ES2893376T3 - Sistemas de suministro polimérico de larga acción - Google Patents

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Thomas Ottoboni
Lee Ann Girotti
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Heron Therapeutics LLC
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Abstract

Una composición semisólida, que comprende: un poliortoéster biodegradable, bupivacaína y meloxicam, donde el poliortoéster está representado por la Fórmula I: **(Ver fórmula)** donde: R* es un metilo, etilo, propilo o butilo, n es el número de conjuntos repetidos y es un número entero que va de 5 a 400, y A en cada subconjunto es R1 o R3, donde R1 es **(Ver fórmula)** donde p y q son cada uno independientemente números enteros que varían de aproximadamente 1 a 20, cada R5 es independientemente hidrógeno o C1-4 alquilo; y R6 es: **(Ver fórmula)** donde s es un número entero de 0 a 10; t es un número entero de 2 a 30; y R7 es hidrógeno o C1-4 alquilo; y R3 es: **(Ver fórmula)** donde x es un número entero que varía de 1 a 100; y es un número entero en un intervalo de 2 a 30; y R8 es hidrógeno o C1-4 alquilo.

Description

DESCRIPCIÓN
Sistemas de suministro polimérico de larga acción
CAMPO TÉCNICO
La presente divulgación está dirigida a composiciones para el suministro de agentes farmacéuticamente activos a sujetos que lo necesiten. En una realización, las composiciones descritas en esta invención proporcionan el suministro de uno o más agentes activos durante un período de hasta aproximadamente ocho días. Se formulan composiciones ejemplares para el tratamiento y administración del dolor, como el dolor posoperatorio, o para el tratamiento o tratamiento profiláctico de la emesis.
ANTECEDENTES
La optimización del perfil de liberación en el tiempo para el suministro de agentes terapéuticos después de la administración a un paciente es una consideración primordial cuando se formulan productos farmacéuticos para su uso en la comunidad médica. La formulación administrada puede afectar significativamente tanto la duración de la liberación del fármaco como el suministro a un paciente, así como la capacidad del agente activo de permanecer en el cuerpo para proporcionar el efecto terapéutico deseado. Dependiendo de la afección que se esté tratando, puede ser necesario proporcionar una administración rápida durante un período de tiempo relativamente corto o una liberación prolongada para un tratamiento a largo plazo sin el inconveniente de administraciones repetidas. Independientemente, el objetivo final suele ser proporcionar un beneficio terapéutico óptimo con efectos secundarios adversos mínimos.
El dolor es definido por la Asociación Internacional para el Estudio del Dolor (IASP) como una sensorial y emocional desagradable asociada con daño tisular real o potencial, o descrito en términos de dicho daño (Classification of Chronic Pain, 2a Ed., Eds. Merkskey & Bogduk, IASP Press, 1994). Generalmente se considera que una modalidad de tratamiento del dolor efectiva es aquella que proporciona alivio del dolor con un mínimo de efectos adversos y/o efectos secundarios no deseados. El tratamiento del dolor agudo, como el dolor posoperatorio después de la cirugía, es un área de investigación activa. De hecho, ahora se considera que el tratamiento efectivo del dolor posoperatorio es un componente esencial del cuidado general de un paciente quirúrgico.
El dolor quirúrgico generalmente se debe a la inflamación por traumatismo tisular (p. ej., debido a la incisión quirúrgica, disección o quemaduras) o lesión nerviosa directa (p. ej., corte transversal de nervios, estiramiento o compresión). El alivio del dolor es de importancia primordial para casi todos los pacientes sometidos a cirugía y para el personal médico que trata o cuida a un paciente que se somete a un procedimiento quirúrgico o se recupera del mismo. Antes de la operación, una de las preguntas más comunes que hacen los pacientes se refiere a la cantidad de dolor que experimentarán después de la cirugía (Vadivelu, N., Yale J. of Biology and Medicine 83 (2010), p. 11-25). Una analgesia efectiva es vital para garantizar la comodidad del paciente, fomentar la movilización temprana, promover el alta temprana del paciente del entorno médico (p. ej., hospital, centro ambulatorio) y proporcionar tiempos de recuperación mejorados. El tratamiento efectivo del dolor posoperatorio también puede reducir la aparición/incidencia de síndromes de dolor crónico como el dolor neuropático y/o el desarrollo de depresión. Ventajas adicionales del manejo efectivo del dolor posoperatorio incluyen menos complicaciones pulmonares y cardíacas y un riesgo reducido de trombosis venosa profunda (Ramsay, M., Proc (Bayl Univ Med Centr). 2000 Jul; 13(3):244-247). Por el contrario, un control inadecuado del dolor puede resultar en un aumento de la morbilidad o la mortalidad (Sharrock NE, y col., Anesth Analg. 1995 Feb; 80(2):242-8).
Desafortunadamente, aunque ha habido un aumento significativo en el conocimiento relacionado con la fisiología del dolor durante la última década, las implicaciones resultantes en la práctica clínica no han seguido su ejemplo. Incluso después de décadas de avances en la comprensión de la fisiología y psicología del dolor, uno de los pilares de la terapia del dolor sigue siendo el uso de opioides. Si bien son analgésicos efectivos, los opioides también conllevan muchos efectos secundarios indeseables, como sedación, depresión respiratoria, náuseas y vómitos, hipotensión, bradicardia, riesgo de adicción, por citar algunos.
Una estrategia para proporcionar un alivio del dolor localizado, efectivo y de acción prolongada, en particular el dolor agudo, como el dolor posquirúrgico, es la utilización de un sistema de liberación prolongada o sostenida. Numerosos factores pueden afectar el diseño de un sistema de suministro de fármacos efectivo y ciertas clases de fármacos, como los anestésicos locales, se consideran típicamente de duración relativamente corta, de modo que se utilizan con mayor frecuencia sólo en procedimientos relativamente menores o moderados.
Formulaciones farmacéuticas parentalmente inyectables que comprenden: 1-6 % p/v de piroxicam (un antiinflamatorio no esteroideo); 20-28 % v/v de propilenglicol; 12-20 % v/v de polietilenglicol (100-400); 3-6 % de etanol; 0,4 a 0,6 moles por mol de piroxicam de trometamina; y del 40 al 60 % hasta el 100 % de agua se describen en EP 0795329 A1(Bertone, Evaristo). Las soluciones contienen opcionalmente un agente bacteriostático y/o un agente anestésico local.
Poliortoésteres bioerosionables que contienen grupos de enlaces de hidrógeno y grupos que contienen a-hidroxiácidos se describen en EE. UU. 2002/0168336 A1 (Steven Y. Ng y Jorge Heller) como siendo útiles como implantes ortopédicos o vehículos para la liberación sostenida de agentes farmacéuticos, cosméticos y productos agrícolas. En EE. UU. 2002/0037300 A1 (Steven Y. Ng y col.) se describe un vehículo de suministro semisólido que comprende un poliortoéster y un excipiente. También se describe una composición farmacéutica que comprende un agente activo y el vehículo de suministro semisólido.
Sigue existiendo la necesidad de composiciones para el tratamiento del dolor que sean duraderas, efectivas, cómodas de administrar y que puedan superar algunos de los inconvenientes asociados con el uso de opioides. Las presentes composiciones y procedimientos satisfacen estas y otras necesidades.
BREVE RESUMEN
En un primer aspecto, la invención proporciona una composición semisólida como se define en la reivindicación 1. Se proporciona una composición que comprende un anestésico local de tipo amida, un fármaco antiinflamatorio no esteroideo (FAINE) y un vehículo de suministro.
En una realización, la composición es una solución de base acuosa.
El vehículo de suministro es un vehículo de suministro de liberación sostenida.
En una realización, la composición es inyectable.
En otra realización, la composición es adecuada para administración como inyección intramuscular, por vía transdérmica, tópica, como inyección subcutánea, como inyección perineural o en una herida.
También se describe en esta invención un vehículo de suministro de liberación sostenida que es una composición polimérica, una composición liposómica, una composición de microesferas, una composición no polimérica o un dispositivo implantable.
El vehículo de suministro de liberación sostenida no necesita ser una composición de microesferas.
El vehículo de suministro de liberación sostenida no necesita ser una composición liposomal.
El vehículo de suministro de liberación sostenida no es una composición no polimérica.
En una realización, el vehículo de suministro de liberación sostenida no es un dispositivo implantable.
En una realización, la composición tiene una viscosidad de menos de 10.000 mPa-s cuando la viscosidad se mide a 37°C usando un viscosímetro.
También se describe en esta invención un vehículo de suministro de liberación sostenida que es un liposoma seleccionado de entre el grupo que consiste en pequeñas vesículas unilaminares (SUV), grandes vesículas unilaminares (LUV), vesículas multilaminares (MLV) y liposomas multivesiculares (MVL).
Un anestésico local de tipo amida se puede atrapar en un espacio acuoso del liposoma o en una capa lipídica del liposoma.
Un fármaco antiinflamatorio no esteroideo (FAINE) puede ser atrapado en un espacio acuoso del liposoma o en una capa lipídica del liposoma.
También se describe en esta invención un vehículo de suministro de liberación sostenida que es una microesfera comprendida por un polímero bioerosionable o biodegradable.
El anestésico local de tipo amida y el fármaco antiinflamatorio no esteroideo (FAINE) pueden ser atrapados en la microesfera.
También se describe en esta invención un dispositivo implantable que es una bomba osmótica con un depósito que comprende un anestésico local de tipo amida y un fármaco antiinflamatorio no esteroideo (FAINE).
También se describe en esta invención un vehículo de suministro de liberación sostenida que es una formulación no polimérica que comprende isobutirato de acetato de sacarosa.
En una realización, el vehículo de suministro de liberación sostenida es una formulación polimérica en forma de una formulación polimérica semisólida que comprende el polímero, el anestésico local de tipo amida y el fármaco antiinflamatorio no esteroideo (FAINE).
La matriz de polímero es un polímero biodegradable.
En una realización, la formulación de polímero forma un implante o depósito in situ.
También se describe en esta invención un vehículo de suministro que comprende un polímero seleccionado de entre el grupo que consiste en polilactidas, poliglicólidos, copolímeros de poli (ácido láctico-co-glicólico), policaprolactonas, poli-3-hidroxibutiratos y poliortoésteres.
En otra realización, el vehículo de suministro de liberación sostenida del primer aspecto es una formulación polimérica en forma de una formulación polimérica semisólida que comprende un poliortoéster, el anestésico local de tipo amida y el fármaco antiinflamatorio no esteroideo (FAINE).
También se describe en esta invención un vehículo de suministro que comprende un anestésico local de tipo amida seleccionado de entre el grupo que consiste en bupivacaína, ropivacaína, levobupivacaína, dibucaína, mepivacaína, procaína, lidocaína y tetracaína.
El agente activo puede ser ropivacaína.
El agente activo puede ser bupivacaína.
El fármaco antiinflamatorio no esteroideo (FAINE) puede ser un FAINE de ácido enólico. FAINE de ácido enólico ejemplares incluyen meloxicam, piroxicam, tenoxicam, droxicam, lornoxicam e isoxicam.
El FAINE de ácido enólico puede ser meloxicam.
La composición puede comprender bupivacaína y meloxicam.
No es necesario que el FAINE sea diclofenaco.
Se proporciona una composición que comprende un vehículo de suministro y un anestésico local de tipo amida de la clasificación "caína" y un fármaco antiinflamatorio no esteroideo (FAINE) de ácido enólico.
También se describe en esta invención una composición que comprende un anestésico local de tipo amida seleccionado de entre el grupo que consiste en bupivacaína y ropivacaína.
El agente activo puede ser ropivacaína.
El agente activo puede ser bupivacaína.
También se describe en esta invención una composición que comprende un fármaco antiinflamatorio no esteroideo (FAINE) que es un FAINE de ácido enólico seleccionado de entre el grupo que consiste en meloxicam, piroxicam, tenoxicam, droxicam, lomoxicam e isoxicam.
El FAINE de ácido enólico puede ser meloxicam.
La composición puede comprender bupivacaína y meloxicam.
También se describe en esta invención una composición que es una composición semisólida o sólida.
El vehículo de suministro es un vehículo de suministro de liberación sostenida. El vehículo de suministro de liberación sostenida puede ser un vehículo o una formulación poliméricos.
En una realización, el vehículo polimérico de liberación sostenida es un vehículo semisólido que comprende el polímero bioerosionable o biodegradable.
En esta invención se describe una formulación polimérica biodegradable o bioerosionable que comprende un polímero seleccionado de entre el grupo que consiste en polilactida, poliglicólido, un copolímero de poli (ácido láctico-coglicólico), policaprolactona, poli-3-hidroxibutirato o un poliortoéster.
El poliortoéster puede seleccionarse de entre los poliortoésteres representados por las fórmulas I, II, III y IV expuestas en esta invención.
El poliortoéster del primer aspecto está representado por la Fórmula I.
En otra realización adicional, la composición o el vehículo de suministro comprende además un disolvente. El disolvente puede ser de naturaleza prótica o aprótica. En una realización, la composición comprende como vehículo de suministro un poliortoéster y un disolvente.
También se describe en esta invención un vehículo de suministro de liberación sostenida que se selecciona de entre el grupo que consiste en microesferas, micropartículas y depósitos de matriz homogéneos o heterogéneos. La microesfera, micropartícula o vehículo de depósito puede ser biodegradable o bioerosionable.
También se describe en esta invención un vehículo de suministro de liberación sostenida que es una formulación liposomal o una formulación a base de lípidos.
En una realización, la formulación de liberación sostenida del primer aspecto es un implante semisólido de base polimérica donde el anestésico local de tipo amideamida y el FAINE de ácido enólico se dispersan en el implante de base polimérica. También se describe en esta invención un implante que es un vehículo sólido de base polimérica en forma de sutura o grapa.
También se describe en esta invención un procedimiento para extender el perfil de alivio del dolor de un vehículo de suministro que comprende un anestésico local de tipo amida y una cantidad de un FAINE que mejora la eficacia, para proporcionar así una composición capaz de proporcionar un alivio del dolor efectivo durante un período de tiempo que se extiende sobre el de la misma composición en ausencia del FAINE. En particular, la composición resultante puede ser generalmente efectiva para proporcionar alivio del dolor desde aproximadamente 1 día hasta al menos aproximadamente 5 días después de la administración, es decir, puede ser una formulación de acción prolongada para aliviar el dolor, en lugar de una formulación de acción corta.
También se describe en esta invención un procedimiento para alterar el perfil de alivio del dolor de una composición que comprende un vehículo de suministro y un anestésico local de tipo amida incorporado y una cantidad de un FAINE de ácido enólico que mejora la eficacia en el vehículo, para proporcionar así una composición que exhibe un efecto de reducción del dolor a largo plazo durante un período de aproximadamente 1-5 días, de aproximadamente 1-2 días, de aproximadamente 1-3 días o de aproximadamente 1-4 días, y opcionalmente más allá, que es al menos aproximadamente el 50 % de su efecto de alivio del dolor promedio exhibido desde aproximadamente 1-5 horas después de la administración.
En una realización particular, la composición es efectiva para proporcionar concentraciones plasmáticas medibles del anestésico local de tipo amida y/o el FAINE durante un período de hasta aproximadamente 3 días o hasta aproximadamente 5 días o hasta aproximadamente 7 días o hasta aproximadamente 10 días después de la administración, o durante un período de aproximadamente 1 día a 3 días, de aproximadamente 1 día a aproximadamente 5 días, de aproximadamente 1 día a aproximadamente 7 días, de aproximadamente 3 días a aproximadamente 5 días, de aproximadamente 3 días a aproximadamente 7 días o de aproximadamente 5 días a aproximadamente 10 días. En una realización, la concentración plasmática del anestésico local de tipo amida y/o el FAINE se mide por LC/MS/MS (cromatografía líquida/ espectrometría de masa en tándem).
En una realización particular, la composición es efectiva para liberar una porción significativa tanto del anestésico local de tipo amida como del FAINE de la composición, de modo que de aproximadamente el 80 % en peso o más del anestésico local de tipo amida y/o el FAINE se libera, ya sea in vitro o in vivo, durante un período de hasta aproximadamente 3 días o hasta aproximadamente 5 días o hasta aproximadamente 7 días o hasta aproximadamente 10 días después de la administración o el inicio de un experimento de liberación de fármacos in vitro (por ejemplo, como se describe en el Ejemplo 5), o durante un período de aproximadamente 1 día a aproximadamente 3 días, de aproximadamente 1 día a aproximadamente 5 días, de aproximadamente 1 día a aproximadamente 7 días o de aproximadamente 5 días a aproximadamente 10 días, de aproximadamente 2 días a aproximadamente 5 días, de aproximadamente 3 días a aproximadamente 5 días, de aproximadamente 4 días a aproximadamente 5 días, de aproximadamente 2 días a aproximadamente 4 días, de aproximadamente 3 días a aproximadamente 4 días, o de aproximadamente 3 días, de aproximadamente 4 días o de aproximadamente 5 días.
En una realización, la composición es una composición sinérgica donde la liberación del anestésico local de tipo amida y el FAINE en combinación proporciona un nivel sinérgico de alivio del dolor que es mayor que el nivel de alivio del dolor proporcionado por un efecto aditivo de la adición del anestésico local de tipo amida y FAINE de forma independiente. En otra realización, la composición proporciona una duración del alivio del dolor que es mayor que la duración resultante de un efecto aditivo de añadir el anestésico local de tipo amida y el FAINE de forma independiente.
También se describe en esta invención un procedimiento de tratamiento, el procedimiento que comprende dispensar desde una aguja una composición que comprende un anestésico local de tipo amida o anilida combinado con un FAINE, como un FAINE de ácido enólico, y un vehículo de suministro, para lograr así una liberación controlada tanto del anestésico local como del FAINE de la composición, donde aproximadamente el 80 % en peso o más de ambos fármacos se liberan durante un período de aproximadamente 3 días, de aproximadamente 4 días, de aproximadamente 5 días, de aproximadamente 6 días, de aproximadamente 7 días, de aproximadamente 8 días, de aproximadamente 9 días o de aproximadamente 10 días.
En otra realización, las composiciones proporcionadas en esta invención se utilizan en un procedimiento para proporcionar anestesia local a un paciente que lo necesite. El tratamiento incluye administrar a un paciente una composición como se establece en esta invención, que comprende un anestésico local de tipo amida, un vehículo de suministro y un FAINE, para proporcionar tasas de liberación tanto del anestésico como del FAINE, así como los perfiles farmacocinéticos acompañantes de cada uno efectivo para reducir o prevenir el dolor durante un período prolongado después de la administración. La administración local puede ser, por ejemplo, en un nervio, en el espacio epidural, intratecal o directamente en un sitio quirúrgico o herida. En una realización, de aproximadamente el 80 % en peso o más de ambos fármacos se liberan durante un período de aproximadamente 5 días. En otra realización, la composición es efectiva para proporcionar un alivio significativo del dolor durante de aproximadamente 2 días, de aproximadamente 3 días, de aproximadamente 4 días, de aproximadamente 5 días, de aproximadamente 6 días o de aproximadamente 7 días después de la aplicación. En otra realización más, la composición es efectiva para proporcionar un alivio significativo del dolor durante de aproximadamente 2 horas a aproximadamente 4 horas, de aproximadamente 2 horas a aproximadamente 6 horas, de aproximadamente 2 horas a aproximadamente 8 horas, de aproximadamente 2 horas a aproximadamente 10 horas, de aproximadamente 4 horas a aproximadamente 12 horas, de aproximadamente 6 horas a aproximadamente 18 horas, de aproximadamente 6 horas a aproximadamente 24 horas, de aproximadamente 2 horas a aproximadamente 2 días, de aproximadamente 2 horas a aproximadamente 4 días, de aproximadamente 1 hora a aproximadamente 3 días, de aproximadamente 1 hora a aproximadamente 5 días, de aproximadamente 1 día a aproximadamente 5 días, de aproximadamente 1 día a aproximadamente 3 días, de aproximadamente 2 días a aproximadamente 5 días, de aproximadamente 3 días a aproximadamente 5 días, de aproximadamente 4 días a aproximadamente 5 días, de aproximadamente 2 días a aproximadamente 4 días , de aproximadamente 3 días a aproximadamente 4 días, o de aproximadamente 2 días, de aproximadamente 3 días o de aproximadamente 4 días.
En otra realización más, las composiciones y los sistemas de suministro proporcionados en esta invención son efectivos para reducir o tratar el dolor agudo o crónico.
En un segundo aspecto, la invención proporciona una composición según el primer aspecto para su uso en el procedimiento definido en la reivindicación 7.
También se describe en esta invención un procedimiento para proporcionar alivio del dolor a un paciente que lo necesite. El procedimiento comprende proporcionar una composición como se describe en esta invención e indicar que la composición se administre al paciente para proporcionar alivio del dolor durante un período prolongado.
En una realización, el procedimiento definido en el segundo aspecto proporciona un período prolongado de alivio del dolor de al menos aproximadamente 5 días. En otra realización, el período extendido es hasta o igual a aproximadamente 5 días. En otra realización más, el período extendido es desde aproximadamente 1 día hasta al menos aproximadamente 5 días o desde aproximadamente 1 día hasta aproximadamente 5 días. En otra realización más, el período extendido es de aproximadamente 3 días.
En una realización, el procedimiento da como resultado un aumento sinérgico en el alivio del dolor donde el nivel de alivio del dolor es mayor que el nivel de alivio del dolor proporcionado por un efecto aditivo de agregar el anestésico local de tipo amida y el FAINE de forma independiente. En otra realización, el procedimiento da como resultado un aumento sinérgico en la duración del alivio del dolor donde la duración del alivio del dolor es mayor que la duración del alivio del dolor proporcionada por un efecto aditivo de añadir el anestésico local de tipo amida y el FAINE de forma independiente.
En una realización, la composición se administra como una inyección perineural. En una realización adicional, la inyección perineural es un bloqueo nervioso.
En una realización específica, la composición se administra como un bloqueo nervioso para tratar una condición dolorosa en un sujeto que lo necesita.
En una realización específica adicional, la composición se administra como un bloqueo nervioso como tratamiento profiláctico de una condición dolorosa, tal como la administración antes de la cirugía para el tratamiento del dolor después de la cirugía, en un sujeto que lo necesite.
También se describe en esta invención una composición farmacéutica acuosa que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de meloxicam y una cantidad terapéuticamente efectiva de un anestésico local de tipo amida.
La administración de la composición farmacéutica acuosa a un sujeto puede proporcionar alivio del dolor al sujeto durante una duración de aproximadamente 1 hora a aproximadamente 24 horas, de aproximadamente 1 hora a aproximadamente 16 horas, de aproximadamente 1 hora a aproximadamente 12 horas, de aproximadamente 2 horas a aproximadamente 12 horas, de aproximadamente 3 horas a aproximadamente 12 horas, de aproximadamente 4 horas a aproximadamente 12 horas, de aproximadamente 4 horas a aproximadamente 10 horas, de aproximadamente 5 horas a aproximadamente 10 horas, de aproximadamente 6 horas a aproximadamente 10 horas, de aproximadamente 6 horas a aproximadamente 9 horas, de aproximadamente 6 horas a aproximadamente 8 horas o de aproximadamente 4 horas a aproximadamente 8 horas después de la administración al sujeto. La duración de la analgesia puede ser mayor que la duración del alivio del dolor proporcionada por la administración de una cantidad terapéuticamente efectiva de una composición farmacéutica acuosa del anestésico local de tipo amida o del meloxicam solo.
El anestésico local de tipo amida puede seleccionarse de entre el grupo que consiste en bupivacaína, ropivacaína, levobupivacaína, dibucaína, mepivacaína, procaína, lidocaína y tetracaína. El anestésico local de tipo amida puede ser bupivacaína. El anestésico local de tipo amida puede ser ropivacaína.
También se describe en esta invención una solución acuosa farmacéuticamente aceptable de meloxicam o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo donde la solución acuosa es adecuada para combinar con una solución acuosa farmacéuticamente aceptable de un anestésico local de tipo amida para generar una mezcla farmacéutica adecuada para la administración a un sujeto.
El anestésico local de tipo amida puede seleccionarse de entre el grupo que consiste en bupivacaína, ropivacaína, levobupivacaína, dibucaína, mepivacaína, procaína, lidocaína y tetracaína. El anestésico local de tipo amida puede ser bupivacaína. El anestésico local de tipo amida puede ser ropivacaína.
El sujeto puede sufrir dolor agudo o crónico. El sujeto puede necesitar un tratamiento profiláctico para el dolor.
La mezcla farmacéutica puede ser adecuada para la administración como inyección intramuscular, subcutánea o perineural. La mezcla farmacéutica puede ser adecuada para administración intravenosa. La mezcla farmacéutica puede ser adecuada para administración a una herida.
También se describe en esta invención un procedimiento para tratar a un sujeto con dolor o un sujeto que necesita un tratamiento profiláctico del dolor, donde el procedimiento comprende administrar al sujeto una composición farmacéutica acuosa que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de meloxicam y una cantidad terapéuticamente efectiva de un anestésico local de tipo amida.
El anestésico local de tipo amida en la composición farmacéutica acuosa puede seleccionarse de entre el grupo que consiste en bupivacaína, ropivacaína, levobupivacaína, dibucaína, mepivacaína, procaína, lidocaína y tetracaína. El anestésico local de tipo amida puede ser bupivacaína. El anestésico local de tipo amida puede ser ropivacaína.
La administración de la composición farmacéutica acuosa al sujeto puede proporcionar alivio del dolor al sujeto durante una duración de aproximadamente 1 hora a aproximadamente 24 horas, de aproximadamente 2 horas a aproximadamente 18 horas, de aproximadamente 3 horas a aproximadamente 16 horas, de aproximadamente 4 horas a aproximadamente 24 horas, de aproximadamente 4 horas a aproximadamente 22 horas, de aproximadamente 4 horas a aproximadamente 20 horas, de aproximadamente 4 horas a aproximadamente 18 horas, de aproximadamente 4 horas a aproximadamente 16 horas, de aproximadamente 4 horas a aproximadamente 14 horas, de aproximadamente 4 horas a aproximadamente 12 horas , de aproximadamente 6 horas a aproximadamente 48 horas, de aproximadamente 6 horas a aproximadamente 36 horas, de aproximadamente 6 horas a aproximadamente 24 horas, de aproximadamente 6 horas a aproximadamente 20 horas, de aproximadamente 6 horas a aproximadamente 18 horas, de aproximadamente 6 horas a aproximadamente 16 horas, de aproximadamente 6 horas a aproximadamente 14 horas, de aproximadamente 6 horas a aproximadamente 12 horas o de aproximadamente 6 horas a aproximadamente 10 horas después de la administración.
El dolor puede ser dolor crónico o agudo.
También se describe en esta invención un procedimiento para tratar a un sujeto con dolor o un sujeto que necesita un tratamiento profiláctico del dolor, donde el procedimiento comprende mezclar una solución farmacéutica de meloxicam o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo con una solución farmacéutica de anestésico local de tipo amida para preparar una solución mixta y administrar la solución mixta al sujeto.
La solución mezclada se puede administrar al sujeto en aproximadamente 24 horas, aproximadamente 20 horas, aproximadamente 16 horas, aproximadamente 12 horas, aproximadamente 8 horas, aproximadamente 6 horas, aproximadamente 4 horas, aproximadamente 2 horas, aproximadamente 1 hora, aproximadamente 45 minutos, unos 30 minutos, unos 15 minutos o unos 5 minutos después de preparar la solución mezclada.
La solución farmacéutica de meloxicam puede ser una solución acuosa.
La solución mezclada puede administrarse mediante inyección intramuscular, subcutánea o perineural. La solución mezclada se puede administrar a una herida.
La administración de la solución mezclada al sujeto puede proporcionar alivio del dolor al sujeto durante una duración de aproximadamente 1 hora a aproximadamente 24 horas, de aproximadamente 2 horas a aproximadamente 18 horas, de aproximadamente 3 horas a aproximadamente 16 horas, de aproximadamente 4 horas a aproximadamente 24 horas, de aproximadamente 4 horas a aproximadamente 22 horas, de aproximadamente 4 horas a aproximadamente 20 horas, de aproximadamente 4 horas a aproximadamente 18 horas, de aproximadamente 4 horas a aproximadamente 16 horas, de aproximadamente 4 horas a aproximadamente 14 horas, de aproximadamente 4 horas a aproximadamente 12 horas , de aproximadamente 6 horas a aproximadamente 48 horas, de aproximadamente 6 horas a aproximadamente 36 horas, de aproximadamente 6 horas a aproximadamente 24 horas, de aproximadamente 6 horas a aproximadamente 20 horas, de aproximadamente 6 horas a aproximadamente 18 horas, de aproximadamente 6 horas a aproximadamente 16 horas, de aproximadamente 6 horas a aproximadamente 14 horas, de aproximadamente 6 horas a aproximadamente 12 horas o de aproximadamente 6 horas a aproximadamente 10 horas después de la administración.
En otra realización del primer aspecto, el sistema de suministro compuesto por un poliortoéster, comprende además un disolvente que comprende un agente reductor de la viscosidad de triglicéridos y un disolvente aprótico polar donde el poliortoéster es miscible para formar una sola fase, y los agentes terapéuticamente activos se dispersan o solubilizan en la fase única. En una realización, el agente reductor de la viscosidad de los triglicéridos comprende tres grupos de ácidos grasos, cada uno de los cuales comprende independientemente entre 1 y 7 átomos de carbono, lo que también se denomina en esta invención un triglicérido de "cadena corta".
En una realización, los agentes activos se liberan del sistema de suministro durante un período que varía de aproximadamente 1 día a 8 semanas, de aproximadamente 1 día a 7 semanas, de aproximadamente 1 día a 6 semanas, de aproximadamente 1 día a 5 semanas, de aproximadamente 1 día a 4 semanas, de aproximadamente 1 día a 3 semanas, de aproximadamente 1 día a 2 semanas, de aproximadamente 1 semana a 8 semanas, de aproximadamente 1 semana a 6 semanas, de aproximadamente 1 semana a 4 semanas, de aproximadamente 1 día a 7 días, de aproximadamente 1 día a 6 días, de aproximadamente 1 día a 5 días, de aproximadamente 1 hora a 24 horas, de aproximadamente 2 horas a 18 horas, de aproximadamente 3 horas a 16 horas, de aproximadamente 4 horas a 24 horas, de aproximadamente 4 horas a 22 horas, de aproximadamente 4 horas a 20 horas , de aproximadamente 4 horas a 18 horas, de aproximadamente 4 horas a 16 horas, de aproximadamente 4 horas a 14 horas, de aproximadamente 4 horas a 12 horas, de aproximadamente 6 horas a 48 horas, de aproximadamente 6 horas a 36 horas, de aproximadamente 6 horas a 24 horas, de aproximadamente 6 horas a 20 horas, de aproximadamente 6 horas a 18 horas, de aproximadamente 6 horas a 16 horas, de aproximadamente 6 horas a 14 horas, de aproximadamente 6 horas a 12 horas o de aproximadamente 6 horas a 10 horas.
En una realización, el sistema de suministro tiene una viscosidad de menos de aproximadamente 10.000 mPa-s cuando la viscosidad se mide a 25°C usando un viscosímetro, menos de aproximadamente 5.000 mPa-s cuando la viscosidad se mide a 25°C usando un viscosímetro, o menos de aproximadamente 2.500 mPa-s cuando la viscosidad se mide a 25°C usando un viscosímetro.
En una realización, el agente reductor de la viscosidad de los triglicéridos es triacetato de glicerina (también llamado triacetina, 1,2,3-triacetoxipropano o triacetato de glicerol).
En una realización, el disolvente aprótico polar es un disolvente orgánico que tiene una solubilidad en agua superior al 25 % en peso del disolvente en agua a temperatura ambiente.
En una realización, el disolvente aprótico polar tiene un momento dipolar superior a aproximadamente 2 Debye (D).
En una realización, el disolvente aprótico polar pertenece a una clase seleccionada de entre el grupo que consiste en una amida, un éter, una cetona y un sulfóxido.
En otra realización, el disolvente aprótico polar es un sulfóxido seleccionado de entre el grupo que consiste en dimetilsulfóxido y decilmetilsulfóxido.
En otra realización más, el disolvente aprótico polar es una amida seleccionada de entre el grupo que consiste en 2-pirrolidona, dimetilformamida, N-metil-2-pirrolidona y dimetilacetamida.
En una realización, el disolvente aprótico polar es un éter seleccionado de entre dimetilisorbida y tetrahidrofurano.
En una realización, el disolvente aprótico polar es una cetona seleccionada de entre el grupo que consiste en acetona y metiletilcetona.
En una realización, el disolvente aprótico polar es una lactona seleccionada de entre el grupo que consiste en éstercaprolactona y butirolactona.
En una realización, el disolvente aprótico polar es un éster de un alcohol, carbonato de propileno (4-metil-1,3-diololan-2-ona).
En una realización, el disolvente aprótico polar es 1-dodecilazacicloheptan-2-ona.
En una realización, el disolvente aprótico polar es dimetilsulfóxido (DMSO) o N-metil pirrolidona (NMP) o dimetilacetamida (DMAC).
En una realización, el disolvente aprótico polar es dimetilsulfóxido (DMSO) o N-metil pirrolidona (NMP).
El poliortoéster del primer aspecto es el poliortoéster representado por la estructura mostrada como Fórmula I,
Figure imgf000009_0001
donde: R* es un metilo, etilo, propilo o butilo, n es el número de conjuntos repetidos y es un número entero que varía de 5 a 400, y A en cada subconjunto es R1 o R3.
En una realización, R* es etilo.
En una realización, A corresponde a R1, donde R1 es
Figure imgf000009_0002
donde p y q son cada uno independientemente números enteros que oscilan entre aproximadamente 1 y 20, cada R5 es independientemente hidrógeno o C1-4 alquilo; y R6 es:
Figure imgf000009_0003
donde es un entero de 0 a 10; t es un entero de 2 a 30; y R7 es hidrógeno o C1-4 alquilo. En otra realización, R7 es C1, C2, C3 o C4 alquilo. En una realización particular, R7 es H. En otra realización más, los subconjuntos R1 son subconjuntos que contienen a-hidroxiácido. En otra realización, p y q se seleccionan cada uno independientemente de entre 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, y 20. En otra realización más, R5 es independientemente hidrógeno, o C1, C2, C3 o C4 alquilo.
En una realización, A corresponde a R3, donde R3 es:
Figure imgf000009_0004
y x es un entero que va de 1 a 100. En otra realización, x se selecciona de entre 0, 1, 2, 3, 4 y 5; y es un número entero en un intervalo de 2 a 30; y R8 es hidrógeno o C1-4 alquilo. En todavía otra realización, R8 es un C1, C2, C3 o C4 alquilo. En otra realización, R8 es H.
En una realización, el poliortoéster es uno donde A es R1 o R3, donde R1 es
Figure imgf000009_0005
donde p y q se seleccionan cada uno independientemente de entre 1,2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 , 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 y 20 en cualquier conjunto repetido, donde el número promedio de p o el número promedio de la suma de p y q (p q) está entre aproximadamente 1 y 7; x y s son cada uno independientemente un número entero que varía de 0 a 10; y t y y son cada uno independientemente un número entero que varía de 2 a 30. En otra realización, la suma de p y q es 1,2, 3, 4, 5, 6 o 7 en cualquier conjunto repetido de R1. En todavía otra realización, R5 es H.
En una realización, A es R1 o R3, donde R1 es
Figure imgf000010_0001
y p y q son cada uno independientemente números enteros que oscilan entre aproximadamente 1 y 20, aproximadamente 1 y 15, o aproximadamente 1 y 10 en cualquier conjunto repetido de R1, donde el número promedio de p o el número promedio de la suma de p y q (es decir, p q) está entre aproximadamente 1 y 7. En otra realización, x y s varían cada uno independientemente de 0 a aproximadamente 7 o de 1 a aproximadamente 5. En otra realización más, t y y varían cada uno independientemente de 2 a 10.
En una realización, R5 es hidrógeno o metilo.
En una realización, s y x se seleccionan cada uno independientemente de entre 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 y 8. En otra realización, s es 2. En otra realización más, x es 2.
En una realización, el poliortoéster comprende residuos alternos de 3,9-dietil-3,9-2,4,8,10-tetraoxaspiro[5.5]undecano-3,9-diil y A :
Figure imgf000010_0002
donde A es como se describe anteriormente.
En una realización particular relacionada con el poliortoéster en el sistema de suministro, el poliortoéster tiene un peso molecular que varía de aproximadamente 2.500 daltons a 10.000 daltons..
En una realización relacionada con el sistema de suministro, el poliortoéster está representado por la estructura mostrada como Fórmula I y está en una cantidad que varía de aproximadamente 65 a 75 por ciento en peso del sistema de suministro.
En una realización relacionada con el sistema de suministro, el agente reductor de la viscosidad de los triglicéridos está presente en una cantidad que varía de aproximadamente 10 % en peso a 50 % en peso, 10 % en peso hasta 35 % en peso, 15 % en peso hasta 30 % en peso, o 20 % en peso a 25 % en peso, o de aproximadamente 15 % en peso, 16 % en peso, 17 % en peso, 18 % en peso, 19 % en peso, 20 % en peso, 21 % en peso, 22 % en peso, 23 % en peso, 24 % en peso, 25 % en peso, 27 % en peso, 28 % en peso, 29 % en peso, 30 % en peso, 31 % en peso, 32 % en peso, 33 % en peso, 34 % en peso, o 35 % en peso del sistema de suministro.
En una realización relacionada con el sistema de suministro, el solvente aprótico está presente en una cantidad que varía desde aproximadamente el 10 % en peso hasta el 35 % en peso, 10 % en peso hasta 30 % en peso, 10 % en peso hasta 20 % en peso, 10 % en peso a 15 % en peso, o de aproximadamente 2 % en peso, 3 % en peso, 4 % en peso, 5 % en peso, 6 % en peso, 7 % en peso, 8 % en peso, 9 % en peso, 10 % en peso, 11 % en peso, 12 % en peso, 13 % en peso, 14 % en peso, 15 % en peso, 16 % en peso, 17 % en peso, 18 % en peso, 19 % en peso, o 20 % en peso del sistema de suministro.
En una realización relacionada con el sistema de suministro, el agente activo está presente en una cantidad que varía de aproximadamente 1 a 8 por ciento, 2 a 6 por ciento, 2 a 5 por ciento o 1 a 5 por ciento en peso del sistema de suministro.
En una realización relacionada con el sistema de suministro, el poliortoéster está representado por la estructura que se muestra como Fórmula I según una o más de las combinaciones y conjuntos de variables relacionadas con el mismo como se proporciona en esta invención, el agente activo es granisetrón en una cantidad que varía aproximadamente del 1 al 5 por ciento en peso del sistema de suministro, el disolvente aprótico es DMSO o NMP en una cantidad que varía de aproximadamente el 5 al 35 por ciento en peso del sistema de suministro, y el agente reductor de la viscosidad de los triglicéridos es triacetina en una cantidad que varía de aproximadamente 10 a 30 por ciento en peso del sistema de suministro.
En una realización particular, el disolvente que comprende el agente reductor de la viscosidad de los triglicéridos y el disolvente aprótico polar está en una cantidad que varía de aproximadamente el 15 al 50 por ciento en peso del sistema de suministro, y el agente terapéutico está en una cantidad que varía de aproximadamente el 3 al 30 por ciento. por ciento en peso del sistema de suministro.
En otra realización más, el poliortoéster está representado por la estructura mostrada como Fórmula I según una o más de las combinaciones y conjuntos de variables relacionadas con el mismo como se proporciona en esta invención, el agente activo es bupivacaína en una cantidad que varía de aproximadamente 3 a 30 por ciento en peso del sistema de suministro, el agente reductor de la viscosidad de triglicéridos es triacetina en una cantidad que varía de aproximadamente 15 a 30 por ciento en peso del sistema de suministro, y el disolvente se selecciona de dimetilsulfóxido, dimetilacetamida y N-metilpirrolidona y es en una cantidad que oscila entre aproximadamente el 15 y el 50 por ciento en peso del sistema de suministro.
También se describe en esta invención un procedimiento para administrar un agente terapéuticamente activo. El procedimiento comprende dispensar desde una aguja un sistema de suministro o una composición como se describe en esta invención que comprende un poliortoéster, un agente reductor de la viscosidad de triglicéridos y un disolvente aprótico donde el poliortoéster es miscible para formar una sola fase, y un agente terapéuticamente activo dispersado 0 solubilizado en la fase única, donde el disolvente se selecciona para lograr una liberación controlada del agente activo de la composición según un perfil de liberación predeterminado, y donde el agente activo se libera del sistema de suministro o composición durante un período que varía de aproximadamente 1 día a 8 semanas, 1 día a 7 semanas, 1 día a 6 semanas, 1 día a 5 semanas, 1 día a 4 semanas, 1 día a 3 semanas, 1 día a 2 semanas, 1 semana a 8 semanas, 1 semana a 6 semanas , 1 semana a 4 semanas, 1 día a 7 días, 1 día a 6 días, 1 día a 5 días, 1 hora a 24 horas, 2 horas a 18 horas, 3 horas a 16 horas, 4 horas a 24 horas, 4 horas a 22 horas, 4 horas a 20 horas, 4 horas a 18 horas, 4 horas a 16 horas, 4 horas a 14 horas, 4 horas a 12 horas, 6 horas a 48 horas, 6 horas a 36 horas, 6 horas a 24 horas, 6 horas a 20 horas, 6 horas a 18 horas, 6 horas a 16 horas, 6 horas a 14 horas, 6 horas a 12 horas o 6 horas a 10 horas.
También se describe en esta invención un procedimiento de tratamiento que comprende dispensar desde una aguja a un paciente que lo necesita mediante sistema de suministro una composición que comprende un poliortoéster, que comprende un agente reductor de la viscosidad de triglicéridos, un disolvente aprótico donde el poliortoéster es miscible para formar una sola fase, y un agente terapéuticamente activo dispersado o solubilizado en la fase única, donde el agente reductor de la viscosidad del triglicérido y el disolvente aprótico se seleccionan para lograr una liberación controlada del agente activo de la composición según un perfil de liberación predeterminado, y donde el agente activo se libera del sistema de suministro o composición durante un período que varía de aproximadamente 1 día a 8 semanas, 1 día a 7 semanas, 1 día a 6 semanas, 1 día a 5 semanas, 1 día a 4 semanas, 1 día a 3 semanas, 1 día a 2 semanas, 1 semana a 8 semanas, 1 semana a 6 semanas , 1 semana a 4 semanas, 1 día a 7 días, 1 día a 6 días, 1 día a 5 días, 1 hora a 24 horas, 2 horas a 18 horas, 3 horas a 16 horas, 4 horas a 24 horas, 4 horas a 22 horas, 4 horas a 20 horas, 4 horas a 18 horas, 4 horas a 16 horas, 4 horas a 14 horas, 4 horas a 12 horas, 6 horas a 48 horas, 6 horas a 36 horas, 6 horas a 24 horas, 6 horas a 20 horas, 6 horas a 18 horas, 6 horas a 16 horas, 6 horas a 14 horas, 6 horas a 12 horas o 6 horas a 10 horas. El sistema de suministro puede administrarse como una inyección perineural. La inyección perineural puede ser un bloqueo nervioso.
El sistema de suministro puede administrarse como un bloqueo nervioso para tratar una condición dolorosa en un sujeto que lo necesite.
El sistema de suministro puede administrarse como un bloqueo nervioso como tratamiento profiláctico de una afección dolorosa, tal como la administración antes de la cirugía para el tratamiento del dolor después de la cirugía, en un sujeto que lo necesite.
Para cada una de las realizaciones anteriores de la composición, o procedimientos o sistemas relacionados, cada realización dirigida a un anestésico local de tipo amida está destinada a aplicarse a todas y cada una de las realizaciones del fármaco FAINE, y cada realización del vehículo de suministro está destinada a aplicarse a cada realización de la combinación del anestésico local de tipo amida y el fármaco FAINE de ácido enólico, etc.
Realizaciones adicionales de los presentes sistemas, composiciones y procedimientos serán evidentes a partir de la siguiente descripción, dibujos, ejemplos y reivindicaciones. Como se puede apreciar a partir de la descripción anterior y siguiente, todas y cada una de las características descritas en esta invención, y todas y cada una de las combinaciones de dos o más de tales características, se incluyen dentro de la presente divulgación siempre que las características incluidas en dicha combinación no sean mutuamente inconsistentes. . Además, cualquier característica o combinación de características puede excluirse específicamente de cualquier realización de la presente invención.
En la siguiente descripción y reivindicaciones, se explican aspectos y ventajas adicionales de la presente invención, particularmente cuando se consideran junto con los ejemplos y dibujos.
BREVE DESCRIPCIÓN DE LAS FIGURAS
Las FIGS. 1A-1B son gráficos de la concentración plasmática de bupivacaína (FIG. 1A) y de meloxicam (FIG. 1B), en ng/mL, en función del tiempo, en horas, después de la administración in vivo a ovejas de composiciones ejemplares comprendidas por un vehículo de suministro de poliortoéster y bupivacaína y meloxicam a concentraciones del 15 % en peso de bupivacaína/3 % en peso de meloxicam (cuadrados cerrados; composición n° 8026-04-03); 10 % en peso bupivacaína/0,75 % en peso de meloxicam (círculos abiertos; composición n° 8026-04-04); y 5 % en peso bupivacaína/0,38 % en peso de meloxicam (triángulos abiertos; composición n° 8026-04-05);
Las FIGS. 2A-2B son gráficos de la concentración plasmática de bupivacaína (FIG. 2A) y de meloxicam (FIG. 2B), en ng/mL, en función del tiempo, en horas, después de la administración in vivo a un perro de una composición (n° 8026­ 04-07) que comprende un vehículo de suministro de poliortoéster y un 5 % en peso de bupivacaína y un 0,15 % en peso de meloxicam;
La FIG. 3 es un gráfico de barras de la fuerza de retirada, en gramos fuerza, en función del tiempo, en horas y días, después de la administración in vivo a cerdos de composiciones comprendido por un vehículo de suministro de poliortoéster y (i) bupivacaína al 15 % en peso administrada por inyección (sombreado con trazos verticales) o por instilación (sombreado con líneas verticales) o (ii) 5 % en peso de ropivacaína administrada por inyección (sombreado con líneas horizontales) o instilación (sombreado con líneas cruzadas de diamantes), y las barras con sombreado con puntos representan la respuesta para el grupo de control tratado con solución salina;
La FIG. 4 es un gráfico de barras de la fuerza de retirada, en gramos fuerza, en función del tiempo, en horas y días, después de la administración por inyección subcutánea a una incisión de herida in vivo en cerdos de composiciones comprendidas por un vehículo de suministro de poliortoéster y (i) 5 % en peso de ropivacaína con 0,6 % de ácido maleico (sombreado con líneas horizontales), (ii) 5 % en peso de ropivacaína con 0,2 % de ácido maleico (sombreado con líneas cruzadas de diamantes), (iii) 15 % en peso de bupivacaína y 7,5 % en peso de diclofenaco (sombreado con trazos verticales), o (iv) 15 % en peso de bupivacaína y 3,5 % en peso de meloxicam (sombreado con líneas verticales); las barras con sombreado punteado representan la respuesta del grupo de control tratado con solución salina;
Las FIGS. 5A-5B son gráficos de barras de la fuerza de retirada, en gramos fuerza, en función del tiempo, en horas y días, después de la administración por inyección subcutánea a una incisión de herida in vivo en cerdos de composiciones comprendidas por un vehículo de suministro de poliortoéster y 5 % en peso bupivacaína en combinación con meloxicam al 0,08 % en peso (sombreado con trazos verticales), 0,19 % en peso de meloxicam (sombreado con líneas verticales) y 0,3 % en peso de meloxicam (sombreado con líneas horizontales), una composición comprendida por un vehículo de suministro de poliortoéster y 0,15 % en peso de meloxicam solo (sombreado punteado) (FIG. 5A) y composiciones comprendidas por un vehículo de suministro de poliortoéster y 5 % en peso de ropivacaína en combinación con 0,38 % en peso de meloxicam (sombreado con líneas cruzadas de diamantes) o con 5 % en peso de ropivacaína sola (sin sombreado; barras abiertas) (FIG. .5B);
Las FIGS. 6A-6B son gráficos de la concentración plasmática de bupivacaína (FIG. 6A) y de meloxicam (FIG. 6B), en ng/mL, en función del tiempo, en horas, después de la administración in vivo de composiciones ejemplares que comprenden un vehículo de suministro de poliortoéster que comprende triacetina (círculos abiertos) o sin triacetina (triángulos) con bupivacaína y meloxicam;
Las FIGS. 7A-7B son gráficos de la concentración plasmática de bupivacaína (FIG. 7A) y de meloxicam (FIG. 7B), en ng/mL, en función del tiempo, en horas, después de la administración in vivo a perros de composiciones ejemplares compuestas por bupivacaína y meloxicam en un vehículo de suministro de poliortoéster que comprende 30 % en peso de triacetina (círculos abiertos, composición n° 8026-10-05) o 35 % en peso triacetina (triángulos, composición n° 8026-10-03);
La FIG. 8 es un gráfico de barras de la fuerza de retirada, en gramos fuerza, en función del tiempo, en horas y días, después de la administración in vivo a cerdos de composiciones comprendidas por un vehículo de suministro de poliortoéster, 2,5 % en peso de bupivacaína sola (Grupo 4, 8026- 13-01, sombreado con trazos verticales) o 2.5 % en peso de bupivacaína, 0.0175 % en peso de meloxicam y 0.15 % ácido maleico (Grupo 3, 8026-10-01, sombreado con líneas verticales) o 0,10 % en peso de ácido maleico (Grupo 5, 8026-0-02, sombreado con líneas horizontales), o una solución tamponada de bupivacaína al 0,5 % en peso (sin sombreado; barras abiertas, Grupo 2); las barras con sombreado punteado representan la respuesta del grupo de control tratado con solución salina.
La invención se define mediante las reivindicaciones. Cualquier materia que no esté comprendida en el alcance de las reivindicaciones se proporciona únicamente a título informativo.
DESCRIPCIÓN DETALLADA
I. Definiciones
Como se usa en esta memoria descriptiva, la forma singular "un", "una" y "el/la" incluyen referencias en plural a menos que el contexto indique claramente lo contrario. Así, por ejemplo, la referencia a un "polímero" incluye un solo polímero así como dos o más del mismo o diferentes polímeros, la referencia a un "excipiente" incluye un solo excipiente así como dos o más del mismo o diferentes excipientes. .
Cuando se proporciona un intervalo de valores, se entiende que cada valor intermedio, hasta la décima parte de l conjunto del límite inferior, a menos que el contexto indique claramente lo contrario, entre el límite superior y el inferior de ese intervalo, y cualquier otro valor establecido o intermedio en ese intervalo establecido, queda comprendido dentro de la invención. Por ejemplo, si un intervalo de 10 a 20 por ciento en peso se indica, se pretende que el 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18 y 19 % en peso también se revelen explícitamente, así como el intervalo de valores mayores o iguales a 10 % en peso hasta aproximadamente 20 % en peso y el intervalo de valores menores o iguales a 20 % en peso hasta aproximadamente 10 % en peso.
"Bioerosionable", "bioerosionabilidad" y "biodegradable", que se usan indistintamente en esta invención, se refieren a la degradación, desmontaje o digestión de un polímero por acción de un entorno biológico, incluida la acción de organismos vivos y más notablemente a pH fisiológico y temperatura. Como ejemplo, un mecanismo principal para la bioerosión de un poliortoéster es la hidrólisis de enlaces entre y dentro de los conjuntos del poliortoéster.
Un "polímero susceptible de hidrólisis" como un poliortoéster se refiere a un polímero que es capaz de degradarse, desmontarse o digerirse mediante reacción con moléculas de agua. Tal polímero contiene grupos hidrolizables en el polímero. Ejemplos de polímeros susceptibles a la hidrólisis pueden incluir polímeros descritos en esta invención, y los descritos en Pat. EE. UU. Nos. 4.079.038, 4.093.709, 4.131.648, 4.138.344, 4.180.646, 4.304.767, 4.957.998, 4.946.931, 5.968.543, 6.613.335, y 8.252.304, y Publicación de Patente EE. UU. No. 2007/0265329.
"Masa molecular" en el contexto de un polímero como un poliortoéster, se refiere a la masa molecular promedio nominal de un polímero, típicamente determinada por cromatografía de exclusión por tamaño, técnicas de dispersión de luz o velocidad. El peso molecular se puede expresar como un peso molecular promedio en número o como un peso molecular promedio en peso. A menos que se indique de otro modo, todas las referencias al peso molecular en esta invención se refieren al peso molecular promedio en peso. Ambas determinaciones de peso molecular, promedio en número y promedio en peso, se pueden medir usando cromatografía de permeación en gel u otras técnicas de cromatografía líquida. También se pueden usar otros procedimientos para medir valores de peso molecular, como la medición de propiedades coligativas (por ejemplo, depresión del punto de congelación, elevación del punto de ebullición o presión osmótica) para determinar el peso molecular promedio en número o el uso de técnicas de dispersión de luz, ultracentrifugación o viscosimetría para determinar el peso molecular promedio en peso. Los polímeros de la invención son típicamente polidispersos (es decir, el peso molecular promedio en número y el peso molecular promedio en peso de los polímeros no son iguales), y poseen valores de polidispersidad bajos tales como menos de aproximadamente 3,0, menos de aproximadamente 2,75, menos de aproximadamente 2,25 , menos de aproximadamente 1,5 y menos de aproximadamente 1,03.
"Semisólido" denota el estado mecánico-físico de un material que fluye bajo tensión moderada. Más específicamente, un material semisólido generalmente tendrá una viscosidad entre aproximadamente 1.000 y 3.000.000 mPa-s a 37 °C, especialmente entre aproximadamente 1.000 y 50.000 mPa-s a 37 °C.
Un "agente activo" o "ingrediente activo" se refiere a cualquier compuesto o mezcla de compuestos que produce un resultado beneficioso o útil. Generalmente, "agente activo" o "fármaco" se refiere a cualquier compuesto o sustancia orgánica o inorgánica que tenga bioactividad y sea adaptada o utilizada con fines terapéuticos. Como se usa en esta invención, la referencia a un fármaco, así como la referencia a otros compuestos químicos en esta invención, pretende incluir el compuesto en cualquiera de sus formas farmacéuticamente aceptables, incluidos isómeros como diastereómeros y enantiómeros, sales, solvatos y polimorfos, en particular cristalino. formas, así como mezclas racémicas e isómeros puros de los compuestos descritos en esta invención, cuando sea aplicable. Los agentes activos se distinguen de componentes tales como vehículos, portadores, diluyentes, lubricantes, aglutinantes y otras ayudas para la formulación, y componentes encapsulantes o protectores. Ejemplos de agentes activos son agentes farmacéuticos, agrícolas o cosméticos.
Ejemplos de agentes activos son agentes farmacéuticos, agrícolas o cosméticos. Los agentes farmacéuticos adecuados incluyen agentes farmacéuticamente activos de acción local o sistémica que se pueden administrar a un sujeto mediante aplicación tópica o intralesional (que incluye, por ejemplo, la aplicación sobre piel raspada, laceraciones, heridas punzantes, etc., así como en heridas o incisiones quirúrgicas) o por inyección, tal como inyección subcutánea, intradérmica, intramuscular, intraocular o intraarticular. Los agentes farmacéuticos adecuados incluyen polisacáridos, ADN y otros polinucleótidos, oligonucleótidos antisentido, antígenos, anticuerpos, vacunas, vitaminas, enzimas, proteínas, sustancias naturales o de bioingeniería, antiinfecciosos (incluidos antibióticos, antivirales, fungicidas, escabicidas o pediculicidas), antisépticos (p. ej., cloruro de benzalconio, cloruro de bencetonio, gluconato de clorhexidina, acetato de mafenida, cloruro de metilbencetonio, nitrofurazona y nitromersol), esteroides (p. ej., estrógenos, progestágenos, andrógenos y adrenocorticoides), opioides (p. ej., buprenorfina, butorfanol, dezupinolina, mexiconolina, pentazocina), polipéptidos terapéuticos (por ejemplo, insulina, eritropoyetina, proteínas morfogénicas como la proteína morfogénica ósea), analgésicos y agentes antiinflamatorios (por ejemplo, aspirina, ibuprofeno, naproxeno, ketorolaco, inhibidores de COX-1 e inhibidores de COX-2), antipsicótico agentes (por ejemplo, fenotiazinas que incluyen clorpromazina, triflupromazina, mesoridazina, piperacetazina y tioridazina; tioxantenos que incluyen clorprotixeno), agentes antiangiogénicos (p. ej., combresiatina, contortrostatina y anti-VEGF), agentes ansiolíticos (por ejemplo, benzodiazepinas que incluyen diazepam, alprazolam, clonazepam, oxazepam; y barbitúricos), antidepresivos (incluidos los antidepresivos oxidantes mono y tricíclicos). inhibidores que incluyen imipramina, amitriptilina, doxepina, nortriptilina, amoxapina, tranilcipromina y fenelzina), estimulantes (por ejemplo, metilfenidato, doxapram y nikethamida), narcóticos (por ejemplo, buprenorfina, morfina, meperidina y codeína) agentes antiinflamatorios (por ejemplo, aspirina, ibuprofeno y naproxeno), anestésicos locales (por ejemplo, anestésicos locales de tipo amida o anilida como bupivacaína, levobupivacaína, dibucaína, mepivacaína, procaína, lidocaína, tetracaína y ropivacaína), agentes de control de la fertilidad, agentes quimioterapéuticos y antineoplásicos (por ejemplo, mecloretamina, ciclofosfamida, 5-fluorouracilo, tioguanina, carmustina, lomustina, melfalán, clorambucilo, estreptozocina, metotrexato, vincristina, bleomicina, vinblastina, vindesina, dactinomicina, daunorrubicina, doxorrubicina y tamoxifeno), agentes cardiovasculares y antihipertensivos (por ejemplo, procaibamida, amil nitrito, nitroglicerina, propanolol, metoprolol, prazosina, fentolamina, trimetafano, captopril y enalapril), medicamentos para el tratamiento de trastornos pulmonares, agentes antiepilépticos (por ejemplo, feniloína y etotoína), antihidróticos, agentes queratoplásicos, agentes de pigmentación o emolientes, agentes antieméticos (como ondansetrón, granisetrón, tropisetrón, metoclopramida, domperidona, escopolamina y palonosetrón). La composición de la presente solicitud también se puede aplicar a otros agentes activos de acción local, tales como astringentes, antitranspirantes, irritantes, rubefacientes, vesicantes, agentes esclerosantes, cáusticos, escaróticos, agentes queratolíticos, protectores solares y una variedad de dermatológicos que incluyen agentes hipopigmentantes y antipruriginosos. El término "agentes activos" incluye además biocidas tales como fungicidas, pesticidas y herbicidas, promotores o inhibidores del crecimiento de plantas, conservantes, desinfectantes, purificadores de aire y nutrientes. Los profármacos y las sales farmacéuticamente aceptables de los agentes activos se incluyen dentro de la presente solicitud.
Una "molécula pequeña" es una molécula, típicamente un fármaco, que tiene un peso molecular de menos de aproximadamente 900 daltons.
El término "tipo amida" como se usa en esta invención se refiere a una clase de tipo amida o aminoanilida o "-caína" de anestésico local, tal como bupivacaína, levobupivacaína, ropivacaína, etidocaína, lidocaína, mepivacaína y prilocaína. Las moléculas de esta clase contienen una funcionalidad amino así como un grupo anilida, por ejemplo, un grupo amida formado a partir del nitrógeno amino de una anilina fenil-sustituida. Estas moléculas son generalmente bases débiles, con valores de pKb que oscilan entre aproximadamente 5,8 y de aproximadamente 6,4.
Un "FAINE de ácido enólico", como se usa en esta invención, se refiere a un fármaco antiinflamatorio no esteroideo de la clase Oxicam, como meloxicam, piroxicam, tenoxicam, droxicam (profármaco de piroxicam) y lornoxicam. Las moléculas de esta clase contienen un grupo funcional enol ácido.
"Sal farmacéuticamente aceptable" denota una forma de sal de un fármaco que tiene al menos un grupo adecuado para la formación de sal que no causa efectos toxicológicos adversos significativos al paciente. Las sales farmacéuticamente aceptables incluyen sales preparadas por reacción con un ácido inorgánico, un ácido orgánico, un aminoácido básico o un aminoácido ácido, dependiendo de la naturaleza del grupo o grupos funcionales del fármaco. Las sales farmacéuticamente aceptables adecuadas incluyen sales de adición de ácido que pueden, por ejemplo, formarse mezclando una solución de un fármaco básico con una solución de un ácido capaz de formar una forma de sal farmacéuticamente aceptable del fármaco básico, tal como ácido clorhídrico, ácido yódico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido succínico, ácido acético, ácido cítrico, ácido tartárico, ácido carbónico, ácido fosfórico y ácido sulfúrico. Los aniones típicos para fármacos básicos, cuando están en forma protonada, incluyen cloruro, sulfato, bromuro, mesilato, maleato, citrato y fosfato. Las formas de sal farmacéuticamente aceptables adecuadas se encuentran en, por ejemplo, Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection and Use, Weinheim/Zurich:Wiley-VCH/VHCA, 2002; PH Stahl y CG Wermuth, Eds.
Como se menciona en esta invención, un "ácido orgánico" es una molécula orgánica que tiene al menos un grupo ácido carboxílico que generalmente posee un peso molecular que es menor de aproximadamente 300 daltons. Un ácido orgánico puede tener 2 o más grupos de ácido carboxílico, por ejemplo, 2, 3 o 4, grupos de ácido carboxílico. El ácido orgánico puede ser alifático o aromático y puede contener opcionalmente sustituyentes no básicos adicionales tales como hidroxilo o éster. Los ácidos orgánicos alifáticos también pueden contener uno o más elementos de insaturación, por ejemplo, un enlace doble o triple. Ejemplos de ácidos orgánicos incluyen ácido etanoico, ácido propanoico, ácido butanoico, ácido pentanoico, ácido benzoico, ácido acetilsalicílico, ácido cítrico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido salicílico, ácido succínico, ácido oxálico, ácido malónico, ácido glutárico, ácido adípico, y ácido pimélico.
"Compatible con poliortoéster" se refiere, en un aspecto particular de las propiedades del poliortoéster, las propiedades de un excipiente que, cuando se mezcla con el poliortoéster, forma una fase única y no provoca ningún cambio químico en el poliortoéster.
"Cantidad terapéuticamente efectiva" significa la cantidad de un compuesto que, cuando se administra a un paciente para tratar una enfermedad, es suficiente para lograr dicho tratamiento para la enfermedad.
"Tratar" o "tratamiento" de una enfermedad o afección incluye evitar que la enfermedad o afección ocurra en un ser humano o un animal que puede estar predispuesto a la enfermedad o afección pero que aún no experimenta ni presenta síntomas de la enfermedad o afección (tratamiento profiláctico), inhibir la enfermedad o afección (ralentizar o detener su desarrollo), proporcionar alivio de los síntomas o efectos secundarios de la enfermedad o afección (incluido el tratamiento paliativo) y aliviar la enfermedad o afección (que provoque la regresión de la enfermedad).
Como se usa en esta invención, "sinérgico" cuando se usa en relación con la combinación se refiere a una combinación que permite una menor cantidad de agente analgésico (anestésico local tipo amida) y, en algunas realizaciones, también una menor cantidad de FAINE, de lo que sería ser necesario para lograr un nivel determinado de analgesia o alivio del dolor si el anestésico local de tipo amida o FAINE se administraron solos. La combinación sinérgica puede permitir que se administre una cantidad menor de anestésico local de tipo amida y FAINE en una sola dosis para proporcionar un nivel dado de analgesia o alivio del dolor que si el anestésico local de tipo amida o FAINE se administraran solos, proporcionando así una mayor que el efecto analgésico aditivo en combinación. En algunos casos, la cantidad más baja del anestésico local de tipo amida o anilida y FAINE es una cantidad subanalgésica donde uno o ambos componentes de la combinación se administran en una dosis que normalmente se considera que no proporciona un efecto analgésico o de alivio del dolor.
Alternativamente, el término "sinérgico" cuando se usa en relación con la combinación se refiere a una combinación que extiende la duración o el grado del efecto analgésico o analgésico más allá de la duración observada cuando se administra el anestésico local de tipo amida o el FAINE solo. En este caso, la cantidad de anestésico local de tipo amida y/o el FAINE puede ser la misma cantidad que normalmente se proporciona en una sola dosis para lograr la analgesia, lo que permite administrar una cantidad menor de anestésico local de tipo amida o anilida y FAINE durante el transcurso de múltiples dosis de analgésico o terapia de alivio del dolor como la dosificación es menos frecuente y permite una mayor analgesia o alivio del dolor de lo que se podría lograr con una dosis determinada de anestésico local de tipo amida o FAINE.
“Opcional” u “opcionalmente” significan que el evento o circunstancia descritos a continuación puede producirse o no, y que la descripción incluye casos donde dicho evento o circunstancia ocurre y casos donde no.
El término "sustancialmente" en referencia a una determinada característica o entidad significa en un grado significativo o casi completamente (es decir, en un grado del 85 % o más) en referencia a la característica o entidad.
El término "aproximadamente", particularmente en referencia a una cantidad dada, pretende abarcar desviaciones de más o menos5 %, 10 %, 15 % o 20 %.
También se pueden encontrar definiciones adicionales en las secciones siguientes.
II. Composiciones y Procedimientos de Uso
Las formulaciones de anestésicos locales disponibles actualmente que se utilizan para controlar el dolor posoperatorio generalmente no funcionan particularmente bien después de 24 horas, es decir, son de acción corta por naturaleza. Al explorar el uso de composiciones semisólidas de anestésicos de tipo amida como bupivacaína o ropivacaína (en forma de base libre) con un modelo de vehículo de suministro en forma de poliortoéster como anestésico local para tratar el dolor posoperatorio, se observó que algunas de las composiciones, aunque son efectivas inmediatamente después de la aplicación en el sitio quirúrgico (durante un período de hasta aproximadamente 5 horas después de la aplicación o incluso durante las primeras 24 horas de aproximadamente), disminuyeron en su eficacia cuando se consideraron en los días posteriores a la cirugía . Más específicamente, las composiciones que comprenden bupivacaína o ropivacaína como el único agente activo en un vehículo de suministro generalmente dieron como resultado una eficacia significativamente disminuida durante el período de aproximadamente 1-3 días después de la cirugía, en comparación con su eficacia a corto plazo (por ejemplo, de aproximadamente de 1 a 5 horas después de la aplicación) (consulte la FIG. 3). Sin embargo, las concentraciones plasmáticas de las composiciones correspondientes que contienen sólo bupivacaína o ropivacaína demuestran una concentración plasmática relativamente constante durante el mismo período, lo que indica que la liberación del fármaco es relativamente constante (véase la FIG. 1A). Mientras exploraban formas de proporcionar composiciones de acción prolongada más efectivas comprendidas por un anestésico local amida, los solicitantes descubrieron que la incorporación de un FAINE en la composición, por ejemplo, un FAINE de ácido enólico, era extremadamente efectiva para alterar la farmacodinámica de las composiciones resultantes. Aunque todavía se observó una pequeña caída en la eficacia de la composición resultante desde aproximadamente 5 horas a 24 horas después de la aplicación (ver FIG. 4 y Figuras 4 y 5A-5B), curiosamente, la eficacia de la composición aumentó más allá de la eficacia alcanzada con composiciones comprendidas de anestésico local de tipo amida como único agente activo, de modo que el alivio del dolor (es decir, la eficacia) durante el período de aproximadamente 1 día o de aproximadamente 2 días hasta aproximadamente 5 o 6 días después de la administración, y opcionalmente más, fue similar al proporcionado en las primeras 5 horas posteriores a la administración. Si bien se observó este efecto sorprendente y ventajoso para las composiciones que comprenden meloxicam, no se observó una recuperación similar de eficacia para la composición que comprende el mismo anestésico local de tipo amida y el 7,5 % en peso de una clase química diferente de FAINE, el ácido heteroarilacético, diclofenaco (ver FIG.4). Además, el grado de eficacia restaurado y proporcionado por la composición compuesta de anestésico local de tipo amida y FAINE de ácido enólico en un vehículo de suministro desde aproximadamente 2 días hasta al menos aproximadamente 5 días después de la administración fue mayor que el resultado esperado por la mera adición del FAINE de ácido enólico a la formulación; es decir, el anestésico local de tipo amida y el FAINE de ácido enólico actúan de forma sinérgica en lugar de aditiva. Véanse, por ejemplo, los resultados proporcionados en la FIG. 4 discutidos a continuación.
Por tanto, en una realización, los solicitantes han descubierto que la adición de un FAINE de ácido enólico a composiciones que comprenden un anestésico local de tipo amida y un vehículo de suministro es efectivo para (i) modificar una formulación anestésica de acción corta en una efectivo para proporcionar alivio del dolor de larga duración, durante un período de al menos aproximadamente 3-5 días, (ii) proporcionar un grado de alivio del dolor que es mayor de lo esperado, basado en el mero efecto aditivo de los fármacos, es decir, un efecto sinérgico, y (iii) proporcionar concentraciones plasmáticas medibles tanto del anestésico local de tipo amida como del FAINE durante un período de al menos aproximadamente 5 días después de la administración, entre otras características beneficiosas.
Por consiguiente, los sistemas y composiciones descritos en esta invención comprenden un anestésico local de tipo amida, un FAINE de ácido enólico y un vehículo de suministro. Las composiciones y sistemas de acción prolongada encuentran uso, por ejemplo, como sistemas de suministro de fármacos o como dispositivos médicos o quirúrgicos, por ejemplo, para el tratamiento del dolor, tal como el dolor posoperatorio. Los componentes de la composición se describen a continuación, e.g., en los Ejemplos 1-8.
En otra realización, los solicitantes han descubierto que el uso de un disolvente de triglicéridos en composiciones que comprenden un vehículo de suministro de poliortoéster y un agente activo proporciona una reducción sustancial de la viscosidad de la composición, en relación con una composición similar sin el disolvente de triglicéridos, sin alterar la cinética de la liberación del o de los agentes activos de la composición o alteración del perfil farmacocinético del o de los agentes activos, con respecto al de una composición sin el disolvente de triglicéridos. La viscosidad reducida de las composiciones ofrece ventajas clínicas significativas en términos de facilidad de administración mediante inyección con aguja a temperatura ambiente. A continuación se describen composiciones ejemplares que demuestran estos resultados inesperados, e.g., en los Ejemplos 9-15.
1. Composiciones para Analgesia
Se proporcionan composiciones que comprenden un anestésico local de tipo amida, un fármaco antiinflamatorio no esteroideo de ácido enólico (FAINE) y un vehículo de suministro. En esta sección, se describe cada uno de los componentes de la composición.
ANESTÉSICO LOCAL TIPO AMIDA
La composición comprende un anestésico local (que es bupivacaína) de tipo amida. Los anestésicos locales que pertenecen a esta clase incluyen bupivacaína, levobupivacaína, dibucaína, mepivacaína, procaína, lidocaína, tetracaína y ropivacaína. Estos compuestos son amidas alcalinas que poseen valores de pKb que oscilan entre 5,8 y 6,4. Es decir, los fármacos contienen funciones de amina terciaria protonizables. Por ejemplo, los valores de pKa de ropivacaína, lidocaína y bupivacaína son 8,1, 7,7 y 8,1, respectivamente. Los fármacos de tipo amida se proporcionan en las composiciones en su forma básica neutra o como sus correspondientes sales de adición de ácido, o como una mezcla de ambas formas.
En una realización, el anestésico local de tipo amida se añade a la composición en su forma de base libre. El anestésico de tipo amida se puede proporcionar como una mezcla racémica, es decir, que contiene cantidades iguales de los enantiómeros R y S, o se puede proporcionar como un solo enantiómero, o se puede proporcionar como una mezcla desigual de enantiómeros donde un enantiómero está en exceso.
La composición comprende bupivacaína como anestésico local. También se describe en esta invención una composición que comprende ropivacaína como agente activo.
También se describen en esta invención composiciones que comprenden uno o más de los anestésicos locales de tipo amida descritos anteriormente tales como, por ejemplo, levobupivacaína, dibucaína, mepivacaína, procaína, lidocaína y tetracaína o se selecciona de entre el grupo que consiste en bupivacaína, ropivacaína, levobupivacaína. , dibucaína, mepivacaína, procaína, lidocaína y tetracaína.
La composición también puede comprender además del anestésico local de tipo amida y el FAINE de ácido enólico (descrito a continuación), uno o más agentes bioactivos adicionales.
El anestésico local de tipo amida se disuelve o dispersa en la composición como se proporciona en esta invención. La concentración del anestésico local de tipo amida en la composición puede variar de aproximadamente 1 % en peso a 30 % en peso, 1 % en peso a 10 % en peso, 10 % en peso a 20 % en peso, 2 % en peso a 5 % en peso, 10 % en peso a 15 % en peso, o 15 % en peso a 20 % en peso y puede ser 1 % en peso, 1.1 % en peso, 1,2 % en peso, 1,3 % en peso, 1,4 % en peso, 1,5 % en peso, 1,6 % en peso, 1,7 % en peso, 1,8 % en peso, 1,9 % en peso, 2 % en peso, 2.1 % en peso, 2,2 % en peso, 2,3 % en peso, 2,4 % en peso, 2,5 % en peso, 2,6 % en peso, 2,7 % en peso, 2,8 % en peso, 2,9 % en peso, 3 % en peso, 3,1 % en peso, 3,2 % en peso, 3,3 % en peso, 3,4 % en peso, 3,5 % en peso, 3.6 % en peso, 3,7 % en peso, 3,8 % en peso, 3,9 % en peso, 4 % en peso, 4,1 % en peso, 4,2 % en peso, 4,3 % en peso, 4,4 % en peso, 4,5 % en peso, 4,6 % en peso, 4,7 % en peso, 4,8 % en peso, 4,9 % en peso, 5 % en peso, 5 % en peso, 5,1 % en peso, 5,2 % en peso, 5,3 % en peso, 5,4 % en peso, 5,5 % en peso, 5,6 % en peso, 5,7 % en peso, 5.8 % en peso, 5,9 % en peso, 6 % en peso, 6,1 % en peso, 6,2 % en peso, 6,3 % en peso, 6,4 % en peso, 6,5 % en peso, 6,6 % en peso, 6,7 % en peso, 6,8 % en peso, 6,9 % en peso, 7 % en peso, 7,1 % en peso, 7,2 % en peso, 7,3 % en peso, 7,4 % en peso, 7,5 % en peso, 7,6 % en peso, 7,7 % en peso, 7,8 % en peso, 7,9 % en peso, 8 % en peso, 8,1 % en peso, 8,2 % en peso, 8,3 % en peso, 8,4 % en peso, 8,5 % en peso, 8,6 % en peso, 8,7 % en peso, 8.8 % en peso, 8,9 % en peso, 9 % en peso, 9,1 % en peso, 9,2 % en peso, 9,3 % en peso, 9,4 % en peso, 9,5 % en peso, 9,6 % en peso, 9,7 % en peso, 9,8 % en peso, 9,9 % en peso, 10 % en peso , 11 % en peso, 11,1 % en peso, 11.2 % en peso, 11,3 % en peso, 11,4 % en peso, 11,5 % en peso, 11,6 % en peso, 11,7 % en peso, 11,8 % en peso, 11,9 % en peso, 12 % en peso, 12,1 % en peso, 12,2 % en peso, 12,3 % en peso, 12,4 % en peso, 12,5 % en peso, 12.6 % en peso, 12,7 % en peso, 12,8 % en peso, 12,9 % en peso, 13 % en peso, 13,1 % en peso, 13,2 % en peso, 13.3 % en peso, 13,4 % en peso, 13,5 % en peso, 13,6 % en peso, 13,7 % en peso, 13,8 % en peso, 13,9 % en peso, 14 % en peso, 14,1 % en peso, 14,2 % en peso, 14,3 % en peso, 14,4 % en peso, 14,5 % en peso, 14,6 % en peso, 14.7 % en peso, 14,8 % en peso, 14,9 % en peso, 15 % en peso, 15 % en peso, 15,1 % en peso, 15,2 % en peso, 15.3 % en peso, 15,4 % en peso, 5,5 % en peso, 15,6 % en peso, 15,7 % en peso, 15,8 % en peso, 15,9 % en peso, 16 % en peso, 16,1 % en peso, 16,2 % en peso, 16,3 % en peso, 16,4 % en peso, 16,5 % en peso, 16,6 % en peso, 16.7 % en peso, 16,8 % en peso, 16,9 % en peso, 17 % en peso, 17,1 % en peso, 17,2 % en peso, 17,3 % en peso, 17.4 % en peso, 17,5 % en peso, 17,6 % en peso, 17,7 % en peso, 17,8 % en peso, 17,9 % en peso, 18 % en peso, 18.1 % en peso, 18,2 % en peso, 18,3 % en peso, 18,4 % en peso, 18,5 % en peso, 18,6 % en peso, 18,7 % en peso, 18.8 % en peso, 18,9 % en peso, 19 % en peso, 19,1 % en peso, 19,2 % en peso, 19,3 % en peso, 19,4 % en peso, 19.5 % en peso, 19,6 % en peso, 19,7 % en peso, 19,8 % en peso, 19,9 % en peso, 20 % en peso, 21 % en peso, 22 % en peso, 23 % en peso, 24 % en peso, 25 % en peso, 26 % en peso, 27 % en peso, 28 % en peso, 29 % en peso y 30 % en peso.
En una realización, el anestésico local de tipo amida está presente en la composición entre aproximadamente 0,01 % en peso % y de aproximadamente 7,5 % en peso. En otra realización, el anestésico local de tipo amida está presente en la composición entre aproximadamente 0,1 % en peso % y aproximadamente 7,5 % en peso, o entre aproximadamente 0,1 % en peso % y aproximadamente 5,5 % en peso, o entre aproximadamente 0,25 en peso % y aproximadamente 5,2 % en peso, o entre aproximadamente 0,25 en peso % y aproximadamente 5,0 % en peso.
FÁRMACO ANTIINFLAMATORIO NO ESTEROIDEO (FAINE) DE ÁCIDO ENÓLICO
Las composiciones proporcionadas en esta invención comprenden adicionalmente un FAINE (fármaco antiinflamatorio no esteroideo), que es meloxicam. Los FAINE incluyen derivados del ácido acético, derivados del ácido propiónico, derivados del ácido enólico y derivados del ácido fenámico. Los FAINE representativos de estas clases incluyen los siguientes FAINE de tipo ácido acético: diflunisal, indometacina, tolmetina, sulindac, etodolac, ketorolaco, diclofenaco y nabumetona; los siguientes FAINE de tipo ácido propiónico: ibuprofeno, dexibuprofeno, naproxeno, fenoprofeno, ketoprofeno, dexketoprofeno, flurbiprofeno, oxaprozina y loxoprofeno; FAINE de tipo ácido fenámico: ácido mefenámico, ácido meclofenámico, ácido flufenámico y ácido tolfenámico.
El FAINE de la composición es un FAINE de tipo ácido enólico. Como se describe en esta invención, la incorporación de un FAINE de ácido enólico en las composiciones es efectivo para alterar el perfil farmacodinámico de la composición resultante, para así proporcionar una composición que es generalmente efectiva para proporcionar alivio del dolor desde aproximadamente 1 día hasta al menos aproximadamente 5 días después aplicación, en contraste con la naturaleza de acción corta de la composición sin el FAINE de ácido enólico. Características adicionales de la composición se describen en otra parte en esta invención.
El FAINE incluido en la composición, es decir, el FAINE de ácido enólico, no comprende una función de ácido carboxílico como la mayoría de los FAINE, pero es de naturaleza débilmente ácida debido a la presencia de un ácido carboxílico vinílogo que puede someterse a tautomerismo ceto-enólico. Los FAINE de ácido enólico representativos adecuados para su inclusión en las presentes composiciones incluyen meloxicam, piroxicam, tenoxicam, droxicam, lornoxicam e isoxicam. El FAINE de ácido enólico es meloxicam. La composición comprende bupivacaína y meloxicam. También se describe en esta invención una composición particular que comprende ropivacaína y meloxicam.
Si bien no está limitado en teoría, se cree que la incorporación del FAINE de ácido enólico es efectiva para reducir la inflamación que se produce como resultado de un procedimiento quirúrgico típico, para así permitir que el anestésico de tipo amida proporcione un efecto anestésico local efectivo. Más específicamente, se cree que la ligera caída del pH en los tejidos que a menudo acompaña a la inflamación, por ejemplo, en un paciente posoperatorio, puede ser responsable de la incapacidad del anestésico de tipo amino-amida para proporcionar un alivio efectivo del dolor después de aproximadamente 5 horas más o menos. Debido al tiempo de demora en la respuesta inflamatoria, el anestésico local puede proporcionar un alivio significativo del dolor a corto plazo después de la cirugía. Sin embargo, se contempla que una vez que se produce la inflamación en un grado efectivo para reducir el pH de los tejidos diana en un grado suficiente para impedir que el anestésico local de tipo amida ejerza su efecto farmacológico deseado, es decir, impidiendo la capacidad del anestésico de ser administrada a los nervios diana, la composición se vuelve entonces significativamente menos efectiva en su capacidad para proporcionar un alivio efectivo del dolor. Por tanto, se cree que el efecto observado a corto plazo de la composición sin el FAINE no se debe estrictamente a la incapacidad de la composición para liberar el anestésico local, sino más bien a la incapacidad del anestésico local liberado para ejercer su efecto farmacológico previsto. Curiosamente, parece que no todos los FAINE son efectivos para mejorar el efecto de un anestésico de tipo amida administrado localmente. Como se describe en el Ejemplo 7, una composición ilustrativa que comprende un poliortoéster como vehículo de suministro y bupivacaína y 7,5 % en peso de diclofenaco
(que tiene un grupo ácido carboxílico donante de protones) no logró recuperar su eficacia a corto plazo después de aproximadamente 1 día después de la aplicación o más, y proporcionó significativamente menos alivio del dolor durante el período de tiempo de 1 a 5 días después de la aplicación en comparación con su eficacia temprana a corto plazo hasta aproximadamente 5 horas después de la aplicación. Esto contrasta claramente con la composición de bupivacaína-meloxicam.
El FAINE de ácido enólico se disuelve o dispersa en la composición como se proporciona en esta invención. La concentración del FAINE de ácido enólico, como meloxicam, puede variar en la composición desde aproximadamente
peso, 40 % peso, 53 % peso,
peso,
peso, peso,
en p en p en p
peso, peso,
en p
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en p 2,19 % en peso, 2,20 % en peso, 2,21 % en peso,2.22 % en peso, 2,23 % en peso, 2,24 % en peso, 2,25 % en peso, 2,26 % en peso, 2,27 % en peso, 2,28 % en peso, 2,29 % en peso, 2,30 % en peso, 2,31 % en peso, 2,32 % en peso, 2,33 % en peso, 2,34 % en peso, 2,35 % en peso, 2,36 % en peso, 2,37 % en peso, 2,38 % en peso, 2,39 % en peso, 2,40 % en peso, 2,41 % en peso, 2,42 % en peso, 2,43 % en peso, 2,44 % en peso, 2,45 % en peso, 2,46 % en peso, 2,47 % en peso, 2,48 % en peso, 2,49 % en peso, 2,5 % en peso, 2.5.1 % en peso, 2,52 % en peso, 2,53 % en peso, 2,54 % en peso, 2,55 % en peso, 2,56 % en peso, 2,57 % en peso, 2,58 % en peso, 2,59 % en peso, 2,6 % en peso, 2,61 % en peso, 2,62 % en peso, 2,63 % en peso, 2,64 % en peso, 2,65 % en peso, 2,66 % en peso, 2,67 % en peso, 2,68 % en peso, 2,69 % en peso, 2,7 % en peso, 2,71 % en peso, 2,72 % en peso, 2,73 % en peso, 2,74 % en peso, 2.75 % en peso, 2,76 % en peso, 2,77 % en peso, 2,78 % en peso, 2,79 % en peso, 2,8 % en peso, 2,81 % en peso, 2,82 % en peso, 2,83 % en peso, 2,84 % en peso, 2,85 % en peso, 2,86 % en peso, 2,87 % en peso, 2,88 % en peso, 2,89 % en peso, 2,9 % en peso, 2,91 % en peso, 2,92 % en peso, 2,93 % en peso, 2,94 % en peso, 2,95 % en peso, 2,96 % en peso, 2,97 % en peso, 2,98 % en peso, 2,99 % en peso, 3,0 % en peso, 3,01 % en peso, 3,02 % en peso, 3,03 % en peso, 3,04 % en peso, 3,05 % en peso, 3,06 % en peso, 3,07 % en peso, 3,08 % en peso, 3,09 % en peso, 3,1 % en peso, 3,11 % en peso, 3,12 % en peso, 3,13 % en peso, 3,14 % en peso, 3,15 % en peso, 3,16 % en peso, 3,17 % en peso, 3,18 % en peso, 3,19 % en peso, 3,20 % en peso, 3,21 % en peso,3.22 % en peso, 3,23 % en peso, 3.24 % en peso, 3,25 % en peso, 3,26 % en peso, 3,27 % en peso, 3,28 % en peso, 3,29 % en peso, 3,30 % en peso, 3,31 % en peso, 3,32 % en peso, 3,33 % en peso, 3,34 % en peso, 3,35 % en peso, 3,36 % en peso, 3,37 % en peso, 3,38 % en peso, 3,39 % en peso, 3,40 % en peso, 3,41 % en peso, 3,42 % en peso, 3,43 % en peso, 3,44 % en peso, 3,45 % en peso, 3,46 % en peso, 3,47 % en peso, 3,48 % en peso, 3,49 % en peso, 3,5 % en peso, 3.5.1 % en peso, 3,52 % en peso, 3,53 % en peso, 3,54 % en peso, 3,55 % en peso, 3,56 % en peso, 3,57 % en peso, 3,58 % en peso, 3,59 % en peso, 3,6 % en peso, 3,61 % en peso, 3,62 % en peso, 3,63 % en peso, 3,64 % en peso, 3,65 % en peso, 3,66 % en peso, 3,67 % en peso, 3,68 % en peso, 3,69 % en peso, 3,7 % en peso, 3,71 % en peso, 3,72 % en peso, 3,73 % en peso, 3,74 % en peso, 3,75 % en peso, 3,76 % en peso, 3,77 % en peso, 3,78 % en peso, 3,79 % en peso, 3,8 % en peso, 3,81 % en peso, 3,82 % en peso, 3,83 % en peso, 3,84 % en peso, 3,85 % en peso, 3,86 % en peso, 3,87 % en peso, 3,88 % en peso, 3,89 % en peso, 3,9 % en peso, 3,91 % en peso, 3,92 % en peso, 3,93 % en peso, 3,94 % en peso, 3,95 % en peso, 3,96 % en peso, 3,97 % en peso, 3,98 % en peso, 3,99 % en peso, 4,0 % en peso, 4.25 % en peso, 4,5 % en peso, 4,75 % en peso, 5,0 % en peso, 5,25 % en peso, 5,5 % en peso, 5,75 % en peso, 6,0 % en peso, 6,25 % en peso, 6,5 % en peso, 6,75 % en peso, 7,0 % en peso, 7,25 % en peso, 7,5 % en peso, 7.75 % en peso, 8,0 % en peso, 8,25 % en peso, 8,5 % en peso, 8,75 % en peso, 9,0 % en peso, 9,25 % en peso, 9,5 % en peso, 9,75 % en peso, o 10,0 % en peso.
En una realización, la composición comprende el FAINE de ácido enólico en una cantidad por encima de aproximadamente 0,01 % en peso de la composición, por encima de aproximadamente 0,025 % en peso, aproximadamente 0,05 % en peso, por encima de aproximadamente 0,1 % en peso de la composición, o por encima de aproximadamente 0,25 % en peso, o entre aproximadamente 0,01-10 % en peso, o entre aproximadamente 0,01­ 7,5 % en peso, o entre aproximadamente 0,01-5,0 % en peso, o entre aproximadamente 0,01-3,5 % en peso.
VEHÍCULOS DE SUMINISTRO EJEMPLARES
La composición comprende además un vehículo de suministro. El vehículo de suministro es un vehículo de suministro de liberación sostenida, y los vehículos descritos en esta invención incluyen formulaciones poliméricas, liposomas, microesferas, dispositivos implantables o formulaciones no poliméricas. A continuación se describirán ejemplos de estos vehículos.
Liposomas
Los liposomas son vesículas pequeñas compuestas de un medio acuoso rodeado por lípidos colocados en bicapas esféricas. Los liposomas generalmente se clasifican en vesículas unilaminares pequeñas (SUV), vesículas unilaminares grandes (LUV), vesículas multilaminares (MLV) o liposomas multivesiculares (MVL). Los SUV y LUV, por definición, tienen solo una bicapa, mientras que los MLV contienen muchas bicapas concéntricas (ver, por ejemplo, Stryer, Biochemistry, 2a Edición, WH Freeman & Co., pág. 213 (1981)). Las MVL fueron informadas por primera vez por Kim y col. (Biochim, Biophys. Acta, 728:339-348, 1983) y contienen múltiples cámaras acuosas no concéntricas por partícula (Ver, USPNs 6.132.766 y 8.182.835).
Los liposomas pueden estar compuestos principalmente de lípidos formadores de vesículas. Los lípidos formadores de vesículas se pueden formar espontáneamente en vesículas bicapa en agua, como lo ejemplifican los fosfolípidos. Los liposomas también pueden incluir otros lípidos incorporados en las bicapas lipídicas, por ejemplo, colesterol, con el resto hidrofóbico en contacto con la región hidrofóbica interior de la membrana bicapa y el resto del grupo principal orientado hacia la superficie polar exterior de la membrana bicapa.
Los lípidos formadores de vesículas pueden tener dos cadenas de hidrocarburos, típicamente cadenas de acilo, y un grupo principal, polar o apolar. Existe una variedad de lípidos formadores de vesículas sintéticas y lípidos formadores de vesículas de origen natural, incluidos los fosfolípidos, tales como fosfalidilcolina, fosfatidiletanolamina, ácido fosfatídico, fosfatidilinositol y esfingomielina, donde las dos cadenas de hidrocarburos tienen típicamente entre aproximadamente 14-22 carbonos. átomos de longitud y tienen diversos grados de insaturación. Los lípidos y fosfolípidos descritos anteriormente cuyas cadenas de acilo tienen grados variables de saturación pueden obtenerse comercialmente o prepararse según procedimientos publicados. Otros lípidos adecuados incluyen glicolípidos y esteróles, como el colesterol.
Puede seleccionarse un lípido formador de vesículas para lograr un grado específico de fluidez o rigidez, para controlar la estabilidad del liposoma en suero y para controlar la velocidad de liberación del agente atrapado en el liposoma. Los liposomas se pueden preparar mediante una variedad de técnicas (véase, por ejemplo, Szoka, F., Jr., y col., Ann. Rev. Biophys. Bioeng. 9:467 (1980); Patente EE.UU. N° 5.631.018). Se apreciará que se contemplan vehículos de administración basados en lípidos distintos de los liposomas, tales como micelas y emulsiones.
En esta invención se describe el atrapamiento de un anestésico local de tipo amida y un FAINE de ácido enólico en un espacio acuoso de un liposoma o en una capa lipídica de un liposoma.
Microesferas/Micropartículas/Microcápsulas
También se describe en esta invención un vehículo de suministro que es una microesfera, micropartícula o microcápsula. Las microesferas en forma de matrices poliméricas esféricas con poros interconectados donde se incorpora un agente activo se describen, por ejemplo, en el documento USPN 4.818.542. Las micropartículas comprendidas de uno o más polímeros donde se incorporan o asocian los agentes activos pueden fabricarse a partir de polímeros biodegradables o no biodegradables que son adecuados para uso in vivo, tales como poli (vinilpirrolidona) y poli (acrilamida). Las microesferas o micropartículas se pueden administrar como parte de una formulación que forma un depósito in situ o como parte de un implante. Los agentes activos se liberan de las microesferas o micropartículas de forma controlada, para proporcionar la eficacia terapéutica deseada. Un vehículo de suministro de liberación sostenida puede ser una microesfera comprendida de un polímero bioerosionable o biodegradable. Un anestésico local de tipo amida y un FAINE de ácido enólico pueden quedar atrapados en la microesfera.
Dispositivos implantables
Los dispositivos implantables con un depósito donde están contenidos y liberados de forma controlada los agentes activos son conocidos en la técnica médica. Puede proporcionarse un dispositivo osmótico, mecánico o electromecánico para la implantación y liberación sostenida de los agentes activos. Se establecen ejemplos de dispositivos implantables en los documentos USPN 7.655.254; 8.603.051; y 8.603.076 y Publicación EE. UU. N°.
2003/0032947.
FORMULACIONES NO POLIMERICAS
También se describe en esta invención un vehículo de suministro en forma de un vehículo farmacéuticamente aceptable no polimérico. Por ejemplo, la formulación no polimérica puede comprender isobutirato de acetato de sacarosa como un vehículo no polimérico farmacéuticamente aceptable y un disolvente opcional, tal como alcohol bencílico. La formulación no polimérica puede ser líquida. Esta formulación líquida no polimérica proporciona anestesia local sostenida a un sujeto después de la administración durante un período de aproximadamente 24-36 horas, 36-48 horas, 48-60 horas, 60-72 horas, 3-4 días o 3-5 días. . El vehículo de suministro puede comprender entre aproximadamente 50-80 % en peso de acetato isobutirato de sacarosa y entre aproximadamente 5-25 % en peso de alcohol bencílico, alternativamente entre 55-75 % en peso de acetato isobutirato de sacarosa y entre aproximadamente 15-25 % en peso de alcohol bencílico, con el resto siendo el 100 % en peso los agentes activos. Ejemplos de formulaciones no poliméricas de este tipo se describen en EP 1809329.
El vehículo líquido no polimérico puede ser un material de vehículo líquido que tiene una viscosidad de aproximadamente menos de 50.000 mPa-s a 37°C, medida usando un viscosímetro. Alternativamente, el vehículo puede tener una viscosidad de menos de aproximadamente 10.000 mPa-s cuando se mide a 37°C usando un viscosímetro. El vehículo líquido no polimérico puede ser un material de vehículo líquido que tiene una viscosidad de aproximadamente menos de 5.000 mPa-s a 37°C. El vehículo líquido no polimérico puede ser un material de vehículo líquido que tiene una viscosidad de aproximadamente menos de 2.500 mPa-s a 37°C.
La formulación no polimérica puede ser una solución acuosa.
Formulaciones Poliméricas
Ejemplos de formulaciones poliméricas como vehículo de suministro de liberación sostenida comprenden aquellas compuestas por polímeros bioerosionables o biodegradables. El vehículo está compuesto por un polímero bioerosionable o biodegradable y es un vehículo semisólido. Los polímeros bioerosionables y/o biodegradables son conocidos en la técnica e incluyen polilactidas, poliglicólidos, copolímeros de poli (ácido láctico-co-glicólico), policaprolactonas, poli-3-hidroxibutirato y poliortoésteres. Los polímeros semisólidos existen en estado líquido vítreo o viscoso. Los polímeros semisólidos normalmente muestran una temperatura de transición vítrea (Tg) por debajo de la temperatura ambiente. Por debajo de la Tg, se puede considerar que los polímeros semisólidos existen en un estado vítreo, mientras que por encima de la Tg, se puede considerar que el poliortoéster existe en un estado líquido. Los polímeros poliortoésteres semisólidos no son polímeros termoplásticos.
En una realización, se selecciona un polímero bioerosionable o biodegradable para proporcionar una cierta tasa de degradación o erosión para lograr una tasa de liberación deseada del FAINE de tipo ácido enólico y el anestésico de tipo amida. El vehículo de suministro y los agentes activos se formulan para proporcionar una composición semisólida. Se proporciona un vehículo de suministro semisólido comprendido por un poliortoéster, y se exponen en esta invención algunos ejemplos. En otro ejemplo, el vehículo de suministro polimérico forma un implante o depósito in situ.
También se describe en esta invención un vehículo de suministro sólido compuesto por un polímero biodegradable o bioerosionable, donde el vehículo sólido está en forma de varilla o disco. Las varillas y los discos son adecuados para la implantación en un paciente, y el polímero biodegradable o bioerosionable donde se incorporan los agentes activos puede formularse para adaptar la liberación del agente activo. Por ejemplo, la varilla o el disco se pueden formular a partir de diferentes polímeros con diferentes tasas de biodegradabilidad o se pueden usar polímeros de diferentes pesos moleculares, así como se pueden agregar aditivos o excipientes a la matriz de agente activo-polímero para adaptar la tasa de liberación del agente. La varilla o el disco también pueden comprender materiales comúnmente utilizados en suturas. y/o capaces de usarse en suturas, incluidos los polímeros biodegradables mencionados anteriormente, así como la poliglactina y los copolímeros de glicólido con carbonato de trimetileno (TMC) (poligliconato).
El vehículo de suministro está comprendido por un poliortoéster.
Los poliortoésteres útiles para las composiciones proporcionadas en esta invención se componen generalmente de residuos alternos resultantes de la reacción de un diceteno acetal y un diol, donde cada par adyacente de residuos derivados de diceteno acetal está separado por el residuo de un diol reaccionado. El poliortoéster puede comprender subconjuntos que contienen a-hidroxiácido, es decir, subconjuntos derivados de un a-hidroxiácido o un diéster cíclico del mismo, tales como subconjuntos que comprenden glicólido, lactida o combinaciones de los mismos, es decir, poli (lactida-co-glicólido) , incluidas todas las proporciones de lactida a glicólido, p. ej., 75:25, 65:35, 50:50, etc. Estos subconjuntos también se denominan subconjuntos de ácido latente; estos subconjuntos de ácido latente también caen dentro de la clasificación "diol" más general como se usa en esta invención, debido a sus grupos hidroxilo terminales. Los poliortoésteres se pueden preparar como se describe, por ejemplo, en Patentes Estados Unidos Nos. 4.549.010 y 5.968.543. Poliortoésteres ejemplares adecuados para su uso en las composiciones proporcionadas en esta invención se describen en Patente Estados Unidos No. 8.252.304.
El porcentaje en moles de subconjuntos que contienen a-hidroxiácido, R1, generalmente varía de 0 a 20 % en moles de los componentes diol totales (R1 y R3 como se proporciona a continuación). En una o más realizaciones, el porcentaje en moles de subconjuntos que contienen a-hidroxiácido en la formulación de poliortoéster es al menos aproximadamente 0,01 por ciento en moles. Los porcentajes ejemplares de subconjuntos que contienen a-hidroxiácido en el polímero son de aproximadamente 0 a aproximadamente 50 por ciento en moles, o de aproximadamente 0 a aproximadamente 25 por ciento en moles, o de aproximadamente 0,05 a aproximadamente 30 por ciento en moles, o de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 25 moles. por ciento. Por ejemplo, en una realización, el porcentaje de subconjuntos que contienen a-hidroxiácido en el polímero es de aproximadamente 0 a aproximadamente 50 por ciento en moles. En otra realización, el porcentaje de subconjuntos que contienen a-hidroxiácido en el polímero es de aproximadamente 0 a aproximadamente 25 por ciento en moles. En otra realización particular más, el porcentaje de subconjuntos que contienen a-hidroxiácido en el polímero es de aproximadamente 0,05 a aproximadamente 30 por ciento en moles. En otra realización más, el porcentaje de subconjuntos que contienen a-hidroxiácido en el polímero es de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 25 por ciento en moles. Como ilustración, el porcentaje de subconjuntos que contienen a-hidroxiácido puede ser 0, 1,2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17 , 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 24, 26, 27, 28, 29 o 30 por ciento en moles, incluidos todos y cada uno de los intervalos que se encuentran allí, formados por la combinación de cualquier número de porcentaje en moles inferior con cualquier número de porcentaje molar.
Más particularmente, un poli (ortoéster) para uso en las composiciones y sistemas de suministro proporcionados en esta invención se describe mediante la siguiente Fórmula:
Figure imgf000021_0001
donde: R* es un C1-4 alquilo (p.ej., C1, C2, C3 o C4 alquilo), n es un entero que va de 5 a 400, y A en cada subconjunto es R1 o R3. Es decir, en cualquier conjunto de monómeros
Figure imgf000022_0001
del polímero de Fórmula I, A puede ser R1 o R3.
En una realización particular, R* es etilo (es decir, C2 alquilo). Un subconjunto según la Fórmula I, donde R* es etilo, corresponde a un subconjunto resultante de la reacción de un diol como se proporciona en esta invención con 3,9-di(etilideno)-2,4,8,10-tetraoxaspiro[5.5]undecano (DETOSU), un diceteno acetal que tiene la estructura:
Figure imgf000022_0002
En referencia a la Fórmula I, como se describió anteriormente, A puede corresponder a R1. R1 es
Figure imgf000022_0003
donde p y q son cada uno independientemente números enteros que oscilan entre aproximadamente 1 y 20 (por ejemplo, cada uno se selecciona independientemente de 1,2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 , 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 y 20), cada R5 es independientemente hidrógeno o C1-4 alquilo (por ejemplo, es H, o C1, C2, C3 o C4 alquilo) ; y R6 es:
Figure imgf000022_0004
donde s es un número entero de 0 a 10 (por ejemplo, se selecciona de entre, 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10); t es un número entero de 2 a 30; y R7 es hidrógeno o C1-4 alquilo (por ejemplo, es H o C1, C2, C3, o C4 alquilo). En una o más realizaciones particulares, R7 es H. Los subconjuntos R1 son subconjuntos que contienen a-hidroxiácido, es decir, subconjuntos derivados de un a-hidroxiácido o un diéster cíclico del mismo.
En referencia a la Fórmula I, A también puede corresponder a R3, donde R3 es:
Figure imgf000022_0005
y x es un entero que de 1 a 100, y es, en ciertos aspectos particulares, seleccionado de entre 1,2, 3, 4, y 5; y es un entero en un intervalo de 2 a 30; y R8 es hidrógeno o C1-4 alquilo (C1, C2, C3 o C4 alquilo).
En una realización particular, R8 es H.
En algunas realizaciones, el poli (ortoéster) es uno donde A es R1 o R3, donde R1 es
Figure imgf000022_0006
donde p y q son cada uno independientemente números enteros que oscilan entre aproximadamente 1 y 20, donde el número medio de p o el número medio de la suma de p y q (p q) es de entre aproximadamente 1 y 7 (por ejemplo, 1,2, 3, 4, 5, 6, 7) cuando R1 está presente en el polímero de poli (ortoéster); x y s son cada uno independientemente un número entero que varía de 0 a 10; y t y y son cada uno independientemente un número entero que varía de 2 a 30. En una o más realizaciones particulares, R5 es H.
Poli (ortoésteres) particulares adicionales son aquellos donde A es R1 o R3, donde R1 es
Figure imgf000023_0001
y p y q son cada uno independientemente números enteros que varían entre aproximadamente 1 y 20, o entre aproximadamente 1 y 15, o entre aproximadamente 1 y 10, donde el número promedio de p o el número promedio de la suma de p y q (es decir, p q) está entre aproximadamente 1 y 7 cuando R1 está presente en el polímero de poli (ortoéster). Además, los intervalos particulares de x y s (en referencia a la realización particular anterior o en referencia a cualquier poliortoéster como se proporciona en esta invención) son aquellos donde cada uno es independientemente un número entero que varía de 0 a 7 o de 1 a 5. De manera similar, intervalos particulares para t y y son aquellos donde cada uno varía independientemente de 2 a 10.
Poliortoésteres particulares son aquellos donde R5 es hidrógeno o metilo.
En ciertas realizaciones particulares, s y x se seleccionan cada uno independientemente de entre 1,2, 3, 4, 5, 6, 7 y 8. En algunas realizaciones particulares, s es 2. En algunas otras realizaciones particulares, x es 2.
Un poliortoéster ejemplar comprende residuos alternos de 3,9-dietil-3,9-2,4,8,10-tetraoxaspiro[5.5]undecano-3,9-diil y A :
Figure imgf000023_0002
donde A es como se describe anteriormente.
Los poliortoésteres como los descritos en esta invención se pueden preparar haciendo reaccionar un acetal de diceteno ilustrativo, 3,9-di(etilideno)-2,4,8,10-tetraoxaspiro[5.5]undecano (DETOSU),
Figure imgf000023_0003
con uno o más dioles como se describió anteriormente, tales como HO-R1-OH o HO-R3-OH. Los dioles ilustrativos incluyen oligoetilenglicoles tales como trietilenglicol (TEG), oligoetilenglicoles modificados en uno o ambos extremos con un a-hidroxiácido tal como un oligoetilenglicol diglicólido o un oligoetilenglicol dilactida, dioles orgánicos que tienen un núcleo de hidrocarbilo de 2 a 30 átomos de carbono como 1,6-hexanodiol, 1,10-decanodiol, cis/trans 1,4-ciclohexano dimetanol, para-mentano-3,8-diol, 1,4-butanodiol, 1,5-pentanodiol, 1,7-heptanodiol, 1,8-octanodiol, 1,10-decanodiol, 1,12 -dodecanodiol y sus equivalentes cíclicos, donde los grupos hidroxilo pueden estar en dos posiciones cualesquiera dentro del anillo de cicloalquilo o alquileno. Un diol orgánico puede poseer de 2 a 20 átomos de carbono. El diol orgánico puede ser lineal, ramificado o cíclico y también puede estar saturado o insaturado. Generalmente, los dioles insaturados poseerán de 1 a 3 elementos de insaturación. Un poli (ortoéster) particular contendrá de aproximadamente 10 a 50 por ciento en moles total de subconjuntos derivados de uno o más dioles orgánicos que tienen un núcleo de hidrocarbilo.
Dioles tales como HO-R1-OH se preparan conforme descrito en Patente EE. UU. No. 5. 968.543 y en Heller y col., J. Polymer Sci., Polymer Letters Ed. 18:293-297 (1980). Por ejemplo, un diol de Fórmula HO-R1-OH que comprende un resto de poliéster se puede preparar haciendo reaccionar un diol de Fórmula HO-R3-OH con entre 0,5 y 10 equivalentes molares de un diéster cíclico de un a-hidroxiácido tal como lactida o glicólido, y dejando que la reacción transcurra a 100-200°C durante de aproximadamente 12 horas a aproximadamente 48 horas. Los disolventes adecuados para la reacción incluyen disolventes orgánicos tales como dimetilacetamida, dimetilsulfóxido, dimetilformamida, acetonitrilo, pirrolidona, tetrahidrofurano y metilbutil éter. Aunque el producto de diol se denomina generalmente en esta invención como una entidad discreta y simplificada, por ejemplo, diglicólido de TEG (y productos de reacción de diol tales como diglicólido de TEG), los expertos en la técnica entenderán que debido a la naturaleza reactiva del reactivos, por ejemplo, apertura del anillo del glicólido, el diol es en realidad una mezcla compleja resultante de la reacción, de modo que el término, diglicólido TEG (o cualquier otro término que se refiera a un producto similar), generalmente se refiere a la naturaleza promedio o general del producto.
Se prepara un poliortoéster particular haciendo reaccionar 3,9-di(etilideno)-2,4,8,10-tetraoxaspiro[5.5]undecano (DeTo Su) con uno o más dioles reactivos. Generalmente, el poliortoéster se prepara haciendo reaccionar DETOSU con dos o más dioles reactivos en condiciones anhidras. Se prepara un poliortoéster particular haciendo reaccionar DETOSU con trietilenglicol y diglicólido de trietilenglicol como se describe en Patente Estados Unidos N° 8.252.305. Un poliortoéster particular preparado a partir de DETOSU-trietilenglicol-trietilenglicol diglicólido posee las siguientes proporciones molares de componentes: 90:80:20, aunque las proporciones relativas de los componentes pueden variarse adecuadamente como se describió anteriormente.
Un poliortoéster formado por la reacción de DETOSU con TEG y diglicólido de TEG se puede describir generalmente como poseedor de las siguientes subconjuntos, donde R1 corresponde a la porción de diolato derivada del trietilenglicol diglicólido (formado por reacción de glicólido con TEG) y R3 corresponde a la porción de diolato derivada del trietilenglicol:
donde A es R1, y R1 es
Figure imgf000024_0001
donde R5 es H y R6 es
Figure imgf000024_0002
el componente resultante del poliortoéster es:
Figure imgf000024_0003
donde la suma de p y q es, en media, 2 y s es 2; y cuando A es R3, y R3 es
Figure imgf000024_0004
donde x es 2, el subconjunto o componente resultante del poliortoéster es.
Figure imgf000024_0005
Las estructuras correspondientes a los poliortoésteres preparados a partir de los diversos subconjuntos que contienen a-hidroxiácidos y dioles adicionales descritos en esta invención se pueden imaginar fácilmente.
Los poliortoésteres ejemplares poseen un peso molecular medio ponderado de aproximadamente 1000 Da a aproximadamente 200.000 Da, por ejemplo, de aproximadamente 2.500 Da a aproximadamente 100.000 Da o de aproximadamente 3.500 Da a aproximadamente 20.000 Da o de aproximadamente 4.000 Da a aproximadamente 10.000 Da o de aproximadamente 5.000 Da hasta aproximadamente 8.000 Da. Los pesos moleculares ilustrativos, en Da, son 2500, 5000, 5500, 6000, 6500, 7000, 7500, 8000, 8500, 9000, 9500, 10,000, 20,000, 30,000, 40,000, 50,000, 60,000, 70,000, 80,000, 90,000, 100,000, 120.000, 150.000, 175.000 y 200.000, e intervalos en los mismos, donde los intervalos ejemplares incluyen aquellos formados combinando cualquier peso molecular inferior como se describe anteriormente con cualquier peso molecular superior como se proporcionó anteriormente, en relación con el peso molecular inferior seleccionado.
En una realización particular relacionada con el poliortoéster en el sistema de suministro, el poliortoéster tiene un peso molecular que varía de aproximadamente 2.500 daltons a 10.000 daltons..
En una realización, los poli (ortoésteres) descritos en esta sección son semisólidos tanto a temperatura ambiente como a temperaturas superiores a la temperatura ambiente. En una realización, los poliortoésteres que contienen de 80 a 100 % en moles de R3, donde R3 es
Figure imgf000025_0001
donde x es 2, son polímeros semisólidos tanto a temperatura ambiente como a temperaturas por encima de la temperatura ambiente. Los polímeros semisólidos existen en estado líquido vítreo o viscoso. Los polímeros semisólidos normalmente muestran una temperatura de transición vítrea (Tg) por debajo de la temperatura ambiente. Por debajo de la Tg, se puede considerar que los polímeros semisólidos existen en un estado vítreo, mientras que por encima de la Tg, se puede considerar que el poliortoéster existe en un estado líquido. Los polímeros poliortoésteres semisólidos no son polímeros termoplásticos.
Los poliortoésteres según cualquiera de las siguientes fórmulas, Fórmula I, Fórmula II, Fórmula III o Fórmula IV se describen en esta invención, siendo los de Fórmula I adecuados para su uso en las composiciones. y/o vehículos de entrega proporcionados en esta invención:
Figure imgf000025_0002
En referencia a las fórmulas I-IV,
R es un enlace, -(CH2)a-, o -(CH2)b-O-(CH2)c-; donde a es un número entero de 1 a 12 (por ejemplo, seleccionado de entre 1,2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 y 12), y b y c son independientemente números enteros de 1 a 5 (por ejemplo, seleccionados de entre 1, 2, 3, 4 y 5);
R* es un C1-4 alquilo;
R°, R" y R''' son cada uno independientemente H o C1-4 alquilo;
n es un número entero de al menos 5; y
A es un diol.
Por ejemplo, las composiciones y sistemas de suministro descritos en esta invención pueden estar comprendidos por un poliortoéster de Fórmula I, Fórmula II, Fórmula III o Fórmula IV, donde:
R es un enlace, - (CH2)a-, o - (CH2)b-O- (CH2)c-; donde a es un número entero de 1 a 12, y b y c son independientemente números enteros de 1 a 5;
R* es un C1-4 alquilo;
R°, R" y R'’' son cada uno independientemente H o C1-4 alquilo;
n es un número entero de al menos 5; y
A es R1, R2, R3 o R4, donde
R1 es un ácido que contiene el subconjunto a-hidroxi como se describe en los párrafos anteriores;
R5 es hidrógeno o C1-4 alquilo (por ejemplo, metilo, etilo, propilo, butilo, isopropilo, isobutilo, sec-butilo); y R6 es seleccionado de entre el grupo que consiste en:
Figure imgf000026_0001
donde:
s es un número entero que varía de 0 a 10;
t es un número entero seleccionado de 2 a 30; y
R7 es hidrógeno o C1-4 alquilo;
R2 es:
Figure imgf000026_0002
R3 es:
Figure imgf000026_0003
donde:
x es un número entero que varía de 0 a 200;
y es un número entero entre 2 y 30;
R8 es hidrógeno o C1-4 alquilo;
R9 y R1° son independientemente C1-12 alquileno;
R11 es hidrógeno o C1-6 alquilo y R12 es C1-6 alquilo; o R11 y R12 juntos son C3-10 alquileno; y
R4 es el residuo de un diol que contiene al menos un grupo funcional seleccionado independientemente de una amida, una imida, una urea, y un grupo uretano (CarbMate).
En los poliortoésteres de fórmulas I-IV, A puede ser R1, R3, o R4, donde R3 se selecciona de entre:
Figure imgf000026_0004
donde:
x es un número entero de 0 a 100;
y es un número entero de 2 a 30;
R8 es hidrógeno o C1-4 alquilo;
R9 y R1° son independientemente C1-12 alquileno;
R11 es hidrógeno o C1-6 alquilo y R12 es C1-6 alquilo; o R11 y R12 juntos son C3-10 alquileno;
R4 es un residuo de un diol que contiene al menos un grupo funcional seleccionado independientemente de entre grupos amida, imida, urea y uretano; y R5 es hidrógeno o C1-4. alquilo
La fracción de los conjuntos A del poliortoéster que son de Fórmula R1 puede estar entre 0 y 20 por ciento en moles. Un poliortoéster ejemplar se describe mediante la Fórmula I, II, III o IV, donde:
ninguno de los conjuntos tiene A igual a R2;
R3 es:
Figure imgf000027_0001
donde:
x es un número entero entre 1 y 100;
y es un número entero entre 2 y 30; y
R6 es:
Figure imgf000027_0002
donde:
s es un número entero entre 1 y 10;
t es un número entero entre 2 y 30;
R5, R7y R8 son independientemente hidrógeno o metilo.
Un poliortoéster representativo adicional de Fórmula I, II, III o IV, es uno donde R3 y R6 son ambos -(CH2-CH2-O)2-(CH2-CH2)-; R5 es metilo; y donde p y q se seleccionan cada uno independientemente de entre 1,2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 y 20.
En otro representante de un poliortoéster de Fórmula I, II, III o IV, R3 y R6 son ambos - (CH2-CH2-O) 9- (CH2-CH2) -; R5 es metilo; y p o la suma de p y q es en promedio 2.
En otra variación, el poliortoéster es de Fórmula I, II, III o IV, R es -(CH2)b-O-(CH2)c-; donde b y c son ambos 2; R* es un C2 alquilo.
Poliortoésteres representativos adicionales de Fórmula I, II, III o IV, son aquellos donde R5 es hidrógeno o metilo; R6 es
Figure imgf000027_0003
donde s es un entero de 1 a 10, o en algunas realizaciones s es seleccionado de entre 1, 2, 3, o 4; t es un entero de 2 a 30, particularmente seleccionado de entre 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 y 10; R7 es hidrógeno o metilo; y R3 es
Figure imgf000027_0004
donde x es un entero de 1 a 10, o es seleccionado de entre 1, 2, 3, o 4; y es un entero de 2 to 30, particularmente seleccionado de entre 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 y 10; R8 es hidrógeno o metilo; R4 es seleccionado de entre un residuo de un diol alifático que tiene de 2-20 átomos de carbono (por ejemplo, seleccionado de entre 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15 , 16, 17, 18, 19 y 20 átomos de carbono) y R4 tiene de 2 a 10 átomos de carbono, interrumpidos por uno o dos grupos amida, imida, urea o uretano. En algunos casos, la proporción de subconjuntos en el poliortoéster donde A es R1 es de aproximadamente 0,01 a 50 por ciento en moles. En ciertos aspectos, la proporción de subconjuntos en la poliortoéster donde A es R1 es de aproximadamente 0 a aproximadamente 30 por ciento en moles, o de aproximadamente 0,1 a 25 por ciento en moles. Los porcentajes en moles ilustrativos incluyen 10, 15, 20 y 25 por ciento en moles de subconjuntos en el poliortoéster donde A es R1. El porcentaje en moles puede ser 20. Además, la proporción de subconjuntos donde A es R2 puede ser menos de aproximadamente 20 por ciento, menos de aproximadamente 10 por ciento o menos de aproximadamente 5 por ciento, y la proporción de subconjuntos donde A es R4 puede ser menos de 20 por ciento, menos de aproximadamente 10 por ciento o menos del 5 por ciento.
El poliortoéster, como se muestra en la Fórmula I, Fórmula II, Fórmula III y Fórmula IV puede ser uno de residuos alternos de un diceteno acetal y un diol, estando cada par adyacente de residuos de diceteno acetal separados por el residuo de un poliol, tal como un diol.
Los procedimientos de fabricación de poliortoésteres son bien conocidos en la técnica y se describen, por ejemplo, en Patentes EE. UU. Nos. 6.613.355 y 8.252.304.
DISOLVENTES Y EXCIPIENTES OPCIONALES
La composición puede comprender adicionalmente uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables, y ahora se exponen algunos ejemplos.
El vehículo de suministro puede comprender opcionalmente un ácido orgánico, tal como el descrito en co-propiedad Solicitud de Patente EE. UU. No. 61/982,300, depositada el 21 de abril de 2014. El ácido orgánico facilita la liberación del agente activo, tal como un anestésico local de tipo amida, del vehículo o composición, en particular, durante las primeras etapas del suministro (por ejemplo, 1-3 días después de la administración). Generalmente, el ácido orgánico es un ácido carboxílico. Los más adecuados son los ácidos orgánicos que tienen un peso molecular inferior a aproximadamente 300 dalton. Ácidos orgánicos representativos incluyen, por ejemplo, ácido fumárico o maleico, ácido etanoico, ácido propanoico, ácido butanoico, ácido pentanoico, ácido hexanoico, ácido heptanoico, ácido benzoico, ácido salicílico y ácido acetilsalicílico, ácido oxálico, ácido malónico, ácido succínico, ácido glutárico, ácido adípico y ácido pimélico.
El vehículo de suministro puede comprender de aproximadamente 0 a 80 por ciento en moles de un ácido monocarboxílico, o de aproximadamente 0 a 40 por ciento en moles de un ácido dicarboxílico, o de aproximadamente 0 a 25 por ciento en moles de un ácido tricarboxílico basado en la concentración de agente activo básico, por ejemplo, bupivacaína base. La cantidad de aditivo de ácido orgánico comprendida en el vehículo dependerá, al menos en parte, de la identidad del agente activo particular, la cantidad de agente activo contenido en el vehículo, el poliortoéster particular, la cantidad del mismo y el perfil de administración deseado.
Como descubrieron los solicitantes, para un ácido orgánico dado, los vehículos que comprenden una mayor cantidad del ácido orgánico exhiben una velocidad de liberación más rápida que típicamente es más pronunciada durante los primeros 1-3 días después de la administración.
En otra realización, el vehículo de suministro en forma de una formulación polimérica de poliortoéster semisólida también puede contener uno o más excipientes líquidos. El excipiente puede ser un excipiente líquido compatible con poliortoéster farmacéuticamente aceptable. Dichos excipientes son líquidos a temperatura ambiente y son fácilmente miscibles con poliortoésteres. Los excipientes líquidos compatibles con poliortoéster ejemplares incluyen disolventes tanto próticos como apróticos. Los excipientes líquidos próticos incluyen polietilenglicol que tiene un peso molecular entre aproximadamente 200 Da y 4.000 Da, o un derivado o copolímero de polietilenglicol que tiene un peso molecular entre aproximadamente 200 Da y 4.000 Da, por ejemplo, un PEG rematado en el extremo tal como monometoxipolietilenglicol , o un mono-, di- o triglicérido de un ácido carboxílico alifático C2-C19 o una mezcla de tales ácidos y alcoholes tetrahidrofurfurílicos alcoxilados. Excipientes líquidos adicionales adecuados incluyen éteres de alquilo C1-C4 de alcoholes tetrahidrofurfurílicos alcoxilados y ésteres de ácidos carboxílicos alifáticos C2-C19. Un excipiente particular para vehículos semisólidos es monometoxi-PEG, que tiene un peso molecular seleccionado de entre 400, 450, 500, 550, 600 y 650 Da.
Los excipientes líquidos adicionales incluyen disolventes apróticos. Los disolventes apróticos adecuados para su uso, así como vehículos de poliortoéster de ejemplo que comprende un disolvente aprótico se describen en Publicación de Solicitud de Patente Estados Unidos N° 2014/0275046. Ejemplos de disolventes orgánicos apróticos biocompatibles hidrófilos incluyen, por ejemplo, amidas tales como N-metil-2-pirrolidona (NMP), 2-pirrolidona, N-etil-2-pirrolidona, N-ciclohexil-2-pirrolidona, dimetilacetamida, y dimetilformamida; ésteres de ácidos monobásicos tales como lactato de metilo, lactato de etilo y acetato de metilo; sulfóxidos tales como dimetilsulfóxido y decilmetilsulfóxido; lactonas tales como e-caprolactona y butirolactona; cetonas como acetona y metiletilcetona; y éteres tales como dimetilisorbida y tetrahidrofurano.
Una composición semisólida ejemplar comprende un poliortoéster, un excipiente líquido como NMP o DMSO, al menos un agente activo, uno de los cuales es un anestésico local de tipo amida que es bupivacaína, y un FAINE de ácido enólico que es meloxicam. y opcionalmente un aditivo de ácido orgánico tal como ácido maleico. Las concentraciones relativas de los componentes de la composición semisólida variarán dependiendo de la cantidad de anestésicos locales de tipo amida, FAINE de ácido enólico, poliortoéster, excipiente líquido compatible con poliortoéster y aditivo de ácido orgánico, si está presente. El porcentaje en peso del excipiente líquido compatible con poliortoéster puede oscilar entre aproximadamente 10 y 50 por ciento en peso, o entre aproximadamente 10 y 40 por ciento en peso, o entre 10 y 30 por ciento en peso, o entre 10 y 25 por ciento en peso. Cantidades ejemplares del excipiente líquido compatible con poliortoéster son de aproximadamente 10, 12, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45 o 50 por ciento en peso.
En otra realización, las composiciones descritas en esta invención y en particular la composición semisólida que comprende un poliortoéster, un excipiente líquido como NMP o DMSO, al menos un agente activo, uno de los cuales es un anestésico local de tipo amida que es bupivacaína, y un FAINE de ácido enólico que es meloxicam y opcionalmente un aditivo de ácido orgánico, comprende adicionalmente un disolvente triglicérido reductor de la viscosidad, como los que se exponen en la sección 2 a continuación y en las cantidades que se establecen en la sección 2 a continuación.
El vehículo de suministro en forma de formulación polimérica semisólida se puede preparar mezclando o juntando los agentes activos, el poliortoéster, un excipiente líquido polimérico/poliortoéster-compatible y cualquier otro aditivo o excipiente adicional que se desee. La mezcla o combinación se puede realizar mediante cualquier procedimiento adecuado, generalmente a una temperatura inferior a aproximadamente 50°C, por ejemplo, a temperatura ambiente, aunque en ciertos aspectos, dependiendo de la naturaleza de los materiales, la mezcla o combinación se puede llevar a cabo en temperaturas más altas, por ejemplo, de aproximadamente 25 a 100°C. La mezcla o combinación se lleva a cabo generalmente en ausencia de disolventes adicionales, para obtener un vehículo homogéneo, fluido y no pegajoso a temperatura ambiente.
El excipiente líquido compatible con polímeros se añade típicamente a las composiciones en una cantidad que varía de aproximadamente el 10 por ciento a aproximadamente el 70 por ciento en peso, con respecto al peso total de la composición. El excipiente líquido puede estar presente en la composición en una cantidad que varía desde aproximadamente el 20 por ciento hasta aproximadamente el 50 por ciento en peso. En otras realizaciones, el excipiente líquido está presente en la composición en una cantidad que varía de aproximadamente 10 a 60 % en peso, 15-60 % en peso, 15-50 % en peso, 20-60 % en peso, 25-50 % en peso, 30-70 % en peso, 30-60 % en peso, 30-50 % en peso, 35-70 % en peso, 35-60 % en peso o 35-50 % en peso.
La velocidad de liberación del agente activo (fármaco) se puede controlar ajustando la composición y la cantidad del polímero y/o por la selección y cantidad de los aditivos/excipientes opcionales. La estructura química del polímero (es decir, el tipo de monómero utilizado o la proporción de monómeros para copolímeros o terpolímeros, los grupos terminales en las cadenas del polímero y el peso molecular del polímero) determinará la hidrofilicidad o lipofilia del material polimérico. además de contribuir al tiempo de degradación del depósito de polímero. Se usan polímeros más hidrófilos (por ejemplo, poliortoésteres donde el monómero de diol es hidrófilo, por ejemplo, trietilenglicol, tetraetilenglicol o polietilenglicol) en aplicaciones donde se necesitan velocidades de liberación más rápidas y duraciones de liberación más cortas. La composición incluye el vehículo de suministro y los agentes activos en una cantidad efectiva para proporcionar el efecto terapéutico deseado durante el período de liberación.
Si bien la forma singular se usa para describir el poliortoéster y otros componentes de la composición en esta solicitud, se entiende que más de un poliortoéster y/o en el sistema de suministro se puede usar más de un anestésico local de tipo amida o FAINE de ácido enólico seleccionado de entre los grupos descritos anteriormente. En algunas realizaciones de los procedimientos y composiciones descritos en esta invención, las composiciones comprenden además uno o más excipientes adicionales. En una realización, un excipiente particular es uno que no influye en la liberación de los agentes activos de la composición.
También se entiende que, aunque no sea necesario, también se pueden incorporar a la composición otros agentes inertes farmacéuticamente aceptables, tales como agentes colorantes y conservantes.
Composiciones acuosas que comprenden un FAINE caínico y ácido enólico
Como se describe en esta invención, se descubrió que la administración de una combinación de un anestésico local de tipo amida y un fármaco antiinflamatorio no esteroideo de ácido enólico proporciona un nivel y una duración sorprendentemente efectivos de alivio del dolor en un sujeto. En base a las descripciones y la orientación proporcionadas en esta invención, un experto en la materia entendería que la combinación de un anestésico local de tipo amida y un fármaco antiinflamatorio no esteroideo de ácido enólico también sería más efectivo que una cantidad igual. de un anestésico local de tipo amida o del fármaco antiinflamatorio no esteroideo administrado solo. Por consiguiente, también se describen soluciones acuosas que comprenden un anestésico local de tipo amida y un fármaco antiinflamatorio no esteroideo de ácido enólico. El FAINE de ácido enólico en la composición acuosa puede ser meloxicam. Más particularmente, la composición acuosa puede comprender meloxicam y bupivacaína.
Los anestésicos locales de tipo amida que son adecuados para la combinación acuosa están disponibles comercialmente, por ejemplo, como soluciones inyectables e incluyen lidocaína, mepivacaína, bupivacaína y etidocaína. Soluciones farmacéuticamente aceptables de meloxicam se describen, por ejemplo, en Patente EE.UU. N° 8,920,820. Por consiguiente, una solución farmacéuticamente aceptable de, por ejemplo, meloxicam, se puede mezclar con una solución del anestésico local de tipo amida antes de la administración a un sujeto. Por ejemplo, la mezcla se puede hacer menos de una hora antes de la administración o dentro de las 2 horas, 4 horas, 6 horas, 8 horas, 10 horas, 12 horas, 14 horas, 16 horas, 18 horas, 20 horas, 22 horas o 24 horas antes de la administración. La mezcla del anestésico local de tipo amida con el FAINE de ácido enólico proporciona un alivio del dolor que es más efectivo que la misma cantidad de anestésico local de tipo amida o del FAINE de ácido enólico solo. Se puede medir una mayor eficacia para aliviar el dolor de tal formulación de combinación, por ejemplo, usando el ensayo de Von Frey (como el que se describe en el Ejemplo 8 a continuación), donde la tolerancia al dolor de un sujeto será mayor cuando se administra una combinación de meloxicam y el anestésico local de tipo amida que cuando se administra cualquiera de los agentes activos solo.
En esta invención se describe una composición farmacéutica acuosa que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de meloxicam y una cantidad terapéuticamente afectiva de un anestésico local de tipo amida. La administración de la composición a un sujeto puede proporcionar alivio del dolor al sujeto durante un período de aproximadamente 4 días a aproximadamente 6 días después de la administración.
También se describe una solución acuosa que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de meloxicam, donde la solución es adecuada para añadir a una solución farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de un anestésico local de tipo amida para generar una solución mixta que es adecuada para administrar a un sujeto que lo necesita. La administración de la solución mixta al sujeto puede proporcionar alivio del dolor al sujeto durante un período de aproximadamente 4 horas a aproximadamente 12 horas después de la administración, alternativamente durante un período de aproximadamente 4-24 horas, o 2-4 horas, o 2- 6 horas o 3-5 horas.
La solución mixta puede usarse en un procedimiento para tratar a un sujeto con dolor, donde el procedimiento comprende mezclar una solución farmacéutica de meloxicam con una solución farmacéutica de un anestésico local de tipo amida para preparar una solución mixta y administrar la mezcla solución al sujeto dentro de las 24 horas posteriores a la preparación de la solución mezclada. El procedimiento también puede comprender tratar profilácticamente a un sujeto para el dolor.
Las composiciones se prepararon y probaron en apoyo de las presentes composiciones y procedimientos de uso, ahora descritos con referencia a los Ejemplos 1-8. Cada una de las composiciones ilustrativas descritas en los Ejemplos 1-8 comprende un poliortoéster (POE) de Fórmula I compuesto por 80 % de trietilenglicol (TEG) y 20 % de TEG-glicólido (que comprende en promedio 2 glicólidos por subconjunto, es decir, TEG-diglicólido) . Ver, por ejemplo, la Patente EE. Uu . Número 8.252.305, Ejemplo 1(d). Composiciones no según la invención, que contienen entre 45 % y 80 % de poliortoéster de Fórmula I, entre 20 % y 45 % de un disolvente aprótico, se prepararon ropivacaína al 5 % y meloxicam al 3,6 % como se describe en el Ejemplo 1. La composición no según la invención, identificada en el Ejemplo 1 como 8026-01-01 estaba comprendida por 61,5 % en peso de poliortoéster de Fórmula I, 29,7 % en peso del disolvente aprótico NMP, base de ropivacaína al 5,2 % en peso y meloxicam al 3,6 %. Las velocidades de liberación de ropivacaína y meloxicam se midieron in vitro, según la prueba in vitro descrita en el Ejemplo 2, donde se colocó una cantidad conocida de la composición (no según la invención) en una cantidad conocida de solución salina tamponada con fosfato en un vial. El vial que contenía la solución salina y la composición polimérica se incubó a 37°C sin agitación, y se eliminaron alícuotas de la solución salina y se fijaron intervalos de tiempo. La concentración de cada fármaco se midió en las alícuotas. La liberación de fármaco acumulativa de la composición de depósito polimérico se muestra en la Tabla 2-1 del Ejemplo 2 y muestra que se alcanzó el 100 % de liberación de ambos fármacos a las 72 horas (3 días).
Por consiguiente, en una realización, se comprende una composición comprendida por un poliortoéster, un anestésico de tipo amida y un FAINE de ácido enólico, donde el anestésico y el FAINE se liberan in vitro de la composición durante un período de entre aproximadamente 1-3 días, o durante un período de al menos aproximadamente 2 días, o durante un período de al menos aproximadamente 3 días.
En otro estudio, descrito en el Ejemplo 3, composiciones no acordes a la invención, que contienen entre aproximadamente 62-63 % de poliortoéster de Fórmula I, entre aproximadamente 15-20 % de un disolvente aprótico, entre 10 % y 15 % de base de bupivacaína, y 6 % hasta 7,5 % de diclofenaco.
En otro estudio, descrito en el Ejemplo 4, composiciones que contienen entre aproximadamente 55 % y 80 % de poliortoéster de Fórmula I, entre aproximadamente 15 % y 35 % de un disolvente aprótico, entre aproximadamente 5­ 15 % en peso de bupivacaína y entre aproximadamente 0,05 se prepararon -3,5 % en peso de meloxicam y se midieron las velocidades de liberación in vitro de bupivacaína y meloxicam. La prueba para medir las velocidades de liberación in vitro se describe en el Ejemplo 5, y las Tablas 5-1 y -5-2 en el ejemplo resumen el porcentaje de liberación acumulativo de cada fármaco de las composiciones. Las composiciones que comprendían entre 55-65 % en peso de POE y 16-32 % en peso de un disolvente aprótico proporcionaron un período prolongado de liberación de bupivacaína con entre 37-75 por ciento del fármaco liberado después de 168 horas in vitro. Las composiciones que comprenden 70-80 % en peso de POE, 15 % en peso de un disolvente aprótico y 0,5-1,2 % en peso de un ácido orgánico (ácido maleico) proporcionaron una velocidad más rápida de liberación del fármaco, con sustancialmente todo el fármaco (p. ej., más de 80 %, 85 % o 90 % de la carga de bupivacaína) liberada en aproximadamente 120 horas. Este estudio muestra cómo la adición de excipientes opcionales, como el ácido orgánico, puede adaptar el período de liberación del fármaco en las composiciones.
Varias de las composiciones preparadas en el Ejemplo 4 se probaron in vivo para medir la farmacocinética de bupivacaína y meloxicam. Las composiciones identificadas en la Tabla 4-1 (Ejemplo 4) como 8026-04-03, 8026-04-04 y 8026-04-05 se inyectaron con 4 ml de una composición y se determinó la concentración plasmática de los fármacos a partir de muestras de sangre tomadas hasta 7 días después de la administración (ver Ejemplo 6). Los datos del estudio se muestran en las FIGS. 1A-1B, donde los niveles plasmáticos de bupivacaína (FIG. 1A) y de meloxicam (FIG. 1B) se representan en cada punto de tiempo, para las tres composiciones - 15 % en peso de bupivacaína/3 % en peso de meloxicam (cuadrados cerrados; composición n° 8026-04-03); 10 % en peso de bupivacaína/0.75 % en peso de meloxicam (círculos abiertos; composición n° 8026-04-04); y 5 % en peso de bupivacaína/0.38 % en peso de meloxicam (triángulos abiertos; composición No. 8026-04-05). Los datos indican que las composiciones proporcionan concentraciones plasmáticas medibles de bupivacaína y meloxicam durante un período de al menos aproximadamente 4 días (96 horas) o al menos aproximadamente 3 días, después de la administración.
Se realizó otro estudio farmacocinético in vivo en perros, como se describe en el Ejemplo 7. La composición comprendía 79 % de poliortoéster, 0,6 % en peso de ácido maleico, 15 % en peso de NMP, se administraron bupivacaína al 5 % y meloxicam al 0,15 % en peso (número de identificación de la composición 8026-04-07, Ejemplo 4) en dos inyecciones separadas de aproximadamente 0,5 ml cada una. Se recolectaron muestras de plasma de cada perro y se analizaron en busca de bupivacaína y meloxicam. Los datos del estudio se muestran en las FIGS. 2A y 2B.
Las FIGS. 2A-2B son gráficos de la concentración plasmática de bupivacaína (FIG. 2A) y de meloxicam (FIG. 2B), en ng/mL, en función del tiempo, en horas, después de la administración in vivo a un perro de una composición (n° 8026­ 04-07) comprendida por un vehículo de suministro de poliortoéster y un 5 % en peso de bupivacaína y un 0,15 % en peso de meloxicam. La composición proporciona concentraciones plasmáticas medibles de bupivacaína y meloxicam durante un período de al menos 4 días (96 horas) o al menos aproximadamente 3 días, después de la administración.
El Ejemplo 8 describe varios estudios realizados para evaluar la farmacodinámica de las composiciones de bupivacaína-meloxicam. Utilizando un sistema de modelo porcino de dolor postoperatorio (POP), donde se realizó una incisión de piel y fascia de 7 cm de largo en el flanco izquierdo bajo anestesia general para cerdos, se aplicó a la herida la composición de prueba o el artículo de control. A continuación, se cerró la incisión cutánea con suturas estériles. El dolor postoperatorio se evaluó utilizando la metodología de Von Frey, como se describe en el Ejemplo 8. En un primer estudio (Ejemplo 8A), se comparó la composición de polímero de liberación prolongada que contenía 15 % de bupivacaína con una composición de polímero de liberación prolongada que contenía 5 % de ropivacaína. Se varió el procedimiento de administración en el sitio quirúrgico para evaluar si esto dio lugar a alguna diferencia en la farmacodinámica. Los procedimientos probados fueron instilar la composición directamente sobre la superficie del área de la herida o inyectar la composición por vía subcutánea en los márgenes laterales de la herida. La Tabla 8-1 detalla los grupos de prueba y el procedimiento de administración.
La respuesta farmacodinámica, medida por la prueba de von Frey, se muestra en la FIG. 3. La fuerza de retirada, en gramos fuerza, se muestra como una función del tiempo, en horas y días, después de la administración in vivo para cada una de las siguientes composiciones (no según la invención): composiciones comprendidas por un vehículo de suministro de poliortoéster y (i) 15 % en peso de bupivacaína administrada por inyección (sombreado con líneas verticales; Grupo 2) o por instilación (sombreado con líneas verticales; Grupo 3) o (ii) 5 % en peso de ropivacaína administrada por inyección (sombreado con líneas horizontales; Grupo 4) o instilación (sombreado con rallado de diamantes; Grupo 5); las barras con sombreado punteado representan la respuesta del grupo de control tratado con solución salina (Grupo 1). La inyección subcutánea de composiciones que comprenden ropivacaína o bupivacaína ofrecieron un efecto sostenido después de una única administración antes del cierre de la herida. La aplicación de la composición sobre la superficie de la herida fue menos efectiva que la inyección para la composición de bupivacaína al 15 %; sin embargo, no se observó una diferencia correspondiente entre los modos de administración con la composición de ropivacaína al 5 %. Comparando los Grupos 2 y 4, hubo un aumento significativo en la fuerza requerida para provocar la retirada en los Días 0 y 2 a 5 en los cerdos a los que se les administró cualquiera de las composiciones mediante inyección en la herida en comparación con los controles de vehículo. Hubo poca diferencia en la respuesta entre las composiciones de bupivacaína y ropivacaína y se observó un aumento en la sensibilidad (menor fuerza para provocar una retirada) en todos los grupos de tratamiento farmacológico en los días 2-4 con cierto aumento en la fuerza necesaria para provocar una retirada en los cerdos que recibieron tratamiento farmacológico (Grupos 2-5) el Día 6. Se planteó la hipótesis de que el fallo del anestésico local mediado por inflamación era la razón de la eficacia disminuida en los Días 2-4 y la recuperación en el Día 6 cuando la inflamación disminuía.
Se realizó otro estudio farmacodinámico (Ejemplo 8B) para comparar la eficacia de las formulaciones de liberación prolongada que contienen un anestésico local con las formulaciones que contienen un anestésico local en combinación con un FAINE. La actividad nociceptiva de cinco formulaciones diferentes resumidas en la Tabla 8-2 del Ejemplo 8B se evaluó en el modelo POP de cerdo. Las formulaciones de liberación prolongada que contienen ropivacaína (liberación más lenta y liberación más rápida, Grupos 2 y 3 respectivamente) (no de la invención) se compararon con formulaciones de liberación prolongada que contienen bupivacaína y los FAINE diclofenaco (no de la invención) y meloxicam, Grupos 4 y 5 respectivamente. . Se inyectó subcutáneamente un volumen de dosis de 2 ml para vehículo o artículo de prueba en los márgenes laterales de la incisión y la incisión se cerró con suturas. Evaluación de la nocicepción mediante el procedimiento de von Frey al inicio del estudio, 1, 3 y 5 horas, y días 1 a 6 después de la cirugía.
Los resultados se muestran en la FIG. 4, donde la fuerza de retirada, en gramos fuerza, se muestra en función del tiempo, en horas y días, después de la administración. Las composiciones se indican en la FIG. 4 como sigue: composiciones comprendidas por un vehículo de suministro de poliortoéster y (i) 5 % en peso de ropivacaína con 0,6 % de ácido maleico (sombreado con líneas horizontales; Grupo 2), (ii) 5 % en peso de ropivacaína con 0,2 % de ácido maleico (sombreado con líneas cruzadas de diamantes; Grupo 3), (iii) 15 % en peso de bupivacaína y 7,5 % en peso de diclofenaco (sombreado con trazos verticales; Grupo 4), o (iv) 15 % en peso de bupivacaína y 3,5 % en peso de meloxicam (sombreado con líneas verticales; Grupo 5); y las barras con sombreado punteado representan la respuesta del grupo de control tratado con solución salina (Grupo 1).
Los resultados indican que, con excepción del control, todas las composiciones evaluadas en el modelo fueron efectivas a corto plazo para tratamiento/administración del dolor, por ejemplo, en las primeras 5 horas después de la incisión. La composición polimérica de liberación prolongada que contiene ropivacaína como único agente activo (Grupo 3) fue tan efectiva en las primeras 5 horas después de la administración como la composición polimérica de liberación prolongada que comprende bupivacaína en combinación con meloxicam y bupivacaína combinada con diclofenaco. En el punto de tiempo de 5 horas, la composición que comprende ropivacaína sola probada en el Grupo 1, pero con una mayor cantidad de ácido maleico que la composición probada en el Grupo 2, fue menos efectiva en su alivio del dolor, como se puede ver en la reducción de la fuerza de retirada registrada en comparación con las otras tres composiciones. Esto probablemente se deba al mayor contenido de ácido maleico en la composición, lo que conduce a una velocidad de liberación más rápida del agente activo (ver, por ejemplo, Solicitud de Patente EE.Uu .
61/982,300, depositada el 21 de abril de 2014). Se observa una diferencia notable en las composiciones en los puntos de tiempo más largos, por ejemplo, durante los días 1-6. Durante los días 1-3, las composiciones que contienen ropivacaína sola (en referencia al agente activo), así como la composición de bupivacaína/diclofenaco, exhibió una analgesia decreciente, como lo demuestra una tendencia a la reducción de la fuerza de retirada. Por el contrario, la composición que comprende la combinación de bupivacaína y meloxicam fue significativamente más efectiva que las otras tres composiciones. La analgesia lograda por la composición que comprende la combinación de bupivacaína y meloxicam permaneció esencialmente sin cambios durante el transcurso de todo el estudio y la fuerza de retirada medida exhibida para esta composición fue, con la excepción del día 1, la fuerza máxima medida. Si bien al final del estudio, las composiciones que contenían ropivacaína sola (Grupos 2 y 3) parecieron recuperar su efecto analgésico, como lo demuestra el aumento de la fuerza de retirada observado durante los días 4-6, ninguna fue tan efectiva ni tan consistente en la reducción del dolor como la composición de bupivacaína/meloxicam, que mantuvo su actividad analgésica durante los días 1-6. En contraste con la composición de bupivacaína/meloxicam, la composición de bupivacaína que contiene un FAINE diferente, diclofenaco, continuó disminuyendo en su capacidad para proporcionar alivio del dolor con el tiempo, como se ilustra por una tendencia a disminuir la fuerza de retirada de aproximadamente 5 horas a aproximadamente 6 días.
Por lo tanto, las dos composiciones que contienen diferentes FAINE exhibieron diferentes perfiles de alivio del dolor en el modelo de dolor posoperatorio empleado. Los datos muestran inesperadamente que la incorporación de un FAINE de ácido enólico (tal como meloxicam) en la composición permitió que el anestésico local de tipo "caína" funcionara mejor y proporcionara analgesia. El perfil de respuesta al dolor para la combinación de bupivacaína/meloxicam ilustra una buena eficacia a corto plazo, durante aproximadamente las primeras 1-10 horas después de la cirugía, seguida de una pequeña caída en la eficacia el día 1 , y una recuperación rápida posterior, de modo que aproximadamente el día 2, la composición vuelve a ser efectiva proporcionando un alivio máximo del dolor desde el día 2 hasta al menos el día 6, como lo demuestra la meseta en la fuerza de retirada observada. La combinación es notablemente superior a las otras composiciones probadas y, en el presente estudio, proporciona un alivio del dolor sorprendentemente mejorado, especialmente en comparación con la composición de bupivacaína/diclofenaco.
Se realizó otro estudio farmacodinámico para evaluar cinco formulaciones diferentes que contienen diferentes concentraciones de los dos ingredientes activos, bupivacaína y meloxicam. Como se describe en el Ejemplo 8C, la formulación resumida en la Tabla 8-3 se administró por 1) inyección subcutánea de aproximadamente los márgenes de la herida o 2) por aplicación directa a la superficie de la herida creada por la incisión o 3) inyectada en los tejidos en cualquier lado de la herida. Los resultados mostraron que todas las composiciones de bupivacaína/meloxicam demostraron una buena analgesia hasta el día 6 después de la administración (datos no mostrados) consistente con el estudio anterior (Ejemplo 8B). Los datos también sugirieron que una concentración de bupivacaína superior a aproximadamente el 5 % en peso en la composición no ofrece analgesia adicional. No se observó una respuesta a la dosis de meloxicam. Por tanto, en una realización, las composiciones que comprenden un anestésico local de tipo amida se encuentran entre aproximadamente 0,01 y 7,5 % en peso, alternativamente entre aproximadamente 0,1-6 % en peso, alternativamente entre aproximadamente 0.5-5 % en peso.
El Ejemplo 8D describe otro estudio realizado para evaluar la respuesta in vivo proporcionada por composiciones que contienen 5 % en peso de bupivacaína con concentraciones variables de meloxicam que varían de 0,08 a 0,3 % en peso. La Tabla 8-4 resume las composiciones y los grupos de prueba. Las composiciones se administraron a cerdos como inyecciones subcutáneas en ambos lados de la incisión y se evaluó la analgesia usando la prueba de von Frey.
Los resultados se muestran en las FIGS. 5A-5B, donde la fuerza de retirada, en gramos fuerza, se muestra en función del tiempo, en horas y días, después de la administración. Las composiciones de prueba se indican en las FIGS. 5A-5B como sigue: comprendido por un vehículo de suministro de poliortoéster y 5 % en peso de bupivacaína en combinación con meloxicam al 0.08 % en peso (sombreado con trazos verticales; Grupo 2), 0.19 % en peso de meloxicam (sombreado con líneas verticales; Grupo 1) y 0.3 % en peso % de meloxicam (sombreado con líneas horizontales; Grupo 3), una composición comprendida por un vehículo de suministro de poliortoéster y 0,15 % en peso de meloxicam solo (sombreado punteado: Grupo 4) (FIG. 5A) y composiciones comprendidas por un vehículo de suministro de poliortoéster y 5 % en peso de ropivacaína en combinación con 0,38 % en peso de meloxicam (sombreado con líneas cruzadas de diamantes; Grupo 5) o con 5 % en peso de ropivacaína sola (sin sombreado; barras abiertas; Grupo 6). Se obtuvieron grados variables de antinocicepción en las observaciones posoperatorias de 6 días para los Grupos 1, 2 y 3, observándose una disminución de la analgesia en la composición del Grupo 2 que contenía meloxicam al 0,08 %. La composición del Grupo 4 de meloxicam solo no mostró esencialmente ningún efecto analgésico. Las formulaciones que contienen ropivacaína con y sin meloxicam demostraron la misma tendencia que la observada con las formulaciones de bupivacaína (ver FIG. 5B). El meloxicam tuvo una contribución antinociceptiva positiva al efecto más allá del efecto observado con el anestésico local solo. Los datos también sugieren que entre aproximadamente 0,01-5 % en peso de anestésico local de tipo amida en combinación con al menos aproximadamente 0,1 % en peso o 0,15 % en peso de un FAINE de ácido enólico proporciona un efecto sinérgico en la analgesia.
Por consiguiente, como lo demuestran los datos de la FIG. 4 y FIGS. 5A-5B, en el segundo aspecto, las composiciones se utilizan en un procedimiento para el tratamiento del dolor, para el tratamiento del dolor o para el tratamiento profiláctico del dolor, para una persona que lo necesite La administración proporciona, según se mide en un modelo in vivo para el dolor posoperatorio, una disminución del alivio del dolor después de la administración, donde la disminución del alivio del dolor es durante un período medido de aproximadamente una (1) hora y de aproximadamente 3-8 horas o de aproximadamente. 3-24 horas después de la administración y es relativo al alivio del dolor medido a veces menos de una hora después de la administración (por ejemplo, en la línea de base con respecto a la FIG. 4). El período de disminución del alivio del dolor es seguido por un período de aumento o aumento del alivio del dolor, donde este período es de entre aproximadamente 1-3 días o de aproximadamente 1-4 días o de aproximadamente 1-5 días después de la administración. El aumento o aumento del alivio del dolor durante el período de aumento del alivio del dolor es con respecto al alivio del dolor medido durante el período de disminución del alivio del dolor. En una realización, el alivio del dolor durante el período de disminución del alivio del dolor. y/o durante el período de mayor alivio del dolor es un promedio de los valores medidos en el modelo in vivo para el dolor posoperatorio durante el período relevante. En otra realización, el alivio del dolor durante el período de mayor alivio del dolor se considera un aumento del alivio del dolor si el alivio del dolor medido en el modelo in vivo para el dolor postoperatorio es mayor el día 2 que el día 1 (24 horas) después de la administración. . En otra realización, el alivio del dolor durante el período de mayor alivio del dolor se considera un aumento del alivio del dolor si el alivio del dolor medido en el modelo in vivo para el dolor postoperatorio es mayor el día 3 que el día 1 (24 horas) después de la administración. . En otra realización, el alivio del dolor durante el período de mayor alivio del dolor se considera un mayor alivio del dolor si el alivio del dolor medido en cualquier momento del período utilizando un modelo in vivo para el dolor posoperatorio está dentro de aproximadamente el 10 % del dolor. alivio en cualquier momento medido en el modelo in vivo para el dolor posoperatorio a veces menos de 1 hora después de la administración (p. ej., inicio).
En otra realización, la composición se utiliza en un procedimiento que proporciona alivio del dolor (medido en un modelo in vivo para el dolor postoperatorio) durante un período de entre aproximadamente 2-5 días después de la administración que es al menos, en promedio, de aproximadamente 50 % del alivio medio del dolor proporcionado por la composición 1-5 horas después de la administración. El alivio medio del dolor durante un período de tiempo, por ejemplo, durante un período de tiempo de 1 a 5 horas después de la administración, en una realización, es el promedio de las puntuaciones o valores de alivio del dolor recogidos durante el período de tiempo. En una realización, el promedio se refiere a la media aritmética, donde el alivio del dolor promedio se obtiene calculando la suma de las puntuaciones o valores de alivio del dolor durante un período de tiempo y dividiendo esa suma por el número de valores o puntuaciones sumados.
2. COMPOSICIONES QUE COMPRENDEN UN DISOLVENTE TRIGLICÉRIDO REDUCTOR DE VISCOSIDAD
Con respecto a las composiciones descritas en esta invención que comprenden un polímero poliortoéster biodegradable como vehículo de suministro, estas composiciones encuentran uso, por ejemplo, como sistemas de suministro de fármacos o como dispositivos médicos o quirúrgicos. Para tales usos, la composición se administra típicamente mediante inyección en el cuerpo con jeringas estándar y agujas de pequeño calibre. Por tanto, es deseable proporcionar una composición con una viscosidad que se dispense fácilmente con jeringas y agujas de pequeño calibre pero que tenga la cinética de liberación del agente activo necesaria para la terapia. Como se conoce en la técnica, por ejemplo en la Publicación de Patente Estados Unidos No. US2014/0275145, la selección de un disolvente o disolventes polares apróticos en el sistema puede usarse para modular el perfil de liberación de un agente activo de la composición polimérica. Estas composiciones que comprenden un disolvente aprótico polar y un poliortoéster tienen viscosidades de menos de aproximadamente 10.000 mPa-s a 37°C y un perfil de liberación de fármaco que depende de la elección y cantidad del disolvente. En esta invención se proporcionan composiciones con una viscosidad adecuada para la administración mediante una aguja a un sujeto que lo necesite, con un perfil de liberación de fármaco similar a una composición con una viscosidad más alta. Como se ilustrará, estas composiciones encuentran uso en aplicaciones que requieren inyección a través de agujas largas de calibre estrecho, como en su uso como bloqueo nervioso, o en la formación de depósitos in situ para la administración a largo plazo de agentes activos, como granisetrón para controlar las náuseas.
Como se puede apreciar, la viscosidad de una composición depende de la temperatura. Por ejemplo, una composición con una viscosidad de 10.000 mPa-s medida a 37°C tendrá una viscosidad más alta medida a 25°C; y para las composiciones de poliortoéster descritas en esta invención, la viscosidad a 25°C es a menudo de aproximadamente 7 a 10 veces mayor que la viscosidad a 37°C. Debido a que las composiciones se almacenan generalmente a temperatura ambiente y se administran a temperatura ambiente (20-25°C), es deseable tener composiciones donde la viscosidad sea tal que la composición se pueda administrar fácilmente a 25°C a través de una aguja. Esta realización de la invención proporciona dicha composición.
Se encontró que se puede añadir un disolvente de triglicéridos a las composiciones que comprenden un poliortoéster y un disolvente aprótico polar para proporcionar una reducción de 10, 20, 30 o 40 veces en la viscosidad de la composición cuando se mide a 25°C con un viscosímetro (en relación con viscosidad de una composición similar que carece del disolvente de triglicérido medida a 25°C con un viscosímetro) sin alterar significativamente la cinética de liberación del fármaco como se refleja en el perfil de liberación in vitro o en el perfil farmacocinético de la composición. Este no es el caso de los disolventes apróticos polares, donde la cantidad de disolvente en una composición tendrá un impacto medible sobre la cinética de liberación del fármaco. Es decir, a modo de ejemplo, una composición inicial que contiene una cierta concentración de un disolvente aprótico polar demostrará una cinética de liberación de fármaco específica. El aumento de la concentración de ese disolvente aprótico polar añadiendo más de ese disolvente aprótico polar a la composición inicial dará como resultado típicamente una nueva composición con cinética de liberación de fármaco alterada con respecto a la composición inicial. Sorprendentemente, este no es el caso cuando se añade un agente reductor de la viscosidad de triglicéridos a composiciones que contienen disolventes apróticos polares. De manera beneficiosa, la viscosidad de una composición se puede reducir en un factor de 10, 12, 15, 20, 30 o 40 mediante la adición de un agente reductor de la viscosidad de triglicéridos a una composición que comprende un poliortoéster y un disolvente aprótico polar con mínima alteración de la viscosidad. perfil de liberación del fármaco en comparación con una composición similar que carece del agente reductor de la viscosidad de los triglicéridos. El agente reductor de la viscosidad de los triglicéridos es uno que tiene tres grupos de ácidos grasos donde cada grupo de ácidos grasos tiene independientemente entre 1 y 7 átomos de carbono, y se denomina en algunos casos un "triglicérido de cadena corta". En algunas realizaciones, el sistema de suministro tiene una viscosidad de menos de aproximadamente 10.000 mPa-s, 5.000 mPa-s o 2.500 mPa-s, cuando se mide a 25°C usando un viscosímetro.
Ejemplos de agentes reductores de la viscosidad de los triglicéridos incluyen triacetina (1,2,3-triacetoxipropano, 1,2,3-triacetilglicerol, triacetato de glicerol o triacetato de glicerilo); tripropionina (tripropionato de glicerilo o 1,2,3-triproprilglicerol); o tributirina (1,2,3-tributirilglicerol o tributirato de glicerol). Estos agentes reductores de la viscosidad de los triglicéridos tienen tres cadenas de ácidos grasos, donde cada cadena de ácidos grasos tiene independientemente entre 1 y 7 carbonos y, por tanto, es un éster de ácido graso de "cadena corta" relativamente. Se entiende que también son aceptables combinaciones de ésteres de cadena corta, por ejemplo, monopropionato de diacetato de glicerol.
El solvente aprótico es un solvente con un momento dipolar mayor de aproximadamente 2 debye (D) (6,67 x 10-30 coulomb metro), o mayor de aproximadamente 2,2 D (7,34 x 10-30 coulomb metro), o mayor de aproximadamente 2,4 D (8,05 x 10-30 metros de culombio). En una realización, el disolvente aprótico es un disolvente con un momento dipolar mayor de aproximadamente 2 D, o mayor de aproximadamente 2,2 D, o mayor de aproximadamente 2,4 D y es miscible en agua. En una realización, el disolvente aprótico es un disolvente con un momento dipolar mayor que aproximadamente 2 D, o mayor que aproximadamente 2,2 D, o mayor que aproximadamente 2,4 D y es miscible en agua. En una realización, un disolvente es miscible con agua si forma una solución homogénea con agua en todas las proporciones a temperatura ambiente (20-25°C). Un disolvente es parcialmente miscible si forma una solución homogénea con agua en algunas proporciones a temperatura ambiente (20-25°C). Un disolvente es poco miscible si no forma una solución homogénea con agua (20-25°C). Se describen ejemplos de disolventes apróticos adecuados para su uso en los sistemas de suministro, por ejemplo, en la Pub. de Patente EE.UU. No. 2014/0275046, sin embargo, los disolventes apróticos ejemplares pueden incluir amidas, éteres, cetonas o sulfóxidos. Amidas ejemplares incluyen 2-pirrolidona, dimetilformamida, N-metil-2-pirrolidona y dimetilacetamida. Éteres ejemplares incluyen dimetilisorbida y tetrahidrofurano. Los ejemplos de cetonas incluyen acetona y metiletilcetona. Ejemplos de sulfóxidos incluyen dimetilsulfóxido y decilmetilsulfóxido. Los disolventes apróticos polares adicionales adecuados para su uso en estos sistemas de suministro de baja viscosidad incluyen lactonas tales como éster-caprolactona y butirolactona y ésteres tales como un alcohol, carbonato de propileno (4-metil-1,3-diololan-2-ona).
En un sistema de suministro de este tipo que comprende un poliortoéster, como el que se describe en esta invención como Fórmula I, II, III o IV, un disolvente aprótico polar y un agente reductor de la viscosidad de los triglicéridos, el poliortoéster es miscible con el disolvente que comprende el triglicérido reductor de la viscosidad. agente y disolvente aprótico polar. Por consiguiente, la composición se puede preparar para formar una única fase donde se dispersa o solubiliza un agente terapéuticamente activo para una administración efectivo.
En particular, el sistema de suministro puede comprender un poliortoéster descrito en esta invención como Fórmula I, el agente reductor de la viscosidad de triglicéridos de cadena corta triacetina y un disolvente aprótico polar que es dimetilsulfóxido (DMSO), N-metil pirrolidona (NMP) o dimetilacetamida (DMAC).
Los sistemas de suministro farmacéutico que comprenden el poliortoéster, el agente reductor de la viscosidad de los triglicéridos y el disolvente aprótico polar pueden usarse como sistemas de suministro para la administración de cualquier agente terapéuticamente activo para proporcionar la administración del agente durante un período de tiempo deseado. El agente terapéutico es uno que se puede dispersar o solubilizar en la fase única que se forma mediante la combinación del poliortoéster, el agente reductor de la viscosidad de los triglicéridos de cadena corta y el disolvente aprótico polar.
Los procedimientos para fabricar los sistemas de suministro descritos anteriormente pueden lograrse mediante un procedimiento como se describe en los Ejemplos 10 y 14. Se puede disolver un agente activo en un disolvente aprótico. La disolución se puede realizar a una temperatura elevada, por ejemplo, aproximadamente 60 a 80°C o aproximadamente a 80°C. Por separado, se pueden combinar y mezclar a fondo cantidades apropiadas de polímero de poliortoéster y agente reductor de la viscosidad de triglicéridos de cadena corta. El polímero de poliortoéster y el agente reductor de la viscosidad de los triglicéridos de cadena corta se pueden combinar y/o mezclado a una temperatura elevada de entre aproximadamente 60 - 80°C o entre aproximadamente 65 - 75°C o aproximadamente a 70°C. La solución que contiene el agente activo puede a continuación combinarse con la cantidad apropiada de la mezcla de polímero y triglicérido de cadena corta y mezclarse hasta que sea homogénea. Se ha observado que la presencia del agente reductor de la viscosidad de los triglicéridos puede reducir la viscosidad del sistema de suministro de aproximadamente 10 a 40 veces en comparación con el sistema de suministro en ausencia del agente reductor de la viscosidad de los triglicéridos. Dichos sistemas de suministro se denominan en esta invención "sistemas de suministro de baja viscosidad". Los sistemas de suministro de baja viscosidad proporcionan una duración y un nivel de alivio (por ejemplo, alivio de las náuseas o alivio del dolor) similar al observado después de la administración de una composición similar formulada sin el agente reductor de la viscosidad de los triglicéridos.
Los sistemas de suministro de baja viscosidad se pueden formular con cantidades apropiadas del poliortoéster, disolvente que comprende un agente reductor de la viscosidad de triglicéridos de cadena corta y un disolvente aprótico polar. Por ejemplo, se puede formular un sistema de suministro de baja viscosidad para que contenga 40 % a 75 %, 40 % a 60 %, 45 % a 55 %, 65 a 75 %, o aproximadamente 40 %, 45 %, 50 %, 55 %, 60 %, 65 %, 70 %, o 75 % en peso del poliortoéster. El disolvente aprótico polar en el sistema de suministro puede estar presente en un porcentaje en peso que varía de aproximadamente 3 % para 25 %, 3 % para 10 %, 5 % para 7.5 %, 10 % a 25 %, 15 % a 20 %, o aproximadamente 3 %, 5 %, 7.5 %, 10 %, 12 %, 15 %, 20 %, o 25 %. El disolvente que comprende el agente reductor de la viscosidad de triglicéridos de cadena corta está en la composición en un porcentaje en peso de aproximadamente 5 % para 45 %, 30 % a 45 %, 35 % a 40 %, 5 % para 25 %, 10 % a 20 %, o aproximadamente 5 %, 10 %, 15 %, 20 %, 25 %, 30 %, 35 % o 40 %.
El sistema de suministro de baja viscosidad puede contener más de un agente activo. A veces, el uno o más agentes activos deben ser solubles en el disolvente que comprende el agente reductor de la viscosidad de triglicéridos de cadena corta, en el disolvente aprótico polar o en una mezcla de los dos disolventes. El o los agentes activos se pueden dispersar o solubilizar en el sistema de suministro que contiene el poliortoéster. El porcentaje en peso total de agente activo en el sistema de suministro de baja viscosidad puede variar, por ejemplo, desde aproximadamente 0,1 % a 5 %, 0,1 % hasta 10 %, 0,1 % hasta 5 %, 2,5 % a 7,5 %, 3 % para 5 %, o de aproximadamente 0,1 %, 0,25 %, 0,5 %, 1,0 %, 2,5 %, 5 %, 7,5 % o 10 % en peso.
Estudios realizados en apoyo de un sistema de suministro de baja viscosidad como se expone en los Ejemplos 9-13, que se describirán ahora. En cada uno de estos ejemplos, composiciones que usan un vehículo de suministro compuesto por un poliortoéster (POE) de Fórmula I que comprende 80 % de trietilenglicol (TEG) y 20 % de TEG-glicólido (que comprende en promedio 2 glicólidos por subconjunto, es decir, TEG-diglicólido) se utilizó. Ver, por ejemplo, la Patente EE. UU. Número 8.252.305, Ejemplo 1(d).
En un primer estudio, descrito en el Ejemplo 9, se preparó una composición preparada como se describe en el Ejemplo 4 (número de identificación de composición 8026-04-07) y una composición similar con 30 % de triacetina (triacetato de glicerol) como modelo de viscosidad de triglicéridos. se preparó un agente reductor. La viscosidad de la composición con el agente reductor de la viscosidad de triglicéridos se midió usando un viscosímetro a 25°C y fue de 7.115 mPas.
La composición con el agente reductor de la viscosidad de triglicéridos se comparó con la composición sin agente reductor de la viscosidad de triglicéridos en un estudio farmacocinético canino, como se describe en el Ejemplo 10. Los perros recibieron dos inyecciones separadas de una composición de prueba y se recolectaron muestras de sangre de cada perro en los puntos de tiempo predeterminados. Posteriormente, las muestras de sangre se analizaron para determinar las concentraciones plasmáticas de bupivacaína y meloxicam. Los datos se presentan en las FIGS. 6A-6B. Los datos indican que las composiciones proporcionan perfiles de PK plasmática muy similares con solo un pequeño aumento de Cmax para la composición que comprende un agente reductor de la viscosidad de triglicéridos (círculos abiertos) en relación con la composición que carece del agente reductor de la viscosidad de los triglicéridos (triángulos).
Las FIGS. 6A y 6B son gráficos que demuestran curvas de concentración plasmática muy similares para bupivacaína y meloxicam, respectivamente, para dos composiciones ilustrativas descritas en el Ejemplo 9. Las composiciones ilustrativas: 8026-04-07 (5,0 % en peso de bupivacaína, 0,15 % en peso de meloxicam, 79,3 % en peso poliortoéster, 0,6 % en peso de ácido maleico y 15 % de N-metilpirrolidona [solvente aprótico]) y 8026-09-01 (3,84 % en peso de bupivacaína, 0,11 % en peso de meloxicam, 60,96 % en peso de poliortoéster, 0,46 % en peso de ácido maleico, 23,08 % en peso de triacetina y 11,5 % en peso de N-metil pirrolidona [solvente aprótico]) En estas composiciones particulares, la viscosidad de la composición sin diluir (8026-04-07) es aproximadamente 70.000 mPa-s a 25°C mientras que la viscosidad de la composición que contiene triacetina es aproximadamente 7.000 mPa-s a 25°C. Las curvas de concentración plasmática de bupivacaína y meloxicam indican que, con la excepción de una Cmax ligeramente superior, las curvas de concentración plasmática de la composición diluida de triacetina, 8026-09-01, son casi idénticas a las curvas de concentración plasmática de la composición sin diluir, 8026 -04-07.
Si bien estas investigaciones demuestran que las composiciones se pueden formular con triacetina para producir composiciones con viscosidad reducida con solo cambios modestos en la cinética de liberación del fármaco, se reconoce que las composiciones se pueden optimizar aún más con respecto a la viscosidad y la cinética de liberación del fármaco mediante ajustes adicionales en la composición. tal como por modulación de la concentración de disolvente aprótico polar, triacetina u otros componentes de la composición.
En otro estudio, descrito en el Ejemplo 10, se prepararon sistemas de suministro que comprenden una combinación de un anestésico local de tipo amida y un FAINE de ácido enólico con un agente reductor de la viscosidad de triglicéridos. Las composiciones se resumen en la Tabla 10-1 en el Ejemplo 10. Se midió la viscosidad de las composiciones (según el procedimiento de la sección Procedimientos de los Ejemplos) y se muestra en la Tabla 10­ 1. La adición de agente reductor de la viscosidad de triglicéridos a las composiciones disminuyó la viscosidad al menos 10 veces, al menos 20 veces, o al menos 40 veces, o más, en comparación con las composiciones que carecen del agente reductor de la viscosidad de triglicéridos.
La liberación in vitro de bupivacaína y meloxicam de las composiciones de la Tabla 10-1 se midió en el ensayo descrito en el Ejemplo 11. Las Tablas 11-1 y 11-2 del Ejemplo 11 muestran el porcentaje acumulativo de liberación de bupivacaína y meloxicam, respectivamente, de las composiciones. Las composiciones proporcionaron una liberación in vitro de ambos fármacos durante un período de tiempo prolongado de 3 días o más.
Se realizó un estudio farmacocinético in vivo para evaluar la liberación del fármaco de los sistemas de suministro que comprenden bupivacaína y meloxicam y un agente reductor de la viscosidad de los triglicéridos. Como se describe en el Ejemplo 12, los perros se trataron con 2 ml de los números de identificación de la composición. 8026-10-03 y 8026­ 10-05 (Ejemplo 10, Tabla 10-1) en dos inyecciones separadas. Se tomaron muestras de sangre y se analizó el plasma para determinar las concentraciones de bupivacaína y meloxicam. Los datos del estudio se muestran en las FIGs .7A-7B. Las composiciones proporcionaron concentraciones plasmáticas medibles de bupivacaína (Fig. 7A) y meloxicam (Fig. 7B) durante un período de al menos 96 horas después de la administración, donde la composición con 35 % en peso de triacetina (8026-10-03) está indicada por los triángulos y la composición con 30 % en peso de triacetina (8026­ 10-05) está representada por círculos abiertos.
La viscosidad reducida de las composiciones que comprenden un agente reductor de la viscosidad de los triglicéridos y ninguna alteración significativa de la liberación cinética del fármaco de la composición, en relación con una composición similar que carece del agente reductor de la viscosidad de los triglicéridos, proporciona una oportunidad para el uso de las composiciones en entornos clínicos. donde la composición se inyecta con una aguja, como en un bloqueo nervioso. En consecuencia, se realizó un estudio para evaluar el uso de las composiciones como bloqueo nervioso. Como se describe en el Ejemplo 13, se inyectaron cuatro gramos de cada composición indicada en la Tabla 13-1 en cada uno de los 4 animales y se administraron de manera que estuvieran cerca del nervio ciático en un costado del cerdo. Para evaluar el grado de bloqueo nervioso, se aplicaron filamentos de Von Frey (Ugo Basile) en la superficie de la fuente dorsal del pie como se describe en el Ejemplo 13. Los resultados del ensayo de Von Frey se muestran en la FIG. 8.
La FIG. 8 es un gráfico de barras de la fuerza de retirada, en gramos fuerza, en función del tiempo, en horas y días, después de la administración in vivo a cerdos de composiciones comprendidas por un vehículo de suministro de poliortoéster, 2,5 % en peso de bupivacaína sola (Grupo 4, 8026- 13-01, sombreado con trazos verticales, no de la invención) o 2,5 % en peso de bupivacaína, 0,0175 % en peso de meloxicam y 0,15 % de ácido maleico (Grupo 3, 8026-10-01, sombreado con líneas verticales) o 0,10 % en peso de ácido maleico (Grupo 5, 8026-0-02, sombreado con líneas horizontales), o una solución tamponada de bupivacaína al 0,5 % en peso (sin sombreado; barras abiertas, Grupo 2, no de la invención); las barras con sombreado punteado representan la respuesta del grupo de control tratado con solución salina. Los datos muestran que los animales a los que se les administró una composición que comprendía tanto bupivacaína como meloxicam tenían un umbral más alto para responder a la presión. La eficacia de las composiciones de combinación que contienen tanto bupivacaína como meloxicam fue más duradera y proporcionó una anestesia más profunda que una composición similar que contenía bupivacaína pero sin meloxicam.
Los datos de la FIG. 8 muestra la eficacia de varias composiciones como bloqueo nervioso utilizando el modelo porcino in vivo . Las composiciones de liberación de polímero de menor viscosidad que comprenden bupivacaína y meloxicam, cuando se administran como un bloqueo nervioso, mantuvieron la ventaja de la combinación de bupivacaína y meloxicam para proporcionar una anestesia más profunda y de mayor duración en comparación con la bupivacaína en ausencia de meloxicam. Las composiciones de poliortoéster que tienen viscosidades bajas, tales como una viscosidad entre 2000 mPa-s y 4000 mPa-s, medida a 25°C usando un viscosímetro, fueron sorprendentemente efectivas como un bloqueo nervioso. Se podría esperar que la viscosidad más baja dé como resultado una velocidad de liberación del fármaco demasiado rápida para una liberación prolongada efectiva, pero los datos muestran lo contrario.
Se apreciará que el uso de un agente reductor de la viscosidad de los triglicéridos se puede utilizar en un sistema de suministro de poliortoéster para una variedad de agentes terapéuticos. Se proporciona un ejemplo ilustrativo en el Ejemplo 14, no de la invención, donde se preparó un sistema de suministro que comprende un polímero poliortoéster, un agente reductor de la viscosidad de triglicéridos de cadena corta y un disolvente aprótico polar y un agente terapéutico antiemético. El antiemético puede usarse para tratar la emesis inducida por un agente quimioterapéutico, por náuseas y vómitos inducidos por radiación, y/o por náuseas y vómitos inducidos posoperatorios en un paciente. El tratamiento incluye administrar al paciente la composición que comprende un antiemético, tal como un antagonista de 5-HT3, donde la composición está diseñada para producir una tasa de liberación para una terapia antiemética efectiva. El antiemético puede ser granisetrón. El sistema de suministro se puede administrar, por ejemplo, por vía intravenosa. Como se ve en los datos presentados en la Tabla 14-1 del Ejemplo 14, la adición del agente reductor de la viscosidad de triglicéridos triacetina a las composiciones disminuyó la viscosidad entre aproximadamente 5 y 90 veces en comparación con las composiciones que carecen de un agente reductor de viscosidad de triglicéridos. La reducción de la viscosidad, cuando la viscosidad se mide a 25°C usando un viscosímetro (ver el procedimiento que se muestra a continuación) puede ser al menos aproximadamente 5 veces, al menos aproximadamente 7 veces, al menos aproximadamente 20 veces, al menos aproximadamente 30 veces, al menos aproximadamente 40 veces, al menos aproximadamente 50 veces, al menos aproximadamente 60 veces, al menos aproximadamente 70 veces, al menos aproximadamente 80 veces o al menos aproximadamente 90 veces. La adición de un agente reductor de la viscosidad de triglicéridos a las composiciones disminuyó la viscosidad, cuando se midió a 37°C usando un viscosímetro, en al menos aproximadamente 5 veces o al menos aproximadamente 10 veces, o al menos aproximadamente 20 veces, o en al menos aproximadamente 30 veces.
La liberación in vitro de granisetrón de las composiciones del Ejemplo 14 se determinó como se describe en el Ejemplo 15. La liberación acumulativa del fármaco se resume en la Tabla 15-1 del Ejemplo 15 y muestra que la liberación del fármaco es comparable con el perfil de liberación del fármaco en las composiciones con y sin concentraciones variables de triacetina. Hubo un aumento en la tasa de liberación in vitro cuando se incrementó la concentración de solvente aprótico polar. La disminución de la viscosidad aumentando la cantidad de disolvente aprótico polar aumentó la liberación del fármaco en aproximadamente 2 veces. Sin embargo, el mismo aumento en la concentración de triacetina no provocó el mismo aumento en la velocidad de liberación. Además, las composiciones proporcionaron liberación de granisetrón durante al menos aproximadamente 3 días o al menos aproximadamente 4 días. La adición de un agente reductor de la viscosidad de los triglicéridos para reducir la viscosidad de las composiciones no alteró la liberación in vitro de granisetrón con respecto a una composición similar que carece del agente reductor de la viscosidad de los triglicéridos. Esto se ve en los datos de la tabla 15-1 comparando la composición número 8026-14­ 03, sin triacetina, y 8026-14-04, con triacetina al 10 %. La liberación de granisetrón de la composición de triacetina (que tenía una viscosidad casi 20 veces menor a 25°C) estuvo dentro del 10 % de la liberación acumulada de granisetrón proporcionada por una composición similar que carece de triacetina. De manera similar, una comparación de 8026-14-01 (sin triacetina) y 8026-14-02 (con 10 % en peso de triacetina) revela que la composición que contiene triacetina con una viscosidad 7 veces menor a 25°C liberó granisetrón a una velocidad dentro de aproximadamente el 15 % de la liberación proporcionada por la composición sin triacetina en los puntos de tiempo de 24 horas, 72 horas y 96 horas. En consecuencia, las composiciones con un agente reductor de la viscosidad de triglicéridos pueden tener una viscosidad que es al menos aproximadamente 5 veces o 10 veces (o más, como se indicó anteriormente) cuando la viscosidad se mide a 25°C usando un viscosímetro y una liberación de sustancia activa. agente que está dentro de 20 %, 15 % o 10 % de la liberación de agente de una composición similar que carece del agente reductor de la viscosidad de triglicéridos al menos en un punto de tiempo, al menos dos puntos de tiempo o al menos tres puntos de tiempo durante un período de 96 horas.
Las composiciones de viscosidad reducida descritas anteriormente son adecuadas para administrar a un sujeto que las necesite. Por ejemplo, una composición de baja viscosidad que contiene una cantidad terapéuticamente efectiva de uno o más agentes activos puede administrarse por vía subcutánea, intradérmica o intramuscular a un sujeto que necesite el agente o agentes activos, o aplicarse tópicamente o instilarse en el tejido o, p. ej. , una herida (quirúrgica o de otro tipo).
Las composiciones y sistemas de baja viscosidad que comprenden un agente reductor de la viscosidad de los triglicéridos como la triacetina, como se describe en esta invención, se pueden administrar a un sujeto (p. ej., un paciente) que necesite tratamiento o prevención de una afección, en una cantidad efectivo de la composición fluida descrita en esta invención. Estas composiciones de baja viscosidad proporcionan las ventajas de los sistemas de suministro de líquidos para agentes activos con el perfil de suministro de polímero viscoso o sistemas de suministro de polímero sólido. Las presentes composiciones de baja viscosidad que comprenden un agente reductor de la viscosidad de triglicéridos tal como triacetina también permiten el uso de agujas de menor calibre en comparación con otros sistemas de polímeros líquidos. El uso de polímeros biodegradables en las presentes composiciones que comprenden un agente reductor de la viscosidad de los triglicéridos, como la triacetina, también permite que la velocidad de liberación de un agente activo y la degradación de la composición fluida se varíe en un amplio intervalo en contraste con las composiciones fluidas no poliméricas.
Cada composición descrita en esta invención que comprende un poliortoéster puede caracterizarse en términos de liberación del agente o agentes activos disueltos o dispersos en su interior. Por ejemplo, la liberación de uno o más fármacos de la composición se puede determinar colocando una pequeña cantidad de cada formulación de polímero (p. ej., 50 a 500 mg) en un volumen de tampón (p. ej., 150 ml de solución salina tamponada con fosfato en un recipiente apropiado). A continuación, la muestra se incuba a, por ejemplo, 25°C, 37°C o 50°C, con o sin agitación. A intervalos de tiempo, por ejemplo, cada 6 horas, 12 horas o 24 horas, se extraen alícuotas de la solución tampón y se analizan para determinar la presencia de agente activo. El análisis se puede realizar, por ejemplo, mediante cromatografía líquida de alta resolución.
B. Procedimientos de Tratamiento
Las composiciones proporcionadas se pueden usar, por ejemplo, para controlar el dolor en un paciente. En consecuencia, las composiciones para su uso en procedimientos para aliviar el dolor, controlar el dolor, tratar el dolor y/o proporcionar anestesia local a un paciente que lo necesite. En otra realización, se proporcionan las composiciones para su uso en un procedimiento para el tratamiento profiláctico del dolor, como en la situación de manejo o tratamiento del dolor posoperatorio. También se describe en esta invención un procedimiento para extender el perfil de alivio del dolor de una composición de poliortoéster que comprende un anestésico local de tipo amida o anilida incorporando en el mismo, una cantidad que mejora la eficacia de un FAINE de ácido enólico tal como meloxicam, para proporcionar así una composición capaz de proporcionar un alivio efectivo del dolor durante un período de tiempo que se extiende sobre el de la misma composición sin el FAINE. En particular, la composición que comprende una combinación de un anestésico de tipo amida y un FAINE de ácido enólico es efectivo para proporcionar alivio del dolor desde aproximadamente 1 día hasta al menos aproximadamente 2 días o al menos aproximadamente 3 días o al menos aproximadamente 4 días o al menos al menos aproximadamente 5 días después de la administración, es decir, es una composición de acción prolongada para aliviar el dolor, en lugar de una composición de acción corta. En otras realizaciones, la composición proporciona alivio del dolor durante un período de hasta aproximadamente 4 días o hasta aproximadamente 5 días.
También se describe un procedimiento para alterar el efecto analgésico o de alivio del dolor de una composición de poliortoéster que comprende un anestésico local de tipo amida incorporando en el mismo una cantidad de aumento de la eficacia de un FAINE de ácido enólico, para proporcionar así una composición que tiene un analgésico o efecto de alivio del dolor e durante al menos 5 horas que opcionalmente exhibe una disminución en el efecto analgésico o de alivio del dolor, por ejemplo, como se demuestra en un modelo in vivo para el dolor postoperatorio, por ejemplo, de aproximadamente 5 a 24 horas después de la administración, ver, por ejemplo, el Ejemplo 8, seguido de un período donde la composición mantiene o recupera su efecto analgésico o de alivio del dolor, de aproximadamente 1 día a 2 días, días después de la administración, de modo que la composición exhibe un efecto analgésico o de alivio del dolor a largo plazo desde aproximadamente 2 días hasta aproximadamente 5 días después de la administración, y opcionalmente más allá, es decir al menos aproximadamente 75 % o al menos aproximadamente 50 % de su efecto analgésico o de alivio del dolor promedio exhibido desde aproximadamente 1-5 horas después de la administración.
La composición es efectiva, en una realización, para proporcionar concentraciones plasmáticas medibles del anestésico local de tipo amida y/o el FAINE de ácido enólico durante un período de hasta 5 días después de la administración.
En una realización particular, la composición es efectiva para liberar una porción significativa tanto del anestésico local de tipo amida como del FAINE de la composición, de modo que el 80 % en peso o más de ambos fármacos se liberan durante un período de aproximadamente 5 días o hasta al menos unos 5 días. En una realización, ambos fármacos se liberan durante un período de entre al menos aproximadamente 1 día hasta aproximadamente 5 días, y en otra realización durante un período de entre aproximadamente 1-5 días o de aproximadamente 2-3 días, o durante al menos aproximadamente unos 3 días. Aunque en algunos casos el anestésico local de tipo amida se puede liberar de la composición en aproximadamente la misma cantidad y durante aproximadamente el mismo período de tiempo que esencialmente la misma composición que comprende además un FAINE que es meloxicam, la incorporación y liberación del FAINE de la composición es efectiva para mejorar la eficacia del anestésico de tipo local en una cantidad que excede la esperada de la incorporación del fármaco de tipo FAINE, de manera que el efecto del FAINE sobre la composición es de naturaleza sinérgica en lugar de aditiva.
También se describe en esta invención un procedimiento de tratamiento, el procedimiento que comprende dispensar desde una aguja una composición que comprende un anestésico local de tipo amida o anilida combinado con un FAINE, tal como un FAINE de ácido enólico, y un poliortoéster, para lograr así una liberación controlada tanto del anestésico local como del FAINE de la composición, donde el 80 % en peso o más de ambos fármacos se liberan durante un período de aproximadamente 5 días.
En otra realización, las composiciones de la invención son para uso en un procedimiento para proporcionar anestesia local a un paciente que lo necesite. El tratamiento incluye administrar a un paciente una composición como se establece en esta invención, que comprende un anestésico local de tipo amida, un FAINE y un vehículo de suministro, donde el vehículo de suministro es un poliortoéster y el FAINE es un FAINE de ácido enólico (meloxicam). El procedimiento proporciona tasas de liberación tanto del anestésico como del FAINE, así como los perfiles farmacocinéticos acompañantes de cada uno de los efectivos para reducir o impedir el dolor durante un período prolongado después de la aplicación. La administración local puede ser, por ejemplo, cerca de un nervio, en el espacio epidural, intratecal o directamente en un sitio quirúrgico o en una herida quirúrgica o una herida no quirúrgica (por ejemplo, instilación, inyección subcutánea o inyección intradérmica en el área de la herida) . La inyección subcutánea en una herida, en algunas realizaciones, se logra mediante analgesia de infiltración local (LIA). LIA es una técnica analgésica que ha ganado popularidad desde que Kerr y Kohan llamaron la atención por primera vez en 2008. La técnica implica la infiltración de una solución diluida de gran volumen de un agente anestésico local de acción prolongada, a menudo con adyuvantes (p. ej., epinefrina, ketorolaco, un opioide), en toda la herida en el momento de la cirugía.
En una realización, el período extendido es de al menos aproximadamente 5 días. En otra realización, el período extendido es hasta o igual a aproximadamente 5 días. En otra realización más, el período extendido es desde aproximadamente 1 día hasta al menos aproximadamente 5 días o desde aproximadamente 1 día hasta aproximadamente 5 días. En otra realización más, el período extendido es de aproximadamente 3 días.
En los procedimientos, en una realización, aproximadamente el 80 % en peso o más de ambos fármacos se liberan durante un período de aproximadamente 5 días. La composición, en una realización, es efectiva para proporcionar un alivio significativo del dolor durante al menos aproximadamente 5 días después de la aplicación.
También se describe un procedimiento para proporcionar alivio del dolor a un paciente que lo necesita, donde el procedimiento comprende proporcionar una composición como se describe en esta invención e indicar que la composición se administre al paciente para proporcionar alivio del dolor durante un período prolongado. El período extendido puede ser de al menos unos 5 días. El período extendido puede ser de hasta aproximadamente 5 días. El período extendido puede ser desde aproximadamente 1 día hasta al menos aproximadamente 5 días o desde aproximadamente 1 día hasta aproximadamente 5 días. El período extendido puede ser de aproximadamente 3 días.
Las composiciones y los sistemas de suministro proporcionados en esta invención también se pueden usar para controlar, reducir o tratar el dolor agudo o crónico. Las composiciones también se pueden usar para el tratamiento profiláctico del dolor agudo o crónico. El dolor agudo puede estar asociado, por ejemplo, con cirugía, fracturas de huesos, trabajos dentales, quemaduras o cortes o trabajo y trabajo de parto. El dolor crónico puede estar asociado, por ejemplo, con dolor de cabeza, dolor lumbar, dolor por cáncer, dolor por artritis, dolor neurogénico y dolor psicógeno.
En términos de administración para cualquiera de los procedimientos descritos en esta invención, las composiciones pueden inyectarse, instilarse o aplicarse con jeringas y agujas estándar (p. ej., aproximadamente calibre 16), o pueden aplicarse, p. ej., con un aplicador de pulverización. Las composiciones se pueden inyectar por vía subcutánea, intradérmica o intramuscular. Las composiciones se pueden aplicar a una herida por vía tópica o subcutánea. Las composiciones también se pueden aplicar perineuralmente, como se describe con más detalle a continuación. Las composiciones se pueden aplicar usando varios procedimientos conocidos en la técnica, que incluyen jeringa, inyectable o tubo dispensador.
Las composiciones descritas en esta invención que comprenden un anestésico local de tipo amida y un FAINE se contemplan para su administración como bloqueo de nervios periféricos. En particular, las composiciones descritas anteriormente que comprenden un agente reductor de la viscosidad de triglicéridos se contemplan para su uso como bloqueo nervioso. Un bloqueo del nervio periférico implica la introducción de un agente cerca o en un nervio periférico para reducir el dolor o para proporcionar entumecimiento. Los tipos de bloqueos de nervios periféricos incluyen bloqueos motores, sensoriales, diferenciales y autónomos y, además, incluyen el plexo braquial (axilar, interescalénico, supraclavicular, infraclavicular), bloqueos individuales de los nervios de las extremidades superiores (mediano, radial, cubital, musculocutáneo, axilar), ciático, tobillo, metatarsiano, oral, femoral, fosa poplítea, safena, distal, digital, peroneo profundo, peroneo superficial, tibial, sural y safeno.
La inyección en un lugar adyacente a un nervio o plexo nervioso requiere una composición que tenga una viscosidad relativamente baja (por ejemplo, una viscosidad de menos de aproximadamente 5000 mPa-s, 4000 mPa-s, 3000 mPas, 2000 mPa-s, o 1000c mPa-s, o entre aproximadamente 250 mPa-s a 5000 mPa-s, 250 mPa-s a 3000 mPa-s, 500 mPa-s a 5000 mPa-s, 500 mPa-s a 3000 mPa-s, 1000 mPa-s a 3000 mPa-s, 1000 mPa-s a 4000 mPa-s, 1000 mPas a 5000 mPa-s, 2000 mPa-s a 4000 mPa-s, 1500 mPa-s a 2500 mPa-s, 2500 mPa-s a 3500 mPa-s, 3500 mPa-s a 4500 mPa-s, 2750 mPa-s a 3000 mPa-s, 3000 mPa-s a 3750 mPa-s, o 3750 mPa-s a 4000 mPa-s cuando medido a temperatura ambiente (aproximadamente 25°C). Un medio para reducir la viscosidad de una formulación es preparar la composición usando de aproximadamente del 40 % en peso al 60 % en peso , 45 % en peso a 55 % en peso, 50 % en peso hasta 60 % en peso, o 50 % en peso a 55 % en peso de poliortoéster de Fórmula I, de aproximadamente 2 % a 10 %, 3 % a 10 %, 2 % a 5 %, 3 % a 5 %, 2 % a 4 %, 3 % a 4 %, o 3 % a 8 % de un disolvente aprótico polar, y de aproximadamente del 25 % en peso al 45 % en peso, 30 % en peso a 45 % en peso, 35 % en peso a 45 % en peso, o 35 % en peso a 40 % en peso de triacetina. El disolvente aprótico polar que puede usarse incluye DMSO y NMP. La composición incluye además un anestésico local de tipo amida y un fármaco antiinflamatorio no esteroideo (FAINE) en un % en peso total de aproximadamente 1 % en peso a 12 % en peso, o de aproximadamente 2 % en peso a 7 % en peso. Por ejemplo, la composición puede incluir 1,25 % en peso a 10 % en peso de bupivacaína y 0,075 % en peso a 1,5 % en peso de meloxicam. Para preparar la composición para su administración como bloqueo nervioso, se disuelve la cantidad apropiada de anestésico local de tipo amida o amino en un disolvente aprótico polar y se mezcla hasta que se disuelve. En una realización, el anestésico se disuelve en el disolvente aprótico a una temperatura entre aproximadamente 60°C y 85°C o de aproximadamente 70°C. A continuación, se añade y se disuelve un ácido orgánico, por ejemplo, ácido maleico, seguido de la adición del FAINE (meloxicam). Las cantidades apropiadas de polímero y triacetina se mezclan por separado y se calientan (por ejemplo, entre aproximadamente 60°C y 80°C o a 70°C) y se mezclan completamente. La solución que contiene el FAINE y el anestésico se combina a continuación con la cantidad deseada de mezcla de polímero y triacetina, y a continuación se mezcla a una temperatura elevada hasta que sea homogénea.
La adición de triacetina a la composición que comprende el anestésico local de tipo amida y FAINE (bupivacaína y meloxicam) se muestra en esta invención (ver, por ejemplo, el Ejemplo 9 y el Ejemplo 13) para reducir la viscosidad de la composición, haciéndola más adecuada. para una inyección de bloqueo nervioso. Los estudios para medir los niveles en sangre del agente activo liberado por una formulación de bloqueo nervioso muestran efectos mínimos de la triacetina sobre el perfil farmacocinético de la composición de administración del fármaco. En otras palabras, surgió un beneficio inesperado al formular una composición de viscosidad reducida que puede inyectarse como un bloqueo nervioso y, a pesar de su viscosidad reducida, proporciona una liberación sostenida de los agentes activos y el correspondiente alivio sostenido del dolor.
E J E M P L O S
Los siguientes ejemplos son de naturaleza ilustrativa.
P r o c e d im ie n to s : Las mediciones de viscosidad se realizaron utilizando un viscosímetro Brookfield DV-II Pro con una copa CPA-44PSYZ y se midieron a 25°C y/o 37°C. Mediciones de viscosidad de formulaciones con menos de 8.000 cP (mPa^s) se midieron a 25°C usando un husillo CPA-40Z y el sistema se verificó usando el Estándar de Viscosidad Brookfield con aceite de silicona de 1.000 mPa-s Mediciones de viscosidad para formulaciones superiores a 8.000 cP (mPa^s) se evaluaron usando un husillo CPA-52Z y se estandarizaron usando el Estándar de Viscosidad Brookfield con aceite de silicona de 30.000 mPa-s.
M a te r ia le s : Cada una de las composiciones ilustrativas descritas en los Ejemplos 1-13 comprende un poliortoéster (POE) de Fórmula I compuesto por 80 % de trietilenglicol (TEG) y 20 % de TEG-glicólido (que comprende en promedio 2 glicólidos por subconjunto, es decir, TEG-diglicólido) . Ver, por ejemplo, la Patente EE. UU. Número 8.252.305, Ejemplo 1(d).
E je m p lo 1 (n o d e la in v e n c ió n )
C O M P O S IC IÓ N Q U E C O M P R E N D E R O P IV A C A ÍN A Y U N F Á R M A C O A N T IIN F L A M A T O R IO N O E S T E R O ID E O
Se preparó una composición que contenía el poliortoéster de Fórmula I, un disolvente aprótico, ropivacaína y meloxicam con la cantidad de cada componente indicada en la Tabla 1-1 a continuación. La composición se preparó disolviendo el FAINE en el disolvente aprótico a aproximadamente 80°C y a continuación añadiendo la ropivacaína con calentamiento hasta que se disolvió, para formar una solución de fármaco. La solución de fármaco se mezcló con el poliortoéster a temperatura elevada, hasta que fue homogénea.
Tabla 1-1
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E je m p lo 2 (n o d e la in v e n c ió n )
LIBERACIÓN IN VITRO D E R O P IV A C A ÍN A Y M E L O X IC A M A P A R T IR D E U N A C O M P O S IC IÓ N D E P O L IO R T O S T E R
La liberación de ropivacaína y meloxicam de la composición del Ejemplo 1 se determinó colocando 50 mg de la composición polimérica del Ejemplo 1 en un vial lleno con 150 ml de solución salina tamponada con fosfato (PBS). A continuación, el vial se incubó a 37°C sin agitación. A intervalos de 24 horas, se tomaron muestras de 1 mL de PBS del vial sin agitar la solución. Cada muestra fue analizada por HPLC para determinar la concentración de ropivacaína y meloxicam. Se determinó la liberación acumulativa de fármaco en función del tiempo desde el depósito de 50 mg. Los resultados se muestran en la Tabla 2-1 a continuación.
Tabla 2-1 Liberación In Vitro de Ropivacaína y Meloxicam
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E je m p lo 3 (n o d e la in v e n c ió n )
S IS T E M A S D E S U M IN IS T R O Q U E C O M P R E N D E N B U P IV A C A IN A Y D IC L O F E N A C
Composiciones que contienen entre aproximadamente 62-63 % de poliortoéster de Fórmula I, entre aproximadamente 15-20 % de un disolvente aprótico, entre 10 % y 15 % de base de bupivacaína, y 6 % a 7,5 % de diclofenaco. Las composiciones se prepararon disolviendo primero una cantidad apropiada de diclofenaco en una cantidad apropiada de disolvente aprótico a aproximadamente 80°C y a continuación disolviendo bupivacaína en la solución. La solución de fármaco se mezcló a continuación con una cantidad apropiada de polímero a una temperatura elevada, hasta que fue homogénea. Composiciones ejemplares se muestran en la Tabla 3-1.
Tabla 3-1
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E je m p lo 4
S IS T E M A S D E S U M IN IS T R O Q U E C O M P R E N D E N B U P IV A C A IN A Y M E L O X IC A M
Se prepararon composiciones que contenían entre aproximadamente un 55 % y un 67 % de poliortoéster de Fórmula I, entre aproximadamente un 16 % y un 32 % de un disolvente aprótico, entre un 9,9 % y un 15 % de bupivacaína y entre un 1,5 % y un 3,4 % de meloxicam. Las composiciones se prepararon disolviendo primero la cantidad apropiada de FAINE en un disolvente aprótico a aproximadamente 80°C y a continuación añadiendo la cantidad apropiada de bupivacaína y calentando hasta que se disolviera. Las soluciones de fármaco se mezclaron a continuación con una cantidad apropiada de polímero a una temperatura elevada, hasta que fue homogénea. Composiciones ejemplares se muestran en la Tabla 4-1.
Tabla 4-1
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E je m p lo 5
LIBERACIÓN IN VITRO D E B U P IV A C A ÍN A Y M E L O X IC A M A P A R T IR D E C O M P O S IC IO N E S E J E M P L A R E S
La liberación de bupivacaína y meloxicam de las composiciones descritas en el Ejemplo 4 se determinó colocando aproximadamente de 50 mg a 200 mg de la composición polimérica en un vial que contenía 150 ml de solución salina tamponada con fosfato. Los viales se incubaron a 37°C con rotación continua a 60 rpm. A intervalos de 24 horas, se tomaron muestras de 1 mL de los viales sin agitación adicional de la solución. Cada muestra fue analizada por HPLC para determinar la concentración de bupivacaína y de meloxicam. A continuación, se calculó la liberación de fármaco acumulada del depósito. Los datos se muestran en las Tablas 5-1 y 502 e indican la liberación de ambos fármacos durante un período de tiempo prolongado de 3 días o más.
T l -1 Li r i n B iv ín in vir
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Tabla 5-2 Liberación Meloxican in vitro
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E je m p lo 6
ADMINISTRACIÓN IN VIVO D E C O M P O S IC IO N E S D E B U P IV A C A ÍN A -M E L O X IC A M
Los estudios farmacocinéticos in vivo se realizaron de la siguiente manera. Ovejas que pesaban entre 60 y 100 kg recibieron 4 mL de una composición preparada como se describe en el Ejemplo 4: composición No. 8026-04-03 (Estudio 1, n=6), 8026-04-04 (Estudio 2, n=3) o 8026-04-05 (Estudio 2, n=3). Se recolectaron muestras de plasma de cada oveja en los siguientes momentos: t=0 (inmediatamente antes de la administración del fármaco), 0,5, 1, 3, 6 y 8, 24 y 30 horas después de la administración y a continuación diariamente durante los días 3-7 (48 a 168 horas). Las muestras de plasma fueron posteriormente analizadas por LC/MS/MS para bupivacaína y meloxicam.
Los datos del estudio se muestran en las FIGS. 1A-1B, donde los niveles plasmáticos de bupivacaína (FIG. 1A) y de meloxicam (FIG. 1B) se representan gráficamente en cada punto de tiempo, para las tres composiciones: 15 % en peso de bupivacaína / 3 % en peso de meloxicam (cuadrados cerrados); 10 % en peso de bupivacaína / 0,75 % en peso de meloxicam (círculos abiertos); y 5 % en peso de bupivacaína / 0,38 % en peso de meloxicam (triángulos abiertos). Los datos indican que las composiciones proporcionan concentraciones plasmáticas medibles de bupivacaína y meloxicam durante un período de al menos 96 horas después de la administración.
E je m p lo 7
ADMINISTRACIÓN IN VIVO D E C O M P O S IC IO N E S D E B U P IV A C A ÍN A -M E L O X IC A M
Se realizó un estudio farmacocinético in vivo de la siguiente manera. Beagles (n=5) que pesaban de aproximadamente 10 kg recibieron 1 mL de Composición ID No. 8026-04-07 (Ejemplo 4) en dos inyecciones separadas de aproximadamente 0,5 mL cada una. Se recogieron muestras de plasma de cada perro en los siguientes puntos de tiempo: t = 0 (inmediatamente antes de la administración del fármaco), 0,5, 1, 3, 6, 24 y diariamente hasta el día 5 (120 horas). Las muestras de plasma fueron posteriormente analizadas por LC/MS/MS para bupivacaína y meloxicam.
Los datos del estudio se ilustran en las FIGS. 2A-2B e indican que las composiciones proporcionan concentraciones plasmáticas medibles de bupivacaína y meloxicam durante un período de al menos 96 horas después de la administración.
E je m p lo 8
FARMACODINAMIA IN VIVO D E C O M P O S IC IO N E S D E B U P IV A C A IN A - M E L O X IC A M
Se evaluaron varias composiciones por su capacidad para reducir el dolor incisional posquirúrgico (posoperatorio o POP) en un sistema modelo porcino. En este modelo, se realizó una incisión de piel y fascia de 7 cm de largo en el flanco izquierdo bajo anestesia general. Se aplicó a la herida la composición de ensayo o el artículo de control. A continuación, se cerró la incisión cutánea con suturas estériles. Todos los estudios descritos a continuación evaluaron 4 cerdos por grupo.
El dolor postoperatorio se evaluó mediante la metodología de Von Frey. Se aplicaron filamentos de Von Frey (Ugo Basile) a aproximadamente ~0,5 cm proximal a la línea de incisión a la superficie de la piel del flanco. Se aplicaron filamentos de diámetro creciente (las fibras más gruesas equivalen a una gramo-fuerza más alta, mientras que las fibras más delgadas equivalen a una gramo-fuerza más baja) hasta que el animal se retiraba de los estímulos (el acto de alejarse de los estímulos). Cada filamento se aplicó 3-5 veces. Si no se lograba la retirada, se aplicaba un filamento más grueso. La fuerza máxima del filamento fue de 60 g. Si se lograba una retirada, se aplicaba un filamento más delgado. Alternando el espesor del filamento, se determinó y registró la gramo-fuerza requerida para lograr la reacción de retirada. Cuanto mayor es la fuerza aplicada, más efectiva será la analgesia.
E je m p lo 8 A (n o d e la in v e n c ió n )
El estudio 1 evaluó composiciones que contienen bupivacaína o ropivacaína sin un FAINE de ácido enólico. Se comparó una composición de polímero de liberación prolongada que contenía un 15 % de bupivacaína con una composición de polímero de liberación prolongada que contenía 5 % de ropivacaína. Las composiciones se prepararon siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 1. Después de la creación de una incisión (n=4 cerdos/grupo), cada composición de ensayo se administró instilando directamente sobre la superficie del área de la herida o inyectando subcutáneamente en los márgenes laterales de la herida. Las dosis fueron 2 mL de solución salina (Grupo 1), 2 mL de composición de bupivacaína al 15 % (Grupos 2 y 3) y 1,8 mL de 5 % de composición de ropivacaína (Grupos 4 y 5). La Tabla 8-1 resume los grupos de prueba y las composiciones. La analgesia se evaluó por respuesta en la prueba de von Frey, como se describió anteriormente. La puntuación de retirada inicial (antes de la cirugía) para la prueba de von Frey fue de 60 g.
Tabla 8-1: Com osición de los artículos de rueba control de vehículos Estudio 1
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La respuesta de von Frey para los animales en cada grupo de prueba se muestra en la FIG. 3, donde la fuerza de retirada, en gramos fuerza, se muestra en función del tiempo, en horas y días, después de la administración in vivo a los cerdos. Las composiciones de ensayo se indican de la siguiente manera: (i) 15 % en peso de bupivacaína administrada por inyección (sombreado con líneas verticales) o por instilación (sombreado con líneas verticales) o (ii) 5 % en peso de ropivacaína administrada por inyección (sombreado con líneas horizontales) o instilación (sombreado con líneas cruzadas de diamantes); y las barras con sombreado punteado representan la respuesta del grupo de control tratado con solución salina.
Ejemplo 8B
Se realizó un segundo estudio (Estudio 2) para comparar las formulaciones de liberación prolongada que contienen un anestésico local de tipo amida con las formulaciones que contienen anestésicos locales en combinación con fármacos antiinflamatorios no esteroides. La actividad nociceptiva de cinco formulaciones diferentes resumidas se evaluó en el modelo POP de cerdo. Las composiciones se muestran en la Tabla 8-2. Las formulaciones de liberación prolongada que contienen ropivacaína (liberación más lenta y liberación más rápida, Grupos 2 y 3 respectivamente) se compararon con formulaciones de liberación prolongada que contienen bupivacaína y los AINE diclofenaco y meloxicam, Grupos 4 y 5 respectivamente. Se inyectó subcutáneamente un volumen de dosis de 2 ml para vehículo o artículo de prueba en los márgenes laterales de la incisión y la incisión se cerró con suturas. Evaluación de la nocicepción por el procedimiento de von Frey al inicio del estudio, 1, 3 y 5 horas, y días 1 a 6 después de la cirugía, como se describió anteriormente.
Tabla 8-2 Composiciones comparativas utilizadas en el Estudio 2 (Las formulaciones de liberación utilizadas en los Grupos 1 a 4 no son de la invención .
Figure imgf000044_0001
Los resultados del estudio 2 se muestran en la FIG. 4, donde la fuerza de retirada, en gramos de fuerza, se muestra como una función del tiempo, en horas y días, después de la administración por inyección subcutánea a una incisión de la herida in vivo en cerdos, donde las composiciones de prueba se indican de la siguiente manera: (i) 5 % en peso de ropivacaína con 0,6 % en peso de ácido maleico (sombreado con líneas horizontales), (ii) 5 % en peso de ropivacaína con 0,2 % de ácido maleico (sombreado con líneas cruzadas de diamantes), (iii) 15 % en peso de bupivacaína y 7,5 % en peso de diclofenaco (sombreado con trazos verticales), o (iv) 15 % en peso de bupivacaína y 3,5 % en peso de meloxicam (sombreado con líneas verticales); y las barras con sombreado punteado representan la respuesta del grupo de control tratado con solución salina.
Ejemplo 8C
Se realizó un tercer estudio, el Estudio 3, para evaluar cinco formulaciones diferentes que contienen diferentes concentraciones de los dos ingredientes activos, bupivacaína y meloxicam. Como en los estudios anteriores, se administraron 2 ml de cada formulación mediante 1) inyección subcutánea de aproximadamente los márgenes de la herida (8 inyecciones; 4/lado) o 2) por aplicación directa a la superficie de la herida creada por la incisión o 3) inyectada en los tejidos a ambos lados de la herida. Los parámetros evaluados y el momento de la evaluación fueron los mismos que en el Estudio 2. La Tabla 8-3 presenta las composiciones probadas.
Tabla 8-3: Composición Probada Estudio 3
Figure imgf000044_0002
Los resultados mostraron que todas las composiciones de bupivacaína/ meloxicam demostraron una buena analgesia hasta el día 6 consistente con el estudio anterior (datos no mostrados). No hubo un beneficio significativo para concentraciones de bupivacaína superiores a 5 %. No se observó una respuesta a la dosis de meloxicam.
Ejemplo 8D
Se ensayaron composiciones que contienen 5 % de bupivacaína con concentraciones variables de meloxicam que oscilaban entre el 0,08 y el 0,4 %, junto con una composición que contenía meloxicam solo (es decir, que no contenía anestésico local). Para la composición de solo meloxicam, el meloxicam se disolvió en una mezcla de agua/alcohol tbutilo y el pH se ajustó a 11. A continuación, se liofilizó la solución. Se disolvió la cantidad apropiada de meloxicam liofilizado en un disolvente aprótico, DMSO, a aproximadamente 80°C. El fármaco resultante se mezcló a continuación con una cantidad apropiada de polímero a una temperatura elevada hasta que fue homogénea. Además, también se evaluaron composiciones que contienen 5 % de ropivacaína con y sin meloxicam para determinar si el efecto sinérgico del meloxicam y la bupivacaína se extendía a otros anestésicos locales.
Las composiciones probadas y las asignaciones de grupos se presentan en la Tabla 8-4. Todas las composiciones de prueba se administraron a cerdos como inyecciones subcutáneas en ambos lados de la incisión (8 inyecciones; 4/lado) a una dosis total de 2 mL. Los parámetros evaluados y el momento de la evaluación fueron los mismos que en el Estudio 2.
Tabla 8-4: Composición de los artículos de prueba y control de vehículos (Las composiciones utilizadas en los Grupos 4 a 6 no son de la invención .
Figure imgf000045_0002
Los resultados se muestran en las FIGS. 5A-5B, donde la fuerza de retirada, en gramos fuerza, se muestra como una función del tiempo, en horas y días, después de la administración de las formulaciones de prueba, indicadas de la siguiente manera: composiciones comprendidas por un vehículo de administración de poliortoéster y 5 % en peso de bupivacaína en combinación con meloxicam al 0,08 % en peso (sombreado con líneas verticales), meloxicam al 0,19 % en peso (sombreado con líneas verticales) y meloxicam al 0,3 % en peso (sombreado con líneas horizontales), una composición comprendida por un vehículo de suministro de poliortoéster y meloxicam al 0,15 % en peso solo (sombreado con puntos) (FIG. 5A) y composiciones comprendidas por un vehículo de administración de poliortoéster y 5 % en peso de ropivacaína en combinación con 0,38 % en peso de meloxicam (sombreado con líneas cruzadas de diamantes) o con 5 % en peso de ropivacaína sola (sin sombreado; barras abiertas).
Ejemplo 9
COMPOSICIONES POLIMERICAS QUE COMPRENDEN BUPIVACAINA Y MELOXICAM Y UN TRIGLICÉRIDO REDUCTOR DE LA VISCOSIDAD
La composición identificada como 8026-04-07 en el Ejemplo 4 se preparó para incluir 30 % de triacetina (triacetato de glicerol) y el número de identificación asignado 8026-09-01. La viscosidad de la composición que contiene triacetina se midió como se indica en la sección de Procedimientos anterior y fue de 7.115 mPa-s a 25°C. La viscosidad de una composición similar sin triacetina fue de aproximadamente 75.000 mPa-s a 25°C cuando se midió como se establece en la sección de Procedimientos anterior.
Tabla 9-1
Figure imgf000045_0001
La composición con el agente reductor de la viscosidad de triglicéridos se comparó con la composición sin agente reductor de la viscosidad de triglicéridos en un estudio farmacocinético canino. Se realizó un estudio farmacocinético in vivo de la siguiente manera. Beagles (n=5) que pesaban de aproximadamente 10 kg recibieron 1 mL de composición de ID No. 8026-04-07 en dos inyecciones separadas de aproximadamente 0,5 mL cada una. Un conjunto separado de beagles (n=5), también con un peso aproximado de 10 kg, recibió 1,3 mL de la composición de identificación No.
8026-09-01 en dos inyecciones separadas de aproximadamente 0,65 ml cada una (total de 1,3 ml). Se recolectaron muestras de plasma de cada perro en los siguientes momentos: t=0 (inmediatamente antes de la administración del fármaco), 1, 3, 6, 8, 24 y 34 a 36 horas después de la administración y a continuación diariamente durante los días 3­ 7 (48 a 168 horas). Las muestras de plasma fueron posteriormente analizadas por LC/MS/MS para bupivacaína y meloxicam.
Los datos del estudio se muestran en las FIGS. 6A-6B. Los datos indican que las composiciones proporcionan perfiles de PK plasmática muy similares con solo un pequeño aumento de Cmax para la composición que comprende un agente reductor de la viscosidad de triglicéridos (círculos abiertos) en relación con la composición que carece del agente reductor de la viscosidad de los triglicéridos (triángulos).
E je m p lo 10
C O M P O S IC IO N E S P O L IM E R IC A S Q U E C O M P R E N D E N B U P IV A C A IN A Y M E L O X IC A M Y U N A G E N T E R E D U C T O R D E L A V IS C O S ID A D
Composiciones que contienen entre aproximadamente un 40 % y un 60 % de poliortoéster de Fórmula I, entre aproximadamente 3 % y 10 % se prepararon de un disolvente aprótico polar (NMP o DMSO), un 2,5 % a un 5,0 % de bupivacaína y un 0,075 % a un 0,15 % de meloxicam. Las composiciones se prepararon disolviendo bupivacaína en el disolvente aprótico a aproximadamente 80°C y mezclando hasta que se disolvió. A continuación, se añadió y disolvió ácido maleico, seguido de la adición de meloxicam, mezclando de forma continuada hasta que se disolvió, para formar una solución de fármaco. Por separado, el polímero y la triacetina (triacetato de glicerol) se combinaron y calentaron a 70°C y a continuación se mezclaron completamente. La solución de fármaco se combinó a continuación con la mezcla de polímero y triacetina a una temperatura elevada y se mezcló hasta que fue homogénea. La viscosidad de las composiciones se midió como se indica en la sección de Procedimientos anterior. Las composiciones ejemplares se muestran en la Tabla 10-1.
Tabla 10-1
Figure imgf000046_0001
La adición de agente reductor de la viscosidad de triglicéridos triacetina a las composiciones disminuyó la viscosidad al menos 10 veces, al menos 20 veces, o al menos 40 veces, o más, en comparación con las composiciones que carecen del agente reductor de la viscosidad de triglicéridos.
E je m p lo 11
LIBERACIÓN IN VITRO D E B U P IV A C A ÍN A Y M E L O X IC A M D E C O M P O S IC IO N E S Q U E C O M P R E N D E N U N A G E N T E R E D U C T O R D E V IS C O S ID A D D E T R IG L IC É R ID O S
La liberación de bupivacaína y meloxicam de las composiciones del Ejemplo 10 se determinó colocando 100 mg de la composición polimérica (aproximadamente 50 mg a 200 mg) en viales que contenían 200 ml de solución salina tamponada con fosfato. Los viales se incubaron a 37°C en un agitador a 60 RPM. A intervalos de 24 horas, se tomaron muestras de 1 mL de los viales sin ninguna agitación de la solución. Cada muestra fue analizada por HPLC para determinar la concentración de bupivacaína y meloxicam. A continuación, se calculó la liberación acumulada de fármaco del depósito y se muestra en las Tablas 11-1 y 11-2.
Tabla 11-1 Liberación de Bu ivacaína in vitro
Figure imgf000047_0001
Tabla 11-2 Liberación Meloxican in vitro
Figure imgf000047_0002
E je m p lo 12
ANÁLISIS IN VIVO D E S IS T E M A S D E S U M IN IS T R O Q U E C O M P R E N D E N B U P IV A C A ÍN A Y M E L O X IC A M Y U N A G E N T E R E D U C T O R D E V IS C O S ID A D D E T R IG L IC É R ID O S
Se realizó un estudio farmacocinético in vivo de la siguiente manera. Beagles (n=5) con un peso aproximado de 10 kg recibieron 2 mL de composición identificada Nos. 8026-10-03 y 8026-10-05 en dos inyecciones separadas de aproximadamente 1 mL cada una. Se recogieron muestras de plasma de cada perro en los siguientes puntos de tiempo: t = 0 (inmediatamente antes de la administración del fármaco), 0,5, 1, 3, 6, 24 y diariamente hasta el día 5 (120 horas). Las muestras de plasma fueron posteriormente analizadas por LC/MS/MS para bupivacaína y meloxicam.
Los datos del estudio se muestran en las FIGS. 7A-7B. Las composiciones proporcionaron concentraciones plasmáticas medibles de bupivacaína (Fig. 7A) y meloxicam (Fig. 7B) durante un período de al menos 96 horas después de la administración, donde la composición con 35 % en peso de triacetina (8026-10-03) está indicada por la triángulos y la composición con 30 % en peso de triacetina (8026-10-05) está representada por círculos abiertos.
E je m p lo 13
USO IN VIVO D E L A S C O M P O S IC IO N E S C O M O B L O Q U E O N E R V IO S O
Se realizó un estudio para determinar si la combinación de un anestésico local de tipo amida como bupivacaína y un FAINE como se describe en esta invención podría usarse para anestesia local mediante un procedimiento de bloqueo nervioso. Para realizar una inyección perineural, se evaluaron las formulaciones de menor viscosidad, como las descritas en el Ejemplo 10.
La eficacia de las composiciones se probó utilizando el ensayo de Von Frey, sin embargo, en estos estudios, en comparación con los estudios de dolor posoperatorio, no se hicieron incisiones. Se inyectaron cuatro gramos de cada composición en cada uno de los 4 animales y se administraron de manera que estuvieran cerca del nervio ciático en un costado del cerdo. La Tabla 13-1 a continuación proporciona un resumen de las composiciones inyectadas a cada animal.
Tabla 13-1 Las composiciones utilizadas en los Grupos 1 2 no son de la invención .
Figure imgf000048_0001
Evaluación del bloqueo nervioso: para evaluar el grado de bloqueo nervioso, se aplican filamentos de Von Frey (Ugo Basile) en la superficie de la fuente dorsal del pie. A medida que aumenta el número de gramos de filamentos, aumenta la fuerza sobre la piel del pie dorsal. La fuerza máxima es de 300 g. Se aplican filamentos hasta que el animal se retira de los estímulos. Cada filamento se aplicó 3-5 veces. Si no se lograba la retirada, se aplicaba un filamento más grueso. Si se logra una retirada, se aplica un filamento más delgado (más grueso o más delgado se refiere a gramos fuerza mayores/más grueso o menor/más fino). Alternando el espesor del filamento, se determina y registra la fuerza requerida para lograr la reacción de retirada. La reacción de retirada se considera el acto de levantar la pierna y alejarse de los estímulos.
Los resultados del ensayo de Von Frey se presentan en la FIG. 8, donde la fuerza de retirada, en gramos fuerza, se muestra como una función del tiempo, en horas y días, después de la administración in vivo a cerdos de composiciones comprendidas por un vehículo de suministro de poliortoéster, 2,5 % en peso de bupivacaína sola (Grupo 4, 8026-13 -01, sombreado con trazos verticales) o 2,5 % en peso de bupivacaína, 0,0175 % en peso de meloxicam y 0,15 % de ácido maleico (Grupo 3, 8026-10-01, sombreado con líneas verticales) o 0,10 % en peso de ácido maleico (Grupo 5, 8026-0- 02, sombreado con líneas horizontales), o una solución tamponada de bupivacaína al 0,5 % en peso (sin sombreado; barras abiertas, Grupo 2); las barras con sombreado punteado representan la respuesta del grupo de control tratado con solución salina.
Ejemplo 14
PREPARACIÓN DE COMPOSICIONES QUE COMPRENDEN GRANISETRÓN Y UN AGENTE REDUCTOR DE VISCOSIDAD DE TRIGLICÉRIDOS (no de la invención)
Se prepararon composiciones que contienen entre aproximadamente 65 % en peso y 88 % en peso de poliortoéster de Fórmula I, entre aproximadamente 5 % en peso y 10 % en peso de un disolvente aprótico polar (NMP o DMSO), entre aproximadamente 0 % en peso y 20 % en peso de triacetina, y aproximadamente 2 % en peso de granisetrón. Las composiciones se prepararon añadiendo el granisetrón a un disolvente aprótico a aproximadamente 80°C mezclando hasta que se disolvió para formar una solución de fármaco. Por separado, el polímero y la triacetina (triacetato de glicerol) se combinaron y calentaron a 70°C y se mezclaron completamente. La solución de fármaco se combinó a continuación con la mezcla de polímero y triacetina a 70°C y se mezcló hasta que fue homogénea. A modo de comparación, se preparó una formulación de granisetrón que consiste en un 15 % de un disolvente aprótico polar.
La viscosidad de las composiciones se midió a 25°C y a 37°C usando el procedimiento establecido en la sección de Procedimientos anterior. Los resultados se muestran en la Tabla 14-1. La adición de triacetina a las composiciones disminuyó la viscosidad cuando se midió a 25°C en al menos aproximadamente 5 veces (comparar 8026-14-06 y 8026-14-03), al menos aproximadamente 7 veces (comparar 8016-14-01 y 8026-14-02), al menos aproximadamente 20 veces (comparar 8026-14-04 y 8025-14-03) o al menos aproximadamente 90 veces (comparar 8026-14-05 y 8026­ 14-03). La adición de triacetina a las composiciones disminuyó la viscosidad cuando se midió a 37°C en al menos aproximadamente 5 veces (comparar 8026-14-01 y 8026-14-02; y 8026-14-03 y 8026-14-03), al menos unas 30 veces (comparar 8026-14-05 y 8026-14-03).
Tabla 14-1
Figure imgf000049_0001
E je m p lo 15
LIBERACIÓN IN VITRO D E C O M P O S IC IO N E S Q U E C O M P R E N D E N G R A N IS E T R Ó N Y U N A G E N T E R E D U C T O R D E L A V IS C O S ID A D D E T R IG L IC É R ID O S
La liberación de granisetrón de las composiciones del Ejemplo 14 se determinó colocando 200 mg de cada composición en un vial que contenía 150 ml de solución salina tamponada con fosfato. Las muestras se incubaron a continuación a 37°C en un agitador a 60 RPM durante las primeras 24 horas y a continuación se incubaron a 50°C durante 120 horas. A intervalos de 24 horas, se tomaron muestras de 1 mL de los viales sin ninguna agitación de la solución. Cada muestra fue analizada por HPLC para determinar la concentración de granisetrón. Se calculó la liberación de fármaco acumulativa de cada depósito y se muestra en la Tabla. 15-1.
Tabla 15-1 Liberación in vitro de Granisetrón
Figure imgf000049_0002
Las composiciones proporcionaron liberación de granisetrón durante al menos aproximadamente 3 días o al menos aproximadamente 4 días. La adición de triacetina para reducir la viscosidad de las composiciones no alteró la liberación in vitro de granisetrón en relación con una composición similar que carece de triacetina, como se ve al comparar la composición número 8026-14-03, sin triacetina, y 8026-14-04, con triacetina al 10 %. La liberación de granisetrón de la composición de triacetina (que tenía una viscosidad casi 17 veces menor a 25°C) estuvo dentro del 10 % de la liberación acumulada de granisetrón proporcionada por una composición similar que carece de triacetina. De manera similar, una comparación de 8026-14-01 (sin triacetina) y 8026-14-02 (con 10 % en peso de triacetina) revela que la composición que contiene triacetina con una viscosidad 7 veces menor a 25°C liberó granisetrón a una velocidad dentro de aproximadamente el 15 % de la liberación proporcionada por la composición sin triacetina en los puntos de tiempo de 24 horas, 72 horas y 96 horas.

Claims (9)

REIVINDICACIONES
1. Una composición semisólida, que comprende: un poliortoéster biodegradable, bupivacaína y meloxicam, donde el poliortoéster está representado por la Fórmula I:
Figure imgf000050_0001
donde:
R* es un metilo, etilo, propilo o butilo, n es el número de conjuntos repetidos y es un número entero que va de 5 a 400, y A en cada subconjunto es R1 o R3, donde
R1 es
Figure imgf000050_0002
donde p y q son cada uno independientemente números enteros que varían de aproximadamente 1 a 20, cada R5 es independientemente hidrógeno o C1-4 alquilo; y R6 es:
Figure imgf000050_0003
donde s es un número entero de 0 a 10; t es un número entero de 2 a 30; y R7 es hidrógeno o C1-4 alquilo; y R3 es:
Figure imgf000050_0004
donde x es un número entero que varía de 1 a 100; y es un número entero en un intervalo de 2 a 30; y R89es hidrógeno o C1-4 alquilo.
2. La composición de la reivindicación 1, donde la bupivacaína está presente en la composición entre aproximadamente 0,01 % en peso y aproximadamente 7,5 % en peso, o donde el meloxicam está presente en una cantidad superior a aproximadamente el 0,01 % en peso de la composición.
3. La composición de la reivindicación 1 o 2, que comprende además un disolvente prótico o aprótico.
4. La composición de la reivindicación 3, donde el disolvente es un disolvente aprótico polar seleccionado de entre dimetilsulfóxido, N-metilpirrolidona y dimetilacetamida.
5. La composición de una cualquiera de las reivindicaciones 1-4, que comprende además un agente reductor de la viscosidad de triglicéridos, donde el agente reductor de la viscosidad de triglicéridos comprende tres grupos de ácidos grasos que comprenden cada uno independientemente entre 1 y 7 átomos de carbono.
6. La composición de la reivindicación 5, donde el agente reductor de la viscosidad de los triglicéridos se selecciona de entre el grupo que consiste en triacetina y tributirina.
7. Una composición según una cualquiera de las reivindicaciones 1-6 para su uso en un procedimiento para controlar el dolor o para el tratamiento profiláctico del dolor en un sujeto que lo necesita, comprendiendo el procedimiento: administrar al sujeto la composición.
8. La composición para el uso de la reivindicación 7, donde la composición se administra una vez al día.
9. La composición para el uso de las reivindicaciones 7 u 8, donde el dolor es un dolor agudo o un dolor crónico.
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