CN105120839B - 可注射长效局麻药半固体制剂及其组成成分 - Google Patents

可注射长效局麻药半固体制剂及其组成成分 Download PDF

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Abstract

提供了一种含有生物相容性、可生物蚀解的半固体脂质基质载体和局麻药的半固体控制释放组分，还提供了生产这种半固体溶液控制释放制剂的方法。

Description

可注射长效局麻药半固体制剂及其组成成分
相关专利申请参考
本专利是2013年2月28日递交的美国专利申请序列第61/771,011号的部分继续申请，在此将其引入作为参考，其要求2013年2月28日递交的美国专利申请序列第61/771,011号的权益，在此将其引入作为参考。
技术领域
本发明提供了一种半固体脂质基质作为药物载体和药物控制释放的半固体组成成分，包括半固态的脂质载体和局麻药。药物组合物可以以一种注射或局部给药的形式来控制释放局麻药，用于治疗手术后疼痛。
发明背景
通过镇痛泵(PCA)静脉给药或者口服吗啡类药是目前用于治疗手术后疼痛的主要方法。这些药物虽然非常有效，但有明显的副作用，包括呼吸抑制，恶心呕吐，肠梗阻，以及潜在的成瘾性。由于可能造成药物依赖，一般医生都会控制使用量，致使用药患者还会感觉到中度至严重的疼痛。局麻药可以避免这些副作用。但是目前市场上的局麻药的药效是非常短的，药效最长的只有六至八小时的止痛效果，一般手术后疼痛持续2天以上。如果有一种长效的局麻药，不仅可以安全地释放两到四天，又能缓解疼痛，同时又没有全身性的副作用，这样的话比现有的治疗方法有显著的优势。
研究人员为了开发长效缓释的局麻药做了大量的研究工作。这些产品被通过微囊化技术，做成微球，微粒或者植入体来实现。药物载体通常由高分子载体基质构成，药物通过载体的降解及药物的扩散以此达到控制释放的目的。
美国专利号6,214,387、6,921,541、6,521,259(微球)、8,221,778(植入体)描述了多种高分子材料，比如聚酸酐、聚乳酸-羟基乙酸、聚原酸酯被用作局麻药的控制释放的生物蚀解基质的制备与测试。局麻药作为有效成分，通常被包裹或封装在微粒或者微球中，通过注射、输液或者植入形式被引入到手术部位。
对于手术后的疼痛治疗只需要几天时间就可以，因为聚(DL-乳酸)的蚀解需要数月甚至几年，聚(乳酸-羟基乙酸)共聚物的降解需要几周至数月，它们降解的时间用于短期的治疗是不理想的。此外，这些聚合物的降解产物是羟基乙酸和乳酸，这种酸性的产物很可能导致炎症。
Kim等人在美国专利(8,182,835)详细描述了如何将局部麻醉药包裹在脂质体中。特别是用多泡形的脂质体可以达到很好的包裹效率和体内缓慢释放的效果。他们还对布比卡因脂质体配方进行了详细的研究。但体外释放的效果只达到了12小时。现有市场产品(如
Figure GDA0002009922090000021
)给病人注射后有24小时的止痛效果。美国专利(7,053,209)描述了一种高粘度的液体作为药物释放的基质，这种基质由一种或多种羧酸制备的非高分子酯或混合酯，用来控制释放药物有效成分。不幸的是，这个基质不能有效控制释放布比卡因，用这种基质研发的产品在临床II期中只达到了与布比卡因盐酸盐水溶液市场产品类似的止痛效果。
美国专利6,613,355、6,790,458和6,861,068描述了一种包含聚原酸酯(polyorthoester)和辅料的半固体载体，被用作控制释放活性成分。长效甲哌卡因(mepivacaine)就是使用这种半固体的药物控制释放技术研发的一个产品。不幸的是，由于药物在该载体中的溶解度较低(Barr等人，2002，Adv Drug Del Rev 54:1041-48)，因此只有3wt％的甲哌卡因装入聚原酸酯的载体里面。此外，在大鼠的动物模型的研究中，发现甲哌卡因的控制释放只是从2小时延长到6小时左右。这个产品在临床II期试验中只达到了与布比卡因盐酸盐水溶液市场产品类似的止痛效果。
虽然上述系统是有运用价值的，它们的生产制造过程是复杂的，繁琐和昂贵的。此外，这些产品在注射后初期有大量的药物释放(也称为“突释”)，药物释放的动力学也不好，且重复性差，因此在动物实验和人体试验中的止痛效果不理想也不可靠。所以有必要研发一种更好的药物控制释放技术用于疼痛治疗。
发明概述
此发明一个方面提供了一种包含一个低溶解度的半固体脂质和一种或多种改性辅料的半固体载体。各种辅料与半固体脂质很容易混合并完全相溶且兼容，最后形成一种光滑、可流动的半固体基质。符合上面描述的半固态脂质包括混合甘油三酯、脂肪酸偏甘油酯、聚甘油酯，它们呈较粘稠液体或软膏状物，在水中的溶解度小于0.1mg/mL，因为他们是用天然甘油和脂肪酸合成生产的，因此非常安全，且具有良好的生物相容性。
此发明另外一个方面提供了一种半固体的组合物，控制释放用于局部或全身的活性成分，尤其是局麻药。该组合物包含一个或多个局麻药和半固体载体。
这种低溶解度的半固体脂质在升温的条件下可以与改性的辅料及局麻药均匀混合，不需要使用任何有机溶剂，所形成的半固体局麻药制剂(或药物产品)是一种不是很粘稠的液体或光滑的软固体膏状物。有效成分的控制释放也可以被调控到所需治疗效果的持续时间。生物相容性好的脂质基质可以自然地在生理环境下降解，局麻药逐渐溶解并释放提供局部止痛。在理想的情况下，半固体脂质和局麻药在生理环境中具有相似的溶解性和溶解速率，这可能会达到理想的零级药物释放动力学。
另外一个方面提供了一个药物控制释放的组合物，组合物包含低溶解度的单甘酯、甘油二酯、甘油三酯的半固体混合物，其化学结构如图I,II,III,IV,V，或者是低亲水亲油平衡值(HLB)聚甘油酯，其结构如图VI。
Figure GDA0002009922090000031
所用浓度在40-99wt％，其中R',R”,R”'是独立的含8-22碳原子的天然饱和脂肪酸，或是含有16-22碳原子的天然不饱和脂肪酸，或者是含有6-10个碳原子的无毒有机二羧酸，或天然的的欧米茄饱和或不饱和羟基酸；其中n是1-10；组合物还包括需要释放的有效成分，而且此组合物具有生物相容性好，可生物蚀解，均匀的呈单一相的半固体凝胶。而且这个组合物在30℃时的粘度在20-2000cPs之间，同时具有触变性，随着温度的升高及机械压力的增加粘度会降低。
本发明所述的组合物最好还包含单甘酯，甘油二酯和甘油三酯，具有I，II，III，IV，V结构的改性辅料，其中改性辅料用以调控药物的释放动力学，或组合物的溶解速率，或者是组合物的粘度。该修饰辅料的浓度在1-50wt％的范围内，优选在5-30wt％的范围内，更优选在10-20wt％的范围内，最优选在0.5-5wt％的范围内，并在某些情况下在0.5-2.5wt％的范围内。
本发明所述的组合物可以包括一种半固体混合物，包括PGDS、SOFTISAN 378、SOFTISAN 645或SOFTISAN 701,和一种改性辅料，包括SOFTISAN 701、GELUCIRE 39/01、Suppocire A、GELUCIRE 44/14、GELUCIRE 50/13、
Figure GDA0002009922090000042
M1944CS或
Figure GDA0002009922090000043
M2125CS.
本专利所描述的组合物包括一种活性成分。这种活性成分优选是一种局麻药，这种局麻药在某个部位一次性给药后，所含的药量可以达到神经阻滞，局部麻木或者止痛的效果。优选浓度在1-60wt％的范围内，更优选的浓度在5-40wt％的范围内。活性成分优选利多卡因、布比卡因、罗哌卡因、甲哌卡因或依替卡因,及它们的脂肪酸复合物。
该组合物可以是局部给药或注射给药的半固体制剂，并可用于防止或减轻局部疼痛，包括给需要止痛的病人。此处所描述的组合物可以局部应用，优选在皮肤或粘膜上使用。此处所描述的组合物可通过皮下注射、肌肉注射或腹腔注射等方式给药，优选为手术伤口内或者伤口的不同层给药。
本发明所述的组合物可选择一个或多个较低的水溶性单甘酯、甘油二酯、甘油三酯的半固体，其化学结构如图I,II,III,IV,V，或者是低亲水亲油平衡值(HLB)聚甘油酯，其结构如图VI混合产生。
Figure GDA0002009922090000041
其中R',R”,R”'是独立的含8-22碳原子的天然饱和脂肪酸，或是含有16-22碳原子的天然不饱和脂肪酸，或者是含有6-10个碳原子的无毒有机二羧酸，或天然的的欧米茄饱和或不饱和羟基酸；其中n是1-10；将上面的半固体混合物与所要运载的有效成分在升温的条件下混合形成具有生物相容性好，可生物蚀解，均匀的呈单一相的半固体凝胶。通过上述过程制备的组合物，在30℃时的粘度在20-2000cPs之间，该产品优选一个活性成分来运载释放，最优选局麻药。上述过程优选有效成分的浓度为1-60wt％,最优选浓度在5-40wt％的范围内。该组合物的活性成分优选利多卡因、布比卡因、罗哌卡因、甲哌卡因或依替卡因，及它们的脂肪酸复合物。
附图简述
图1显示了布比卡因从一些列不同的含有主要半固体脂质载体及改性辅料的半固体的组分中的释放曲线：
制剂semisolid001：S378/布比卡因(95/5)，制剂semisolid002：[S378/S701(80/20)]/布比卡因(92/8)，制剂semisolid 003：[PGDS/G39/01(80/20)]/布比卡因(95/5)，制剂semisolid004：[S701/G39/01(90/10)]/布比卡因/G50/13(82/9/9)，制剂semisolid005：[S701/G39/01(80/20)]/布比卡因(90/10)，制剂semisolid 006：[S701/G39/01(70/30)]/布比卡因(90/10)。25mM磷酸缓冲溶液，PH值7.4，37℃.
图2显示了布比卡因从一个单一的半固体脂质(S701)中释放的曲线，和加入另外一个脂质改性后的半固体脂质(S701)中释放的曲线：制剂semisolid 005：[S701/G39/01(80/20)]/布比卡因(90/10)，制剂semisolid 005A：s701/布比卡因(90/10)。25mM磷酸缓冲溶液，PH值7.4，37℃.
图3显示了布比卡因从4种含有不同比例的两种半固态的脂质配方中释放曲线：制剂semisolid 003A：[PGDS/G39/01(30/70)]/布比卡因(95/5)，制剂semisolid 003B：[PGDS/G39/01(50/50)]/布比卡因(95/5)，制剂semisolid 003C：[PGDS/G39/01(70/30)]/布比卡因(95/5)，制剂semisolid 003D：[PGDS/G39/01(90/10)]/布比卡因(95/5)。25mM磷酸缓冲溶液，PH值7.4，37℃.
图4显示了布比卡因从2种含有不同比例的两种半固态的脂质配方中的释放曲线：制剂semisolid 007A：[S645/G39/01(90/10)]/布比卡因(95/5)，制剂semisolid 007B：[S645/G39/01(80/20)]/布比卡因(95/5)。25mM磷酸缓冲溶液，PH值7.4，37℃.
图5显示了布比卡因从相同两个半固体脂质组成的载体，在三个不同的载药量(5wt％,10wt％,和14wt％)下的释放曲线：制剂semisolid 005M1：[S701/G39/01(80/20)]/布比卡因(95/5)，制剂semisolid 005：[S701/G39/01(80/20)]/布比卡因(90/10)，制剂semisolid005M2：[S701/G39/01(80/20)]/布比卡因(86/14)。25mM磷酸缓冲溶液，PH值7.4，37℃。
图6示出了布比卡因从同一个半固体制剂S378/布比卡因(95/5)，在三个不同的样品量(50，100，和200mg)下的释放曲线：S378/布比卡因(95/5)在25mM磷酸缓冲溶液，PH值7.4，37℃。
图7显示了布比卡因和布比卡因脂肪酸复合物从相同的半固体脂质载体中的释放曲线：
其中一种含布比卡因碱，制剂semisolid001：S378/布比卡因(95/5)；另外两个含布比卡因及布比卡因脂肪酸复合物，布比卡因与棕榈酸和油酸制剂，制剂semisolidbupivacaine.OA：S378/布比卡因油酸(80/20)。制剂semisolid bupivacaine.PA：S378/布比卡因棕榈酸(80/20)。25mM磷酸缓冲溶液，PH值7.4，37℃。
发明详述
可生物蚀解的半固体载体技术优势
生物相容性好且可生物蚀解的含布比卡因的半固体脂质制剂
本发明所描述的制剂提供了一个长期的布比卡因释放，使药物在局部能迅速达到有效治疗浓度，并保持至少72小时。长时间释放的好处是可以实现快速缓解疼痛，并保持较高的活性药物在疼痛的部位，这样可最大程度的缓解疼痛，并维持手术后72小时的止痛效果。
本发明所用的动物模型研究显示，布比卡因止痛剂可持续释放达72小时。
可生物蚀解的半固体载体技术的好处：
本发明所描述的半固体制剂没有明显的突释现象。通常情况下，控制释放的注射剂通常有明显的突释现象(药物注射后立即出现大量药物突然释放)。体外药物释放和动物模型的研究表明基于我们的可生物蚀解的半固体载体技术跟市场上的现有控制释放技术生产的注射剂相比我们的突释现象比较小。例如，生长激素粉针剂
Figure GDA0002009922090000061
(somatropin of rDNA origin for injection)该药具有非常明显的突释现象，随后药物释放非常缓慢。
本发明描述的半固体载体技术载药量浓度较高可达到40％，这一数值远高于其它的控制释放技术。例如，一种用聚原酸酯开发的半固体长效甲哌卡因，因为药物在载体中的溶解度较低，所以只能装载3wt％的药量。
本发明描述的半固体制剂具有非常低的粘度，在30℃时只有100mPa.s的粘度。因此，这种制剂可以用非常小的针头注射，如23号或25号针头注射，注射时只会产生轻微的疼痛(类似于水溶液的注射)，此外，由于半固体载体的载药量高，所以需要注射的药品量较少。小注射量及低粘度使注射更方便，疼痛更少。聚原酸酯的半固体制剂在30℃时的粘度在数千mPa.s，用21号针头注射比较难。
本发明所述的半固体制剂是用天然的脂肪酸及甘油合成的脂肪酸甘油酯。这些化合物很容易通过脂肪酶降解成甘油和脂肪酸。这些化合物是无毒的，并且在体内具有很好的生物相容性，这些制剂具有生物降解性及蚀解，可被完全吸收。在动物实验中，在给药后2周，观察到的半固体的制剂对伤口愈合无不良影响。药物注射部位是粉红色的，坐骨神经也是正常的，没有炎症，坏死，溃疡或感染。
与微球和基于其它高分子药物控制释放的注射剂相比，半固体制剂技术生产容易且成本低。有效成分与半固体载体在不使用有机溶剂的前提下，在相对较低的升高温度下混合非常容易。由于使用的半固体脂质或低熔点脂质(小于50℃，甚至小于40℃)(改性辅料)，因此产品生产可以在大约60℃就可以进行。
此外，本发明所描述的制剂可以直接在需要的地方注射。因为半固体制剂可以提供持续的药物释放(数天至一个月)，产生持续的药理作用，这样可以减少给药的频率。与全身给药相比，该制剂产生的副作用小(由于局部给药)，患者容易接受。
定义
在此的所有技术和科学术语都是按照它们的常规定义使用的，因为它们是常用的，并且在药物释放技术领域人员中被共同了解。本发明所用的专业术语做如下描述。
术语“半固体”的特征是一种在一定压力下可流动的物质。更具体的说，半固体材料在30℃时的粘度低于10,000cPs(mPa.s)。其中一个辅料成分的粘度可以达到5,000-6,000mPa.s。通过降粘剂可以将最终制剂产品的粘度降到数百cPs。
术语“触变性”指的是在混合或者搅拌的时候能剪切变稀的液体或凝胶材料，某些凝胶或液体，在静态条件下是比较粘性的，一旦通过搅拌、摇动或者加压，它会变稀并开始流动。然后，它们需要一定的时间才能返回到一个粘稠的状态。许多凝胶和胶体都是触变材料，在静止的状态呈稳定形态，在搅拌条件下开始流动。触变性是液体在剪切压力下粘度降低，触变指数是两个粘度计读数比，两个读数的差值越大，触变材料更易于流动。术语“触变性”在传统意义上指的是凝胶组合物可以变成液体或者是至少表观粘度在机械力如剪切力的作用下粘度降低。粘度的降低程度部分受到剪切速率的影响，当剪切力去除后，凝胶恢复到之前的粘度。因此，触变凝胶在注射器内被注射的时候，粘度会降低，当注射完成后，剪切力被除去，凝胶恢复到以前的粘度。
“触变剂”指的是一种能增加触变性的成分，它可以在较低的注射压力下促进剪切变稀。
术语“生物蚀解”指的是物质在原位逐渐分解、溶解、水解和/或蚀解。一般来说，文发明所述的“可生物蚀解”的半固态脂质是在原位通过脂解或水解达到慢慢降解。
本发明所述的半固体脂质，溶剂或其它所用成分，必须是生物相容性好的，在使用时不能引起刺激和组织坏死。所使用环境包括皮下、肌肉、血管内(高/低流量)、心肌内外膜、瘤体内、脑部分、伤口部位、关节间隙或人或动物的体腔内。
制剂配方中所用低溶解度半固体脂质
本发明所述的可用的半固体脂质包括一个或多个较低的水溶性单甘酯、甘油二酯、甘油三酯的半固体混合物，其化学结构如图I,II,III,IV,V，或者是低亲水亲油平衡值(HLB)聚甘油酯，其结构如图VI。
Figure GDA0002009922090000081
其中R',R”,R”'是独立的含8-22碳原子的天然饱和脂肪酸，或是含有16-22碳原子的天然不饱和脂肪酸，或者是含有6-10个碳原子的无毒有机二羧酸，或天然的欧米茄饱和或不饱和羟基酸；其中n是1-10；脂肪酸包括含8，9，10，11，12，13，14，15，16，17，18，19，20，21或22个碳原子的饱和天然脂肪酸，碳原子优选8-18，如辛酸、癸酸、月桂酸、肉豆蔻酸、棕榈油酸、硬脂酸、花生酸、山嵛酸；或天然的单不饱和脂肪酸如棕榈酸、顺式-十八碳烯酸、或油酸；或多不饱和脂肪酸，如亚油酸、α-亚麻酸、花生四烯酸、二十碳五烯酸或二十二碳六烯酸、天然的欧米茄饱和不饱和羟基酸，如16-羟基棕榈酸，18-羟基硬脂酸，2-羟基廿二烷酸，15-羟基棕榈酸，17-羟基硬脂酸，2-羟基油酸，2-羟基亚油酸，或蓖麻油酸；另外的天然脂肪酸如斑鸠菊酸或呋喃脂肪酸；最后无毒有机二羧酸含6，7，8，9或10个碳原子，如己二酸、癸二酸，壬二酸，它可以用来与其它脂肪酸合用。这些酸中的一小部分可以添加到脂肪酸混合物中，并与甘油反应生成混合酯。
此外，本发明所用的聚甘油酯，它的HLB值一般小于4，分子量小于2000道尔顿，如聚甘油-2二异硬脂酸酯(HLB值为3.8)，聚甘油-10油酸酯(HLB值为3.5)，或混合植物油脂肪酸甘油酯(HLB值为2.5)，都是可用的半固体脂质载体。
甘油三酯通常是通过甘油与所需的脂肪酸混合物酯化而成，因此，具有精确的组成比率和性能(包括熔点，极性(羟基值)和形态)。偏甘油酯是甘油和脂肪酸的酯化物，其中只有部分羟基被酯化，甘油酯上的部分羟基还是游离的。所以赋予了材料极性性能。
本发明所述的半固体脂质组合物包括甘油三酯，甘油二酯，甘油单酯和混合酯，呈现的是一种液体或软膏体，在水中溶解度小于0.1mg/mL，短链脂肪酸的甘油酯(少于六个碳的短链，如丁酸)和中链脂肪酸(链长为6，7，8，9，10，11或12个碳原子)，短链与中链通常呈流动液体的形态，在人体的生理pH值及37℃体温中很难形成持久形态(depot)。长链脂肪酸甘油三酯它所含的脂肪酸通常含有13，14，15，16，17，18，19，20或21个碳原子，超过22个碳原子的长链脂肪酸甘油酸酯通常有较高的熔点，在室温下呈现硬蜡状固体，随着脂肪酸碳链的增加，所形成的甘油三酯在人体中的溶解度降低。因此，制剂配方中有用的混合脂肪酸甘油酯和脂肪酸偏甘油酯，包含中链脂肪酸的混合酯，肉豆蔻酸甘油三酯，棕榈酸甘油三酯，硬脂酸甘油三酯是固体粉末或薄片，它们的熔点分别为57℃、63℃和71℃，只有含6，7，8，9，10，11或12个碳原子的脂肪酸，通常具有很高的极性，因此对于活性药物具有优异的溶剂特性，长链脂肪酸是指含13到21个碳原子的脂肪酸，它们的熔点和硬度比较高，所以含适当的中链和长链脂肪酸的混合酯可以呈软膏状的物理形态。
混合脂肪酸甘油酯现有市场有售，例如，SOFTISAN 378(S378)是一种辛酸/癸酸/肉豆蔻酸/硬脂酸甘油三酯的混合物，含有四种脂肪酸，是一种白色到淡黄色软糊状，滴点是39-42℃，这种材料在20℃不溶于水(在水中的溶解度低于0.1mg/mL)。在40℃时，这种材料被熔化成为液体后，它的动态粘度只有30mPa.s。这种类型的饱和脂肪酸甘油酯，其中的中链脂肪酸发挥了溶解活性成分的作用，而长链脂肪酸的疏水性和亲油性起到控制药物释放的作用，控制载体缓慢蚀解/溶解达到活性成分缓慢释放的目的。
同时，粘度在药物控制释放中也起到一定的作用，其它脂肪酸，如欧米茄饱和脂肪酸如羟基异硬脂酸和不饱和羟基酸，能增加材料的粘度，其它无毒有机二元酸可增加材料的极性和活性药物的溶解度。功能基团如羟基(-OH)和羧基(-COOH)，可以形成分子内和分子间氢键，并能增加饱和脂肪酸甘油酯的粘度。它们还可以与药物分子形成分子间的相互作用，并有助于将药物有效成分保留在药物载体内。例如，辛酸/癸酸/硬脂酸/异硬脂酸/羟基异硬脂酸/己二酸混合酯是一种相对比较粘稠的黄色液体，在20℃时的粘度约6000mPa.s，这个材料是不溶于水(在水中的溶解度低于0.1mg/mL)。引入带羟基的硬酯酸和带羧基的己二酸二羧酸，把混合酯改变成了高粘度液体。进一步引入疏水性的硬脂酸后，得到了一种在50℃时粘度为540mPa.s的粘糊状材料。
不饱和脂肪酸甘油酯(含天然的欧米茄不饱和羟基酸和单不饱和脂肪酸和多不饱和脂肪酸)通常具有熔点低，很可能的或者是液体或软膏状，甘油酯上一些游离的羟基为材料提供了极性，增加了对有效成分潜在良好的溶解性。特别是不饱和的羟基酸甘油酯对于低溶解度的活性成分表现出更好的溶解度。例如，蓖麻酸偏甘油酯是一种白色到淡黄色软膏状物，在30℃时的粘度约500-600mPa.s。这种材料可分散于水中，其它不饱和偏甘油酯的例子包括油酸甘油酯，亚油酸甘油酯，亚麻酸甘油酯，羟基油酸甘油酯，羟基亚油酸甘油酯，亚油酸甘油单油酸酯，和单油酸甘油酯。由于这些材料含有不饱和的组分，必须考虑与氧气可能的相互作用。有时可以添加抗氧化剂以增加其稳定性。
聚甘油酯主要是由饱和或单不饱和的脂肪酸，与一个或几个聚甘油的羟基酯化反应所形成的，它的结构式如VI：
Figure GDA0002009922090000111
其中n的值不超过10，最好低于4，R1，R2和R3每一个代表的是脂肪酸部分或氢原子。
通常情况下，只有30到50％的羟基基团的总量是被脂肪酸酯化。通常由于它们的两亲特性可以被用作乳化剂。几乎所有的市售聚甘油酯的亲水性都较好，具有较高的亲水亲油平衡值(HLB值)大于4，并且是可溶于水或在水中可分散。它们被用作水溶液的添加剂，由于疏水性不够强，所以不能被用作药物控制释放载体。
然而，某些聚甘油酯，如聚甘油-2二异硬脂酸酯(HLB值为3.8)，聚甘油-10油酸酯(HLB值为3.5)，混合植物油脂肪酸甘油酯(HLB值为2.5)，双-二甘油多酰基己二酸酯，双甘油月桂酸酯，肉豆蔻酸双甘油酯，双甘油油酸酯和聚蓖麻油酸甘油酯，它们的HLB值不超过4，有的甚至小于3，可以被用作一种半固体载体的组分。由于其亲水性亲油的平衡值比较低，它们可以作为油的添加剂，并与半固体脂质载体可以完全兼容。由于多个羟基的存在，它们通常为粘稠液体，并且当加入作为改性辅料的固体脂质后，它们将变成软膏形状。聚甘油酯的分子量应小于2000，优选低于1500道尔顿，更优选不超过1000道尔顿。例如，聚甘油-2二异硬脂酸酯(HLB值为3.8)为微黄色粘稠液体，当蜡状固体脂质G39/01(C12-C18脂肪酸甘油酯)被加入后，该混合物变成软膏状。聚甘油-10油酸酯(HLB值为3.5)是一种粘稠的液体，当蜡状固体脂质G39/01(甘油酯的脂肪酸)被加入后，该混合物变成软膏状。
有用的半固体脂质(混合甘油三酯，脂肪酸偏甘油酯(包括单甘脂和甘油二酯)，和低HLB值的聚甘油酯)应该是具有足够的疏水性，在水中的溶解度小于1mg/mL，优选在37℃生理pH缓冲液的溶解度低于0.1mg/mL的。在室温下它们呈现软膏状，或粘性状液体。
有用的半固体脂质主载体，添加了改性辅料后的半固体脂质载体(最终药物释放载体)，和带有活性成分的药物释放载体可以形成一个有一定形状的可以持久的储药库，当它们被注射进入37℃的人体后，将会逐渐降解/蚀解，并溶解到体液中，并且半固体脂质最终会被脂肪酶通过脂解的过程降解为甘油和游离脂肪酸。
改性辅料
适用于本发明所描述的改性辅料为药学上可接受的并与半固体脂质相兼容的材料。这些材料可以在室温下呈液态、半固态或固态，并与半固体脂质完全兼容，形成一个单相的半固体药物载体。
更具体地说，适合改性的辅料可以与前面用作主要半固体脂质载体同样的材料(混合甘油三酯，脂肪酸偏甘油酯)，因为改性辅料与主要载体的结构类似，预计它们将完全兼容，从物理形态上讲，这些材料在室温下可以呈液体、半固体或固体形态，在37℃的生理pH缓冲液的溶解度小于1mg/mL，优选低于0.1mg/mL，改性辅料最好与半固体脂质主载体有类似的溶解度。如果改性辅料亲水性强和水溶性好，它会导致药物活性成分显著的突释，尤其当活性成分水溶性好的时候。这可能会导致不良的药物副作用。如果改性辅料比半固体脂质主载体的水溶性差很多的话，那会导致活性药物和半固体脂质主载体完全溶解和吸收后，它还将在人体内保留较长时间。
半固体脂质主载体中添加改性辅料的目的是改变载体的质地与形态，改变活性药物的释放动力学，降低载体的粘度，并确保最后的制剂产品会形成一个持久的有一定形状的储药库，控制药物的缓慢释放。三种类型的半固态脂质包括混合甘油三酯、脂肪酸偏甘油酯、低HLB值聚甘油酯，其中任何一个均可作为改性辅料。将两个半固体脂质混合后形成最后的药物控制释放载体。另外两种可用作改性的辅料为熔点低于60℃的固态甘油三酯和偏甘油酯，优选辅料熔点略高于体温(35-50℃)。当熔点太高，它会导致半固态的载体在储存过程中硬化，而且固体甘油三酯或偏甘油酯可以在体内滞留时间明显延长。例如，固体偏甘油三酯和甘油酯的熔点约略高于体温，通常是一种蜡状固体，它们可以被用作润滑剂来降低相对粘性液体或软膏的粘度。例如，将10-20wt％的C10-C18脂肪酸甘油三酯(S138)，氢化椰油甘油酯(熔点从25-50℃，另外一种C10-C18不同脂肪酸比例的混合物)，月桂酸甘油酯，肉豆蔻酸甘油酯，棕榈酸甘油酯，单硬脂酸甘油酯，甘油羟基硬脂酸，一种C12-C18脂肪酸甘油酯(G39/01)熔点从37-40℃，另一种C10-C18的脂肪酸甘油酯(Suppocire A)熔点从35-36.5℃，椰酸甘油酯(椰子油酸单，双，和甘油三酯)，或氢化棕榈/棕榈仁油(含不同百分比的C10，C12，C14，C16和C18脂肪酸混合物的单，双，和甘油三酯，熔点从20-45℃)，添加到辛酸/癸酸/硬脂酸/异硬脂酸/羟基异硬脂酸/己二酸混合酯(一种相对粘稠的淡黄色液体)中，可以将它变成相对不粘的软膏。这不仅能使半固体的储药库在体内保持一定的形状，又能延长药物的释放时间，还提高了半固体制剂的可注射性。
药物载体所用的改性辅料的浓度可能会有所不同。例如，在载体中所用的改性辅料的浓度可能在1-50wt％的范围内，优选在5-30wt％的范围内，更优选在10-20wt％的范围内。
另外，如果需要进一步改变半固体药物载体的性质，还可以再加一种进一步改性的辅料，理想的条件下只单独使用半固体脂质主载体，或主载体加一种改性辅料就可以满足活性药物控制释放的要求(实现所期望的药物释放动力学和释放持续时间)。但是，如果有需要的话，另加少量药用辅料，用于改变载体在体内的溶解速率和/或药物释放动力学。例如，聚氧甘油酯(macrogolglycerides/polyoxylglycerides)是乙二醇的单酯，二酯，和三酯，及聚乙二醇的单酯和二酯的混合物，它是由植物油和聚乙二醇部分醇解得到的产物。适宜的辅料包括月桂酸聚乙二醇甘油酯(Gelucire 44/14)，硬脂酸聚乙二醇甘油酯(Gelucire 50/13)，油酸聚乙二醇甘油酯(Labrafill M1944CS)，亚油酸聚乙二醇甘油酯(Labrafill M2125CS)，月桂酸聚乙二醇6甘油酯(Labrafill M2130CS)，辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯(Labrasol)等。这些polyglycolized甘油酯可以作为半固体载体和活性药物的一种非离子型增溶剂或乳化剂。这种类型的改性辅料用的浓度较低，可能在0.1-10wt％的范围内，优选在0.5-5wt％的范围内，更优选在0.5-2.5wt％的范围内。
药物控制释放载体
药物控制释放载体包括一个主要的半固体脂质，和一到数种前一节中所描述的改性辅料，药物控制释放载体可以通过主要半固体脂质和改性辅料混合均匀制备，混合可以使用任何方法或任何合适的设备，在不使用任何有机溶剂及在合适的升高温度下，将它制备成均匀平滑的非粘性的半固态混合物即可。
局麻药的半固体药物组成
局部麻醉药可以引起暂时性神经传导阻滞，并对外科手术，牙科手术，和外伤起到局部止痛的作用。
临床局麻药属于以下二类药之一：酰胺类和酯类局部麻醉药。酰胺类局部麻醉药包括阿替卡因、布比卡因、可卡因/地布卡因、依替卡因、左旋布比卡因、利多卡因/利诺卡因、甲哌卡因、普鲁卡因、罗哌卡因和三甲卡因。酯类局麻药包括苯佐卡因、氯普鲁卡因、可卡因、环甲卡因、二甲卡因/拉罗卡因、哔哌卡因、丙氧卡因、普鲁卡因/奴佛卡因、丙美卡因和丁卡因/阿美索卡因。局部麻醉药可以以碱或加酸之后形成的盐，或两者的混合物的形式存在。两种不同的局麻药的混合物，或者相同局麻药以两种不同形式混合，碱和加酸之后形成的盐相混合，以达到预期的药理作用和释放速率和持续时间。
本发明所描述的局部麻醉半固体可注射剂可以通过以下方式制备，可以将局麻药与已经形成的释放载体相混合，或者是将局麻药与主要半固体脂质和改性辅料直接混合。在与其它成分混合前，可先将局麻药研磨成细颗粒。为了将半固体脂质和改性辅料完全熔化并且将活性药物完全溶解到释放载体当中以形成一个透明的溶液，需要在适当的温度下进行机械式的搅拌。在此过程中可以抽真空来避免空气气泡，也可以通氮气来减少活性药物和释放载体的氧化。当达到一个均匀一致的药物组合物之后，可以将局麻药半固体制剂自然地冷却到环境温度。
在目前的组合物中的局麻药量可以在较宽的范围内变化，但取决于若干因素，如活性药物的有效治疗剂量，生物或治疗效果所需的时间，以及组合物的释放曲线。活性剂的浓度可在1-60wt％的范围内，优选在5-40wt％的范围内，或更优选在10-40wt％的范围内，最优选在大10-30wt％的范围内。
主要的半固体脂质浓度可在大约40-99wt％的范围内，优选在50-80wt％的范围内，更优选在70-80wt％的范围内。第一个改性辅料的浓度可在1-50wt％的范围内，优选在大5-30wt％的范围内，更优选在10-20wt％的范围内。第二种改性辅料的浓度范围可在0.1-10wt％的范围内，优选在0.5-5wt％的范围内，更优选在大约0.5-2.5wt％的范围内。此外，此外也可以添加其他药用物质如抗氧化剂，防腐剂，和其他惰性物质如色素或调味剂。
本发明所描述的局麻剂半固体药物组合物是一个光滑的非粘性的半固体软膏。因此，该组合物可以被方便地应用到已经被打开的手术创口/地方，或暴露的皮肤或粘膜，或该组合物可以被装填到21-25号针头的注射器，注射到皮下、皮内、肌肉、硬膜外或鞘内。
在局部注射应用后，活性剂从组合物中以持续和可控制的方式释放出来。可以用不同的方式来调节释放的速率以适应期望的治疗效果的持续时间。例如，通过使用不同量的的低溶解度半固体脂质和不同量的低溶解度有效成分的盐来增加或减少释放速率。也可以通过选择不同的改性辅料或通过改变辅料的量，或两者同时改变来增加或减少释放速率。
医药用途
本发明所描述的局麻药半固体药物组合物可以被局部应用到已经打开的伤口，比如皮肤或粘膜，或将药物组合物装入注射器并直接注射到外科手术腔和伤口内的不同层面，比如在腹膜切口和皮肤切口下面。本药物产品对通常与中度和重大手术相关的手术切口和深部内脏痛可实施局部治疗。这种药物产品使手术后最让人衰弱的最初三天的疼痛得以缓解。这种产品有可能被广泛应用于管理中度/主要手术的术后疼痛，例如，腹部、妇科、胸部或骨科手术。
载体组分的选择标准
1.高疏水性，低溶解度
有用的半固体油脂(混合甘油三酯，脂肪酸偏甘油酯，与低HLB值聚甘油酯)应该有足够的疏水性，在37℃的生理pH缓冲液中的溶解度小于1mg/mL，最好低于0.1mg/mL。
2.半固体物理形态
它们在室温下是粘性液体或者是软膏状。半固态材料是介于固体和液体之间的第三种物理形态。这些材料在注射时一般物理形态不变化，只需要一个足够低的粘度，用标准针头即可进行注射。
3.半固体载体在被注射到人体内(37℃)后会形成有一定形状的储药库。
4.好的兼容性(形成单相的半固体溶液)：半固体脂质主载体与改性辅料具有相似的化学结构。
半固体脂质主载体包括：混合甘油三酯，脂肪酸偏甘油酯，与低HLB值聚甘油酯
改性辅料包括：1、与主载体一样的半固体脂质；2、固体的甘油三酯/偏甘油三酯(特定的熔点范围)；3、药用的可接受的非离子型增溶剂或表面活性剂。
5.生物相容性好，可生物蚀解和可被人体完全吸收。
6.无毒性(安全性好)
实施例描述
1.药物组合物的制备
半固体局部麻醉药物组合物的制备如下：将局麻药、半固体脂质和改性辅料添加到玻璃容器中，然后加热到约60℃至95℃，其温度取决于局麻药和所用载体组合物的性质，使半固体脂质和改性辅料完全融化成溶液，不断搅拌，使活性药物完全溶解在药物释放载体中形成透明的溶液。当达到一个均质和统一的药物组合物之后，可以将局麻药半固体制剂自然地冷却到环境温度。
A.60wt％S378:40wt％丁卡因/利多卡因(1:2)
加热到60℃之后，所有的组合物完全被熔化，并且这两个局麻药被溶解之后，所有的组合物形成一个透明的溶液，当冷却到室温之后就会变成一个半透明软膏。
B.85wt％S378:15wt％利多卡因/布比卡因(2:1)
加热到90℃之后，所有的组合物完全被熔化，并且这两个局麻药被溶解之后，所有的组合物形成一个透明的溶液，当冷却到室温之后就会变成一个白色的软膏。
C.60wt％S701:40wt％利多卡因/布比卡因(3:1)
加热到60℃之后，所有的组合物完全被熔化，并且这两个局麻药被溶解之后，所有的组合物形成一个透明的溶液，当冷却到室温之后就会变成一个透明的略有粘性的液体。
D.90wt％S701/G39/01(4:1):10wt％布比卡因
加热到90℃之后，所有的组合物完全被熔化，并且局麻药被溶解之后，所有的组合物形成一个透明的溶液，当冷却到室温之后就会变成一个半透明的软膏。
E.80wt％S645:20wt％利多卡因
加热到90℃之后，所有的组合物完全被熔化，并且局麻药被溶解之后，所有的组合物形成一个透明的溶液，当冷却到室温之后就会变成一个透明的略有粘性的液体。
F.75wt％S645:25wt％利多卡因/布比卡因(4:1)
加热到90℃之后，所有的组合物完全被熔化，并且局麻药被溶解之后，所有的组合物形成一个透明的溶液，当冷却到室温之后就会变成一个透明的略有粘性的液体。
以下的商业产品在本文中被使用，并且可以购买到符合GMP质量和数量的产品。
Figure GDA0002009922090000161
Figure GDA0002009922090000171
2.药物体外释放数据
半固体的药物组合物的制备
半固体局麻药组合物的制备如下：将局麻药、半固体脂质、改性辅料和用于复合布比卡因的脂肪酸(油酸、棕榈酸)一起加入玻璃容器中，然后加热到大约80℃至95℃，不断搅拌使半固体脂质和改性辅料完全熔化成溶液，使活性药物完全溶解在药物释放载体中形成透明的溶液。当达到一个均匀一致的药物组合物之后，可以将局麻药半固体制剂自然地冷却到环境温度。该半固体制剂会变成半透明或不透明的软膏。
制剂semisolid 001:S378/布比卡因(95/5)or(95wt％/5wt％)
制剂semisolid 002:[S378/S701(80/20)]/布比卡因(92/8)
制剂semisolid 003:[PGDS/G39/01(80/20)]/布比卡因(95/5)
制剂semisolid 004:[S701/G39/01(90/10)]/布比卡因/G50/13(82/9/9)
制剂semisolid 005:[S701/G39/01(80/20)]布比卡因(90/10)
制剂semisolid 006:[S701/G39/01(70/30)]/布比卡因(90/10)
制剂semisolid 005:[S701/G39/01(80/20)]/布比卡因(90/10)
制剂semisolid 005A:S701/布比卡因(90/10)
制剂semisolid 003A:[PGDS/G39/01(30/70)]/布比卡因(95/5)
制剂semisolid 003B:[PGDS/G39/01(50/50)]/布比卡因(95/5)
制剂semisolid 003C:[PGDS/G39/01(70/30)]/布比卡因(95/5)
制剂semisolid 003D:[PGDS/G39/01(90/10)]/布比卡因(95/5)
制剂semisolid 007A:[S645/G39/01(90/10)]/布比卡因(95/5)
制剂semisolid 007B:[S645/G39/01(80/20)]/布比卡因(95/5)
制剂semisolid 005:[S701/G39/01(80/20)]/布比卡因(90/10)
制剂semisolid 005M1:[S701/G39/01(80/20)]/布比卡因(95/5)
制剂semisolid 005M2:[S701/G39/01(80/20)]/布比卡因(86/14)
制剂semisolid bupivacaine·OA:S378/布比卡因油酸:(80/20)
制剂semisolid bupivacaine·PA:S378/布比卡因棕榈酸:(80/20)
3.药物的体外释放
至于药物的体外释放测定，称取大约50mg的半固体制剂并封装在一个多孔半渗透膜中，置于带盖的玻璃瓶中。在每个玻璃瓶中加入pH7.4的100mL，25mM的磷酸盐缓冲液(PBS)。将测试瓶转移到一个35℃的恒温箱中，不需要搅拌。在不同的时间点，将样品瓶取出，移取1mL的样品，用220nm波长紫外-可见分光光度计分析布比卡因局麻药的含量。弃去样品瓶中49mL的缓冲液，用50毫升的新鲜缓冲液代替，使每一个测试瓶中的PBS缓冲液保持在100mL。
图1-7总结了所有列出的半固体成分的药物释放曲线。
本发明所描述的制剂的控制释放机制
当亲油半固体制剂被放入到水溶液环境中，水会扩散到半固体基质中，在制剂表面的原料药会首先逐渐的溶解到周围的水溶液媒体中。当水渗透进入半固体基质(depot)中时，半固态脂质载体逐渐在表面和主体侵蚀解，并且逐渐溶解在周围的水溶液媒体中。在基质(depot)当中的原料药也逐渐扩散出去并且释放到周围的水溶液媒体中，从而使得原料药从半固体基质(depot)中以持续不断的和控制的方式释放出来。
影响药物释放率的因素
半固体脂质载体成分和活性成分本身对活性成分的释放速率有影响，并且可以用多种方式调节，以适应预期的治疗效果的理想持续时间。
对半固体脂质载体，活性成分的释放速率可以通过用不同水平/含量/速率的具有不同水溶解度和溶出速率的低溶解度的半固体脂质载体来增加或减少。当半固体脂质的水溶解度和溶出度速率降低的时候，只要活性成分具有足够低的溶解度，半固体脂质载体(depot)会花更长的时间被溶解和吸收，导致更长的药物释放持续时间。
如果单个半固体脂质可以达到治疗效果的理想持续时间，半固体脂质载体可以采用一种单个低溶解度的半固体脂质。主要的低溶解度的半固体脂质必须与活性成分相兼容，并且对活性成分具有好的溶解性从而可以达到足够的载药量以达到治疗效果的理想持续时间。
在许多情况下，需要用到两种甚至更多的低溶解度半固体脂质作为药物释放载体。为了调节活性成分的释放速率，需要在主要半固体脂质载体中加入第二种脂质成分。再次强调，增加的脂质成分也必须与主要成分兼容和相溶。另外，这个增加的脂质成分可以被用来调节半固体脂质载体的粘度，并且可以用来调节药物释放载体和最终药物制剂的质地和形态。
包括主要脂质载体和改性载体在内的半固体脂质体是主要决定药物释放的持续时间，以及在体内多久完全蚀解和溶解。此外，为了进一步精细调整半固体脂质体的药物释放速率，蚀解速率和溶出速率，可以加入第三种微量改性辅料。
对于活性药物成分，为了研发出一种长效局麻药产品，我们首先需要对目标适应症选择一种适当的局麻药。目前市场上有大约20种局麻药，每一种局麻药具有它们各自的物理和化学特性、水溶性、效价和适应症。所选择的药物必须与半固体脂质体成分相兼容，从而使足够的药物能够被装载入释放载体中，在活性成分和载体成分之间不应该发生化学反应，而且药物本身在制造，加工过程，和存放期间是稳定的。
当药物选定之后，低水溶性的药物，最好是溶解度低于0.1mg/mL，将被采用。许多药物都会以碱或酸，或盐的形式存在。比如，布比卡因可以以碱或盐的形式存在，比如盐酸布比卡因已经广泛地以各种贸易名称在商业产品中销售，包括Marcain,Marcaine,Sensorcaine和Vivacaine.布比卡因的盐酸盐水溶解度为600mg/mL(BASF MSDS sheet)，然而以碱形式存在的布比卡因只有预计0.0977mg/mL的水溶解度(DrugBank数据)。如果需要进一步降低布比卡因的水溶解度，可以用脂肪酸和其他低溶解度的酸将布比卡因转化成盐的形式。
布比卡因可以容易地通过用饱和或不饱和的脂肪酸，比如月桂酸、肉豆蔻酸、棕榈酸、油酸，来转变成盐的形式。也可以用其他低水溶性无毒的有机酸比如双羟萘酸。这种转化不仅可以进一步降低在水中的溶解度，而且同时增加它在半固体载体中的兼容性和相溶性。布比卡因可以先转化成盐的形式，然后被纳入到半固体载体中，或者可以在制剂的生产过程中同时以1:1摩尔比加入到半固体载体中。
比如，布比卡因在S378中的溶解度仅仅在大约5wt％的水平。然而，在S378中油酸布比卡因的溶解度(或其他脂肪酸)增加到超过20wt％。此外，含油酸布比卡因的半固体(S378)制剂的释放速率和时间预计会比含布比卡因的半固体制剂显著延缓和加长。
图1表明，含大约5wt％到10wt％的布比卡因的半固体组合物制剂001到006具有从几天到一个月的很好的控制释放。六个半固体组合物当中的五个含有一个或两个(主半固体脂质加一个改性脂质)半固体脂质作为释放载体，六个半固体组合物当中的其中一个含有第二个改性辅料，这个改性辅料同时也是溶剂/非离子表面活性剂，G50/13。由于制剂库的整体疏水性增加，它们的水溶性降低，从而导致更慢的溶解速率和较长的药物释放时间。
图2显示了从两个类似的半固体组合物中布比卡因的释放，制剂semisolid 005:[S701/G39/01(80/20)]/布比卡因(90/10),和制剂semisolid 005A:S701/布比卡因(90/10)。改性辅料可以改变药物的释放动力学。制剂Semisolid 005和005A(只用一个半固体脂质)都含有大约10wt％的布比卡因。当在S701中加入大约20wt％的G39/01时，这个混合物变成稍微硬些的软膏状物，由于G39/01具有较高的亲脂性，从而增加了混合物载体的整体疏水性/油性。因此布比卡因的释放速率下降，虽然两个制剂的释放持续时间是非常接近。
图3显示了四种不同比例的两种半固体脂质成分的布比卡因的释放，PGDS/G39/01(30/70),PGDS/G39/01(50/50),PGDS/G39/01(70/30),PGDS/G39/01(90/10)]。所有四个组合物都含有约5wt％的布比卡因。当这两种组分混合比例不同时，并且当G39/01的组成从10wt％增加到70wt％时，它产生了一个从非常软膏状物到一个相对蜡硬的膏状物。半固体组合物003A和003B产生非常相似的药物释放曲线。半固体组合物003C和003D产生非常相似的药物释放曲线。因此，可以根据它们的应用制作成不同形态的半固体制剂(软膏与硬膏)。
图4显示了两种不同比例的两种半固体脂质成分，S645/G39/01(90/10)和S645/G39/01(80/20)的布比卡因的释放。两种半固体组合物，制剂semisolid 007A和制剂semisolid 007B，含有大约5wt％的布比卡因。S645是一种黄色的高粘度液体物质，当加入10wt％到20wt％的G39/01时，两个半固体组合物，制剂semisolid 007A和制剂semisolid007B，都会产生非常接近的布比卡因释放曲线。在S645中加入10wt％到20wt％的G39/01会将制剂的粘度从2454cPs(S645)分别降低到1546cPs(粘度降低37％)和1002cPs(粘度降低59％)，并且使这个半固体制剂变得更容易注射。
图5显示了用含两个半固体脂质成分的相同载体，S701/G39/01(80/20)，但三个不同的药物载药量(分别是5wt％，10wt％，和14wt％的布比卡因)的布比卡因释放曲线。随着药物载药量的增加，布比卡因的释放速率降低。
图6显示从三个不同的量，50mg，100mg，和200mg的相同的半固体制剂的布比卡因释放，S378/布比卡因(95/5)。当制剂的量/体积增加时，相对于总的载药量来说布比卡因的释放速率降低，因为它需要更长的时间使药物扩散出去，使载体蚀解，因此，使总的药物释放持续时间显著延长。
图7显示布比卡因和布比卡因脂肪酸复合物从相同的半固体脂质载体S378的释放。半固体制剂001含有大约5wt％的布比卡因，制剂semisolid bupivacaine.OA和制剂semisolid bupivacaine.PA都含有大约20wt％的布比卡因油酸和布比卡因棕榈酸。
在S378中的布比卡因溶解度只有约5wt％的水平。油酸布比卡因和棕榈酸布比卡因复合物的溶解度增加到了大约20wt％。除此之外，含有油酸布比卡因和棕榈酸布比卡因的半固体(S378)制剂的释放速率和释放时间比含有布比卡因的半固体(S378)制剂大大减慢和增长，这是由于布比卡因脂肪酸复合物的水溶性低的缘故。
粘度测定
半固体制剂粘度测量的目的是证明我们的半固体制剂具有非常低的粘度特征，并很容易通过23-21注射针头注射。
粘度测定方法：
半固体制剂的粘度测定是在一台经过校准的带有锥形主轴CPE-51的BrookfieldRVDV-I Prime CP模型粘度计测定的。首先，储存在密封的玻璃瓶中的半固体制剂样品在烤箱里被加热到约40-50℃之后变成了一个流动的粘性液体。然后，称取约0.5克的样品放入至被加热的样品杯中心。尽可能避免气泡。将样品杯安装到粘度计上，在一个适当的速度下旋转使％扭矩保持在10％和100％之间同时测量粘度。记录目标温度下的粘度和％扭矩。由于在室温下这些材料呈现软膏性质，所以半固体制剂的粘度是在30℃测定的，在30℃这一点上，半固体制剂在压力下可形成流动的粘稠液体。
用于体外释放研究的半固体制剂的粘度值
在体外释放研究中列出的半固体制剂的粘度的结果总结在表1。这些半固体制剂的粘度值范围从73cPs到1528cPs不等，它们大部分在30℃时大大低于1000cPs。厘泊(Centipoise，cP)和毫帕斯卡·秒(Millipascal seconds，mPa.s)是粘度的CGS和SI单位。1厘泊(1cP)＝1毫帕斯卡·秒(1mPa·s)。所有的半固体制剂的粘度是在30℃下测定的。
表1：半固体制剂的粘度结果
Figure GDA0002009922090000221
Figure GDA0002009922090000231
低粘度半固体制剂
在30℃时半固态载体的主要组分的粘度值相对较低，一般低于1000cPs，但S645除外，S645是一个非常粘稠的液体。在表2中总结了在30℃下测定的四种主要半固体成分的粘度值。
表2：半固体载体主要成分的粘度值
制剂(ID) 粘度(cP，30℃)
S378 neat 45
S701 neat 563
S645 neat 2454
PGDS neat 427
半固体药物载体通常包含两个或两个以上的成分，通常包含一个主要半固体脂质和一个或两个修改性辅料。整体半固体通常呈现较低的粘度，由于改性辅料经常起润滑剂作用，从而比主要半固体脂质的粘度更低。用分别为10wt％和20wt％的G39/01改性的四个主要组成部分的粘度值总结在表3中。对于第一个主要的半固体脂质S378，用10wt％和20wt％的G39/01改性后粘度保持在非常低的水平，约50cPs。对于第二主半固体脂质S701，用10wt％和20wt％的G39/01改性后，整个半固体载体的粘度从563cPs(S701)降低到分别为445cPs和383cPs。对于第三种主要半固体脂质，分别用10wt％和20wt％的G39/01改性后，整个半固体载体的粘度从2454cPs(S645)分别降低到1546cPs(粘度降低37％)和1002cPs(粘度降低59％)。对于第四种主要的半固体脂质PGDS，分别用10wt％和20wt％的G39/01改性后，整个半固体载体的粘度从427cPs(PGDS)分别降低到321cPs和238cPs。
表3：整个半固体脂质载体的粘度值(主要半固体脂质成分+改性辅料)
Figure GDA0002009922090000232
Figure GDA0002009922090000241
一旦活性成分，布比卡因，通过热熔融过程被溶入到最终的半固体药物释放载体，该混合物形成的半固体溶液制剂，其中活性成分以分子形态分散在半固体载体中。再次，整体半固体制剂通常表现出非常低的粘度(1000cPs以下)。活性成分也可以影响半固体制剂的粘度。活性成分可以作为增塑剂和/或润滑剂，比仅仅是半固体载体更进一步降低半固体制剂的粘度。然而，当活性成分(固体粉末)不断地增加时(尤其是大于40wt％的水平)，软的半固体制剂会改变成一个相对硬的半固体制剂。
在第一个使用S378作为主要半固体脂质成分的两个主要半固体制剂，加入约5wt％的固体布比卡因粉末之后，粘度保持在非常低的粘度50和70cPs之间。对于第二个用S701作为主要半固体脂质成分的两个半固体制剂，在加入大约10wt％的固体布比卡因粉末之后，他们的粘度从445cPs和383cPs分别降低到468cPs和600cPs，对于第三种用S645作为主要半固体脂质成分的两种半固体制剂的粘度与加入5wt％的布比卡因固体粉末之后的半固体载体相比，其粘度仍然几乎保持不变。对于第四种用PGDS作为主要半固体脂质成分的两种半固体制剂的粘度与加入5wt％的布比卡因固体粉末的半固体载体相比，其粘度在某种程度上有所提高。
所有用S378，S701和PGDS作为主要半固体脂质成分的六种半固体制剂，它们的粘度范围在30℃时是55cPs到600cPs，都容易用23号针头注射，而两个用S645作为主要半固体脂质成分的两个半固体制剂，也容易用21号针头注射(虽有点阻力但仍然可用23号针头注射)。
表4：最终半固体制剂的粘度值(半固体载体+布比卡因)
Figure GDA0002009922090000242
Figure GDA0002009922090000251
大鼠坐骨神经阻滞试验
试验采用体重为200～350g的成年雄性Sprague-Dawley(SD)大鼠，用于评估不同的半固体制剂对神经传导阻滞的持续时间。试验前将动物置于检疫室适应一周，无异常状况后方能用于试验。试验前，将动物提前放入实验环境中适应一个小时以上，对动物坐骨神经阻滞测试，对感觉、运动神经的阻滞测试如下所示，除了感觉测试之外，运动功能测试是在每个时间点对大鼠后腿的步态姿势和爪子提放进行检测。对动物的处理和照顾符合国家相关法规规定。动物实验的详细方案得到实验动物管理委员会的同意。
所有大鼠先用3.5～4％异氟烷氧气进行麻醉，然后以1.5～2％异氟烷维持麻醉。手术后在大鼠颈部皮下注射0.5cc的40万单位青霉素溶液预防感染。在无菌条件下，剃去大鼠左腿外侧与臀部交界处的毛发，用75％酒精消毒手术部位，剪开皮肤和筋膜，用有齿弯镊钝性分离肌肉，暴露坐骨神经，将半固体制剂注入到坐骨神经旁边，闭合创口，连续缝合内部筋膜，表面皮肤创口单独缝合。对于所有的大鼠，含有药物的半固体制剂植入在左侧坐骨神经。
热板实验:
开启智能热板仪(温度设定为56℃)，待热板温度恒定后将实验大鼠放入热板上，采用秒表进行人工计时，以大鼠脚接触热板时开始计时，第一次抬脚时计时结束，检测大鼠在热板上的耐受时间(以秒为单位)。大鼠左、右脚分别检测5次，每次间隔时间不少于20秒，设定截止时间为15秒，超过15秒没有抬脚的大鼠视为对热痛不敏感，此后不再进行检测。去掉5次测定中的最大和最小数值，只将中间3个值的平均值作为某一特定时间点的测试结果。后取平均值，的平均值超过5秒或有任意一次的测定值超过10秒的大鼠视为基础阈值不合格，不能进行给药和后续试验。
运动阻滞测量：
1.恢复抬脚能力(Paw placing)试验：
将大鼠正常抓起后，使其后肢跖关节靠近桌边，缓慢地向上和向前推，使动物有自发的抬脚行为，若能正常抬脚，记为1分，不能正常抬脚记为0分。大鼠左、右脚分别检测5次。
2.恢复走路运动能力(Paw motor ability)试验：
采用4分制：
(1)提起大鼠尾巴，观察足趾状态，若五趾分开，跖部曲度正常，且在地面行走步态正常，记为1分；
(2)若跖部收缩，似无力，跖部曲度正常，在地面行走步态正常，记为2分；
(3)若动物后肢伸展无力，曲度消失，记为3分；
(4)3分基础上出现步态异常记为4分。
大鼠左、右脚在每个时间点都被分别检测1次，每次测试都由训练有素的实验员操作。
解剖
在给药两周后，对手术部位皮肤进行检查，以观察伤口愈合是否正常。然后，在麻醉下将实验大鼠手术创口重新切开，观察并记录药物的吸收情况及坐骨神经有无异常。实验结束后，所有实验大鼠用二氧化碳气体安乐处死。
制剂1.88wt％[S701/G39/01(9/1)]:10wt％布比卡因:2wt％G44/14
这种半固体制剂的制备在前面部分已描述。对于所有测试大鼠，感觉阻滞持续了72小时，最强阻滞出现在给药后4小时(延迟＝12.5秒)。运动阻滞持续了大约4个小时，最强运动阻滞在给药后2小时。在给药后6小时，大鼠恢复抬脚能力(Paw placing)。在给药2周后，观察到的半固体制剂对伤口愈合无不良影响。给药部位呈粉红色。创口重新切开后，坐骨神经出现是正常的，也没有观察到炎症，坏死，溃疡或感染。此外，在给药部位只观察到微量残留物，药物基本都能吸收完全，且对神经无任何影响。
制剂2.88wt％[S701/G39/01(9/1)]:10wt％布比卡因:2wt％G50/13
这种半固体制剂的制备在前面部分已描述。对于所有测试大鼠，感觉阻滞持续了72小时，最强阻滞出现在给药后4小时(延迟＝15秒)。运动阻滞持续了大约4-6个小时，最强运动阻滞在给药后2小时。在给药后6小时，大鼠恢复抬脚能力(Paw placing)。在给药2周后，观察到的半固体制剂对伤口愈合无不良影响。给药部位呈粉红色。创口重新切开后，坐骨神经出现是正常的，也没有观察到炎症，坏死，溃疡或感染。此外，在给药部位只观察到微量残留物，药物基本都能吸收完全，且对神经无任何影响。
制剂3.85wt％[S701/G39/01(9/1)]:10wt％布比卡因:5wt％G50/13
这种半固体制剂的制备在前面部分已描述。对于所有测试大鼠，感觉阻滞持续了72小时，最强阻滞出现在给药后4小时(延迟＝15秒)。运动阻滞持续了大约4个小时，最强运动阻滞在给药后2小时。在给药后6小时，大鼠恢复抬脚能力(Paw placing)。在给药2周后，观察到的半固体制剂对伤口愈合无不良影响。给药部位呈粉红色。创口重新切开后，坐骨神经出现是正常的，也没有观察到炎症，坏死，溃疡或感染。此外，在给药部位只观察到微量残留物，药物基本都能吸收完全，且对神经无任何影响。
制剂4.80wt％[S645/G43/01(85/15)]:20wt％利多卡因油酸
这种半固体制剂的制备在前面部分已描述。对于所有测试大鼠，感觉阻滞持续了72小时，最强阻滞出现在给药后4小时(延迟＝14.2秒)。运动阻滞没有观察到。在给药后6小时，大鼠恢复抬脚能力(Paw placing)。在给药2周后，观察到的半固体制剂对伤口愈合无不良影响。给药部位呈粉红色。创口重新切开后，坐骨神经出现是正常的，也没有观察到炎症，坏死，溃疡或感染。此外，在给药部位只观察到微量残留物，药物基本都能吸收完全，且对神经无任何影响。
此专利发明说明书在前文中已详细描述。任何修改或变动分子结构、半固体载体各组分以及药物组合成份的比例、制造方法、和其它相应参数，对专业技术的人来说是显而易见的，将被理解为在附加的专利权利范围内。

Claims (16)

1.一种药物组合物，其包含：
（1）一种半固体脂质，其选自： 辛酸/癸酸/肉豆蔻酸/硬脂酸甘油三酯的混合物， 辛酸/癸酸/硬脂酸/异硬脂酸/羟基异硬脂酸/己二酸甘油混合酯， 蓖麻酸偏甘油酯，或 聚甘油-2 二异硬脂酸酯；
（2）局麻药，浓度占药物组合物的5-40wt%，所述局麻药选自下述一种或多种： 利多卡因（lidocaine）、布比卡因（ bupivacaine）、罗哌卡因（ropivacaine）、甲哌卡因（mepivacaine）、依替卡因（etidocaine）及它们的脂肪酸复合物； 以及
（3）改性辅料，所述改性辅料与所述半固体脂质完全互溶，且可以调控局麻药从半固体凝胶中的释放动力学以延长释放，或者调控药物组合物的溶解速率或药物组合物的粘度，所述改性辅料选自： 熔点为37-40℃的C12-C18脂肪酸甘油酯，或 熔点为35-36.5℃的C10-C18的脂肪酸甘油酯；
所述药物组合物是一种均匀的呈单相的半固体凝胶，在30℃时的粘度在20-2000cPs之间，其中所述半固体凝胶用于通过21-25号针头注射。
2.根据权利要求1所述的药物组合物，其中，根据所需浓度水平，所述局麻药被选择以碱或加酸之后形成的盐或两者的混合物的形式存在。
3.根据权利要求2所述的药物组合物，其中，所述局麻药的浓度占药物组合物的8-40wt%。
4.根据权利要求1-3中任一项所述的药物组合物，其中，所述半固体脂质在水中的溶解度小于0.1mg/mL。
5.根据权利要求1-3中任一项所述的药物组合物，其还包含另外的改性辅料，所述另外的改性辅料选自：聚氧甘油酯，月桂酸聚乙二醇-32-甘油酯，硬脂酸聚乙二醇-32-甘油酯，油酸聚乙二醇-6-甘油酯，亚油酸聚乙二醇-6-甘油酯，月桂酸聚乙二醇-6-甘油酯，或辛酰己酰聚乙二醇-8-甘油酯。
6.根据权利要求5所述的药物组合物，其中所述另外的改性辅料的浓度在0.1-10wt%的范围内。
7.根据权利要求6所述的药物组合物，其中所述另外的改性辅料的浓度在0.5-5wt%的范围内。
8.根据权利要求7所述的药物组合物，其中所述另外的改性辅料的浓度在0.5-2.5wt%的范围内。
9.根据权利要求1-3中任一项所述的药物组合物，其还包含另外的改性辅料，该另外的改性辅料是一种非离子型表面活性剂，所述另外的改性辅料调控所述药物组合物的溶解速率。
10.局麻药在制备用于治疗局部疼痛的权利要求1-9中任一项所述的药物组合物中的用途。
11.根据权利要求10所述的用途，药物组合物是通过皮下、皮内、肌肉、硬膜外或鞘内注射使用。
12.根据权利要求11所述的用途，所述药物组合物用于在手术后使用。
13.一种根据权利要求1至9中任一项所述的药物组合物的制备工艺，其包括：
选择半固体脂质，所述半固体脂质选自：辛酸/癸酸/肉豆蔻酸/硬脂酸甘油三酯的混合物，辛酸/癸酸/硬脂酸/异硬脂酸/羟基异硬脂酸/己二酸甘油混合酯，蓖麻酸偏甘油酯，或聚甘油-2 二异硬脂酸酯；
选择所运载的物质；
选择改性辅料，所述改性辅料与所述半固体脂质完全互溶，且可以调控所要运载的物质从半固体凝胶中的释放动力学以延长释放，或者调控药物组合物的溶解速率或药物组合物的粘度，所述改性辅料选自：熔点为37-40℃的C12-C18脂肪酸甘油酯，或熔点为35-36.5℃的C10-C18的脂肪酸甘油酯；以及
将所述半固体脂质、改性辅料与所要运载的物质在升高的温度下混合，以形成一种生物相容性好、可生物蚀解、均匀的呈单相的半固体凝胶，所述半固体凝胶在30℃时的粘度在20-2000cPs之间；
其中，所运载的物质是局麻药，并且所述局麻药的浓度在5-40wt%的范围内，所述局麻药选自下述一种或多种：利多卡因（lidocaine）、布比卡因（bupivacaine）、罗哌卡因（ropivacaine）、甲哌卡因（mepivacaine）、依替卡因（etidocaine）及它们的脂肪酸复合物。
14.根据权利要求13所述的工艺，其特征在于，所述工艺包括：
根据所需浓度水平，选择所述局麻药以碱或加酸之后形成的盐或两者的混合物的形式存在。
15.根据权利要求14所述的工艺，其特征在于，所述局麻药的浓度占所述药物组合物的8-40wt%。
16.根据权利要求13-15中任一项所述的工艺，其中，所述半固体脂质在水中的溶解度小于0.1mg/mL。
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