colágeno, elastina;
Polisacáridos: quitosan, alginatos, ácido hialurónico; y
Poliésteres Biosintéticos: polímeros de 3-hidroxibutirato.
Los polvos pueden ser incorporados en o sobre apósitos médicos o en formulaciones farmacéuticas, por cualquier método conocido del estado de la técnica. Por ejemplo, los polvos pueden ser aplicados en capas sobre los substratos (apósitos o polvos), fijados de forma mecánica entre las fibras de los apósitos, impregnados en los apósitos por fusión física, o se añadieron a ingredientes farmacéuticos tópicos.
De forma preferible, los polvos de la presente invención son calibrados a menos de 100 \mum, y más preferiblemente menos de 40 \mum, y más preferiblemente de aproximadamente entre 3 - 5 \mum de tamaño. Para la aplicación directa a la piel, los polvos son separados de forma preferible por tamaño menor de 2 \mum, y más preferiblemente menos de 1 \mum.
B. Formulaciones para la Administración a la Piel
1. Substratos de recubrimiento recubiertos con metales antimicrobianos formados con desorden atómico tal como se ha descrito anteriormente. Estas técnicas pueden ser utilizadas para recubiertos apósitos, mallas, películas, fibras embaladas, los interiores de los viales o contenedores, etc. Los substratos recubiertos en la forma de apósitos por ejemplo, pueden ser utilizados directamente en el área afectada de la piel, o pueden ser utilizados para generar polvos, líquidos u otras formulaciones tal como se establece a continuación.
2. Polvos de los metales antimicrobianos formados con desorden atómico tal como se establece a continuación, y puede ser utilizado de modo que forme directamente en el área afectada de la piel, o en otra formulación tal como apósitos, oclusiones, cremas, líquidos, etc. De forma alternativa, los polvos pueden ser formulados dentro de membranas penetrables líquidas, tales como filtros, mallas y similares, tales como una bolsa tipo las de infusiones de te, para generar líquidos conteniendo especies disueltas del metal antimicrobiano.
3. Oclusiones que pueden incluir un apósito hidratado, con una cubierta de un material de cierre en el exterior, sobre el área de la piel a tratar. El término apósito hidratado se utiliza para incluir apósitos no hidratados que se hidratan en contacto con un alcohol o electrolito con una base de agua. La oclusión previene la pérdida del agente terapéutico de la piel, favorece la hidratación de la piel, e incrementa la temperatura de la piel. Ejemplos de apósitos hidratados incluyen los hidrocoloides, hidrogeles, polietileno, poliuretano, polivinilideno, y siloxano o apósitos de silicona. Un apósito hidratado también puede comprender un apósito no hidratado que se hidrata con el contacto con un alcohol o con un electrolito con una base de agua. El apósito hidratado también puede estar impregnado con una solución o polvo de los metales antimicrobianos de esta invención, o puede ser utilizado con una formulación tópica de los metales antimicrobianos de esta invención.
Una oclusión de ejemplo es un apósito hidrocoloide impregnado con plata nanocristalina. De forma alternativa, se puede utilizar un apósito hidrocoloide no impregnado para ocluir un gel conteniendo plata nanocristalina situado en un área problemática de la piel. Se prepara de forma sintética un hidrocoloide o un polímero que se encuentre en la naturaleza capaz de formar un gel espesado en presencia de agua y de polioles (agente de hinchamiento). El agente de hinchamiento es un líquido hidrofílico capaz de hinchar el hidrocoloide seleccionado con el fin de formar la fase del gel. El hidrocoloide puede ser seleccionado entre el grupo que consiste en:
i polisacáridos naturales representativos o sintéticamente modificados (por ej. celulosa o sus derivados tales como carboximetilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, metilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa o hidroxietilcelulosa, almidón, glicógeno, gelatina, pectina, quitosan y quitina; y
ii gomas representativas a partir de extractos de algas, extractos de semillas, o exudados de plantas (por ej., goma arábica, goma de habas de algarrobo, goma de Baraya, goma de tragacanto, goma ghatti, agar-agar, carragenina, alginatos, goma de algarrobo, goma de guar, goma de xantano), y
iii polímeros sintéticos que pueden ser tanto lineales como reticulados (por ej., polímeros preparados a partir de N-vinil lactamas, por ej., N-vinil-2-pirrolidona, 5-metil-N-vinil-2-pirrolidona).
El hidrocoloide está presente en una cantidad comprendida entre aproximadamente 0,1% y 20% del peso y preferiblemente entre el 1% y el 10%. El hidrocoloide puede oscilar por ejemplo, entre el 1 y el 10% del peso total de la composición. De forma alternativa, el hidrocoloide puede estar en la forma de un polvo cuyo tamaño de partícula promedio es menor de 100 \mum, preferiblemente menor de 50 \mum.
El agente de hinchamiento debe ser no volátil, y debe permitir que el gel permanezca como un gel durante el uso, preservando de este modo el estado de hinchamiento del hidrocoloide. Las variedades de agentes de hinchamiento no volátiles incluyen polioles líquidos a temperatura ambiente (incluyendo alcoholes polihídricos) tales como glicerol; polioles sólidos a temperatura ambiente (incluyendo alcoholes polihídricos) tales como sorbitol, eritritol, treitol, ribotol, arabinitol, xilitol, alitol, talitol, manitol, glucitol, glactitol, iditol, pentaeritritol, heptitol, octitol, nonitol, decitol, y dodecitol, mezclados con un poliol líquido a temperatura ambiente; monoanhidroalditoles (tales como estiracitol, polialitol, D-fructosa, 1,4-anidro-D-manitol y 1,4-anhidro-D-glucitol) mezclados con un poliol líquido a temperatura ambiente; monosacáridos (tales como pentosas, hexosas, y heptosas) mezclados con un poliol líquido a temperatura ambiente; y éter alcoholes mezclados con un poliol líquido a temperatura ambiente.
Los apósitos de hidrocoloides a menudo comprenden un disco construido a partir de una fina capa de una película de poliuretano con una capa adhesiva de contacto con la piel conteniendo una composición de hidrocoloide y asegurando el apósito a la piel, siendo la película de poliuretano impermeable al agua y a los microorganismos. Los apósitos de hidrocoloides pueden ser preparados por dispersión de una composición en un gel formado de hidrocolides con un agente de hinchamiento en un adhesivo sensible a la presión fuerte. De forma alternativa, el gel y el adhesivo pueden ser mezclados en una solución de látex. De forma alternativa, los productos de los ejemplos son comercialmente asequibles, por ejemplo DuoDERM® (ConvaTec Canada, 555, Dr. Frederik Philips, Suite 110, St-Laurent, Québec, H4M 2X4); y Tegasorb® (3M Health Care, 300 Tartan Drive, London, Ontario, Canadá, N5V 4M9). El apósito de hidrocoloide puede ser impregnado con una solución o polvo de los metales antimicrobianos en la superficie del apósito de hidrocoloide. Además, el apósito de hidrocolide puede ser utilizado con una formulación tópica de los metales antimicrobianos de esta invención. Con la aplicación, los geles de la superficie del apósito continúan en contacto con la humedad o el exudado de la piel. Con la incorporación de un metal antimicrobiano tal como plata (0,01-10%, preferiblemente 0,1-1% en peso), el apósito es ventajoso en ser impermeable al agua y a los microorganismos, y presentando efectos antimicrobianos y anti-inflamatorios debido a la mediación del metal antimicrobiano.
4. Geles - Los geles nanocristalinos pueden ser formados a partir de polvo de metal nanocristalino en una mezcla con agentes gelificantes tales como hidrocoloides e hidrogeles en forma de polvo. Ejemplos de agentes gelificantes incluyen carboximetil celulosa (CMC), polivinil alcohol (PVA), colágeno, pectina, gelatina, agarosa, quitina, quitosan, y alginato, estando el agente gelificante comprendido entre aproximadamente 0,01 - 20% peso/v. Ejemplos de preparaciones de gel se han establecido en el Ejemplo 11. El Ejemplo 12 demuestra el uso de una preparación de gel de plata nanocristalina tal como se ha establecido en el Ejemplo 11, con un apósito hidrocoloide no impregnado para ocluir el gel de plata nanocristalino situado en un área problemática de la piel.
5. Cremas, Lociones, Pastas, Ungüentos, Espumas - Los metales antimicrobianos pueden ser incorporados en cremas, lociones, pastas, ungüentos o espumas formuladas con polvos nanocristalinos o soluciones de los metales antimicrobianos, por ejemplo como emulsiones o con emolientes secantes. Los ungüentos y las cremas pueden ser formuladas con una base acuosa o de aceite con la adición de agentes espesantes y/o gelificantes adecuados. Dichas bases pueden incluir agua y/o un aceite tal como parafina líquida o un aceite vegetal tal como aceite de cacahuete o aceite de ricino. Un ejemplo de base es el agua. Los agentes espesantes que pueden ser utilizados de acuerdo con la naturaleza de la base incluyen estearato de aluminio, lanolina hidrogenada, y similares. Además, las lociones pueden ser formuladas con una base acuosa y también podrán incluir, en general, uno o más de los siguientes: agentes estabilizantes, agentes emulsionantes, agentes dispersantes, agentes espesantes, agentes colorantes, perfumes, y similares. Los ungüentos y las cremas también pueden contener excipientes, tales como almidón, tragacanto, derivados de celulosa, polietilen glicoles, siliconas, bentonitas, ácido silícico, y talco, o mezclas de los mismos. Las lociones pueden ser formuladas con una base acuosa o de aceite y también incluirán, en general uno o más de los siguientes: agentes estabilizantes, agentes emulsionantes, agentes dispersantes, agentes de suspensión, agentes espesantes, agentes colorantes, perfumes, y similares. Las espumas pueden ser formadas con agentes espumantes o de superficie
activa.
6. Líquidos - Las formas cristalinas de los metales antimicrobianos pueden ser incorporadas en líquidos, formulados como soluciones, dispersiones o suspensiones por disolución de recubrimientos nanocristalinos o polvos de los metales antimicrobianos, por ejemplo como soluciones tópicas, aerosoles, vaporizaciones, sprays, o gotas. La administración tópica del metal antimicrobiano a la piel puede llevarse a cabo por aerosol, que puede ser generado mediante un nebulizador, o por instilación. El metal antimicrobiano puede ser administrado solo, o con un soporte tal como una solución salina, en alcohol, agua, o DMSO. Una cantidad diariamente efectiva del metal antimicrobiano variará con el sujeto, pero deberá ser menos que una cantidad que sea tóxica proporcionando un efecto terapéutico.
Las soluciones y formulaciones de los metales antimicrobianos pueden perder parte de la actividad con el tiempo y por tanto deberán ser estabilizados o recién preparados para su administración. De forma alternativa, los metales antimicrobianos pueden ser envasados para generar una solución de forma conveniente, por ejemplo como infusiones de tipo bolsas de te. Pueden utilizarse otros sistemas de dos partes o dos fases en los que el metal nanocristalino es separado del agua o del electrolito con base de alcohol, por ejemplo en una forma de kit multicomponente, tal como se ha establecido en el presente documento.
Las concentraciones de las especies metálicas antimicrobianas en solución variará de acuerdo con la aplicación, la formulación y el sujeto, pero generalmente oscilará entre 1 - 5000 \mug/ml, más preferiblemente entre 20 - 3000 \mug/ml, más preferiblemente entre 40 - 800 \mug/ml, y más preferiblemente entre 50 - 500 \mug/ml. Los métodos de generar líquidos con concentraciones apropiadas del metal antimicrobiano mediante un control del pH se establecen a continuación.
7. Parches transdérmicos
Los parches transdérmicos pueden proporcionar una liberación controlada del metal antimicrobiano a la piel. Por ejemplo, puede prepararse un parche adhesivo o un parche de matriz adhesiva, a partir de un material de apoyo y un adhesivo, tal como un adhesivo de tipo acrilato. Los polvos o soluciones del metal antimicrobiano pueden ser formulados en la solución de reparto adhesiva y dejar que se mezclen de forma enérgica. La solución es repartida directamente en el material de apoyo y el disolvente de reparto es evaporado en un horno, dejando una película adhesiva. De forma alternativa, puede utilizarse un parche de matriz de poliuretano para liberar el metal antimicrobiano a la piel. Las capas de este parche comprende un apoyo, un fármaco de poliuretano/matriz intensificadora, una membrana, un adhesivo, y un cargador de liberación. La matriz de poliuretano es preparada utilizando un prepolímero de poliuretano de endurecimiento a temperatura ambiente. La adición de agua, alcohol, y fármaco al prepolímero da lugar a la formulación de un elastómero de firma pegajosa que puede ser directamente repartido en el material de
apoyo.
C. Esterilización
Los apósitos con recubrimientos nanocristalinos de un metal antimicrobiano formado con desorden atómico son esterilizados de forma preferible sin la aplicación de excesiva energía térmica, lo cual puede templar el desorden atómico, con lo que se reduce o elimina una liberación útil de especies de metal antimicrobiano. La radiación gamma es la preferida para la esterilización de apósitos, tal como se ha discutido en la solicitud WO 95/13704. También puede utilizarse las técnicas de esterilización por óxido de etileno y rayos de electrones.
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Deberá apreciarse que el uso de soldaduras ultrasónicas para laminar las capas de apósitos con recubrimientos nanocristalinos formados de metales antimicrobianos con desorden atómico es ventajoso ya que consigue la unión en puntos localizados y evita la aplicación de calor a cualquier parte significativa del apósito, con lo que se evita cualquier reducción significativa en la solubilidad de los metales antimicrobianos a través del templado del desorden atómico.
Los apósitos esterilizados, los recubrimientos, polvos o formulaciones deben ser cerrados en envases, contenedores, o kits que limitan la penetración de humedad y de luz para evitar la oxidación o la reducción adicional del metal antimicrobiano. Son preferidos las bolsas pelables de poliéster. La vida media de los recubrimientos o polvos cerrados de este modo será mayor de un año.
D. Formulación, Dosis y Tratamiento
De forma típica, los metales antimicrobianos nanocristalinos se formularán a partir del ingrediente activo, principalmente de polvos o recubrimientos nanocristalinos de los metales antimicrobianos, o las especies disueltas a partir de dichos polvos o recubrimientos, en el uno o más formatos establecidos anteriormente. Los apósitos o polvos de los metales antimicrobianos nanocristalinos pueden ser aplicados directamente a la piel, o pueden ser formulados tal como se ha establecido a continuación. Dependiendo de la aplicación particular y de la forma de dosis, el tamaño del polvo podrá ser controlado a menos de 2 \mum, más preferiblemente a menos de 1 \mum.
En las composiciones farmacéuticas, la cantidad de polvo de metal nanocristalino puede oscilar ampliamente entre aproximadamente 0,001% y aproximadamente el 30% en peso, pero más preferiblemente se encontrará en el intervalo comprendido entre 0,1 y el 10% en peso, y más preferiblemente en el intervalo de aproximadamente 0,01 y el 5% en peso. El espesor del recubrimiento típico se encontrará en el intervalo de 150 a 3000 nm de espesor. Pueden utilizarse recubrimientos más gruesos, de hasta 10.000 nm de espesor, para generar polvos del metal antimicrobiano. Los recubrimientos de los metales antimicrobianos nanocristalinos pueden ser muy finos, o gruesos, dependiendo de la duración deseada de la aplicación al paciente. En cuanto a las formulaciones líquidas, la cantidad de metal antimicrobiano disuelto oscilará de forma típica entre aproximadamente 0,01 y el 10% en peso, más preferiblemente entre el 0,01 y el 1% en peso.
Además del ingrediente activo, las composiciones farmacéuticas también pueden incluir soportes, diluyentes y excipientes farmacéuticamente aceptables, no tóxicos, adecuados para la aplicación tópica, que son bien conocidos, ver por ejemplo el Merck Index, Merck & Co., Rahway, N.J.; y Gilman y col., (eds) (1996) Goodman y Gilman's: The Pharmacological Bases of Therapeutics, 8ª Ed., Pergamon Press. Para dosis estándar de los agentes farmacológicos convencionales, ver, por ej., Physicians Desk Reference (Edición de 1997); y U.S. Pharmacopeia National Formulary (1995) United Status Pharmacopeial Convention Inc., Rockville, Maryland.
Las formas de dosis para la administración tópica de las composiciones de metales antimicrobianos nanocristalinos incluyen varias mezclas y combinaciones que pueden ser aplicadas de forma tópica y que permitirán incluso la difusión y la absorción en las superficies cutáneas. Ejemplos de ellas incluyen sprays, vaporizaciones, aerosoles, lociones, cremas, soluciones, geles, ungüentos, pastas, emulsiones, espumas y suspensiones. El compuesto activo puede ser mezclado bajo condiciones estériles con un soporte farmacéuticamente aceptable, y con cualquier conservante, tamponante, o propelente que pueda ser requerido. Las preparaciones tópicas pueden ser preparadas por combinación del polvo del metal antimicrobiano con soportes farmacéuticamente aceptables convencionales utilizados de forma común en las formulaciones tópicas secas, en forma de líquido, crema y aerosol. Por ejemplo, en los casos de onicomicosis subungual distal y/o lateral y onicomicosis subungual proximal, la infección puede extenderse bajo la placa de la uña; de este modo, las formulaciones tópicas tales como un líquido, sólido o gel deben ser, de este modo, capaces de pasar a través de la placa de la uña dura con el fin de contactar con el área afectada. La uña afectada puede ser inicialmente hidratada utilizando urea (1-40%) o ácido láctico (10-15%), y a continuación tratada con el metal antimicrobiano (0,1-2%, más preferiblemente de 0,1-1%) en DMSO (0,4-50%), un soporte que puede infiltrar
la uña.
El ungüento y las cremas pueden, por ejemplo, ser formuladas con una base acuosa o de aceite con la adición de agentes espesantes y/o gelificantes adecuados. Una base de ejemplo es el agua. Los agentes espesantes pueden ser utilizados de acuerdo con la naturaleza de la base. Las lociones pueden ser formuladas con una base acuosa y podrán, en general, incluir también uno o más de los siguientes agentes estabilizantes, agentes emulsionantes, agentes dispersantes, agentes de suspensión, agentes espesantes, agentes colorantes, perfumes, y similares. Los polvos pueden ser formados con la ayuda de cualquier base de polvo adecuada, por ejemplo, talco, lactosa, almidón y similares. Las gotas pueden ser formuladas con una base acuosa o una base no acuosa, y pueden también incluir uno o más agentes dispersantes, agentes de suspensión, agentes solubilizantes, agentes de superficie activa y similares.
Los ungüentos, pastas, cremas y geles también pueden contener excipientes, tales como almidón, tragacanto, derivados de celulosa, siliconas, bentonitas, ácido silícico, y talco, o mezclas de los mismos. Los polvos y los sprays también pueden contener excipientes tales como lactosa, talco, ácido silícico, hidróxido de aluminio, y silicatos de calcio, o mezclas de estas sustancias. Las soluciones de metales antimicrobianos nanocristalinos pueden ser convertidas en aerosoles y sprays por cualquiera de los métodos utilizados de forma rutinaria para hacer fármacos en forma de aerosol. En general, dichos métodos comprenden la presurización o el proporcionar los medios de presurizar gas a través de un pequeño orificio. Los sprays pueden contener de forma adicional propelentes habituales, tales como gases inertes tales como nitrógeno, dióxido de carbono, argón o neón.
Los ingredientes inactivos múltiples son incorporados de forma general en formulaciones tópicas para mejorar la aceptabilidad cosmética, y son ingredientes opcionales en la formulación. Dichos ingredientes están incluidos sólo en formas y cantidades terapéuticamente aceptables. Ejemplos de ingredientes son los emulsionantes, emolientes, agentes espesantes, disolventes, agentes hidratantes o también pueden añadirse agentes de hinchamiento, aromatizantes, agentes edulcorantes, agentes de superficie activa, agentes colorantes, agentes anti-espumantes, conservantes, fragancias, y agentes de relleno, que son bien conocidos en el estado de la técnica; por ejemplo, los conservantes tales como metil paraben y propil paraben, los agentes texturizantes, espesantes, anticoagulantes tales como la heparina, \beta-glucan, hormonas, ácido hialurónico, agentes potenciadores de inmunidad tales como adyuvantes y citoquinas tales como factor de crecimiento epidérmico, factor de crecimiento derivado de plaquetas, factor de crecimiento transformante e interleuquinas, y proteínas morfogenéticas de los huesos, y similares. El alcohol polivinílico es un polímero gelificante preferido y también actúa como un agente texturizante, siendo los conservantes preferidos de forma particular el metil o el propil paraben. Estos otros agentes pueden ser incluidos en cantidades en el intervalo de 0,1 a 5% en
peso.
Los agentes de superficie activa o agentes espumantes pueden ser añadidos a las formulaciones y son particularmente ventajosos para la adición a formulaciones líquidas para uso como limpiadores de la piel o para aplicaciones en aerosol o espuma. Los agentes de superficie activa seleccionados para uso no deben interferir de forma sustancial con los efectos antimicrobianos o anti-inflamatorios de los metales antimicrobianos nanocristalinos.
Todos los agentes deben ser no tóxicos y fisiológicamente aceptables para el objetivo pretendido, y no deben interferir con la actividad de los metales antimicrobianos nanocristalinos de modo que afecten de forma supresiva al efecto antimicrobiano y antiinflamatorio. De este modo los ingredientes son sólo incluidos en cantidades terapéuticamente aceptables. Los ingredientes que deben ser evitados o limitados de forma general en las formulaciones de la presente invención, al menos en cantidades mayores del 0,01% en peso, son glicerina, gliceroles, sales de cloruros, aldehídos, cetonas, alcoholes de cadena larga, y trietanolamina.
La dosis de los ingredientes activos dependen de muchos factores que son bien conocidos para los expertos en la materia, por ejemplo, la forma particular del ingrediente activo, el estado a tratar, la edad, el peso, y el estado clínico del paciente receptor, y la experiencia y el juicio del médico o practicante que administre la terapia. Una cantidad terapéuticamente efectiva del metal antimicrobiano nanocristalino proporciona tanto un alivio subjetivo de los síntomas como una mejoría objetivamente identificable tal como apreciará el médico u otro observador cualificado. El intervalo de dosis varía con el metal utilizado, su forma, le vía de administración y la potencia del compuesto en particular.
Cuando la formulación está en la forma de un apósito, el apósito está situado en el área afectada de la piel y, dependiendo del grado de humedad en la membrana, puede ser humedecido de forma adicional con gotas de agua estéril, agua del grifo, fluidos corporales tales como exudado, o, por ejemplo etanol del 70%, con el fin de activar el recubrimiento para la liberación de especies antimicrobianas o del metal noble. El apósito puede ser asegurado a continuación en el sitio con una capa oclusiva o semi-oclusiva, tal como una cubierta adhesiva o una película de poliuretano, que mantiene el apósito en un entrono de humedad.
Tal como se ha establecido en los Ejemplos 6 y 7 para el acné, y en el Ejemplo 9 para el eczema, los apósitos que soportan un recubrimiento de metal antimicrobiano nanocristalino bi-capa formado con plata con desorden atómico, fabricados tal como se ha establecido anteriormente y tal como se ha descrito en mayor detalle en el Ejemplo 1, ha mostrado una respuesta clínica sustancial en el tratamiento de estados de la piel inflamatorios. Los apósitos preparados con una capa única de plata teniendo un contenido reducido de oxígeno en el recubrimiento, tal como se ha establecido en el Ejemplo 5, proporcionaron resultados clínicos similares, sin manchar la piel. Con el uso, los apósitos se mantienen húmedos, a un 100% de humedad relativa. Se precisó añadir agua estéril inicialmente para activar el recubrimiento de metal antimicrobiano, y a continuación se precisó para mantener el apósito en un estado de humedad. Los apósitos pueden ser cambiados si así se requiere para la observación y limpieza. Preferiblemente, los apósitos se deben cambiar diariamente, pero pueden dejarse más tiempo, tal como 3 días, y pueden proporcionar un efecto terapéutico durante un periodo de tiempo mucho mayor.
Otras formas de formulaciones, tales como oclusiones, geles, pastas, ungüentos, cremas, emulsiones, espumas, y líquidos pueden ser preparados en formas estables, o más preferiblemente son recién preparadas a partir de una o más fases, por ejemplo en una forma de kit multicomponente, de modo que se evite el envejecimiento y para maximizar la efectividad terapéutica del componente metal antimicrobiano. Las formulaciones son mejor utilizadas aproximadamente 30 días después de la combinación de fases. Los kits o contenedores adecuados son bien conocidos para mantener las fases de las formulaciones separadas hasta el momento del uso. Por ejemplo, el metal antimicrobiano en polvo o la forma de sustrato recubierto puede ser empaquetado de forma separada de los soportes terapéuticamente aceptables, y posiblemente otros ingredientes para su mezcla en el momento del uso. El substrato recubierto separado puede estar en apósito o parche para la aplicación directa, o puede tomar otra forma adecuada para generar formulaciones líquidas y similares, tal como un recubrimiento en la superficie interior de un vial o contenedor, una red, o una película. Por ejemplo, el metal antimicrobiano puede ser proporcionado en una bolsa del tipo de infusión para el té o una bolsa, para la generación de formulaciones líquidas en el momento de uso. La bolsa del tipo para infusión de té es ventajosa ya que la bolsa puede servir como un filtro para partículas pequeñas del polvo que puede ser perjudicial para la administración de algunas aplicaciones tales como aerosoles para trastornos respiratorios. Un kit conteniendo el apósito, el sustrato recubierto o un polvo puede proporcionar un soporte estéril tal como agua (y otros ingredientes) en un recipiente separado en cantidades de dosis específicas. Tal como se utiliza en la presente invención, el término "kit" se utiliza como referencia a las formulaciones empaquetadas, en donde los ingredientes están en fases separadas o mezcladas, y de este modo pueden incluir, por ejemplo, un gel en un tubo con todos los ingredientes mezclados, o cualquier formulación en la que los ingredientes estén separados
entre sí.
Para las formulaciones líquidas, con el fin de incrementar la cantidad de metal antimicrobiano o noble solubilizado en la solución, el pH de la solución durante la disolución puede ser disminuido a un pH de menos de 6,5, más preferiblemente en el intervalo de 3,5 a 6,5, con agentes acidificantes tales como dióxido de carbono (que generó ácido carbónico en solución). Este intervalo de pH generará de forma típica concentraciones de plata a partir de plata desordenada atómicamente de entre 85 \mug/ml a 370 \mug/ml, y puede ser ajustada para diferentes concentraciones deseadas. La disolución del metal antimicrobiano aumentará de forma típica el pH hasta 6,5 a 7,0.
La administración como aerosoles produce gotitas preferiblemente de menos de 10 \mum de tamaño, más preferiblemente de menos de 5 \mum de tamaño, más preferiblemente entre 1 - 3 \mum en tamaño. El control del tamaño de la gotita es importante tanto para controlar la dosis liberada como para incrementar la liberación del tejido objetivo; dependiendo de este modo la dosis requerida y el tejido objetivo, puede ser importante para regular el tamaño de las gotitas del aerosol. A este respecto, se ha encontrado que el tamaño de las gotitas puede ser regulado, hasta al menos alguna extensión, por el dispositivo mecánico que se utiliza para producir el aerosol. Además, el tamaño de las gotitas del aerosol puede ser ajustado, hasta al menos alguna extensión, por modificación de la tensión de la superficie de la solución. De forma más particular, la solución del metal antimicrobiano tiene de forma típica agua como su disolvente, y el agua tiene una tensión superficial relativamente elevada, de modo que es relativamente sencillo crear un aerosol teniendo un tamaño de gotitas relativamente pequeño. Los agentes de superficie activa pueden ser añadidos a la solución de modo que reduzcan la tensión de la superficie de la solución, con lo que se crea un aerosol que tiene un tamaño de gotita relativamente grande. Por vía del ejemplo, dichos tensioactivos pueden comprender sulfatos de alquil sodio, sulfato de laurel sodio, sarconsinato de lauroil sódico, fosfolípidos, por ej., lecitina, esfingomielina,
etc.
Dependiendo de la aplicación, las soluciones generadas a partir de polvos del metal antimicrobiano deben evitar la inclusión de partículas mayores de 2 \varphim, y más preferiblemente no mayor de 1 \varphim (es decir, submicras) para evitar las respuestas inmunes deterioradas o los efectos tóxicos. Las partículas mayores pueden ser separadas por, por ejemplo por filtración. Por ejemplo, los carbonatos de plata pueden ser formados en la reacción con el ácido carbónico utilizado para acidificar la solución. La generación de partículas también puede ser limitada por la dilución del ácido carbónico en solución.
El aerosol puede ser creado por paso de una solución líquida del metal antimicrobiano a través de un dispositivo mecánico (por ej., un nebulizador) y puede ser aplicado directamente con un envase presurizado (por ej., a través de un inhalador de mano con un propelente tal como dióxido de carbono u otro gas, con una válvula de dosis medida) o a través de algún otro sistema de liberación (por ej., una tienda de oxígeno, etc.).
Una cantidad terapéuticamente efectiva puede ser determinada por ensayo de formulaciones que contienen los metales nanocristalinos antimicrobianos o nobles por el ensayo in vitro o in vivo. Las formulaciones pueden ser aplicadas una o más veces al día. Los apósitos recubiertos con los metales nanocristalinos antimicrobianos o nobles puede ser cambiado diariamente, o incluso con menor frecuencia, y debe mantenerse en un estado de humedad con la adición de solución salina, de alcoholes, o más preferiblemente de agua estéril, con el fin de liberar iones, átomos, moléculas o agrupaciones del metal nanocristalino, sobre una base sostenida.
E. Ejemplos Ejemplo 1 Preparación de Recubrimientos de Plata Nanocristalina en apósitos
Este ejemplo muestra la preparación de un recubrimiento de plata nanocristalina en un material de apósito. Se recubrió un apósito de polietileno de alta densidad, DELNET® o CONFORMANT 2® con una capa de base de plata y una capa superior de plata/óxido para generar un recubrimiento antimicrobiano coloreado teniendo un valor indicador. Las capas de recubrimiento se formaron por deposición electrónica de magnetrón bajo las condiciones establecidas en la Tabla 1.
TABLA 1 Condiciones del deposición electrónica
Condiciones del deposición electrónica Capa de base Capa superior
Objetivo 99,99% de Ag 99,99% de Ag
Tamaño del Objetivo 20,3 cm de diámetro 20,3 cm de diámetro
Gas de trabajo 96/4% en peso de Ar/O_{2} 96/4% en peso de Ar/O_{2}
Presión del gas de Trabajo 5,33 Pa (40 mT) 5,33 Pa (40 mT)
Potencia 0,3 kW 0,15 kW
Temperatura del substrato 20ºC 20ºC
Presión de base 3,0 x 10^{-6} Torr (4 x 10^{-4}Pa) 3,0 x 10^{-6} Torr (4 x 10^{-4}Pa)
Distancia del ánodo/cátodo 100 mm 100 mm
Tiempo del deposición electrónica 7,5 - 9 min 1,5 min
Voltaje 369 - 373 V 346 V
\begin{minipage}{155mm} El recubrimiento resultante fue azul en apariencia. Un toque de la yema del dedo fue suficiente para causar un cambio de color a amarillo. La capa de base fue de un espesor de aproximadamente 900 nm, mientras que la capa superior era de un espesor de 100 nm. \end{minipage}
Para establecer que las especies de plata fueron liberadas a partir de los apósitos recubiertos, se condujo una zona del ensayo de inhibición. Se dispersó agar de Mueller Hinton en placas de Petri. Se dejó que la superficie de las placas de agar se secara antes de ser inoculadas con una siembra de Staphylococcus aureus ATCC No. 25923. Se preparó el inoculante a partir de Bactrol Discs (Difco, M.), que se reconstituyó siguiendo las directrices del fabricante. Inmediatamente después de la inoculación, los materiales recubiertos a ensayar se situaron en la superficie del agar. Los platos se incubaron durante 24 horas a 37ºC. Después de este periodo de incubación, se calculó la zona de inhibición (zona de inhibición corregida = zona de inhibición - diámetro del material de ensayo en contacto con el agar). Los resultados mostraron un ZOI corregido de aproximadamente 10 mm, demostrando una buena liberación de las especies de plata.
Se analizó el recubrimiento por digestión en ácido nítrico y análisis de absorción atómica para contener 0,24 +/- 0,04 mg de plata por mg de polietileno de alta densidad. El recubrimiento fue una aleación binaria de plata (> 97%) y oxígeno con contaminantes insignificantes, basado en espectroscopia de masas de ión secundario. El recubrimiento, tal como se observó por SEM, fue altamente poroso y consistió en nanocristales equirecortados organizados en estructuras de columna toscas con un tamaño de grano promedio de 10 nm. Los estudios de liberación de plata en agua demostraron que la plata se libera de forma continua a partir del recubrimiento hasta que se alcanza una concentración de equilibrio de aproximadamente 66 mg/L (determinado por absorción atómica), un nivel que es de 50 a 100 veces mayor que el esperado a partir del metal plata en bruto (solubilidad \leq 1 mg/L).
Mediante variación de las condiciones del recubrimiento para la capa superior para alargar el tiempo de deposición electrónica a 2 min, 15 seg., se produjo un recubrimiento amarillo. La capa superior tuvo un espesor de aproximadamente 140 nm y sufrió un cambio de color a púrpura con un toque de la yema de los dedos. De forma similar, se produjo un recubrimiento púrpura por acortamiento del tiempo de deposición electrónica a 1 min, para conseguir un espesor de la capa superior de aproximadamente 65 nm. Un toque con la yema del dedo causó un cambio de color a amarillo.
Para formar un apósito de tres capas, se colocaron dos capas de este material de apósito recubierto por encima y por debajo de un material de núcleo absorbente formado a partir de un rayón/poliéster pinchado con aguja (SONTARA® 8411). Con el recubrimiento de plata en tanto la primera como la tercera capa, se puede utilizar el apósito tanto con el lado del recubrimiento azul como el lado de plata en la posición encarada a la piel. Para el valor del indicador, puede ser preferible tener el recubrimiento azul de forma visible. Las tres capas se laminaron juntas por soldadura ultrasónica para producir soldaduras entre las tres capas espaciada a intervalos de aproximadamente 2,5 cm de un extremo a otro del apósito. Esto permitió que el apósito pudiera cortarse en partes de un tamaño aproximado de 2,5 cm para las necesidades de apósitos menores aunque todavía se proporcionó al menos una soldadura en la porción de apósito.
Los apósitos recubiertos se esterilizaron utilizando radiación gamma y una dosis de esterilización de 25 kGy. El apósito acabado se empaquetó de forma individual en bolsas pelables de poliéster cerradas y ha mostrado una vida media mayor de 1 año en esta forma. Los apósitos de recubrimiento pueden ser cortados en tamaños fáciles de usar, tales como en tiras de 5,1 x 10,2 cm, antes de ser empaquetadas. De forma alternativa, los apósitos pueden ser empaquetados con instrucciones para que el paciente o el médico corten el apósito al tamaño deseado.
Los apósitos recubiertos con plata de forma adicional se prepararon en un recubridor de rodillo de escala completa bajo condiciones que proporcionen recubrimientos que tiene las mismas propiedades que se han establecido anteriormente, del modo siguiente:
i el material del apósito incluyó una primera capa de plata recubierta DELNET, tal como se ha establecido anteriormente, laminada para STRATEX, AET, 8.ONP_{2}-A/QW, que es una capa del 100% de rayón en una película de poliuretano.
ii Apósitos de Espuma de Plata - tres capas de polietileno de alta densidad recubiertas de plata preparadas como anteriormente, alternando con dos capas de espuma de poliuretano, L-00562-6 Medical Foam, asequible de Rynel Ltd., Bootbay, Maine, USA.
La malla de HDPE recubierta con plata puede ser utilizada para generar soluciones conteniendo especies de plata para formulaciones líquidas y similares.
Ejemplo 2 Preparación de Recubrimiento de Plata Nanocristalina en mallas de HDPE
Se produjo la malla recubierta de plata, tal como se ha establecido en el ejemplo 1, por deposición electrónica de plata en Delnet, una malla de HDPE (Applied Extrusion Technologies, Inc., Middletown, DE, USA) utilizando la unidad Westaim Biomedical TMRC bajo las siguientes condiciones:
TABLA 2 Condiciones de Deposición electrónica
Objetivo 99,99% de Ag
Tamaño del Objetivo 15,24 cm x 152,4 cm
Gas de Trabajo 99,375 : 0,625% en peso de Ar/O_{2}
Presión del gas de Trabajo 5,33 Pa (40 mT)
Corriente Total 22 A
Presión de Base 5,0 x 10^{-5} Torr (6,6 x 10^{-3})
Velocidad de Web 577 mm/min
Voltaje 367 V
Se ensayó el recubrimiento y se encontró que tenía una relación de pesos del producto de reacción a plata de entre 0,05 y 0,1. El apósito no manchó la piel humana.
Ejemplo 3 Preparación de Polvos de Plata Nanocristalinos Desordenados Atómicamente
Se prepararon los recubrimientos de plata nanocristalina por deposición electrónica de plata en una atmósfera conteniendo oxígeno directamente en una cinta de acero inoxidable sin final de un recubridor cilíndrico de deposición electrónica de magnetrón, o sobre discos de silicona en la cinta. La cinta no precisó ser enfriada. Los recubrimientos se rasparon con la cinta con los raspadores de metal suspendidos a medida que la cinta giraba las terminaciones de los cilindros. Para los discos de silicona recubiertos, se rasparon los recubrimientos con una hoja de cuchillo. Las condiciones de la deposición electrónica fueron las siguientes:
TABLA 3 Condiciones de Deposición electrónica
Objetivo 99,99% de Ag
Tamaño Objetivo (individual, 23 objetivos) 15,24 cm x 1216,125 cm
Gas de Trabajo 75 : 25% en peso Ar/O_{2}
Presión del gas de Trabajo 5,33 Pa (40 mT)
Corriente Total 40 A
Presión de base 5,0 x 10^{-5} Torr (intervalo: 1 x 10^{-4} - 9 x 10^{-7} Torr o 1 x 10^{-2} -
1,2 x 10^{-4} Pa)
Velocidad de la Cinta Sandvik 340 mm/min
Voltaje 370 V
\begin{minipage}{155mm} Nota - las conversiones de la presión a Pa en el presente documento puede no ser exacta, los números más exactos están en unidades torr, mTorr. \end{minipage}
El polvo tuvo un tamaño de partícula comprendido entre 2 \mum y 100 \mum, con un tamaño de grano o del cristal de entre 8 y 10 nm (es decir, nanocristalino), y demostró un potencial de apoyo positivo.
Se formaron similares polvos de plata nanocristalinos desordenados atómicamente tal como se ha establecido anteriormente en el presente documento por deposición electrónica de magnetrón en colectores de acero enfriados, bajo las condiciones indicadas en las anteriores patentes de Burrell y col. para producir desorden atómico.
Ejemplo 4 Actividad in vitro de la Solución de Plata frente al Propionibacterium acne
Se llevó a cabo un ensayo in vitro para determinar si las soluciones de plata de acuerdo con la presente invención controlaron de forma efectiva el Propionibacterium acne. Se obtuvo la solución de plata por la elusión estática de Acticoat® Burn Wound Dressing (lot #: 00403ª-05, Westaim Biomedical Corp., Fort Saskatchewan, Canadá) con agua nanopura en una relación de una pulgada cuadrada de apósito en cinco mililitros de agua durante 24 horas a temperatura ambiente. Se determinó la concentración de plata de la solución de plata por un método de absorción atómica. El eluido de plata se diluyó con agua nanopura hasta 20 \mug/ml. El Propionibacterium acne (ATCC No. 0919) fue proporcionado por Biofilm Research Group, Universidad de Calgary.
Se preparó el inoculo por inoculación de tubos recién tratados en autoclave y enfriados de caldo de soja Tryptic (TSB) con P. acne y se incubaron durante 2 días a 37ºC en un recipiente anaeróbico. En este momento, la densidad óptica de las suspensiones fue de \sim 0,3 a una longitud de onda de 625 nm.
Las suspensiones de bacterias (100 \muL) se mezclaron con 100 \muL de la solución de plata a ensayar. La concentración final de plata en estas mezclas fue de 10 \mug/ml. Las mezclas se incubaron en un recipiente anaeróbico a 37ºC durante dos horas. Se neutralizó la plata por adición de STS al 0,4% (0,85% de NaCl, 0,4% de tioglicolato de sodio, 1% de Tween® 20) y la solución se diluyó 10 veces de forma seriada con solución salina tamponada con fosfato. Se colocaron alícuotas de 20 \muL de la solución original y diluciones subsiguientes se colocaron en placas de gotas TSA. Se dejaron secar las gotas y las placas se incubaron en un recipiente anaeróbico a 37ºC durante 72 horas en cuyo momento se contabilizaron las colonias. El control consistió en 100 \muL de la suspensión de bacterias mezclada con 100 \muL de agua nanopura y se trataron tal como se ha indicado anteriormente.
Los resultados mostraron que la solución de plata de acuerdo con la presente invención, a una concentración final de 10 \mug/ml, dio una reducción logarítmica de 4,3 en el contaje de P. acne viable en dos horas.
Ejemplo 5 Tratamiento del Acné
Se diagnosticaron mujeres de dieciséis años de edad con acné vulgaris. Tenían numerosas pápulas rojas y pústulas en su frente. Se han seleccionado diferentes regimenes de limpieza de la piel y antibióticos (eritromicina y clindomicina) para controlar el acné y todos ellos habían fracasado. Antes de ir a la cama, las pápulas y las pústulas de un lado de la frente se humedecieron y se cubrieron con una malla de polietileno de alta densidad recubierta con plata nanocristalina, preparada tal como en el Ejemplo 1 (capa única, recubrimiento azul). A continuación la malla fue ocluida con una fina película de apósito que permaneció en su lugar durante 10 horas. Con su eliminación, las pápulas y las pústulas ya no se volvieron rojas y sólo estuvieron ligeramente levantadas. Se observó alguna coloración marrón de la piel.
Ejemplo 6 Tratamiento del Acné
Se diagnosticó un hombre de dieciséis años de edad con acné vulgaris. Tenía numerosas pápulas rojas y pústulas, crecidas, en su frente. Se habían ensayado varios regímenes de limpieza de la piel y tratamientos antibióticos y habían fracasado para controlar el acné. El paciente se asignó a un tratamiento con isotretinoina que controló bien su acné. Desarrolló una única gran pústula en su frente que le resultaba embarazosa. Antes de ir a la cama, se humedeció la pústula y se cubrió con una malla de polietileno de alta densidad recubierta con plata nanocristalina preparada tal como en el Ejemplo 2. A continuación se ocluyó la malla con un apósito de película fina que permaneció en el sitio durante 10 horas. Al sacarla la pústula ya no mostró más rojez y se vio sólo ligeramente levantada. Con un segundo tratamiento se produjo la desaparición de la pústula.
Ejemplo 7 Tratamiento del Acné
Una mujer de dieciséis años se diagnosticó con acné vulgaris. Tenía numerosas pápulas y pústulas en su frente. Se habían seleccionado varios regímenes de limpieza de la piel y antibióticos (eritromicina y clindomicina) y todos ellos habían fracasado en el control del acné. Antes de ir a la cama, se humedecieron las pápulas y pústulas de un lado de la frente y se cubrieron con una malla de polietileno de alta densidad recubierta con plata nanocristalina, preparada tal como en el Ejemplo 2. A continuación la malla fue ocluida con un apósito de película fina que permaneció en el sitio durante 10 horas. Con su eliminación las pápulas y las pústulas ya no volvieron a estar rojas y sólo estuvieron ligeramente levantadas. Un segundo tratamiento dio lugar a la desaparición de las pápulas y a la eliminación virtual de las pústulas. La malla recubierta con plata, cuando se preparó tal como se ha establecido en el Ejemplo 2, no dio lugar a ninguna tinción de la piel.
Ejemplo 8 Tratamiento del Acné Adulto con un Apósito Hidrocolide Impregnado con Plata
Un hombre blanco de 49 años de edad experimentó acné vulgaris ocasional. Tenía pápulas y pústulas con dolor, levantadas y rojas en sus hombros. Se trató al paciente con un apósito de hidrocoloide fino (Craig Medical Products Ltd., Clay Gate House 46 Albert Rd. North Reigate, Surrey, United Kingdom) que se impregnó con polvo de plata nanocristalino al 1% formado con desorden atómico tal como en el Ejemplo 3. Después de la limpieza, se cubrió la pústula con un pequeño disco del apósito, que permaneció en el sitio durante 24 horas. Con su eliminación, la pústula ya no volvió a presentar dolor, rojez, ni a estar levantada.
Ejemplo 9 Tratamiento de Eczema
Una mujer blanca de veintinueve años de edad presentó acrodermatitis. Se localizó el área eritematosa en la superficie dorsal del primer espacio de la superficie de la mano izquierda. Estaba unida por los huesos metacarpianos de los dedos pulgar e índice. El paciente también sufría de pruritos asociado con la dermatitis. Se aplicó un gel consistiendo en polvo de plata nanocristalino al 0,1% (formado con desorden atómico tal como en el Ejemplo 3) y un 2% de carboximetilcelulosa sobre el área inflamada antes de ir a la cama. Se produjo un efecto antiprurítico inmediato que proporcionó alivio al paciente en un plazo corto. A la mañana siguiente toda evidencia de acrodermatitis había desaparecido (es decir, desapareció toda la rojez). El estadoinicial no se reprodujo después de dos
semanas.
Ejemplo 10 Dermatitis de Contacto Alérgica
La hipersensibilidad de contacto alérgico de la piel está causada por la excesiva infiltración de eosinofilos. Puede utilizarse un modelo animal para la evaluación in vivo de la infiltración de eosinófilos en la reacción se sensibilidad de contacto y para determinar si está asociada con los estados alérgicos de la piel tales como la dermatitis de contacto. En un mayor nivel de histología, esto puede ser medido por el grado de eritema y de edema en el sitio de la dermatitis. Los fármacos actuales utilizados para el tratamiento de este y de otros estados relacionados con eczema incluyen esteroides de alta potencia (Ultravate®), esteroides de media potencia (Elocon®) y compuestos anti-inflamatorios no esteroideos (Protopic® o tacrolimus). Estos compuestos no siempre funcionan y tienen efectos secundarios indeseados. Se compararon varios productos anti-inflamatorios comercialmente disponibles con un polvo de plata nanocristalino para el tratamiento de la dermatitis de contacto alérgica, del modo siguiente.
En este estudio se utilizaron cuatro cerdos domésticos sanos (de aproximadamente 20 kg de peso). Todos los cerdos tenían la piel normal antes de la inducción del eczema con un 10% de 2,4-dinitroclorobenceno (DNCB) en acetona. Los animales se alojaron en instalaciones adecuadas para ellos con ciclos de luz-oscuridad de 12 horas. Los cerdos fueron alimentados con comida libre de antibióticos y agua ad limitum. Los cerdos se hospedaron y cuidaron de acuerdo con las guías del Canadian Council of Animal Care guidelines. En el día 0, se cortó el pelo tanto de la parte derecha como izquierda del lomo y de los lados. Toda esta área se pintó con la solución de DNCB. Esto se repitió en el día 7 y 11. En el día 11, se pintó la solución aproximadamente 4 horas antes del inicio del tratamiento.
Los grupos de tratamiento se mostraron en la Tabla 4. El Protopic® (tacrolimus), Elecon® y Ultravate® se obtuvieron como cremas de la farmacia local. El polvo de plata nanocristalino (1 g/L) se mezcló en una solución de carboximetilcelulosa de sodio al 2% (CMC) y agua a 30ºC utilizando un agitador magnético a una alta velocidad (Vista Scientific). Petrolatum, comercialmente conocido como Vaseline®, se utilizó como un control para Elecon® y Ultravate®.
TABLA 4 Grupos de Tratamiento
Cerdo # Tratamiento (Lado Izquierdo) Control (Lado Derecho) Día de Tratamiento
1 Protopic® (tacrolimus) Protopic® Control Día 0
2 Esteroides de Potencia Media (Elocon®) Petrolatum Día 0
3 CMC al 2% + plata nanocristalina al 1% CMC al 2% Día 11
(Vista Scientific)
4 Esteroide de Alta Potencia (Ultravate®) Petrolatum Día 11
Se situaron los cerdos bajo anestesia general con ketamina (Ketalean®, MTC Pharmaceuticals, Cambridge, ON; 4-500 mg) y halotano (MTC Pharmaceuticals). Se limpió la piel con una gasa húmeda y se dejó secar. Se aplicaron apósitos (n = 8) conteniendo cada uno de los tratamientos al lado izquierdo del área toracicolumbar del cerdo, mientras se aplicaron apósitos control (n = 8) en el lado derecho del área toracicolumbar del cerdo). Después de la aplicación de los apósitos, se cubrieron con Tegaderm® (3M Corp., Minneapolis, MN) que se aseguraron con una envoltura de Elastoplast® (Smith and Nephew, Lachine, QC). Los apósitos con los agentes activos se cambiaron cada día. Se valoró la piel asociada con cada sitio de apósito para determinar la severidad del eritema (0 = normal, 1 = ligero, 2 = moderado, 3 = severo, 4 = muy severo) y el hinchamiento (0 = normal, 1 = ligero, 2 = moderado, 3 = severo, 4 = muy severo). Esto fue llevado a cabo en los días 0, 1, 2 y 3.
Todos los cerdos permanecieron sanos durante el estudio. Los resultados se muestran en las Tablas 5 y 6, y se indicaron en las Figuras 1 y 2. las Figuras 1 y 2 muestran la eficacia del polvo de plata nanocristalino comparado con Protopic®, Elecon® y Ultravate® en el tratamiento de la dermatitis de contacto en el modelo de cerdo.
TABLA 5 Resultados de los Efectos de los Tratamientos en el Eritema
Tratamiento Día 0 Día 1 Día 2 Día 3
Plata Nanocristalina 3 2 1 0
Protopic® 3 3 1,9 0,4
Elocon® 3 2,4 2,6 2,6
Ultravate® 3 3 3 3
TABLA 6 Resultados de los Efectos de los Tratamientos en el Edema
Tratamiento Día 0 Día 1 Día 2 Día 3
Plata Nanocristalina 2 1 0 0
Protopic® 2 2 2 0
Elocon® 2 2 2 0
Ultravate® 2 2 1 0
Los cerdos tratados con esteroides de potencia alta (Ultravate®) y media (Elocon®) tuvieron una mejoría pequeña o ninguna en el grado de eritema asociado con la dermatitis de contacto. Sin embargo, mejoraron en términos de edema de modo que en el Día 3, no era aparente ningún hinchamiento. El Protopic® mostró una marcada mejoría cuando se comparó con los esteroides tanto en el grado de eritema como en el de edema. La mayor mejoría tuvo lugar con el polvo de plata nanocristalino suspendido en un gel de carboximetilcelulosa al 2%. Tanto las valoraciones de eritema como de edema fueron menores después de un único tratamiento y fueron normales después del Día 2 (edema) y del Día 3 (eritema) de tratamiento. De forma clara el producto de plata nanocristalino fue más eficaz en el tratamiento de las dermatitis de contacto que los productos comercialmente disponibles.
Ejemplo 11 Preparación de los Geles
No. 1
Se combinó un gel de carboximetil celulosa/pectina comercial (DuoDERM®, ConvaTec Canada, 555, Dr. Frederik Philips, Suite 110, St-Laurent, Québec, H4M 2 x 4) con polvo de plata nanocristalino preparado tal como se ha establecido en el Ejemplo 3 para producir un gel con un 0,1% de plata. Se llevó a cabo un ensayo de reducción logarítmica del modo siguiente en el gel utilizando Pseudonomas aeruginosa. Se preparó el inoculo colocando 1 bucle bacteriológico del organismo en 5 ml de caldo de soja de tripticasona y se incubó durante 3 - 4 horas. A continuación se añadió el inoculo (0,1 mL) a 0,1 mL del gel y se sometió a turbulencia (muestras por triplicado). Se incubó la mezcla durante media hora. A continuación se ñadieron 1,8 mL de solución salina-tioglicolato de sodio (STS) al tubo de ensayo y se agitaron. Se prepararon las diluciones en serie de 10^{-1} a 10^{-7}. Se situó una alícuota de 0,1 mL de cada dilución por duplicado en placas de Petri conteniendo el agar Mueller-Hinton. Se incubaron las placas durante 48 h y a continuación se contabilizaron las colonias. Se determinaron los miembros supervivientes de los organismos y se calculó la reducción logarítmica en comparación con el inoculo inicial. La reducción logarítmica para esta mezcla fue de 6,2, indicando un efecto bactericida significativo.
No. 2
Se recubrieron directamente fibras de carboximetil celulosa (CMC) para producir un recubrimiento de plata nanocristalina desordenada atómicamente, utilizando condiciones de deposición electrónica de magnetrón similares a las establecidas en el Ejemplo 1. La CMC fue gelificada a continuación en agua mediante la adición de 2,9 g hasta un volumen de 100 mL. Se ensayó este material utilizando el método del No. 1. El material generó una reducción logarítmica de 5,2 de Pseudomonas aeroginosa, demostrando que el gel tuvo un efecto bactericida significativo.
No. 3
Se recubrieron directamente fibras de alginato con un recubrimiento de plata nanocristalino atómicamente desordenado utilizando condiciones de deposición electrónica de magnetrón similares a las establecidas anteriormente en el Ejemplo 1. Se añadió el alginato (5,7 g) al volumen de 100 mL de agua para crear un gel. Este material se ensayó utilizando el método del No. 1. El material generó una reducción logarítmica de 5,2 de los Pseudomonas aeroginosa, demostrando que el gel tenía un efecto bactericida significativo.
No. 3
Se recubrió directamente un substrato de fibras de alginato con un recubrimiento de plata nanocristalina utilizando condiciones de deposición electrónica de magnetrón similares a las establecidas en el Ejemplo 1. Se añadió el alginato (5,7 g) al volumen de 100 mL de agua para crear un gel. Se ensayó este material utilizando el método del No. 1. El material generó una reducción logarítmica de 5,2 de los Pseudomonas aeroginosa. Demostrando que el gel tenía un efecto bactericida significativo.
No. 4
Se mezcló un gel comercial conteniendo CMC y alginato (gel Purilin, Coloplast) con polvo de plata nanocristalino atómicamente desordenado para dar un producto con un 0,1 5 de plata. Éste se ensayó tal como se ha descrito anteriormente tanto sobre Pseudomonas aeroginosa como sobre Staphylococcus aureus. También se generaron datos de la zona de inhibición para este gel tal como se indica a continuación. Se preparó un inóculo (Pseudomonas aeroginosa y Staphylococcus aureus) tal como en el No. 1 y se esparcieron 0,1 mL de éste sobre la superficie de agar de Mueller-Hinton en una placa de petri. A continuación se cortó un agujero de seis mm en el agar, en el centro de la placa de Petri y se separó. El hueco se rellenó tanto con 0,1 ml de gel conteniendo la plata, una crema conteniendo mupirocina o un ungüento conteniendo mupirocina. A continuación se incubaron las placas de Petri durante 24 h y se midió y registró el diámetro de la zona de inhibición.
El gel conteniendo la plata produjo una zona de inhibición de 9 mm tanto frente a Pseudomonas aeroginosa como frente a Staphylococcus aureus, mientras que la crema y el ungüento de mupirocina produjeron zonas de 42 y 48 mm frente a Staphylococcus aureus y zonas de 0 mm frente a Pseudomonas aeroginosa.
El gel conteniendo la plata redujo las propiedades de la Pseudomonas aeroginosa y Staphylococcus aureus en reducciones log de 4,4 y 0,6, respectivamente, mostrando una buena actividad bactericida. La crema y el ungüento de mupirocina generaron reducciones log de 0,4 y 0,8, y de 0,8 y 1,6 frente a Staphylococcus aureus y Pseudomonas aeroginosa, respectivamente. El gel de plata tuvo tanto un mayor efecto bactericida como un mayor espectro de actividad que los productos conteniendo mupirocina.
Nos. 5-10
Las fórmulas para los Nos. 5-10 se resumen en la tabla 7. Las zonas de inhibiciones se determinaron al igual que en el No. 4 y las reducciones log se determinaron tal como en el No. 1.
Todas las fórmulas proporcionaron un amplio espectro de actividad y un mayor efecto bactericida que lo que hizo la mupirocina en forma de crema o de ungüento. La crema de mupirocina produjo zonas de inhibición de 42 y 0, y una reducción log de 0,4 y de 0,8, frente a Staphylococcus aureus y Pseudomonas aeroginosa, respectivamente.
\vskip1.000000\baselineskip
TABLA 7 Formulas para los Geles Nos. 5 - 10 y Resultados de Eficacia
# (%) (%) (%) B- Metil Propil CZOI CZOI Log reducción Log reducción
CMC PVA Polvo glucano paraben paraben S. aureus P. aeruginosa S. Aureus P. aeruginosa
de
plata
5 2 0,1 11 13 1,4 > 6
6 2 0,5 0,1 0,1 0,02 14 15 3,3 > 6
7 2 0,5 0,1 13 14 2 N/A
8 2 0,5 0,1 0,1 14 14 2 N/A
9 2 0,5 0,1 0,20 14 14 2 N/A
10 2 0,5 0,1 0,5 0,1 0,20 14 14 2 > 6 
\vskip1.000000\baselineskip
No. 11
Se mezcló un gel comercialmente disponible (gliceril polimetacrilato) con polvo de plata nanocristalino para producir un gel con un contenido de plata de 0,1%. Este gel se ensayó tal como en los Nos. 5-10 y se encontró que producía zonas de 15 mm tanto frente a Staphylococcus aureus como frente a Pseudomonas aeroginosa. Se produjeron reducciones log de 1,7 y de > 5 frente a Staphylococcus aureus y Pseudomonas aeroginosa. Este gel produjo un mayor espectro de actividad que el que hizo la crema o el ungüento de mupirocina.
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Ejemplo 12 Tratamiento del Acné de Adultos con Gel de Plata Nanocristalino Ocluido por un Apósito Hidrocoloide
Un hombre blanco de 49 años de edad experimentó acné vulgaris ocasional. Tenía pápulas y pústulas dolorosas, levantadas y rojas en sus hombros. Se trató al paciente con la formulación en gel No. 5 tal como se ha establecido en el Ejemplo 11. La formulación en gel No. 5 se aplicó al área problema de los hombros del paciente y a continuación se ocluyó con un apósito hidrocolide fino (Craig Medical products Ltd., Clay Gate House 46 Albert Rd. North Reigate, Surrey, reino Unido). El apósito permaneció en el sitio durante 24 horas. Cuando éste fue eliminado, la pústula dejó de ser dolorosa, roja o levantada.

Claims (32)

1. El uso de uno o más metales antimicrobianos en la fabricación de una composición para reducir la inflamación de un estado inflamatorio de la piel:
caracterizado porque el uno o más metales antimicrobianos está presente en la composición en una forma cristalina y tiene desorden atómico, el uno o más metales libera, cuando está en contacto con un alcohol o un electrolito en una base de agua, átomos, iones, moléculas, o agrupaciones de al menos un metal antimicrobiano, proporcionando un efecto anti-inflamatorio localizado.
2. El uso de acuerdo con la reivindicación 1, en donde el uno o más metales antimicrobianos proporciona además un efecto antimicrobiano localizado.
3. El uso de acuerdo con la reivindicación 2, en donde el metal antimicrobiano es nanocristalino.
4. El uso de acuerdo con la reivindicación 3, en donde el metal antimicrobiano está seleccionado entre el grupo que consiste en plata, oro, platino y paladio.
5. El uso de acuerdo con la reivindicación 4, en donde el estado está seleccionado entre el grupo que consiste en eczema, una picadura de insecto, un aguijón de insecto, quemaduras del sol, eritroderma, micosis fungoides, pyoderma gangrenosa, eritema multiforme, rosácea, onicomicosis y acné.
6. El uso de acuerdo con la reivindicación 4, en donde los estados es acné, eczema o estados relacionados.
7. El uso de acuerdo con la reivindicación 5, en donde el metal antimicrobiano es plata nanocristalina.
8. El uso de acuerdo con la reivindicación 6, en donde el metal antimicrobiano es plata, formada como un compuesto con oxígeno.
9. El uso de acuerdo con la reivindicación 4, en donde el estado es eczema seleccionada entre el grupo que consiste en eczema atópica, eczema de acrodermatitis, dermatitis alérgica de contacto, dermatitis irritante de contacto, eczema dishidrótica, lichen simples crónico, eczema nummular, dermatitis seborreica, y eczema de estasis.
10. El uso de acuerdo con la reivindicación 4, en donde el estado es acné seleccionado entre el grupo que consiste en acné vulgaris, acné neonatal, acné infantil, y acné de pomada.
11. El uso de acuerdo con la reivindicación 5, en donde la composición es proporcionada como un recubrimiento sobre, un relleno en, un apósito o un apósito hidratado.
12. El uso de acuerdo con la reivindicación 5, en donde la composición es una composición farmacéutica que comprende uno o más soportes farmacéuticamente y dermatológicamente aceptables, diluyentes, o excipientes adecuados para la aplicación tópica.
13. El uso de acuerdo con la reivindicación 12, en donde la composición farmacéutica incluye un polvo nanocristalino de uno o más metales antimicrobianos, o una solución que contiene especies disueltas a partir de un polvo nanocristalino o recubrimiento de uno o más metales antimicrobianos.
14. El uso de acuerdo con la reivindicación 13, en donde la composición farmacéutica es un gel, crema, loción, pasta o ungüento que contiene el polvo de metal antimicrobiano en una cantidad comprendida entre 0,01 - 10% en peso, o un líquido formulado como una solución tópica, spray, vaporización, o gotas conteniendo entre 0,001 - 10% en peso del metal antimicrobiano.
15. El uso de acuerdo con la reivindicación 14, en donde el metal antimicrobiano es plata nanocristalina.
16. El uso de acuerdo con la reivindicación 15, en donde el metal antimicrobiano es plata, formado como un compuesto con oxígeno.
17. El uso de acuerdo con la reivindicación 11 o 12, en donde el apósito o la composición farmacéutica está fijada o ocluida con una capa oclusiva o semi-oclusiva que mantiene el apósito o la composición en un estado de humedad.
18. El uso de acuerdo con la reivindicación 11, en donde el recubrimiento se proporciona como un apósito.
19. El uso de acuerdo con la reivindicación 18, en donde el recubrimiento tiene un espesor comprendido entre 150 - 3000 nm.
20. El uso de acuerdo con la reivindicación 13, en donde se proporciona el uno o más metales antimicrobianos en un apósito hidratado.
21. El uso de acuerdo con la reivindicación 13, en donde el gel, crema, loción, pasta o ungüento está ocluido por un apósito hidratado.
22. El uso de acuerdo con la reivindicación 20 o 21, en donde el apósito hidratado está seleccionado entre el grupo que consiste en un apósito de hidrocoloide, hidrogel, polietileno, poliuretano, polivinililideno, siloxano y silicona.
23. El uso de acuerdo con la reivindicación 22, en donde el apósito hidratado es un apósito de hidrocoloide.
24. El uso de acuerdo con la reivindicación 23, en donde el apósito hidrocoloide comprende un hidrocoloide seleccionado entre el grupo que consiste en alginatos, almidón, glicógeno, gelatina, pectina, quitosan, quitina, celulosa y derivados de la misma, goma arábica, goma de habas de algarrobo, goma de karaya, goma de tragacanto, goma ghatti, agar-agar, carragenina, alginatos, goma de algarrobo, goma de guar y goma de xantano.
25. El uso de acuerdo con la reivindicación 24, en donde el hidrocoloide es uno o más de carboximetil celulosa, alginatos, pectina, y polimetacrilato de glicerilo.
26. El uso de acuerdo con la reivindicación 6, en donde el metal antimicrobiano está en forma de polvo y es adecuado para la liberación directa en la piel.
27. El uso de acuerdo con la reivindicación 26, en donde el polvo es calibrado de modo que las partículas no sean mayores de 2 \mum.
28. El uso de acuerdo con la reivindicación 27, en donde el polvo es calibrado de modo que las partículas no sean mayores de 1 \mum.
29. El uso de acuerdo con la reivindicación 28, en donde el metal antimicrobiano es plata nanocristalina.
30. El uso de acuerdo con la reivindicación 28, en donde el metal antimicrobiano es plata nanocristalina, formado como un compuesto con oxígeno.
31. El uso de acuerdo con cualquiera de las anteriores reivindicaciones, en donde el desorden atómico de al menos un metal antimicrobiano está caracterizado por irregularidades en la topografía de la superficie y por inhomogeneidades en su estructura del entramado del cristal en una escala nanométrica.
32. El uso de acuerdo con la reivindicación 31, en donde el desorden atómico comprende cualesquiera uno o más de los siguientes: defectos de puntos en el entramado del cristal, vacíos, defectos de línea tales como dislocaciones, átomos intersticiales, regiones amorfas, límites de grano y sub grano, con relación a su estado cristalino ordenado normal.
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