KR102450730B1 - 장기간 작용하는 중합체 전달 시스템 - Google Patents

장기간 작용하는 중합체 전달 시스템 Download PDF

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Abstract

전달 비히클 또는 전달 시스템 및 그 전달 비히클 또는 시스템 내에 분산된 활성 제제로 구성된 조성물로서, 전달 비히클 또는 시스템은 폴리오르토에스테르 중합체와 극성 비양성자성 용매를 함유한다. 또한 활성 제제의 투여를 위한 저점도 전달 시스템이 개시된다. 저점도 전달 시스템은 폴리오르토에스테르 중합체, 극성 비양성자성 용매 및 트라이글리세라이드 점도 감소제를 함유하는 용매를 가진다. 기술된 조성물은 "카인" 분류의 아미드- 또는 아닐리드-형 국소 마취제, 및 비-스테로이드성 항염증 약물 (NSAID)를 포함하고, 예컨대 통증의 수술-후 치료 또는 예방적 치료에 대한 관련 방법과 함께 개시된다. 조성물은 예컨대 직접 적용 및 점적 주입, 피내 주사, 피하 주사 및 신경 차단 (신경 주위 주입)을 통한 전달에 적합하다.

Description

장기간 작용하는 중합체 전달 시스템{LONG-ACTING POLYMERIC DELIVERY SYSTEMS}
관련 출원에 대한 교차 -참조
본 출원은 2014년 4월 21일에 출원된 미국 임시출원 번호 61/982,314, 및 2014년 5월 14일에 출원된 미국 임시출원 번호 61/996,788 및 2015년 3월 11일에 출원된 미국 임시출원 번호 62/131,797의 유익을 주장하며, 상기 출원들은 각각 전체적으로 본원에 포함된다.
기술분야
본 개시내용은 약학적 활성 제제들을 그것을 필요로 하는 대상에게 전달하기 위한 조성물에 관한 것이다. 한 구체예에서, 본원에 개시된 조성물은 최대 약 8일까지의 기간에 걸쳐 하나 또는 그 이상의 활성 제제들의 전달을 제공한다. 예시적인 조성물은 통증, 예컨대 수술-후 통증의 치료 및 관리를 위해 또는 구토의 치료 또는 예방적 치료를 위해 제형된다.
환자에 대한 투여 후에 치료제의 전달을 위한 시간 방출 프로필을 최적화시키는 것은 의학계에서 사용하기 위해 약제를 제형할 때 일차적인 고려사항이다. 투여된 제형은 환자에 대한 약물 방출 및 전달의 지속기간뿐 아니라, 그것의 의도된 치료적 효과를 제공하기 위해 체내에 잔류되는 활성 제제의 능력 둘 다에 유의미하게 영향을 미칠 수 있다. 치료되는 조건에 따라, 상대적으로 짧은 기간에 걸친 신속한 전달 또는 반복 투여의 불편함 없이 장기간 치료를 위한 연장된 방출이 제공될 필요가 있을 수 있다. 그런 것들과 상관없이, 궁극적인 목적은 자주 최소한의 불리한 부작용으로 최적의 치료 유익을 제공하는 것이다.
통증은 통증 연구에 대한 국제 협회 (International Association for the Study of Pain (IASP))에 의해 실제적이거나 잠재적인 조직 손상과 관련된 불쾌한 감각적 및 정서적 경험으로서 규정되거나, 그런 손상과 관련하여 기술된다 (Classification of Chronic Pain, 2nd Ed., Eds. Merkskey & Bogduk, IASP Press, 1994). 효과적인 통증 치료 양상은 일반적으로 최소한의 불리한 및/또는 원하지 않는 부작용으로 통증의 완화를 제공하는 것으로 여겨진다. 급성 통증, 예컨대 수술에 이어지는 수술-후 통증의 치료는 능동적인 연구 영역이다. 실제로, 수술-후 통증의 효과적인 치료는 현재 수술 환자의 전체적인 돌봄의 필수적 요소로 간주된다.
수술 통증은 일반적으로 조직 외상 (예컨대 수술적 절개, 해부 또는 화상으로 인한)으로부터의 염증 또는 직접적인 신경 손상 (예컨대 신경 횡절단, 연장 또는 압축)에 기인한다. 통증 완화는 수술이 진행되는 거의 모든 환자에 대해 및 수술 과정이 진행되거나 수술 과정으로부터 회복되고 있는 환자에 대해 치료하거나 돌보는 의료인에 대해 일차적으로 중요하다. 수술 전에, 환자들이 질문하는 가장 흔한 질문들 중 하나는 그들이 수술 후에 경험하게 될 통증의 양에 대한 것이다 (Vadivelu, N., Yale J. of Biology and Medicine 83 (2010), p.11-25). 효과적인 무통각이 환자가 편안함을 보장하고, 조기 운동을 고무하며, 의료 환경 (예컨대 병원, 외래 시설 등)으로부터 환자의 조기 방출을 촉진하고, 증대된 회복 시간을 제공하는 데 필수적이다. 수술-후 통증의 효과적인 치료는 또한 신경성 통증과 같은 만성 통증 증후군의 개시/발생 및/또는 우울증의 발달을 감소시킬 수 있다. 효과적인 수술-후 통증 관리의 추가의 장점은 더 적은 폐 및 심장 합병증 및 심부정맥 혈전증의 위험 감소를 포함한다 (Ramsay, M., Proc ( Bayl Univ Med Centr ). 2000 Jul; 13(3):244-247). 대조적으로, 부적절한 통증 제어는 증가된 유병률 또는 사망률을 초래할 수 있다 (Sharrock NE, et al., Anesth Analg . 1995 Feb; 80(2):242-8).
유감스럽게도, 비록 지나간 십년에 걸쳐 통증의 생리학에 관련된 지식이 상당히 증가하였지만, 임상적 실시에서 결과적으로 유발된 합병증은 그렇지 못하였다. 통증의 생리학 및 심리학의 이해에 있어 진전이 이루어진 수십년 후에도, 통증 치료법의 중심적인 것중 하나는 여전히 오피오이드의 사용으로 남아있다. 오피오이드는 효과적인 진통제인 한편, 또한 많은 바람직하지 못한 부작용, 예컨대 몇 가지 예를 들자면 진정, 호흡 억제, 메스꺼움 및 구토, 저혈압, 서맥, 중독의 위험을 수반할 수 있다.
통증, 특히 수술-후 통증과 같은 급성 통증의 국소적이고, 효과적인, 장기간 작용성 완화를 제공하기 위한 한 가지 접근법은 지속적인 또는 연장된 방출 시스템의 활용이다. 수많은 인자들이 효과적인 약물 전달 시스템의 디자인에 영향을 줄 수 있고 특정 부류의 약물, 예컨대 국소용 마취제는 전형적으로 상대적으로 짧게 지속되는 것으로 간주되어서 그것들은 상대적으로 소량으로만 또는 적당한 과정에서만 가장 빈번하게 사용된다.
여전히 장기간 지속되고, 효과적이며, 투여가 편리하고, 오피오이드의 사용과 관련된 결점들의 일부를 극복할 수 있는 통증 치료를 위한 조성물에 대한 요구가 존재한다. 본 조성물 및 방법은 이들 및 기타 요구를 충족시킨다.
한 측면으로, 아미드-형 국소 마취제, 비-스테로이드성 항염증 약물 (NSAID) 및 전달 비히클을 포함하는 조성물이 제공된다.
한 구체예에서, 조성물은 수성 기반 용액이다.
다른 구체예에서, 전달 비히클은 지속성 방출 전달 비히클이다.
한 구체예에서, 조성물은 주사 가능하다.
다른 구체예에서, 조성물은 근육 내 주사로서, 경피적으로, 국소적으로, 피하 주사로서, 신경 주위 주사로서 또는 상처에 투여하기에 적당하다.
한 구체예에서, 지속성 방출 전달 비히클은 중합체 조성물, 리포솜성 조성물, 마이크로스피어 조성물, 비-중합체 조성물 또는 이식 가능한 장치이다.
한 구체예에서, 지속성 방출 전달 비히클은 마이크로스피어 조성물이 아니다.
한 구체예에서, 지속성 방출 전달 비히클은 리포솜성 조성물이 아니다.
한 구체예에서, 지속성 방출 전달 비히클은 비-중합체 조성물이 아니다.
한 구체예에서, 지속성 방출 전달 비히클은 이식 가능한 장치가 아니다.
한 구체예에서, 조성물은 점도계를 사용하여 37℃에서 점도가 측정될 때 10,000 mPa-s보다 적은 점도를 가진다.
또 다른 구체예에서, 지속성 방출 전달 비히클은 작은 단일층 소포체 (SUV), 큰 단일층 소포체 (LUV), 다중-층 소포체 (MLV) 및 다중소포체 리포솜 (MVL)으로 구성된 군으로부터 선택되는 리포솜이다.
다른 구체예에서, 아미드-형 국소 마취제는 리포솜의 수성 공간에 또는 리포솜의 지질 층에 포획된다.
다른 구체예에서, 비-스테로이드성 항염증 약물 (NSAID)은 리포솜의 수성 공간에 또는 리포솜의 지질 층에 포획된다.
또 다른 구체예에서, 지속성 방출 전달 비히클은 생체부식성 또는 생체분해성 중합체로 구성된 마이크로스피어이다.
한 구체예에서, 아미드-형 국소 마취제 및 비-스테로이드성 항염증 약물 (NSAID)은 마이크로스피어에 포획된다.
한 구체예에서, 이식 가능한 장치는 아미드-형 국소 마취제 및 비-스테로이드성 항염증 약물 (NSAID)을 포함하는 저장고를 가지는 삼투 펌프이다.
다른 구체예에서, 지속성 방출 전달 비히클은 수크로오스 아세테이트 아이소부티레이트를 포함하는 비-중합체 제형이다.
또 다른 구체예에서, 지속성 방출 전달 비히클은 중합체, 아미드-형 국소 마취제 및 비-스테로이드성 항염증 약물 (NSAID)을 포함하는 반고체 중합제 제형의 형태의 중합체 제형이다.
한 구체예에서, 중합체는 생체부식성 또는 생체분해성 중합체이다.
또 다른 구체예에서, 중합체 제형은 임플란트 또는 데포를 인시튜 형성한다.
또 다른 구체예에서, 중합체는 폴리락타이드, 폴리글리코라이드, 폴리(락트-코-글리콜산) 공중합체, 폴리카프로락톤, 폴리-3-하이드록시부티레이트 및 폴리오르토에스테르로 구성된 군으로부터 선택된다.
추가의 구체예에서, 지속성 방출 전달 비히클은 폴리오르토에스테르, 아미드-형 국소 마취제 및 비-스테로이드성 항염증 약물 (NSAID)을 포함하는 반고체 중합제 제형의 형태의 중합체 제형이다.
한 구체예에서, 아미드-형 국소 마취제는 부피바카인, 로피바카인, 레보부피바카인, 다이부카인, 메피바카인, 프로카인, 리도카인 및 테트라카인으로 구성된 군으로부터 선택된다.
또 다른 구체예에서, 활성 제제는 로피바카인이다.
대체 구체예에서, 활성 제제는 부피바카인이다.
전술한 구체예들 중 하나 또는 그 이상과 관련된 추가의 구체예에서, 비-스테로이드성 항염증 약물 (NSAID)은 엔올산 NSAID이다. 예시적인 엔올산 NSAID는 멜록시캄, 피록시캄, 테녹시캄, 드록시캄, 로르녹시캄 및 아이속시캄을 포함한다.
특정 구체예에서, 엔올산 NSAID는 멜록시캄이다.
특별한 구체예에서, 조성물은 부피바카인 및 멜록시캄을 포함한다.
한 구체예에서, NSAID는 다이클로페낙이 아니다.
다른 측면으로, 전달 비히클 및 "카인" 분류의 아미드계 국소 마취제 및 엔올산 비-스테로이드성 항염증 약물 (NSAID)을 포함하는 조성물이 제공된다.
한 구체예에서, 아미드계 국소 마취제는 부피바카인 및 로피바카인으로 구성된 군으로부터 선택된다.
또 다른 구체예에서, 활성 제제는 로피바카인이다.
또 다른 대체 구체예에서, 활성 제제는 부피바카인이다.
전술한 구체예들 중 하나 또는 그 이상과 관련된 추가의 구체예에서, 비-스테로이드성 항염증 약물 (NSAID)은 멜록시캄, 피록시캄, 테녹시캄, 드록시캄, 로르녹시캄 및 아이속시캄으로 구성된 군으로부터 선택된 엔올산 NSAID이다.
특정 구체예에서, 엔올산 NSAID는 멜록시캄이다.
특별한 구체예에서, 조성물은 부피바카인 및 멜록시캄을 포함한다.
전술한 구체예들 중 하나 또는 그 이상과 관련된 추가의 구체예에서, 조성물은 반고체 또는 고체 조성물이다.
한 구체예에서, 전달 비히클은 지속성 방출 전달 비히클이다. 한 구체예에서, 지속성 방출 비히클은 중합체 비히클 또는 제형이다.
다른 구체예에서, 지속성 방출 중합체 비히클은 생체부식성 또는 생체분해성 중합체를 포함하는 고체 또는 반고체 비히클이다.
한 구체예에서, 생체부식성 또는 생체분해성 중합체 제형은 폴리락타이드, 폴리글리코라이드, 폴리(락트-코-글리콜산) 공중합체, 폴리카프로락톤, 폴리-3-하이드록시부티레이트 또는 폴리오르토에스테르로 구성된 군으로부터 선택된 중합체를 포함한다.
한 구체예에서, 폴리오르토에스테르는 본원에서 제시하는 식 I, II, III 및 IV에 의해 표시된 폴리오르토에스테르들로부터 선택된다.
전술한 것들과 관련된 또 다른 특별한 구체예에서, 폴리오르토에스테르는 식 I로 표시된다.
추가의 구체예에서, 조성물 또는 전달 비히클은 추가로 용매를 포함한다. 용매는 본질상 양성자성 또는 비양성자성일 수 있다. 한 구체예에서, 조성물은 전달 비히클로서 폴리오르토에스테르 및 용매를 포함한다.
또 다른 구체예에서, 지속성 방출 전달 비히클은 마이크로스피어, 마이크로입자, 및 균일하거나 이질적인 매트릭스 데포로 구성된 군으로부터 선택된다. 한 구체예에서, 마이크로스피어, 마이크로입자 또는 데포 비히클은 생체분해성이거나 생체부식성이다.
다른 구체예에서, 지속성 방출 전달 비히클은 리포솜성 제형 또는 지질-기반 제형이다.
다른 구체예에서, 지속성 방출 제형은 아미드-형 국소 마취제 및 엔올산 NSAID가 중합체-기반 임플란트에 분산되어 있는 중합체-기반 고체 또는 반고체 임플란트이다. 한 구체예에서, 임플란트는 봉합선 또는 스테이플 형태의 고체 중합체-기반 비히클이다.
또 추가의 측면으로, 아미드-형 국소 마취제 및 효능-증강량의 NSAID를 포함하는 전달 비히클의 통증-완화 프로파일을 연장시키는 방법이 제공되고, 그로써 NSAID가 없는 동일 조성물의 기간보다 연장된 기간 동안 효과적인 통증 완화를 제공할 수 있는 조성물이 제공된다. 특히, 그 결과의 조성물은 일반적으로 투여 후 약 1일 내지 적어도 약 5일 동안 통증 완화를 제공하는데 효과적이다, 즉 단기 작용 제형보다 통증 완화를 위해 장기 작용하는 제형이다.
또 추가의 측면으로, 전달 비히클 및 통합된 아미드-형 국소 마취제와 비히클에 효능-증강량의 엔올산 NSAID를 포함하는 조성물의 통증 완화 프로파일을 변경시키는 방법이 제공되고, 그로써 약 1 내지 5일, 약 1 내지 2일, 약 1 내지 3일 또는 약 1 내지 4일의 기간에 걸쳐 장기간 통증 감소 효과를 나타내고, 임의로 그 이후에는, 투여 후 약 1 내지 5시간으로부터 나타난 평균 통증-완화 효과의 적어도 약 50%의 효과를 나타내는 조성물이 제공된다.
특별한 구체예에서, 조성물은 투여 후 최대 약 3일 또는 최대 약 5일 또는 최대 약 7일 또는 최대 약 10일의 기간 동안, 또는 약 1일 내지 3일, 약 1일 내지 약 5일, 약 1일 내지 약 7일, 약 3일 내지 약 5일, 약 3일 내지 약 7일 또는 약 5일 내지 약 10일의 기간 동안 아미드- 또는 아닐리드-형 국소 마취제 및/또는 NSAID의 측정 가능한 혈장 농도를 제공하기에 효과적이다. 한 구체예에서, 아미드- 또는 아닐리드-형 국소 마취제 및/또는 NSAID의 혈장 농도는 LC/MS/MS (액체 크로마토그래피/탠덤 질량 분석)에 의해 측정된다.
특별한 구체예에서, 조성물은 조성물로부터 아미드-형 국소 마취제 및 NSAID 둘 다의 상당 부분을 방출하는 데 효과적이어서, 시험관 내에서나 생체 내에서, 투여 후에 또는 시험관 내에서 약물 방출 실험이 시작된 후 최대 약 3일 또는 최대 약 5일 또는 최대 약 7일 또는 최대 약 10일의 기간 동안 (예컨대 실시예 5에서 기술됨), 또는 약 1일 내지 약 3일, 약 1일 내지 약 5일, 약 1일 내지 약 7일 또는 약 5일 내지 약 10일, 약 2일 내지 약 5일, 약 3일 내지 약 5일, 약 4일 내지 약 5일, 약 2일 내지 약 4일, 약 3일 내지 약 4일, 또는 약 3일, 약 4일 또는 약 5일의 기간 동안 약 80 중량% 이상의 아미드- 또는 아닐리드-형 국소 마취제 및/또는 NSAID가 방출된다.
한 구체예에서, 조성물은 아미드-형 국소 마취제와 NSAID의 조합된 방출이 아미드-형 국소 마취제와 NSAID를 독립적으로 첨가하는 부가 효과에 의해 제공된 통증 완화 수준보다 큰 통증 완화의 상조적 수준을 제공하는 상조성 조성물이다. 다른 구체예에서, 조성물은 아미드-형 국소 마취제와 NSAID를 독립적으로 첨가하는 부가 효과로부터 유발되는 지속기간보다 긴 통증 완화 지속기간을 제공한다.
또 다른 측면으로, 치료 방법이 제공되는데, 그 방법은 NSAID, 예컨대 엔올산 NSAID와 조합된 아미드- 또는 아닐리드-형 국소 마취제, 및 전달 비히클을 포함하는 조성물을 바늘로부터 분배함으로써 조성물로부터 국소 마취제와 NSAID 둘 다를 조절하여 방출할 수 있도록 분배하는 단계를 포함하고, 이때 약 80 중량% 이상의 두 가지 약물이 약 3일, 약 4일, 약 5일, 약 6일, 약 7일, 약 8일, 약 9일 또는 약 10일의 기간 동안 방출된다.
또 다른 구체예에서, 본원에는 필요로 하는 환자에게 국소 마취제를 제공하는 방법에 사용하기 위한 조성물이 제공된다. 치료는 본원에 설정된, 예컨대 마취제 및 NSAID 둘 다의 방출 속도를 제공하기 위해 아미드 또는 아닐리드-형 국소 마취제, 전달 비히클 및 NSAID를 포함할 뿐만 아니라, 투여 후 연장된 기간에 걸쳐 통증을 감소시키거나 방지하기에 각각 효과적인 약물동역학적 프로파일을 수반하는 조성물을 환자에게 투여하는 것을 포함한다. 국소 투여는 예컨대 신경에서, 경막외 공간으로, 경막 내로 또는 직접 수술 부위 또는 상처로 이루어질 수 있다. 한 구체예에서, 약 80 중량% 이상의 두 가지 약물 모두 약 5일의 기간에 걸쳐 방출된다. 다른 구체예에서, 조성물은 적용 후 약 2일, 약 3일, 약 4일, 약 5일, 약 6일 또는 약 7일 동안 상당한 통증 완화를 제공하기에 효과적이다. 또 다른 구체예에서, 조성물은 약 2시간 내지 약 4시간, 약 2시간 내지 약 6시간, 약 2시간 내지 약 8시간, 약 2시간 내지 약 10시간, 약 4시간 내지 약 12시간, 약 6시간 내지 약 18시간, 약 6시간 내지 약 24시간, 약 2시간 내지 약 2일, 약 2시간 내지 약 4일, 약 1시간 내지 약 3일, 약 1시간 내지 약 5일, 약 1일 내지 약 5일, 약 1일 내지 약 3일, 약 2일 내지 약 5일, 약 3일 내지 약 5일, 약 4일 내지 약 5일, 약 2일 내지 약 4일, 약 3일 내지 약 4일, 또는 약 2일, 약 3일 또는 약 4일 동안 상당한 통증 완화를 제공하기에 효과적이다.
또 다른 구체예에서, 본원에 제공된 조성물 및 전달 시스템은 급성 또는 만성 통증의 감소 또는 치료에 효과적이다.
또 다른 측면으로, 필요로 하는 환자에게 통증 완화를 제공하는 방법이 제공된다. 그 방법은 본원에 기술된 조성물을 제공하는 단계, 및 그 조성물을 환자에게 투여하여 연장된 기간 동안 통증 완화를 제공하도록 지시하는 단계를 포함한다.
한 구체예에서, 통증 완화의 연장된 기간은 적어도 약 5일이다. 다른 구체예에서, 연장된 기간은 최대 5일이거나 5일이다. 또 다른 구체예에서, 연장된 기간은 약 1일 내지 적어도 약 5일 또는 약 1일 내이 최대 약 5일이다. 또 다른 구체예에서, 연장된 기간은 약 3일 동안이다.
한 구체예에서, 방법은 통증 완화 수준이 아미드-형 국소 마취제와 NSAID를 독립적으로 첨가하는 부가 효과에 의해 제공된 통증 완화 수준보다 큰 경우 통증 완화의 상조적 증가를 초래한다. 다른 구체예에서, 방법은 통증 완화 지속기간이 아미드-형 국소 마취제와 NSAID를 독립적으로 첨가하는 부가 효과에 의해 제공된 통증 완화 지속기간보다 큰 경우 통증 완화 지속기간의 상조적 증가를 초래한다.
한 구체예에서, 조성물은 신경 주위 주사 (perineural injection)로서 투여된다. 추가의 구체예에서, 신경 주위 주사는 신경 차단이다.
특정 구체예에서, 조성물은 필요로 하는 대상에서 고통스러운 상태를 치료하기 위한 신경 차단으로서 투여된다.
추가의 특정 구체예에서, 조성물은 필요로 하는 대상에서, 고통스러운 상태의 예방적 치료로서, 예컨대 수술 후 통증의 치료를 위한 수술 전 투여로서 신경 차단으로서 투여된다.
또 다른 측면으로, 치료적 유효량의 멜록시캄 및 치료적 유효량의 아미드-형 국소 마취제를 포함하는 수성 약학 조성물이 제공된다.
한 구체예에서, 수성 약학 조성물의 대상에의 투여는 대상에게 투여 후 약 1시간 내지 약 24시간, 약 1시간 내지 약 16시간, 약 1시간 내지 약 12시간, 약 2시간 내지 약 12시간, 약 3시간 내지 약 12시간, 약 4시간 내지 약 12시간, 약 4시간 내지 약 10시간, 약 5시간 내지 약 10시간, 약 6시간 내지 약 10시간, 약 6시간 내지 약 9시간, 약 6시간 내지 약 8시간 또는 약 4시간 내지 약 8시간의 지속기간 동안 대상에게 통증 완화를 제공한다. 다른 구체예에서, 진통제의 지속기간은 아미드-형 국소 마취제 또는 멜록시캄 단독의 치료적 유효량의 수성 약학 조성물의 투여에 의해 제공된 통증 완화 지속기간보다 더 길다.
한 구체예에서, 아미드-형 국소 마취제는 부피바카인, 로피바카인, 레보부피바카인, 다이부카인, 메피바카인, 프로카인, 리도카인 및 테트라카인으로 구성된 군으로부터 선택된다. 다른 구체예에서, 아미드-형 국소 마취제는 부피바카인이다. 또 다른 구체예에서, 아미드-형 국소 마취제는 로피바카인이다.
다른 측면으로, 멜록시캄 또는 그것의 약학적으로 허용되는 염의 약학적으로 허용되는 수용액이 제공되는데, 이때 수용액은 대상에게 투여하기에 적합한 약학적 혼합물을 생성하기 위해 아미드-형 국소 마취제의 약학적으로 허용되는 수용액과 조합하기에 적합하다.
한 구체예에서, 아미드-형 국소 마취제는 부피바카인, 로피바카인, 레보부피바카인, 다이부카인, 메피바카인, 프로카인, 리도카인 및 테트라카인으로 구성된 군으로부터 선택된다. 다른 구체예에서, 아미드-형 국소 마취제는 부피바카인이다. 또 다른 구체예에서, 아미드-형 국소 마취제는 로피바카인이다.
한 구체예에서, 대상은 급성 또는 만성 통증으로 고생하고 있다. 다른 구체예에서, 대상은 통증의 예방적 치료를 필요로 한다.
한 구체예에서, 약학적 혼합물은 근육 내, 피하 또는 신경 주위 주사로서 투여하기에 적합하다. 다른 구체예에서, 약학적 혼합물은 정맥 내 투여에 적합하다. 또 다른 구체예에서, 약학적 혼합물은 상처에 투여하기에 적합하다.
다른 구체예에서, 통증이 있는 대상 또는 통증의 예방적 치료를 필요로 하는 대상의 치료 방법이 제공되는데, 그 방법은 치료적 유효량의 멜록시캄과 치료적 유효량의 아미드-형 국소 마취제를 포함하는 수성 약학 조성물을 대상에게 투여하는 단계를 포함한다.
한 구체예에서, 수성 약학 조성물 중의 아미드-형 국소 마취제는 부피바카인, 로피바카인, 레보부피바카인, 다이부카인, 메피바카인, 프로카인, 리도카인 및 테트라카인으로 구성된 군으로부터 선택된다. 다른 구체예에서, 아미드-형 국소 마취제는 부피바카인이다. 또 다른 구체예에서, 아미드-형 국소 마취제는 로피바카인이다.
한 구체예에서, 대상에의 수성 약학 조성물의 투여는 투여 후 약 1시간 내지 약 24시간, 약 2시간 내지 약 18시간, 약 3시간 내지 약 16시간, 약 4시간 내지 약 24시간, 약 4시간 내지 약 22시간, 약 4시간 내지 약 20시간, 약 4시간 내지 약 18시간, 약 4시간 내지 약 16시간, 약 4시간 내지 약 14시간, 약 4시간 내지 약 12시간, 약 6시간 내지 약 48시간, 약 6시간 내지 약 36시간, 약 6시간 내지 약 24시간, 약 6시간 내지 약 20시간, 약 6시간 내지 약 18시간, 약 6시간 내지 약 16시간, 약 6시간 내지 약 14시간, 약 6시간 내지 약 12시간 또는 약 6시간 내지 약 10시간의 지속기간 동안 대상에게 통증 완화를 제공한다.
한 구체예에서, 통증은 만성 또는 급성 통증이다.
다른 측면으로, 통증이 있거나 통증의 예방적 치료를 필요로 하는 대상의 치료 방법이 제공되는데, 그 방법은 멜록시캄 또는 그것의 약학적으로 허용되는 염의 약학적 용액을 아미드-형 국소 마취제의 약학적 용액과 혼합하여 혼합 용액을 제조하는 단계와 그 혼합 용액을 대상에게 투여하는 단계를 포함한다.
한 구체예에서, 혼합 용액은 혼합 용액을 제조한 후 약 24시간, 약 20시간, 약 16시간, 약 12시간, 약 8시간, 약 6시간, 약 4시간, 약 2시간, 약 1시간, 약 45분, 약 30분, 약 15분 또는 약 5분 내에 대상에게 투여된다.
한 구체예에서, 멜록시캄의 약학적 용액은 수용액이다.
한 구체예에서, 혼합 용액은 근육 내, 피하 또는 신경 주위 주사에 의해 투여된다. 다른 구체예에서, 혼합 용액은 상처에 투여된다.
한 구체예에서, 대상에게 혼합 용액을 투여하는 것은 투여 후 약 1시간 내지 약 24시간, 약 2시간 내지 약 18시간, 약 3시간 내지 약 16시간, 약 4시간 내지 약 24시간, 약 4시간 내지 약 22시간, 약 4시간 내지 약 20시간, 약 4시간 내지 약 18시간, 약 4시간 내지 약 16시간, 약 4시간 내지 약 14시간, 약 4시간 내지 약 12시간, 약 6시간 내지 약 48시간, 약 6시간 내지 약 36시간, 약 6시간 내지 약 24시간, 약 6시간 내지 약 20시간, 약 6시간 내지 약 18시간, 약 6시간 내지 약 16시간, 약 6시간 내지 약 14시간, 약 6시간 내지 약 12시간 또는 약 6시간 내지 약 10시간의 지속기간 동안 대상에게 통증 완화를 제공한다.
다른 측면으로, 폴리오르토에스테르, 트라이글리세라이드 점도 감소제를 포함하는 용매 및 폴리오르토에스테르가 혼합될 수 있어서 단일 상 (phase)을 형성할 수 있는 극성 비양성자성 (aprotic) 용매, 및 그 단일 상에 분산되거나 용해된 치료적 활성 제제로 구성된 전달 시스템이 제공된다. 한 구체예에서, 트라이글리세라이드 점도 감소제는, 본원에서 '단쇄' 트라이글리세라이드로서 언급되기도 하는, 각각 독립적으로 1 내지 7개의 탄소 원자를 포함하는 3개의 지방산 기를 포함한다.
한 구체예에서, 활성 제제는 약 1일 내지 8주, 약 1일 내지 7주, 약 1일 내지 6주, 약 1일 내지 5주, 약 1일 내지 4주, 약 1일 내지 3주, 약 1일 내지 2주, 약 1주 내지 8주, 약 1주 내지 6주, 약 1주 내지 4주, 약 1일 내지 7일, 약 1일 내지 6일, 약 1일 내지 5일, 약 1시간 내지 24시간, 약 2시간 내지 18시간, 약 3시간 내지 16시간, 약 4시간 내지 24시간, 약 4시간 내지 22시간, 약 4시간 내지 20시간, 약 4시간 내지 18시간, 약 4시간 내지 16시간, 약 4시간 내지 14시간, 약 4시간 내지 12시간, 약 6시간 내지 48시간, 약 6시간 내지 약 36시간, 약 6시간 내지 24시간, 약 6시간 내지 20시간, 약 6시간 내지 18시간, 약 6시간 내지 16시간, 약 6시간 내지 14시간, 약 6시간 내지 12시간 또는 약 6시간 내지 10시간 범위의 기간에 걸쳐 전달 시스템으로부터 방출된다.
한 구체예에서, 전달 시스템은 점도가 점도계를 사용하여 25℃에서 측정될 때 약 10,000 mPa-s 미만의 점도, 점도가 점도계를 사용하여 25℃에서 측정될 때 약 5,000 mPa-s 미만의 점도 또는 점도가 점도계를 사용하여 25℃에서 측정될 때 약 2,500 mPa-s 미만의 점도를 가진다.
한 구체예에서, 트라이글리세라이드 점도 감소제는 글리세린 트라이아세테이트 (또한 트라이아세틴, 1,2,3-트라이아세톡시프로판 또는 글리세롤 트라이아세테이트로도 언급됨)이다.
한 구체예에서, 극성 비양성자성 용매는 실온에서 물 중에서 용매의 25 중량%보다 큰 수용해도를 가지는 유기 용매이다.
한 구체예에서, 극성 비양성자성 용매는 약 2 디바이 (D)보다 큰 쌍극자 모멘트를 가진다.
한 구체예에서, 극성 비양성자성 용매는 아미드, 에테르, 케톤 및 설폭사이드로 구성된 군으로부터 선택된 부류의 것이다.
다른 구체예에서, 극성 비양성자성 용매는 다이메틸 설폭사이드 및 데실메틸설폭사이드로 구성된 군으로부터 선택된 설폭사이드이다.
또 다른 구체예에서, 극성 비양성자성 용매는 2-피롤리돈, 다이메틸 포름아미드, N-메틸-2-피롤리돈 및 다이메틸 아세트아미드로 구성된 군으로부터 선택된 아미드이다.
한 구체예에서, 극성 비양성자성 용매는 다이메틸 아이소소르비드 및 테트라하이드로퓨란으로부터 선택된 에테르이다.
한 구체예에서, 극성 비양성자성 용매는 아세톤 및 메틸 에틸 케톤으로 구성된 군으로부터 선택된 케톤이다.
한 구체예에서, 극성 비양성자성 용매는 에스테르-카프로락톤 및 부티로락톤으로 구성된 군으로부터 선택된 락톤이다.
한 구체예에서, 극성 비양성자성 용매는 알코올, 프로파일렌 카보네이트 (4-메틸-1,3-다이올롤란-2-온)의 에스테르이다.
한 구체예에서, 극성 비양성자성 용매는 1-도데실아자사이클로펩탄-2-온이다.
한 구체예에서, 극성 비양성자성 용매는 다이메틸설폭사이드 (DMSO) 또는 N-메틸 피롤리돈 (NMP) 또는 다이메틸 아세트아미드 (DMAC)이다.
한 구체예에서, 극성 비양성자성 용매는 다이메틸설폭사이드 (DMSO) 또는 N-메틸피롤리돈 (NMP)이다.
한 구체예에서, 치료적 활성제는 구토 방지제이다.
한 구체예에서, 치료적 활성제는 그라니세트론이다.
한 구체예에서, 치료적 활성제는 마취제이다. 다른 구체예에서, 마취제는 국소 아미드-형 마취제이다. 또 다른 구체예에서, 마취제는 부피바카인, 레보부피바카인, 다이부카인, 메피바카인, 프로카인, 리도카인, 테트라카인 및 로피바카인으로 구성된 군으로부터 선택된다.
한 구체예에서, 치료적 활성제는 로피바카인 또는 부피바카인이다.
한 구체예에서, 마취제를 포함하는 조성물은 비스테로이드성 항-염증제 (NSAID)를 더 포함한다다른 구체예에서, NSAID는 엔올산 NSAID이다. 또 다른 구체예에서, NSAID는 멜록시캄, 피록시캄, 테녹시캄, 드록시캄, 로르녹시캄 및 아이속시캄으로 구성된 군으로부터 선택된다.
한 구체예에서, 치료적 활성제는 오피오이드이다. 다른 구체예에서, 치료적 활성제는 부프레노르핀이다.
한 구체예에서, 폴리오르토에스테르는 하기에 나타낸 식 I, II, III 및 IV로 표시된 폴리오르토에스테르로부터 선택된다.
한 구체예에서, 폴리오르토에스테르는 다음 식 I로서 나타낸 구조식으로 표시된 폴리오르토에스테르이다:
Figure 112016112749926-pct00001
,
식에서, R*는 메틸, 에틸, 프로필 또는 부틸이고, n은 반복 단위의 수이며 5 내지 400 범위의 정수이고, 각 하위단위의 A는 1 또는 R3이다.
한 구체예에서, R*는 에틸이다.
한 구체예에서, A는 R1에 해당하는데, 이때 R1은
Figure 112016112749926-pct00002
또는
Figure 112016112749926-pct00003
이고,
식에서 p 및 q는 각각 독립적으로 약 1 내지 20 범위의 정수이며, 각각의 R5는 독립적으로 수소이거나 C1-4 알킬이고; R6은
Figure 112016112749926-pct00004
또는
Figure 112016112749926-pct00005
이며,
이때 s는 0 내지 10의 정수이고; t는 2 내지 30의 정수이며; R7은 수소 또는 C1-4 알킬이다. 다른 구체예에서, R7은 C1, C2, C3 또는 C4 알킬이다. 특정 구체예에서, R7은 H이다. 또 다른 구체예에서, R1 하위단위는 α-하이드록시산-함유 하위단위이다. 다른 구체예에서, p 및 q는 각각 독립적으로 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 및 20으로부터 선택된다. 또 다른 구체예에서, R5는 독립적으로 수소, 또는 C1, C2, C3 또는 C4 알킬이다.
한 구체예에서, A는 R3에 해당하는데, 이때 R3은
Figure 112016112749926-pct00006
또는
Figure 112016112749926-pct00007
이고, 이때 x는 1 내지 100의 범위의 정수이다. 다른 구체예에서, x는 0, 1, 2, 3, 4 및 5로부터 선택되고; y는 2 내지 30 범위의 정수이며; R8은 수소 또는 C1-4 알킬이다. 또 다른 구체예에서, R8은 C1, C2, C3 또는 C4 알킬이다. 또 다른 구체예에서, R8은 H이다.
한 구체예에서, 폴리오르토에스테르는 A가 R1 또는 R3인 것이고, 이때 R1은
Figure 112016112749926-pct00008
또는
Figure 112016112749926-pct00009
이며,
식에서 p와 q는 어떠한 반복 단위에서든 각각 독립적으로 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 및 20으로부터 선택되며, 이때 p의 평균 수 또는 p와 q의 합 (p + q)의 평균 수는 약 1 내지 7이고; x와 s는 각각 독립적으로 0 내지 10 범위의 정수이며; t와 y는 각각 독립적으로 2 내지 30 범위의 정수이다. 다른 구체예에서, p와 q의 합은 R1의 어떠한 반복 단위에서든 1, 2, 3, 4, 5, 6 또는 7이다. 또 다른 구체예에서, R5는 H이다.
한 구체예에서, A는 R1 또는 R3이고, 이때 R1은
Figure 112016112749926-pct00010
또는
Figure 112016112749926-pct00011
이며,
식에서 p와 q는 각각 독립적으로 R1의 어떠한 반복 단위에서든 약 1 내지 20, 약 1 내지 15 또는 약 1 내지 10 범위의 정수이고, 이때 p의 평균 수 또는 p와 q의 합 (즉 p + q)의 평균 수는 약 1 내지 7이다. 다른 구체예에서, x와 s는 각각 독립적으로 0 내지 약 7 또는 1 내지 약 5의 범위이다. 또 다른 구체예에서, t와 y는 각각 독립적으로 2 내지 10의 범위이다.
한 구체예에서, R5는 수소 또는 메틸이다.
한 구체예에서, s와 x는 각각 독립적으로 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 및 8로부터 선택된다. 다른 구체예에서, s는 12이다. 또 다른 구체예에서, x는 2이다.
한 구체예에서, 폴리오르토에스테르는 3,9-다이에틸-3,9-2,4,8,10-테트라옥사스피로[5.5]운데칸-3,9-다이일 및 A의 잔기를 번갈아 포함하는 다음과 같고:
Figure 112016112749926-pct00012
, 이때 식에서 A는 상기에서 기술된 것과 같다.
전달 시스템의 폴리오르토에스테르와 관련된 한 특별한 구체예에서, 폴리오르토에스테르는 약 2,500 달톤 내지 10,000 달톤 범위의 분자량을 가진다.
전달 시스템과 관련된 한 특별한 구체예에서, 폴리오르토에스테르는 식 I로서 표시된 구조로 나타나고 전달 시스템의 약 65 내지 75 중량% 범위의 양으로 존재한다.
전달 시스템과 관련된 한 구체예에서, 트라이글리세라이드 점도 감소제는 전달 시스템의 약 10 wt% 내지 50 wt%, 10 wt% 내지 35 wt%, 15 wt% 내지 30 wt% 또는 20 wt% 내지 25 wt% 범위의 양, 또는 약 15 wt%, 16 wt%, 17 wt%, 18 wt%, 19 wt%, 20 wt%, 21 wt%, 22 wt%, 23 wt%, 24 wt%, 25 wt%, 27 wt%, 28 wt%, 29 wt%, 30 wt%, 31 wt%, 32 wt%, 33 wt%, 34 wt% 또는 35 wt%의 양으로 존재한다.
전달 시스템과 관련된 한 구체예에서, 비양성자성 용매는 전달 시스템의 약 10 wt% 내지 35 wt%, 10 wt% 내지 30 wt%, 10 wt% 내지 20 wt%, 10 wt% 내지 15 wt% 범위의 양, 또는 약 2 wt%, 3 wt%, 4 wt%, 5 wt%, 6 wt%, 7 wt%, 8 wt%, 9 wt%, 10 wt%, 11 wt%, 12 wt%, 13 wt%, 14 wt%, 15 wt% , 16 wt%, 17 wt%, 18 wt%, 19 wt% 또는 20 wt%의 양으로 존재한다.
전달 시스템과 관련된 한 구체예에서, 활성 제제는 전달 시스템의 약 1 내지 8 중량 퍼센트, 2 내지 6 중량 퍼센트, 2 내지 5 중량 퍼센트 또는 1 내지 5 중량 퍼센트 범위의 양으로 존재한다.
전달 시스템과 관련된 한 구체예에서, 폴리오르토에스테르는 본원에 제공된 것과 같은 관련된 변수들의 어떠한 하나 이상의 조합 및 세트에 따라 식 I로서 나타낸 구조로 표시되고, 활성 제제는 전달 시스템의 약 1 내지 5 중량 퍼센트 범위의 양의 그라니세트론이며, 비양성자성 용매는 전달 시스템의 약 5 내지 35 중량 퍼센트 범위의 양의 DMSO 또는 NMP이고, 트라이글리세라이드 점도 감소제는 전달 시스템의 약 10 내지 30 중량 퍼센트 범위의 양의 트라이아세틴이다.
특별한 구체예에서, 트라이글리세라이드 점도 감소제 및 극성 비양성자성 용매를 포함하는 용매는 전달 시스템의 약 15 내지 50 중량 퍼센트 범위의 양으로 존재하고, 치료제는 전달 시스템의 약 3 내지 30 중량 퍼센트 범위의 양으로 존재한다.
또 다른 구체예에서, 폴리오르토에스테르는 본원에 제공된 것과 같은 관련된 변수들의 어떠한 하나 이상의 조합 및 세트에 따라 식 I로서 나타낸 구조로 표시되고, 활성 제제는 전달 시스템의 약 3 내지 30 중량 퍼센트 범위의 양의 로피바카인 또는 부피바카인이며, 트라이글리세라이드 점도 감소제는 전달 시스템의 약 15 내지 30 중량 퍼센트 범위의 양의 트라이아세틴이고, 용매는 다이메틸 설폭사이드, 다이메틸 아세트아미드 및 N-메틸 피롤리돈으로부터 선택되며, 전달 시스템의 약 15 내지 50 중량 퍼센트 범위의 양으로 존재한다.
한 구체예에서, 폴리오르토에스테르는 식 I로서 나타낸 구조로 표시되고, 활성 제제는 조성물의 약 1 내지 5 중량 퍼센트 범위의 양의 그라니세트론이며, 용매는 조성물의 약 10 내지 35 중량 퍼센트 범위의 양의 DMSO이다.
다른 측면으로, 치료적 활성 제제를 투여하는 방법이 제공된다. 그 방법은 폴리오르토에스테르, 트라이글리세라이드 점도 감소제 및 폴리오르토에스테르가 단일 상을 형성하기 위해 혼합될 수 있는 비양성자성 용매, 및 단일 상에 분산되거나 용해된 치료적 활성 제제를 포함하는, 본원에 기술된 전달 시스템 또는 조성물을 바늘로부터 분산시키는 단계를 포함하며, 이때 용매는 예정된 방출 프로파일에 따라 조성물로부터 활성 제제의 제어된 방출을 이루기 위해 선택되고, 활성 제제는 전달 시스템 또는 조성물로부터 약 1일 내지 8주, 1일 내지 7주, 1일 내지 6주, 1일 내지 5주, 1일 내지 4주, 1일 내지 3주, 1일 내지 2주, 1주 내지 8주, 1주 내지 6주, 1주 내지 4주, 1일 내지 7일, 1일 내지 6일, 1일 내지 5일, 1시간 내지 24시간, 2시간 내지 18시간, 3시간 내지 16시간, 4시간 내지 24시간, 4시간 내지 22시간, 4시간 내지 20시간, 4시간 내지 18시간, 4시간 내지 16시간, 4시간 내지 14시간, 4시간 내지 12시간, 6시간 내지 48시간, 6시간 내지 36시간, 6시간 내지 24시간, 6시간 내지 20시간, 6시간 내지 18시간, 6시간 내지 16시간, 6시간 내지 14시간, 6시간 내지 12시간 또는 6시간 내지 10시간 범위의 기간에 걸쳐 방출된다.
다른 측면으로, 필요로 하는 환자에게 트라이글리세라이드 점도 감소제, 폴리오르토에스테르가 단일 상을 형성하기 위해 혼합될 수 있는 비양성자성 용매를 포함하고, 치료적 활성 제제가 단일 상에 분산되거나 용해되어 있는, 폴리오르토에스테르로 구성된 전달 시스템 조성물을 바늘로부터 분배하는 단계를 포함하는 치료 방법이 제공되며, 이때 트라이글리세라이드 점도 감소제 및 비양성자성 용매는 예정된 방출 프로파일을 따라 조성물로부터 활성 제제의 제어된 방출을 이루기 위해 선택되고, 활성 제제는 전달 시스템 또는 조성물로부터 약 1일 내지 8주, 1일 내지 7주, 1일 내지 6주, 1일 내지 5주, 1일 내지 4주, 1일 내지 3주, 1일 내지 2주, 1주 내지 8주, 1주 내지 6주, 1주 내지 4주, 1일 내지 7일, 1일 내지 6일, 1일 내지 5일, 1시간 내지 24시간, 2시간 내지 18시간, 3시간 내지 16시간, 4시간 내지 24시간, 4시간 내지 22시간, 4시간 내지 20시간, 4시간 내지 18시간, 4시간 내지 16시간, 4시간 내지 14시간, 4시간 내지 12시간, 6시간 내지 48시간, 6시간 내지 36시간, 6시간 내지 24시간, 6시간 내지 20시간, 6시간 내지 18시간, 6시간 내지 16시간, 6시간 내지 14시간, 6시간 내지 12시간 또는 6시간 내지 10시간 범위의 기간에 걸쳐 방출된다. 한 구체예에서, 전달 시스템은 신경 주위 주사로서 투여된다. 추가의 구체예에서, 신경 주위 주사는 신경 차단이다.
특정 구체예에서, 전달 시스템은 필요로 하는 대상에서 고통스러운 상태를 치료하기 위해 신경 차단으로서 투여된다.
추가의 특정 구체예에서, 전달 시스템은 필요로 하는 대상에서 수술 후 통증의 치료를 위해 수술 전 투여와 같이, 고통스러운 상태의 예방적 치료로서 신경 차단으로서 투여된다.
조성물의 상기 구체예들 또는 관련된 방법들 또는 시스템들의 각각에 대해, 아미드- 또는 아닐리드-형 국소 마취제에 관련된 각각의 구체예는 NSAID의 각각 및 모든 구체예를 적용하는 것을 의미하고, 전달 비히클의 각각의 구체예는 아미드- 또는 아닐리드-형 국소 마취제와 엔올산 NSAID의 조합의 각 구체예를 적용하는 것을 의미한다.
본 시스템, 조성물 및 방법의 추가의 구체예들은 다음의 설명, 도면, 실시예 및 청구범위로부터 드러날 것이다. 전술한 및 이어지는 설명으로부터 인지될 수 있는 바, 본원에 기술된 각각의 및 모든 특징, 및 그런 특징의 둘 이상의 각각 및 모든 조합은 그런 조합이 상호 불일치하지 않도록 포함되기만 한다면 본 발명의 범주 내에 포함된다. 또한, 어떠한 특징 또는 특징들의 조합은 본 발명의 어떠한 구체예로부터 구체적으로 배제될 수 있다. 본 발명의 추가의 측면 및 장점들은 이어지는 설명 및 청구범위로부터, 특히 첨부되는 실시예 및 도면과 함께 고려될 때 나타난다.
도 1a 및 1b는 폴리오르토에스테르 전달 비히클 및 부피바카인 및 멜록시캄으로 구성된 예시적인 조성물을 15 wt% 부피바카인/3 wt% 멜록시캄 (검은색 사각형; 조성물 번호 8026-04-03); 10 wt% 부피바카인/0.75 wt% 멜록시캄 (흰색 원형; 조성물 번호 8026-04-04); 및 5 wt% 부피바카인/0.38 wt% 멜록시캄 (흰색 삼각형; 조성물 번호 8026-04-05)의 농도로 양에게 생체 내 투여한 후의 시간 (시간)의 함수로서, ng/mL로 나타낸, 부피바카인 (도 1a) 및 멜록시캄 (도 1b)의 혈장 농도를 도시한 그래프이다.
도 2a 및 2b는 폴리오르토에스테르 전달 비히클과 5 wt%의 부피바카인 및 0.15 wt%의 멜록시캄으로 구성된 조성물 (번호 8026-04-07)을 개에게 생체 내 투여한 후, 시간 (시간)의 함수로서, ng/mL로 나타낸, 부피바카인 (도 2a) 및 멜록시캄 (도 2b)의 혈장 농도를 도시한 그래프이다.
도 3은 폴리오르토에스테르 전달 비히클 및 (i) 15 wt%의 부피바카인으로 구성된 조성물을 주사에 의해 (수직 점선) 또는 점적 주입에 의해 (수직 실선) 또는 (ii) 5 wt%의 로피바카인으로 구성된 조성물을 주사에 의해 (수평 실선) 또는 점적 주입에 의해 (망상 다이아몬드) 돼지에게 생체 내 투여한 후, 시간, 날짜와 시간의 함수로서, 그램 중량으로 나타낸 철회 중량 (withdrawal force)의 막대 그래프를 도시하고, 도면에서 점으로 채워진 막대는 식염수로 처리된 대조 그룹에 대한 반응을 나타낸다.
도 4는 폴리오르토에스테르 전달 비히클 및 (i) 0.6% 말레산을 가진 5 wt%의 로피바카인 (수평 실선), (ii) 0.2% 말레산을 가진 5 wt%의 로피바카인 (망상 다이아몬드), (iii) 15 wt%의 부피바카인 및 7.5% 다이클로페낙 (수직 점선) 또는 (iv) 15 wt% 부피카바인 및 3.5% 멜록시캄 (수직 실선)으로 구성된 조성물을 돼지에게 생체 내에서 상처 절개부에 피하 주사함으로써 투여한 후, 시간, 날짜와 시간의 함수로서, 그램 중량으로 나타낸 철회 중량의 막대 그래프를 도시하고, 도면에서 점으로 채워진 막대는 식염수로 처리된 대조 그룹에 대한 반응을 나타낸다.
도 5a 및 5b는 폴리오르토에스테르 전달 비히클 및 0.08 wt% (수직 점선), 0.19 wt% (수직 실선)의 멜록시캄 및 0.3 wt%의 멜록시캄 (수평 실선)과 조합된 5 wt%의 부피바카인으로 구성된 조성물, 폴리오르토에스테르 전달 비히클 및 0.15 wt% 멜록시캄 단독으로 구성된 조성물 (점) (도 5a), 및 폴리오르토에스테르 전달 비히클 및 0.38 wt%의 멜록시캄 (망상 다이아몬드)과 조합된 5 wt%의 로피바카인 또는 5 wt% 로피바카인 단독 (흰색 막대)으로 구성된 조성물 (도 5b)을 돼지에게 생체 내에서 상처 절개부에 피하 주사함으로써 투여한 후, 시간, 날짜와 시간의 함수로서, 그램 중량으로 나타낸 철회 중량의 막대 그래프를 도시한다.
도 6a 및 6b는 부피바카인 및 멜록시캄을 가지면서 트라이아세틴을 포함하거나 (흰색 원형) 포함하지 않는 (삼각형) 폴리오르토에스테르 전달 비히클로 구성된 예시 조성물을 생체 내 투여한 후, 시간 (시간)의 함수로서, ng/mL로 나타낸, 부피바카인 (도 6a) 및 멜록시캄 (도 6b)의 혈장 농도를 도시한 그래프이다.
도 7a 및 7b는 30 wt% 트라이아세틴 (흰색 원형, 조성물 번호 8026-10-05) 또는 35 wt% 트라이아세틴 (삼각형, 조성물 번호 8026-10-03)을 포함한 폴리오르토에스테르 전달 비히클 중의 부피바카인 및 멜록시캄으로 구성된 예시 조성물을 개에게 생체 내 투여한 후, 시간 (시간)의 함수로서, ng/mL로 나타낸, 부피바카인 (도 7a) 및 멜록시캄 (도 7b)의 혈장 농도를 도시한 그래프이다.
도 8은 폴리오르토에스테르 전달 비히클, 2.5 wt% 부피바카인 단독 (그룹 4, 8026-13-01, 수직 점선) 또는 2.5 wt% 부피바카인, 0.0175 wt% 멜록시캄 및 0.15 wt% 말레산 (그룹 3, 8026-10-01, 수직 실선) 또는 0.10 wt% 말레산 (그룹 5, 8026-0-02, 수평 실선) 또는 0.5 wt% 부피바카인의 완충 용액 (흰색 막대, 그룹 2)으로 구성된 조성물을 돼지에게 생체 내 투여한 후, 시간 (시간)의 함수로서, 그램 중량으로 나타낸 철회 중량의 막대 그래프를 도시하고, 도면에서 점으로 표시된 막대는 식염수로 처리된 대조 그룹에 대한 반응을 나타낸다.
I. 정의
본 명세서에서 사용되는 바, 단일 형태를 나타내는 표현은 문맥이 분명하게 다른 것을 나타내는 것이 아닌 한 다수의 지시대상을 포함한다. 그러므로, 예를 들어 "중합체"에 대한 언급은 단일 중합체뿐 아니라 둘 이상의 동일하거나 상이한 중합체를 포함하고, "부형제"에 대한 언급은 단일 부형제뿐 아니라 둘 이상의 동일하거나 상이한 부형제를 포함하는 식이다.
다양한 값이 제공되는 경우, 그 범위의 상한 및 하한 사이의 각각의 개재된 값 및 그 범위의 어떠한 다른 표시된 또는 개재된 값은 본 개시내용에 포함되는 것으로 의도된다. 예를 들어, 만약 10 내지 20 중량 퍼센트 (wt%)가 표기된다면, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18 및 19 wt%가 또한 분명하게 개시될 뿐 아니라, 10 wt% 이상 내지 약 20 wt%까지의 다양한 값 및 20 wt% 이하 내지 약 10 wt%의 다양한 값들이 개시되는 것으로 의도된다.
"생체 부식 가능한", "생체 부식성" 및 "생체 분해 가능한"은 본원에서 상호교환적으로 사용되고, 살아있는 유기체의 작용을 포함한 생물학적 환경의 작용에 의한 및 가장 뚜렷하게는 생리적 pH 및 온도에서의 중합체의 분해, 해체 또는 소화를 나타낸다. 실례로서, 폴리오르토에스테르의 생체 부식의 원리적 메커니즘은 폴리오르토에스테르의 단위 사이 및 단위 내부의 연결의 가수분해이다.
폴리오르토에스테르와 같은 "가수분해되기 쉬운 중합체"는 물 분자와의 반응을 통해 분해, 해체 또는 소화될 수 있는 중합체를 나타낸다. 그런 중합체는 중합체의 가수분해 가능한 기들을 함유한다. 가수분해되기 쉬운 중합체의 실례로는, 그것들에 한정되는 것은 아니지만, 본원에 기술되는 중합체 및 미국 특허 번호 4,079,038, 4,093,709, 4,131,648, 4,138,344, 4,180,646, 4,304,767, 4,957,998, 4,946,931, 5,968,543, 6,613,335 및 8,252,304, 및 미국 특허 공보 번호 2007/0265329 (이것들은 모두 전체 내용이 참조로 본원에 포함됨)에 기술된 것들을 포함한다.
폴리오르토에스테르와 같은 중합체의 맥락에서 "분자량"은 전형적으로 크기 축출 크로마토그래피, 광산란 기법 또는 속도에 의해 측정된 중합체의 공칭 평균 분자량을 나타낸다. 분자량은 수-평균 분자량 또는 중량-평균 분자량 중 하나로서 표시될 수 있다. 다르게 표시되지 않는 한, 본원에서 분자량에 대한 모든 언급은 중량-평균 분자량을 나타낸다. 수-평균 및 중량-평균 둘 다에 대한 분자량 측정은 겔 투과 크로마토그래피 기법 또는 다른 액체 크로마토그래피 기법을 사용하여 측정될 수 있다. 분자량 값을 측정하기 위해 다른 방법들, 예컨대 수-평균 분자량을 측정하기 위해 총괄성 (colligative properties) (예컨대 냉동점 강하, 비등점 상승 또는 삼투압)의 측정 또는 중량-평균 분자량을 측정하기 위해 광산란 기법, 초원심분리 또는 점도 측정이 사용될 수 있다. 발명의 중합체는 전형적으로 약 3.0 미만, 약 2.75 미만, 약 2.25 미만, 약 1.5 미만 및 약 1.03 미만과 같은 낮은 다분산도 값을 가지는, 다분산성이다 (즉 중합체의 수-평균 분자량과 중량-평균 분자량이 동일하지 않다).
"반-고체"는 적당한 응력하에 유동성인 물질의 기계-물리적 상태를 나타낸다. 보다 구체적으로, 반-고체 물질은 일반적으로 37℃에서 약 1,000 내지 3,000,000 mPa-s, 특히 37℃에서 약 1,000 내지 50,000 mPa-s의 점도를 가질 것이다.
"활성 제제" 또는 "활성 성분"은 유익한 또는 유용한 결과를 생성하는 어떠한 화합물 또는 화합물들의 혼합물을 나타낸다. 일반적으로, "활성 제제" 또는 "약물"은 생체 활성을 가지며 치료 목적으로 적용된 또는 사용된 어떠한 유기 또는 무기 화합물 또는 물질을 나타낸다. 본원에서 사용되는 바, 약물에 대한 언급뿐 아니라 본원의 다른 화학적 화합물들에 대한 언급은 부분 입체 이성질체 및 경상 이성질체와 같은 이성질체, 염, 용매화합물, 및 다형태, 특히 결정 형태, 뿐만 아니라 적용할 수 있다면 본원에 기술된 화합물들의 라세미 혼합물 및 순수한 이성질체를 포함하여, 그것의 어떠한 약학적으로 허용되는 형태의 화합물을 포함하는 것을 의미한다. 활성 제제는 비히클, 담체, 희석제, 윤활제, 결합제 및 다른 제형 보조제와 같은 성분들, 및 캡술화 또는 그렇지 않으면 보호 성분들과 구별된다. 활성 제제의 실례는 약학적, 농업적 또는 화장품 제제들이다.
활성 제제의 실례는 약학적, 농업적 또는 화장품 제제들이다. 적당한 약학적 제제들은 대상에게 국소적 또는 병변내 적용 (예를 들면 찰과상을 입은 피부, 열상, 자상, 등과, 뿐만 아니라 수술적 상처 또는 절개에 대한 적용을 포함함)에 의해 또는 주사, 예컨대 피하, 피내, 근육 내, 안 내 또는 관절 내 주사에 의해 대상에게 투여될 수 있는, 국소적으로 또는 전신적으로 작용하는 약학적 활성 제제들을 포함한다. 적당한 약학적 제제들은 다당류, DNA 및 다른 폴리뉴클레오티드, 안티센스 올리고뉴클레오티드, 항원, 항체, 백신, 비타민, 효소, 단백질, 천연 발생적인 또는 바이오엔지니어링된 물질 등, 항-감염제 (항생물질, 항바이러스제, 살진균제, 옴벌레 살충제 또는 이 박멸제 포함), 방부제 (예컨대 벤즈알코늄 클로라이드, 벤즈에토늄 클로라이드, 클로르헥시딘 글루코네이트, 마페니드 아세테이트, 메틸벤즈에토늄 클로라이드, 니트로푸라존, 니트로메르솔 등), 스테로이드 (예컨대 에스트로겐, 프로게스틴, 안드로겐, 아드레노코르티코이드 등), 오피오이드 (예컨대 부프레노르핀, 부토르판올, 데조신, 멥타지놀, 날부핀, 옥시모르폰 및 펜타조신), 치료용 폴리펩티드 (예컨대 인슐린, 에리트로포이에틴, 형태 발생 단백질, 예컨대 뼈 형태발생 단백질 등), 진통제 및 항염증제 (예컨대 아스피린, 이부프로펜, 나프록센, 케토롤락, COX-1 억제제, COX-2 억제제 등), 항정신병제 (예를 들면 페노티아진, 이를테면 클로르프로마진, 트라이플루프로마진, 메소리다진, 피페라세타진 및 티오리다진; 티옥크산텐, 이를테면 클로르프로틱센 등), 혈관형성 방지제 (예컨대 콤브레시아틴, 콘토르트로스타틴, 항-VEGF 등), 항불안제 (예를 들면 벤조다이아제핀, 이를테면 다이아제팜, 알프라졸람, 클로나제팜, 옥사제팜; 및 바르비투레이트), 항우울제 (이를테면 삼환형 항우울제 및 모노아민 옥시다제 억제제, 이를테면 이미프라민, 아미트라이프틸린, 독세핀, 노르트라이프틸린, 아목사핀, 트라닐시프로민, 페닐진 등), 자극제 (예를 들면 메틸페니데이트, 독사프람, 니케타미드 등), 마취제 (예를 들면 부프레노르핀, 모르핀, 메페리딘, 코데인 등), 진통-해열제 및 항염증제 (예를 들면 아스피린, 이부프로펜, 나프록센 등), 국소 마취제 (예컨대 아미드- 또는 아닐리드-형 국소 마취제, 예컨대 부피바카인, 레보부피바카인, 다이부카인, 메피바카인, 프로카인, 리도카인, 테트라카인, 로피바카인 등), 생식혁 조절제, 화학요법제 및 항-신생물 형성제 (예를 들면 메클로레타민, 사이클로포스파미드, 5-플루오로우라실, 티오구아닌, 카르무스틴, 로무스틴, 멜팔란, 클로람부실, 스트렙토조신, 메토트렉세이트, 빈크리스틴, 블레오마이신, 빈블라스틴, 빈데신, 닥티노마이신, 다우노루비신, 독소루비신, 타목시펜 등), 심혈관 및 항-고혈압 제제 (예를 들면 프로카이나미드, 아밀 니트라이트, 니트로글리세린, 프로프라놀롤, 메토프롤롤, 프라조신, 펜톨아민, 트라이메타판, 카프토프릴, 에날라프릴 등), 폐 장애의 치료를 위한 약물, 항-간질제 (예를 들면, 페닐로인, 에토토인 등), 지한제, 각막이식제, 착색제 또는 진정제, 구토 방지제 (예컨대 온단세트론, 그라니세트론, 트로피세트론, 메토클로프라미드, 돔페리돈, 스코폴라민, 팔로노세트론 등)을 포함한다. 본 출원의 조성물는 또한 다른 국소적으로 작용하는 활성 제제, 예컨대 수렴제, 발한 억제제, 자극성 작용제, 발적제, 발포제, 경화제, 가소제, 부식제, 각질 용해제, 자외선 차단제 및 다양한 외피용 약, 이를테면 색소침착 저하제 및 항소양제에도 적용될 수 있다. 용어 "활성 제제"는 나아가 살생물제, 예컨대 살진균제, 살충제 및 제초제, 식물 성장 촉진제 또는 억제제, 보존제, 소독약, 공기 정화제 및 영양제를 포함한다. 활성 제제의 전-약물 및 약학적으로 허용되는 염도 본 출원의 범주에 포함된다.
"작은 분자"는 약 900 달톤 미만의 분자량을 가지는 분자, 전형적으로 약물이다.
본원에서 사용된 용어 "아미드-형"는 국소 마취제 아미드의 아미드- 또는 아미노-아닐리드-형 또는 "-카인" 부류, 예컨대 부피바카인, 레보부피바카인, 로피바카인, 에티도카인, 리도카인, 메피바카인, 프릴로카인 등을 나타낸다. 이 부류의 분자들은 아미노 기능성뿐 마이라 아닐리드 기, 예를 들면 페닐-치환된 아닐린의 아미노 질소로부터 형성된 아미드기를 함유한다. 이들 분자는 일반적으로 약 5.8 내지 약 6.4 범위의 pKb 값을 가지는 약한 염기이다.
본원에서 사용되는 "엔올산 NSAID"는 옥시캄 부류의 비-스테로이드성 항염증 약물, 예컨대 멜록시캄, 피록시캄, 테녹시캄, 드록시캄 (피록시캄의 전약물), 로르녹시캄 등을 나타낸다. 이 부류의 분자들은 산성 에놀 기능성 기를 함유한다.
"약학적으로 허용되는 염"은 환자에게 유의미한 해로운 독물학적 영향을 유발하지 않는 염 형성에 적합한 적어도 하나의 기를 가지는 약물의 염 형태를 나타낸다. 약학적으로 허용되는 염은 약물의 기능성 기(들)의 성질에 따라 무기산, 유기산, 염기성 아미노산 또는 산성 아미노산과의 반응에 의해 제조된 염을 포함한다. 적합한 약학적으로 허용되는 염은 예를 들면 염기성 약물의 용액을 그 염기성 약물의 약학적으로 허용되는 염을 형성할 수 있는 산, 예컨대 염산, 요오드산, 푸마르산, 말레산, 석신산, 아세트산, 시트르산, 타르타르산, 탄산, 인산, 황산 등의 용액과 혼합함으로써 형성될 수 있는 산 부가 염을 포함한다. 염기성 약물에 대한 전형적인 음이온은, 양성자화된 형태로 존재할 때, 클로라이드, 설페이트, 브로마이드, 메실레이트, 말레에이트, 시트레이트 및 포스페이트를 포함한다. 적합한 약학적으로 허용되는 염 형태는 예컨대 Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection and Use, Weinheim/Zurich:Wiley-VCH/VHCA, 2002; P. H. Stahl and C. G. Wermuth, Eds에서 찾아볼 수 있다.
본원에서 언급되는 바, "유기산"은 일반적으로 약 300 달톤 미만의 분자량을 가진 적어도 하나의 카르복실산기를 가지는 유기 분자이다. 유기산은 2 이상의 카르복실산 기, 예컨대 2, 3 또는 4개의 카르복실산 기를 가질 수 있다. 유기산은 지방족이거나 방향족일 수 있고, 임의로 추가의 비-염기성 치환체, 예컨대 하이드록실, 에스테르 등을 함유할 수 있다. 지방적 유기산은 또한 하나 이상의 불포화 요소, 예컨대 이중 또는 삼중 결합을 함유할 수 있다. 예시적인 유기산은 에탄산, 프로판산, 부탄산, 펜탄산, 벤조산, 아세틸 살리실산, 시트르산, 푸마르산, 말레산, 살리실산, 석신산, 옥살산, 말론산, 글루타르산, 아디프산, 피멜산 등을 포함한다.
"폴리오르토에스테르-적합한"은, 폴리오르토에스테리의 특성의 한 특별한 측면으로, 폴리오르토에스테르와 혼합될 때, 단일 상을 형성하고 폴리오르토에스테르에 어떠한 화학적 변화도 일으키지 않는 부형제의 특성을 나타낸다.
"치료적 유효량"은 질환의 치료를 위해 인간 또는 동물에게 투여될 때 그 질환 또는 상태에 대한 치료를 이루기에 충분한 양을 의미한다.
질환 또는 상태의 "치료하는 것" 또는 "치료"는 질환 또는 상태의 성향이 있을 수 있지만 아직 그 질환 또는 상태를 경험하거나 증상들을 나타내지는 않는 인간 또는 동물에서 질환 또는 상태가 발생하는 것을 방지하고 (예방적 치료), 질환 또는 상태를 억제하며 (그것의 발달을 둔화시키거나 정지시킴), 질환 또는 상태의 증상들 또는 부작용으로부터의 경감을 제공하고 (일시적 치료를 포함함), 질환 또는 상태를 완화시키는 것 (질환의 퇴행을 유발함)을 포함한다.
본원에서 사용되는 "상조적"은 조합물에 관련하여 사용될 때, 아미드-형 국소 마취제 또는 NSAID가 단독으로 투여된 경우 주어진 수준의 진통 또는 통증 완화를 이루기 위해 필요할 수 있는 것보다 더 적은 양의 진통제 (아미드-형 국소 마취제) 및, 일부 구체예에서는 또한 더 적은 양의 NSAID를 허용하는 조합을 나타낸다. 상조적 조합은 아미드-형 국소 마취제 또는 NSAID가 단독으로 투여된 경우 주어진 수준의 진통 또는 통증 완화를 제공하기 위해 단일 용량으로 투여될 아미드-형 국소 마취제 및 NSAID의 더 적은 양을 허용할 수 있고, 그로써 조합될 때 추가 무통각보다 큰 효과를 제공할 수 있다. 일부 경우에, 아미드 또는 아닐리드-형 국소 마취제 및 NSAID의 더 적은 양은 조합의 하나 또는 둘 다의 성분이 보통은 진통 또는 통증 완화 효과를 제공하지는 않을 것으로 여겨지는 단위용량으로 투여되는 아진통량 (sub-analgesic amount)이다.
다르게는, 용어 "상조적"은 조합물과 관련하여 사용될 때 아미드-형 국소 마취제 또는 NSAID의 어느 하나가 단독으로 투여될 때 관찰된 지속기간을 뛰어넘어 진통 또는 통증 완화 효과의 지속기간 또는 정도를 연장시키는 조합을 나타낸다. 이런 경우, 아미드-형 국소 마취제 및/또는 NSAID의 양은 보통 진통을 이루기 위한 단일 용량으로 제공되는 양과 동일한 양일 수 있고, 그로써, 투여는 그렇지 않은 경우 주어진 용량의 아미드-형 국소 마취제 또는 NSAID로 이루어질 수 있는 것보다 더 큰 진통 또는 통증 완화를 허용하는 투여가 덜 빈번하기 때문에, 더 적은 양의 아미드 또는 아닐리드-형 국소 마취제 및 NSAID가 진통 또는 통증 완화 치료법의 다중 용량의 과정에 걸쳐 투여되는 것이 가능해진다.
"임의의" 또는 "임의로"는 계속해서 기술되는 상황이 일어날 수도 있거나 일어나지 않을 수 있는 것을 의미하고, 따라서 그런 기술은 상황들이 일어나는 경우와 일어나지 않는 경우를 포함한다.
특정 특징 또는 정체에 관련하여 용어 "실질적으로"는 그 특징 또는 정체성과 관련하여 상당한 정도로 또는 거의 완전한 (즉 85% 이상의 정도) 것을 의미한다.
용어 "약"은, 특히 주어진 양과 관련하여, 플러스 또는 마이너스 5%, 10%, 15% 또는 20%의 편차를 포함하는 것을 의미한다.
추가의 정의들은 또한 이어지는 단원들에서 찾아볼 수 있다.
II. 조성물 및 사용 방법
수술-후 통증을 관리하기 위하여 사용되는 현재 활용 가능한 국소 마취제 제형은 일반적으로 24시간 후에는 특히 잘 듣지 않는다 - 즉 그것들은 본질적으로 단기 작용한다. 수술-후 통증을 치료하기 위한 국소 마취제로서 폴리오르토에스테르 형태의 모델 전달 비히클을 가진 부피바카인 또는 로피바카인 (유리 염기 형태임)과 같은 아미드-형 마취제의 반고체 조서물의 사용을 탐색하는 과정에서, 조성물의 일부가 수술 부위에 적용한 직후 효과적이었던 (적용 후 최대 5시간까지의 기간 동안 또는 처음 24시간이 지나는 동안 등등) 한편으로, 수술후 날들에서 볼 때는 그것의 효능이 감소된 것이 관찰되었다. 보다 구체적으로, 부피바카인 또는 로피바카인을 유일한 활성 제제로서 전달 비히클에 포함하고 있는 조성물은 일반적으로 단기간 (예컨대 약 1 내지 5시간으로부터 또는 그렇게 이어지는 적용으로부터)의 그것들의 효능에 비교할 때, 수술 후 약 1 내지 3일로부터의 기간에 걸쳐 상당히 감소된 효능을 초래하였다 (도 3 참조). 그러나 부피바카인 또는 로피바카인만을 함유하는 해당 조성물의 혈장 농도는 동일한 기간에 걸쳐 비교적 일정한 혈장 농도를 나타냈고, 그것은 약물 방출이 비교적 일정한 것임을 나타낸다 (도 1a 참조). 더 효과적이고 장기간 작용하는, 아미드 국소 마취제로 구성된 조성물을 제공하기 위해서 탐색하는 과정 중에, 본 발명자들은 그 조성물에 NSAID, 예컨대 엔올산 NSAID를 포함시키는 것이 결과적인 조성물의 약물동역학을 변경시키는 데 매우 효과적이었음을 발견하였다. 결과의 조성물에 대해 적용 후 약 5시간 내지 24시간에 효능의 약간의 강하가 여전히 관찰되긴 하였지만 (도 4 및 도 4와 5a 및 5b 참조), 흥미롭게도, 조성물의 효능은 유일한 활성 제제로서 아미드-형 국소 마취제로 구성된 조성물로 이루어진 효능을 뛰어넘어 증가하여서, 투여 후 약 1일 또는 약 2일 내지 최대 약 5일 또는 6일의 기간 동안, 및 임의로 더 긴 기간 동안 통증 완화 (즉 효능)는 투여 후 처음 5시간에 제공된 것과 유사하였다. 이런 놀랍고 유익한 효과는 멜록시캄을 포함한 조성물에 대해 관찰되었던 한편, 효능의 유사한 회수가 동일한 아미드-형 국소 마취제 및 7.5 wt%의 상이한 화학적 부류의 NSAID인 헤테로아릴 아세트산, 다이클로페낙을 포함하는 조성물에 대해서는 관찰되지 않았다 (도 4 참조). 더욱이, 전달 비히클 중에 아미드-형 국소 마취제 및 엔올산 NSAID로 구성된 조성물에 의해 복원되고 제공된 효능의 정도는 투여 후 약 2일 내지 적어도 약 5일 동안 제형에 엔올산 NSAID의 단순 첨가에 의해 예상된 결과보다 더 컸다; 즉 아미드-형 국소 마취제 및 엔올산 NSAID는 부가적으로보다는 상조적으로 작용한다. 예컨대 아래에서 논의되는 도 4에서 제공되는 결과 참조.
그러므로, 한 구체예에서, 본 발명자들은 아미드계 국소 마취제 및 전달 비히클을 포함하는 조성물에 엔올산 NSAID를 첨가하는 것이 다른 유익한 특징들 중에서도, (i) 단기간 작용하는 마취 제형을 적어도 약 3 내지 5일의 기간에 걸쳐 장기간 작용하는 통증 완화를 제공하기에 효과적인 제형으로 변형시키고, (ii) 약물의 단순한 부가 효과를 기반으로 예상한 것보다 큰 통증 완화 정도, 즉 상조 효과를 제공하며, (iii) 투여 후 적어도 약 5일의 기간 동안 아미드-형 국소 마취제 및 NSAID 둘 다의 측정가능한 혈장 농도를 제공하기에 효과적인 것을 발견하였다.
따라서, 본원에 기술된 시스템 및 조성물들은 일반적으로 아미드-형 국소 마취제, 엔올산 NSAID 및 전달 비히클을 포함한다. 장기간 작용하는 조성물 및 시스템은 예를 들면 약물 전달 시스템으로서 또는 의료용 또는 수술용 장치로서, 예컨대 수술-후 통증과 같은 통증의 치료를 위해 사용될 수 있다. 조성물 성분들은 하기에서, 예컨대 실시예 1 내지 8에서 기술된다.
다른 구체예에서, 발명자들은 폴리오르토에스테르 전달 비히클 및 활성 제제를 포함하는 조성물에 트라이글리세라이드 용매를 사용하는 것이, 트라이글리세라이드 용매가 없는 유사한 조성물에 비해 조성물로부터 활성 제제(들)의 방출 동역학을 변경시키거나 또는 트라이글리세라이드 용매가 없는 조성물에 비해 활성 제제(들)의 약물동역학 프로파일을 변경시키지 않으면서, 조성물의 점도의 실질적인 감소를 제공하는 것을 발견하였다. 조성물의 감소된 점도는 실온에서 바늘 전달을 통한 용이한 투여라는 관점에서 상당한 임상적 장점들을 제공한다. 이들 예상 외의 발견들을 증명하는 예시적인 조성물들은 하기에서, 예컨대 실시예9 내지 15에서 기술된다.
1. 진통 조성물
한 측면으로, 아미드-형 국소 마취제, 엔올산 비-스테로이드성 항염증 약물 (NSAID) 및 전달 비히클을 포함하는 조성물이 제공된다. 이 단원에서는 조성물의 각각의 성분들이 기술된다.
아미드-형 국소 마취제
조성물은 아미드계의 국소 마취제를 포함한다. 이 부류에 속하는 국소 마취제는 부피바카인, 레보부피바카인, 다이부카인, 메피바카인, 프로카인, 리도카인, 테트라카인, 로피바카인 등을 포함한다. 이들 화합물은 5.8 내지 6.4 범위의 pKb 값을 가지는 알칼리-아미드이다. 즉 약물은 양성자화될 수 있는 삼차 아민 기능을 함유한다. 예를 들어, 로피바카인, 리도카인 및 부피바카인의 pKa 값은 각각 8.1, 7.7 및 8.1이다. 아미드-형 약물은 조성물에 그것들의 자연적인 염기 형태로 또는 그것들의 해당하는 산-부가 염으로서, 또는 그 두 가지 형태의 혼합물로서 제공된다.
한 구체예에서, 아미드계 국소 마취제는 조성물에 그것의 유리 염기 형태로 첨가된다. 아미드-형 마취제는 라세미 혼합물로서, 즉 R 및 S 경상이성질체를 동등한 양으로 함유하거나, 또는 단일 경상이성질체로서 제공될 수 있거나, 또는 한 경상이성질체가 과량으로 존재하는 경상이성질체의 불공평한 혼합물로서 제공될 수 있다.
한 특정 구체예에서, 조성물은 국소 마취제로서 부피바카인을 포함한다. 추가의 구체예에서, 조성물은 활성 제제로서 로피바카인을 포함한다.
하나 이상의 추가의 구체예에서, 조성물은 상기에서 기술된 아미드-형 국소 마취제, 예컨대, 에를 들면 레보부피바카인, 다이부카인, 메피바카인, 프로카인, 리도카인, 테트라카인 등 중에서 어떠한 하나 이상을 포함한다. 또 다른 구체예에서, 아미드-형 국소 마취제는 부피바카인, 로피바카인, 레보부피바카인, 다이부카인, 메피바카인, 프로카인, 리도카인 및 테트라카인으로 구성된 군으로부터 선택된다.
조성물은 또한 아미드-형 국소 마취제 및 엔올산 NSAID (하기 기술됨) 외에 하나 이상의 추가의 생체 활성 제제를 포함할 수 있다.
아미드-형 국소 마취제는 본원에서 제공되는 조성물에 용해되거나 분산된다. 조성물 중의 아미그-형 국소 마취제의 농도는 약 1 wt% 내지 30 wt%, 1 wt % 내지 10 wt %, 10 wt% 내지 20 wt%, 2 wt% 내지 5 wt%, 10 wt% 내지 15 wt% 또는 15 wt% 내지 20 wt%로 달라질 수 있고, 1 wt%, 1.1 wt%, 1.2 wt%, 1.3 wt%, 1.4 wt%, 1.5 wt%, 1.6 wt%, 1.7 wt%, 1.8 wt%, 1.9 wt%, 2 wt%, 2.1 wt%, 2.2 wt%, 2.3 wt%, 2.4 wt%, 2.5 wt%, 2.6 wt%, 2.7 wt%, 2.8 wt%, 2.9 wt%, 3 wt%, 3.1 wt%, 3.2 wt%, 3.3 wt%, 3.4 wt%, 3.5 wt%, 3.6 wt%, 3.7 wt%, 3.8 wt%, 3.9 wt%, 4 wt%, 4.1 wt%, 4.2 wt%, 4.3 wt%, 4.4 wt%, 4.5 wt%, 4.6 wt%, 4.7 wt%, 4.8 wt%, 4.9 wt%, 5 wt%, 5 wt%, 5.1 wt%, 5.2 wt%, 5.3 wt%, 5.4 wt%, 5.5 wt%, 5.6 wt%, 5.7 wt%, 5.8 wt%, 5.9 wt%, 6 wt%, 6.1 wt%, 6.2 wt%, 6.3 wt%, 6.4 wt%, 6.5 wt%, 6.6 wt%, 6.7 wt%, 6.8 wt%, 6.9 wt%, 7 wt%, 7.1 wt%, 7.2 wt%, 7.3 wt%, 7.4 wt%, 7.5 wt%, 7.6 wt%, 7.7 wt%, 7.8 wt%, 7.9 wt%, 8 wt%, 8.1 wt%, 8.2 wt%, 8.3 wt%, 8.4 wt%, 8.5 wt%, 8.6 wt%, 8.7 wt%, 8.8 wt%, 8.9 wt%, 9 wt%, 9.1 wt%, 9.2 wt%, 9.3 wt%, 9.4 wt%, 9.5 wt%, 9.6 wt%, 9.7 wt%, 9.8 wt%, 9.9 wt%, 10 wt%, 11 wt%, 11.1 wt%, 11.2 wt%, 11.3 wt%, 11.4 wt%, 11.5 wt%, 11.6 wt%, 11.7 wt%, 11.8 wt%, 11.9wt%, 12 wt%, 12.1 wt%, 12.2 wt%, 12.3 wt%, 12.4 wt%, 12.5 wt%, 12.6 wt%, 12.7 wt%, 12.8 wt%, 12.9 wt%, 13 wt%, 13.1 wt%, 13.2 wt%, 13.3 wt%, 13.4 wt%, 13.5 wt%, 13.6 wt%, 13.7 wt%, 13.8 wt%, 13.9 wt%, 14 wt%, 14.1 wt%, 14.2 wt%, 14.3 wt%, 14.4 wt%, 14.5 wt%, 14.6 wt%, 14.7 wt%, 14.8 wt%, 14.9 wt%, 15 wt%, 15 wt%, 15.1 wt%, 15.2 wt%, 15.3 wt%, 15.4 wt%, 5.5 wt%, 15.6 wt%, 15.7 wt%, 15.8 wt%, 15.9 wt%, 16 wt%, 16.1 wt%, 16.2 wt%, 16.3 wt%, 16.4 wt%, 16.5 wt%, 16.6 wt%, 16.7 wt%, 16.8 wt%, 16.9 wt%, 17 wt%, 17.1 wt%, 17.2 wt%, 17.3 wt%, 17.4 wt%, 17.5 wt%, 17.6 wt%, 17.7 wt%, 17.8 wt%, 17.9 wt%, 18 wt%, 18.1 wt%, 18.2 wt%, 18.3 wt%, 18.4 wt%, 18.5 wt%, 18.6 wt%, 18.7 wt%, 18.8 wt%, 18.9 wt%, 19 wt%, 19.1 wt%, 19.2 wt%, 19.3 wt%, 19.4 wt%, 19.5 wt%, 19.6 wt%, 19.7 wt%, 19.8 wt%, 19.9 wt%, 20 wt%, 21 wt%, 22 wt%, 23 wt%, 24 wt%, 25 wt%, 26 wt %, 27 wt%, 28 wt%, 29 wt% 및 30 wt%일 수 있다.
한 구체예에서, 아미드-형 국소 마취제는 조성물 중에 약 0.01 wt% 내지 약 7.5 wt%로 존재한다. 다른 구체예에서, 아미드-형 국소 마취제는 조성물 중에 약 0.1 wt% 내지 약 7.5 wt%, 또는 약 0.1 wt% 내지 약 5.5 wt%, 또는 약 0.25 wt% 내지 약 5.2 wt% 또는 약 0.25 wt% 내지 약 5.0 wt%로 존재한다.
엔올산 비-스테로이드성 항염증 약물 ( NSAID )
일부 구체예에서, 본원에서 제공된 조성물은 추가로 NSAID (비-스테로이드성 항염증 약물)을 포함한다. 조성물에 사용하기 위해 고려된 NSAID는 아세트산 유도체, 프로피온산 유도체, 엔올산 유도체 및 페남산 유도체를 포함한다. 이들 부류의 대표적인 NSAID는 그것들에 한정되는 것은 아니지만, 다음의 아세트산-형 NSAID: 다이플루니살, 인도메타신, 톨메틴, 설린닥, 에토돌락, 케토롤락, 다이클로페낙 및 나부메톤; 다음의 프로피온산-형 NSAID: 이부프로펜, 덱시부프로펜, 나프록센, 페노프로펜, 케토프로펜, 덱스케토프로펜, 플루르비프로펜, 옥사프로진 및 록소프로펜; 페남산-형 NSAID: 메페남산, 메클로페남산, 플루페남산 및 톨페남산을 포함한다.
한 구체예에서, 조성물 중의 NSAID는 엔올산-형 NSAID이다. 본원에서 기술되는 것과 같이, 조성물에 엔올산 NSAID를 포함시키는 것은 결과적인 조성물의 약물동역학 프로파일을 변경시키고, 그로써 엔올산 NSAID가 없는 조성물의 단기간 작용 성질과는 대조적으로, 일반적으로 적용 후 약 1일 내지 적어도 약 5일 동안 통증 완화를 제공하기에 효과적인 조성물을 제공하는 데 효과적이다. 조성물의 추가의 특징들은 본원의 다른 곳에서 기술된다.
조성물에 포함된 NSAID, 즉 엔올산 NSAID는 대부분의 NSAID처럼 카르복실산 기능을 포함하지는 않지만, 케토-에놀 토토머화를 진행할 수 있는 비닐위치 카르복시산의 존재로 인해 설질상 약한 산성이다. 본 조성물에 포함시키기에 적합한 대표적인 엔올산 NSAID는 멜록시캄, 피록시캄, 테녹시캄, 드록시캄, 로르녹시캄 및 아이속시캄이다. 특정 구체예에서, 엔올산 NSAID는 멜록시캄이다. 특별히 한 특정 조성물은 부피바카인 및 멜록시캄을 포함한다. 또 다른 특정 조성물은 로피바카인 및 멜록시캄을 포함한다.
이론에 구속되지는 않지만, 엔올산 NSAID의 포함은 전형적인 수술 과정의 결과로서 발생하는 염증을 감소시키고, 그로써 아미드-형 마취제가 효과적인 국소 마취를 제공하는 것을 허용하는 데 효과적인 것으로 여겨진다. 보다 구체적으로, 예컨대 수술 후 환자에게서 나타나는, 자주 염증을 수반하는 조직의 약간의 pH 강하는 아미노-아미드-형 마취제가 약 5시간 정도 후에는 효과적인 통증 완화를 제공하지 못하는 무능력에 기인할 수 있는 것으로 여겨진다. 염증 반응의 지체 시간으로 인해, 국소 마취제는 유의미한, 수술-후 단기간 통증 완화를 제공할 수 있다. 그러나, 일단 아미드-형 국소 마취제가 그것의 원하는 약물학적 효과를 발휘하지 못하도록 하기에 충분한 정도로, 즉 마취제가 표적 신경에 전달될 능력을 방해함으로써 표적 조직의 pH를 강하시키는 데 효과적인 정도로 염증이 발생한다면, 조성물은 효과적인 통증 완화를 제공하는 능력에 있어서 상당히 덜 효과적으로 되는 것으로 여겨진다. 그러므로, NSAID가 없는 조성물의 관찰된 단기간 효과는 엄격하게 국소 마취제를 방출하지 못하는 조성물의 무능력으로 인한 것이 아니라, 오히려 의도된 약물학적 효과를 발휘하지 못하는 방출된 국소 마취제의 무능력으로 인한 것이라 여겨진다. 흥미롭게도, 모든 NSAID가 국소적으로 투여된 아미드-형 마취제의 효과를 증강시키는 데 효과적이지 않은 것으로 나타난다. 실시예 7에서 기술되는 것과 같이, 전달 비히클로서 폴리오르토에스테르와 부피바카인 및 7.5 wt%의 다이클로페낙 (양성자-기증 카르복실산 기를 가짐)을 포함하는 예시적인 조성물은 적용 후 약 1일 이상이 지난 후 단기간 효과를 회복하지 못하였고, 적용 후 최대 약 5시간 동안의 초기 단기간 효능과 비교할 때 적용 후 1 내지 5일의 기간에 걸쳐 상당히 줄어든 통증 완화를 제공하였다. 이것은 부피바카인-멜록시캄 조성물과는 분명히 대조적이다.
엔올산 NSAID는 본원에서 제공된 조성물에 용해되거나 분산된다. 멜록시캄과 같은 엔올산 NSAID의 농도는 조성물 중에서 약 0.01 wt% 내지 10 wt%, 0.01 wt % 내지 5 wt %, 0.01 wt% 내지 3 wt%, 0.01 wt% 내지 1 wt%, 0.10 wt% 내지 10 wt%, 0.1 wt % 내지 5 wt %, 0.1 wt% 내지 3 wt%, 0.1 wt% 내지 1 wt%로 달라질 수 있고, 0.01 wt%, 0.011 wt%, 0.012 wt%, 0.013 wt%, 0.014 wt%, 0.015 wt%, 0.016 wt%, 0.017 wt%, 0.018 wt%, 0.019 wt%, 0.02 wt%, 0.021 wt%, 0.022 wt%, 0.023 wt%, 0.024 wt%, 0.025 wt%, 0.026 wt%, 0.027 wt%, 0.028 wt%, 0.029 wt%, 0.030 wt%, 0.031 wt%, 0.032 wt%, 0.033 wt%, 0.034 wt%, 0.035 wt%, 0.036 wt%, 0.037 wt%, 0.038 wt%, 0.039 wt%, 0.040 wt%, 0.041 wt%, 0.042 wt%, 0.043 wt%, 0.044 wt%, 0.045 wt%, 0.046 wt%, 0.047 wt%, 0.048 wt%, 0.049 wt%, 0.05 wt%, 0.051 wt%, 0.052 wt%, 0.053 wt%, 0.054 wt%, 0.055 wt%, 0.056 wt%, 0.057 wt%, 0.058 wt%, 0.059 wt%, 0.06 wt%, 0.061 wt%, 0.062 wt%, 0.063 wt%, 0.064 wt%, 0.065 wt%, 0.066 wt%, 0.067 wt%, 0.068 wt%, 0.069 wt%, 0.07 wt%, 0.071 wt%, 0.072 wt%, 0.073 wt%, 0.074 wt%, 0.075 wt%, 0.076 wt%, 0.077 wt%, 0.078 wt%, 0.079 wt%, 0.08 wt%, 0.081 wt%, 0.082 wt%, 0.083 wt%, 0.084 wt%, 0.085 wt%, 0.086 wt%, 0.087 wt%, 0.088 wt%, 0.089 wt%, 0.09 wt%, 0.091 wt%, 0.092 wt%, 0.093 wt%, 0.094 wt%, 0.095 wt%, 0.096 wt%, 0.097 wt%, 0.098 wt%, 0.099 wt%, 0.1 wt%, 0.11 wt%, 0.12 wt%, 0.13 wt%, 0.14 wt%, 0.15 wt%, 0.16 wt%, 0.17 wt%, 0.18 wt%, 0.19 wt%, 0.2 wt%, 0.21 wt%, 0.22 wt%, 0.23 wt%, 0.24 wt%, 0.25 wt%, 0.26 wt%, 0.27 wt%, 0.28 wt%, 0.29 wt%, 0.30 wt%, 0.31 wt%, 0.32 wt%, 0.33 wt%, 0.34 wt%, 0.35 wt%, 0.36 wt%, 0.37 wt%, 0.38 wt%, 0.39 wt%, 0.40 wt%, 0.41 wt%, 0.42 wt%, 0.43 wt%, 0.44 wt%, 0.45 wt%, 0.46 wt%, 0.47 wt%, 0.48 wt%, 0.49 wt%, 0.5 wt%, 0.5.1 wt%, 0.52 wt%, 0.53 wt%, 0.54 wt%, 0.55 wt%, 0.56 wt%, 0.57 wt%, 0.58 wt%, 0.59 wt%, 0.6 wt%, 0.61 wt%, 0.62 wt%, 0.63 wt%, 0.64 wt%, 0.65 wt%, 0.66 wt%, 0.67 wt%, 0.68 wt%, 0.69wt%, 0.7 wt%, 0.71 wt%, 0.72 wt%, 0.73 wt%, 0.74 wt%, 0.75 wt%, 0.76 wt%, 0.77 wt%, 0.78 wt%, 0.79 wt%, 0.8 wt%, 0.81 wt%, 0.82 wt%, 0.83 wt%, 0.84 wt%, 0.85 wt%, 0.86 wt%, 0.87 wt%, 0.88 wt%, 0.89 wt%, 0.9 wt%, 0.91 wt%, 0.92 wt%, 0.93 wt%, 0.94 wt%, 0.95 wt%, 0.96 wt%, 0.97 wt%, 0.98 wt%, 0.99 wt%, 1.0 wt%, 1.01 wt%, 1.02 wt%, 1.03 wt%, 1.04 wt%, 1.05 wt%, 1.06 wt%, 1.07 wt%, 1.08 wt%, 1.09 wt%, 1.1 wt%, 1.11 wt%, 1.12 wt%, 1.13 wt%, 1.14 wt%, 1.15 wt%, 1.16 wt%, 1.17 wt%, 1.18 wt%, 1.19 wt%, 1.2 wt%, 1.21 wt%, 1.22 wt%, 1.23 wt%, 1.24 wt%, 1.25 wt%, 1.26 wt%, 1.27 wt%, 1.28 wt%, 1.29 wt%, 1.30 wt%, 1.31 wt%, 1.32 wt%, 1.33 wt%, 1.34 wt%, 1.35 wt%, 1.36 wt%, 1.37 wt%, 1.38 wt%, 1.39 wt%, 1.40 wt%, 1.41 wt%, 1.42 wt%, 1.43 wt%, 1.44 wt%, 1.45 wt%, 1.46 wt%, 1.47 wt%, 1.48 wt%, 1.49wt%, 1.5 wt%, 1.5.1 wt%, 1.52 wt%, 1.53 wt%, 1.54 wt%, 1.55 wt%, 1.56 wt%, 1.57 wt%, 1.58 wt%, 1.59 wt%, 1.6 wt%, 1.61 wt%, 1.62 wt%, 1.63 wt%, 1.64 wt%, 1.65 wt%, 1.66 wt%, 1.67 wt%, 1.68 wt%, 1.69 wt%, 1.7 wt%, 1.71 wt%, 1.72 wt%, 1.73 wt%, 1.74 wt%, 1.75 wt%, 1.76 wt%, 1.77 wt%, 1.78 wt%, 1.79 wt%, 1.8 wt%, 1.81 wt%, 1.82 wt%, 1.83 wt%, 1.84 wt%, 1.85 wt%, 1.86 wt%, 1.87 wt%, 1.88 wt%, 1.89 wt%, 1.9 wt%, 1.91 wt%, 1.92 wt%, 1.93 wt%, 1.94 wt%, 1.95 wt%, 1.96 wt%, 1.97 wt%, 1.98 wt%, 1.99 wt%, 2.00 wt%, 2.01 wt%, 2.02 wt%, 2.03 wt%, 2.04 wt%, 2.05 wt%, 2.06 wt%, 2.07 wt%, 2.08 wt%, 2.09 wt%, 2.1 wt%, 2.11 wt%, 2.12 wt%, 2.13 wt%, 2.14 wt%, 2.15 wt%, 2.16 wt%, 2.17 wt%, 2.18 wt%, 2.19 wt%, 2.20 wt%, 2.21 wt%, 2.22 wt%, 2.23 wt%, 2.24 wt%, 2.25 wt%, 2.26 wt%, 2.27 wt%, 2.28 wt%, 2.29 wt%, 2.30 wt%, 2.31 wt%, 2.32 wt%, 2.33 wt%, 2.34 wt%, 2.35 wt%, 2.36 wt%, 2.37 wt%, 2.38 wt%, 2.39 wt%, 2.40 wt%, 2.41 wt%, 2.42 wt%, 2.43 wt%, 2.44 wt%, 2.45 wt%, 2.46 wt%, 2.47 wt%, 2.48 wt%, 2.49 wt%, 2.5 wt%, 2.5.1 wt%, 2.52 wt%, 2.53 wt%, 2.54 wt%, 2.55 wt%, 2.56 wt%, 2.57 wt%, 2.58 wt%, 2.59 wt%, 2.6 wt%, 2.61 wt%, 2.62 wt%, 2.63 wt%, 2.64 wt%, 2.65 wt%, 2.66 wt%, 2.67 wt%, 2.68 wt%, 2.69 wt%, 2.7 wt%, 2.71 wt%, 2.72 wt%, 2.73 wt%, 2.74 wt%, 2.75 wt%, 2.76 wt%, 2.77 wt%, 2.78 wt%, 2.79 wt%, 2.8 wt%, 2.81 wt%, 2.82 wt%, 2.83 wt%, 2.84 wt%, 2.85 wt%, 2.86 wt%, 2.87 wt%, 2.88 wt%, 2.89 wt%, 2.9 wt%, 2.91 wt%, 2.92 wt%, 2.93 wt%, 2.94 wt%, 2.95 wt%, 2.96 wt%, 2.97 wt%, 2.98 wt%, 2.99 wt%, 3.0 wt%, 3.01 wt%, 3.02 wt%, 3.03 wt%, 3.04 wt%, 3.05 wt%, 3.06 wt%, 3.07 wt%, 3.08 wt%, 3.09 wt%, 3.1 wt%, 3.11 wt%, 3.12 wt%, 3.13 wt%, 3.14 wt%, 3.15 wt%, 3.16 wt%, 3.17 wt%, 3.18 wt%, 3.19 wt%, 3.20 wt%, 3.21 wt%, 3.22 wt%, 3.23 wt%, 3.24 wt%, 3.25 wt%, 3.26 wt%, 3.27 wt%, 3.28 wt%, 3.29 wt%, 3.30 wt%, 3.31 wt%, 3.32 wt%, 3.33 wt%, 3.34 wt%, 3.35 wt%, 3.36 wt%, 3.37 wt%, 3.38 wt%, 3.39 wt%, 3.40 wt%, 3.41 wt%, 3.42 wt%, 3.43 wt%, 3.44 wt%, 3.45 wt%, 3.46 wt%, 3.47 wt%, 3.48 wt%, 3.49 wt%, 3.5 wt%, 3.5.1 wt%, 3.52 wt%, 3.53 wt%, 3.54 wt%, 3.55 wt%, 3.56 wt%, 3.57 wt%, 3.58 wt%, 3.59 wt%, 3.6 wt%, 3.61 wt%, 3.62 wt%, 3.63 wt%, 3.64 wt%, 3.65 wt%, 3.66 wt%, 3.67 wt%, 3.68 wt%, 3.69 wt%, 3.7 wt%, 3.71 wt%, 3.72 wt%, 3.73 wt%, 3.74 wt%, 3.75 wt%, 3.76 wt%, 3.77 wt%, 3.78 wt%, 3.79 wt%, 3.8 wt%, 3.81 wt%, 3.82 wt%, 3.83 wt%, 3.84 wt%, 3.85 wt%, 3.86 wt%, 3.87 wt%, 3.88 wt%, 3.89 wt%, 3.9 wt%, 3.91 wt%, 3.92 wt%, 3.93 wt%, 3.94 wt%, 3.95 wt%, 3.96 wt%, 3.97 wt%, 3.98 wt%, 3.99 wt%, 4.0 wt%, 4.25 wt%, 4.5 wt%, 4.75 wt%, 5.0 wt%, 5.25 wt%, 5.5 wt%, 5.75 wt%, 6.0 wt%, 6.25 wt%, 6.5 wt%, 6.75 wt%, 7.0 wt%, 7.25 wt%, 7.5 wt%, 7.75 wt%, 8.0 wt%, 8.25 wt%, 8.5 wt%, 8.75 wt%, 9.0 wt%, 9.25 wt%, 9.5 wt%, 9.75 wt% 또는 10.0 wt%일 수 있다.
한 구체예에서, 조성물은 엔올산 NSAID를 조성물의 약 0.01 wt% 초과, 조성물의 약 0.025 wt% 초과, 약 0.05 wt%, 조성물의 약 0.1 wt% 초과 또는 약 0.25 wt% 초과, 또는 약 0.01 내지 10 wt%, 또는 약 0.01 내지 7.5 wt%, 또는 약 0.01 내지 0.01 내지 5.0 wt% 또는 약 0.01 내지 3.5 wt%의 양으로 포함한다.
예시적인 전달 비히클
조성물은 추가로 전달 비히클을 포함한다. 한 구체예에서, 전달 비히클은 지속성-방출 비히클이고, 예시적인 비히클은 중합체 제형, 리포솜, 마이크로스피어, 이식 가능한 장치 또는 비-중합체 제형을 포함한다. 이들 비히클의 실례들을 아래에 기술한다.
리포솜
리포솜은 구형 이중층으로 배열된 지질로 구성된 작은 소포 (vesicles)이다. 리포솜은 통상 작은 단일층 소포 (SUV), 큰 단일층 소포 (LUV), 다중층 소포 (MLV) 또는 다중소포 리포솜 (MVL)으로서 분류된다. 정의에 의하면 SUV 및 LUV는 단지 하나의 이중층을 가지는 반면, MLV는 많은 동심원 이중층을 함유한다 (예컨대 Stryer, Biochemistry, 2d Edition, W.H. Freeman & Co., p. 213 (1981) 참조). MVL은 처음에 Kim 등에 의해 보고되었고 (Biochim, Biophys. Acta, 728:339-348, 1983) 입자당 다수의, 비-동심원 수성 챔버를 함유한다 (USPN 6,132,766 및 8,182,835 참조 (이것들은 전체 내용이 본원에 참조로 포함됨)).
본 발명의 조성물에 사용하기에 적합한 리포솜은 주로 소포-형성 지질로 구성된 것들을 포함한다. 소포-형성 지질은 인지질에 의해 예시되는 것과 같이, 물에서 자발적으로 이중층 소포를 형성할 수 있다. 리포솜은 또한 내부와 접촉하는 소수성 부분, 이중층 막의 소수성 영역 및 이중층 막의 외부의 극성 표면을 향해 배향된 헤드기 부분을 가지는 지질 이중층에 통합된 다른 지질, 예컨대 콜레스테롤을 포함할 수 있다.
소포-형성 지질은 두 개의 탄화수소 사슬, 전형적으로 아실 사슬 및 극성 또는 비극성 중 하나인 헤드기를 가질 수 있다. 다양한 합성 소포-형성 지질 및 자연-발생적인 소포-형성 지질이 있는데, 이를테면 인지질, 예컨대 포스파티딜콜린, 포스파티딜에탄올아민, 포스파티드산, 포스파티딜이노시톨 및 스핑고미엘린을 예로 들 수 있고, 이때 두 개의 탄화수소 사슬은 전형적으로 약 14 내지 22 탄소 원자 길이를 가지며, 다양한 정도의 불포화도를 가진다. 아실 사슬이 다양한 정도의 불포화도를 가지는 상기-기술된 지질 및 인지질은 상업적으로 얻을 수 있거나 공개된 방법에 따라 제조될 수 있다. 다른 적합한 지질은 글리코지질 및 스테롤, 예컨대 콜레스테롤을 포함한다.
한 구체예에서, 소포-형성 지질은 명시된 정도의 유동성 또는 견고성을 이루기 위해, 혈청 중의 리포솜의 안정성을 제어하기 위해, 그리고 리포솜에 포획된 제제의 방출 속도를 제어하기 위해 선택된다. 리포솜은 다양한 기법에 의해 제조될 수 있다 (예컨대 Szoka, F., Jr., et al., Ann. Rev. Biophys. Bioeng. 9:467 (1980); U.S. Pat. No. 5,631,018 참조). 리포솜 이외의 지질-기반 전달 비히클, 예컨대 미셸 및 에멀션도 고려되는 것이 인지될 것이다.
한 구체예에서, 아미드-형 국소 마취제 및 엔올산 NSAID는 리포솜의 수성 공간에 또는 리포솜의 지질층에 포획된다.
마이크로스피어 /마이크로입자/마이크로캡슐
다른 구체예에서, 전달 비히클은 마이크로스피어, 마이크로입자 또는 마이크로캡슐이다. 구형 중합체 매트릭스 형태이고 활성 제제가 통합되는 상호연결된 기공들을 가진 마이크로스피어가, 예를 들면 USPN 4,818,542에 기술되어 있다. 활성 제제가 통합되거나 결합되는 하나 이상의 중합체로 구성된 마이크로입자는 생체 내 사용에 적합한 생체 분해성 또는 비-생체 분해성 중합체, 에컨대 폴리(비닐피롤리돈) 및 폴리(아크릴아미드)로부터 제조될 수 있다. 마이크로스피어 또는 마이크로입자는 인시튜 데포 (depot)를 형성하거나 이식편의 일부로서 제형의 일부로서 투여될 수 있다. 활성 제제는 마이크로스피어 또는 마이크로입자로부터 원하는 치료 효능을 제공하기 위하여 제어된 양상으로 방출된다. 한 구체예에서, 지속성-방출 전달 비히클은 생체 부식성 또는 생체 분해성 중합체로 구성된 마이크로스피어이다. 다른 구체예에서, 아미드-형 국소 마취제 및 엔올산 NSAID는 마이크로스피어에 포획된다.
이식 가능한 장치
활성 제제가 함유되고 제어 가능하게 방출되는 저장고를 가진 이식 가능한 장치들이 의학 기술분야에 알려져 있다. 한 구체예에서, 활성 제제들의 이식 및 지속적인 방출을 위해 삼투 장치, 기계적 장치 또는 전기화학적 장치가 제공된다. 이식 가능한 장치의 실례는 USPN 7,655,254; 8,603,051; 및 8,603,076 및 미국 공개 공보 번호 2003/0032947에 기술되어 있다.
비-중합체 제형
전달 비히클은 또한 비-중합체, 약학적으로 허용되는 담체의 형태를 취할 수 있다. 예를 들어, 비-중합체 제형은 비-중합체, 약학적으로 허용되는 담체로서 수크로오스 아세테이트 아이소부티레이트와, 임의의 용매, 예컨대 벤질 알코올을 포함할 수 있다. 비-중합체 제형은 액체일 수 있다. 액체, 비-중합체 제형은 대상에게 투여 후 약 24 내지 36시간, 36 내지 48시간, 48 내지 60시간, 60 내지 72시간, 3 내지 4일 또는 3 내지 5일의 기간 동안 지속적인 국소적 마취제를 제공한다. 한 구체예에서, 전달 비히클은 약 50 내지 80 wt%의 수크로오스 아세테이트 아이소부티레이트 및 약 5 내지 25 wt%의 벤질 알코올, 다르게는 55 내지 75 wt%의 수크로오스 아세테이트 아이소부티레이트 및 약 15 내지 25 wt%의 벤질 알코올, 그리고 100 wt%의 나머지의 활성 제제로 구성된다. 이런 유형의 예시적인 비-중합체 제형은 EP 1809329 (전체 내용이 참조로 본원에 포함됨)에 기술되어 있다.
일부 구체예에서, 액체 비-중합체 담체는 점도계를 사용하여 측정된 바 37℃에서 약 50,000 mPa-s 미만의 점도를 가지는 액체 담체 물질이다. 다르게는, 담체는 점도계를 사용하여 37℃에서 측정될 때 약 10,000 mPa-s 미만의 점도를 가진다. 다른 구체예에서, 액체 비-중합체 담체는 37℃에서 약 5,000 mPa-s 미만의 점도를 가지는 액체 담체 물질이다. 또 다른 구체예에서, 액체 비-중합체 담체는 37℃에서 약 2,500 mPa-s 미만의 점도를 가지는 액체 담체 물질이다.
다른 구체예에서, 비-중합체 제형은 수용액이다.
중합체 제형
지속성-방출 전달 비히클로서의 예시적인 중합체 제형은 생체 부식성 또는 생체 분해성 중합체들로 구성되는 것들을 포함한다. 비히클은 생체 부식성 또는 생체 분해성 중합체로 구성될 때 고체 또는 반-고체 비히클일 수 있다. 생체 부식성 및/또는 생체 분해성 중합체는 기술 분야에 알려져 있고, 그것들에 한정되는 것은 아니지만, 폴리락타이드, 폴리글리코라이드, 폴리(락트-코-글리콜산)공중합체, 폴리카프로락톤, 폴리-3-하이드록시부티레이트 및 폴리오르토에스테르를 포함한다. 반고체 중합체는 유리질 또는 점성 액체 상태 중 어느 하나로 존재한다. 반고체 중합체는 전형적으로 실온보다 아래의 유리 전이 온도 (Tg)를 나타낸다. Tg보다 낮으면, 반고체 중합체는 유리질 상태로 존재하는 것으로 여겨질 수 있는 한편, Tg보다 높으면, 폴리오르토에스테르는 액체 상태로 존재하는 것으로 여겨질 수 있다. 반고체 폴리오르토에스테르 중합체는 열가소성 중합체가 아니다.
한 구체예에서, 생체 부식성 또는 생체 분해성 중합체는 엔올산-형 NSAID 및 아미드- 또는 아닐리드계 마취제의 원하는 방출 속도를 이루기 위해 특정 분해 또는 부식 속도를 제공하도록 선택된다. 전달 비히클 및 활성 제제들은 반고체 또는 고체 조성물을 제공하기 위해 제형될 수 있다. 예를 들면, 한 구체예에서, 폴리오르토에스테르로 구성된 반-고체 전달 비히클이 제공되고, 일부 실례는 본원에서 기술된다. 다른 구체예에서, 중합체 전달 비히클은 이식편 또는 인시튜 데포를 형성한다.
다른 구체예에서, 생체 부식성 또는 생체 분해성 중합체로 구성된 고체 전달 비히클이 제공되는데, 이때 고체 비히클은 막대 또는 원판 형태이다. 막대 및 원판은 환자에게 이식하기에 적합하고, 활성 제제가 통합되는 생체 부식성 또는 생체 분해성 중합체는 활성 제제의 방출에 맞춰지도록 제형될 수 있다. 예를 들어, 막대 또는 원판은 상이한 생체 분해 속도를 가지는 상이한 중합체로부터 제형될 수 있고 또는 상이한 분자향의 중합체들이 사용될 수 있을 뿐 아니라, 첨가제 또는 부형제들이 제제 방출의 속도를 맞추기 위해 활성 제제-중합체 매트릭스에 첨가될 수 있다. 막대 또는 원판은 또한 상기에서 언급된 생체 분해성 중합체뿐 아니라 폴리글락틴 및 글리코라이드와 트라이메틸렌 카보네이트 (TMC)의 공중합체 (폴리글리코네이트)를 포함하여, 통상적으로 봉합선에 사용된 및/또는 봉합선에 사용될 수 있는 물질을 포함할 수 있다.
한 구체예에서, 전달 비히클은 폴리오르토에스테르로 구성된다.
본원에 제공된 조성물에 유용한 폴리오르토에스테르는 일반적으로 다이케텐 아세탈과 다이올의 반응으로부터 유발된 대체 잔기들로 구성되는데, 이때 다이케텐 아세탈 유도된 잔기들의 각각의 인접한 쌍은 반응된 다이올의 잔기에 의해 분리된다. 폴리오르토에스테르는 α-하이드록시산-함유 하위유닛, 즉 α-하이드록시산 또는 그것의 고리형 다이에스테르로부터 유도된 하위유닛, 예컨대 글리코라이드, 락타이드 또는 그것들의 조합을 포함하는 하위유닛, 즉 모든 비율, 예컨대 75:25, 65:35, 50:50 등의 락타이드 대 글리코라이드를 포함하여, 폴리(락타이드-코-글리코라이드)를 포함할 수 있다. 그런 하위유닛들은 또한 잠재 산 하위유닛으로 언급된다; 이들 잠재 산 하위유닛은 또한 그것들의 말단 하이드록실기로 인해, 본원에서 사용되는 보다 일반적인 "다이올" 분류에 속한다. 폴리오르토에스테르는 예를 들면 미국 특허 번호 4,549,010 및 5,968,543에 기술된 대로 제조될 수 있다. 본원에 제공된 조성물에 사용하기에 적합한 폴리오르토에스테르의 실례는 미국 특허 번호 8,252,304에 기술되어 있다.
α-하이드록시산 함유 하위유닛, R1의 몰 백분율은 일반적으로 총 다이올 성분의 0 내지 20 mol% 범위이다 (R1 및 R3은 하기 제공된 것과 같음). 하나 이상의 구체예에서, 폴리오르토에스테르 제형 중의 α-하이드록시산 함유 하위유닛의 몰 백분율은 적어도 약 0.01 몰 퍼센트이다. 중합체 중의 α-하이드록시산 함유 하위유닛의 예시적인 백분율은 약 0 내지 약 50 몰 퍼센트, 또는 약 0 내지 약 25 몰 퍼센트, 또는 약 0.05 내지 약 30 몰 퍼센트 또는 약 0.1 내지 약 25 몰 퍼센트이다. 예를 들어, 한 구체예에서, 중합체 중의 α-하이드록시산 함유 하위유닛의 몰 백분율은 약 0 내지 약 50 몰 퍼센트이다. 다른 구체예에서, 중합체 중의 α-하이드록시산 함유 하위유닛의 몰 백분율은 약 0 내지 약 25 몰 퍼센트이다. 또 다른 특별한 구체예에서, 중합체 중의 α-하이드록시산 함유 하위유닛의 몰 백분율은 약 0.05 내지 약 30 몰 퍼센트이다. 또 다른 구체예에서, 중합체 중의 α-하이드록시산 함유 하위유닛의 몰 백분율은 약 0.1 내지 약 25 몰 퍼센트이다. 예를 들어, α-하이드록시산 함유 하위유닛의 백분율은 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 24, 26, 27, 28, 29 또는 30 몰 퍼센트이고, 어떠한 하나의 낮은 몰 백분율 수와 어떠한 더 높은 몰 백분율 수와의 조합에 의해 형성된, 그 안의 어떠한 및 모든 범위를 포함한다.
보다 구체적으로, 본원에 제공된 조성물 및 전달 시스템에 사용하기 위한 폴리(오르토에스테르)는 다음 식에 의해 기술된다:
Figure 112016112749926-pct00013
상기 식에서, R*는 C1-4 알킬 (예컨대 C1, C2, C3 또는 C4 알킬)이고, n은 5 내지 400 범위의 정수이며, 각 하위유닛의 A는 R1 또는 R3이다. 즉, 식 I의 중합체의 어떠한 단량체 단위
Figure 112016112749926-pct00014
에서, A는 R1 또는 R3이다.
특정 구체예에서, R*는 에틸 (즉 C2 알킬)이다. R*이 에틸인, 식 I에 따르는 하위유닛은 본원에 제공된 다이올과 다음 구조를 가지는 다이케텐 아세탈인 3,9-다이(에틸리덴)-2,4,8,10-테트라옥사스피로[5.5]운데칸 (DETOSU)과의 반응으로부터 유발된 하위유닛에 해당한다:
Figure 112016112749926-pct00015
앞서 기술한 바와 같은 식 I과 관련하여, A는 R1에 해당할 수 있다. R1은
Figure 112016112749926-pct00016
또는
Figure 112016112749926-pct00017
이고, 식에서 p와 q는 독립적으로 약 1 내지 20 범위의 정수이며 (예컨대 각각 독립적으로 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 및 20으로부터 선택됨), 각각의 R5는 독립적으로 수소이거나 C1-4 알킬 (예컨대 H, 또는 C1, C2, C3 또는 C4 알킬)이며; R6은
Figure 112016112749926-pct00018
또는
Figure 112016112749926-pct00019
이며, 식에서 s는 0 내지 10의 정수이고 (예컨대 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10으로부터 선택됨); t는 2 내지 30의 정수이며; R7은 수소 또는 C1-4 알킬 (예컨대 H 또는 C1, C2, C3 또는 C4 알킬)이다. 하나 이상의 특별한 구체예에서, R7은 H이다. R1 하위유닛은 α-하이드록시산 함유 하위유닛, 즉 α-하이드록시산 또는 그것의 고리형 다이에스테르로부터 유도된 하위유닛이다.
식 I과 관련하여, A는 또한 R3에 해당할 수 있고, 이때 R3은
Figure 112016112749926-pct00020
또는
Figure 112016112749926-pct00021
이며, 식에서 x는 1 내지 100 범위의 정수이고, 특히 어떤 경우에, 1, 2, 3, 4 및 5로부터 선택되며; y는 2 내지 30 범위의 정수이고; R8은 수소 또는 C1-4 알킬 (예컨대 C1, C2, C3 또는 C4 알킬)이다.
특정 구체예에서, R8은 H이다.
일부 구체예에서, 폴리(오르토에스테르)는 A가 R1 또는 R3인 것이고, 이때 R1은
Figure 112016112749926-pct00022
또는
Figure 112016112749926-pct00023
이며,
식에서 p와 q는 각각 독립적으로 약 1 내지 20 범위인 정수이고, 이때 p의 평균 수 또는 p와 q의 합 (p + q)의 평균 수는 약 1 내지 7 (예컨대 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7)이며, R1은 폴리(오르토에스테르) 중합체에 존재하고; x와 s는 각각 독립적으로 0 내지 10 범위의 정수이며; t와 y는 각각 독립적으로 2 내지 30 범위의 정수이다. 하나 이상의 특별한 구체예에서, R5는 H이다.
추가의 특별한 폴리(오르토에스테르)는 A가 R1 또는 R3인 것이고, 이때 R1은
Figure 112016112749926-pct00024
또는
Figure 112016112749926-pct00025
이며, 식에서 p와 q는 각각 독립적으로 약 1 내지 20, 또는 약 1 내지 15 또는 약 1 내지 10 사이에서 달라지는 정수이고, p의 평균 수 또는 p와 q의 합 (즉 p + q)의 평균 수는 약 1 내지 7이며, R1은 폴리(오르토에스테르) 중합체에 존재한다. 추가로, x와 s(상기 특정 구체예와 관련하여 또는 본원에서 제공된 어떠한 폴리오르토에스테르와 관련하여)의 특정 범위는 각각이 독립적으로 0 내지 7 또는 1 내지 5의 범위의 정수인 것들이다. 유사하게, t와 y의 특정 범위는 각각이 독립적으로 2 내지 10 사이에서 달라지는 것들이다.
특별한 폴리오르토에스테르는 R5가 수소 또는 메틸인 것들이다.
특별한 특정 구체예에서, s와 x는 각각 독립적으로 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 및 8로부터 선택된다. 일부 특별한 구체예에서, s는 2이다. 일부 다른 특정 구체예에서, x는 2이다.
예시적인 폴리오르토에스테르는 3,9-다이에틸-3,9-2,4,8,10-테트라옥사스피로[5.5]운데칸-3,9-다이일 및 A의 대체 잔기를 포함하고:
Figure 112016112749926-pct00026
,
이때 A는 상기에서 기술한 것과 같다.
본원에서 기술한 것과 같은 폴리오르토에스테르는 예시적인 다이케텐 아세탈, 3,9-다이(에틸레덴)-2,4,8,10-테트라옥사스피로[5.5]운데칸 (DETOSU),
Figure 112016112749926-pct00027
를 하나 이상의 상기에서 기술된 것과 같은 다이올, 예컨대 HO-R1-OH 또는 HO-R3-OH와 반응시킴으로써 제조될 수 있다. 예시적인 다이올로는 올리고에틸렌 글리콜, 예컨대 트라이에틸렌 글리콜 (TEG), 한 쪽 또는 양 말단에서 올리고에틸렌 글리콜 다이글리코라이드 또는 올리고에틸렌 글리콜 다이락타이드와 같은 α-하이드록시산으로 변형된 올리고에틸렌 글리콜, 2 내지 30 탄소 원자의 하이드로카르빌 코어를 가지는 유기 다이올, 예컨대 1,6-헥산다이올, 1,10-데칸다이올, 시스/트란스 1,4-사이클로헥산 다이메탄올, 파라-메탄-3,8-다이올, 1,4-부탄다이올, 1,5-펜탄다이올, 1,7-헵탄다이올, 1,8-옥탄다이올, 1,10-데칸다이올, 1,12-도데칸다이올 및 그것들의 고리형 동등물을 포함하고, 여기서 하이드록실기는 사이클로알킬 또는 알킬렌 고리 내의 어떠한 두 개의 위치에 있을 수 있다. 유기 다이올은 2 내지 20 탄소 원자를 가질 수 있다. 유기 다이올은 선형, 분지형 또는 고리형일 수 있고, 또한 포화되었거나 불포화되었을 수 있다. 일반적으로, 불포화 다이올은 1 내지 3개의 불포화 요소를 가질 것이다. 특정 폴리(오르토에스테르)는 하이드로카르빌 코어를 가지는 하나 이상의 유기 다이올로부터 유도된 하위유닛의 약 10 내지 50의 총 몰 퍼센트를 함유할 것이다.
HO-R1-OH와 같은 다이올은 미국 특허 번호 5, 968,543 및 Heller et al., J. Polymer Sci ., Polymer Letters Ed. 18:293-297 (1980)에 기술된 대로 제조된다. 예를 들어, 폴리에스테르 부분을 포함하는 식 HO-R1-OH의 다이올은 식 HO-R3-OH의 다이올을 α-하이드록시산의 고리형 다이에스테르의 0.5 내지 10 몰 동등물, 예컨대 락타이드 또는 글리코라이드와 반응시키고, 그것을 100 내지 200℃에서 약 12 시간 내지 약 48시간 동안 반응이 진행되도록 허용함으로써 제조될 수 있다. 반응에 적합한 용매는 유기 용매, 예컨대 다이메틸아세트아미드, 다이메틸 설폭사이드, 다이메틸포름아미드, 아세토니트릴, 피롤리돈, 테트라하이드로푸란 및 메틸부틸 에테르를 포함한다. 비록 다이올 생성물이 일반적으로 본원에서는 별개의 단순화된 실체, 예컨대 TEG 다이글리코라이드 (및 TEG 다이글리코라이드와 같은 다이올 반응 생성물)로 언급되지만, 기술분야의 숙련자들은 반응물의 반응성 성질, 예컨대 글리코라이드의 고리 오프닝으로 인해 다이올은 실제로 반응으로부터 유발된 복잡한 혼합물이고, 그로써 용어 TEG 다이글리코라이드 (또는 유사한 생성물을 언급하는 어떠한 다른 용어)는 일반적으로 생성물의 평균적인 또는 전체 성질을 언급하는 것임을 인지할 것이다.
특정 폴리오르토에스테르는 3,9-다이(에틸리덴)-2,4,8,10-테트라옥사스피로[5.5]운데칸 (DETOSU)과 하나 이상의 반응성 다이올을 반응시킴으로써 제조된다. 일반적으로, 폴리오르토에스테르는 DETOSU를 둘 이상의 반응성 다이올과 무수 조건하에서 반응시킴으로써 제조된다. 특정 폴리오르토에스테르는 미국 특허 번호 8,252,305에 기술된 대로 DETOSU를 트라이에틸렌 글리콜 및 트라이에틸렌 글리콜 다이글리코라이드와 반응시킴으로써 제조된다. DETOSU-트라이에틸렌 글리콜-트라이에틸렌 글리콜 다이글리코라이드로부터 제조된 특정 폴리오르토에스테르는 성분들의 상대적인 비율이 상기 기술된 대로 적절하게 달라질 수 있긴 하지만, 다음의 성분들의 몰 비율을 가진다: 90:80:20.
DETOSU와 TEG 및 TEG 다이글리코라이드의 반응에 의해 형성된 폴리오르토에스테르는 일반적으로 다음의 하위유닛을 가지는 것으로 기술될 수 있고, 식에서 R1은 트라이에틸렌 글리콜 다이글리코라이드 (글리코라이드와 TEG의 반응에 의해 형성됨)로부터 유도된 다이올레이트 부분에 해당하고, R3은 트라이에틸렌 글리콜로부터 유도된 다이올레이트 부분에 해당한다:
여기서 A는 R1이고, R1은
Figure 112016112749926-pct00028
이며, 식에서 R5는 H이고, R6은
Figure 112016112749926-pct00029
이며, 결과적으로 폴리오르토에스테르의 성분은:
Figure 112016112749926-pct00030
이고, 여기서 p와 q의 합은 평균 2이고, s는 2이며;
A는 R3이고, R3은
Figure 112016112749926-pct00031
이며, 식에서 x는 2이고, 결과적인 폴리오르토에스테르의 하위유닛 또는 성분은
Figure 112016112749926-pct00032
이다.
예시적인 폴리오르토에스테르는 약 1000 Da 내지 약 200,000 Da, 예를 들면 약 2,500 Da 내지 약 100,000 Da 또는 약 3,500 Da 내지 약 20,000 Da 또는 약 4,000 Da 내지 약 10,000 Da 또는 약 5,000 Da 내지 약 8,000 Da의 분자량을 가진다. 예시적인 분자량은, Da로, 2500, 5000, 5500, 6000, 6500, 7000, 7500, 8000, 8500, 9000, 9500, 10,000, 20,000, 30,000, 40,000, 50,000, 60,000, 70,000, 80,000, 90,000, 100,000, 120,000, 150,000, 175,000 및 200,000 및 그 안의 범위들이고, 예시적인 범위들은 선택된 저분자량에 비해, 상기 기술된 어떠한 한 작은 분자량과 상기 제공된 어떠한 한 큰 분자량의 조합에 의해 형성된 것들을 포함한다
전달 시스템에서 폴리오르토에스테르와 관련된 한 특정 구체예에서, 폴리오르토에스테르는 약 2,500 달톤 내지 10,000 달톤 범위의 분자량을 가진다.
한 구체예에서, 이 단원에서 기술된 폴리(오르토에스테르)는 실온 및 실온 이상의 온도에서 모두 반고체이다. 한 구체예에서, 80 내지 100 mole%의 R3을 함유하고, R3은
Figure 112016112749926-pct00033
(식에서 x는 2임)인 폴리오르토에스테르는 실온 및 실온 위의 온도에서 모두 반고체이다. 반고체 중합체는 유리질 또는 점성 액체 상태 중 어느 하나로 존재한다. 반고체 중합체는 전형적으로 실온보다 낮은 유리 전이 온도 (Tg)를 나타낸다. Tg 아래에서 반고체 중합체는 유리질 상태로 존재하는 것으로 여겨질 수 있는 한편, Tg 위에서 폴리오르토에스테르는 액체 상태로 존재하는 것으로 여겨질 수 있다. 반고체 폴리오르토에스테르 중합체는 열가소성 중합체가 아니다.
일반적으로, 다음의 식들, 식 I, 식 II, 식 III 또는 식 IV 중 어느 하나에 따르는 폴리오르토에스테르는 본원에 제공된 조성물 및/또는 전달 비히클에 사용하기에 적합하다:
Figure 112016112749926-pct00034
,
Figure 112016112749926-pct00035
,
Figure 112016112749926-pct00036
,
Figure 112016112749926-pct00037
.
식 I 내지 IV와 관련하여,
R은 결합, -(CH2)a- 또는 -(CH2)b-O-(CH2)c-이고; 이때 a는 1 내지 12의 정수이며 (예컨대 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 및 12로부터 선택됨), b 및 c는 독립적으로 1 내지 5의 정수이고 (예컨대 1, 2, 3, 4 및 5로부터 선택됨);
R*는 C1-4 알킬이며;
Ro, R'' 및 R'''은 각각 독립적으로 H 또는 C1-4 알킬이고;
n은 적어도 5의 정수이며; 및
A는 다이올이다.
예를 들어, 본원에 기술된 조성물 및 전달 시스템은 식 I, 식 II, 식 III 또는 식 IV의 폴리오르토에스테르로 구성될 수 있으며, 여기서
R은 결합, -(CH2)a- 또는 -(CH2)b-O-(CH2)c-이고; 이때 a는 1 내지 12의 정수이며, b 및 c는 독립적으로 1 내지 5의 정수이고;
R*는 C1-4 알킬이며;
Ro, R'' 및 R'''은 각각 독립적으로 H 또는 C1-4 알킬이고;
n은 적어도 5의 정수이며; 및
A는 R1, R2, R3 또는 R4이고, 이때
R1은 선행 단원들에서 기술된 α-하이드록시산 함유 하위유닛이며;
R5는 수소 또는 C1-4 알킬 (예컨대 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 아이소프로필, 아이소부틸, 이차-부틸)이고;
R6은 다음으로 구성된 군으로부터 선택되며:
Figure 112016112749926-pct00038
,
Figure 112016112749926-pct00039
,
Figure 112016112749926-pct00040
,
Figure 112016112749926-pct00041
,
Figure 112016112749926-pct00042
,
Figure 112016112749926-pct00043
,
Figure 112016112749926-pct00044
및
Figure 112016112749926-pct00045
,
식에서,
s는 0 내지 10 범위의 정수이고;
t는 2 내지 30 범위의 정수이며;
R7은 수소 또는 C1-4 알킬이고;
R2는 이며;
R3은 이고;
식에서
x는 0 내지 200 범위의 정수이며;
y는 2 내지 30 범위의 정수이고;
R8은 수소 또는 C1-4 알킬이며;
R9 및 R10은 독립적으로 C1-12 알킬렌이고;
R11은 수소 또는 C1-6 알킬이며 R12는 C1-6 알킬이거나; 또는 R11과 R12는 함께 C3-10 알킬렌이고; 및
R4는 아미드, 이미드, 우레아 및 우레탄 (카바메이트) 기로부터 독립적으로 선택된 적어도 하나의 기능성 기를 함유하는 다이올의 잔기이다.
특정 경우에, 폴리오르토에스테르는 식 I 내지 IV 중 어느 하나에 따르는 것으로, 식에서 A는 R1, R3 또는 R4이고, 여기서
R3은
Figure 112016112749926-pct00046
,
Figure 112016112749926-pct00047
또는
Figure 112016112749926-pct00048
으로부터 선택되며,
식에서
x는 0 내지 100의 정수이고;
y는 2 내지 30의 정수이며;
R8은 수소 또는 C1-4 알킬이고;
R9 및 R10은 독립적으로 C1-12 알킬렌이며;
R11은 수소 또는 C1-6 알킬이고 R12는 C1-6 알킬이거나; 또는 R11과 R12는 함께 C3-10 알킬렌이고;
R4는 아미드, 이미드, 우레아 및 우레탄 (카바메이트) 기로부터 독립적으로 선택된 적어도 하나의 기능성 기를 함유하는 다이올의 잔기이며; 및
R5는 수소 또는 C1-4 알킬이다.
폴리오르토에스테르의 한 특정 구체예에서, 식 R1의 것인 A 유닛의 분율은 0 내지 20 몰 퍼센트이다.
한 예시적인 폴리오르토에스테르는 식 I 내지 IV 중 어느 하나에 의해 기술되고, 식에서 A의 어떤 유닛도 R2 와 동동하지 않으며;
R3은
Figure 112016112749926-pct00049
또는
Figure 112016112749926-pct00050
이고,
식에서
x는 0 내지 100의 정수이고;
y는 2 내지 30의 정수이며;
R6은
Figure 112016112749926-pct00051
또는
Figure 112016112749926-pct00052
이고,
식에서
s는 1 내지 10의 정수이며;
t는 2 내지 30의 정수이고; 및
R5, R7 및 R8은 독립적으로 수소 또는 메틸이다.
식 I, II, III 또는 IV의 추가의 대표적인 폴리오르토에스테르는 R3 및 R6 둘 다 -(CH2-CH2-O)2-(CH2-CH2)-이고; R5가 메틸이며; p와 q가 각각 독립적으로 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 및 20으로부터 선택되는 것이다.
식 I, II, III 또는 IV의 폴리오르토에스테르의 다른 구체예에서, R3 및 R6는 둘 다 -(CH2-CH2-O)2-(CH2-CH2)-이고; R5는 메틸이며; p 또는 p와 q의 합이 평균 2이다.
또 다른 변형에서, 폴리오르토에스테르는 식 I, II, III 또는 IV의 것이고, R1은 -(CH2)b-O-(CH2)c-이며; 식에서 b와 c는 둘 다 2이고; R*는 C2 알킬이다.
식 I, II, III 또는 IV의 추가의 대표적인 폴리오르토에스테르는 R5가 수소 또는 메틸이고; R6이
Figure 112016112749926-pct00053
또는
Figure 112016112749926-pct00054
이며, 식에서 s는 1 내지 10의 정수이고, 어떤 구체예에서는 s가 1, 2, 3 또는 4로부터 선택되며; t는 2 내지 30의 정수, 특히 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 및 10으로부터 선택되고; R7은 수소 또는 메틸이며; R3은
Figure 112016112749926-pct00055
또는
Figure 112016112749926-pct00056
이고, 여기서 x는 1 내지 10의 정수이거나, 일부 구체예에서는 1, 2, 3 또는 4로부터 선택되며; y는 2 내지 30의 정수이고, 특히 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 및 10으로부터 선택되며; R8은 수소 또는 메틸이고; R4는 2 내지 20 탄소 원자를 가지는 지방족 다이올의 잔기로부터 선택되며 (예컨대 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 및 20 탄소 원자로부터 선택됨), 일부 구체예에서 R4는 하나 또는 두 개의 아미드, 이미드, 우레아 또는 우레탄기에 의해 방해된 2 내지 10 탄소 원자를 가진다. 일부 경우에, A가 R1인 폴리오르토에스테르 중의 하위유닛의 비율은 약 0.01 내지 50 몰 퍼센트이다. 어떤 경우에, A가 R1인 폴리오르토에스테르 중의 하위유닛의 비율은 약 0 내지 약 30 몰 퍼센트, 또는 약 0.1 내지 25 몰 퍼센트이다. 예시적인 몰 백분율은 A가 R1인 폴리오르토에스테르의 10, 15, 20 및 25 몰 퍼센트의 하위유닛을 포함한다. 한 구체예에서, 몰 퍼센트는 20이다. 추가로, 하나 이상의 구체예에서, A가 R2인 하위유닛의 비율은 약 20 퍼센트 미만, 약 10 퍼센트 미만 또는 약 5 퍼센트 미만이고, A가 R4인 하위유닛의 비율은 20 퍼센트 미만, 10 퍼센트 미만 또는 5 퍼센트 미만이다.
어떤 구체예에서, 식 I, 식 II, 식 III 및 식 IV로 제시된 폴리오르토에스테르는 다이케텐 아세탈 및 다이올의 대체 잔기들의 것이고, 이때 다이케텐 아세탈 잔기들의 각각의 인접한 쌍은 하나의 폴리올, 예컨대 다이올의 잔기에 의해 분리되어 있다.
폴리오르토에스테르의 제조 방법은 기술분야에 잘 알려져 있고, 예컨대 미국 특허 번호 6,613,355 및 8,252,304에 기술되어 있다.
임의의 용매 및 부형제
조성물은 추가로 하나 이상의 약학적으로 허용되는 부형제를 포함할 수 있고, 그것의 몇 가지 실례를 아래에서 기술한다.
전달 비히클이 중합체 제형이고, 특히 중합체가 폴리오르토에스테르인 구체예에서, 전달 비히클은 임의로 유기산, 예컨대 2014년 4월 21일에 출원된 공동-소유의 미국 특허 출원 번호 61/982,300 (전체 내용은 본원에 참조로 포함됨)에 기술된 것들을 포함할 수 있다. 유기산은 특히 전달의 초기 단계 동안 (예컨대 투여 후 1 내지 3일) 활성 제제, 예컨대 아미드-형 국소 마취제의 비히클 또는 조성물로부터의 방출을 용이하게 해준다. 일반적으로, 유기산은 카르복실산이다. 가장 적합한 것은 약 300 달톤 미만의 분자량을 가지는 유기산이다. 대표적인 유기산은 예컨대 푸마르산 또는 말레산, 에탄산, 프로판산, 부탄산, 펜탄산, 헥산산, 헵탄산, 벤조산, 살리실산 및 아세틸 살리실산, 옥살산, 말론산, 석신산, 글루타르산, 아디프산, 피멜산 등을 포함한다.
전달 비히클은 염기성 활성 제제, 예를 들면 부피바카인 염기의 농도를 기준으로 약 0 내지 80 몰 퍼센트의 모노-카르복실산, 또는 약 0 내지 40 몰 퍼센트의 다이카르복실산 또는 약 0 내지 25 몰 퍼센트의 트라이-카르복실산을 포함할 수 있다. 비히클에 포함된 유기산 첨가제의 양은 적어도 부분적으로는 특정 활성 제제의 실체, 비히클에 함유된 활성 제제의 양, 특정 폴리오르토에스테르, 그것의 양 및 원하는 전달 프로파일에 따라 좌우될 것이다.
발명자들에 의해 발견된 것과 같이, 주어진 유기산에 대해, 더 많은 양의 유기산을 포함하는 비히클은 전형적으로 투여 후 처음 1 내지 3일 동안 가장 뚜렷한 더 빠른 방출 속도를 나타낸다.
다른 구체예에서, 반-고체 폴리오르토에스테르 중합체 제형 형태의 전달 비히클은 또한 하나 이상의 액체 부형제를 함유할 수 있다. 부형제는 약학적으로-허용되는 폴리오르토에스테르 부합성 액체 부형제일 수 있다. 그런 부형제는 실온에서 액체이고 폴리오르토에스테르와 쉽게 혼합될 수 있다. 예시적인 폴리오르토에스테르 부합성 액체 부형제는 양성자성 및 비양성자성 용매 둘 다를 포함한다. 양성자성 액체 부형제는 약 200 Da 내지 4,000 Da의 분자량을 가지는 폴리에틸렌 글리콜 또는 약 200 Da 내지 4,000 Da의 분자량을 가지는 폴리에틸렌 글리콜 유도체 또는 공-중합체, 예컨대 단부-캡핑된 PEG, 예컨대 모노메톡시폴리에틸렌 글리콜, 또는 C2-C19 지방족 카르복실산의 모노-, 다이- 또는 트라이글리세라이드 및 그런 산들의 혼합물 및 알콕실화된 테트라하이드로푸르푸릴 알코올을 포함한다. 추가의 적합한 액체 부형제는 알콕실화된 테트라하이드로푸르푸릴 알코올의 C1-C4 알킬 에테르 및 C2-C19 지방족 카르복실산 에스테르 등을 포함한다. 반-고체 비히클에 대한 특정 부형제는 400, 450, 500, 550, 600 및 650 Da로부터 선택된 분자량을 가지는 모노메톡시-PEG이다.
추가의 액체 부형제는 비양성자성 용매를 포함한다. 사용하기에 적합할 뿐만 아니라, 비양성자성 용매를 포함한 예시적인 폴리오르토에스테르 비히클에 적합한 비양성자성 용매는 본원에 전체 내용이 참조로 포함된 미국 특허 출원 공개 공보 번호 2014/0275046에 기술되어 있다. 친수성 생체부합성, 비양성자성 유기 용매의 실례는 예를 들면, 아미드, 예컨대 N-메틸-2-피롤리돈 (NMP), 2-피롤리돈, N-에틸-2-피롤리돈, N-사이실로헥실-2-피롤리돈, 다이메틸 아세트아미드 및 다이메틸 포름아미드; 일염기성 산의 에스테르, 예컨대 메틸 락테이트, 에틸 락테이트 및 메틸 아세테이트; 설폭사이드, 예컨대 다이메틸 설폭사이드 및 데실메틸설폭사이드; 락톤, 예컨대 e-카프로락톤 및 부티로락톤; 케톤, 예컨대 아세톤 및 메틸 에틸 케톤; 및 에테르, 예컨대 다이메틸 아이소소르비드 및 테트라하이드로푸란을 포함한다.
예시적인 반-고체 조성물은 폴리오르토에스테르, NMP 또는 DMSO와 같은 액체 부형제, 적어도 하나의 활성 제제, 예컨대 아미드-형 국소 마취제, 예컨대 부피바카인 또는 로피바카인, 및 엔올산 NSAID, 예컨대 멜록시캄 및 임의로 유기산 첨가제, 예컨대 말레산을 포함한다. 반-고체 조성물의 성분들의 상대적인 농도는 아미드-형 국소 마취제(들), 엔올산 ,NSAID, 폴리오르토에스테르, 폴리오르토에스테르-부합성 액체 부형제, 및 필요에 따라 유기산 첨가제의 양에 다라 달라질 것이다. 폴리오르토에스테르 부합성 액체 부형제의 중량 퍼센트는 약 10 내지 50 중량 퍼센트, 또는 약 10 내지 40 중량 퍼센트, 또는 10 내지 30 중량 퍼센트 또는 10 내지 25 중량 퍼센트로 달라질 수 있다. 폴리오르토에스테르-부합성 액체 부형제의 예시적인 양은 약 10, 12, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45 또는 50 중량 퍼센트이다.
다른 구체예에서, 본원에 기술된 조성물, 특히 폴리오르토에스테르, NMP 또는 DMSO와 같은 액체 부형제, 적어도 하나의 활성 제제, 예컨대 아미드-형 국소 마취제, 예컨대 부피바카인 또는 로피바카인, 및 엔올산 NSAID, 예컨대 멜록시캄 및 임의로 유기산 첨가제를 포함하는 반-고체 조성물은, 추가로 점도 감소용 트라이글리세라이드 용매, 예컨대 하기 단원 2에서 기술된 것들을 하기 단원 2에서 기술된 양으로 포함한다.
반-고체 중합체 제형 형태의 전달 비히클은 활성 제제, 중합체, 예컨대 폴리오르토에스테르, 임의의 중합체/폴리오르토에스테르-부합성 액체 부형제, 및 필요에 따라 어떠한 다른 추가의 첨가제 또는 부형제를 혼합하거나 섞음으로써 제조될 수 있다. 혼합하거나 섞는 것은 어떠한 적당한 방법, 일반적으로 약 50℃ 미만의 온도, 예컨대 실온에서 수행될 수 있지만, 어떤 경우에는, 물질의 성질에 따라 혼합하거나 섞는 것은 더 높은 온도, 예컨대 약 25 내지 100℃에서 수행될 수 있다. 혼합하거나 섞는 것은 일반적으로 실온에서 균질하고 유동성이며 비-점착성 비히클을 얻기 위하여, 추가의 용매 없이 수행된다.
중합체-부합성 액체 부형제는 전형적으로 조성물의 총 중량에 비하여 약 10 중량 퍼센트 내지 약 70 중량 퍼센트 범위의 양으로 조성물에 첨가된다. 액체 부형제는 조성물에 약 20 중량 퍼센트 내지 약 50 중량 퍼센트 범위의 양으로 존재할 수 있다. 다른 구체예에서, 액체 부형제는 약 10 내지 60 wt%, 15 내지 60 wt%, 15 내지 50 wt%, 20 내지 60 wt%, 25 내지 50 wt%, 30 내지 70 wt%, 30 내지 60 wt%, 30 내지 50 wt%, 35 내지 70 wt%, 35 내지 60 wt% 또는 35 내지 50 wt% 범위의 양으로 조성물에 존재한다.
활성 제제 (예컨대 약물)의 방출 속도는 조성물 및 중합체의 양을 조정하고 및/또는 임의의 첨가제/부형제의 선택 및 양에 의해 제어될 수 있다. 중합체의 화학적 구조 (즉 사용된 단량체의 유형 또는 공중합체 또는 테르중합체에 대한 단량체의 비율, 중합체 사슬의 단부 기 및 중합체의 분자량)는 중합체 물질의 친수성 또는 친유성을 측정할 뿐만 아니라 중합체 데포의 분해 시점에도 기여할 것이다. 더 빠른 방출 속도 및 더 짧은 방출 지속기간이 필요한 용도에는 더 많은 친수성 중합체 (예컨대 다이올 단량체가 친수성인 폴리오르토에스테르, 예컨대 트라이에틸렌 글리콜, 테트라에틸렌 글리콜 또는 폴리에틸렌 글리콜 등)가 사용된다. 조성물은 전달 비히클 및 활성 제제를, 방출 기간에 걸쳐 원하는 치료 효과를 제공하기에 충분한 양으로 포함한다.
본 출원에서 폴리오르토에스테르 및 다른 조성물 성분들을 기술하기 위해 단일 형태가 사용되는 한편, 상기 기술된 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 폴리오르토에스테르 및/또는 하나 이상의 아미드-형 국소 마취제 또는 엔올산 NSAID가 전달 시스템에 사용될 수 있다는 것이 인지된다. 본원에 기술된 방법 및 조성물의 일부 구체예에서, 조성물은 하나 이상의 추가의 부형제를 더 포함한다. 한 구체예에서, 특정 부형제는 조성물로부터 활성 제제의 방출에 영향을 미치지 않는 것이다.
또한 요구되는 것은 아니지만, 착색제 및 보존제와 같은 다른 약학적으로 허용되는 비활성 제제들도 조성물에 포함될 수 있다.
카인 및 엔올산 NSAID를 포함하는 수성 조성물
본원에서 기술된 것과 같이, 아미드-형 국소 마취제 및 엔올산 비-스테로이드성 항염증 약물의 조합을 투여하는 것은 놀랍게도 대상에서 통증 완화의 효과적인 수준 및 지속기간을 제공한다. 본원에 제공된 개시내용 및 지도를 기반으로, 기술분야의 통상적인 기술을 가진 당업자는 아미드-형 국소 마취제와 엔올산 비-스테로이드성 항염증 약물의 조합이 또한 단독으로 투여된 아미드-형 국소 마취제 또는 엔올산 비-스테로이드성 항염증 약물의 동등한 양보다 효과적일 수 있다는 것을 인지할 수 있을 것이다. 따라서, 개시내용은 아미드-형 국소 마취제와 엔올산 비-스테로이드성 항염증 약물을 포함하는 수용액이다. 특정 구체예에서, 수성 조성물 중의 엔올산 NSAID는 멜록시캄이다. 보다 특별한 구체예에서, 수성 조성물은 멜록시캄 및 부피바카인을 포함한다.
수성 조합에 적합한 아미드-형 국소 마취제는 예를 들어, 주사 가능한 용액으로서 상업적으로 활용 가능하며, 그것들에 한정되는 것은 아니지만 리도카인, 메피바카인, 부피바카인 및 에티도카인을 포함한다. 멜록시캄의 약학적으로 허용되는 용액은 예를 들면 미국 특허 번호 8,920,820에서 개시된다. 따라서, 예를 들어 멜록시캄의 약학적으로 허용되는 용액은 대상에게 투여 전에 아미드-형 국소 마취제의 용액과 혼합될 수 있다. 예를 들어, 혼합은 투여 전 한 시간 미만에 또는 투여 전 2시간, 4시간, 6시간, 8시간, 10시간, 12시간, 14시간, 16시간, 18시간, 20시간, 22시간 또는 24시간 내에 시행될 수 있다. 아미드-형 국소 마취제와 엔올산 NSAID의 혼합은 동일한 양의 아미드-형 국소 마취제 또는 엔올산 NSAID 단독보다 더 효과적인 통증 완화를 제공한다. 그런 조합 제형의 통증 완화를 제공하는 데 있어 더 큰 효능은 예를 들면 폰 프레이 분석 (예컨대 하기 실시예 8에서 기술됨)을 사용하여 측정될 수 있는데, 그 분석에서 대상의 통증 내성 (pain tolerance)은 활성 제제 단독이 투여될 때보다 멜록시캄 및 아미드-형 국소 마취제의 조합이 투여될 때 더 클 것이다.
따라서, 한 구체예에서, 치료적 유효량의 멜록시캄 및 치료적 유효량의 아미드-형 국소 마취제를 포함하는 수성 약학 조성물이 고려된다. 한 구체예에서, 대상에게 조성물의 투여는 투여 후 약 4일 내지 약 6일의 기간 동안 대상에게 통증 완화를 제공한다.
다른 구체예에서, 치료적 유효량의 멜록시캄을 포함하는 수용액이 제공되는데, 여기서 용액은 필요로 하는 대상에게 투여하기에 적합한 혼합 용액을 생성하기 위하여 치료적 유효량의 아미드-형 국소 마취제를 포함하는 약학 조성물에 첨가하기에 적합하다. 한 구체예에서, 대상에게 혼합 용액을 투여하는 것은 투여 후 약 4시간 내지 약 12시간의 기간 동안, 다르게는 약 4 내지 24시간, 또는 2 내지 4시간, 또는 2 내지 6시간 또는 3 내지 5시간의 기간 동안 대상에게 통증 완화를 제공한다.
한 구체예에서, 혼합 용액은 통증이 있는 대상을 치료하기 위한 방법에서 사용하기 위한 것으로, 이때 방법은 멜록시캄의 약학적 용액을 혼합 용액을 제조하기 위하여 아미드-형 국소 마취제의 약학 용액과 혼합하는 단계, 및 그 혼합 용액을 제조한 후 24시간 내에 대상에게 투여하는 단계를 포함한다. 방법은 또한 통증에 대해 대상을 예방적으로 치료하는 것을 포함할 수 있다.
조성물은 실시예 1 내지 8을 참조로 하여 기술된, 본 조성물과 사용 방법을 지지하기 위해 제조되고 시험된다. 실시예 1 내지 8에서 기술된 예시적인 조성물은 각각 80%의 트라이에틸렌 글리콜 (TEG) 및 20%의 TEG-글리코라이드 (하위유닛당 평균 2개의 글리코라이드를 포함함, 즉 TEG-다이글리코라이드)로 구성된 식 I의 폴리오르토에스테르 (PDE)를 포함한다. 예컨대 미국 특허 번호 8,252,305, 실시예 1(d) 참조. 45% 내지 80%의 식 I의 폴리오르토에스테르, 20% 내지 45%의 비양성자성 용매, 5%의 로피바카인 및 3.6%의 멜록시캄을 함유하는 조성물이 실시예 1에서 기술된 것과 같이 제조되었다. 실시예 1에서 8026-01-01로서 확인된 조성물은 61.5 wt%의 식 I의 폴리오르토에스테르, 29.7%의 비양성자성 용매 NMP, 5.2 wt%의 로피바카인 염기 및 3.6%의 멜록시캄으로 구성되었다. 로피바카인 및 멜록시캄의 방출 속도가 실시예 2에 기술된 시험관 내 시험에 따라 시험관 내에서 측정되었는데, 이때 공지량의 조성물이 바이알 중의 공지량의 포스페이트 완충 식염수에 넣어졌다. 식염수와 중합체 조성물을 함유한 바이알은 37℃에서 교반 없이 인큐베이션되었고, 식염수의 부분표본을 제거한 후 시간 간격이 고정되었다. 각 약물의 농도가 부분표본으로 측정되었다. 중합체 데포 조성물로부터의 누적된 약물 방출이 실시예 2의 표 2-1에 표시되고 두 약물의 100% 방출이 72시간 (3일)에 얻어진 것으로 나타났다.
따라서, 한 구체예에서, 폴리오르토에스테르, 아미드-형 마취제 및 엔올산 NSAID로 구성된 조성물이 고려되고, 이때 마취제 및 NSAID는 시험관 내에서 약 1 내지 3일의 기간에 걸쳐, 또는 적어도 약 2일의 기간에 걸쳐 또는 적어도 약 3일의 기간에 걸쳐 조성물로부터 방출된다.
실시예 3에서 기술된 다른 연구에서, 대략 62 내지 63%의 식 I의 폴리오르토에스테르, 대략 15 내지 20%의 비양성자성 용매, 10% 내지 15%의 부피바카인 염기 및 6% 내지 7.5%의 다이클로페낙을 함유하는 조성물이 제조되었다.
실시예 4에서 기술된 또 다른 연구에서, 대략 55 내지 80%의 식 I의 폴리오르토에스테르, 대략 15 내지 35%의 비양성자성 용매, 5 내지 15%의 부피바카인 및 약 0.05% 내지 3.5%의 멜록시캄을 함유하는 조성물이 제조되었고 부피바카인 및 멜록시캄의 시험관 내 방출 속도가 측정되었다. 시험관 내 방출 속도를 측정하기 위한 시험은 실시예 5에 기술되어 있고, 그 실시예의 표 5-1 및 5-2는 조성물로부터 각 약물의 누적된 퍼센트 방출을 요약한다. 55 내지 65 wt%의 POE 및 16 내지 32 wt%의 비양성자성 용매를 포함하는 조성물은 부피바카인의 방출의 연장된 기간을 제공하였는데, 이때 37 내지 75%의 약물이 시험관 내에서 168시간 후에 방출되었다. 70 내지 80 wt%의 POE, 15 wt%의 비양성자성 용매 및 0.5 내지 1.2 wt%의 유기산 (말레산)을 포함하는 조성물은 더 빠른 속도의 약물 방출을 제공하였는데, 이때 실질적으로 모든 약물 (예컨대 부피바카인 로드의 약 80% 초과, 85% 또는 90%)이 약 120시간에 방출되었다. 이 연구는 임의의 부형제, 예컨대 유기산의 첨가가 어떻게 조성물 중의 약물 방출 기간을 맞출 수 있는지를 보여준다.
실시예 4에서 제조된 여러 조성물이 부피바카인과 멜록시캄의 약물동역학을 측정하기 위해 생체 내에서 시험되었다. 표 4-1 (실시예 4)에서 8026-04-03, 8026-04-04 및 8026-04-05로 확인된 조성물들이 4 mL의 조성물로 주입되었고, 약물의 혈장 농도가 투여 후 최대 7일 동안 취한 혈액 샘플로부터 측정되었다 (실시예 6 참조). 연구로부터의 데이터는 도 1a 및 1b에 도시되는데, 부피바카인의 혈장 수준 (도 1a) 및 멜록시캄의 혈장 수준 (도 1b)은 각 시점에서 세 가지 조성물에 대해 도표화된다 - 15 wt% 부피바카인/3 wt% 멜록시캄 (검은색 사각형; 조성물 번호 8026-04-03); 10 wt% 부피바카인/0.75 wt% 멜록시캄 (흰색 원형; 조성물 번호 8026-04-04); 및 5 wt% 부피바카인/0.38 wt% 멜록시캄 (흰색 삼각형; 조성물 번호 8026-04-05). 데이터는 조성물들이 투여 후 적어도 약 4일 (96시간) 또는 적어도 약 3일의 기간에 걸쳐 부피바카인 및 멜록시캄의 측정 가능한 혈장 농도를 제공한 것을 나타낸다.
다른 생체 내 약물동역학적 연구가 실시예 7에서 기술한 대로 개에서 수행되었다. 79% 폴리오르토에스테르, 0.6 wt% 말레산, 15 wt% NMP, 5% 부피바카인 및 0.15 wt% 멜록시캄으로 구성된 조성물 (조성물 식별 번호 8026-04-07, 실시예 4)이 각각 대략 0.5 mL의 두 개의 별도의 주사액으로 투여되었다. 혈장 샘플이 각각의 개로부터 수집되었고 부피바카인 및 멜록시캄에 대해 분석되었다. 이 연구로부터의 데이터는 도 2a 및 2b에 도시된다.
도 2a 및 2b는 폴리오르토에스테르 전달 비히클과 5 wt% 부피바카인 및 0,15 wt% 멜록시캄으로 구성된 조성물 (번호 8026-04-07)을 개에 생체 내 투여한 후, 시간 (시간)의 함수로서, ng/mL로 표시된, 부피바카인 (도 2b) 및 멜록시캄 (도 2b)의 혈장 농도를 나타낸 그래프도이다. 조성물들은 투여 후 적어도 4일 (96시간) 또는 적어도 약 3일의 기간에 걸쳐 부피바카인 및 멜록시캄의 측정 가능한 혈장 농도를 제공한다.
실시예 8은 부피바카인 - 멜록시캄 조성물의 약물동역학을 평가하기 위해 수행된 여러 연구들을 설명한다. 돼지에 대한 일반적 마취하에 좌측 옆구리에 7 cm의 긴 피부 및 근막 절개가 있는, 수술-후 (POP) 통증 돼지 모델 시스템을 사용하여, 시험 조성물 또는 대조 물품이 상처에 적용되었다. 그런 다음 피부 절개는 멸균 봉합선을 사용하여 닫혔다. 수술-후 통증은 실시예 8에서 기술되는 것과 같이, 폰 프레이 방법을 사용하여 평가되었다. 첫 번째 연구 (실시예 8A)에서, 15%의 부피바카인을 함유한 연장된 방출 중합체 조성물이 5% 로피바카인을 함유한 연장된 방출 중합체 조성물과 비교되었다. 수술 부위로의 투여 방법은 그것이 약물동역학에 어떤 차이를 초래하는지를 평가하기 위하여 달라졌다. 시험된 방법은 조성물을 직접 상처 지역 표면에 점적 주입하는 것 또는 상처의 옆 가장자리에 조성물을 피하로 주사하는 것 중 어느 한 가지였다. 표 8-1은 시험 그룹과 투여 방법을 상세하게 보여준다.
폰 프레이 시험에 의해 측정된 약물동역학적 반응은 도 3에 도시된다. 그램 중량으로 표시된 철회 중량이 시간, 시간 및 날짜의 함수로서 다음 조성물들의 각각에 대한 생체 내 투여 후에 도시된다: 폴리오르토에스테르 전달 비히클 및 다음 중 어느 하나로 구성된 조성물: (i) 주사에 의해 (수직 점선; 그룹 2) 또는 점적 주입에 의해 (수직 실선; 그룹 3) 투여된 15 wt% 부피바카인 또는 (ii) 주사에 의해 (수평 실선; 그룹 4) 또는 점적 주입에 의해 (망상 다이아몬드; 그룹 5) 투여된 5 wt% 로피바카인; 점으로 표시된 막대는 식염수로 처리된 대조 그룹에 대한 반응을 나타낸다 (그룹 1). 로피바카인 또는 부피바카인 둘 다를 포함하는 조성물의 피하 주사는 상처를 닫기 전 단일 투여 후에 지속적인 효과를 제공하였다. 상처 표면 위로의 조성물의 적용은 15% 부피바카인 조성물에 대한 주입보다 덜 효과적이었다; 그러나 투여 방식 사이의 해당하는 차이는 5% 로피바카인 조성물로는 관찰되지 않았다. 그룹 2와 그룹 4를 비교하면, 비히클 대조표준에 비교하여 상처 주사에 의해 어느 하나의 조성물이 투여된 돼지에서 0일에 및 2 내지 5일 동안 철회를 유발하기 위해 요구된 중량에서 상당한 증가가 있었다. 부피바카인과 로피바카인 조성물 사이의 반응에 근소한 차이가 있었고 민감성의 증가 (철회를 유발하는 더 적은 중량)가 모든 처리 그룹에서 2 내지 4일에 관찰되었는데, 약물 처리를 받은 돼지들에서 (그룹 2 내지 5) 제 6일에 철회를 유발하기 위해 요구된 중량이 약간 증가되었다. 국소-마취제의 염증-중재된 기능부전이 제 2일 내지 4일에 감소된 유효성 및 가라앉은 염증으로 나타나는 제 6일의 회복에 대한 근거라고 가설이 세워졌다.
국소 마취제를 함유한 연장된 방출 제형의 효능을 NSAID와 조합된 국소 마취제를 함유한 제형에 비교하기 위하여 다른 약물동역학적 연구가 수행되었다 (실시예 8B). 실시예 8B의 표 8-2에 요약된 5개의 상이한 제형의 통증유발 활성이 돼지 POP 모델에서 평가되었다. 로피바카인을 함유한 연장된 방출 제형 (더 느린 방출 및 더 빠른 방출, 각각 그룹 2와 3)이 부피바카인 및 NSAID 다이클로페낙 및 멜록시캄을 함유한 연장된 방출 제형, 각각 그룹 4 및 5와 비교되었다. 비히클 또는 시험 물품에 대해 2 mL의 용량 부피가 절개의 옆 가장자리에서 피하로 주사되었고, 절개는 봉합선으로 닫혔다. 통증유발의 평가는 폰 프레이 방법에 의해 기준선, 수술 후 1, 3 및 5시간, 및 1 내지 6일 동안 이루어졌다.
그 결과는 도 4에 도시되는데, 철회 중량이 그램 중량으로 투여 후 시간, 시간과 날짜의 함수로서 도시된다. 조성물들은 도 4에서 다음과 같이 표시된다: 조성물들은 폴리오르토에스테르 전달 비히클과 (i) 5 wt% 로피바카인과 0.6% 말레산 (수평 실선; 그룹 2); (ii) 5 wt% 로피바카인과 0.2% 말레산 (망상 다이아몬드; 그룹 3); (iii) 15 wt% 부피바카인과 7.5% 다이클로페낙 (수직 점선; 그룹 4); 또는 (iv) 15 wt% 부피바카인과 3.5% 멜록시캄 (수직 실선; 그룹 5)으로 구성됨; 점으로 표시된 막대는 식염수로 처리된 대조 그룹에 대한 반응을 나타낸다 (그룹 1).
결과는 대조표준을 제외하고, 그 모델로 평가된 모든 조성물들이 통증의 치료/관리에 대해 단기간적으로, 예컨대 절개 후 처음 5시간에 효과적이었음을 나타낸다. 유일한 활성 제제로서 로피바카인을 함유한 연장된 방출 중합체 조성물 (그룹 3)은 멜록시캄과 함께 부피바카인 및 다이클로페낙과 함께 부피바카인을 포함한 연장된 방출 중합체 조성물과 같이 효과적이었다. 5시간 시점에서, 그룹 1에서 시험된 로피바카인 단독을 포함하지만 그룹 2에서 시험된 조성물보다 말레산의 양이 더 높았던 조성물은 다른 3개의 조성물과 비교하여 기록된 감소된 철회 중량에서 볼 수 있는 것과 같이, 통증의 완화에서 덜 효과적이었다. 이것은 조성물 중의 말레산의 더 높은 함량으로 인한 것으로 보이고, 그로써 활성 제제의 더 빠른 방출 속도를 유도했을 것으로 보인다 (예컨대 2014년 4월 21일에 출원된 미국 특허 출원 번호 61/982,300 참조). 조성물 중의 주지할만한 차이는 더 긴 시점, 예컨대 1일 내지 6일에 관찰된다. 1 내지 3일에 걸쳐 로피바카인 단독 (활성 제제와 관련하여)을 함유한 조성물, 뿐만 아니라 부피바카인/다이클로페낙 조성물은 감소된 철회 중량의 동향에 의해 나타나는 바와 같이, 감소된 무통각을 나타냈다. 대조적으로, 부피바카인과 멜록시캄의 함께 포함한 조성물은 다른 3개의 조성물보다 상당히 더 효과적이었다. 부피바카인과 멜록시캄의 조합을 포함한 조성물에 의해 이루어진 무통각은 전체 연구 과정에 걸쳐 본질적으로 변하지 않는 채로 유지되었고 이 조성물에 대해 나타난 측정된 철회 중량은, 1일을 제외하고, 최대 측정된 중량이었다. 한편 연구의 후반부에서, 로피바카인 단독을 함유한 조성물 (그룹 2 및 3)은 4 내지 6일에 걸쳐 관찰된 증가된 철회 중량에 의해 증명되는 바, 무통각을 다시 나타냈고, 통증 감소에 있어 부피바카인/멜록시캄 조성물처럼 효과적이지도 않았고 일치하지도 았았으며, 진통 활성은 1 내지 6일에 걸쳐 유지되었다. 부피바카인/멜록시캄 조성물과 대조적으로, 상이한 NSAID, 다이클로페낙을 함유한 부피바카인 조성물은 약 5시간 내지 약 6일 동안 철회 중량의 감소 경향에 의해 예시되는 바, 시간이 지남에 따라 통증 완화를 제공하지 못하는 무능력이 지속적으로 감소하였다.
그러므로, 상이한 NSAID를 함유한 두 개의 조성물은 사용된 수술-후 통증 모델에서 상이한 통증 완화 프로파일을 나타냈다. 데이터는 뜻밖에도 엔올산 NSAID (예컨대 멜록시캄)의 조성물 안으로의 통합이 국소 "카인-형 마취제가 더 잘 기능하고 무통각을 제공하는 것을 허용하였음을 보여준다. 부피바카인/멜록시캄 조합에 대한 통증 반응 프로파일은 수술 후 대략 처음 1 내지 10시간 정도에 걸쳐 양호한 단기 효능을 나타내며, 이어서 제 1일에는 효능이 약간 떨어지고, 계속해서 약 2일에 신속히 회복되어서 관찰된 철회 중량의 평원 (plateau)에 의해 증명되는 바 제 2일로부터 적어도 6일까지 최대 통증 완화를 제공하는 데 효과적이다. 조합은 시험된 다른 조성물보다 현저하게 월등하고, 본 연구에서는, 특히 부피바카인/다이클로페낙 조성물에 비교하여 놀랍게도 증강된 통증 완화를 제공한다.
또 다른 약물동역학적 연구가 두 가지 활성 성분, 부피바카인 및 멜록시캄의 상이한 농도를 함유하는 상이한 5가지 제형을 평가하기 위해 수행되었다. 실시예 8C에서 기술되는 것처럼, 표 8-3에 요약된 제형은 1) 상처 가장자리 주변의 피하 주사에 의해 또는 2) 절개에 의해 생성된 상처 표면에 직접 적용에 의해 또는 3) 상처의 어느 한 쪽의 조직에 주사함으로써 투여되었다. 결과는 모든 부피바카인/멜록시캄 조성물들이 이전 연구 (실시예 8B)와 일관되게 투여 후 6일동안 양호한 무통각을 나타냈음을 보여준다 (데이터는 제시하지 않음). 데이터는 또한 조성물에 약 5 wt%보다 큰 부피바카인 농도가 추가의 무통각을 제공하지 않는 것을 시사하였다. 멜록시캄에 대한 용량 반응은 관찰되지 않았다. 그러므로, 한 구체예에서, 아미드-형 국소 마취제를 포함하는 조성물은 약 0.01 내지 7.5 wt%, eh는 약 0,1 내지 6 wt% 또는 약 0.5 내지 5 wt%이다.
실시예 8D는 5 wt% 부피바카인과 0.08 내지 0.3 wt% 범위로 달라지는 농도의 멜록시캄을 함유한 조성물에 의해 제공된 생체 내 반응을 평가하기 위해 수행된 또 다른 연구를 기술한다. 표 8-4는 조성물과 시험 그룹을 요약한다. 조성물은 피하 주사로서 돼지의 절개의 양 측면에 투여되었고, 무통각이 폰 프레이 시험을 사용하여 평가되었다.
결과들은 도 5a 및 5b에 도시되는데, 철회 중량이 그램 중량으로, 투여 후 시간, 시간과 날짜의 함수로서 도시된다. 시험 조성물은 도 5a 및 5b에서 다음과 같이 표시된다: 폴리오르토에스테르 전달 비히클과 0.08 wt%의 멜록시캄 (수직 점선; 그룹 2), 0.19 wt%의 멜록시캄 (수직 실선; 그룹 1) 및 0.3 wt%의 멜록시캄 (수평 실선; 그룹 3)과 조합된 5 wt% 부피바카인으로 구성된 조성물, 폴리오르토에스테르 전달 비히클과 0.15 wt% 멜록시캄 단독으로 구성된 조성물 (점; 그룹 4) (도 5a) 및 폴리오르토에스테르 전달 비히클과 0.38 wt% 멜록시캄과 조합된 5 wt% 로피바카인 (망상 다이아몬드; 그룹 5) 또는 5 wt% 로피바카인 단독으로 구성된 조성물 (흰색 막대; 그룹 6). 다양한 정도의 항-통증유발 효과를 그룹 1, 2 및 3에 대한 6-일 동안의 수술-후 관찰로 얻었는데, 0.08% 멜록시캄을 함유한 그룹 2 조성물에서는 무통각효과의 감소가 관찰되었다. 멜록시캄 단독의 그룹 4 조성물은 본질적으로 아무런 무통각을 나타내지 않았다. 멜록시캄이 있거나 없이 로피바카인을 함유한 제형은 부피바카인 제형으로 볼 수 있었던 것과 동일한 경향을 나타냈다 (도 5b 참조). 멜록시캄은 국소 마취제 단독으로 볼 수 있는 효과를 뛰어넘는 효과에 긍정적인 항-통증유발 효과로 기여하였다. 데이터는 또한 적어도 약 0.1 wt% 또는 0.15 wt%의 엔올산 NSAID와 조합된 약 0.01 내지 5 wt%의 아미드-형 국소 마취제가 진통제의 상조적 효과를 제공하는 것을 시사한다.
따라서, 도 4 및 도 5a 및 5b의 데이터에 의해 증명되는 바, 한 구체예에서, 조성물은 통증의 관리를 위해, 통증의 치료를 위해 또는 통증의 예방적 치료를 위해 필요한 사람에게 투여된다. 투여는 수술후 통증에 대한 생체 내 모델에서 측정되는 바, 투여 후 통증 완화의 감소를 제공하는데, 이때 통증 완화의 감소는 투여 후 약 1시간으로부터 및 약 3 내지 8시간 또는 약 3 내지 24시간으로부터 측정된 기간에 대한 것이고, 투여 후 1시간 미만의 시점 (예컨대 도 4와 관련하여 기준선)에서 측정된 통증 완화에 대한 것이다. 감소된 통증 완화의 기간에 이어 증가된 또는 증가하는 통증 완화 기간이 이어지는데, 이 기간은 투여 후 약 1 내지 3일 또는 약 1 내지 4일 또는 약 1 내지 5일로부터의 기간이다. 증가된 통증 완화 기간 중의 증가된 또는 증가하는 통증 완화는 감소된 통증 완화의 기간 중에 측정된 통증 완화에 대한 것이다. 한 구체예에서, 감소된 통증 완화 기간 중 및/또는 증가된 통증 완화 기간 중의 통증 완화는 관련된 기간 중의 수술후 통증에 대한 생체 내 모델에서 측정된 값들의 평균이다. 다른 구체예에서, 증가된 통증 완화 기간 중의 통증 완화는 만약 수술 후 통증에 대한 생체 내 모델에서 측정된 통증 완화가 투여 후 제 1일 (24시간)보다 제 2일에 더 크다면 증가된 통증 완화인 것으로 여겨진다. 또 다른 구체예에서, 증가된 통증 완화 기간 중의 통증 완화는 만약 수술 후 통증에 대한 생체 내 모델에서 측정된 통증 완화가 투여 후 제 1일 (24시간)보다 제 3일에 더 크다면 증가된 통증 완화인 것으로 여겨진다. 또 다른 구체예에서, 증가된 통증 완화 기간 중의 통증 완화는 만약 수술 후 통증에 대한 생체 내 모델을 사용하여 그 기간 중의 어떠한 시점에서 측정된 통증 완화가 투여 후 1시간 미만의 시점에서 (즉 기준선에서) 수술-후 통증에 대한 생체 내 모델에서 측정된 어떠한 시점에서의 통증 완화의 약 10% 이내에 있다면 증가된 통증 완화인 것으로 여겨진다.
다른 구체예에서, 조성물은 투여 후 2 내지 5일의 기간에 걸쳐, 적어도 평균적으로, 투여 후 1 내지 5시간에 조성물에 의해 제공된 평균 통증 완화의 약 50%인 통증 완화 (수술-후 통증에 대한 생체 내 모델에서 측정됨)를 제공한다. 한 구체예에서, 기간 중의, 예컨대 투여 후 1 내지 5시간의 기간 중의 평균 통증 완화는 그 기간 중에 수집된 통증 완화 기록 또는 값들의 평균이다. 한 구체예에서, 평균은 연산 평균을 나타내는데, 평균 통증 완화는 기간 중의 통증 완화 기록 또는 값들의 합을 계산한 후 그 합을 합해진 값 또는 기록의 횟수로 나눔으로써 얻어진다.
2. 점도 감소용 트라이글리세라이드 용매를 포함하는 조성물
전달 비히클로서 생체 분해성 폴리오르토에스테스 중합체를 포함하는, 본원에 기술된 조성물과 관련하여, 이들 조성물은 예를 들면 약물 전달 시스템으로서 또는 의료용 또는 수술용 장치로서 사용될 수 있다. 그런 용도에 대해, 조성물은 전형적으로 표준 주사기 및 작은 게이지의 바늘을 사용하여 신체에 주사에 의해 투여된다. 그러므로, 아직 치료법에 요구되는 활성 제제의 방출 동역학을 갖지 않는 주사기 및 작은 게이지 바늘로부터 쉽게 제공되는 점도를 가진 조성물이 제공되는 것이 바람직하다. 기술분야, 예를 들어 미국 특허 공개 공보 번호 US2014/0275145 (전체 내용이 본원에 참조로 포함됨)에서 알 수 있는 것과 같이, 시스템에의 비양성자성 극성 용매 또는 용매들의 선택은 중합체 조성물로부터 활성 제제의 방출 프로파일을 조절하기 위해 사용될 수 있다. 극성 비양성자성 용매 및 폴리오르토에스테르를 포함하는 이들 조성물은 37℃에서 약 10,000 mPa-s 미만의 점도 및 용매 선택 및 양에 따라 좌우되는 약물 방출 프로파일을 가진다. 본원에는 바늘을 통해 필요로 하는 대상에게 투여하기에 적합한 점도를 가지고, 더 높은 점도를 가지는 조성물과 유사한 약물 방출 프로파일을 가지는 조성물들이 제공된다. 이하에서 예시되는 것처럼, 이들 조성물은 신경 차단으로서의 사용에서와 같이 길고 좁은 게이지 바늘을 통한 주사를 필요로 하는 용도에서, 또는 예컨대 메스꺼움을 관리하기 위한 그라니세트론과 같은 활성 제제의 장기간 전달을 위해 인시튜 데포를 형성하는 데에 사용될 수 있다.
인지되는 바, 조성물의 점도는 온도 의존적이다. 예를 들어, 37℃에서 약 10,000 mPa-s의 점도를 가지는 조성물은 25℃에서 측정된 더 높은 점도를 가질 것이고; 본원에 기술된 폴리오르토에스테르 조성물에 대해, 25℃에서의 점도는 자주 37℃에서의 점도보다 약 7 내지 10배 더 높다. 조성물은 일반적으로 실온에서 저장되고 실온 (20 내지 25℃)에서 투여되기 때문에, 점도가 조성물이 바늘을 통해 25℃에서 쉽게 투여될 수 있는 정도인 조성물을 가지는 것이 바람직하다. 발명의 이 구체예는 그런 조성물을 제공한다.
트라이글리세라이드 용매는, 25℃에서 점도계를 사용하여 측정될 때 (25℃에서 점도계를 사용하여 측정된, 트라이글리세라이드 용매가 없는 유사한 조성물의 점도에 비하여) 시험관 내 방출 프로파일 또는 조성물의 약물동역학적 프로파일로 반영되는 것과 같이 약물 방출 동역학을 유의미하게 바꾸지 않으면서 조성물 점도의 10, 20, 30 또는 40-배 감소를 제공하기 위하여, 폴리오르토에스테르 및 극성 비양성자성 용매를 포함하는 조성물에 첨가될 수 있는 것으로 나타났다. 이것은 조성물 중의 용매의 양이 약물 방출 동역학에 측정할 수 있을 영향을 미치게 될 극성 비양성자성 용매의 경우는 아니다. 즉, 예를 들면, 특정 농도의 극성 비양성자성 용매를 함유하는 초기 조성물은 특이한 약물 방출 동역학을 나타낼 것이다. 그 극성 비양성자성 용매의 농도를, 더 많은 그 극성 비양성자성 용매를 초기 조성물에 첨가함으로써 증가시키는 것은 전형적으로 초기 조성물에 비하여 변경된 약물 방출 동역학을 가지는 새로운 조성물을 초래할 것이다. 놀랍게도, 트라이글리세라이드 점도 감소제가 극성 비양성자성 용매를 함유하는 조성물에 첨가되는 것은 일도 아니다. 유익하게도, 조성물의 점도는 트라이글리세라이드 점도 감소제를 폴리오르토에스테르 및 극성 비양성자성 용매를 포함하는 조성물에 첨가함으로써 트라이글리세라이드 점도 감소제가 없는 유사한 조성물에 비교하여 약물 방출 프로파일의 최소한의 변경만을 가지면서 10, 12, 15, 20, 30 또는 40배 감소될 수 있다. 트라이글리세라이드 점도 감소제는 각각의 지방산 기가 독립적으로 1 내지 7 탄소 원자를 가지고 어떤 경우에 '단쇄 트라이글리세라이드'로서 언급되는 3개의 지방산 기를 가지는 것이다. 일부 구체예에서, 전달 시스템은 점도계를 사용하여 25℃에서 측정될 때 약 10,000 mPa-s 미만, 5,000 mPa-s 또는 2,500 mPa-s의 점도를 가진다.
예시적인 트라이글리세라이드 점도 감소제는 그것들에 한정되는 것은 아니지만 트라이아세틴 (1,2,3-트라이아세톡시프로판, 1,2,3-트라이아세틸글리세롤, 글리세롤 트라이아세테이트 또는 글리세릴 트라이아세테이트); 트라이프로피오닌 (글리세릴 트라이프로피오네이트 또는 1,2,3-트라이프로필글리세롤); 또는 트라이부티린 (1,2,3-트라이부티릴글리세롤 또는 글리세롤 트라이부티레이트)를 포함한다. 이들 트라이글리세라이드 점도 감소제는 3개의 지방산 사슬을 가지면, 각각의 지방산 사슬은 독립적으로 1 내지 7 탄소를 가지고, 그러므로 상대적으로 '단쇄' 지방산 에스테르이다. 단쇄 에스테르들의 조합, 예를 들면 글리세롤 다이아세테이트 모노프로피오네이트 등도 또한 허용되는 것으로 인지된다.
비양성자성 용매는 약 2 디바이 (D) (6.67 x 10-30 전량계)보다 큰, 또는 약 2.2 D (7.34 x 10-30 전량계)보다 큰, 또는 약 2.4 D (8.05 x 10-30 전량계)보다 큰 쌍극자 모멘트를 가지는 용매이다. 한 구체예에서, 비양성자성 용매는 약 2 D보다 큰, 또는 약 2.2 D보다 큰, 또는 약 2.4 D보다 큰 쌍극자 모멘트를 가지고 물과 혼합될 수 있는 용매이다. 다른 구체예에서, 비양성자성 용매는 약 2 D보다 큰, 또는 약 2.2 D보다 큰, 또는 약 2.4 D보다 큰 쌍극자 모멘트를 가지고 물에 잘 섞이지 않는 용매이다. 한 구체예에서, 용매는 그것이 실온 (20 내지 25℃)에서 모든 비율로 물과 균질한 용액을 형성한다면 혼합성이다. 용매는 만약 그것이 실온 (20 내지 25℃)에서 일부 비율로 물과 균질한 용액을 형성한다면 부분적으로 혼합성이다. 용매는 그것이 물과 균질한 용액을 형성하지 못한다면 (20 내지 25℃) 혼합성이 불량하다. 전달 시스템에 사용하기에 적합한 비양성자성 용매의 실례는 예를 들면 미국 특허 공개 번호 2014/0275046 (전체 내용이 본원에 참조로 포함됨)에 기술되어 있지만, 예시적인 비양성자성 용매는 아미드, 에테르, 케톤 또는 설폭사이드를 포함할 수 있다. 예시적인 아미드는 2-피롤리돈, 다이메틸 포름아미드, N-메틸-2-피롤리돈 및 다이메틸 아세트아미드를 포함한다. 예시적인 에테르는 다이메틸 아이소소르비드 및 테트라하이드로푸란을 포함한다. 예시적인 케톤은 아세톤 및 메틸 에틸 케톤을 포함한다. 예시적인 설폭사이드는 다이메틸 설폭사이드 및 데실메틸설폭사이드를 포함한다. 이들 저점도 전달 시스템에 사용하기에 적합한 추가의 극성 비양성자성 용매는 에스테르-카프로락톤 및 부티로 락톤과 같은 락톤과 알코올, 프로필렌 카보네이트 (4-메틸-1,3-다이올롤란-2-온)과 같은 에스테르를 포함한다.
본원에서 식 I, II, III 또는 IV로서 기술된 것과 같은 폴리오르토에스테르, 극성 비양성자성 용매 및 트라이글리세라이드 점도 감소제를 포함하는 그런 전달 시스템에서, 폴리오르토에스테르는 트라이글리세라이드 점도 감소제 및 극성 비양성자성 용매를 포함하는 용매 내에 혼합될 수 있다. 따라서, 조성물은 효율적인 전달을 위해 그 안에서 치료적 활성 제제가 분산되거나 용해될 수 있는 단일 상을 형성하기 위해 제조될 수 있다.
특정 구체예에서, 전달 시스템은 본원에서 식 I로서 기술된 폴리오르토에스테르, 단쇄 트라이글리세라이드 점도 감소제 트라이아세틴 및 다이메틸설폭사이드 (DMSO), N-메틸 피롤리돈 (NMP) 또는 다이메틸 아세트아미드 (DMAC)와 같은 극성 비양성자성 용매를 포함한다.
폴리오르토에스테르, 트라이글리세라이드 점도 감소제 및 극성 비양성자성 용매를 포함하는 약학적 전달 시스템은 원하는 기간에 걸쳐 제제의 전달을 제공하기 위해 어떠한 치료적 활성 제제의 투여를 위한 전달 시스템으로서 사용될 수 있다. 치료제는 폴리오르토에스테르, 단쇄 트라이글리세라이드 점도 감소제 및 극성 비양성자성 용매의 조합에 의해 형성된 단일 상에 분산되거나 용해될 수 있다.
상기에서 기술된 전달 시스템의 제조하는 방법은 실시예 10 및 14에서 기술된 방법에 의해 이루어질 수 있다. 한 구체예에서, 활성 제제는 비양성자성 용매에 용해된다. 용해는 약 60 내지 80℃ 또는 약 80℃와 같은 고온에서 수행될 수 있다.
별도로, 적절한 양의 폴리오르토에스테르 중합체와 단쇄 트라이글리세라이드 점도 감소제가 조합되고 빈틈없이 혼합된다. 폴리오르토에스테르 중합체 및 단쇄 트라이글리세라이드 점도 감소제는 약 60 내지 80℃ 또는 약 65 내지 76℃ 또는 약 70℃와 같은 고온에서 조합 및/또는 혼합될 수 있다. 그런 다음 활성 제제를 함유한 용액이 중합체 및 단쇄 트라이글리세라이드의 적절한 양의 혼합물과 조합되고 균질하게 될 때까지 혼합된다. 트라이글리세라이드 점도 감소제의 존재는 트라이글리세라이드 점도 감소제가 없는 전달 시스템에 비교하여 전달 시스템의 점도를 약 10 내지 40배 감소시킬 수 있는 것으로 관찰되었다. 그런 전달 시스템은 본원에서 "저점도 전달 시스템"으로서 언급된다. 저점도 전달 시스템은 트라이글리세라이드 점도 감소제 없이 제형된 유사한 조성물의 투여 후에 관찰된 것과 유사한 완화 (예컨대 메스꺼움의 완화 또는 통증의 완화)의 지속기간 및 수준을 제공한다.
저점도 전달 시스템은 적절한 양의 폴리오르토에스테르, 단쇄 트라이글리세라이드 점도 감소제를 포함하는 용매 및 극성 비양성자성 용매를 사용하여 제형될 수 있다. 예를 들어, 저점도 전달 시스템은 중량으로 40% 내지 75%, 40% 내지 60%, 45% 내지 55%, 65 내지 75%, 또는 약 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70% 또는 75% 의 폴리오르토에스테르를 함유하도록 제형될 수 있다. 전달 시스템 중의 극성 비양성자성 용매는 약 3% 내지 25%, 3% 내지 10%, 5% 내지 7.5%, 10% 내지 25%, 15% 내지 20%, 또는 약 3%, 5%, 7.5%, 10%, 12%, 15%, 20% 또는 25%의 범위의 중량 퍼센트로 존재할 수 있다. 단쇄 트라이글리세라이드 점도 감소제를 포함하는 용매는 조성물 중에 약 5% 내지 45%, 30% 내지 45%, 35% 내지 40%, 5% 내지 25%, 10% 내지 20%, 또는 약 5%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35% 또는 40%의 중량 퍼센트로 존재한다.
저점도 전달 시스템은 하나 이상의 활성 제제를 함유할 수 있다. 일부 구체예에서, 하나 이상의 활성 제제는 단쇄 트라이글리세라이드 점도 감소제를 포함하는 용매에, 극성 비양성자성 용매에 또는 그 두 용매의 혼합물에 가용성이어야 한다. 활성 제제(들)은 폴리오르토에스테르를 함유하는 전달 시스템에 분산되거나 용해된다. 저점도 전달 시스템 중의 활성 제제의 총 중량 퍼센트는 예를 들면 약 0.1% 내지 5%, 0.1% 내지 10%, 0.1% 내지 5%, 2.5% 내지 7.5%, 3% 내지 5%, 또는 약 0.1%, 0.25%, 0.5%, 1.0%, 2.5%, 5%, 7.5% 또는 10% 중량 퍼센트로 달라질 수 있다.
발명의 이런 측면을 지지하기 위해 수행된 연구는 실시예 9 내지 13에서 설명되며, 이제 기술하기로 한다. 이들 실시예 각각에서, 80%의 트라이에틸렌 글리콜 (TEG) 및 20%의 TEG-글리코라이드 (하위유닛당 평균 2개의 글리코라이드를 포함함, 즉 TEG-다이글리코라이드)를 포함하는 식 I의 폴리오르토에스테르 (POE) 로 구성된 전달 비히클을 사용하는 조성물을 사용하였다. 예컨대 미국 특허 번호 8,252,305, 실시예 1(d) 참조.
실시예 9에서 기술된 제 1 연구에서, 실시예 4에서 기술한 대로 제조된 조성물 (조성물 식별 번호 8026-04-07)이 제조되었고 모델 트라이글리세라이드 점도 감소제로서 30% 트라이아세틴 (글리세롤 트라이아세테이트)를 가진 유사한 조성물이 제조되었다. 트라이글리세라이드 점도 감소제를 가진 조성물의 점도는 25℃에서 점도계를 사용하여 측정되었고 7,115 mPa-s였다.
트라이글리세라이드 점도 감소제를 가진 조성물은 트라이글리세라이드 점도 감소제를 갖지 않은 조성물과, 실시예 10에서 기술된 대로 카인 약물동역학 연구에서 비교되었다. 개들은 2개의 별도의 시험 조성물을 주입받았고, 각각의 개로부터 예정된 시점에 혈액 샘플이 수집되었다. 혈액 샘플은 계속해서 부피바카인 및 멜록시캄 혈장 농도에 대해 분석되었다. 데이터는 도 6a 및 6b에 도시된다. 데이터는 조성물이 트라이글리세라이드 점도 감소제가 없는 조성물 (삼각형)에 비교하여 트라이글리세라이드 점도 감소제를 포함하는 조성물 (흰색 원형)에 대해 Cmax의 단지 작은 증가를 가지는 매우 유사한 혈장 PK 프로파일을 제공하는 것을 나타낸다.
도 6a 및 6b는 실시예9에서 기술된 두 가지 예시적인 조성물에 대한, 부피바카인 및 멜록시캄 각각에 대한 매우 유사한 혈장 농도 곡선을 증명하는 그래프이다. 예시적인 조성물: 8026-04-07 (5.0 wt% 부피바카인, 0.15 wt% 멜록시캄, 79.3 wt% 폴리오르토에스테르, 0.6 wt% 말레산 및 15% N-메틸 피롤리돈 [비양성자성 용매]) 및 8026-09-01 (3.84 wt% 부피바카인, 0.11 wt% 메록시캄, 60.96 wt% 폴리오르토에스테르, 0.46 wt% 말레산, 23.08 wt% 트라이아세틴 및 11.5 wt% N-메틸피롤리돈 [비양성자성 용매]). 이들 특정 조성물에서, 희석되지 않은 조성물 (8026-04-07)의 점도는 25℃에서 대략 70,000 mPa-s인 한편, 트라이아세틴 함유 조성물의 점도는 25℃에서 대략 7,000 mPa-s였다. 부피바카인 및 멜록시캄에 대한 혈장 농도 곡선은 약간 더 높은 Cmax를 제외하고, 트라이아세틴 희석된 조성물, 8026-09-01에 대한 혈정 농도 곡선이 희석되지 않은 조성물 8026-04-07에 대한 혈장 농도 곡선과 거의 유사한 것을 나타낸다. 이들 연구조사가 조성물이 약물 방출 동역학에 단지 적당한 변화만을 나타내는 감소된 점도를 가지는 조성물을 생산하기 위해 트라이아세틴으로 제형될 수 있음을 증명하는 한편, 조성물은 조성물에 대한 추가의 조정에 의해, 예컨대 극성 비양성자성 용매, 트라이아세틴 또는 조성물의 다른 성분들의 농도의 조절에 의해 점도 및 약물 방출 동역학에 관련하여 추가로 최적화될 수 있다는 것이 인지된다.
실시예 10에서 기술된 다른 연구에서, 아미드-형 국소 마취제 및 엔올산 NSAID와 트라이글리세라이드 점도 감소제와의 조합을 포함하는 전달 시스템이 제조되었다. 조성물은 실시예10의 표 10-1에 요약된다. 조성물의 점도가 측정되었고 (실시예의 방법 단원의 과정을 따름), 표 10-1에 제시된다. 조성물에의 트라이글리세라이드 점도 감소제의 첨가는 점도를 트라이글리세라이드 점도 감소제가 없는 조성물과 비교하여 적어도 10-배, 적어도 20-배 또는 적어도 40-배 감소시켰다.
표 10-1의 조성물들로부터의 부피바카인 및 멜록시캄의 시험관 내 방출은 실시예 11에서 기술된 시험으로 측정되었다. 실시예 11의 표 11-1 및 11-2는 조성물로부터의 부피바카인 및 멜록시캄 각각의 누적된 퍼센트 방출을 나타낸다. 조성물은 3일 이상의 연장된 기간에 걸쳐 두 가지 약물의 시험관 내 방출을 제공하였다.
부피바카인 및 멜록시캄과 트라이글리세라이드 점도 감소제를 포함하는 전달 시스템으로부터의 약물의 방출을 평가하기 위하여 생체 내 약물동역학 연구가 수행되었다. 실시예 12에서 기술되는 것과 같이, 개들이 2 mL의 조성물 식별 번호 8026-10-03 및 8026-10-05 (실시예 10, 표 10-1)로 2개의 별도의 주사로 처리되었다. 혈액 샘플이 취해졌고 혈장이 부피바카인 및 멜록시캄 농도에 대해 분석되었다. 연구로부터의 데이터는 도 7a 및 7b에 도시된다. 조성물들은 투여 후 적어도 96시간의 기간에 걸쳐 부피바카인 (도 7a) 및 멜록시캄 (도 7b)의 측정 가능한 혈장 농도를 제공하였는데, 이때 35 wt% 트라이아세틴을 가진 조성물 (8026-10-03)은 삼각형으로 표시되고 30 wt% 트라이아세틴을 가진 조성물 (8026-10-05)은 흰색 원형으로 표시된다.
트라이글리세라이드 점도 감소제를 포함하고, 트라이글리세라이드 점도 감소제가 없는 유사한 조성물에 비교하여 조성물로부터의 약물의 동역학적 방출이 유의미하게 변화하지 않은 조성물의 감소된 점도는 조성물이, 신경 차단에서와 같이 바늘을 통해 주입되는 임상 환경에서 조성물의 사용 기회를 제공한다. 따라서, 연구는 신경 차단으로서 조성물의 사용을 평가하기위해 수행되었다. 실시예 13에서 기술되는 것과 같이, 표 13-1에 표시된 각 조성물 4 그램이 4마리의 동물 각각에 주입되고 돼지의 한 쪽 옆구리의 좌골 신경 가까이에 투여되었다. 신경 차단의 정도를 평가하기 위하여, 폰 프레이 필라멘트 (Ugo Basile) 가 실시예 13에서 기술되는 것처럼 발등 소스표면에 적용되었다. 폰 프레이 분석의 결과는 도 8에 도시된다.
도 8은 폴리오르토에스테르 전달 비히클, 2.5 wt% 부피바카인 단독 (그룹 4, 8026-13-01, 수직 점선) 또는 2.5 wt% 부피바카인, 0.0175 wt% 멜록시캄 및 0.15% 말레산 (그루 3, 8026-10-01, 수직 실선) 또는 0.10 wt% 말레산 (그룹 5, 8026-0-02, 수평 실선) 또는 0.5 wt% 부피바카인의 완충 용액 (빈 막대; 흰색 막대, 그룹 2)으로 구성된 조성물을 돼지에 생체 내 투여한 후 시간 및 날짜의 시간의 함수로서, 그램 중량으로 나타낸 철회 중량의 막대 그래프이고, 점으로 채워진 막대는 식염수로 처리된 대조 그룹에 대한 반응을 나타낸다. 데이터는 부피바카인 및 멜록시캄 둘 다를 포함하는 조성물이 투여된 동물들이 압력에 대한 반응에 대해 더 높은 한계값을 가졌음을 보여준다. 부피바카인 및 멜록시캄 둘 다를 함유한 조합 조성물의 효능은 멜록시캄 없이 부피바카인을 함유한 유사한 조성물보다 더 길게 지속되었고 더 깊은 마취를 제공하였다.
도 8의 데이터는 생체 내 돼지 모델을 사용하여 신경 차단으로서 여러 조성물의 유효성을 나타낸다. 부피바카인 및 멜록시캄을 포함하는 저점도 중합체 전달 조성물은, 신경 차단으로서 투여될 때, 멜록시캄 부재하에 부피바카인에 비교하여 더 길게 지속되고 더 깊은 마취를 제공하는, 부피바카인 및 멜록시캄 조합의 장점을 유지하였다. 점도계를 사용하여 25℃에서 측정된, 2000 mPa-s 내지 4000 mPa-s의 점도와 같은 저점도를 가지는 폴리오르토에스테르 조성물은 놀랍게도 신경 차단으로서 효과적이었다. 당업자는 저점도가 효과적인 연장된 방출에 대해 너무 빠른 약물 방출 속도를 초래할 것으로 예상하겠지만, 데이터는 다르게 나타난다.
트라이글리세라이드 점도 감소제의 사용은 다양한 치료제에 대한 폴리오르토에스테르 전달 시스템에서 활용될 수 있는 것이 인지될 것이다. 예시적인 실례는 실시예 14에서 제공되는데, 폴리오르토에스테르 중합체, 단쇄 트라이글리세라이드 점도 감소제, 및 극성 비양성자성 용매와 구토 방지용 치료제를 포함하는 전달 시스템이 제조되었다. 한 구체예에서, 구토 방지제는 환자에서 화학요법제에 의해, 방사선-유도된 메스꺼움 및 구토에 의해 및/또는 수술 후 유도된 메스꺼움 및 구토에 의해 유요된 구토를 치료하기 위해 사용된다. 치료는 환자에게 구토 방지제, 예컨대 5-HT3 길항제를 포함하는 조성물을 투여하는 것을 포함하는데, 그 조성물은 효과적인 구토 방지 치료법에 대한 방출 속도를 생성하도록 디자인된다. 예시적인 구체예에서, 구토 방지제는 그라니세트론이다. 전달 시스템은 예컨대 정맥 내로 투여될 수 있다. 실시예 14의 표 14-1에서 제시된 데이터에서 알 수 있는 것과 같이, 트라이글리세라이드 점도 감소제인 트라이아세틴의 조성물에의 첨가는 트라이글리세라이드 점도 감소제가 없는 조성물에 비교하여 점도를 약 5-배 내지 90-배 감소시켰다. 한 구체예에서, 점도의 감소는, 점도가 점도계를 사용하여 25℃에서 측정될 때 (하기 방법 단원 참조), 적어도 약 5배, 적어도 약 7-배, 적어도 약 20배, 적어도 약 30배, 적어도 약 40배, 적어도 약 50배, 적어도 약 60배, 적어도 약 70배, 적어도 약 80배 또는 적어도 약 90배이다. 트라이글리세라이드 점도 감소제의 조성물에의 첨가는 점도계를 사용하여 37℃에서 측정될 때, 점도를 적어도 약 5배 또는 적어도 약 10배, 또는 적어도 약 20배 또는 적어도 약 30배 감소시켰다.
실시예 14의 조성물로부터 그라니세트론의 시험관 내 방출은 실시예 15에서 기술된 대로 측정되었다. 누적된 약물 방출은 실시예 15의 표 15-1에 요약되고 약물 방출이 달라지는 농도의 트라이아세틴이 있거나 없는 조성물을 가로지르는 약물 방출 프로파일과 비교할만한 것을 나타낸다. 극성 비양성자성 용매의 농도가 증가되었을 때 시험관 내 방출 속도의 증가가 있었다. 극성 비양성자성 용매의 양을 증가시킴으로서 점도를 감소시키는 것은 약물 방출을 약 2배 증가시켰다. 그러나, 트라이아세틴 농도의 동일한 증가는 방출 속도의 동일한 증가를 유발하지 못하였다. 추가로, 조성물은 적어도 약 3일 또는 적어도 약 4일 동안 그라니세트론의 방출을 제공하였다. 조성물의 점도를 감소시키기 위한 트라이글리세라이드 점도 감소제의 첨가는 트라이글리세라이드 점도 감소제가 없는 유사한 조성물에 비해 그라니세트론의 시험관 내 방출을 바꾸지 못하였다. 이것은 표 15-1의 데이터에서 조성물 번호 8026-14-03을 트라이아세틴이 없을 때와, 그리고 8026-14-04를 10% 트라이아세틴과 비교함으로써 알 수 있다. 트라이아세틴 조성물 (25℃에서 거의 20-배 낮은 점도를 가짐)로부터의 그라니세트론의 방출은 트라이아세틴이 없는 유사한 조성물에 의해 제공된 그라니세트론 누적 방출의 10% 내에 있었다. 유사하게, 8026-14-01 (트라이아세틴이 없음)과 8026-14-02 (10%의 트라이아세틴 함유)의 비교는 25℃에서 7-배 더 낮은 점도를 가지는 트라이아세틴-함유 조성물이 24시간, 72시간 및 96시간 시점에서 트라이아세틴이 없는 조성물에 의해 제공된 방출의 약 15% 이내의 속도에서 그라니세트론을 방출한 것을 나타낸다. 따라서, 한 구체예에서, 트라이글리세라이드 점도 감소제를 가진 조성물은 점도계를 사용하여 25℃에서 측정될 때 적어도 약 5-배 또는 10-배 (또는 상기에서 주지된 바와 같이 그 이상)인 점도 및 96 시간의 기간 중에 적어도 한 시점, 적어도 2 시점 또는 적어도 3개 시점에서 트라이글리세라이드 점도 감소제가 없는 유사한 조성물로부터의 제제의 방출의 약 20%, 15% 또는 10% 이내에 있는 활성 제제의 방출을 가진다.
상기 기술된 것과 같이 감소된 점도 조성물은 필요로 하는 대상에게 투여하기에 적합하다. 예를 들어, 치료적 유효량의 하나 이상의 활성 제제를 함유하는 저점도 조성물은 활성 제제(들)을 필요로 하는 대상에게 피하로, 피내로 또는 근육 내로 투여될 수 있거나, 국소적으로 적용되거나 조직 안으로, 예컨대 상처 (수술 또는 그 밖의)로 점적 주입될 수 있다.
본원에 개시된 것과 같이, 트라이아세틴과 같은 트라이글리세라이드 점도 감소제를 포함하는 저점도 조성물 및 시스템은 상태의 치료 또는 방지를 필요로 하는 대상 (예컨대 환자)에게, 본원에 기술된 유동성 조성물의 유효량으로 투여된다. 이들 저점도 조성물은 다양한 중합체 또는 고체 중합체 전달 시스템의 전달 프로파일을 가지는 활성 제제들에 대한 액체 전달 시스템의 장점들을 제공한다. 트라이아세틴과 같은 트라이글리세라이드 점도 감소제를 포함하는 본 저점도 조성물은 또한 다른 액체 중합체 시스템과 비교하여 더 작은 게이지 바늘들의 사용을 가능하게 한다. 트라이아세틴과 같은 트라이글리세라이드 점도 감소제를 포함하는 본 조성물에서 생체 분해성 중합체의 사용은 또한 활성 제제의 방출 속도 및 유동성 조성물의 분해가 비-중합체 유동성 조성물과 대조적으로 광범위에 걸쳐 달라질 수 있는 것을 허용한다.
폴리오르토에스테르와 같은 중합체를 포함하는, 본원에 개시된 각각의 조성물은 그 안에 용해되거나 분산된 활성 제제(들)의 방출의 관점에서 특성화될 수 있다. 예를 들어, 하나 이상의 약물의 조성물로부터의 방출은 각 중합체 제형의 소량 (예컨대 50 내지 500 mg)을 다량의 완충액 (예컨대 적절한 용기 중의 150 mL의 포스페이트 완충 식염수)에 넣음으로써 측정될 수 있다. 그런 다음 샘플은 예를 들면 25℃, 37℃ 또는 50℃에서 교반이 있거나 없이 인큐베이션된다. 시간 간격, 예컨대 매 6시간, 12시간 또는 24시간마다 완충용액의 부분표본이 제거되고 활성 제제의 존재에 대해 분석된다. 분석은 예를 들면 고성능 액체 크로마코그래피에 의해 수행될 수 있다.
B. 치료 방법
제공된 조성물들은 예를 들면 환자에서 통증을 관리하는 데 사용될 수 있다. 따라서, v필요로 하는 환자에게 통증을 경감시키고, 통증을 관리하며, 통증을 치료하고 및/또는 국소적인 마취를 제공하는 방법이 제공된다. 다른 구체예에서, 예컨대 수술 후 통증의 관리 또는 치료 상황에서와 같이, 통증의 예방적 치료 방법이 제공된다. 또 다른 구체예에서, 아미드- 또는 아닐리드-형 국소 마취제를 포함하는 폴리오르토에스테르 조성물의 통증-완화 프로파일을, 그 안에 효능-증강량의 엔올산 NSAID, 예컨대 멜록시캄을 통합시킴으로써 연장시키는 방법이 제공되고, 그로써 NSAID가 없는 동일한 조성물의 그것보다 연장된 기간 동안 효과적인 통증 완화를 제공할 수 있는 조성물이 제공된다. 특히, 아미드-형 마취제 및 엔올산 NSAID의 조합을 포함하는 조성물은 투여 후 약 1일 내지 적어도 약 2일 또는 적어도 약 3일 또는 적어도 약 4일 또는 적어도 약 5일 동안 통증 완화, 즉 단기간 작용 조성물보다 오히려 통증 완화를 위해 장기간 작용하는 조성물을 제공하기에 효과적이다. 다른 구체예에서, 조성물은 최대 약 4일 또는 최대 약 5일의 기간 동안 통증 완화를 제공한다.
또 다른 추가의 측면으로, 아미드-형 국소 마취제를 포함하는 폴리오르토에스테르 조성물의 무통각 또는 통증 완화 효과를, 효능-증강량의 엔올산 NSAID를 그 안에 통합시킴으로써 변경시키는 방법이 제공되고, 그로써 예컨대 수술-후 통증에 대한 생체 내 모델에서 증명되는 바, 예컨대 투여 후 약 5 내지 24시간 동안 임의로 무통각 또는 통증 완화 효과의 감소를 나타내는 적어도 5시간 동안 무통각 또는 통증 완화 효과를 나타내고, (예컨대 실시예 8 참조) 이어서 조성물이 투여 후 약 1일 내지 약 2일 동안 무통각 또는 통증 완화 효과를 유지하거나 회복하는 기간이 이어져서, 조성물은 투여 후 약 2일 내지 약 5일 동안, 임의로 그 이상의 장기간 무통각 또는 통증 완화 효과, 즉 투여 후 약 1 내지 5시간에 나타난 평균 진통 또는 통증 완화 효과의 적어도 약 75% 또는 적어도 약 50%인 효과를 나타낸다.
한 구체예에서, 조성물은 투여 후 최대 5일의 기간 동안 아미드- 또는 아닐리드-형 국소 마취제 형 국소 마취제 및/또는 엔올상 NSAID의 측정 가능한 혈장 농도를 제공하기에 효과적이다.
특정 구체예에서, 조성물은 조성물로부터 아미드- 또는 아닐리드-형 국소 마취제 및 NSAID 둘 다의 상당한 부분을 방출하기에 효과적이어서, 두 약물의 80 중량% 이상이 약 5일 또는 최대 적어도 약 5일의 기간 동안 방출된다. 한 구체예에서, 두 약물 모두 적어도 약 1일 내지 최대 약 5일의 기간 동안 방출되고, 다른 구체예에서 약 1 내지 5일 또는 약 2 내지 3일의 기간 동안 또는 적어도 약 3일 동안 방출된다. 비록 일부 경우에 아미드- 또는 아닐리드 형 국소 마취제가 조성물로부터 추가로 NSAID, 예컨대 예를 들어 멜록시캄을 포함하는 본질적으로 동일한 조성물과 대략적으로 동일한 양으로 및 대략 동일한 시간 동안 방출될 수 있지만, NSAID의 통합 및 조성물로부터의 방출은 NSAID-형 약물의 통합으로부터 예상되는 것을 초과하는 양만큼 국소형 마취제의 효능을 증강시키기에 효과적이어서, 조성물에 대한 NSAID의 효과는 성질상 부가적이기보다는 상조적이다.
또 다른 측면으로, 치료 방법이 제공되는데, 그 방법은 NSAID, 예컨대 엔올산 NSAID와 조합된 아미드- 또는 아닐리드형 국소 마취제 및 폴리오르토에스테르를 포함하는 조성물이 바늘로부터 제공되고, 그로써 조성물로부터 국소 마취제 및 NSAID 둘 다의 제어된 방출이 이루어지는 것을 포함하며, 이때 둘 다의 약물의 80 중량% 이상이 약 5일이 기간에 걸쳐 방출된다.
다른 구체예에서, 본원에 제공된 조성물은 필요로 하는 환자에게 국소적인 마취를 제공하는 방법에 사용하기 위한 것이다. 치료는 환자에게 본원에서 설명된 조성물, 예컨대 아미드 또는 아닐리드-형 국소 마취제, NSAID 및 전달 비히클을 포함하는 조성물을 투여하는 단계를 포함하고, 일부 구체예에서, 전달 비히클은 폴리오르토에스테르이며, NSAID는 엔올산 NSAID이다. 방법은 마취제 및 NSAID 둘 다의 방출 속도를 제공하고, 뿐만 아니라 적용 후 연장된 기간에 걸쳐 통증을 감소시키거나 방지하는 데 각각 효과적인 약물동역학적 프로파일이 수반된다. 국소 투여는 예컨대 신경 주위, 경막외 공간으로, 경막 내로 또는 수술 부위 또는 수술 상처 또는 비-수술 상처로 직접 (예컨대 상체 지역으로의 점적 주입, 피하 주사 또는 피내 주사) 이루어질 수 있다. 일부 구체예에서, 상처로의 피하 주사는 국소 침윤성 무통각 (LIA)을 통해 이루어진다. LIA는 Kerr와 Kohan에 의해 2008년에 광범위하게 주목을 받은 이래로 대중적으로 인기 있는 무통각 기법이다. 그 기법은 장기간 작용하는 국소 마취제를, 자주 보조제 (예컨대 에피네프린, 케토롤락, 오피오이드)와 함께 수술시 전 상처를 통해 큰 부피로 희석된 용액을 침윤시키는 것을 포함한다.
한 구체예에서, 연장된 기간은 적어도 약 5일 동안이다. 다른 구체예에서 연장된 기간은 최대 약 5일 동안이다. 또 다른 구체예에서, 연장된 기간은 약 1일 내지 적어도 약 5일 또는 약 1일 내지 최대 약 5일이다. 또 다른 구체예에서, 연장된 기간은 약 3일 동안이다.
한 구체예에서, 방법에서, 약 80 중량% 이상의 두 가지 약물이 모두 약 5일의 기간에 걸쳐 방출된다. 한 구체예에서, 조성물은 적용 후 적어도 약 5일 동안 상당한 통증 완화를 제공하기에 효과적이다.
필요로 하는 환자에게 통증 완화를 제공하는 방법이 제공되는데, 그 방법은 본원에 기술된 조성물을 제공하는 단계 및 그 환자에게 연장된 기간 동안 통증 완화를 제공하기 위해 조성물이 투여되도록 지시하는 단계를 포함한다. 한 구체예에서, 연장된 기간은 적어도 약 5일 동안이다. 다른 구체예에서 연장된 기간은 최대 약 5일 동안이다. 또 다른 구체예에서, 연장된 기간은 약 1일 내지 적어도 약 5일 또는 약 1일 내지 최대 약 5일이다. 또 다른 구체예에서, 연장된 기간은 약 3일 동안이다.
본원에 제공된 조성물 및 전달 시스템은 또한 급성 또는 만성 통증을 관리, 감소 또는 치료하기 위해 사용될 수 있다. 조성물은 또한 급성 또는 만성 통증의 예방적 치료를 위해 사용될 수 있다. 급성 통증은 예를 들면 수술, 골절, 치과 작업, 화성 또는 절상 또는 노동 및 출산과 관련될 수 있다. 만성 통증은 예를 들면 두통, 요통증, 암 통증, 관절염 통증, 신경성 통증 및 심인성 통증과 관련될 수 있다.
본원에 기술된 방법들 중 어느 것에 대한 투여의 관점에서, 조성물은 주사되거나, 점적 주입될 수 있거나 또는 표준 주사기 및 바늘 (예컨대 약 16 게이지)로 적용되거나, 또는 예컨대 분무 적용기로 적용될 수 있다. 조성물은 피하로, 피내로 또는 근육 내로 주사될 수 있다. 조성물은 상처에 국소적으로 또는 피하로 적용될 수 있다. 조성물은 또한 하기에서 상세하게 기술되는 것과 같이, 신경 주변으로 적용될 수 있다. 조성물은 기술분야에 공지되어 있는 다양한 방법을 사용하여, 이를테면 주사기, 주사가능한 또는 튜브 디스펜서에 의해 적용될 수 있다.
한 측면으로, 아미드-형 국소 마취제 및 NSAID를 포함하는 본원에 기술된 조성물은 말초 신경 차단으로서 투여하기 위한 것으로 고려된다. 특히, 트라이글리세라이드 점도 감소제를 포함하는 상기 기술된 조성물이 신경 차단으로서 사용하기 위해 고려된다. 말초 신경 차단은 통증의 감소를 위해 또는 무통각을 제공하기 위해 말초 신경에 또는 가까이에 제제의 도입을 포함한다. 말초 신경 차단의 유형은 그것들에 한정되는 것은 아니지만 운동, 감각, 분화 및 자율 차단을 포함하고, 추가로 그것들에 한정되는 것은 아니지만, 완신경총 (겨드랑이, 사각근간, 쇄골상, 쇄골하와), 개별적인 상부 말단 신경 차단 (목덜미, 요골, 척골, 근피부, 겨드랑이), 좌골, 무릎, 중족골, 구강, 대퇴골, 슬와, 복재, 말단부, 디지털, 종아리뼈 심층부, 천비골신경, 경골, 장딴지 및 복재 차단을 포함한다.
이 측면에서, 신경 또는 신경총에 근접한 위치에의 주사는 상대적으로 저점도, 예컨대 실온 (약 25℃)에서 측정될 때 약 5000 mPa-s 미만, 4000 mPa-s 미만, 3000 mPa-s 미만, 2000 mPa-s 미만 또는 1000c mPa-s 미만, 또는 약 250 mPa-s 내지 5000 mPa-s, 250 mPa-s 내지 3000 mPa-s, 500 mPa-s 내지 5000 mPa-s, 500 mPa-s 내지 3000 mPa-s, 1000 mPa-s 내지 3000 mPa-s, 1000 mPa-s 내지 4000 mPa-s, 1000 mPa-s 내지 5000 mPa-s, 2000 mPa-s 내지 4000 mPa-s, 1500 mPa-s 내지 2500 mPa-s, 2500 mPa-s 내지 3500 mPa-s, 3500 mPa-s 내지 4500 mPa-s, 2750 mPa-s 내지 3000 mPa-s, 3000 mPa-s 내지 3750 mPa-s 또는 3750 mPa-s 내지 4000 mPa-s의 점도를 가지는 조성물을 필요로 한다. 제형의 점도를 감소시키기 위한 한 가지 수단은 약 40 wt% 내지 60 wt%, 45 wt% 내지 55 wt%, 50 wt% 내지 60 wt% 또는 50 wt% 내지 55 wt%의 폴리오르토에스테르, 예컨대 식 I, 약 2% 내지 10%, 3% 내지 10%, 2% 내지 5%, 3% 내지 5%, 2% 내지 4%, 3% 내지 4% 또는 3% 내지 8%의 극성 비양성자성 용매 및 약 25 wt% 내지 45 wt%, 30 wt% 내지 45 wt%, 35 wt% 내지 45 wt% 또는 35 wt% 내지 40 wt%의 트라이아세틴을 사용하여 조성물을 제조하는 것이다. 사용될 수 있는 극성 비양성자성 용매는 그것들에 한정되는 것은 아니지만 DMSO 및 NMP를 포함한다. 조성물은 추가오 아미드-형 국소 마취제 및 아미드-형 국소 마취제 및 비-스테로이드성 항염증 약물 (NSAID)를 약 wt% 내지 12 wt% 또는 약 2 wt% 내지 7 wt%의 총 wt%로 포함한다. 예를 들어 조성물은 1.25 wt% 내지 10 wt%의 부피바카인 및 0.075 wt% 내지 1.5 wt%의 멜록시캄을 포함할 수 있다. 신경 차단으로서의 투여를 위한 조성물을 제조하기 위하여, 적절한 양의 아미드- 또는 아미노-아밀리드-형 국소 마취제가 극성 비양성자성 용매에 용해되고 용해될 때까지 혼합된다. 한 구체예에서, 마취제는 비양성자성 용매에 약 60℃ 내지 85℃ 또는 약 70℃의 온도에서 용해된다. 유기산, 예를 들면 말레산이 그런 다음 첨가되고 용해된 후, 이어서 NSAID, 예를 들면 멜록시캄이 첨가된다. 적절한 양의 중합체 및 트라이아세틴이 별도로 혼합되고 가열되며 (예컨대 약 60℃ 내지 85℃ 또는 약 70℃에서) 철저하게 혼합된다. 그런 다음 NSAID 및 마취제를 함유하는 용액은 원하는 양의 중합체 및 트라이아세틴 블렌드와 조합된 후, 고온에서 균질하게 될 때까지 혼합된다.
아미드-형 마취제 및 NSAID (예컨대 부피바카인 및 멜록시캄)을 포함하는 조성물에 트라이아세틴의 첨가는 본원에서 (예컨대 실시예 9 및 실시예 13) 조성물의 점도를 감소시키고, 그로써 조성물을 신경 차단 주사에 보다 적합하게 만들기 위한 것으로 나타난다. 신경 차단에 의해 방출된 활성 제제의 혈액 수준을 측정하기 위한 연구들은 약물 전달 조성물의 약물동역학적 프로파일에 미치는 트라이아세틴의 최소 효과를 보여준다. 다르게 표현하면, 신경 차단으로서 주입될 수 있는 감소된-점도 조성물의 제형 과정으로부터 발생하는 예상외의 유익은, 그것의 감소된 점도에도 불구하고 활성 제제들의 지속적인 방출 및 해당하는 지속적인 통증 완화를 제공한다. 특정 구체예에서, 마취제는 부피바카인이고 NSAID는 멜록시캄이다.
실시예
다음의 실시예들은 성질상 예시적인 것이고 어떤 방식으로든 제한하기 위해 의도되지 않았다.
방법: 점도 측정은 CPA-44PSYZ 컵이 포함된 Brookfield Viscometer DV-II Pro를 사용하여 수행하였고 25℃ 또는 37℃에서 측정하였다. 8,000 cP (mPaㆍs) 미만을 가지는 제형의 점도 측정은 CPA-40Z 축을 사용하여 25℃에서 측정하였고, 시스템을 1,000 mPa-s 실리콘 오일 Brookfield Viscosity Standard를 사용하여 확인하였다. 8,000 cP (mPaㆍs)를 초과하는 제형의 점도 측정은 CPA-52Z 축을 사용하여 평가하였고 30,000 mPa-s 실리콘 오일 Brookfield Viscosity Standard를 사용하여 표준화하였다.
물질: 실시예1 내지 13에서 기술된 각각의 예시적인 조성물들은 80%의 트라이에틸렌 글리콜 (TEG) 및 20%의 TEG-글리코라이드 (하위유닛당 평균 2개의 글리코라이드를 포함함, 즉 TEG-다이글리코라이드)를 포함하는 식 I의 폴리오르토에스테르 (POE)를 포함한다. 예컨대 미국 특허 번호 8,252,305, 실시예1(d) 참조.
실시예 1
로피바카인 및 비-스테로이드성 항염증 약물을 포함하는 조성물
식 I의 폴리오르토에스테르, 비양성자성 용매, 로피바카인 및 멜록시캄을 함유하는 조성물을 아래의 표 1-1에 표시한 각 성분의 양으로 제조하였다. 조성물을 NSAID를 비양성자성 용매에 대략 80℃에서 용해시킨 후 로피바카인을 용해될 때가지 가열하면서 첨가하여 약물 용액을 형성하였다. 그 약물 용액을 고온에서 균질해질 때가지 폴리오르토에스테르와 혼합하였다.
표 1-1
Figure 112016112749926-pct00057
실시예 2
폴리오르토에스테르 조성물로부터 로피바카인 및 멜록시캄의 시험관 내 방출
실시예 1의 조성물로부터 로피바카인과 멜록시캄의 방출을 실시예 1로부터의 50 mg의 중합체를 150 mL의 포스페이트 완충 식염수 (PBS)가 채워져 있는 바이알에 넣음으로써 측정하였다. 그런 다음 바이알을 37℃에서 교반 없이 인큐베이션하였다. 24시간 간격 후에, 1 mL의 PBS 샘플을 바이알로부터 용액의 교반 없이 취하였다. 각 샘플을 HPLC에 의해 분석하여 로피바카인과 멜록시캄의 농도를 측정하였다. 50 mg의 데포로부터 시간의 함수로서 누적된 약물 방출을 측정하였다. 그 결과를 아래의 표 2-1에 나타낸다.
표 2-1 : 로피바카인 및 멜록시캄의 시험관 내 방출
Figure 112016112749926-pct00058
실시예 3
부피바카인 및 다이클로페낙을 포함하는 전달 시스템
대략 62 내지 63%의 식 I의 폴리오르토에스테르, 대략 15 내지 20%의 비양성자성 용매, 10% 내지 15%의 부피바카인 염기, 및 6% 내지 7.5%의 다이클로페낙을 함유하는 조성물을 제조하였다. 조성물을 먼저 적절한 양의 다이클로페낙을 적절한 양의 비양성자성 용매에 대략 80℃에서 용해시킨 후 부피바카인을 그 용액에 용해시킴으로써 제조하였다. 그런 다음 약물 용액을 적절한 양의 중합체와 고온에서, 균질해질 때까지 혼합하였다. 예시적인 조성물을 아래의 표 3-1에 나타낸다.
표 3-1
Figure 112016112749926-pct00059
실시예 4
부피바카인 및 멜록시캄을 포함하는 전달 시스템
대략 55% 내지 67%의 식 I의 폴리오르토에스테르, 대략 16% 내지 32%의 비양성자성 용매, 9.9% 내지 15%의 부피바카인 및 1.5% 내지 3.4%의 멜록시캄을 함유하는 조성물을 제조하였다. 조성물을 먼저 적절한 양의 NSAID를 비양성자성 용매에 대략 80℃에서 용해시킨 후 적절한 양의 부피바카인을 첨가하고 용해될 때까지 가열함으로써 제조하였다. 그런 다음 약물 용액을 적절한 양의 중합체와 고온에서, 균질해질 때까지 혼합하였다. 예시적인 조성물을 아래의 표 4-1에 나타낸다.
표 4-1
Figure 112016112749926-pct00060
실시예 5
예시 조성물로부터 부피바카인 및 멜록시캄의 시험관 내 방출
실시예 4에서 기술된 조성물로부터 부피바카인 및 멜록시캄의 방출을 대략 50 mg 내지 200 mg의 중합체 조성물을 150 mL의 포스페이트 완충 식염수를 함유한 바이알에 넣음으로써 측정하였다. 바이알을 37℃에서 연속적으로 60 rpm에서 회전하면서 인큐베이션하였다. 24시간 간격 후에, 1 mL의 샘플을 바이알로부터 용액의 어떠한 추가의 교반 없이 취하였다. 각 샘플을 HPLC에 의해 분석하여 부피바카인의 농도와 멜록시캄의 농도를 측정하였다. 그런 다음 데포로부터 누적된 약물 방출을 계산하였다. 데이터를 아래의 표 5-1 및 5-2에 나타내고, 3일 이상의 연정된 기간에 걸친 두 약물의 방출을 나타낸다.
표 5-1: 부피바카인의 시험관 내 방출
Figure 112016112749926-pct00061
표 5-2: 멜록시캄의 시험관 내 방출
Figure 112016112749926-pct00062
실시예 6
부피바카인 - 멜록시캄 조성물의 생체 내 투여
생체 내 약물동역학적 연구를 다음과 같이 수행하였다. 체중이 60 내지 100 kg인 양들에게 실시예 4에서 기술한 대로 제조한 조성물 4 mL을 주입하였다: 조성물 번호 8026-04-03 (연구 1, n=6), 8026-04-04 (연구 2, n=3) 또는 8026-04-05 (연구 3, n=3). 혈장 샘플을 각 양으로부터 다음 시점에 수집하였다: t=0 (약물 투여 직전), 투여 후 0.5, 1, 3, 6, 및 8, 24 및 30 시간 및 그런 다음에는 3일 내지 7일에 대해서 매일 (48시간 내지 168시간). 혈장 샘플을 계속해서 LC/MS/MS에 의해 부피바카인 및 멜록시캄에 대해 분석하였다.
연구로부터의 데이터를 도 1a 및 1b에 도시하는데, 부피바카인의 혈장 수준 (도 1a) 및 멜록시캄의 혈장 수준 (도 1b)을 각 시점에서 3가지 조성물에 대해 도표화한다 - 15 wt% 부피바카인/3 wt% 멜록시캄 (검은색 사각형); 10 wt% 부피바카인/0.75 wt% 멜록시캄 (흰색 원형); 및 5 wt% 부피바카인/0.38 wt% 멜록시캄 (흰색 삼각형). 데이터는 조성물이 투여 후 적어도 96시간의 기간에 걸쳐 부피바카인 및멜록시캄의 측정 가능한 혈장 농도를 제공한 것을 나타낸다.
실시예 7
부피바카인 - 멜록시캄 조성물의 생체 내 투여
생체 내 약물동역학적 연구를 다음과 같이 수행하였다. 체중이 대략 10 kg인 비글 (n=5)에게 1 mL의 조성물 ID No. 8026-04-07 (실시예 4)을 각각 0.5 mL씩 두 개의 별도의 주사로 주입하였다. 혈장 샘플을 각각의 개로부터 다음의 시점에서 수집하였다: t=0 (약물 투여 직전), 0.5, 1, 3, 6, 24, 및 5일까지 매일 (120시간). 혈장 샘플을 계속해서 부피바카인 및 멜록시캄에 대해 LC/MS/MS에 의해 분석하였다.
연구로부터의 데이터는 도 2a 및 2b에 도시하고, 결과는 조성물이 투여 후 적어도 96시간의 기간에 걸쳐 부피바카인 및 멜록시캄의 측정가능한 혈장 농도를 제공한 것을 나타낸다.
실시예 8
부피바카인 - 멜록시캄 조성물의 생체 내 약물동역학
다양한 조성물을 그것들의 수술-후 절개부 (수술후 또는 POP) 통증을 감소시키는 능력에 대해 돼지 모델 시스템에서 평가하였다. 이 모델에서, 7 cm의 긴 피부 및 근막 절개를 일반적 마취하에 좌측 옆구리에 만들었다. 시험 조성물 또는 대조 물품을 상처에 적용하였다. 그런 다음 피부 절개를 멸균 봉합선을 사용하여 닫았다. 아래에서 기술되는 모든 연구는 그룹 당 4마리의 돼지를 평가한 것이다.
수술-후 통증을 폰 프레이 방법론을 사용하여 평가하였다. 폰 프레이 필라멘트 (Ugo Basile)를 옆구리 피부의 표면에서 절개선을 따라 대략 -0.5 cm 근접한 곳에 적용하였다. 증가하는 직경의 필라멘트 (더 두꺼운 섬유는 더 높은 그램 중량에 해당하는 한편, 더 가는 섬유는 더 낮은 그램 중량에 해당함)를 동물을 자극체로부터 철회 (자극체로부터 멀어지는 행위)시킬 때까지 적용하였다. 각 필라멘트를 3 내지 5회 적용하였다. 만약 철회가 이루어지지 않으면, 더 두꺼운 필라멘트를 적용하였다. 최대 중량 필라멘트는 60 g이었다. 만약 철회가 이루어졌으면, 더 가는 필라멘트를 적용하였다. 필라멘트 두께를 교대함으로써, 철회 반응을 이루기 위해 필요한 그램 중량을 측정하였고 기록하였다. 적용된 중량이 더 클수록 무통각은 더 효과적이었다.
실시예 8A
연구 1은 엔올산 NSAID 없이 부피바카인 또는 로피바카인을 함유하는 조성물을 평가하였다. 15% 부피바카인을 함유한 연장된 방출 중합체 조성물을 5% 로피바카인을 함유한 연장된 방출 중합체 조성물에 비교하였다. 조성물들은 실시예 1에 기술된 과정을 따라 제조하였다. 절개를 생성한 후에 (n=4 돼지/그룹), 각 시험 조성물을 상처 지역의 표면 위로 직접 점적 주입에 의해 또는 상처 측면 가장자리로 피하 주사함으로써 투여하였다. 용량은 2 mL의 식염수 (그룹 1), 2 mL의 15% 부피바카인 조성물 (그룹 2 및 3) 및 1.8 mL의 5% 로피바카인 조성물 (그룹 4 및 5)이었다. 표 8-1은 시험 그룹 및 조성물을 요약한 것이다. 무통각은 상기에서 기술한 대로 폰 프레이 시험에서의 반응에 의해 평가하였다. 폰 프레이 시험에 대한 기준선 (수술-전) 철회 기록은 60 g이었다.
표 8-1: 비히클 대조표준 및 시험 물품의 비교 (연구 1)
Figure 112016112749926-pct00063
각 시험 그룹에서 동물들에 대한 폰 프레이 반응은 도 3에 도시하는데, 철회 중량을 그램 중량으로, 돼지에 생체 내 투여 후의 시간과 날짜의 시간의 함수로서 나타낸다. 시험 화합물은 다음과 같이 표시한다: (i) 주사에 의해 (수직 점선) 또는 점적 주입에 의해 (수직 실선) 투여된 15 wt% 부피바카인 또는 (ii) 주사에 의해 (수평 실선) 또는 점적 주입에 의해 (망상 다이아몬드) 투여된 5 wt% 로피바카인; 및 식염수로 처리된 대조 그룹에 대한 반응은 점으로 채운 막대로 표시한다.
실시예 8B
두 번째 연구 (연구 2)는 국소 아미드-형 마취제를 함유한 연장된 방출 제형을 비-스테로이드성 항염증 약물과 조합된 국소 마취제를 함유한 제형에 비교하기 위하여 수행하였다. 5개의 상이한 제형의 통증유발 활성을 돼지 POP 모델에서 평가하였다. 조성물을 표 8-2에 나타낸다. 로피바카인을 함유한 연장된 방출 제형 (더 느린 방출 및 더 빠른 방출, 각각 그룹 2 및 3)을 부피바카인과 NSAID 다이클로페낙 및 멜록시캄을 함유한 연장된 방출 제형, 각각 그룹 4 및 5에 비교하였다. 비히클 또는 시험 물품에 대해 2 mL의 용량 부피를 절개의 측면 가장자리에 피하로 주사하고, 절개를 봉합선으로 닫았다. 기준선, 수술 후 1, 3 및 5시간, 및 1 내지 6일에 폰 프레이 방법에 의한 통증유발의 평가를 상기에서 기술한 대로 수행하였다.
표 8-2: 연구 2에서 사용한 비교 조성물
Figure 112016112749926-pct00064
연구 2의 결과를 도 4에 도시하는데, 철회 중량을 그램 중량으로, 돼지의 상처 절개에 생체 내 피하 주사에 의한 투여 후의 시간과 날짜의 시간의 함수로서 나타내고, 시험 조성물은 다음과 같이 표시한다: (i) 0.6% 말레산이 첨가된 5 wt% 로피바카인 (수평 실선), (ii) 0.2% 말레산이 첨가된 5 wt% 로피바카인 (망상 다이아몬드), (iii) 15 wt% 부피바카인 및 7.5 wt% 다이클로페낙 (수직 점선) 또는 (iv) 15 wt% 부피바카인 및 3.5 wt% 멜록시캄 (수직 실선); 및 점으로 표시된 막대는 식염수로 처리된 대조 그룹에 대한 반응을 나타낸다.
실시예 8C
세 번째 연구, 연구 3을 두 가지 활성 성분, 부피바카인 및 멜록시캄을 상이한 농도로 함유한 5개의 상이한 제형을 평가하기 위해 수행하였다. 이전 연구에서와 같이, 2 mL의 각 제형을 1) 상처 가장자리 주변의 피하 주사에 의해 (8 절개; 4/측면) 또는 2) 절개에 의해 생성된 상처 표면에 직접 적용함으로써 또는 3) 상처의 어느 한쪽 측면의 조직으로의 주사에 의해 투여하였다. 평가한 변수들 및 평가 타이밍은 연구 2에서와 같았다. 표 8-3은 시험한 조성물들을 나타낸다.
표 8-3: 시험한 조성물들 (연구 3)
Figure 112016112749926-pct00065
결과는 모든 부피바카인/멜록시캄 조성물이 이전 연구와 일관되게 6일 동안 양호한 무통각을 증명한 것을 보여주었다 (데이터는 제시하지 않음). 5%보다 큰 부피바카인 농도에 대해 유의미한 유익은 없었다. 멜록시캄에 대한 용량 반응은 관찰되지 않았다.
실시예 8D
0.08 내지 0.4% 범위로 달라지는 농도의 멜록시캄과 함께 5% 부피바카인을 함유한 조성물들을, 멜록시캄 단독을 함유한 (즉 국소 마취제를 함유하지 않음) 조성물과 함께 시험하였다. 멜록시캄-단독 조성물에 대해, 멜록시캄을 물/t-부틸 알코올 혼합물에 녹이고 pH를 1.1로 조정하였다. 그런 다음 용액을 동결건조시켰다. 적절한 양의 동결건조된 멜록시캄을 비양성자성 용매, DMSO에 대략 80℃에서 녹였다. 그런 다음 결과의 약물 용액을 적절한 양의 중합체와 고온에서 균질해질 때가지 혼합하였다. 추가로 멜록시캄이 있거나 없이 5% 로피바카인을 함유한 조성물을 또한 멜록시캄과 부피바카인의 상조 효과가 다른 국소 마취제에 대해서도 연장시켰는지를 측정하기 위해 평가하였다.
시험한 조성물들 및 그룹 평가를 표 8-4에 나타낸다. 모든 시험 조성물들을 돼지에 절개의 양쪽에 피하 주사로서 총 2 mL의 용량으로 투여하였다 (8 절개; 4/측면). 평가한 변수들과 평가 타이밍은 연구 2에서와 같았다.
표 8-4: 비히클 대조표준 및 시험 물품의 비교
Figure 112016112749926-pct00066
결과를 도 5a 및 5b에 도시하는데, 철회 중량을 그램 중량으로, 시험 제형의 투여 후 시간과 날짜의 시간의 함수로서 나타내고, 다음과 같이 표시한다: 폴리오르토에스테르 전달 비히클과 멜록시캄 0.08 wt% (수직 점선), 0.19 wt% 멜록시캄 (수직 실선) 및 0.3 wt% 멜록시캄 (수평 실선)과 함께 5 wt% 부피바카인으로 구성된 조성물들, 폴리오르토에스테르 전달 비히클과 0.15 wt% 멜록시캄 단독으로 구성된 조성물 (점으로 표시된 막대) (도 5a) 및 폴리오르토에스테르 전달 비히클과 0. 38 wt% 멜록시캄과 조합된 5 wt% 로피바카인 (망상 다이아몬드) 또는 5 wt% 로피바카인 단독 (흰색 막대)으로 구성된 조성물.
실시예 9
부피바카인 및 멜록시캄 및 점도 감소 트라이글리세라이드를 포함한 중합체 조성물
실시예 4에서 8026-04-07로서 확인된 조성물을 30% 트라이아세틴 (글리세롤 트라이아세테이트)을 포함하도록 제조하고 식별 번호 8026-09-01을 부여하였다. 트라이아세틴-함유 조성물의 점도를 상기 방법 단원에서 설명한 대로 측정하였고 25℃에서 7,115 mPa-s였다. 트라이아세틴을 포함하지 않은 유사한 조성물의 점도는 상기 방법 단원에서 설명한 대로 측정했을 때 25℃에서 75,000 mPa-s였다.
표 9-1
Figure 112016112749926-pct00067
트라이글리세라이드 점도 감소제를 포함한 조성물을 트라이글리세라이드 점도 감소제가 없는 조성물과, 개에서의 약물동역학 연구로 비교하였다. 생체 내 약물동역학 연구를 다음과 같이 수행하였다. 체중이 대략 10 kg인 비글 (n=5)에게 1 mL의 조성물 식별 번호 8026-04-07을 대략 0.5 mL씩의 두 개의 별도의 주사로 주입하였다. 또한 체중이 대략 10 kg인 별도의 비글 세트 (n=5)에게 1.3 mL의 조성물 식별 번호 8026-09-01을 대략 0.65 mL씩의 두 개의 별도의 주사로 주입하였다 (총 1.3 mL). 혈장 샘플을 각각의 개로부터 다음의 시점에서 수집하였다: t=0 (약물 투여 직전), 투여 후 1, 3, 6, 8, 24, 34 내지 36시간, 및 그런 다음 3 내지 7일 동안 매일 (48시간 내지 168시간). 혈장 샘플을 계속해서 부피바카인 및 멜록시캄에 대해 LC/MS/MS에 의해 분석하였다.
연구로부터의 데이터를 도 6a 및 6b에 도시한다. 데이터는 조성물들이 매우 유사한 혈장 PK 프로파일을 제공하되, 트라이글리세라이드 점도 감소제가 없는 조성물 (삼각형)에 비해 트라이글리세라이드 점도 감소제를 포함한 조성물 (흰색 원형)에 대해 Cmax에서 단지 약간의 증가가 있음을 나타낸다.
실시예 10
부피바카인 및 멜록시캄 및 점도 감소제를 포함하는 중합체 조성물
대략 40% 내지 60%의 식 I의 폴리오르토에스테르, 대략 3% 내지 10%의 극성 비양성자성 용매 (NMP 또는 DMSO), 2.5% 내지 5.0%의 부피바카인 및 0.075% 내지 0.15%의 멜록시캄을 함유하는 조성물을 제조하였다. 조성물을 부피바카인을 비양성자성 용매에 대략 80℃에서 용해시킨 후 용해될 때까지 혼합함으로써 제조하였다. 그런 다음 말레산을 첨가하고 녹인 후 멜록시캄을 첨가하고 용해될 때까지 계속 혼합하여 약물 용액을 형성하였다. 별도로, 중합체와 트라이아세틴 (글리세롤 트라이아세테이트)을 조합하고 70℃로 가열한 후 철저하게 혼합하였다. 그런 다음 그 약물 용액을 중합체 및 트라이아세틴 블렌드와 고온에서 조합하고 균질하게 될 때까지 혼합하였다. 조성물의 점도를 상기 방법 단원에서 설명한 대로 측정하였다. 예시적인 조성물을 아래의 표 10-1에 나타낸다.
표 10-1
Figure 112016112749926-pct00068
트라이글리세라이드 점도 감소제 트라이아세틴을 이들 조성물에 첨가하는 것은 트라이글리세라이드 점도 감소제가 없는 조성물에 비교하여, 점도를 적어도 10-배, 적어도 20-배 또는 적어도 40-배 또는 그 이상 감소시켰다.
실시예 11
트라이글리세라이드 점도 감소제를 포함한 조성물로부터 부피바카인 및 멜록 시캄의 시험관 내 방출
실시예 10의 조성물로부터 부피바카인 및 멜록시캄의 방출을 100 mg의 중합체 조성물 (대략 50 mg 내지 200 mg)을 200 mL의 포스페이트 완충 식염수를 함유하고 있는 바이알에 넣음으로써 측정하였다. 바이알을 37℃에서 60 RPM의 진동기에서 인큐베이션하였다. 24시간 간격 후, 1 mL의 샘플을 바이알로부터 용액의 어떠한 뵤반 없이 취하였다. 각 샘플을 HPLC에 의해 분석하여 부피바카인 및 멜록시캄의 농도를 측정하였다. 그런 다음 데포로부터의 누적 약물 방출을 계산하였고 표 11-1 및 11-2에 나타낸다.
Figure 112016112749926-pct00069
실시예 12
부피바카인 및 멜록시캄 및 트라이글리세라이드 점도 감소제를 포함하는 전 달 시스템의 생체 내 분석
생체 내 약물동역학 연구를 다음과 같이 수행하였다. 체중이 대략 10 kg인 비글 (n=5)에게 2 mL의 조성물 식별 번호 8026-10-03 및 8026-10-05를 각각 대략 1 mL 씩의 2개의 별도의 주사로 투여하였다. 혈장 샘플을 각각의 개로부터 다음의 시점에서 수집하였다: t=0 (약물 투여 직전), 투여 후 0.5, 1, 3, 6, 24시간 및 5일까지 매일 (120시간). 혈장 샘플을 계속해서 LC/MS/MS에 의해 부피바카인 및 멜록시캄에 대해 분석하였다.
데이터를 도 7a 및 7b에 도시한다. 조성물드른 투여 후 적어도 96시간의 기간에 걸쳐 부피바카인 (도 7a) 및 멜록시캄 (도 7b)의 측정 가능한 혈장 농도를 제공하였고, 도면에서 35 wt% 트라이아세틴 (8026-10-03)을 가진 조성물은 삼각형으로 표시하고 30 wt% 트라이아세틴 (8026-10-05)을 가진 조성물은 흰색 원형으로 표시한다.
실시예 13
신경 차단으로서 조성물의 생체 내 사용
부피바카인과 같은 아미드-형 국소 마취제와 본원에서 기술된 것과 같은 NSAID의 조합이 신경 차단 과정에 의해 국소 마취를 위해 사용될 수 있는지를 측정하기 위한 연구를 수행하였다. 신경 주위 주사를 수행하기 위해, 저점도 제형, 예컨대 실시예 10에서 기술한 제형들을 평가하였다.
조성물의 효능을 폰 프레이 분석을 사용하여 시험하였고, 그러나 이들 연구에서는 수술후 통증 연구와 비교하여 절개를 만들지 않았다. 각 조성물 4 그램을 4마리 동물의 각각에 주입하고 돼지의 한 쪽 옆구리의 좌골 신경 가까이가 되도록 투여하였다. 표 13-1는 각 동물에 주입된 조성물을 요약하여 제시한다.
표 13-1
Figure 112016112749926-pct00070
신경 차단 평가: 신경 차단의 정도를 평가하기 위하여, 폰 프레이 필라멘트 (Ugo Basile)를 발등 소스 표면에 적용하였다. 필라멘트의 그램 수가 증가함에 따라 발등 피부의 중량도 증가한다. 최대 중량은 300 g이다. 필라멘트를 동물이 자극체로부터 철회할 때까지 적용한다. 각 필라멘트를 3 내지 5회 적용한다. 만약 철회가 이루어지지 않으면, 더 두꺼운 필라멘트를 적용한다. 만약 철회가 이루어지면, 더 가는 필라멘트를 적용한다 (더 두껍거나 더 가는 것은 더 높고/더 두껍거나 더 낮고/더 가는 그램 중량을 나타냄). 필라멘트 두께를 교대함으로써, 철회 반응을 이루기 위해 필요한 중량을 측정하고 기록한다. 철회 반응은 다리를 들어올려 자극체로부터 멀어지는 행위로서 간주한다.
폰 프레이 분석의 결과를 도 8에 나타내는데, 철회 중량을 그램 중량으로, 폴리오르토에스테르 전달 비히클, 2.5 wt% 부피바카인 단독 (그룹 4, 8026-13-01, 수직 점선) 또는 2.5 wt% 부피바카인, 0.0175 wt% 멜록시캄 및 0.15 % 말레산 (그룹 3, 8026-10-01, 수직 실선) 또는 0.10 wt% 말레산 (그룹 5, 8026-0-02, 수평 실선) 또는 0.5 wt% 부피바카인의 완충 용액 (흰색 막대, 그룹 2)으로 구성된 조성물을 돼지에 생체 내 투여한 후의 시간과 날짜의 시간의 함수로서 나타내고; 식염수로 처리된 대조 그룹에 대한 반응은 점으로 표시된 막대로 나타낸다.
실시예 14
그라니세트론 및 트라이글리세라이드 점도 감소제를 포함하는 조성물의 제조
대략 65% 내지 88%의 식 I의 폴리오르토에스테르, 대략 5% 내지 10%의 극성 비양성자성 용매 (NMP 또는 DMSO), 대략 0% 내지 20%의 트라이아세틴 및 대략 2 wt%의 그라니세트론을 함유하는 조성물을 제조하였다. 조성물을 그라니세트론을 비양성자성 용매에 대략 80℃에서 첨가한 후 용해될 때까지 혼합함으로써 제조하였다. 별도로, 중합체와 트라이아세틴 (글리세롤 트라이아세테이트)을 조합하고 70℃로 가열한 후 철저하게 혼합하였다. 그런 다음 약물 용액을 중합체 및 트라이아세틴 블렌드와 70℃에서 조합하고 균질해질 때까지 혼합하였다. 비교를 위해, 15%의 극성 비양성자성 용매로 구성된 그라니세트론 제형을 제조하였다.
조성물의 점도를 25℃ 및 37℃에서 상기 방법 단원에서 설명한 방법을 사용하여 측정하였다. 결과를 표 14-1에 나타낸다. 조성물에 트라이아세틴의 첨가는 25℃에서 측정되었을 때 점도를 적어도 약 5배 (8026-14-06과 8026-14-03 비교), 적어도 약 7배 (8016-14-01과 8026-14-02 비교), 적어도 약 20배 (8026-14-04와 8025-14-03 비교)또는 적어도 약 90배 (8026-14-05와 8026-14-03 비교) 감소시켰다. 조성물에 트라이아세틴의 첨가는 37℃에서 측정되었을 때 점도를 적어도 약 5배 (8026-14-01과 8026-14-02 비교; 및 8026-14-03과 8026-14-03 비교), 적어도 약 30배(8026-14-05와 8026-14-03 비교) 감소시켰다.
표 14-1
Figure 112016112749926-pct00071
실시예 15
그라니세트론 및 트라이글리세라이드 점도 감소제를 포함하는 조성물의 시험관 내 방출
실시예 14의 조성물로부터 그라니세트론의 방출을 대략 200 mg의 각각의 조성물을 150 mL의 포스페이트 완충 식염수를 함유한 바이알에 넣음으로써 측정하였다. 그런 다음 샘플을 37℃에서 60 RPM의 진동기에서 처음 24시간 동안, 그런 다음 50℃에서 120시간 동안 인큐베이션하였다. 24시간 간격 후에, 1 mL의 샘플을 바이알로부터 용액의 어떠한 교반 없이 취하였다. 각 샘플을 HPLC에 의해 분석하여 그라니세트론의 농도를 측정하였다. 각 데포로부터 누적된 약물 방출을 계산하고 표 16에 나타낸다.
표 15-1: 그라니세트론의 시험관 내 방출
Figure 112016112749926-pct00072
조성물들은 적어도 약 3일 또는 적어도 약 4일 동안 그라니세트론의 방출을 제공하였다. 조성물의 점도를 감소시키기 위한 트라이아세틴의 첨가는 트라이아세틴이 없는 조성물 번호 8026-14-03 및 10% 트라이아세틴을 포함한 8026-14-04와 비교할 때 알 수 있는 바, 트라이아세틴이 없는 유사한 조성물에 비해 그라니세트론의 시험관 내 방출을 변경시키지 못하였다. 트라이아세틴 조성물 (25℃에서 17배 더 낮은 점도를 가짐)로부터의 그라니세트론의 방출은 트라이아세틴이 없는 유사한 조성물에 의해 제공된 그라니세트론 누적 방출의 10% 이내였다. 유사하게, 8026-14-01 (트라이아세틴 없음) 및 8026-14-02 (10 wt% 트라이아세틴 포함)의 비교 결과, 25℃에서 7배 더 낮은 점도를 가지는 트라이아세틴-함유 조성물이 24시간, 72시간 및 96시간 시점에서 트라이아세틴이 없는 조성물에 의해 제공된 방출의 약 1% 이내의 속도에서 그라니세트론을 방출한 것으로 나타났다.

Claims (84)

  1. 로피바카인 또는 부피바카인인 아미드-형 국소 마취제, 멜록시캄, 및 하기 식 I의 폴리오르토에스테르를 포함하는 전달 비히클을 포함하는 조성물:
    Figure 112022008775375-pct00086
    (식 I)
    여기서,
    R*은 메틸, 에틸, 프로필 또는 부틸이고, n은 반복 단위의 수이며 5 내지 400 범위의 정수이고, 각 하위 단위의 A는 R1 또는 R3이고, 여기서 R1은
    Figure 112022008775375-pct00087
    또는
    Figure 112022008775375-pct00088
    이고,
    p 및 q는 각각 독립적으로 1 내지 20의 범위의 정수이고, 각각의 R5는 독립적으로 수소 또는 C1-4 알킬이고; R6는
    Figure 112022008775375-pct00089
    또는
    Figure 112022008775375-pct00090
    이며,
    여기서 s는 0 내지 10의 정수이고; t는 2 내지 30의 정수이고; R7은 수소 또는 C1-4 알킬이고;
    R3은
    Figure 112022008775375-pct00091
    또는
    Figure 112022008775375-pct00092
    이고,
    여기서 x는 1 내지 100의 범위의 정수이고; y는 2 내지 30의 범위의 정수이고; R8은 수소 또는 C1-4 알킬이다.
  2. 제 1항에 있어서, 아미드-형 국소 마취제는 부피바카인인 것을 특징으로 하는 조성물.
  3. 제 2항에 있어서, 아미드-형 국소 마취제는 0.01 wt% 내지 7.5 wt%로 조성물에 존재하는 것을 특징으로 하는 조성물.
  4. 제 1항 내지 제 3항 중 어느 한 항에 있어서, 멜록시캄은 조성물의 0.01 wt% 초과의 양으로 존재하는 것을 특징으로 하는 조성물.
  5. 제 4항에 있어서, 전달 비히클은 지속성-방출 전달 비히클인 것을 특징으로 하는 조성물.
  6. 제 5항에 있어서, 지속성-방출 전달 비히클은 중합체 제형, 리포솜, 마이크로스피어, 이식 가능한 장치 또는 비-중합체 제형인 것을 특징으로 하는 조성물.
  7. 제 6항에 있어서, 지속성-방출 전달 비히클은 작은 단일층 소포 (SUV), 큰 단일층 소포 (LUV), 다중층 소포 (MLV) 또는 다중소포 리포솜 (MVL)으로 구성된 군으로부터 선택된 리포솜인 것을 특징으로 하는 조성물.
  8. 제 7항에 있어서, 아미드-형 국소 마취제와 멜록시캄은 리포솜의 수성 공간에 또는 리포솜의 지질층에 포획되는 것을 특징으로 하는 조성물.
  9. 제 6항에 있어서, 지속성-방출 전달 비히클은 식 I의 폴리오트로에스테르로 구성된 마이크로스피어인 것을 특징으로 하는 조성물.
  10. 제 9항에 있어서, 아미드-형 국소 마취제와 멜록시캄은 마이크로스피어에 포획되는 것을 특징으로 하는 조성물.
  11. 제 6항에 있어서, 이식 가능한 장치는 아미드-형 국소 마취제 및 멜록시캄을 포함하는 저장소가 달린 삼투 펌프인 것을 특징으로 하는 조성물.
  12. 제 5항에 있어서, 지속성-방출 전달 비히클은 수크로오스 아세테이트 아이소부티레이트를 포함하는 비-중합체 제형인 것을 특징으로 하는 조성물.
  13. 제 5항에 있어서, 지속성-방출 전달 비히클은 중합체, 아미드-형 국소 마취제 및 멜록시캄을 포함하는 반-고체 중합체 제형의 형태의 중합체 제형인 것을 특징으로 하는 조성물.
  14. 제 13항에 있어서, 중합체는 생체 부식성 또는 생체 분해성 중합체인 것을 특징으로 하는 조성물.
  15. 제 14항에 있어서, 중합체 제형은 이식편 또는 인시튜 데포를 형성하는 것을 특징으로 하는 조성물.
  16. 제 1항에 있어서, 전달 비히클은 수용액인 것을 특징으로 하는 조성물.
  17. 생체 분해성 폴리오르토에스테르; 부피파카인 및 로피바카인으로 구성된 군으로부터 선택되는 아미드-형 국소 마취제; 및 멜록시캄을 포함하고, 상기 폴리오르토에스테르는 하기 식 I로 표시되는, 반-고체 조성물:
    Figure 112022061751930-pct00093
    (식 I)
    여기서,
    R*은 메틸, 에틸, 프로필 또는 부틸이고, n은 반복 단위의 수이며 5 내지 400 범위의 정수이고, 각 하위 단위의 A는 R1 또는 R3이고, 여기서 R1은
    Figure 112022061751930-pct00094
    또는
    Figure 112022061751930-pct00095
    이고,
    p 및 q는 각각 독립적으로 1 내지 20의 범위의 정수이고, 각각의 R5는 독립적으로 수소 또는 C1-4 알킬이고; R6는
    Figure 112022061751930-pct00096
    또는
    Figure 112022061751930-pct00097
    이며,
    여기서 s는 0 내지 10의 정수이고; t는 2 내지 30의 정수이고; R7은 수소 또는 C1-4 알킬이고;
    R3은
    Figure 112022061751930-pct00098
    또는
    Figure 112022061751930-pct00099
    이고,
    여기서 x는 1 내지 100의 범위의 정수이고; y는 2 내지 30의 범위의 정수이고; R8은 수소 또는 C1-4 알킬이다.
  18. 제 17항에 있어서, 아미드-형 국소 마취제는 0.01 wt% 내지 7.5 wt%로 조성물에 존재하는 것을 특징으로 하는 조성물.
  19. 제 18항에 있어서, 엔올산 NSAID는 조성물의 0.01 wt% 초과의 양으로 존재하는 것을 특징으로 하는 조성물.
  20. 제 17항에 있어서, 양성자성 또는 비양성자성 용매를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 조성물.
  21. 제 20항에 있어서, 트라이글리세라이드 점도 감소제를 더 포함하고, 트라이글리세라이드 점도 감소제는 각각 독립적으로 1 내지 7 탄소 원자를 포함하는 3개의 지방산 기를 포함하는 것을 특징으로 하는 조성물.
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