ES2349262T3 - Recubrimientos de nanomateriales para prótesis biomédicas osteointegradas. - Google Patents
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Abstract
Un implante endoóseo compuesto de materiales metálicos biocompatibles, caracterizado porque dicho implante comprende un recubrimiento compuesto de material nanocristalino que comprende nanopartículas de fórmula (I): (I)AOx-(L-Men+)i en la que: AOx representa TiO2 o ZrO2; Men+ es un ión metálico que tiene actividad antibacteriana, con n = 1 ó 2; L es una molécula orgánica bifuncional que puede unirse simultáneamente al óxido de metal y al ión metálico Men+; e i es el número de grupos L-Men+ unidos a una nanopartícula de AOx.
Description
Recubrimientos de nanomateriales para prótesis
biomédicas osteointegradas.
La presente invención se refiere a materiales y
a métodos para la preparación de recubrimientos a base de dióxido
de titanio para prótesis biomédicas osteointegradas. Tales
recubrimientos se realizan con nanomateriales que tienen
propiedades antibacterianas y tienen el fin de promover la
osteointegración de los implantes, y, al mismo tiempo, reducir el
rechazo que puede atribuirse a los procesos inflamatorios que se
derivan de infecciones que pueden desarrollarse en la proximidad de
los implantes.
Una prótesis es un aparato que sustituye un
órgano que falta o que se ha extraído. Un órgano es un conjunto de
diversos tejidos que realiza una función específica. Un diente es un
órgano. Un implante dental es un ejemplo de una prótesis. Otro
ejemplo es un aparato usado en ortopedia para sustituir la
articulación coxofemoral.
Tales prótesis están compuestas de materiales
(habitualmente, metales y aleaciones metálicas) que tienen
propiedades mecánicas específicas que les permiten soportar las
altas cargas asociadas. Una propiedad fundamental que debe tener
una prótesis de este tipo insertada en tejido óseo es una
"osteointegración" elevada.
La osteointegración es un proceso mediante el
cual el material implantado o injertado activa el tejido óseo en el
que se ha implantado o en/sobre el que se ha injertado, de modo que
conduce a la adhesión del tejido óseo a dicho material.
El proceso de osteointegración es muy complejo y
no se entiende completamente. Implica mecanismos de:
- - vigilancia inmunógena (denominada
"reconocimiento de lo propio"), que es típica de todos los
procesos que prevén el uso de implantes;
- - osteoconducción (un proceso mediante
el cual el material implantado o injertado proporciona un soporte
para el crecimiento de nuevo tejido óseo); y
- - osteoinducción (un proceso mediante el
cual el material implantado o injertado da origen a una o más
señales moleculares que inducen osteoneogénesis).
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Puede considerarse que el proceso de la
osteointegración se completa en aproximadamente 60 días, que
corresponde al tiempo para la consolidación de fracturas.
Los efectos del material del cual se compone un
implante endoóseo, y el diseño del propio implante, desempeñan
ambos papeles importantes en el éxito del implante. Ambos factores
influyen en el proceso de osteointegración, en grados
variables.
Actualmente, el titanio es el material de
elección para prótesis dentales y para prótesis ortopédicas, porque
combina excelentes propiedades mecánicas y una muy buena
osteointegración.
En lo que se refiere al diseño de los implantes,
generalmente se consideran los siguientes aspectos: (1) macrodiseño;
(2) minidiseño; (3) microdiseño; y (4) nanodiseño. El macrodiseño
es el diseño macroscópico del implante. Haciendo referencia a
implantes dentales, por ejemplo, existen implantes de diversas
formas, tales como cilíndricos o cónicos. El minidiseño se refiere,
por ejemplo, a las características de las roscas de tornillo, y a
las formas de las crestas de las roscas, crestas que pueden tener
bordes romos (bordes redondeados) o bordes afilados, y son del
orden de milímetros. El microdiseño se refiere a las características
de la superficie, que puede ser, por ejemplo, lisa o rugosa. Con
respecto a esto, existen diversos métodos para determinar las
diferencias en los microporos que se formarán en la superficie de
un implante. Finalmente, el nanodiseño es objeto de consideración.
El nanodiseño se refiere a la organización molecular de la
superficie del implante. Actualmente, los implantes se componen de
titanio, que se oxida al aire para dar dióxido de titanio, con una
distribución estocástica de dos formas cristalinas rutilo y
anatasa. Estudios preliminares disponibles en la bibliografía
muestran que es posible producir superficies completamente cubiertas
de anatasa, lo que mejora las características osteointegradoras del
titanio (Sul, Y.T., Johansson, C.B., Jeong, Y., Roser, K.,
Wennerberg, A., y Albrektsson, T., 2001, "Oxidized implants and
their influence on the bone response", J. Mater. Sci. Mater.
Med., 12, 10-12:1025-31; y
Giaveresi, G., Ambrosio, I., Battiston, G.A., Casellato, U.,
Gerbasi, R., Finia, M., Aldini, N.N., Martini, L., Rimondini, L., y
Giardino, R., 2004, "Histomorphometric, ultrastructural and
microhardness evaluation of the osteointegration of a
nanostructured titanium oxide coating by
metal-organic chemical vapour deposition: an in
vivo study", Biomaterials, 25, (Nov)
25:5583-91).
El dióxido de zirconio también tienen
propiedades osteoinductoras (Cabrini, R.L., Guglielmotti, M.B.,
Almagro, J.C., 1993, "Histomorphometry of initial bone healing
around zirconium implants in rats", Implant. Dent.,
2:264-7; y Sennerby, L., Dasmah, A., Larsson, B., e
Iverhed, M., 2005, "Bone tissue responses to
surface-modified zirconia implants: A
histomorphometric and removal torque study in the rabbit", Clin.
Implant. Dent. Relat. Res., 7, Supl. 1,
S13-20).
A pesar de los avances descritos en las áreas de
materiales y el diseño de implantes osteointegrados, un problema
que sigue sin resolverse y que se manifiesta particularmente en la
región periimplante es el de los procesos inflamatorios de
etiología infecciosa que se desarrollan alrededor de un implante y
que en muchos casos conducen a la pérdida del implante, dando como
resultado una carga biológica agravada así como un aumento de los
costes económicos. Resulta evidente que un material que mantenga o
incluso mejore las propiedades osteointegradoras del titanio y
además tenga una alta acción antiinfecciosa potencial, representaría
un avance significativo con respecto a los dispositivos protésicos
biomédicos osteointegrados actualmente disponibles.
Recientemente se demostró que en condiciones de
irradiación con fotones en el rango espectral ultravioleta, la
anatasa tiene propiedades antibacterianas (Del Curto, B., Brunella,
M.F., Giordano, C., Pedeferri, M.P., Valtulina, V., Visai, L., y
Cigada, A., 2005, "Decreased bacterial adhesion to
surface-treated titanium", Int. J. Artif.
Organs, 28,(7, Jul): 718-30; y Suketa, N., Sawase,
T., Kitaura, H., Naito, M., Baba, K., Nakayama, K., Wennerberg, A.,
y Atsuta, M., 2005, "An antibacterial surface on dental implants,
based on the photocatalytic bactericidal effect", Clin. Implant.
Dent. Relat. Res., 7, 2:105-11). Sin embargo, la
necesidad de radiación luminosa hace que tales fenómenos no puedan
usarse para aplicaciones protésicas, particularmente implantes
endoóseos, en los que claramente no es posible lograr la iluminación
requerida de la prótesis.
La invención consiste en la preparación de
recubrimientos en implantes endoóseos, implantes que se componen de
titanio u otro material metálico, recubrimientos que principalmente
se componen de nanomateriales funcionalizados que son a base de
dióxido de titanio en la forma alotrópica de anatasa, o son a base
de dióxido de zirconio, y que comprenden iones plata(I),
iones zinc(II) y/o iones cobre(II). Tales
recubrimientos presentan actividad bactericida y virucida incluso
en ausencia de irradiación luminosa y pueden usarse para mejorar la
osteointegración de los implantes mientras que se reduce el rechazo
que puede atribuirse a procesos de inflamación de etiología
infecciosa.
Según una característica de la presente
invención, se aplican sustratos nanocristalinos transparentes a los
implantes endoóseos, sustratos nanocristalinos que son a base de
dióxido de titanio o dióxido de zirconio, funcionalizados con
derivados de plata(I), zinc(II) y/o cobre(II),
y preparados según los procedimientos descritos a continuación en
el presente documento.
Los sustratos nanocristalinos inventivos a base
de dióxido de titanio o dióxido de zirconio son esencialmente
nanomateriales que están funcionalizados con ligandos L compuestos
de moléculas orgánicas que pueden unirse simultáneamente al
sustrato nanocristalino y a los iones metálicos que presentan
actividad bactericida y virucida (por ejemplo iones plata
monovalentes, Ag^{+}, iones zinc divalentes, Zn^{++}, o iones
cobre divalentes, Cu^{++}). Tales ligandos L pueden denominarse
"ligandos bifuncionales", porque contienen grupos que pueden
unirse a la superficie del nanomaterial y otros grupos que pueden
unirse a iones metálicos con actividad bactericida.
Según otra característica de la presente
invención, pueden prepararse capas de preparación que mejoran la
adhesión de las películas nanocristalinas funcionalizadas a base de
dióxido de titanio o dióxido de zirconio a los implantes endoóseos
compuestos de titanio u otro material metálico adecuado. Los
materiales y métodos de preparación de estos recubrimientos se
describen a continuación en el presente documento.
Según aún otra característica de la presente
invención, pueden mezclarse los materiales nanocristalinos
funcionalizados utilizados para los fines de la presente invención
con tensioactivos catiónicos que tienen actividad antibacteriana,
tensioactivos que pueden adsorberse sobre la superficie de las
nanopartículas de fórmula AO_{x} o dichos tensioactivos pueden
dar origen a suspensiones de los nanomateriales, con lo que las
mezclas son estables en el tiempo.
La figura 1 es una ilustración esquemática de la
estructura de una nanopartícula inventiva.
Los materiales nanocristalinos funcionalizados
con ligandos orgánicos, materiales que se usan para lograr los
fines de la presente invención, son los descritos en la solicitud de
patente internacional PCT/IT2006/000280, del 24 de abril de 2006.
Dichos materiales se representan mediante la fórmula (I):
(I)AO_{x}-(L-Me^{n+})_{i}
en la
que:
AO_{x} representa TiO_{2} o ZrO_{2};
Me^{n+} es un ión metálico que tiene actividad
antibacteriana, con n = 1 ó 2 (preferiblemente Me^{n+} es
Ag^{+} o Cu^{++});
L es una molécula orgánica bifuncional que puede
unirse simultáneamente al óxido de metal y al ión metálico
Me^{n+}; e
i es el número de grupos
L-Me^{n+} unidos a una nanopartícula de
AO_{x}.
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El valor del índice i depende de diversos
factores, tales como: el/los tamaño(s) de la(s)
nanopartícula(s) de AO_{x}, la naturaleza del ligando L, y
el método usado para la preparación del ligando L. En el contexto
de la presente invención, i corresponde al número de ligandos L a
los que puede unirse una nanopartícula de AO_{x} cuando se pone
en contacto dicha nanopartícula con una disolución del ligando L
durante un periodo de entre 10 minutos y 72 horas, preferiblemente
entre 3 y 24 horas.
Los nanomateriales inventivos tienen tamaños de
partículas menores que 40 nm (nanómetros), preferiblemente menores
que 30 nm, de manera particularmente preferible menores que 15 nm.
Generalmente las nanopartículas de tamaño de partícula menor que 15
nm dan origen a suspensiones transparentes, permitiendo de ese modo
un rango más amplio de aplicaciones.
Los ligandos bifuncionales L de tipo orgánico
que se usan según la presente invención incluyen especies
moleculares que contienen grupos que pueden dar origen a una
interacción con nanopartículas de AO_{x}, y dichas especies
moleculares contienen además otras funcionalidades que pueden unirse
a iones que tienen actividad antibacteriana. Los ejemplos de tales
especies moleculares incluyen moléculas orgánicas que contienen los
siguientes grupos funcionales:
- - el grupo ácido carboxílico (grupo
carboxilo) (-COOH), el grupo ácido fosfónico (grupo fosfonilo)
(-PO_{3}H_{2}) y el grupo ácido borónico (grupo boronilo)
(-B(OH)_{2}), grupos que pueden promover (contribuir
a) la adsorción sobre la superficie del óxido AO_{x}; y
- - los grupos >N, -NH_{2}, -CN, -NCS
y -SH, grupos que pueden unirse a iones metálicos que tienen
actividad antibacteriana (tal como los iones Ag^{+}, Zn^{2+} y
Cu^{2+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Estos ligandos orgánicos [L] se eligen
preferiblemente de entre:
- - anillos heterocíclicos que contienen
nitrógeno que tienen 6-18 miembros (preferiblemente
elegidos de entre piridina, dipiridilo y terpiridilo), sustituidos
con uno o más sustituyentes elegidos de entre: el grupo ácido
carboxílico (grupo carboxilo) (-COOH), el grupo ácido borónico
(grupo boronilo) (-B(OH)_{2}), el grupo ácido
fosfónico (grupo fosfonilo) (-PO_{3}H_{2}), el grupo mercapto
(-SH) y el grupo hidroxilo (-OH);
- - compuestos de arilo
C6-C18 (elegidos preferiblemente de entre fenilo,
naftilo y bifenilo), sustituidos con uno o más sustituyentes
elegidos de entre: el grupo ácido carboxílico (grupo carboxilo)
(-COOH), el grupo ácido borónico (grupo boronilo)
(-B(OH)_{2}), el grupo ácido fosfónico (grupo
fosfonilo) (-PO_{3}H_{2}), el grupo mercapto (-SH) y el grupo
hidroxilo (-OH);
- - ácidos monocarboxílicos y ácidos
dicarboxílicos C2-C18, sustituidos con uno o más
grupos mercapto (-SH) y/o grupos hidroxilo (-OH).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplos más preferibles de tales ligandos
bifuncionales [L] de tipo orgánico incluyen:
- - piridina, dipiridilo y terpiridilo,
funcionalizados con: grupo(s) ácido carboxílico,
grupo(s) ácido borónico o grupo(s) ácido
fosfónico;
- - ácido mercaptosuccínico, ácido
mercaptoundecanoico, mercaptofenol, ácido mercaptonicotínico,
5-carboxipentanotiol, ácido mercaptobutírico y
ácido 4-mercaptofenilborónico.
\vskip1.000000\baselineskip
La naturaleza distintiva de estos sustratos está
relacionada con la distribución homogénea de los iones
plata(I), zinc(II) y/o cobre(II) en las
nanopartículas de dióxido de titanio o de dióxido de zirconio, tal
como se ilustra de manera esquemática en la figura 1.
A continuación en el presente documento se
describen la preparación de tales materiales nanocristalinos, y el
recubrimiento de implantes endoóseos con tales materiales.
En un vaso de precipitados se colocaron 300 ml
de H_{2}O destilada y 2,1 ml de un ácido fuerte, por ejemplo
HNO_{3} concentrado (65% en peso). Durante un periodo de 10 min.,
con agitación, se añadieron con la ayuda de un embudo de goteo 50
ml de isopropóxido de titanio (suministrado por Fluka).
Inmediatamente, se formó un precipitado lechoso blanco compuesto de
TiO_{2}. Entonces se calentó la mezcla hasta 80ºC durante
8-12 horas, teniendo cuidado de mantener la
agitación y la temperatura constantes. Durante el calentamiento, se
redisolvió el precipitado y la mezcla adquirió una apariencia
opalescente. Durante el periodo de calentamiento, se permitió que
se concentrara la suspensión coloidal hasta un volumen final de 100
a 200 ml, que corresponde a una concentración de TiO_{2} de 150
g/l a 75 g/l. Las nanopartículas de dióxido de titanio obtenidas al
final del procedimiento tenían un diámetro que variaba en el
intervalo de 6-15 nm. Entonces se diluyó la
suspensión que se había concentrado hasta 100 ml mediante la
adición de 400 ml de agua destilada y 500 ml de etanol absoluto,
dando origen a una disolución final que era transparente, tenía un
pH de aproximadamente 2 y contenía TiO_{2} en una concentración
del 1,5%, en el volumen de
1 l.
1 l.
En un vaso de precipitados se colocaron 300 ml
de H_{2}O destilada y 2,1 ml de un ácido fuerte, por ejemplo
HNO_{3} concentrado (65% en peso). Durante un periodo de
aproximadamente 10 min., con agitación, se añadieron con la ayuda
de un embudo de goteo 76 ml de una disolución al 70% de
tetraisopropóxido de zirconio en isopropanol.
Se observó que inmediatamente se formó un
precipitado lechoso blanco compuesto de ZrO_{2}. Entonces se
calentó la mezcla hasta 90ºC durante 8-12 horas,
teniendo cuidado de continuar con la agitación y de mantener la
temperatura constante. Durante el calentamiento, se redisolvió el
precipitado, dando origen a una suspensión que tenía una apariencia
lechosa, suspensión que se permitió que se concentrara hasta un
volumen de 140 a 280 ml, que corresponde a una concentración de
ZrO_{2} de 150 g/l a 75 g/l. Entonces se diluyó la suspensión que
se había concentrado hasta 140 ml mediante la adición de 560 ml de
agua destilada y 700 ml de etanol absoluto, para obtener 1,4 l de
una suspensión opalescente que tenía un pH de aproximadamente 2 y
que contenía ZrO_{2} en una concentración del 1,5%.
Pueden prepararse suspensiones acuosas neutras a
base de dióxido de titanio, suspensiones que tienen una apariencia
opalescente, a partir de ácido peroxititánico como material de
partida.
Una preparación típica de este tipo es tal como
sigue: en un vaso de precipitados de 1 l de volumen se colocan 150
ml de TiCl_{4} en HCl al 20%, y se añaden a esta disolución 826 ml
de NH_{4}OH diluido 1:9 con agua destilada. El pH de la
disolución resultante es neutro (pH = 7) y se obtiene un precipitado
de ácido titánico Ti(OH)_{4} de color blanco y que
tiene consistencia de gel. Se recoge el precipitado en un filtro de
porosidad G3 y se lava con 750-1000 ml de agua
destilada de modo que se extrae completamente el cloruro (lo que
puede verificarse tratando el líquido de filtrado con AgNO_{3}).
(Si el cloruro está presente, se observará un precipitado caseoso
blanco de AgCl). Se recoge el precipitado compuesto de ácido
titánico, Ti(OH)_{4}, y se suspende en 200 ml de
agua destilada que tiene una conductividad menor que 1,5 \muS
(microsiemens) y un pH en el intervalo de 5-7, y se
añaden lentamente 92 ml de H_{2}O_{2} al 30% durante un periodo
de 20-30 min. Se observa la disolución del
precipitado, junto con la formación de una disolución de color
amarillo que contiene ácido peroxititánico de fórmula general
[Ti_{2}(O)_{5}(OH)_{x}]^{(x-2)-}
en la que x puede variar en el
intervalo de 3 a
6.
\vskip1.000000\baselineskip
Entonces se calienta la disolución 1 h a 70ºC,
con el fin de descomponer el H_{2}O_{2} en exceso, y entonces
se coloca en un autoclave durante 8 h a 120ºC. Durante este periodo
el ácido peroxititánico se descompone en dióxido de titanio que
habitualmente está en la forma alotrópica de anatasa. La suspensión
resultante de nanopartículas tiene un pH cercano al neutro, con una
apariencia opalescente, y es estable en el tiempo.
Con el fin de obtener películas que tienen
actividad bactericida y antiviral, pueden funcionalizarse las
suspensiones de nanomateriales descritas en las secciones (A), (B)
y (C) con iones plata. El método de preparación emplea:
- - una primera fase de adsorción sobre
las nanopartículas compuestas de dióxido de titanio o dióxido de
zirconio, con un ligando bifuncional L; seguido de
- - el mezclado con una disolución acuosa
u orgánica que contiene iones Ag^{+}.
\newpage
También es posible provocar la adsorción, sobre
las nanopartículas, de una sal de alquilamonio que es un
tensioactivo catiónico que tiene actividad bactericida, mezclando
con la suspensión de nanomateriales funcionalizados con iones
Ag^{+}.
En general, la adsorción del ligando bifuncional
L en los nanomateriales descritos en la presente invención requiere
aproximadamente 12-24 horas, mientras que la unión
de los iones Ag^{+} al ligando L se estabiliza instantáneamente
cuando se añaden disoluciones que contienen estos iones a las
suspensiones de los nanomateriales funcionalizados con el ligando
L.
Los métodos de preparación descritos a
continuación en el presente documento describen en detalle las
metodologías preparativas para la funcionalización de las
suspensiones de los nanomateriales con:
- - los ligandos bifuncionales L;
- - iones Ag^{+}; y
- - tensioactivos catiónicos.
\vskip1.000000\baselineskip
Pueden emplearse métodos de preparación análogos
en los que se funcionalizan las suspensiones con iones
Cu^{2+}.
Se diluyeron 100 ml de una suspensión
transparente de dióxido de titanio preparada según el método (A) y
que contenía TiO_{2} al 15% con 600 ml de agua destilada y 300 ml
de etanol. A la suspensión resultante, se añadieron 0,052 g de
ácido 4-mercaptofenilborónico. Se mantuvo la
suspensión con agitación 24 h, al final de las cuales se reveló
espectrofotométricamente que el ácido borónico se había adsorbido
completamente sobre las nanopartículas del semiconductor. A la
suspensión transparente e inodora, se añadió, con agitación, una
cantidad estequiométrica (con respecto al ligando L) de una sal de
plata tal como, por ejemplo, lactato de plata o acetato de plata
(0,06 g en el caso de lactato de plata).
Se añadió cloruro de benzalconio a la suspensión
final en una cantidad para ser el 0,6% en peso. La suspensión
transparente era estable por tiempo indefinido; a continuación en el
presente documento se designará "Bactercline". Puede
utilizarse el mismo procedimiento para modificar suspensiones
transparentes de los nanomateriales suministrados con la
designación de letras "PSO 419" por la empresa Eco Coating
S.r.l.; la cantidad del ligando bifuncional e iones plata usados en
estos casos se basará en el contenido de dióxido de titanio en el
producto. Por ejemplo, el producto "PSO 419 D2", que es
análogo al producto preparado según el método (A), contiene
TiO_{2} al 2% y tiene un pH de aproximadamente 2, puede
convertirse en un producto antibacteriano y antiviral según el
siguiente
método:
método:
Se diluyen 50 ml de una disolución de PSO 419 D2
que contiene TiO_{2} al 2% con 50 ml de etanol. A la suspensión
resultante se le añaden 2,2 mg de ácido
4-mercaptofenilborónico (2,05 x 10^{-5} M) y se
agita la suspensión durante 24 h. Al final de este periodo, la
disolución resultante es inodora; se añaden 2,8 mg de lactato de
plata. La suspensión transparente resultante es estable por tiempo
indefinido.
Según otra característica de la presente
invención, se recubren los implantes endoóseos inventivos con capas
de preparación que pueden promover la adhesión de dichas
nanopartículas que tienen actividad bactericida, virucida y
fungicida (según la fórmula (I) anterior) al implante de titanio.
Tales capas de preparación pueden ser de diversos tipos, por
ejemplo pueden comprender productos nanocristalinos inorgánicos a
base de dióxido de titanio proporcionados comercialmente por la
empresa Eco Coating Photocatalyst S.r.l. bajo los nombres de
producto "AT-01",
"ATLS-01G" y "PSO 419", o pueden
comprender productos orgánicos tales como, por ejemplo, copolímeros
de estireno-anhídrido maleico o copolímeros de
estireno-acrilato. Preferiblemente, las capas de
preparación son a base de ácido peroxititánico.
El método de preparación de una disolución de
una capa de preparación de este tipo se describe a continuación en
el presente documento.
Un método de preparación típico es tal como
sigue: se colocan 150 ml de TiCl_{4} en HCl al 20% en un vaso de
precipitados de 1 l de volumen, y se añaden a esta disolución 826 ml
de NH_{4}OH diluido 1:9 con agua destilada. El pH de la
disolución resultante es neutro (pH = 7), y se obtiene un
precipitado de ácido titánico Ti(OH)_{4} de color
blanco y que tiene consistencia de gel. El precipitado se recoge en
un filtro de porosidad G3 y se lava con 750-1000 ml
de agua destilada de modo que se extrae completamente el cloruro (lo
que puede verificarse tratando el líquido filtrado con AgNO_{3}).
(Si el cloruro está presente, se observará un precipitado caseoso
blanco de AgCl). Se recoge el precipitado que comprende ácido
titánico, Ti(OH)_{4}, y se suspende en 200 ml de
agua destilada que tiene una conductividad menor que 1,5 \muS y un
pH en el intervalo de 5-7, y se añaden lentamente
92 ml de H_{2}O_{2} al 30% durante un periodo de
20-30 min. Se observa la disolución del
precipitado, junto con la formación de una disolución de color
amarillo que contiene ácido peroxititánico de fórmula general
[Ti_{2}(O)_{5}(OH)_{x}]^{(x-2)-}
en la que x puede variar en el
intervalo de 3 a 6 (con lo que por consiguiente no es posible
especificar el número de coordinación del grupo hidroxilo
(-OH)).
\vskip1.000000\baselineskip
Entonces se calienta la disolución 1 h a 70ºC,
con el fin de descomponer el H_{2}O_{2} en exceso.
Pueden aplicarse las suspensiones de
nanomateriales descritas en las secciones (A), (B) y (C) a implantes
endoóseos compuestos de titanio u otros materiales, siendo la
aplicación mediante recubrimiento por inmersión o recubrimiento por
pulverización, seguido de secado a temperatura ambiente, y
calentamiento sucesivo hasta una temperatura en el intervalo de
50-600ºC, preferiblemente de
200-500ºC, en presencia de oxígeno. La aplicación
preventiva de la capa de preparación descrita en la sección (E)
facilita la adhesión de las películas compuestas de los productos
de (A), (B) y (C). Los implantes así tratados tienen características
antibacterianas en presencia de irradiación luminosa en el rango de
ultravioleta cercano de aproximadamente 360-400 nm.
El tratamiento posterior con las suspensiones descritas en la
sección (D), suspensiones que también pueden aplicarse a los
implantes mediante recubrimiento por inmersión o recubrimiento por
pulverización, y estabilizadas mediante calentamiento a una
temperatura en el intervalo de 80-160ºC, confiere
propiedades bactericidas y virucidas a los implantes incluso en
ausencia de irradiación luminosa.
Según una realización preferida de la invención,
los materiales nanocristalinos de fórmula (I) usados para los fines
de la invención comprenden tensioactivos catiónicos con actividad
antibacteriana que pueden promover la adsorción a las superficies
de las nanopartículas de AO_{x}, o que pueden dar origen, en las
mezclas con las suspensiones de nanomateriales, a mezclas que son
estables en el tiempo.
Según los métodos descritos a continuación en el
presente documento, puede provocarse que los materiales
nanocristalinos así obtenidos se adsorban sobre la superficie de un
implante endoóseo, con o sin aplicación previa de una capa de
preparación.
A continuación en el presente documento se
describirá la preparación de materiales nanocristalinos de fórmula
(I) con tensioactivos catiónicos adsorbidos.
En principio los tensioactivos catiónicos con
actividad antibacteriana pueden adsorberse sobre nanomateriales a
base de TiO_{2}, ZrO_{2}, SnO_{2}, ZnO y SiO_{2}. La
adsorción da como resultado casi instantáneamente partículas
cargadas negativamente o neutras. En el caso de suspensiones de
nanomateriales con pH básico, la adición de sales de benzalconio,
por ejemplo, cloruro de bencildodecildimetilamonio, o cloruro de
bencilhexadecildimetilamonio, o cloruro de benzalconio, provoca la
precipitación de la suspensión, mientras que en el caso de
suspensiones de nanomateriales con pH neutro o ácido, la suspensión
es estable.
La adsorción de cloruro de benzalconio sobre
nanomateriales a base de TiO_{2} en condiciones de pH neutro se
demuestra indirectamente a partir de mediciones conductimétricas. En
teoría, la adsorción de los cationes dialquilamonio sobre el
TiO_{2} debe dar como resultado una conductividad reducida; esto
se verificó mediante el siguiente experimento:
Una disolución al 50% (peso/vol) de cloruro de
benzalconio diluida 1:10 (vol/vol) tiene una conductividad de 4,7
mS. Si se llevan 10 ml de esta disolución hasta un volumen de 15 ml
mediante la adición de agua destilada, la conductividad disminuye
hasta 3,90 mS; correspondientemente, si los 10 ml se llevan hasta 15
ml (diluido hasta 15 ml) mediante la adición de 5 ml de la
suspensión neutra de dióxido de titanio preparada según el método
(C) (partiendo dicha preparación de ácido peroxititánico), o usando
el producto equivalente con pH neutro, producto designado
"AT-03", la conductividad resultante medida es
de 3,60 mS. La reducción de 300 \muS en la conductividad puede
atribuirse a la adsorción del tensioactivo catiónico sobre la
superficie del dióxido de titanio.
Las suspensiones descritas en la sección (D),
suspensiones que son a base de dióxido de titanio funcionalizado
con el ligando de ácido 4-mercaptofenilborónico e
iones plata, presentan actividad bactericida y virucida incluso en
ausencia de irradiación luminosa. Los experimentos descritos a
continuación en el presente documento, que hacen referencia al
material "Bactercline", son evidencia de la actividad del
producto; con lo que dicho producto cuando se aplica como
recubrimiento final a los implantes endoóseos les conferirá sus
características bactericidas y virucidas.
Se usaron las siguientes cepas de prueba:
- Pseudomonas aeruginosa
- Staphylococcus aureus
- Staphylococcus epidermidis
- Enterococcus faecalis
- Escherichia coli
- Salmonella
- Listeria
Todas las cepas bacterianas usadas en las
pruebas se obtuvieron del Departamento de Medicina Experimental y
Diagnóstico, Sección de Microbiología, Universidad de Ferrara. El
producto de prueba se diluyó hasta el 80%.
Se consideró que una sustancia de prueba era
bactericida si para cada una de las cepas bacterianas, a 20ºC, tras
un tiempo de contacto de 5 min., la sustancia provocó una reducción
de la vitalidad en un factor de al menos 10^{5}.
Los resultados obtenidos indican que en todos
los casos se observó una reducción de la vitalidad en un factor
mayor que 10^{5}.
Basándose en los resultados obtenidos, teniendo
en cuenta los criterios de validez para la prueba, se encontró que
la sustancia sometida a prueba era bactericida frente a:
Pseudomonas aeruginosa, Escherichia coli, Enterococcus faecalis,
Staphylococcus epidermidis, Staphylococcus aureus, Salmonella y
Listeria, a una concentración del 80% (que resultó ser la
máxima concentración que pudo someterse a prueba), tras 5 min. de
contacto, en presencia de albúmina bovina a una concentración final
del 0,3%, según la norma UNI-EN 1276, abril de
2000.
Además de las cepas usadas anteriormente para la
prueba en suspensión, en este caso la experimentación se extendió
a:
- Legionella pneumophila
La lista completa de las cepas sometidas a
prueba en la prueba de superficie es la siguiente:
- Pseudomonas aeruginosa
- Staphylococcus aureus
- Staphylococcus epidermidis
- Enterococcus faecalis
- Escherichia coli
- Salmonella
- Listeria
- Legionella pneumophila
\newpage
Se consideró que una sustancia de prueba era
bactericida frente a las cepas microbianas, en las condiciones de
la norma europea, si para cada una de las cepas bacterianas, a 20ºC,
tras un tiempo de contacto de 5 min., la sustancia provocaba una
reducción de la vitalidad en un factor de al menos 10^{4}.
Los resultados obtenidos, notificados en la
siguiente tabla, indican que en todos los casos el logaritmo decimal
de la actividad antimicrobiana es mayor que 4.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Basándose en los resultados obtenidos, teniendo
en cuenta los criterios de validez usados para la prueba, se
encontró que la sustancia sometida a prueba en las condiciones
experimentales adoptadas era bactericida frente a: Pseudomonas
aeruginosa, Escherichia coli, Enterococcus faecalis, Staphylococcus
epidermidis, Staphylococcus aureus, Salmonella, Listeria y
Legionella pneumophila, a una concentración del 100%, tras 5
min. de contacto, en presencia de albúmina bovina a una
concentración final del 0,3%, según la norma UNI-EN
13697, diciembre de
2001.
2001.
Se usaron las siguientes cepas de prueba:
- Candida albicans
- Aspergillus niger
Las cepas se obtuvieron del Departamento de
Medicina Experimental y Diagnóstico, Sección de Microbiología,
Universidad de Ferrara.
Se consideró que una sustancia de prueba era
fungicida si para cada una de las cepas micóticas, a 20ºC, tras un
tiempo de contacto de 15 min., la sustancia provocaba una reducción
de la vitalidad en un factor de al menos 10^{4}.
\newpage
En la siguiente tabla se notifican los valores
de reducción de la vitalidad para diversas concentraciones de la
sustancia que está sometiéndose a prueba:
Basándose en los resultados obtenidos, teniendo
en cuenta los criterios de validez usados para la prueba, se
encontró que la sustancia sometida a prueba era fungicida frente a
Candida albicans a concentraciones del 25%, del 50% y del
80%, y frente a Aspergillus niger a concentraciones del 50% y
del 80% (habiendo resultado que el 80% era la concentración máxima
que puede someterse a prueba), tras 15 min. de contacto, en
presencia de albúmina bovina a una concentración final del 0,3%,
según la norma UNI-EN 1650, octubre de 2000.
Se usaron las siguientes cepas de prueba:
- Candida albicans
- Aspergillus niger
Las cepas se obtuvieron del Departamento de
Medicina Experimental y Diagnóstico, Sección de Microbiología,
Universidad de Ferrara.
Se consideró que una sustancia de prueba era
fungicida si, a 20ºC, tras un tiempo de contacto de 15 min., el
logaritmo de la actividad antimicrobiana frente a las cepas de
microbios era de al menos 3, en las condiciones de la norma europea
mencionada anteriormente.
En la siguiente tabla se notifican los
logaritmos de la reducción de la vitalidad:
Basándose en los resultados obtenidos, teniendo
en cuenta los criterios de validez usados para la prueba, se
encontró que la sustancia sometida a prueba era fungicida frente a
Candida albicans y Aspergillus niger a una
concentración del 100%, tras 15 min. de contacto, en presencia de
albúmina bovina a una concentración final del 0,3%, según la norma
UNI-EN 13697, diciembre de 2001.
Los experimentos descritos a continuación en el
presente documento demuestran que el producto sometido a prueba
puede presentar una actividad virucida muy alta frente al virus
VHS-1 (virus del herpes simple 1), a concentraciones
muy bajas.
Se prepararon preparaciones virales que
contenían diversas cantidades de una suspensión del virus en medio
de Dulbecco modificado (D-MEM) que contenía suero
bovino fetal (FBS) en la cantidad del 1%. La cantidad de virus
usado (título viral) fue de 1x10^{6} unidades formadoras de placas
de citólisis (ufp). Se añadieron diversas cantidades del producto
que estaba sometiéndose a prueba, con tiempos de pretratamiento de 1
h y 5 h. Los controles consistían en suspensiones virales no
tratadas. Tras el tiempo de incubación a temperatura ambiente, se
diluyeron todas las muestras hasta volúmenes conocidos para titular
el virus. Se determinaron los títulos virales de los controles y de
las muestras tratadas con la sustancia que estaba sometiéndose a
prueba mediante el procedimiento descrito a continuación en el
presente documento.
Se determinó el título viral calculando el
número de virus infecciosos presentes en 1 ml de disolución. Un
método usado para esto consiste en determinar el número de placas de
citólisis producidas por una suspensión viral suficientemente
diluida puesta en contacto con una monocapa de células. En la serie
de experimentos realizados con respecto a esto, las células usadas
eran células renales de simio africano (Vero). Se cultivaron las
células a 37ºC en D-MEM en presencia del 5% de
CO_{2} con adición de FBS en la cantidad del 10%,
L-glutamina en la cantidad del 1% y
penicilina-estreptomicina en la cantidad del 1%. Se
llevó a cabo la determinación del título en placas con pocillos que
tenían 12 pocillos cada una. Cuando los cultivos eran casi
confluentes, se diluyó la disolución viral concentrada hasta las
concentraciones observadas, en un medio que contenía FBS al 2%.
Para cada dilución, se inocularon 2 pocillos de una placa con
pocillos. Tras 1 h de incubación a 37ºC, se aspiró el inóculo y se
detuvo la infección añadiendo un medio que contenía FBS al 1% y
gamma globulina humana al 2%, que tenían la función de inhibir la
producción de placas secundarias.
Se incubaron los cultivos infectados
(inoculados) a 37ºC durante 2 días y se monitorizaron hasta que
fueron visibles placas de lisis. En este punto, se fijaron las
células y se tiñeron con violeta de genciana. Se contó el número de
placas presentes en los pocillos bajo un microscopio óptico, y se
multiplicó el número de placas por el factor de dilución, para
obtener el título viral en unidades de ufp/ml.
Se puso en contacto el producto que estaba
sometiéndose a prueba, en la cantidad de 10 ó 50 microlitros, con
el VHS-1 que tenía un título viral de 1x10^{6}
ufp. Se llevó a cabo la incubación en 1 ml de medio
D-MEM que contenía FBS al 1%; los tiempos de
incubación empleados fueron (en la alternativa) de 1 h y 5 h. Tras
el periodo de incubación proporcionado, se diluyó el virus hasta (en
la alternativa) 1x10^{3} ufp y 1x10^{2} ufp, y se inocularon
los cultivos casi confluentes. Tal como se ilustra en la tabla 1,
las células inoculadas con el virus pretratado con el producto que
estaba sometiéndose a prueba no desarrollaron placas de lisis, para
ambos tiempos de pretratamiento y para ambas diluciones del
virus.
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
Los títulos virales de los controles de
VHS-1, títulos que se indican en la tabla, se
calcularon multiplicando el número medio de placas de citólisis por
el factor de dilución (10^{3}). Tal como se observa a partir de
la tabla, los tratados presentaron un 100% de reducción en la
formación de las placas de citólisis en comparación con los
controles.
Para ambos tiempos de pretratamiento y ambas
diluciones del virus, hubo una reducción casi completa de las
partículas virales presentes. El producto sometido a prueba redujo
el título viral desde aproximadamente 300.000 partículas virales
presentes en los controles hasta un título de menos de 1000. Esto
significa que en 1 h de contacto, a una dilución de 10 microlitros
por ml (1%), hubo una mortalidad casi completa de las partículas
virales.
El estudio de la actividad antiviral del
producto demuestra que el producto tiene actividad antiviral en
contacto directo con el virus VHS-1, incluso en
condiciones de dilución extrema, durante un tiempo de contacto de 1
h.
Los experimentos realizados revelan que el
producto puede lograr una mortalidad casi completa de las partículas
virales, a una dilución del producto de aproximadamente 1:100.
Claims (19)
1. Un implante endoóseo compuesto de materiales
metálicos biocompatibles, caracterizado porque dicho implante
comprende un recubrimiento compuesto de material nanocristalino que
comprende nanopartículas de fórmula (I):
(I)AO_{x}-(L-Me^{n+})_{i}
en la
que:
AO_{x} representa TiO_{2} o ZrO_{2};
Me^{n+} es un ión metálico que tiene actividad
antibacteriana, con n = 1 ó 2;
L es una molécula orgánica bifuncional que puede
unirse simultáneamente al óxido de metal y al ión metálico
Me^{n+}; e
i es el número de grupos
L-Me^{n+} unidos a una nanopartícula de
AO_{x}.
\vskip1.000000\baselineskip
2. El implante endoóseo de acuerdo con la
reivindicación 1, en el que dicho ión metálico que tiene actividad
antibacteriana se elige de entre Ag^{+}, Zn^{++} y
Cu^{++}.
3. El implante endoóseo de acuerdo con la
reivindicación 1 ó 2, en el que el TiO_{2} está en la forma
alotrópica de anatasa.
4. El implante endoóseo de acuerdo con una de
las reivindicaciones 1 a 3, en el que el recubrimiento compuesto de
material nanocristalino es transparente.
5. El implante endoóseo de acuerdo con una de
las reivindicaciones 1 a 4, en el que i representa el número de
moléculas de ligando L con las que puede unirse la nanopartícula de
AO_{x} cuando se coloca dicha nanopartícula en contacto con una
disolución del ligando L durante un periodo de entre 10 minutos y 72
horas.
6. El implante endoóseo de acuerdo con una de
las reivindicaciones 1 a 5, en el que las nanopartículas descritas
tienen tamaños de partícula menores que 40 nm (nanómetros).
7. El implante endoóseo de acuerdo con una de
las reivindicaciones 1 a 6, en el que las nanopartículas descritas
tienen tamaños de partícula menores que 30 nm, preferiblemente
menores que 15 nm.
8. El implante endoóseo de acuerdo con una de
las reivindicaciones 1 a 7, en el que la molécula orgánica
bifuncional L se elige de entre moléculas orgánicas que contienen
los siguientes grupos funcionales:
- - el grupo ácido carboxílico (grupo
carboxilo) (-COOH), el grupo ácido fosfónico (grupo fosfonilo)
(-PO_{3}H_{2}) y el grupo ácido borónico (grupo boronilo)
(-B(OH)_{2}), que pueden promover (contribuir a) la
adsorción sobre la superficie del óxido AO_{x}; y
- - los grupos >N, -NH_{2}, -CN, -NCS
y -SH, que pueden unirse a iones metálicos que tienen actividad
antibacteriana.
\vskip1.000000\baselineskip
9. El implante endoóseo de acuerdo con una de
las reivindicaciones 1 a 8, en el que la molécula orgánica
bifuncional L se elige de entre:
- - anillos heterocíclicos que contienen
nitrógeno que tienen 6-18 miembros (elegidos
preferiblemente de entre piridina, dipiridilo y terpiridilo),
sustituidos con uno o más sustituyentes elegidos de entre: el grupo
ácido carboxílico (grupo carboxilo) (-COOH), el grupo ácido
borónico (grupo boronilo) (-B(OH)_{2}), el grupo
ácido fosfónico (grupo fosfonilo)(-PO_{3}H_{2}), el grupo
mercapto (-SH) y el grupo hidroxilo (-OH);
- - compuestos de arilo
C6-C18 (elegidos preferiblemente de entre fenilo,
naftilo y difenilo), sustituidos con uno o más sustituyentes
elegidos de entre: el grupo ácido carboxílico (grupo carboxilo)
(-COOH), el grupo ácido borónico (grupo boronilo)
(-B(OH)_{2}), el grupo ácido fosfónico (grupo
fosfonilo) (-PO_{3}H_{2}), el grupo mercapto (-SH) y el grupo
hidroxilo (-OH);
- - ácidos monocarboxílicos y ácidos
dicarboxílicos C2-C18, sustituidos con uno o más
grupos mercapto (-SH) y/o grupos hidroxilo (-OH).
\newpage
10. El implante endoóseo de acuerdo con la
reivindicación 9, en el que la molécula orgánica bifuncional L se
elige de entre:
- - piridina, dipiridilo y terpiridilo,
funcionalizado con: grupo(s) ácido carboxílico,
grupo(s) ácido borónico o
grupo(s) ácido fosfónico;
grupo(s) ácido fosfónico;
- - ácido mercaptosuccínico, ácido
mercaptoundecanoico, mercaptofenol, ácido mercaptonicotínico,
5-carboxipentanotiol, ácido mercaptobutírico y
ácido 4-mercaptofenilborónico.
\vskip1.000000\baselineskip
11. El implante endoóseo de acuerdo con una de
las reivindicaciones 1 a 10, en el que dicho material nanocristalino
se adsorbe sobre la superficie de dicho implante endoóseo.
12. El implante endoóseo de acuerdo con una de
las reivindicaciones 1 a 11, en el que se interpone una capa de
preparación entre la superficie del implante endoóseo y las
nanopartículas de fórmula (I), capa de preparación que está
destinada a promover la fijación de dichas nanopartículas en la
superficie del implante.
13. El implante endoóseo de acuerdo con la
reivindicación 12, en el que dicha capa de preparación es a base de
ácido peroxititánico; o es a base de productos basados en titanio
nanocristalino, productos que se proporcionan comercialmente por la
empresa Eco Coating Photocatalyst S.r.l. bajo los nombres de
producto "AT-01",
"ATLS-01G" y "PSO 419"; o es a base de
productos orgánicos tales como, por ejemplo, copolímero de
estireno-anhídrido maleico o copolímero de
estireno-acrilato.
14. El implante endoóseo de acuerdo con una de
las reivindicaciones 1 a 13, en el que el recubrimiento compuesto
de material nanocristalino se compone de tensioactivos catiónicos
que tienen actividad antibacteriana.
15. El implante endoóseo de acuerdo con la
reivindicación 14, en el que los tensoactivos catiónicos pueden
adsorberse sobre la superficie de las nanopartículas de fórmula
AO_{x}.
16. El implante endoóseo de acuerdo con la
reivindicación 15, en el que se eligen los tensioactivos catiónicos
de entre: cloruro de bencildodecildimetilamonio, cloruro de
bencilhexadecildimetilamonio y cloruro de benzalconio.
17. El implante endoóseo de acuerdo con una de
las reivindicaciones 1 a 16, en el que el recubrimiento compuesto
de material nanocristalino se obtiene por medio de recubrimiento por
inmersión o recubrimiento por pulverización, seguido de secado a
temperatura ambiente, y calentamiento sucesivo hasta una temperatura
en el intervalo de 50-600ºC, preferiblemente de
200-500ºC, en presencia de oxígeno.
18. Uso de nanopartículas de fórmula (I):
(I)AO_{x}-(L-Me^{n+})_{i}
en la
que:
AO_{x} representa TiO_{2} o ZrO_{2};
Me^{n+} es un ión metálico que tiene actividad
antibacteriana, con n = 1 ó 2;
L es una molécula orgánica bifuncional que puede
unirse simultáneamente al óxido de metal y al ión metálico
Me^{n+}; e
i es el número de grupos
L-Me^{n+} unidos a una nanopartícula de
AO_{x};
tal como se expone en las reivindicaciones
anteriores, para la realización de un recubrimiento que tiene
propiedades antibacterianas y/o antivirales, en un dispositivo
médico.
\vskip1.000000\baselineskip
19. Uso de acuerdo con la reivindicación 18, en
el que las propiedades antibacterianas y/o antivirales se presentan
en ausencia de radiación luminosa.
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