BR112016024665B1 - Composição, composição semissólida e seu uso - Google Patents

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Thomas B. Ottoboni
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Abstract

SISTEMAS DE LIBERAÇÃO POLIMÉRICA POR AÇÃO PROLONGADA. As composições compreendidas por um veículo de liberação ou do sistema de liberação e um agente ativo disperso no sistema ou veículo de liberação, em que o sistema ou veículo de liberação contém um polímero de poliortoéster e um solvente aprótico polar. Também divulgado são sistemas de baixa viscosidade de liberação para administração de agentes ativos. Os sistemas de liberação de baixa viscosidade tem um polímero de poliortoéster, um solvente aprótico polar e um solvente contendo um agente redutor de viscosidade de triglicerídeo. As composições descritas incluem um anestésico local do tipo amida ou anilida da classificação "caína", e um fármaco anti-inflamatório não esteroide (NSAID), juntamente com métodos relacionados, por exemplo, para o tratamento da dor pós-operatória ou para tratamento profilático da dor. As composições são adequadas para liberação através de, por exemplo, a aplicação direta e a instilação, injeção intradérmica, injeção subcutânea, e bloqueio do nervo (perineural).

Description

REFERÊNCIA CRUZADA A PEDIDOS RELACIONADOS
[0001] Este pedido reivindica o benefício do pedido de patente provisório No. US 61/982.314 depositado em 21 de abril de 2014, e do pedido de patente provisório No. US 61/996.788 depositado em 14 de maio de 2014, e do pedido de patente provisório No. US 62/131.797 depositado em 11 de março de 2015, cada um dos quais é aqui incorporado na sua totalidade.
CAMPO TÉCNICO
[0002] A presente divulgação é dirigida a composições para a administração de agentes farmaceuticamente ativos a indivíduos em necessidade da mesma. Em uma forma de realização, as composições aqui divulgadas proporcionam liberação de um ou mais agentes ativos ao longo de um período de até cerca de oito dias. Composições exemplares são formuladas para o tratamento e gestão da dor, tais como dor pós-operatória, ou para o tratamento ou tratamento profilático de êmese.
FUNDAMENTOS
[0003] Otimizar o perfil de liberação de tempo para a entrega de agentes terapêuticos após a administração a um paciente é uma das principais considerações na formulação de produtos farmacêuticos para uso na comunidade médica. A formulação administrada pode afetar significativamente tanto a duração da liberação do fármaco e liberação a um paciente, bem como a capacidade do agente ativo a permanecer no corpo para proporcionar seu efeito terapêutico pretendido. Dependendo da condição a ser tratada, pode ser necessário proporcionar a liberação rápida ao longo de um período relativamente curto de tempo ou liberação prolongada para tratamento em longo prazo, sem a inconveniência de administrações repetidas. Independentemente disso, o objetivo final é muitas vezes fornecer o benefício terapêutico ótimo com efeitos colaterais adversos mínimos.
[0004] A dor é definida pela Associação Internacional para o Estudo da Dor (IASP) como uma experiência sensorial e emocional desagradável associada com uma lesão tecidual real ou potencial, ou descrita em termos de tal dano (Classificação de Dor Crônica, 2a Ed., Eds. Merkskey & Bogduk, IASP Press, 1994). Uma modalidade de tratamento da dor eficaz é geralmente considerada ser uma que proporciona alívio da dor com o mínimo de efeitos secundários adversos ou indesejados. Tratamento de dor aguda, tal como dor pós- operatória após a cirurgia, é uma área de investigação ativa. Com efeito, o tratamento eficaz da dor pós- operatória é agora considerado ser um componente essencial do tratamento geral de um paciente cirúrgico.
[0005] Dor cirúrgica é geralmente devido à inflamação de trauma do tecido (por exemplo, devido à incisão cirúrgica, dissecção ou queimaduras) ou lesão direta do nervo (por exemplo, corte transversal do nervo, estiramento ou compressão). O alívio da dor é de primordial importância para quase todos os pacientes submetidos à cirurgia e ao pessoal médico tratando ou cuidando de um paciente se submetendo ou se recuperando de um procedimento cirúrgico. Pré-operatório, uma das perguntas mais comuns feitas por pacientes refere-se à quantidade de dor que eles vão experimentar após a cirurgia (Vadivelu, N., Yale J of Biology and Medicine 83 (2010), p. 11-25). Analgesia eficaz é vital para garantir o conforto do paciente, estimulando a mobilização precoce, promovendo antes da alta hospitalar do ambiente médico (por exemplo, hospital, ambulatório ou semelhantes), e para fornecer tempos de recuperação melhorados. O tratamento eficaz da dor pós-operatória também pode reduzir o aparecimento/ocorrência de síndromes de dor crônica, como a dor neuropática e/ou o desenvolvimento de depressão. Vantagens adicionais do tratamento eficaz da dor de pós-operatório incluem menos complicações pulmonares e cardíacas e uma redução do risco de trombose venosa profunda (Ramsay, M., Proc (Bayl Univ Med Centr) 2000 julho; 13(3):244-247). Em contraste, o controle inadequado da dor pode resultar em aumento da morbidade ou mortalidade (Sharrock NE, et al., Anesth Analg 1995 Fev; 80 (2):242-8).
[0006] Infelizmente, embora tenha havido um aumento significativo no conhecimento relacionado com a fisiologia da dor durante a última década, as implicações resultantes na prática clinica não conseguiram seguir o exemplo. Mesmo depois de décadas de avanços na compreensão da fisiologia e psicologia da dor, um dos pilares da terapia da dor continua a ser o uso de opióides. Enquanto analgésicos eficazes, os opióides também carregam com eles muitos efeitos secundários indesejáveis, tais como sedação, depressão respiratória, náuseas e vômitos, hipotensão, bradicardia, risco de dependência, para citar alguns.
[0007] Uma abordagem para fornecer alívio da dor localizada, eficaz, de longa ação, dor particularmente aguda, tal como dor pós-cirúrgica, é a utilização de um sistema de liberação sustentado ou prolongado. Numerosos fatores podem influenciar a concepção de um sistema de administração eficaz do medicamento e certas classes de medicamentos, tais como os anestésicos locais, são normalmente considerados ser relativamente de curta duração de tal modo que eles são mais frequentemente utilizados somente em procedimentos relativamente ligeiros ou moderados. Continua a existir uma necessidade de composições para o tratamento de dor que são de longa duração, eficazes, convenientes de administrar, e que podem superar algumas das desvantagens associadas com o uso de opióides. Os presentes composições e métodos satisfazem estas e outras necessidades.
BREVE SUMÁRIO
[0008] Em um aspecto, uma composição que compreende um anestésico local do tipo amida, um fármaco anti- inflamatório não esteroide (NSAID), e um veículo de administração é fornecida.
[0009] Em uma forma de realização, a composição é uma solução de base aquosa.
[0010] Em uma outra forma de realização, o veículo de administração é um veículo de administração de liberação sustentada.
[0011] Em uma forma de realização, a composição é injetável.
[0012] Em uma outra forma de realização, a composição é adequada para administração como uma injeção intramuscular, transdérmicamente, topicamente, como uma injeção subcutânea, como uma injeção perineural ou a uma ferida.
[0013] Em uma forma de realização, o veículo de administração de liberação sustentada é uma composição polimérica, uma composição lipossomal, uma composição de microsferas, uma composição não polimérica ou um dispositivo implantável.
[0014] Em uma forma de realização, o veículo de administração de liberação sustentada não é uma composição de microsferas.
[0015] Em uma forma de realização o veículo de administração de liberação sustentada não é uma composição lipossomal.
[0016] Em uma forma de realização o veículo de administração de liberação sustentada não é uma composição não polimérica.
[0017] Em uma forma de realização o veículo de administração de liberação sustentada não é um dispositivo implantável.
[0018] Em uma forma de realização, a composição possui uma viscosidade de menos do que 10.000 mPa-s quando a viscosidade é medida a 37°C utilizando um viscosímetro.
[0019] Em ainda outra forma de realização, o veículo de administração de liberação sustentada é um lipossoma selecionado a partir do grupo que consiste de vesículas unilamelares (SUV) pequenas, vesículas unilamelares (LUV) grandes, vesículas multilamelares (MLV) e lipossomas multivesiculares (MVL).
[0020] Em uma outra forma de realização, o anestésico local do tipo amida é aprisionado em um espaço aquoso do lipossoma ou em uma camada lipídica do lipossoma.
[0021] Em uma outra forma de realização, o fármaco anti-inflamatório não esteroide (NSAID) é aprisionado em um espaço aquoso do lipossoma ou em uma camada lipídica do lipossoma.
[0022] Em ainda outra forma de realização, o veículo de administração de liberação sustentada é uma microesfera compreendida por um polímero bioerodível ou biodegradável.
[0023] Em uma forma de realização, o anestésico local do tipo amida e o fármaco anti-inflamatório não esteroide (NSAID) são aprisionados na microesfera.
[0024] Em uma forma de realização, o dispositivo implantável é uma bomba osmótica com um reservatório que compreende o anestésico local do tipo amida e o fármaco anti-inflamatório não esteroide (NSAID).
[0025] Em uma outra forma de realização, o veículo de administração de liberação prolongada é uma formulação não polimérica compreendendo acetato isobutirato de sacarose.
[0026] Em ainda outra forma de realização, o veículo administração de liberação prolongada é uma formulação polimérica na forma de uma formulação de polímero semissólido compreendendo um polímero, o anestésico local do tipo amida e o fármaco anti-inflamatório não esteroide (NSAID).
[0027] Em uma forma de realização, o polímero é um polímero bioerodível ou biodegradável.
[0028] Em ainda outra forma de realização, a formulação de polímero forma um implante ou depósito in situ.
[0029] Em ainda outra forma de realização, o polímero é selecionado a partir do grupo que consiste de polilactídeos, poliglicolídeos, poli(ácido láctico-co- glicólico), policaprolactonas, poli-3-hidroxibutiratos, e poliortoésteres.
[0030] Em uma outra forma de realização, o veículo de administração de liberação prolongada é uma formulação polimérica sob a forma de uma formulação de polímero semissólido compreendendo um poliortoéster, o anestésico local do tipo amida e o fármaco anti-inflamatório não esteroide (NSAID).
[0031] Em uma forma de realização, o anestésico local do tipo amida é selecionado a partir do grupo que consiste de bupivacaína, ropivacaína, levobupivacaína, dibucaína, mepivacaína, procaína, lidocaína e tetracaína.
[0032] Em ainda outra forma de realização, o agente ativo é ropivacaína.
[0033] Em ainda uma forma de realização alternativa, o agente ativo é bupivacaína.
[0034] Em uma forma de realização adicional relacionada com qualquer uma ou mais das formas de realização anteriores, o fármaco anti-inflamatório não esteroide (NSAID) é um NSAID de ácido-enólico. Exemplares de NSAID-ácido enólico incluem meloxicam, piroxicam, tenoxicam, droxicam, loruoxicam e isoxicam.
[0035] Em uma forma de realização específica, o NSAID de ácido-enólico é meloxicam.
[0036] Em uma forma de realização particular, a composição compreende bupivacaína e meloxicam.
[0037] Em uma forma de realização, o NSAID não é diclofenac.
[0038] Em outro aspecto, uma composição compreendendo um veículo de administração e um anestésico local do tipo amida da classificação "Caine" e um fármaco anti- inflamatório não esteroide ácido-enólico (NSAID) é fornecida.
[0039] Em uma forma de realização, o anestésico local do tipo amida é selecionado a partir do grupo que consiste de bupivacaína e ropivacaína.
[0040] Em ainda outra forma de realização, o agente ativo é ropivacaína.
[0041] Em ainda uma forma de realização alternativa, o agente ativo é bupivacaína.
[0042] Em uma forma de realização adicional relacionada com qualquer uma ou mais das formas de realização anteriores, o fármaco anti-inflamatório não esteroide (NSAID) é um NSAID de ácido-enólico selecionado de entre o grupo que consiste de meloxicam, piroxicam, tenoxicam, droxicam, lornoxicam e isoxicam.
[0043] Em uma forma de realização específica, o NSAID- ácido-enólico é meloxicam.
[0044] Em uma forma de realização particular, a composição compreende bupivacaína e meloxicam.
[0045] Em uma forma de realização adicional relacionada com qualquer uma ou mais das formas de realização anteriores, a composição é uma composição semissólida ou sólida.
[0046] Em uma forma de realização, o veículo de administração é um veículo de administração de liberação sustentada. Em uma forma de realização, o veículo de liberação sustentada é um veículo polimérico ou formulação.
[0047] Em uma outra forma de realização, o veículo polimérico de liberação sustentada é um veículo sólido ou semissólido compreendendo um polímero bioerodível ou biodegradável.
[0048] Em uma forma de realização, a formulação polimérica biodegradável ou bioerodível compreende um polímero selecionado a partir do grupo que consiste de polilactídeo, poliglicolídeo, um poli(ácido láctico-co- glicólico), copolímero de policaprolactona, poli-3- hidroxibutirato, ou um poliortoéster.
[0049] Em uma forma de realização, o poliortoéster é selecionado de entre os poliortoésteres representados pelas Fórmulas I, II, III e IV aqui estabelecidas.
[0050] Em ainda uma forma de realização particular relacionada com o que precede, o poliortoéster é representado pela Fórmula I.
[0051] Em ainda uma forma de realização adicional, a composição ou veículo de administração compreende adicionalmente um solvente. O solvente pode ser de natureza prótico ou aprótico. Em uma forma de realização, a composição compreende como o veículo de administração um poliortoéster e um solvente.
[0052] Em uma outra forma de realização, o veículo de administração de liberação sustentada é selecionado a partir do grupo que consiste de microesferas, micropartículas, e depósitos de matriz homogênea ou heterogênea. Em uma forma de realização, a microesfera, de micropartículas ou depósito de veículo é biodegradável ou bioerodível.
[0053] Em uma outra forma de realização, o veículo de administração de liberação prolongada é uma formulação lipossômica de formulação à base de lipídeo.
[0054] Em uma outra forma de realização, a formulação de liberação sustentada é um implante sólido ou semissólido de base polimérica em que o anestésico local do tipo amida e o NSAID de ácido-enólico são dispersos no implante de base polimérica. Em uma forma de realização, o implante é um veículo de base polimérica sólida sob a forma de uma sutura ou um grampo.
[0055] Em ainda um aspecto adicional, é proporcionado um método para prolongar o perfil do alívio da dor de um veículo de administração compreendendo um anestésico local do tipo amida, e uma quantidade de aumento de eficácia de um NSAID, para desse modo proporcionar uma composição capaz de fornecer alívio eficaz da dor por um período de tempo que se estende ao longo desse da mesma composição ausente de NSAID. Em particular, a composição resultante é geralmente eficaz para proporcionar alívio da dor desde cerca de 1 dia a pelo menos cerca de 5 dias seguindo a administração, isto é, é uma formulação de ação prolongada para o alívio da dor, em vez de uma formulação de ação curta.
[0056] Em ainda um aspecto adicional, é proporcionado um método para alterar o perfil de alívio da dor de uma composição compreendendo um veículo de administração e um anestésico local do tipo amida incorporado e uma quantidade de aumento da eficácia de um NSAID ácido enólico no veículo, para desse modo proporcionar uma composição que apresenta um efeito redutor da dor a longo prazo durante um período de cerca de 1 a 5 dias, cerca de 1 a 2 dias, cerca de 1 a 3 dias, ou cerca de 1 a 4 dias, e, opcionalmente, além destes, que é pelo menos cerca de 50% de seu efeito médio de alívio da dor exibido de cerca de 1 a 5 horas após a administração.
[0057] Em uma forma de realização particular, a composição é eficaz para proporcionar as concentrações de plasma mensuráveis do anestésico local do tipo amida ou anilida e/ou do NSAID durante um período de pelo até cerca de 3 dias ou até cerca de 5 dias ou até a cerca de 7 dias ou até cerca de 10 dias após a administração, ou por um período de cerca de 1 dia a 3 dias, cerca de 1 dia a cerca de 5 dias, cerca de 1 dia a cerca de 7 dias, cerca de 3 dias a cerca de 5 dias, cerca de 3 dias a cerca de 7 dias ou cerca de 5 dias a cerca de 10 dias. Em uma forma de realização, a concentração de plasma do anestésico local do tipo amida ou anilida e/ou do NSAID é medida por LC/MS/MS (cromatografia líquida/espectrometria em massa tandem).
[0058] Em uma forma de realização particular, a composição é eficaz para liberar uma porção significativa tanto do anestésico local do tipo amida quanto do NSAID a partir da composição, de tal modo que cerca de 80% em peso ou mais do anestésico local do tipo amida ou anilida e do NSAID é liberado, quer in vitro ou in vivo, durante um período de até cerca de 3 dias ou até cerca de 5 dias ou até cerca de 7 dias ou até cerca de 10 dias após a administração ou a iniciação de um experimento de liberação in vitro (por exemplo, tal como descrito no Exemplo 5), ou durante um período de cerca de 1 dia até cerca de 3 dias, cerca de 1 dia até cerca de 5 dias, cerca de 1 dia a cerca de 7 dias ou cerca de 5 dias a cerca de 10 dias, cerca de 2 dias até cerca de 5 dias, cerca de 3 dias até cerca de 5 dias, cerca de 4 dias a cerca de 5 dias, cerca de 2 dias até cerca de 4 dias, cerca de 3 dias até cerca de 4 dias, ou cerca de 3 dias, cerca de 4 dias ou cerca de 5 dias.
[0059] Em uma forma de realização, a composição é uma composição sinérgica em que a liberação do anestésico local do tipo amida e NSAID em combinação fornece um nível sinérgico de alívio da dor que é maior do que um nível de alívio da dor fornecido por um efeito aditivo de adição do anestésico local do tipo amida e do NSAID independente. Em uma outra forma de realização, a composição proporciona uma duração do alívio da dor que é mais longo do que um período resultante de um efeito aditivo de adição do anestésico local do tipo amida e do NSAID independente.
[0060] Em outro aspecto, é proporcionado um método de tratamento, o método compreendendo a distribuição de uma agulha de uma composição compreendendo um anestésico local do tipo amida ou anilida combinado com um NSAID, tal como um NSAID ácido-enólico, e um veículo de administração, para assim alcançar uma liberação controlada tanto do anestésico local quanto do NSAID a partir da composição, em que cerca de 80% em peso ou mais de ambos fármacos são liberados durante um período de cerca de 3 dias, cerca de 4 dias, cerca de 5 dias, cerca de 6 dias, cerca de 7 dias, cerca de 8 dias, cerca de 9 dia, ou cerca de 10 dias.
[0061] Em uma outra forma de realização, as composições aqui fornecidas são para utilização em um método para proporcionar anestesia local a um paciente em necessidade da mesma. O tratamento inclui a administração a um paciente de uma composição como aqui estabelecida, por exemplo, compreendendo um anestésico local do tipo amida ou anilida, um veículo de administração e um NSAID, para proporcionar taxas de liberação de ambos, o anestésico e o NSAID, assim como acompanhar os perfis farmacocinéticos de cada eficácia para reduzir ou prevenir a dor durante um período prolongado após a administração. A administração local pode ser, por exemplo, em um nervo, no espaço epidural, intratecal, ou diretamente a um local de cirurgia ou na ferida. Em uma forma de realização, cerca de 80% em peso ou mais de ambos os fármacos são liberados durante um período de cerca de 5 dias. Em uma outra forma de realização, a composição é eficaz para proporcionar alívio significativo da dor durante até cerca de 2 dias, cerca de 3 dias, cerca de 4 dias, cerca de 5 dias, cerca de 6 dias, ou cerca de 7 dias após a aplicação. Em ainda outra forma de realização, a composição é eficaz para proporcionar alívio significativo da dor durante cerca de 2 horas até cerca de 4 horas, cerca de 2 horas a cerca de 6 horas, cerca de 2 horas a cerca de 8 horas, cerca de 2 horas a cerca de 10 horas, cerca de 4 horas a cerca de 12 horas, cerca de 6 horas a cerca de 18 horas, cerca de 6 horas a cerca de 24 horas, cerca de 2 horas a cerca de 2 dias, cerca de 2 horas a cerca de 4 dias, cerca de 1 hora a cerca de 3 dias, cerca de 1 hora a cerca de 5 dias, cerca de 1 dia a cerca de 5 dias, cerca de 1 dia a cerca de 3 dias, cerca de 2 dias a cerca de 5 dias, cerca de 3 dias a cerca de 5 dias, cerca de 4 dias a cerca de 5 dias, cerca de 2 dias a cerca de 4 dias, cerca de 3 dias a cerca de 4 dias, ou cerca de 2 dias, cerca de 3 dias ou cerca de 4 dias.
[0062] Em ainda outra forma de realização, as composições e os sistemas de administração aqui proporcionados são eficazes para a redução ou tratamento de dor aguda ou crônica.
[0063] Em ainda outro aspecto, um método para proporcionar alívio da dor a um paciente em necessidade do mesmo é fornecido. O método compreende o fornecimento de uma composição como aqui descrita, e instruindo que a composição seja administrada ao paciente para proporcionar alívio da dor durante um período prolongado.
[0064] Em uma forma de realização, o longo período de alívio da dor é pelo menos cerca de 5 dias. Em uma outra forma de realização, o período prolongado é de até ou igual a cerca de 5 dias. Em ainda outra forma de realização, o período prolongado é de cerca de 1 dia a pelo menos cerca de 5 dias ou desde cerca de 1 dia a até cerca de 5 dias. Em ainda outra forma de realização, o período prolongado é de cerca de 3 dias.
[0065] Em uma forma de realização, o método resulta em um aumento sinérgico no alívio da dor em que o nível de alívio da dor é maior do que um nível de alívio da dor fornecido por um efeito aditivo na adição do anestésico local do tipo amida e do NSAID independentemente. Em uma outra forma de realização, o método resulta em um aumento sinérgico na duração do alívio da dor, em que a duração do alívio da dor é maior do que uma duração do alívio da dor fornecido por um efeito aditivo na adição do anestésico local do tipo amida e NSAID independentemente.
[0066] Em uma forma de realização, a composição é administrada como uma injeção perineural. Em uma outra forma de realização, a injeção perineural é um bloqueio do nervo.
[0067] Em uma forma de realização específica, a composição é administrada como um bloqueio do nervo para o tratamento de uma condição dolorosa em um sujeito em necessidade da mesma.
[0068] Em uma forma de realização ainda mais específica, a composição é administrada como um bloqueio do nervo como tratamento profiláctico de uma condição dolorosa, tal como a administração antes da cirurgia para o tratamento da dor após a cirurgia, em um sujeito com necessidade da mesma.
[0069] Em outro aspecto, uma composição farmacêutica aquosa compreendendo uma quantidade terapeuticamente eficaz de meloxicam e uma quantidade terapeuticamente eficaz de anestésico local do tipo amida é fornecida.
[0070] Em uma forma de realização, a administração da composição farmacêutica aquosa, a um sujeito fornece alívio da dor ao sujeito por uma duração de cerca de 1 hora a cerca de 24 horas, de cerca de 1 hora a cerca de 16 horas, de cerca de 1 hora a cerca de 12 horas, cerca de 2 horas a cerca de 12 horas, cerca de 3 horas a cerca de 12 horas, cerca de 4 horas a cerca de 12 horas, cerca de 4 horas a cerca de 10 horas, cerca de 5 horas a cerca de 10 horas, cerca de 6 horas a cerca de 10 horas, cerca de 6 horas a cerca de 9 horas, cerca de 6 horas a cerca de 8 horas, ou cerca de 4 horas a cerca de 8 horas após a administração ao sujeito. Em uma outra forma de realização, a duração da analgesia é mais longa do que a duração do alívio da dor proporcionada pela administração de uma quantidade terapeuticamente eficaz de uma composição farmacêutica aquosa do anestésico local do tipo amida ou do meloxicam sozinho.
[0071] Em uma forma de realização, o anestésico local do tipo amida é selecionado a partir do grupo que consiste de bupivacaína, ropivacaína, levobupivacaína, dibucaína, mepivacaína, procaína, lidocaína, e tetracaína. Em uma outra forma de realização, o anestésico local do tipo amida é bupivacaína. Em ainda outra forma de realização, o anestésico local do tipo amida é ropivacaína.
[0072] Em outro aspecto, uma solução aquosa farmaceuticamente aceitável do meloxicam ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo é proporcionado, em que a solução aquosa é apropriada para combinar com uma solução aquosa farmaceuticamente aceitável de um anestésico local do tipo amida para gerar uma mistura farmacêutica adequada para administração a um sujeito.
[0073] Em uma forma de realização, o anestésico local do tipo amida é selecionado a partir do grupo que consiste de bupivacaína, ropivacaína, levobupivacaína, dibucaína, mepivacaína, procaína, lidocaína, e tetracaína. Em uma outra forma de realização, o anestésico local do tipo de amida é bupivacaína. Em ainda outra forma de realização, o anestésico local do tipo de amida é ropivacaína.
[0074] Em uma forma de realização, o sujeito está sofrendo de dor aguda ou crônica. Em uma outra forma de realização, o sujeito está em necessidade de tratamento profilático para a dor.
[0075] Em uma forma de realização, a mistura farmacêutica é adequada para administração como uma injeção intramuscular, injeção subcutânea, ou injeção perineural. Em uma outra forma de realização, a mistura farmacêutica é adequada para administração intravenosa. Em uma outra forma de realização, a mistura farmacêutica é adequada para administração a um ferimento.
[0076] Em outro aspecto, um método para tratamento de um sujeito em sofrimento ou um sujeito necessitado de tratamento profilático da dor é fornecido, em que o método compreende a administração ao sujeito de uma composição farmacêutica aquosa compreendendo uma quantidade terapeuticamente eficaz de meloxicam e uma quantidade terapeuticamente eficaz de um anestésico local do tipo amida.
[0077] Em uma forma de realização, o anestésico local do tipo amida na composição farmacêutica aquosa é selecionado de entre o grupo que consiste de bupivacaína, ropivacaína, levobupivacaína, dibucaína, mepivacaína, procaína, lidocaína, e tetracaína. Em uma outra forma de realização, o anestésico local do tipo de amida é bupivacaína. Em ainda outra forma de realização, a anestésico local do tipo de amida é ropivacaína.
[0078] Em uma forma de realização a administração da composição farmacêutica aquosa para o sujeito proporciona alívio da dor ao sujeito durante um período de cerca de 1 hora a cerca de 24 horas, cerca de 2 horas a cerca de 18 horas, cerca de 3 horas a cerca de 16 horas, cerca de 4 horas a cerca de 24 horas, cerca de 4 horas a cerca de 22 horas, cerca de 4 horas a cerca de 20 horas, cerca de 4 horas a cerca de 18 horas, cerca de 4 horas a cerca de 16 horas, cerca de 4 horas a cerca de 14 horas, cerca de 4 horas a cerca de 12 horas, cerca de 6 horas a cerca de 48 horas, cerca de 6 horas a cerca de 36 horas, cerca de 6 horas a cerca de 24 horas, cerca de 6 horas a cerca de 20 horas, cerca de 6 horas a cerca de 18 horas, de cerca de 6 horas a cerca de 16 horas, cerca de 6 horas a cerca de 14 horas, cerca de 6 horas a cerca de 12 horas ou cerca de 6 horas a cerca de 10 horas após a administração.
[0079] Em uma forma de realização, a dor é dor crônica ou aguda.
[0080] Em outro aspecto, um método para tratamento de um sujeito na dor ou um sujeito necessitado de tratamento profilático de dor é proporcionado, em que o método compreende a mistura de uma solução farmacêutica de meloxicam ou um seu sal farmaceuticamente aceitável com uma solução farmacêutica de anestésico local do tipo amida para preparar uma solução mista e administrando a solução mista ao sujeito.
[0081] Em uma forma de realização a solução mista é administrada ao sujeito dentro de cerca de 24 horas, cerca de 20 horas, cerca de 16 horas, cerca de 12 horas, cerca de 8 horas, cerca de 6 horas, cerca de 4 horas, cerca de 2 horas, cerca de 1 hora, cerca de 45 minutos, cerca de 30 minutos, cerca de 15 minutos ou cerca de 5 minutos após a preparação da solução mista.
[0082] Em uma forma de realização, a solução farmacêutica de meloxicam é uma solução aquosa.
[0083] Em uma forma de realização, a solução mista é administrada por injeção via intramuscular, subcutânea, ou perineural. Em uma outra forma de realização, a solução mista é administrada a uma ferida.
[0084] Em uma forma de realização a administração da solução mista ao sujeito fornece alívio da dor ao sujeito durante um período de cerca de 1 hora a cerca de 24 horas, cerca de 2 horas a cerca de 18 horas, cerca de 3 horas a cerca de 16 horas, cerca de 4 horas a cerca de 24 horas, cerca de 4 horas a cerca de 22 horas, cerca de 4 horas a cerca de 20 horas, cerca de 4 horas a cerca de 18 horas, cerca de 4 horas a cerca de 16 horas, cerca de 4 horas a cerca de 14 horas, cerca de 4 horas a cerca de 12 horas, cerca de 6 horas a cerca de 48 horas, cerca de 6 horas a cerca de 36 horas, cerca de 6 horas a cerca de 24 horas, cerca de 6 horas a cerca de 20 horas, cerca de 6 horas a cerca de 18 horas, cerca de 6 horas a cerca de 16 horas, cerca de 6 horas a cerca de 14 horas, cerca de 6 horas a cerca de 12 horas ou cerca de 6 horas a cerca de 10 horas após a administração.
[0085] Em outro aspecto, um sistema de liberação compreendido por um poliortoéster, um solvente que compreende um agente redutor de viscosidade de triglicerídeo e um solvente aprótico polar, em que o poliortoéster é miscível para formar uma fase única, e um agente terapeuticamente ativo disperso ou solubilizado na fase única é fornecido. Em uma forma de realização, um agente redutor de viscosidade de triglicerídeo compreende três grupos de ácidos graxos compreendendo cada um independentemente entre 1 a 7 átomos de carbono, que também é aqui referido como um triglicerídeo "de cadeia curta".
[0086] Em uma forma de realização, o agente ativo é liberado a partir do sistema de liberação durante um período que varia desde cerca de 1 dia a 8 semanas, cerca de 1 dia a 7 semanas, cerca de 1 dia a seis semanas, cerca de 1 dia a 5 semanas, cerca de 1 dia a 4 semanas, cerca de 1 dia a 3 semanas, cerca de 1 dia a 2 semanas, cerca de 1 semana a 8 semanas, cerca de 1 semana a 6 semanas, cerca de 1 semana a 4 semanas, cerca de 1 dia a 7 dias, cerca de 1 dia a 6 dias, cerca de 1 dia a 5 dias, cerca de 1 hora a 24 horas, cerca de 2 horas a 18 horas, cerca de 3 horas a 16 horas, cerca de 4 horas a 24 horas, cerca de 4 horas a 22 horas, cerca de 4 horas a 20 horas, cerca de 4 horas a 18 horas, cerca de 4 horas a 16 horas, cerca de 4 horas a 14 horas, cerca de 4 horas a 12 horas, cerca de 6 horas a 48 horas, cerca de 6 horas a 36 horas, cerca de 6 horas a 24 horas, cerca de 6 horas a 20 horas, cerca de 6 horas a 18 horas, cerca de 6 horas a 16 horas, cerca de 6 horas a 14 horas, cerca de 6 horas a 12 horas ou cerca de 6 horas a 10 horas.
[0087] Em uma forma de realização, o sistema de liberação tem uma viscosidade de menos do que cerca de 10.000 mPa-s quando a viscosidade é medida a 25°C usando um viscosímetro, menos do que cerca de 5000 mPa-s quando a viscosidade é medida a 25°C utilizando um viscosímetro, ou menos do que cerca de 2500 mPa-s quando a viscosidade é medida a 25°C utilizando um viscosímetro.
[0088] Em uma forma de realização, o agente redutor de viscosidade de triglicerídeos é o triacetato de glicerina (também chamado triacetina, 1,2,3-triacetoxipropano, ou triacetato de glicerol).
[0089] Em uma forma de realização, o solvente aprótico polar é um solvente orgânico com uma solubilidade em água superior a 25% em peso do solvente em água à temperatura ambiente.
[0090] Em uma forma de realização, o solvente aprótico polar tem um momento dipolar superior a cerca de 2 Debye (D).
[0091] Em uma forma de realização, o solvente aprótico polar é de uma classe selecionada de entre o grupo consistindo de uma amida, um éter, uma cetona, e um sulfóxido.
[0092] Em uma outra forma de realização, o solvente aprótico polar é um sulfóxido selecionado do grupo que consiste de sulfóxido de dimetila e decilmetilsulfóxido.
[0093] Em ainda outra forma de realização, o solvente aprótico polar é uma amida selecionada a partir do grupo que consiste de 2-pirrolidona, dimetil formamida, N-metil- 2-pirrolidona, e dimetil acetamida.
[0094] Em uma forma de realização, o solvente aprótico polar é um éter selecionado a partir de isossorbido de dimetila e tetra-hidrofurano.
[0095] Em uma forma de realização, o solvente aprótico polar é uma cetona selecionada do grupo que consiste de acetona e metil etil cetona.
[0096] Em uma forma de realização, o solvente aprótico polar é uma lactona selecionada entre o grupo que consiste de éster de caprolactona e butirolactona.
[0097] Em uma forma de realização, o solvente aprótico polar é um éster de um álcool, carbonato de propileno de (4-meti1-1,3-diololan-2-ona).
[0098] Em uma forma de realização, o solvente aprótico polar é 1-dodecilazaciclo-heptan-2-ona.
[0099] Em uma forma de realização, o solvente aprótico polar é dimetilsulfóxido (DMSO) ou N-metil pirrolidona (NMP) ou dimetil acetamida (DMAC).
[0100] Em uma forma de realização, o solvente aprótico polar é dimetilsulfóxido (DMSO) ou N-metil pirrolidona (NMP).
[0101] Em uma forma de realização, o agente terapeuticamente ativo é um antiemético.
[0102] Em uma forma de realização, o agente terapeuticamente ativo é granisetron.
[0103] Em uma forma de realização, o agente terapeuticamente ativo é um anestésico. Em uma outra forma de realização, o anestésico é um anestésico local do tipo amida. Em ainda outra forma de realização, o anestésico é selecionado a partir do grupo que consiste de bupivacaína, levobupivacaína, dibucaína, mepivacaína, procaína, lidocaína, tetracaína, e ropivacaína.
[0104] Em uma forma de realização, o agente terapeuticamente ativo é ropivacaína ou bupivacaína.
[0105] Em uma forma de realização, a composição compreendendo o anestésico compreende ainda um agente anti- inflamatório não esteroide (NSAID). Em uma outra forma de realização, o NSAID é um NSAID de ácido-enólico. Em ainda outra forma de realização, o NSAID é selecionado do grupo que consiste de meloxicam, piroxicam, tenoxicam, droxicam, lornoxicam, e isoxicam.
[0106] Em uma forma de realização, o agente terapeuticamente ativo é um opióide. Em outra forma de realização, o agente terapeuticamente ativo é buprenorfina.
[0107] Em uma forma de realização, o poliortoéster é selecionado de entre os poliortoésteres representados pelas Fórmulas I, II, III e IV aqui apresentadas abaixo.
[0108] Em uma forma de realização, o poliortoéster é o poliortoéster representado pela estrutura indicada pela Fórmula I,
Figure img0001
em que: R* é um grupo metila, etila n é o número de unidades de repetição e representa um número inteiro que varia de 5 a 400, e A em cada subunidade é R1 ou R3.
[0109] Em uma forma de realização, R* é etila.
[0110] Em uma forma de realização, A corresponde a R1 em que R1 é
Figure img0002
em que p e q são cada um independentemente inteiros que variam de cerca de 1 a 20, cada R5 é independentemente hidrogênio ou alquila C1-4; e R6 é:
Figure img0003
em que s é um número inteiro de 0 a 10; t é um número inteiro de 2 a 30; e R7 é hidrogênio ou alquila C1-4. Em uma outra forma de realização, R7 é alquila C1, C2, C3, ou C4. Em uma forma de realização particular, R7 é H. De acordo com ainda outra forma de realização, as subunidades R1 são subunidades contendo ácido α-hidroxi. Em outra forma de realização, p e q são cada um independentemente selecionado a partir de 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, e 20. Em ainda outra forma de realização, R5 é independentemente hidrogênio, ou alquila C1, C2, C3, ou C4.
[0111] Em uma forma de realização, A corresponde a R3, em que R3 é:
Figure img0004
e x é um inteiro que varia de 1 a 100. Em uma outra forma de realização, x é selecionado de entre 0, 1, 2, 3, 4, e 5; y é um inteiro em uma faixa de 2 a 30; e R8 é hidrogênio ou alquila C1-4. Em ainda outra forma de realização, R8 é uma alquila C1, C2, C3 ou C4. Em outra forma de realização, R8 é H.
[0112] Em uma forma de realização, o poliortoéster é aquele em que A é R1 ou R3, em que R1 é
Figure img0005
em que p e q são cada um independentemente selecionado a partir de 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, e 20 em qualquer unidade de repetição, onde o número médio de p ou o número médio de p da soma de p e q (p + q) é entre cerca de 1 e 7; x e s são cada um, independentemente um número inteiro variando de 0 a 10; e t e y são cada um, independentemente, um número inteiro que varia de 2 a 30. Em uma outra forma de realização, a soma de p e q é 1, 2, 3, 4, 5, 6 ou 7 em qualquer unidade de repetição de R1. Em ainda outra forma de realização, R5 é H.
[0113] Em uma forma de realização, A é R1 ou R3, em que R1 é
Figure img0006
e p e q são cada um independentemente inteiros que variam entre cerca de 1 e 20, cerca de 1 e 15, ou cerca de 1 e 10, em qualquer unidade de repetição de R1 onde o número médio de p ou o número médio da soma de p e q (isto é, p + q ) é entre cerca de 1 e 7. Em outra forma de realização, x e s cada um de forma independente varia a partir de 0 a cerca de 7 ou de 1 a cerca de 5. Ainda em uma outra forma de realização, t e y cada um independentemente varia de 2 a 10.
[0114] Em uma forma de realização, R5 é hidrogênio ou metila.
[0115] Em uma forma de realização, s e x são cada um independentemente selecionado a partir de 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 e 8. Em outra forma de realização, s é 2. Ainda em outra forma de realização, x é 2.
[0116] Em uma forma de realização, o poliortoéster compreende resíduos alternados de 3,9-dietil-3,9-2,4,8,10- tetraoxaespiro[5,5]undecano-3,9-diila e A:
Figure img0007
onde A é como descrito acima.
[0117] Em uma forma de realização particular relacionada com o poliortoéster no sistema de liberação, o poliortoéster tem um peso molecular que varia entre cerca de 2500 daltons a 10000 daltons.
[0118] Em uma forma de realização relacionada com o sistema de liberação, o poliortoéster é representado pela estrutura apresentada como Fórmula I e está presente em uma quantidade que varia de cerca de 65 a 75 por cento em peso do sistema de liberação.
[0119] Em uma forma de realização relacionada com o sistema de liberação, o agente redutor de viscosidade de triglicerídeo está presente em uma quantidade que varia de cerca de 10% em peso a 50% em peso, 10% em peso a 35% em peso, 15% em peso a 30% em peso, ou 20% em peso a 25% em peso, ou cerca de 15% em peso, 16% em peso, 17% em peso, 18% em peso, 19% em peso, 20% em peso, 21% em peso, 22% em peso, 23% em peso, 24% em peso, 25% em peso, 27% em peso, 28% em peso, 29% em peso, 30% em peso, 31% em peso, 32% em peso, 33% em peso, 34% em peso, ou 35% em peso do sistema de liberação.
[0120] Em uma forma de realização relacionada com o sistema de liberação, o solvente aprótico está presente em uma quantidade que varia de cerca de 10% em peso a 35% em peso, 10% em peso a 30% em peso, 10% em peso a 20% em peso, 10% em peso a 15% em peso, ou cerca de 2% em peso, 3% em peso, 4% em peso, 5% em peso, 6% em peso, 7% em peso, 8% em peso, 9% em peso, 10% em peso, 11% em peso, 12% em peso, 13% em peso, 14% em peso, 15% em peso, 16% em peso, 17% em peso, 18% em peso, 19% em peso, ou 20% em peso do sistema de liberação.
[0121] Em uma forma de realização relacionada com o sistema de liberação, o agente ativo está presente em uma quantidade que varia de cerca de 1 a 8 por cento, 2 a 6 por cento, 2 a 5 por cento, ou 1 a 5 por cento em peso do sistema de liberação.
[0122] Em uma forma de realização relacionada com o sistema de liberação, o poliortoéster é representado pela estrutura representada pela Fórmula I, de acordo com qualquer uma ou mais das combinações e conjunto de variáveis correspondentes, tal como aqui proporcionadas, o agente ativo é o granisetron em uma quantidade que varia de cerca de 1 a 5 por cento em peso do sistema de liberação, o solvente aprótico é DMSO ou NMP em numa quantidade que varia de cerca de 5 a 35 por cento em peso do sistema de liberação, e o agente redutor de viscosidade de triglicerídeo é triacetina em uma quantidade que varia de cerca de 10 a 30 por cento em peso do sistema de liberação.
[0123] Em uma forma de realização particular, o solvente que compreende o agente redutor de viscosidade de triglicerídeo e o solvente aprótico polar estão presentes em uma quantidade que varia de cerca de 15 a 50 por cento em peso do sistema de liberação, e o agente terapêutico está presente em uma quantidade que varia desde cerca de 3 a 30 por cento em peso do sistema de liberação.
[0124] Em ainda outra forma de realização, o poliortoéster é representado pela estrutura representada pela Fórmula I, de acordo com qualquer uma ou mais das combinações e conjunto de variáveis correspondentes, tal como aqui proporcionada, o agente ativo é ropivacaína ou bupivacaína em uma quantidade que varia desde cerca de 3 a 30 por cento em peso do sistema de liberação, o agente redutor de viscosidade de triglicerídeo é triacetina em uma quantidade que varia de cerca de 15 a 30 por cento em peso do sistema de liberação, e o solvente é selecionado de sulfóxido de dimetila, dimetil acetamida e N-metil pirrolidona e está presente em uma quantidade que varia de cerca de 15 a 50 por cento em peso do sistema de liberação.
[0125] Em uma forma de realização, o poliortoéster é representado pela estrutura representada pela Fórmula I, o agente ativo é de granisetron em uma quantidade que varia de cerca de 1 a 5 por cento em peso da composição, e o solvente é DMSO em uma quantidade que varia desde cerca de 10 a 35 por cento em peso da composição.
[0126] Em outro aspecto, um método de administração de um agente terapeuticamente ativo é fornecido. O método compreende a distribuição a partir de uma agulha de um sistema de liberação ou de uma composição como aqui descrita compreendendo um poliortoéster, um agente redutor de viscosidade de triglicerídeo e de um solvente aprótico no qual o poliortoéster é miscível para formar uma única fase, e um agente terapeuticamente ativo disperso ou solubilizado na fase única, em que o solvente é selecionado para alcançar uma liberação controlada do agente ativo a partir da composição de acordo com um perfil de liberação predeterminado, e em que o agente ativo é liberado a partir do sistema de liberação ou da composição durante um período variando desde cerca de 1 dia a 8 semanas, 1 dia a 7 semanas, 1 dia a 6 semanas, 1 dia a 5 semanas, 1 dia a 4 semanas, 1 dia a 3 semanas, 1 dia a 2 semanas, 1 semana a 8 semanas, 1 semana a 6 semanas, 1 semana a 4 semanas, 1 dia a 7 dias, 1 dia a 6 dias, 1 dia a 5 dias, 1 hora a 24 horas, 2 horas a 18 horas, 3 horas a 16 horas, 4 horas a 24 horas, 4 horas a 22 horas, 4 horas a 20 horas, 4 horas a 18 horas, 4 horas a 16 horas, 4 horas a 14 horas, 4 horas a 12 horas, 6 horas a 48 horas, 6 horas e 36 horas, 6 horas a 24 horas, 6 horas a 20 horas, 6 horas a 18 horas, 6 horas a 16 horas, 6 horas a 14 horas, 6 horas a 12 horas ou 6 horas a 10 horas.
[0127] Em outro aspecto, é proporcionado um método de tratamento que compreende a distribuição a partir de uma agulha a um paciente em necessidade do mesmo de uma composição de sistema de liberação constituído por um poliortoéster, compreendendo um agente redutor de viscosidade de triglicerídeo, um solvente aprótico no qual o poliortoéster é miscível para formar uma única fase, e um agente terapeuticamente ativo disperso ou solubilizado na única fase, em que o agente redutor de viscosidade de triglicerídeo e o solvente aprótico são selecionados para se conseguir uma liberação controlada do agente ativo a partir da composição de acordo com um perfil de liberação predeterminado, e em que o agente ativo é liberado a partir do sistema de liberação ou da composição durante um período variando desde cerca de 1 dia a 8 semanas, 1 dia a 7 semanas, 1 dia a 6 semanas, 1 dia a 5 semanas, 1 dia a 4 semanas, 1 dia a 3 semanas, 1 dia a 2 semanas, 1 semana a 8 semanas, 1 semana a 6 semanas, 1 semana a 4 semanas, 1 dia a 7 dias, 1 dia a 6 dias, 1 dia a 5 dias, 1 hora a 24 horas, 2 horas a 18 horas, 3 horas a 16 horas, 4 horas a 24 horas, 4 horas a 22 horas, 4 horas a 20 horas, 4 horas a 18 horas, 4 horas a 16 horas, 4 horas a 14 horas, 4 horas a 12 horas, 6 horas a 48 horas, 6 horas a 36 horas, 6 horas a 24 horas, 6 horas a 20 horas, 6 horas a 18 horas, 6 horas a 16 horas, 6 horas a 14 horas, 6 horas a 12 horas ou 6 horas a 10 horas. Em uma forma de realização, o sistema de liberação é administrado como uma injeção perineural. Em uma outra forma de realização, a injeção perineural é um bloqueio do nervo.
[0128] Em uma forma de realização específica, o sistema de liberação é administrado como um bloqueio do nervo para o tratamento de uma condição dolorosa em um sujeito em necessidade do mesmo.
[0129] Em uma outra forma de realização específica, o sistema de liberação é administrado como um bloqueio do nervo como tratamento profiláctico de uma condição dolorosa, tal como a administração antes da cirurgia para o tratamento da dor após a cirurgia, em num sujeito com necessidade do mesmo.
[0130] Para cada uma das formas de realização acima da composição, ou métodos ou sistemas relacionados, cada forma de realização dirigida a um anestésico local do tipo amida anilida destina-se a aplicar a cada e toda forma de realização do NSAID, e cada forma de realização do veículo de administração é significado para aplicar a cada forma de realização da combinação do anestésico local do tipo amida ou anilida e o NSAID ácido-enólico, etc.
[0131] Formas de realização adicionais dos presentes sistemas, composições e métodos serão evidentes a partir da seguinte descrição, desenhos, exemplos e reivindicações. Como pode ser apreciado a partir do acima exposto e descrição seguinte, cada uma e todas as características aqui descritas, e cada uma e todas as combinações de duas ou mais de tais características, está incluída dentro do âmbito da presente invenção desde que as características incluídas em uma tal combinação não são mutuamente inconsistentes. Além disso, qualquer característica ou combinação de características podem ser especificamente excluídas de qualquer forma de realização da presente invenção. Aspectos e vantagens adicionais da presente invenção são apresentados na descrição seguinte e nas reivindicações, em especial quando considerada em conjunto com os exemplos e desenhos anexos.
BREVE DESCRIÇÃO DAS FIGURAS
[0132] Figuras 1A-1B são gráficos de concentração de plasma de bupivacaína (Figura 1A) e de meloxicam (Figura 1B), em ng/ml, como uma função de tempo, em horas, após a administração in vivo para ovelhas de composições exemplares compreendidas por um veículo de administração de poliortoéster e bupivacaína e meloxicam em concentrações de 15% em peso de bupivacaína/3% em peso de meloxicam (quadrados fechados; composição no. 8026-04-03); 10% em peso de bupivacaína/0,75% em peso de meloxicam (círculos abertos; composição no. 8026-04-04); e 5% em peso de bupivacaína/0,38% em peso de meloxicam (triângulos abertos; composição no. 8026-04-05);
[0133] Figuras 2A-2B são gráficos de concentração de plasma de bupivacaína (Figura 2A) e de meloxicam (Figura 2B), em ng/ml, como uma função do tempo, em horas, após a administração in vivo a um cão de uma composição (no. 802604-07) compreendida por um veículo de administração de poliortoéster e 5% em peso de bupivacaína e 0,15% em peso de meloxicam;
[0134] Figura 3 é um gráfico de barras da força de retirada, em grama força, como uma função do tempo, em horas e dias, após a administração in vivo a porcos de composições compreendidas por um veículo de administração de poliortoéster e também (i) 15% em peso de bupivacaína administrada por injeção (traços verticais com preenchimento) ou por instilação (linhas verticais com preenchimento) ou (ii) 5% em peso de ropivacaína administrada por injeção (linha horizontal com preenchimento) ou instilação (losango quadriculado com preenchimento), e as barras com preenchimento tracejado representam a resposta para o grupo de controle tratado com solução salina;
[0135] Figura 4 é um gráfico de barras de força de retirada, em grama força, como uma função do tempo, em horas e dias, após a administração por injeção subcutânea a uma incisão de ferida in vivo em porcos de composições compreendidas por um veículo de administração de poliortoéster e (i) 5 % em peso de ropivacaína com 0,6% de ácido maleico (linha horizontal com preenchimento), (ii) 5% em peso de ropivacaína a 0,2% de ácido maleico (losango quadriculado com preenchimento), (iii) 15% em peso com bupivacaína e 7,5% em peso de diclofenac (traços verticais preenchimento), ou (iv) 15% em peso de bupivacaína e 3,5% em peso de meloxicam (linha vertical com preenchimento); barras com preenchimento tracejado representam a resposta para o grupo de controle tratado com solução salina;
[0136] Figuras 5A-5B são gráficos de barras de força de retirada, em grama força, como uma função do tempo, em horas e dias, após a administração por injeção subcutânea a uma incisão de ferida in vivo em porcos de composições compreendidas por um veículo de administração de poliortoéster e 5% em peso de bupivacaína em combinação com meloxicam a 0,08% em peso (vertical traço com preenchimento), 0,19% em peso de meloxicam (linha vertical com preenchimento), e 0,3% em peso de meloxicam (linha horizontal com preenchimento), uma composição compreendida por um veículo de administração de poliortoéster e 0,15% em peso de meloxicam sozinho (preenchimento pontilhado) (Figura 5A) e composições compreendidas por um veículo de administração de poliortoéster e 5% em peso de ropivacaína em combinação com 0,38% em peso de meloxicam (losango quadriculado com preenchimento) ou apenas com 5% em peso de ropivacaína (sem preenchimento; barras em branco) (Figura 5B);
[0137] Figuras 6A-6B são gráficos da concentração no plasma de bupivacaína (Figura 6A) e de meloxicam (Figura 6B), em ng/ml, como uma função de tempo, em horas, após a administração in vivo de composições exemplificativas constituídas por um veículo de administração de poliortoéster compreendendo triacetina (círculos abertos) ou sem triacetina (triângulos) com bupivacaína e meloxicam;
[0138] Figuras 7A-7B são gráficos da concentração no plasma de bupivacaína (Figura 7A) e de meloxicam (Figura 7B), em ng/ml, como uma função do tempo, em horas, após a administração in vivo a cães de composições exemplificativas de bupivacaína e meloxicam compreendidas em um veículo de administração de poliortoéster compreendendo 30% em peso de triacetina (círculos abertos, composição no. 8026-10-05) ou 35% em peso de triacetina (triângulos, composição no. 8026-10-03);
[0139] Figura 8 é um gráfico de barras que força de retirada, em grama força, como uma função do tempo, em horas e dias, após a administração in vivo a porcos de composições compreendidas por um veículo de administração de poliortoéster, 2,5% em peso de bupivacaína sozinha (Grupo 4, 8026-13-01, traços verticais com preenchimento) ou 2,5% em peso de bupivacaína, 0,0175% em peso de meloxicam e 0,15% de ácido maleico (Grupo 3, 8026-10-01, linha vertical com preenchimento) ou 0,10% em peso de ácido maleico (Grupo 5, 8026-0-02, linha horizontal com preenchimento), ou uma solução de 0.5% em peso de bupivacaína tamponada (sem preenchimento, barras abertas, Grupo 2); barras com preenchimento tracejado representam a resposta para o grupo de controle tratado com solução salina.
DESCRIÇÃO DETALHADA 1. Definições
[0140] Como usado neste relatório descritivo, as formas singulares "um," "uma," e "o" incluem referentes plurais a menos o contexto dite claramente o contrário. Assim, por exemplo, a referência a um "polímero" inclui um polímero único, bem como dois ou mais dos polímeros iguais ou diferentes, a referência a um "excipiente" inclui um único excipiente, bem como dois ou mais dos mesmos ou diferentes excipientes, e similar.
[0141] Quando é proporcionado um intervalo de valores, pretende-se que cada valor interveniente entre o limite superior e inferior desse intervalo e qualquer outro valor indicado ou interveniente nesse intervalo indicado é englobado dentro da divulgação. Por exemplo, se uma faixa de 10 a 20 por cento em peso (% em peso) é indicada, pretende-se que 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, e 19% em peso estão também explicitamente divulgados, bem como os de valores de alcance maior do que ou igual a 10% em peso até cerca de 20% em peso e a variação de valores menor que ou igual a 20% em peso até cerca de 10% em peso.
[0142] "Bioerodível", "bioerodibilidade" e "biodegradável", que são aqui utilizados indiferentemente, referem-se à degradação, a desmontagem ou a digestão de um polímero por ação de um meio biológico, incluindo a ação de organismos vivos e mais notavelmente em pH fisiológico e temperatura. Como um exemplo, um mecanismo principal de bioerosão de um poliortoéster é a hidrólise das ligações entre e dentro das unidades do poliortoéster.
[0143] Um "polímero susceptível de hidrólise", tal como um poliortoéster refere-se a um polímero que é susceptível de degradação, desmontagem ou digestão através de reação com moléculas de água. Um tal polímero contém grupos hidrolisáveis no polímero. Exemplos de polímeros suscetíveis à hidrólise podem incluir, mas não estão limitados a, polímeros aqui descritos, e os descritos nas patentes US N° s. 4.079.038, 4.093.709, 4.131.648, 4.138.344, 4.180.646, 4.304.767, 4.957.998, 4.946.931, 5.968.543, 6.613.335, e 8.252.304, e Publicação de Patente US No. 2007/0265329, que são aqui incorporadas por referência na sua totalidade.
[0144] "Massa molecular" no contexto de um polímero tal como um poliortoéster refere-se à massa molecular nominal média de um polímero, tipicamente determinada por cromatografia de exclusão de tamanho, técnicas de dispersão de luz, ou a velocidade. O peso molecular pode ser expresso quer como um peso molecular numérico médio ou um peso molecular ponderal médio. Salvo indicação em contrário, todas as referências a pesos moleculares referem-se aqui ao peso molecular ponderal médio. Ambas as determinações de peso molecular, numérico médio e ponderal médio, podem ser medidas utilizando outras técnicas de cromatografia líquida ou cromatografia de permeação em gel. Outros métodos para medir os valores de peso molecular podem também ser utilizados, tais como a medição de propriedades coligativas (por exemplo, a depressão do ponto de congelamento, elevação do ponto de ebulição, ou a pressão osmótica) para determinar o peso molecular numérico médio ou o uso de técnicas de espalhamento da luz, ultracentrifugação ou viscosidade para determinar o peso molecular ponderal médio. Os polímeros da invenção são normalmente polidispersos (isto é, peso molecular numérico médio e um peso molecular ponderal médio dos polímeros não são iguais), possuindo baixos valores de polidispersidade tal como menos do que cerca de 3,0, menos do que cerca de 2,75, menos do que cerca de 2,25, menos do que cerca de 1,5, e inferior a cerca de 1,03.
[0145] "Semissólido" indica o estado mecano-físico de um material que é apta a fluir sob pressão moderado. Mais especificamente, um material semissólido geralmente terão uma viscosidade entre cerca de 1.000 e 3.000.000 mPa-s a 37°C, especialmente entre cerca de 1000 e 50000 mPa-s a 37°C.
[0146] Um "agente ativo" ou "ingrediente ativo" refere-se a qualquer composto ou mistura de compostos que produz um resultado ou beneficiai útil. Geralmente, "agente ativo" ou "fármaco" refere-se a qualquer composto ou substância orgânica ou inorgânica possuindo bioatividade e adaptado ou utilizado para fins terapêuticos. Tal como aqui utilizado, a referência a um fármaco, bem como uma referência a outros compostos químicos desta invenção, pretende incluir o composto em que qualquer das suas formas farmaceuticamente aceitáveis, incluindo isômeros tais como diastereômeros e enantiômeros, sais, solvatos, e polimorfos, em particular formas cristalinas, bem como as misturas racêmicas e os isômeros puros dos compostos aqui descritos, se for o caso. Os agentes ativos são distinguíveis de tais componentes como veículos, transportadores, diluentes, lubrificantes, ligantes e outros auxiliares de formulação, e de encapsulamento ou componentes de outra forma de proteção. Exemplos de agentes ativos são agentes farmacêuticos, agrícolas ou cosméticos.
[0147] Exemplos de agentes ativos são agentes farmacêuticos, agrícolas ou cosméticos. Agentes farmacêuticos adequados incluem agentes farmaceuticamente ativos atuando localmente ou sistemicamente que podem ser administrados a um sujeito através de aplicação tópica ou intralesional (incluindo, por exemplo, aplicando a pele esfolada, lacerações, ferimentos por perfurações, etc., assim como em feridas cirúrgicas ou incisões) ou por injeção, tais como injeção subcutânea, intradérmica, intramuscular, intraocular ou intra-articular. Agentes farmacêuticos adequados incluem polissacarídeos, DNA e outros polinucleotídeos, oligonucleotídeos antessentido, antigenos, anticorpos, vacinas, vitaminas, enzimas, proteínas, substâncias de bioengenharia ou que ocorrem naturalmente, e semelhantes, agentes anti-infecciosos (incluindo antibióticos, antivirais, fungicidas, escabicidas ou pediculicidas), antissépticos (por exemplo, cloreto de benzalcônio, cloreto de benzetônio, gluconato de clorexidina, acetato de mafenida, cloreto de metilbenzetônio, nitrofurazona, nitromersol e semelhantes), esteroides (por exemplo, estrogênios, progestinas, androgênios, adrenocorticóides e semelhantes), opióides (por exemplo, buprenorfina, butorfanol, dezocina, meptazinol, nalbufina, oximorfona e pentazocina), polipeptídeos terapêuticos (por exemplo, insulina, eritropoietina, proteínas morfogênicas tal como a proteína morfogênica do osso, e outros semelhantes), agentes analgésicos e anti-inflamatórios (por exemplo, aspirina, ibuprofeno, naproxeno, cetorolac, inibidores de COX-1, inibidores de COX-2 e semelhantes), agentes anti-psicóticos (por exemplo, fenotiazinas incluindo cloropromazina, triflupromazina, mesoridazina, piperacetazina e tioridazina; tioxantenos incluindo cloroprotixeno e semelhantes), agentes anti-angiogênicos (por exemplo, combresiatina, contortrostatina, anti-VEGF e semelhantes), agentes anti-ansiedade (por exemplo, benzodiazepinas incluindo diazepam, alprazolam, clonazepam, oxazepam; e barbitúricos), antidepressivos (incluindo antidepressivos tricíclicos e inibidores da monoamina oxidase incluindo imipramina, amitriptilina, doxepina, nortriptilina, amoxapina, tranilcipromina, fenelzina e outros semelhantes), estimulantes (por exemplo, metilfenidato, doxapram, niquetamida e outros semelhantes), narcóticos (por exemplo, buprenorfina, morfina, meperidina, codeína e outros semelhantes), agentes analgésicos-antipiréticos e anti-inflamatórios (por exemplo, aspirina, ibuprofeno, naproxeno e outros semelhantes), anestésicos locais (por exemplo, os anestésicos locais do tipo amida ou anilida tais como bupivacaina, levobupivacaina, dibucaína, mepivacaína, procaína, lidocaína, tetracaína, ropivacaína, e semelhantes), agentes de controle de fertilidade, agente quimioterapêutico e antineoplásicos (por exemplo, mecloretamina, ciclofosfamida, 5-fluorouracila, tioguanina, carmustina, lomustina, melfalano, clorambucil, estreptozoeína, metotrexato, vincristina, bleomicina, vinblastina, vindesina, dactinomicina, daunorubicina, doxorubicina, tamoxifeno e outros semelhantes), agentes cardiovasculares e anti-hipertensivos (por exemplo, procainamida, nitrito de amila, nitroglicerina, propranolol, metoprolol, prazosina, fentolamina, trimetafano, captopril, enalapril e outros semelhantes), fármacos para a terapia de distúrbios pulmonares, agentes antiepilepsia (por exemplo, feniloína, etotoína e outros semelhantes), anti-hidroticos, agentes ceratoplásticos, agentes de pigmentação ou emolientes, agentes antieméticos (tais como ondansetron, granisetron, tropisetron, metoclopramida, domperidona, escopolamina, palonossetrom, e semelhantes). A composição da presente aplicação pode também ser aplicada a outros agentes ativos que atuam localmente, tais como adstringentes, anti-transpirantes, agentes irritantes, rubefacientes, vesicantes, agentes esclerosantes, cáusticos, escaróticos, agentes queratolíticos, protetores solares e uma variedade de dermatológicos incluindo agentes de hipopigmentação e agentes antipruriginosos. O termo "agentes ativos" inclui ainda biocidas, tais como fungicidas, pesticidas e herbicidas, promotores de crescimento de planta ou inibidores, conservantes, desinfetantes, purificadores de ar e nutrientes. Pro-fármacos e sais farmaceuticamente aceitáveis dos agentes ativos estão incluídos dentro do âmbito do presente pedido.
[0148] Uma "molécula pequena" é uma molécula, tipicamente um fármaco, que tem um peso molecular de menos do que cerca de 900 daltons.
[0149] O termo "tipo amida" como aqui utilizado refere-se a um tipo amida ou amino-anilida ou classe "caína" de anesteticamida local, tais como bupivacaina, levobupivacaina, ropivacaína, etidocaína, lidocaína, mepivacaína, prilocaína e semelhantes. As moléculas desta classe contêm uma funcionalidade amino, assim como um grupo anilida, por exemplo, um grupo amida formado do amino nitrogênio de uma anilina substituída por fenila. Estas moléculas são geralmente bases fracas, com valores de pKb que variam desde cerca de 5,8 até cerca de 6,4.
[0150] Um "NSAID ácido-enólico", tal como aqui utilizado refere-se fármaco anti-inflamatório não esteroide da classe tais como oxicam, tais como meloxicam, piroxicam, tenoxicam, droxicam (pró-droga de piroxicam), lornoxicam e semelhantes. As moléculas desta classe contêm um grupo funcional enol acídico.
[0151] "Sal farmaceuticamente aceitável" designa uma forma de sal de um fármaco que tem pelo menos um grupo apropriado para formação de sal que não provoca efeitos toxicológicos adversos significativos para o paciente. Sais farmaceuticamente aceitáveis incluem os sais preparados por reação com um ácido inorgânico, um ácido orgânico, um aminoácido básico, ou um aminoácido ácido, dependendo da natureza do grupo(s) funcional no fármaco. Sais farmaceuticamente aceitáveis adequados incluem sais de adição de ácido que podem, por exemplo, ser formados por mistura de uma solução de um fármaco básico com uma solução de um ácido capaz de formar um sal farmaceuticamente aceitável do fármaco básico, tal como ácido clorídrico, ácido iódico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido succínico, ácido acético, ácido cítrico, ácido tartárico, ácido carbônico, ácido fosfórico, ácido sulfúrico e semelhantes. Âniões típicos para fármacos básicos, quando na forma protonada, incluem cloreto, sulfato, brometo, mesilato, maleato, citrato e fosfato. Formas de sal farmaceuticamente aceitáveis adequadas são encontrados em, por exemplo, Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection and Use, Weinheim/Zürich:Wiley-VCH/VHCA, 2002; P. H. Stahl e C. G. Werrnuth, Eds.
[0152] Tal como aqui referido, um "ácido orgânico" é uma molécula orgânica que possui pelo menos um grupo de ácido carboxílico que possui em geral um peso molecular que é menos do cerca de 300 daltons. Um ácido orgânico pode ter 2 ou mais grupos de ácido carboxílico, por exemplo, 2, 3, ou 4, os grupos de ácido carboxílico. O ácido orgânico pode ser alifático ou aromático, e pode conter, opcionalmente, substituintes não básicos adicionais, tais como hidroxila, éster, ou semelhantes. Ácidos orgânicos alifáticos também podem conter um ou mais elementos de insaturação, por exemplo, uma ligação dupla ou uma tripla. Os ácidos orgânicos exemplificativos incluem ácido etanoico, ácido propanoico, ácido butanoico, ácido pentanoico, ácido benzoico, ácido acetil salicílico, ácido cítrico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido salicílico, ácido succínico, ácido oxálico, ácido malônico, ácido glutárico, ácido adípico, ácido pimélico, e assim por diante.
[0153] "Poliortoéster compatível" refere-se, em um aspecto particular das propriedades do poliortoéster, as propriedades de um excipiente que, quando misturado com o poliortoéster, forma uma fase única e não provoca quaisquer alterações químicas para o poliortoéster.
[0154] Uma "quantidade terapeuticamente eficaz" significa a quantidade que, quando administrada a um ser humano ou de um animal para o tratamento de uma doença, é suficiente para efetuar o tratamento dessa doença ou condição.
[0155] "Tratar" ou "tratamento" de uma doença ou condição inclui prevenir a doença ou condição de ocorrer em um ser humano ou em um animal que pode estar predisposto à doença ou condição mas que ainda não sinta ou exibe sintomas da doença ou condição (tratamento profilático), a inibição da doença ou condição (abrandamento ou paragem do seu desenvolvimento), proporcionando alívio dos sintomas ou efeitos colaterais da doença ou condição (incluindo tratamento paliativo), e o alivio da doença ou condição (causando a regressão da doença).
[0156] Tal como aqui utilizado, "sinérgico" quando utilizado em relação à combinação refere-se a uma combinação que permite que uma quantidade inferior do agente analgésico (anestésico local do tipo amida) e, em algumas formas de realização, também uma quantidade inferior de NSAID, do que seria necessária para alcançar um determinado nível da analgesia ou alívio da dor se o anestésico local do tipo amida ou NSAID fossem administrados isoladamente. A combinação sinérgica pode permitir que uma quantidade inferior do anestésico local do tipo amida e NSAID a ser administrados em uma única dose para fornecer um determinado nível da analgesia ou do alívio da dor do que se o anestésico local do tipo amida ou NSAID fossem administrados isoladamente proporcionando assim um efeito analgésico aditivo maior do que em combinação. Em alguns casos, a quantidade mais inferior do anestésico local do tipo amida ou anilida e do NSAID é uma quantidade subanalgésica em que um ou ambos os componentes da combinação são administrados a uma dosagem normalmente considerada por não fornecer um efeito analgésico ou de alívio da dor.
[0157] Em alternativa, o termo "sinérgico" quando utilizado em relação à combinação refere-se a uma combinação que prolonga a duração ou o grau do efeito de alívio analgésico ou da dor além da duração observada quando tanto o anestésico local do tipo amida ou o NSAID é administrado sozinho. Neste exemplo, a quantidade do anestésico local do tipo amida e/ou o NSAID pode ser a mesma que a quantidade normalmente fornecida em uma única dose para conseguir analgesia, permitindo desse modo que uma menor quantidade do anestésico local do tipo amida ou anilida e NSAID a ser administrado ao longo de várias doses de analgésico ou terapia de alívio da dor como a dosagem é menos frequente permitindo uma maior analgesia ou alívio da dor do que de outro modo seria possível com uma dada dose do anestésico local do tipo amida ou NSAID.
[0158] "Opcional" ou "opcionalmente" significa que a circunstância subsequentemente descrita pode ou não ocorrer, de modo que a descrição inclui casos em que a circunstância ocorre e casos em que não ocorre.
[0159] O termo "substancialmente" em referência a uma certa característica ou entidade significa um grau significativo ou quase completamente (isto é, para um grau de 85% ou superior) em relação a característica ou entidade.
[0160] O termo "cerca de", particularmente em referência a uma dada quantidade, significa englobar desvios de mais ou menos 5%, 10%, 15% ou 20%.
[0161] Definições adicionais podem também ser verificadas nas seções que seguem.
II. Composições e métodos de uso
[0162] Atualmente formulações anestésicas locais disponíveis utilizadas para controlar a dor pós-operatória geralmente não funcionam particularmente bem após 24 horas- isto é, elas são de curta ação in natura. Ao explorar a utilização de composições semissólidas de anestésicos do tipo amida, tais como bupivacaína ou ropivacaína (em forma de base livre) com um veículo de administração modelo na forma de um poliortoéster como um anestésico local para o tratamento de dor pós-operatória, foi observado que algumas das composições, embora sejam eficazes imediatamente após a aplicação ao local da cirurgia (por um período de até cerca de 5 horas após a aplicação ou mesmo durante as primeiras 24 horas ou assim), diminuíram em sua eficácia quando consideradas nos dias após a cirurgia. Mais especificamente, as composições que compreendem bupivacaína ou ropivacaína como o único agente ativo em um veículo de administração geralmente resultaram em uma eficácia diminuída significativamente durante o período de cerca de 1 a 3 dias após a cirurgia, quando comparado com a sua eficácia a curto prazo (por exemplo, a partir de cerca de 1 a 5 horas ou assim a seguinte aplicação) (ver Figura 3). Contudo, as concentrações no plasma das composições correspondentes contendo apenas bupivacaína ou ropivacaína demonstram uma concentração no plasma relativamente constante durante o mesmo período indicando que a liberação do fármaco é relativamente constante (ver Figura 1A). Ao explorar formas em que proporcionam mais eficácia, composições de longa ação compreendidas de um anestésico local do tipo amida, os requerentes descobriram que a incorporação de um NSAID na composição, por exemplo, um NSAID-ácido enólico, foi extremamente eficaz em alterar a farmacodinâmica das composições resultantes. Enquanto uma pequena queda na eficácia ainda foi observada para a composição resultante de cerca de 5 horas a 24 horas após a aplicação (ver Figura 4 e Figuras 4 e 5A-5B), de forma interessante, a eficácia da composição aumentou além da eficácia conseguida com composições compreendidas do anestésico local do tipo amida como o único agente ativo de tal modo que o alívio da dor (isto é, eficácia) durante o período desde cerca de 1 dia ou cerca de 2 dias até cerca de 5 ou 6 dias após a administração, e opcionalmente mais, foi semelhante ao previsto nas primeiras 5 horas pós- administração. Embora este efeito surpreendente e vantajoso fosse observado para composições compreendendo meloxicam, uma recuperação semelhante de eficácia não foi observada para a composição que compreende o mesmo anestésico local do tipo amida e 7,5% em peso de uma classe química diferente de NSAID, o ácido acético de heteroarila, diclofenaco (ver Figura 4). Além disso, o grau de eficácia recuperado e fornecido pela composição composta do anestésico local do tipo amida e NSAID-ácido enólico em um veículo de administração a partir de cerca de 2 dias a, pelo menos, cerca de 5 dias após a administração foi maior do que o resultado esperado pela mera adição do NSAID-ácido enólico à formulação; isto é, o anestésico local do tipo amida e o NSAID-ácido enólico atuam sinergicamente em vez de aditivamente. Ver, por exemplo, os resultados fornecidos na Figura 4 discutida abaixo.
[0163] Assim, em uma forma de realização, os requerentes descobriram que a adição de um NSAID-ácido enólico a composições que compreendem um anestésico local do tipo amida e um veículo de administração é eficaz para: (i) alterar uma formulação de anestésico de ação curta, em uma eficaz para proporcionar alívio da dor de longa duração, ao longo de um período de pelo menos cerca de 3 a 5 dias, (ii) proporcionar um grau de alívio da dor que é maior do que o esperado, com base no mero efeito aditivo dos fármacos, ou seja, um efeito sinérgico, e (iii) proporcionar concentrações em plasma mensuráveis tanto do anestésico local do tipo amida e do NSAID, por um período de pelo menos cerca de 5 dias após a administração, tendo entre outras características benéficas.
[0164] Por conseguinte, os sistemas e composições aqui descritas compreendem, em geral, um anestésico local do tipo amida, um NSAID-ácido enólico e um veículo de administração. As composições e os sistemas de ação prolongada encontram utilização, por exemplo, como sistemas de liberação de fármacos ou como dispositivos médicos ou cirúrgicos, por exemplo, para tratamento da dor, tais como dor pós-operatória. Os componentes da composição são descritos abaixo, por exemplo, nos Exemplos 1 a 8.
[0165] Em uma outra forma de realização, os requerentes descobriram que a utilização de um solvente de triglicerídeo em composições compreendendo um veículo de administração de poliortoéster e um agente ativo proporciona uma redução substancial da viscosidade da composição, em relação a uma composição semelhante, na ausência de solvente de triglicerídeo, sem alterar o cinética de liberação do agente(s) ativo a partir da composição ou alterando o perfil farmacocinético do agente(s) ativo, em relação à de uma composição, na ausência de solvente de triglicerídeo. A viscosidade reduzida das composições oferece vantagens significativas clinicas em termos da facilidade de administração através da liberação de agulha à temperatura ambiente. Exemplos de composições que demonstram estas descobertas inesperadas são descritas abaixo, por exemplo, nos Exemplos 9 a 15.
1. Composições para analgesia
[0166] Em um aspecto, as composições que compreendem um anestésico local do tipo amida, um fármaco anti- inflamatório não esteroide (NSAID) de ácido-enólico, e um veículo de administração são fornecidos. Nesta seção, cada um dos componentes da composição é descrito.
ANESTÉSICO LOCAL DO TIPO AMIDA
[0167] A composição compreende um anestésico local do tipo amida. Os anestésicos locais que pertencem a esta classe incluem bupivacaína, levobupivacaína, dibucaína, mepivacaína, procaína, lidocaína, tetracaína, ropivacaína, e semelhantes. Estes compostos são amidas alcalinas que possuam valores de pKb que variam de 5,8 a 6,4. Isto é, os fármacos contêm funções aminas terciárias protonizáveis. Por exemplo, os valores de pKa de ropivacaína, lidocaína, e bupivacaína são 8,1, 7,7 e 8,1, respectivamente. Os fármacos do tipo amida são fornecidos nas composições, quer na sua forma de base neutra, ou como os seus sais de adição de ácido correspondentes, ou como uma mistura de ambas as formas.
[0168] Em uma forma de realização, o anestésico local do tipo amida é adicionado à composição na sua forma de base livre. O anestésico do tipo amida pode ser fornecido como uma mistura racêmica, isto é, contendo quantidades iguais dos enantiômeros R e S, ou pode ser fornecido como um enantiômero único, ou pode ser fornecido como uma mistura desigual de enantiômeros em que um enantiômero está em excesso.
[0169] Em uma forma de realização particular, a composição compreende bupivacaína como anestésico local. Em uma outra forma de realização, a composição compreende como o agente ativo ropivacaína.
[0170] Em ainda uma ou mais formas de realização adicionais, a composição compreende qualquer um ou mais dos anestésicos locais do tipo amida, tal como descrito acima, por exemplo, levobupivacaína, dibucaína, mepivacaína, procaína, lidocaína, tetracaína, e semelhantes. Em ainda outra forma de realização, o anestésico local do tipo amida é selecionado a partir do grupo que consiste de bupivacaína, ropivacaína, levobupivacaína, dibucaína, mepivacaína, procaína, lidocaína, e tetracaína.
[0171] A composição pode também compreender, além do anestésico local do tipo amida e do NSAID ácido enólico (descrito abaixo), um ou mais agentes bioativos.
[0172] O anestésico local do tipo amida é dissolvido ou disperso na composição como aqui proporcionado. A concentração do anestésico local do tipo amida na composição pode variar desde cerca de 1% em peso a 30% em peso, 1% em peso a 10% em peso, 10% em peso a 20% em peso, 2% em peso a 5% em peso, 10% em peso a 15% em peso, ou 15% em peso a 20% em peso e pode ser de 1% em peso, 1,1% em peso, 1,2% em peso, 1,3% em peso, 1,4% em peso, 1,5% em peso, 1,6% em peso, 1,7% em peso, 1,8% em peso, 1,9% em peso, 2% em peso, 2,1% em peso, 2,2% em peso, 2,3% em peso, 2,4% em peso, 2,5% em peso, 2,6% em peso, 2,7% em peso, 2,8% em peso, 2,9% em peso, 3% em peso, 3,1% em peso, 3,2% em peso, 3,3% em peso, 3,4% em peso, 3,5% em peso, 3,6% em peso, 3,7% em peso, 3,8% em peso, 3,9% em peso, 4% em peso, 4,1% em peso, 4,2% em peso, 4,3% em peso, 4,4% em peso, 4,5% em peso, 4,6% em peso, 4,7% em peso, 4,8% em peso, 4,9% em peso, 5% em peso, 5% em peso, 5,1% em peso, 5,2% em peso, 5,3% em peso, 5,4% em peso, 5,5% em peso, 5,6% em peso, 5,7% em peso, 5,8% em peso, 5,9% em peso, 6% em peso, 6,1% em peso, 6,2% em peso, 6,3% em peso, 6,4% em peso, 6,5% em peso, 6,6% em peso, 6,7% em peso, 6,8% em peso, 6,9% em peso, 7% em peso, 7,1% em peso, 7,2% em peso, 7,3% em peso, 7,4% em peso, 7,5% em peso, 7,6% em peso, 7,7% em peso, 7,8% em peso, 7,9% em peso, 8% em peso, 8,1% em peso, 8,2% em peso, 8,3% em peso, 8,4% em peso, 8,5% em peso, 8,6% em peso, 8,7% em peso, 8,8% em peso, 8,9% em peso, 9% em peso, 9,1% em peso, 9,2% em peso, 9,3% em peso, 9,4% em peso, 9,5% em peso, 9,6% em peso, 9,7% em peso, 9,8% em peso, 9,9% em peso, 10% em peso, 11% em peso, 11,1% em peso, 11,2% em peso, 11,3% em peso, 11,4% em peso, 11,5% em peso, 11,6% em peso, 11,7% em peso, 11,8% em peso, 11,9% em peso, 12% em peso, 12,1% em peso, 12,2% em peso, 12,3% em peso, 12,4% em peso, 12,5% em peso, 12,6% em peso, 12,7% em peso, 12,8% em peso, 12,9% em peso, 13% em peso, 13,1% em peso, 13,2% em peso, 13,3% em peso, 13,4% em peso, 13,5% em peso, 13,6% em peso, 13,7% em peso, 13,8% em peso, 13,9% em peso, 14% em peso, 14,1% em peso, 14,2% em peso, 14,3% em peso, 14,4% em peso, 14,5% em peso, 14,6% em peso, 14,7% em peso, 14,8% em peso, 14,9% em peso, 15% em peso, 15% em peso, 15,1% em peso, 15,2% em peso, 15,3% em peso, 15,4% em peso, 15,5% em peso, 15,6% em peso, 15,7% em peso, 15,8% em peso, 15,9% em peso, 16% em peso, 16,1% em peso, 16,2% em peso, 16,3% em peso, 16,4% em peso, 16,5% em peso, 16,6% em peso, 16,7% em peso, 16,8% em peso, 16,9% em peso, 17% em peso, 17,1% em peso, 17,2% em peso, 17,3% em peso, 17,4% em peso, 17,5% em peso, 17,6% em peso, 17,7% em peso, 17,8% em peso, 17,9% em peso, 18% em peso, 18,1% em peso, 18,2% em peso, 18,3% em peso, 18,4% em peso, 18,5% em peso, 18,6% em peso, 18,7% em peso, 18,8% em peso, 18,9% em peso, 19% em peso, 19,1% em peso, 19,2% em peso, 19,3% em peso, 19,4% em peso, 19,5% em peso, 19,6% em peso, 19,7% em peso, 19,8% em peso, 19,9% em peso, 20% em peso, 21% em peso, 22% em peso, 23% em peso, 24% em peso, 25% em peso, 26% em peso, 27% em peso, 28% em peso, 29% em peso e 30% em peso.
[0173] Em uma forma de realização, o anestésico local do tipo amida está presente na composição entre cerca de 0,01% em peso e cerca de 7,5% em peso. Em uma outra forma de realização, o anestésico local do tipo amida está presente na composição entre cerca de 0,1% em peso e cerca de 7,5% em peso, ou entre cerca de 0,1% em peso e cerca de 5,5% em peso, ou entre cerca de 0,25% em peso e cerca de 5,2% em peso, ou entre cerca de 0,25% em peso e cerca de 5,0% em peso.
FÁRMACO ANTI-INFLAMATÓRIO NÃO ESTEROIDE ÁCIDO—ENÓLICO (NSAID)
[0174] As composições, em algumas formas de realização, são aqui proporcionadas adicionalmente compreendem um NSAID (fármacos anti-inflamatórios não esteroides). NSAIDs contemplados para utilização nas composições incluem os derivados do ácido acético, derivados do ácido propiônico, derivados do ácido enólico e derivados do ácido fenâmico. NSAIDs representativos nestas classes incluem, mas não estão limitados a, os seguintes NSAIDs do tipo ácido acético: diflunisal, indometacina, tolmetina, sulindac, etodolac, cetorolac, diclofenac e nabumetona; os seguintes NSAIDs do tipo ácido propiônico: ibuprofeno, dexibuprofeno, naproxeno, fenoprofeno, cetoprofeno, dexcetoprofeno, flurbiprofeno, oxaprozina, e loxoprofeno; NSAIDs do tipo ácido fenâmico: ácido mefenâmico, ácido meclofenâmico, flufenâmico e ácido tolfenâmico.
[0175] Em uma forma de realização, o NSAID na composição é um NSAID do tipo ácido enólico. Tal como aqui descrito, a incorporação de um NSAID do tipo ácido enólico nas composições é eficaz para alterar o perfil farmacodinâmico da composição resultante, de assim proporcionar uma composição que é geralmente eficaz para proporcionar alívio da dor desde cerca de um dia a pelo menos cerca de 5 dias após a aplicação, em contraste com a natureza de curta ação da composição ausente do NSAID ácido enólico. As características adicionais da composição são como descritas em outro local.
[0176] O NSAID incluído na composição, isto é, o NSAID ácido enólico, não compreende uma função ácido carboxílico como a maioria dos NSAIDs, mas é fracamente ácido por natureza devido a presença de um ácido carboxílico vinílogo que pode sofrer tautomerismo ceto-enólico. NSAIDs ácido enólico representativos adequados para inclusão nas composições da invenção incluem o meloxicam, piroxicam, tenoxicam, droxicam, lornoxicam, e isoxicam. Em uma forma de realização particular, o NSAID ácido enólico é meloxicam. Uma composição particularmente especial compreende bupivacaína e meloxicam. No entanto, outra composição particular compreende ropivacaína e meloxicam.
[0177] Apesar de não estar ligado na teoria, acredita- se que a incorporação do NSAID ácido enólico é eficaz para reduzir a inflamação que ocorre como um resultado de um procedimento cirúrgico típico, para permitir assim, o anestésico do tipo amida proporcionar eficaz anestesia local. Mais especificamente, acredita-se que a ligeira queda de pH nos tecidos que muitas vezes acompanha a inflamação, por exemplo, em um paciente pós-operatório, pode ser responsável pela incapacidade do anestésico do tipo amida proporcionar alívio eficaz da dor depois dez 5 horas ou assim. Devido ao tempo de atraso na resposta inflamatória, o anestésico local é capaz de fornecer, alívio da dor em curto prozo significativo da pós-cirurgia. No entanto, é contemplado que uma vez que a inflamação ocorre a um grau efetivo para deixar cair o pH dos tecidos alvo a um grau suficiente para evitar que o anestésico local do tipo amida exerca o seu efeito farmacológico desejado, isto é, impedir a capacidade do anestésico a ser liberado para os nervos alvo, a composição torna-se então muito menos eficaz na sua capacidade para proporcionar alívio eficaz da dor. Assim, acredita-se que o efeito de curto prazo observado da composição na ausência do NSAID não é estritamente devido à incapacidade da composição liberar o anestésico local, mas sim, é devido à incapacidade de o anestésico local liberado exercer o seu efeito farmacológico pretendido. Curiosamente, verifica-se que nem todos os NSAIDs são eficazes no aumento do efeito de um anestésico do tipo amida localmente administrado. Como descrito no Exemplo 7, uma composição ilustrativa compreendendo um poliortoéster como um veículo de administração e bupivacaína e 7,5% em peso de diclofenac (que possui um grupo ácido carboxílico doador de prótons) não conseguiu recuperar a sua eficácia a curto prazo após cerca de 1 dia após a aplicação ou mais, e proporcionou significativamente menos do alívio da dor durante o período de 1 a 5 dias após a aplicação, quando comparado com a sua eficácia a curto prazo inicial de cerca de 5 horas após a aplicação. Isto está claro contraste com a composição de bupivacaína-meloxicam.
[0178] O NSAID-ácido enólico é dissolvido ou disperso na composição como aqui proporcionado. A concentração do NSAID-ácido enólico, tal como o meloxicam pode variar na composição entre cerca de 0,01% em peso a 10% em peso, 0,01% em peso a 5% em peso, 0,01% em peso a 3% em peso, 0,01% em peso a 1% em peso, 0,10% em peso a 10% em peso, 0,l% em peso a 5% em peso, 0,1% em peso a 3% em peso, 0,1% em peso a 1% em peso, e pode ser 0,01% em peso, 0,011% em peso, 0,012% em peso, 0,013% em peso, 0,014% em peso, 0,015% em peso, 0,016% em peso, 0,017% em peso, 0,018% em peso, 0,019% em peso, 0,02% em peso, 0,021% em peso, 0,022% em peso, 0,023% em peso, 0,024% em peso, 0,025% em peso, 0,026% em peso, 0,027% em peso, 0,028% em peso, 0,029% em peso, 0,030% em peso, 0,031% em peso, 0,032% em peso, 0,033% em peso, 0,034% em peso, 0,035% em peso, 0,036% em peso, 0,037% em peso, 0,038% em peso, 0,039% em peso, 0,040% em peso, 0,041% em peso, 0,042% em peso, 0,043% em peso, 0,044% em peso, 0,045% em peso, 0,046% em peso, 0,047% em peso, 0,048% em peso, 0,049% em peso, 0,05% em peso, 0,051% em peso, 0,052% em peso, 0,053% em peso, 0,054% em peso, 0,055% em peso, 0,056% em peso, 0,057% em peso, 0,058% em peso, 0,059% em peso, 0,06% em peso, 0,061% em peso, 0,062% em peso, 0,063% em peso, 0,064% em peso, 0,065% em peso, 0,066% em peso, 0,067% em peso, 0,068% em peso, 0,069% em peso, 0,07% em peso, 0,071% em peso, 0,072% em peso, 0,073% em peso, 0,074% em peso, 0,075% em peso, 0,076% em peso, 0,077% em peso, 0,078% em peso, 0,079% em peso, 0,08% em peso, 0,081% em peso, 0,082% em peso, 0,083% em peso, 0,084% em peso, 0,085% em peso, 0,086% em peso, 0,087% em peso, 0,088% em peso, 0,089% em peso, 0,09% em peso, 0,091% em peso, 0,092% em peso, 0,093% em peso, 0,094% em peso, 0,095% em peso, 0,096% em peso, 0,097% em peso, 0,098% em peso, 0,099% em peso, 0,1% em peso, 0,11% em peso, 0,12% em peso, 0,13% em peso, 0,14% em peso, 0,15% em peso, 0,16% em peso, 0,17% em peso, 0,18% em peso, 0,19% em peso, 0,2% em peso, 0,21% em peso, 0,22% em peso, 0,23% em peso, 0,24% em peso, 0,25% em peso, 0,26% em peso, 0,27% em peso, 0,28% em peso, 0,29% em peso, 0,30% em peso, 0,31% em peso, 0,32% em peso, 0,33% em peso, 0,34% em peso, 0,35% em peso, 0,36% em peso, 0,37% em peso, 0,38% em peso, 0,39% em peso, 0,40% em peso, 0,41% em peso, 0,42% em peso, 0,43% em peso, 0,44% em peso, 0,45% em peso, 0,46% em peso, 0,47% em peso, 0,48% em peso, 0,49% em peso, 0,5%, em peso, 0,51% em peso, 0,52% em peso, 0,53% em peso, 0,54% em peso, 0,55% em peso, 0,56% em peso, 0,57% em peso, 0,58% em peso, 0,59% em peso, 0,6% em peso, 0,61% em peso, 0,62% em peso, 0,63% em peso, 0,64% em peso, 0,65% em peso, 0,66% em peso, 0,67% em peso, 0,68% em peso, 0,69% em peso, 0,7% em peso, 0,71% em peso, 0,72% em peso, 0,73% em peso, 0,74% em peso, 0,75% em peso, 0,76% em peso, 0,77% em peso, 0,78% em peso, 0,79% em peso, 0,8% em peso, 0,81% em peso, 0,82% em peso, 0,83% em peso, 0,84% em peso, 0,85% em peso, 0,86% em peso, 0,87% em peso, 0,88% em peso, 0,89% em peso, 0,9% em peso, 0,91% em peso, 0,92% em peso, 0,93% em peso, 0,94% em peso, 0,95% em peso, 0,96% em peso, 0,97% em peso, 0,98% em peso, 0,99% em peso, 1,0% em peso, 1,01% em peso, 1,02% em peso, 1,03% em peso, 1,04% em peso, 1,05% em peso, 1,06% em peso, 1,07% em peso, 1,08% em peso, 1,09% em peso, 1,1% em peso, 1,11% em peso, 1,12% em peso, 1,13% em peso, 1,14% em peso, 1,15% em peso, 1,16% em peso, 1,17% em peso, 1,18% em peso, 1,19% em peso, 1,2% em peso, 1,21% em peso, 1,22% em peso, 1,23% em peso, 1,24% em peso, 1,25% em peso, 1,26% em peso, 1,27% em peso, 1,28% em peso, 1,29% em peso, 1,30% em peso, 1,31% em peso, 1,32% em peso, 1,33% em peso, 1,34% em peso, 1,35% em peso, 1,36% em peso, 1,37% em peso, 1,38% em peso, 1,39% em peso, 1,40% em peso, 1,41% em peso, 1,42% em peso, 1,43% em peso, 1,44% em peso, 1,45% em peso, 1,46% em peso, 1,47% em peso, 1,48% em peso, 1,49% em peso, 1,5%, em peso, 1,51% em peso, 1,52% em peso, 1,53% em peso, 1,54% em peso, 1,55% em peso, 1, 56% em peso, 1,57% em peso, 1, 58% em peso, 1, 59 % em peso, 1, 6% em peso, 1,61% em peso, 1, 62% em peso, 1, 63 % em peso, 1, 64% em peso, 1,65% em peso, 1, 66% em peso, 1, 67 % em peso, 1, 68% em peso, 1,69% em peso, 1 ,7% em peso, 1, 71 % em peso, 1, 72% em peso, 1,73% em peso, 1, 74% em peso, 1, 75 % em peso, 1, 76% em peso, 1,77% em peso, 1, 78% em peso, 1, 79 % em peso, 1, 8% em peso, 1,81% em peso, 1, 82% em peso, 1, 83 % em peso, 1, 84% em peso, 1,85% em peso, 1, 86% em peso, 1, 87 % em peso, 1, 88% em peso, 1,89% em peso, 1 ,9% em peso, 1, 91 % em peso, 1, 92% em peso, 1,93% em peso, 1, 94% em peso, 1, 95 % em peso, 1, 96% em peso, 1,97% em peso, 1, 98% em peso, 1, 99 % em peso, 2, 00% em peso, 2,01% em peso, 2, 02% em peso, 2, 03 % em peso, 2, 04% em peso, 2,05% em peso, 2, 06% em peso, 2, 07 % em peso, 2, 08% em peso, 2,09% em peso, 2 ,1% em peso, 2, 11 % em peso, 2, 12% em peso, 2,13% em peso, 2, 14% em peso, 2, 15 % em peso, 2, 16% em peso, 2,17% em peso, 2, 18% em peso, 2, 19 % em peso, 2, 20% em peso, 2,21% em peso, 2, 22% em peso, 2, 23 % em peso, 2, 24% em peso, 2,25% em peso, 2, 26% em peso, 2, 27 % em peso, 2, 28% em peso, 2,29% em peso, 2, 30% em peso, 2, 31 % em peso, 2, 32% em peso, 2,33% em peso, 2, 34% em peso, 2, 35 % em peso, 2, 36% em peso, 2,37% em peso, 2, 38% em peso, 2, 39 % em peso, 2, 40% em peso, 2,41% em peso, 2, 42% em peso, 2, 43 % em peso, 2, 44% em peso, 2,45% em peso, 2, 46% em peso, 2, 47 % em peso, 2, 48% em peso, 2,49% em peso, 2 ,5% em peso, 2, 51 % em peso, 2, 52% em peso, 2,53% em peso, 2, 54% em peso, 2, 55 % em peso, 2, 56% em peso, 2,57% em peso, 2, 58% em peso, 2, 59 % em peso, 2, 6% em peso, 2,61% em peso, 2, 62% em peso, 2, 63 % em peso, 2, 64% em peso, 2,65% em peso, 2, 66% em peso, 2, 67 % em peso, 2, 68% em peso, 2,69% em peso, 2 ,7% em peso, 2, 71 % em peso, 2, 72% em peso, 2,73% em peso, 2, 74% em peso, 2, 75 % em peso, 2,76% em peso, 2,77% em peso, 2,78% em peso, 2,79% em peso, 2,8% em peso, 2,81% em peso, 2,82% em peso, 2,83% em peso, 2,84% em peso, 2,85% em peso, 2,86% em peso, 2,87% em peso, 2,88% em peso, 2,89% em peso, 2,9% em peso, 2,91% em peso, 2,92% em peso, 2,93% em peso, 2,94% em peso, 2,95% em peso, 2,96% em peso, 2,97% em peso, 2,98% em peso, 2,99% em peso, 3,0% em peso, 3,01% em peso, 3,02% em peso, 3,03% em peso, 3,04% em peso, 3,05% em peso, 3,06% em peso, 3,07% em peso, 3,08% em peso, 3,09% em peso, 3,1% em peso, 3,11% em peso, 3,12% em peso, 3,13% em peso, 3,14% em peso, 3,15% em peso, 3,16% em peso, 3,17% em peso, 3,18% em peso, 3,19% em peso, 3,20% em peso, 3,21% em peso, 3,22% em peso, 3,23% em peso, 3,24% em peso, 3,25% em peso, 3,26% em peso, 3,27% em peso, 3,28% em peso, 3,29% em peso, 3,30% em peso, 3,31% em peso, 3,32% em peso, 3,33% em peso, 3,34% em peso, 3,35% em peso, 3,36% em peso, 3,37% em peso, 3,38% em peso, 3,39% em peso, 3,40% em peso, 3,41% em peso, 3,42% em peso, 3,43% em peso, 3,44% em peso, 3,45% em peso, 3,46% em peso, 3,47% em peso, 3,48% em peso, 3,49% em peso, 3,5% em peso, 3,51% em peso, 3,52% em peso, 3,53% em peso, 3,54% em peso, 3,55% em peso, 3,56% em peso, 3,57% em peso, 3,58% em peso, 3,59% em peso, 3,6% em peso, 3,61% em peso, 3,62% em peso, 3,63% em peso, 3,64% em peso, 3,65% em peso, 3,66% em peso, 3,67% em peso, 3,68% em peso, 3,69% em peso, 3,7% em peso, 3,71% em peso, 3,72% em peso, 3,73% em peso, 3,74% em peso, 3,75% em peso, 3,76% em peso, 3,77% em peso, 3,78% em peso, 3,79% em peso, 3,8% em peso, 3,81% em peso, 3,82% em peso, 3,83% em peso, 3,84% em peso, 3,85% em peso, 3,86% em peso, 3,87% em peso, 3,88% em peso, 3,89% em peso, 3,9% em peso, 3,91% em peso, 3,92% em peso, 3,93% em peso, 3,94% em peso, 3,95% em peso, 3, 96% em peso, 3,97% em peso, 3,98% em peso, 3, 99% em peso, 4, 0% em peso, 4,25% em peso, 4,5% em peso, 4, 75% em peso, 5, 0% em peso, 5,25% em peso, 5,5% em peso, 5, 75% em peso, 6, 0% em peso, 6,25% em peso, 6,5% em peso, 6, 75% em peso, 7, 0% em peso, 7,25% em peso, 7,5% em peso, 7, 75% em peso, 8, 0% em peso, 8,25% em peso, 8,5% em peso, 8, 75% em peso, 9, 0% em peso, 9,25% em peso, 9,5% em peso, 9, 75% em peso, ou 10,0% em peso.
[0179] Em uma forma de realização, a composição compreende um NSAID ácido enólico em uma quantidade superior a cerca de 0,01% em peso da composição, acima de cerca de 0,025% em peso, cerca de 0,05% em peso, acima de cerca de 0,1% em peso da composição, ou acima de cerca de 0,25% em peso, ou entre cerca de 0,01 a 10% em peso, ou entre cerca de 0,01 a 7,5% em peso, ou entre cerca de 0,01 a 5,0% em peso, ou entre cerca de 0,01 a 3,5% em peso.
VEÍCULOS DE ADMINISTRAÇÃO EXEMPLARES
[0180] A composição compreende, adicionalmente, um veículo de administração. Em uma forma de realização, o veículo de administração é um veículo de administração sustentada, e veículos exemplares incluem formulações poliméricas, lipossomas, microesferas ou formulações de dispositivo implantável ou não poliméricas. Exemplos desse veículos serão agora descritos.
Lipossomas
[0181] Os lipossomas são vesículas pequenas compostas por lipídeos arranjados em bicamadas esféricas. Os lipossomas são geralmente classificados como pequenas vesículas unilamelares (SUV), grandes vesículas unilamelares (LUV), vesículas multilamelares (MLV) ou lipossomas multivesiculares (MVL). SUVs e LUVs, por definição, têm apenas uma bicamada, enquanto que MLVs contem muitas bicamadas concêntricas (ver, por exemplo, Stryer, Bioquímica, 2a Edição, W.H. Freeman & Co., p. 213 (1981)). MVLs foram primeiramente relatados por Kim et al. (Biochim Biophys Acta, 728:339-348, 1983) e contêm múltiplas câmaras aquosas, não concêntricas por partícula (ver, USPNs 6.132.766 e 8.182.835, aqui incorporados por referência na sua totalidade).
[0182] Os lipossomas adequados para utilização na composição da presente invenção incluem aqueles compostos principalmente de lipídeos formadores de vesícula. Lipídeos formadores de vesícula podem formar-se espontaneamente em vesículas de bicamada em água, como exemplificado pelos fosfolipídeos. Os lipossomas podem também incluir outros lipídeos incorporados nas bicamadas de lipídeo, por exemplo, o colesterol, com uma porção hidrofóbica em contato com a região hidrofóbica interior da membrana em bicamada, e a porção do grupo de cabeça orientada para a superfície polar exterior da membrana da bicamada.
[0183] Os lipídeos formadores de vesícula podem ter duas cadeias de hidrocarbonetos, tipicamente cadeias de acila, um grupo de cabeça, seja polar ou não polar. Há uma variedade de lipídeos formadores de vesículas sintéticos e lipídeos formadores de vesículas que ocorrem naturalmente, incluindo os fosfolipídeos, tais como fosfalidilcolina, fosfatidiletanolamina, ácido fosfatídico, fosfatidilinositol, e esfingomielina, em que as duas cadeias de hidrocarbonetos estão tipicamente entre cerca de 14 a 22 átomos de carbono de comprimento, e têm graus variados de insaturação. Os lipídeos e fosfolipídeos acima descritos, cujas cadeias de acila têm diferentes graus de saturação podem ser obtidos comercialmente ou preparados de acordo com métodos publicados. Outros lipídeos adequados incluem glicolipídeos e esteróis, tais como colesterol.
[0184] Em uma forma de realização, o lipídeo formador de vesículas é selecionado para atingir um grau especificado de fluidez ou rigidez, para controlar a estabilidade do lipossoma no soro e para controlar a taxa de liberação do agente aprisionado no lipossoma. Os lipossomas podem ser preparados por uma variedade de técnicas (ver, por exemplo, Szoka, F., Jr., et al, Ann Rev. Biophys. Bioeng 9:467 (1980); Patente US N° 5.631.018). Será apreciado que veículos de administração à base de lipídeo outro que lipossomas são contemplados, tais como micelas e emulsões.
[0185] Em uma forma de realização, o anestésico local do tipo amida e o NSAID-ácido enólico são aprisionados em um espaço aquoso do lipossoma ou em uma camada lipídica do lipossoma.
Microesferas/Micropartículas/Microcápsulas
[0186] Em uma outra forma de realização, o veículo de administração são microesferas, micropartículas ou microcápsulas. As microesferas na forma de matrizes de polímero esféricas com poros interligados em que um agente ativo é incorporado são descritos, por exemplo, na USPN 4.818.542. As micropartículas compreendidas por um ou mais polímeros em que os agentes ativos são incorporados ou associados podem ser fabricados a partir de polímeros biodegradáveis ou não biodegradáveis que são adequados para utilização in vivo, tais como poli(vinilpirrolidona) e poli(acrilamida). As microsferas ou micropartículas podem ser administradas como parte de uma formulação que forma um depósito in situ ou como parte de um implante. Os agentes ativos são liberados a partir das microesferas ou micropartículas de uma forma controlada, para fornecer a eficácia terapêutica desejada. Em uma forma de realização, o veículo de administração de liberação sustentada é uma microesfera compreendida por um polímero bioerodível ou biodegradável. Em uma outra forma de realização, o anestésico local do tipo amida e o NSAID-ácido enólico são aprisionados na microesfera.
Dispositivos implantáveis
[0187] Os dispositivos implantáveis com um reservatório em que os agentes ativos estão contidos e controladamente liberados são conhecidos nas técnicas médicas. Em uma forma de realização, um dispositivo osmótico, mecânico, ou eletromecânico é fornecido para o implante e liberação sustentada dos agentes ativos. Exemplos de dispositivos implantáveis são apresentados nas USPNs 7.655.254; 8.603.051; e 8.603.076 e Publicação US No. 2003/0032947.
FORMULAÇÕES NÃO POLIMÉRICAS
[0188] O veículo de administração também pode tomar a forma de um veículo não polimérico farmaceuticamente aceitável. Por exemplo, a formulação não polimérica pode compreender isobutirato de acetato de sacarose como veículo não polimérico farmaceuticamente aceitável e um solvente opcional, tal como álcool benzílico. A formulação não polimérica pode ser um líquido. Esta formulação líquida não polimérica proporciona anestesia local sustentada a um sujeito após administração por um período de cerca de 24 a 36 horas, 36 a 48 horas, 48 a 60 horas, 60 a 72 horas, 3 a 4 dias ou 3 a 5 dias. Em uma forma de realização, o veículo de administração é compreendido de entre cerca de 50 a 80% em peso de isobutirato de acetato de sacarose e entre cerca de 5 a 25% em peso de álcool benzílico, em alternativa, entre 55 a 75% em peso de isobutirato de acetato de sacarose e entre cerca de 15 a 25% em peso de álcool benzílico, com o restante para 100% em peso sendo os agentes ativos. Formulações não poliméricos exemplicativas deste tipo são descritas no documento EP 1809329, que é aqui incorporado por referência na sua totalidade.
[0189] Em algumas formas de realização, o veículo líquido não polimérico é um material veículo líquido tendo uma viscosidade de cerca de menos de 50.000 mPa-s a 37°C, medida usando um viscosímetro. Alternativamente, o veículo tem uma viscosidade de menos de cerca de 10000 mPa-s, medida a 37°C utilizando um viscosímetro. Em outra forma de realização, o veículo líquido não polimérico é um material veículo líquido tendo uma viscosidade de cerca de menos do que 5000 mPa-s a 37°C. Em ainda outra forma de realização, o veículo líquido não polimérico é um material veículo líquido tendo uma viscosidade de cerca de menos do que 2500 mPa-s a 37°C.
[0190] Em uma outra forma de realização, a formulação não polimérica é uma solução aquosa.
Formulações poliméricas
[0191] Exemplos de formulações poliméricas como o veículo de administração de liberação sustentada incluem os compreendidos de polímeros biodegradáveis ou bioerodíveis. O veículo quando compreendido de um polímero bioerodível ou biodegradável pode ser um veículo semissólido ou um sólido. Polímeros bioerodíveis e/ou biodegradáveis são conhecidos na técnica, e incluem, mas não estão limitados a polilactídeos, poliglicolídeos, poli(ácido láctico-co- glicólico), policaprolactonas, poli-3-hidroxibutirato, e poliortoésteres. Polímeros semissólidos existem tanto no estado líquido vítreo ou viscoso. Polímeros semissólidos geralmente exibem uma temperatura de transição vítrea (Tg) abaixo da temperatura ambiente. Polímeros semissólidos abaixo da Tg podem ser considerados por existir em um estado vítreo, enquanto que acima da Tg, o poliortoéster pode ser considerado por existir em um estado líquido. Polímeros semissólidos de poliortoéster não são polímeros termoplásticos.
[0192] Em uma forma de realização, um polímero bioerodível ou biodegradável é selecionado para proporcionar uma certa taxa de degradação ou erosão para atingir uma taxa de liberação desejada do NSAID tipo ácido enólico e o anestésico do tipo amida ou anilida. O veículo de administração e os agentes ativos podem ser formulados para proporcionar uma composição semissólida ou sólida. A título de exemplo, em uma forma de realização, um veículo de administração semissólido compreendido por um poliortoéster é fornecido, e alguns exemplos são aqui apresentados. Em uma outra forma de realização, o veículo polimérico de administração forma um implante ou depósito in situ.
[0193] Em uma outra forma de realização, um veículo de administração sólido compreendido por um polímero biodegradável ou bioerodível é fornecido, em que o veículo sólido tem a forma de uma haste ou de disco. Hastes e discos são adequados para implantação em um doente, e o polímero bioerodível ou biodegradável, em que os agentes ativos são incorporados podem formulados para adaptar a liberação do agente ativo. Por exemplo, a haste ou o disco pode ser formulado a partir de diferentes polímeros com diferentes taxas de biodegradabilidade ou polímeros de diferentes pesos moleculares podem ser utilizados, bem como aditivos ou excipientes podem ser adicionados à matriz de agente-polímero ativo para adequar a taxa de liberação do agente. A haste ou disco pode também compreender materiais comumente utilizados em suturas e/ou capazes de serem utilizados em suturas, incluindo os polímeros biodegradáveis assinaladas acima, bem como poliglactina e copolímeros de glicolídeo com carbonato de trimetileno (TMC) (poligliconato).
[0194] Em uma forma de realização, o veículo de administração é compreendido por um poliortoéster.
[0195] Poliortoésteres úteis para as composições aqui proporcionadas são geralmente compostos por resíduos alternados resultantes da reação de um diceteno acetal e um diol, em que cada par adjacente de resíduos de derivado de diceteno acetal é separado pelo resíduo de um diol reagido. O poliortoéster pode compreender subunidades contendo α- hidroxi ácido, ou seja, subunidades derivadas de um α- hidroxi ácido ou um diéster cíclico do mesmo, tais como subunidades compreendendo glicolídeo, lactídeo, ou combinações dos mesmos, ou seja, poli(lactídeo-co- glicolídeo), incluindo todas as proporções de lactídeo para glicolídeo, por exemplo, 75:25, 65:35, 50:50, etc. Tais subunidades são também referidas como subunidades de ácido latente; estas subunidades de ácidos latentes também se enquadram no âmbito da classificação mais geral "diol", tal como aqui utilizado, devido aos seus grupos hidroxila terminais. Poliortoésteres podem ser preparados como descrito, por exemplo, nas patentes US N°s. 4.549.010 e 5.968.543. Poliortoésteres exemplares adequados para utilização nas composições aqui proporcionadas são descritos na patente US No. 8.252.304.
[0196] A percentagem em moles de α-hidroxi ácido contendo subunidades, R1, geralmente varia de 0 a 20% molar dos componentes diol totais (R1 e R3, tal como previsto abaixo). Em uma ou mais formas de realização, a percentagem molar de subunidades contendo α-hidroxi ácido na formulação de poliortoéster é, pelo menos, cerca de 0,01 por cento molar. Percentagens exemplificativas de subunidades contendo α-hidroxi ácido no polímero são de cerca de 0 a cerca de 50 por cento molar, ou desde cerca de 0 a cerca de 25 por cento molar, ou desde cerca de 0,05 a cerca de 30 por cento molar, ou desde cerca de 0,1 a cerca de 25 por cento molar. Por exemplo, em uma forma de realização, a percentagem de subunidades contendo α-hidroxi ácido no polímero é de cerca de 0 a cerca de 50 por cento molar. Em uma outra forma de realização, a percentagem de subunidades contendo α-hidroxi ácido no polímero é de cerca de 0 a cerca de 25 por cento em moles. Em ainda outra forma de realização particular, a percentagem de a-hidroxi ácido contendo subunidades no polímero é de cerca de 0,05 a cerca de 30 por cento molar. Em ainda outra forma de realização, a percentagem de subunidades contendo α-hidroxi ácido no polímero é de cerca de 0,1 a cerca de 25 por cento molar. Como uma ilustração, a percentagem de subunidades contendo α-hidroxi ácido pode ser 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 24, 26, 27, 28, 29 ou 30 por cento molar, incluindo quaisquer e todas as faixas que aí se encontram, formadas pela combinação de qualquer um número de percentagem molar menor com qualquer número de percentagem molar maior.
[0197] Mais em particular, um poli(ortoéster) para utilização nas composições e sistemas de liberação aqui proporcionados é descrito pela seguinte fórmula:
Figure img0008
em que: R* é uma alquila C1-4 (por exemplo, alquila C1, C2, C3 ou C4), n é um número inteiro que varia de 5 a 400, e A em cada subunidade é R1 ou R3. Isto é, em qualquer unidade de monômero
Figure img0009
do polímero de Fórmula I, A pode ser R1 ou R3.
[0198] Em uma forma de realização particular, R* é etila (isto é, alquila-C2). Uma subunidade de acordo com a fórmula I, em que R* é etila, corresponde a uma subunidade resultante da reação de um diol tal como é aqui proporcionado com 3,9-di(etilideno)-2,4,8,10-tetraoxaspiro [5,5] undecano (DETOSU), um diceteno acetal com a estrutura:
Figure img0010
[0199] Em referência à fórmula I, tal como descrito anteriormente, A pode corresponder a R1. R1 é
Figure img0011
em que p e q são cada um independentemente inteiros que variam de entre cerca de 1 a 20 (por exemplo, são cada um independentemente selecionados a partir de 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, e 20), cada R5 é independentemente hidrogênio ou alquila C1-4 (por exemplo, é H, ou alquila C1, C2, C3, ou C4); e R6 é:
Figure img0012
em que s é um número inteiro de 0 a 10 (por exemplo, é selecionado a partir de, 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10); t é um número inteiro de 2 a 30; e R7 é hidrogênio ou alquila C1-4 (por exemplo, é H ou alquila C1, C2, C3, ou C4). Em uma ou mais formas de realização particulares, R7 é H. As subunidades R1 são subunidades contendo α-hidroxi ácido, isto é, subunidades derivadas de um α-hidroxi ácido ou um diéster cíclico dos mesmos.
[0200] Em referência à fórmula I, A pode também corresponder a R3, em que R3 é:
Figure img0013
e x é um número inteiro que varia de 1 a 100, e é, em certos casos particulares, selecionado de 1, 2, 3, 4, e 5; y é um inteiro em uma faixa de 2 a 30; alquila C1-4 (alquila Cl, C2, C3 ou C4).
[0201] Em uma forma de realização particular, R8 é H.
[0202] Em algumas formas de realização, o poli (ortoéster) é aquele em que A é R1 ou R3, em que R1 é
Figure img0014
em que p e q são cada um independentemente inteiros que variam entre cerca de 1 e 20, onde o número médio de p ou o número médio da soma de p e q (p + q) é entre cerca de 1 e 7 (por exemplo, 1, 2, 3 , 4, 5, 6, 7) quando R1 está presente no polímero de poli(ortoéster); x e s são cada um independentemente um número inteiro variando de 0 a 10; e t e y são cada um, independentemente, um número inteiro que varia de 2 a 30. Em uma ou mais formas de realização particulares, R5 é H.
[0203] Poli(ortoésteres) particulares adicionais são aqueles em que A é R1 ou R3, em que R1 é
Figure img0015
e p e q são cada um independentemente inteiros que variam de entre cerca de 1 e 20, ou entre cerca de 1 e 15, ou entre cerca de 1 e 10, onde o número médio de p ou o número médio da soma de p e q (isto é, p + q) é entre cerca de 1 e 7 quando R1 está presente no polímero de poli(ortoéster). Além disso, determinadas faixas de x e s (em referência à forma de realização particular acima ou em referência a qualquer poliortoéster tal como aqui proporcionado) são aqueles em que cada um é, independentemente, um número inteiro variando de 0 a 7 ou de 1 a 5. Do mesmo modo, para faixas particulares para t e y são aquelas em que cada um independentemente varia de 2 a 10.
[0204] Poliortoésteres particulares são aqueles em que R5 é hidrogênio ou metila.
[0205] Em certas formas de realização particulares, s e x são cada um independentemente selecionados a partir de 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 e 8. Em algumas formas de realização particulares, s é 2. Em algumas outras formas de realização particulares, x é 2.
[0206] Um poliortoéster exemplar compreende resíduos alternados de 3,9-dietil-3,9-2,4,8,10-tetraoxaespiro[5,5] undecano-3,9-diila e A:
Figure img0016
onde A é como descrito acima.
[0207] Poliortoésteres, tais como os aqui descritos podem ser preparados por reação de um diceteno acetal ilustrativo, 3,9-di(etilideno)-2,4,8,10-tetraoxaspiro[5,5] undecano (DETOSU),
Figure img0017
com um ou mais dióis tais como descritos acima, tais como HO-R1-OH ou HO-R3-OH. Dióis ilustrativos incluem oligoetileno glicóis tais como trietileno glicol (TEG), oligoetileno glicóis modificados em um ou em ambos os terminais com um α-hidroxi ácido, tais como um diglicolídeo de oligoetileno glicol ou um dilactídeo de oligoetileno glicol, dióis orgânicos tendo um núcleo de hidrocarbila de 2 a 30 átomos de carbono tais como 1,6-hexanodiol, 1,10- decanodiol, cis/trans 1,4,-ciclo-hexano dimetanol, para- mentano-3,8-diol, 1,4-butanodiol, 1,5-pentanodiol, 1,7- heptanodiol, 1,8-octanodiol, 1,10-decanodiol, 1,12- dodecanodiol, e equivalentes cíclicos dos mesmos, onde os grupos hidroxila podem ser em quaisquer duas posições no anel de cicloalquila ou alquileno. Um diol orgânico pode possuir de 2 a 20 átomos de carbono. O diol orgânico pode ser linear, ramificado ou cíclico, e pode também ser saturado ou insaturado. Geralmente, dióis insaturados irão possuir de 1 a 3 elementos de insaturação. Um poli(ortoéster) particular irá conter desde cerca de 1O a 50 por cento molar total de subunidades derivadas de um ou mais dióis orgânicos tendo um núcleo de hidrocarbila.
[0208] Os dióis tais como HO-R1-OH são preparados como descrito na Patente US No. 5.968.543 e em Heller et al., J. Polymer Sci., Polymer Letters Ed. 18:293-297 (1980). Por exemplo, um diol da fórmula HO-R1-OH compreendendo uma fração de poliéster pode ser preparada por reação de um diol de fórmula HO-R3-OH com entre 0,5 e 10 equivalentes molares de um diéster cíclico de um α-hidroxi ácido tais como lactídeo ou glicolídeo, e permitindo que a reação prossiga a 100 a 200°C durante cerca de 12 horas a cerca de 48 horas. Os solventes adequados para a reação incluem solventes orgânicos tais como dimetilacetamida, sulfóxido de dimetila, dimetilformamida, acetonitrila, pirrolidona, tetra-hidrofurano, e éter metilbutílico. Embora o produto diol seja geralmente referido aqui como uma entidade discreta e simplificada, por exemplo, TEG diglicolídeo (e os produtos de reação de diol tais como TEG diglicolídeo), será entendido pelos peritos na técnica que devido à natureza reativa do reagentes, por exemplo, a abertura do anel do glicolídeo, o diol é na verdade uma mistura complexa resultante da reação, de tal forma que o termo, TEG diglicolídeo (ou qualquer outro termo que se refere a um produto semelhante), em geral, refere-se à natureza média ou total do produto.
[0209] Um poliortoéster particular, é preparado por reação de 3,9-di(etilideno)-2,4,8,10-tetraoxaespiro[5,5] undecano (DETOSU) com um ou mais dióis reativos. Geralmente, o poliortoéster é preparado fazendo reagir DETOSU com dois ou mais dióis reativos sob condições anidras. Um poliortoéster particular é preparado fazendo reagir DETOSU com trietileno glicol e trietileno glicol diglicolídeo tal como descrito na patente US No. 8.252.305. Um poliortoéster particular preparado a partir de DETOSU trietileno glicol-trietileno glicol diglicolídeo possui as seguintes razões molares dos componentes: 90:80:20, embora as proporções relativas dos componentes podem ser variadas adequadamente, como descrito acima.
[0210] Um poliortoéster formado pela reação de DETOSU com TEG e TEG diglicolídeo podem geralmente ser descritos como possuindo os seguintes subunidades, onde R1 corresponde à porção diolata derivada de diglicolídeo de trietileno glicol (formado por reação de glicolídeo com TEG) e R3 corresponde à porção de diolato derivada de trietileno glicol: Onde A é R1, e R1 é
Figure img0018
em que R5 é H e R6 é
Figure img0019
o componente resultante do poliortoéster é:
Figure img0020
em que a soma de p e q é, em média, 2 e s é 2; e quando A é R3, e R3 é
Figure img0021
em que x é 2, a subunidade resultante ou componente do poliortoéster é
Figure img0022
Estruturas correspondentes a poliortoésteres preparados a partir das várias subunidades contendo α-hidroxi ácido e dióis adicionais aqui descritos podem ser facilmente imaginados.
[0211] Poliortoésteres exemplificativos possuem um peso molecular ponderal médio de cerca de 1000 Da a cerca de 200.000 Da, por exemplo desde cerca de 2500 Da a cerca de 100.000 Da, ou desde cerca de 3500 Da a cerca de 20.000 Da ou desde cerca de 4000 Da a cerca de 10.000 Da ou de cerca de 5.000 Da a cerca de 8.000 Da. Pesos moleculares ilustrativos, em Da, são 2500, 5000, 5500, 6000, 6500, 7000, 7500, 8000, 8500, 9000, 9500, 10.000, 20.000, 30.000, 40.000, 50.000, 60.000, 70.000, 80.000, 90.000, 100.000, 120.000, 150.000, 175.000 e 200.000, e faixas dos mesmos, em que faixas exemplificativas incluem aquelas formadas por combinação de qualquer um de peso molecular mais baixo, tal como descrito acima com qualquer um peso molecular mais elevado como fornecido acima, em relação ao peso molecular mais baixo selecionado.
[0212] Em uma forma de realização particular relacionada com a poliortoéster no sistema de liberação, o poliortoéster tem um peso molecular que varia entre cerca de 2500 daltons a 10.000 daltons.
[0213] Em uma forma de realização, os poli(ortoésteres) descritos nesta seção são semissólidos, tanto a temperatura ambiente e a temperaturas acima da temperatura ambiente. Em uma forma de realização, poliortoésteres contendo 80 a 100% molar de R3, onde R3 é
Figure img0023
em que x é 2, são polímeros semissólidos, tanto a temperatura ambiente e a temperaturas acimas da temperatura ambiente. Polímeros semissólidos existem quer em um estado líquido vítreo ou viscoso. Polímeros semissólidas geralmente exibem uma temperatura de transição vítrea (Tg) abaixo da temperatura ambiente. Abaixo da Tg, polímeros semissólidos podem ser considerados para existir em um estado vítreo, enquanto acima da Tg, o poliortoéster pode ser considerado para existir em um estado líquido. Polímeros semissólidos de poliortoéster não são polímeros termoplásticos.
[0214] De um modo geral, poliortoésteres, de acordo com qualquer uma das seguintes fórmulas, Fórmula I, Fórmula II, Fórmula III ou Fórmula IV, são adequadas para utilização nas composições e/ou nos veículos de liberação aqui proporcionados:
Figure img0024
em referência às fórmulas I-IV, R é uma ligação, -(CH2)a-, ou -(CH2)b-O-(CH2)c-; onde a é um número inteiro de 1 a 12 (por exemplo, selecionado a partir de 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, e 12), e b e c são independentemente números inteiros de 1 a 5 (por exemplo, selecionado a partir de 1, 2, 3, 4, e 5); R* é uma alquila C1-4; R0, R" e R"' são cada um independentemente H ou alquila C1-4; n é um número inteiro de pelo menos 5; e A é um diol.
[0215] Por exemplo, as composições e os sistemas de liberação aqui descritos podem ser compreendidos de um poliortoéster de Formula I, Fórmula II, Fórmula III ou Fórmula IV, onde: R é uma ligação, -(CH2)a-, ou -(CH2)b-O-(CH2)c-; onde a é um número inteiro de 1 a 12, e b e c são independentemente números inteiros de 1 a 5; R* é um grupo alquila C1-4; R0, R" e R"' são cada um independentemente H ou alquila C1-4; n é um número inteiro de pelo menos 5; e A é R1, R2, R3, ou R4, onde R1 é uma subunidade contendo α-hidroxi ácido tal como descrito nos parágrafos anteriores; R5 é hidrogênio ou alquila C1-4 (por exemplo, metila, etila, propila, butila, isopropila, isobutila, sec-butila); e R6 é selecionado a partir do grupo que consiste de:
Figure img0025
onde: s é um número inteiro variando de 0 a 10; t é um número inteiro variando de 2 a 30; e R7 é hidrogênio ou alquila C1-4; R2 é:
Figure img0026
R3 é:
Figure img0027
onde: x é um número inteiro variando de 0 a 200; y é um número inteiro variando de 2 a 30; R8 é hidrogênio ou alquila C1-4; R9 e R10 são, independentemente, alquileno C1-12; R11 é hidrogênio ou alquila C1-6 e R12 é alquila C1-6; ou R11 e R12 em conjunto são alquileno C3-10; e R4 é o resíduo de um diol que contenha pelo menos um grupo funcional independentemente selecionado a partir de um grupo amida, uma imida, uma ureia, um uretano (carbamato),
[0216] Em certos casos, o poliortoéster é um de acordo com qualquer uma de Fórmulas I a IV, em que A é R1, R3, ou R4, onde R3 é selecionado a partir de:
Figure img0028
onde: x é um inteiro de 0 a 100; y é um número inteiro de 2 a 30; R8 é hidrogênio ou alquila C1-4; R9 e R10 são, independentemente, alquileno C1-12; R11 é hidrogênio ou alquilo C1-6 e R12 é alquilo C1-6; ou R11 e R12 em conjunto são alquileno C3-10; R4 é um resíduo de um diol que contenha pelo menos um grupo funcional independentemente selecionado a partir de grupos amida, imida, ureia e uretano; e R5 é hidrogênio ou alquila C1-4.
[0217] Em uma forma de realização particular do poliortoéster, a fração das unidades A que são da fórmula R1 é entre 0 e 20 por cento molar.
[0218] Um poliortoéster exemplar é descrito pela fórmula I, II, III ou IV, em que: nenhuma das unidades têm A igual a R2; R3 é:
Figure img0029
onde: x é um número inteiro de 1 a 100; y é um número inteiro de 2 a 30; e R6 é:
Figure img0030
onde: s é um número inteiro de 1 a 10; t é um número inteiro de 2 a 30; e R5, R7, e R8 são independentemente hidrogênio ou metila.
[0219] Um poliortoéster representativo adicional de Formula I, II, III ou IV, é aquele em que R3 e R6 são ambos -(CH2-CH2-O)2-(CH2-CH)-; R5 é metila; e em que p e q são cada um independentemente selecionados a partir de 1, 2, 3,4,5,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17,18,19, e 20.
[0220] Em uma outra forma de realização de um poliortoéster de Fórmula I, II, III ou IV, R3 e R6 são ambos -(CH2-CH2-O)9-(CH2-CH)-; R5 é metila; e p ou a soma de p e q é em média 2.
[0221] Em uma outra variação, o poliortoéster é de Fórmula I, II, III ou IV, R é -(CH2)b--O-(CH2)c-; em que b e c são ambos 2; R* é um grupo alquila C2.
[0222] Poliortoésteres representativos adicionais de Fórmula I, II, III ou IV, são aqueles em que R5 é hidrogênio ou metila; R6 é
Figure img0031
em que s é um número inteiro de 1 a 10, ou em algumas formas de realização s é selecionado a partir de 1, 2, 3, ou 4; t é um número inteiro de 2 a 30, em particular selecionado a partir de 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 e 10; R7 é hidrogênio ou metila; e R3 é
Figure img0032
onde x é um número inteiro de 1 a 10, ou em algumas formas de realização é selecionado a partir de 1, 2, 3, ou 4; y é um número inteiro de 2 a 30, em particular selecionado a partir de 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 e 10; R8 é hidrogênio ou metila; R4 é selecionado a partir de um resíduo de um diol alifático tendo de 2 a 20 átomos de carbono (por exemplo, selecionado entre 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, e 20 átomos de carbono), e em algumas formas de realização R4 tem de 2 a 10 átomos de carbono, interrompidos por um ou dois grupos amida, imida, ureia ou uretano. Em alguns casos, a proporção de subunidades no poliortoéster em que A é R1 é desde cerca 0,01 a 50 por cento molar. Em certos casos, a proporção de subunidades no poliortoéster em que A é R1 é de cerca de 0 a cerca de 30 por cento molar, ou desde cerca de 0,1 a 25 por cento molar. Percentagens molares ilustrativas incluem 10, 15, 20 e 25 por cento molar de subunidades no poliortoéster em que A é R1. Em uma forma de realização, a percentagem molar é 20. Além disso, em uma ou mais formas de realização, a proporção de subunidades em que A é R2 é menos do que cerca de 20 por cento, menos do que cerca de 10 por cento, ou menos do que cerca de 5 por cento, e a proporção de subunidades em que A é R4 é menos do que cerca de 20 por cento, menos do que cerca de 10 por cento ou menos do que 5 por cento.
[0223] O poliortoéster, como mostrado na Fórmula I, Fórmula II, Fórmula III e Fórmula IV, em certas formas de realização, é um dos resíduos alternados de um diceteno acetal e um diol, sendo cada par adjacente de resíduos de diceteno acetal sendo separados pelo resíduo de um poliol, tal como um diol.
[0224] Métodos de fabricação dos poliortoésteres são bem conhecidos na técnica, e são descritos, por exemplo, nas patentes US Nos. 6.613.355 e 8.252.304.
SOLVENTES E EXCIPIENTES OPCIONAIS
[0225] A composição pode, adicionalmente, compreender um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis, e alguns exemplos são agora estabelecidos.
[0226] Na forma de realização em que o veículo de administração é uma formulação polimérica, e em particular onde o polímero é um poliortoéster, o veículo de administração pode compreender, opcionalmente, um ácido orgânico, tal como o descrito Pedido de Patente US No. 61/982.300 em copropriedade, depositado em 21 de abril de 2014, aqui incorporado por referência na sua totalidade. O ácido orgânico facilita a liberação do agente ativo, tal como um anestésico local do tipo amida, a partir do veículo ou da composição, em particular, durante as primeiras fases de liberação (por exemplo, 1 a 3 dias após a administração). Geralmente, o ácido orgânico é um ácido carboxílico. Os mais adequados são os ácidos orgânicos possuindo um peso molecular de menos do que cerca de 300 daltons. Ácidos orgânicos representativos incluem, por exemplo, ácido fumárico ou ácido maleico, ácido etanoico, ácido propanoico, ácido butanoico, ácido pentanoico, ácido hexanoico, ácido heptanoico, ácido benzoico, ácido salicílico e ácido acetil salicílico, ácido oxálico, ácido malônico, ácido succínico, ácido glutárico, ácido adípico, ácido pimélico, e assim por diante.
[0227] O veículo de administração pode compreender desde cerca de 0 a 80 por cento molar de um ácido mono- carboxílico, ou de cerca de 0 a 40 por cento molar de um ácido di-carboxílico, ou desde cerca de 0 a 25 de um ácido tri-carboxílico com base na concentração de agente ativo básico, por exemplo, base de bupivacaína. A quantidade de aditivo de ácido orgânico compreendido no veículo dependerá, pelo menos em parte, na identidade do agente ativo particular, a quantidade de agente ativo contido no veículo, o poliortoéster em particular, a quantidade do mesmo, e um perfil de liberação desejado.
[0228] Como descoberto pelos requerentes, para um dado ácido orgânico, os veículos que compreendem uma quantidade maior de ácido orgânico exibem uma taxa de liberação mais rápida que normalmente é mais pronunciada durante os primeiros 1 a 3 dias após a administração.
[0229] Em uma outra forma de realização, o veículo de administração na forma de uma formulação polimérica de poliortoéster semissólido pode também conter um ou mais excipientes líquidos. O excipiente pode ser um excipiente líquido compatível com poliortoéster farmaceuticamente aceitável. Tais excipientes são líquidos à temperatura ambiente e são rapidamente miscíveis com os poliortoésteres. Excipientes líquidos compatíveis com poliortoéster exemplares incluem tanto solventes apróticos e próticos. Excipientes líquidos próticos incluem polietileno glicol com um peso molecular entre cerca de 200 Da e 4000 Da, ou um derivado de polietileno glicol ou copolímero possuindo um peso molecular entre cerca de 200 Da e 4000 Da, por exemplo, um PEG com capeamento terminal tal como monometoxipolietileno glicol, ou um mono-, di- ou triglicerídeo de um ácido carboxílico C2-C19 alifático ou uma mistura de tais ácidos, e álcoois de tetra- hidrofurfurila alcoxilados. Excipientes líquidos adequados adicionais incluem éteres alquil C1-C4 de álcoois de tetra- hidrofurfurila alcoxilado, e ésteres de ácido carboxílico alifático C2-C19, e semelhantes. Um excipiente particular para veículos semissólidos é monometoxi-PEG, com um peso molecular selecionado de entre 400, 450, 500, 550, 600 e 650 Da.
[0230] Os excipientes líquidos adicionais incluem solventes apróticos. Os solventes apróticos adequados para utilização, bem como os veículos de poliortoéster exemplares que compreendem um solvente aprótico são descritos na Publicação de Pedido de Patente US No. 2014/0275046, que é aqui incorporado por referência na sua totalidade. Exemplos de solventes orgânicos apróticos, biocompatíveis hidrofílicos incluem, por exemplo, amidas tais como N-metil-2-pirrolidona (NMP), 2-pirrolidona, N- etil-2-pirrolidona, N-ciclo-hexil-2-pirrolidona, dimetil- acetamida, e dimetil formamida; ésteres de ácidos tais monobásicos tais como lactato de metila, lactato de etila, e acetato de metila; sulfóxidos, tais como dimetilsulfóxido, decilmetilsulfóxido; lactonas, tais como e-caprolactona e butirolactona; cetonas tais como acetona e metil etil cetona; e éteres tais como dimetil isosorbido e tetra-hidrofurano.
[0231] Uma composição semissólida exemplar compreende um poliortoéster, um excipiente líquido tal como NMP ou DMSO, pelo menos um agente ativo, tal como um anestésico local do tipo amida tal como bupivacaína ou ropivacaína, e um NSAID ácido-enólico tais como meloxicam e, opcionalmente, um aditivo de ácido orgânico tal como ácido maleico. As concentrações relativas dos componentes da composição semissólida irá variar dependendo da quantidade do anestésico(s) local do tipo amida, NSAID ácido enólico, poliortoéster, excipiente líquido compatível com poliortoéster, e o aditivo de ácido orgânico, se presente. A percentagem em peso do excipiente líquido compatível com poliortoéster pode variar entre cerca de 10 a 50 por cento em peso, ou de cerca de 10 a 40 por cento em peso, ou de 10 a 30 por cento em peso, ou 10 a 25 por cento em peso. Quantidades exemplares do excipiente líquido compatível com poliortoéster são cerca de 1O, 12, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45 ou 50 por cento em peso.
[0232] Em uma outra forma de realização, as composições descritas aqui e, em particular, a composição semissólida compreendendo um poliortoéster, um excipiente líquido tal como NMP ou DMSO, pelo menos um agente ativo, tal como um anestésico local do tipo amida, tais como bupivacaína ou ropivacaína, e um NSAID ácido-enólico tal como meloxicam e, opcionalmente, um aditivo de ácido orgânico, adicionalmente compreende um solvente de triglicerídeo redutor de viscosidade, tal como os estabelecidos na seção 2 abaixo e nas quantidades estabelecidas na seção 2 abaixo.
[0233] O veículo de administração na forma de uma formulação polimérica semissólida pode ser preparado por mistura ou combinação dos agentes ativos, o polímero, tal como o poliortoéster, um excipiente líquido polimérico/poliortoéster compatível opcional, e quaisquer outros aditivos ou excipientes adicionais como desejado. A mistura ou a combinação pode ser realizada por qualquer método apropriado, geralmente a temperatura de menos do que cerca de 50°C, por exemplo, à temperatura ambiente, embora, em certos casos, dependendo da natureza dos materiais, mistura ou combinação pode ser realizada a temperaturas superiores, por exemplo, desde cerca de 25 a 100°C. A mistura ou combinação é geralmente realizada na ausência de solventes adicionais, para se obter um veículo homogêneo, escoável e não pegajoso à temperatura ambiente.
[0234] O excipiente líquido compatível polimérico é tipicamente adicionado às composições em uma quantidade na faixa de desde cerca de 10 por cento a cerca de 70 por cento em peso, em relação ao peso total da composição. O excipiente líquido pode estar presente na composição em uma quantidade que varia de desde cerca de 20 por cento a cerca de 50 por cento em peso. Em outras formas de realização, o excipiente líquido está presente na composição em uma quantidade que varia de cerca de 10 a 60% em peso, 15 a 60% em peso, 15 a 50% em peso, 20 a 60% em peso, 25 a 50% em peso, 30 a 70% em peso, 30 a 60% em peso, 30 a 50% em peso, 35 a 70% em peso, 35 a 60% em peso ou 35 a 50% em peso.
[0235] A taxa de liberação do agente ativo (por exemplo, fármaco) pode ser controlada ajustando a composição e quantidade do polímero e/ou através da seleção e quantidade dos aditivos/excipientes opcionais. A estrutura química do polímero (isto é, o tipo de monômero usado ou a razão de monômeros para copolímeros ou terpolímeros, os grupos terminais nas cadeias de polímero, e o peso molecular do polímero) irá determinar a hidrofilicidade ou lipofilicidade do material de polímero, bem como contribuir para o tempo de degradação do depósito de polímero. Mais polímeros hidrofílicos (por exemplo, poliortoésteres, em que o monômero de diol é hidrofílico, por exemplo, trietileno glicol, tetraetileno glicol, ou polietileno glicol e semelhantes) são utilizados em aplicações em que são necessárias taxas de liberação mais rápidas e durações de liberação mais curtas. A composição inclui o veículo de administração e os agentes ativos em uma quantidade eficaz para proporcionar o efeito terapêutico desejado, ao longo do período de liberação.
[0236] Enquanto a forma singular é usada para descrever o poliortoéster e outros componentes da composição no presente pedido, entende-se que mais do que um poliortoéster e/ou mais do que um anestésico local do tipo amida ou NSAID ácido-enólico selecionado de entre os grupos descritos acima podem ser usados no sistema de liberação. Em algumas formas de liberação dos métodos e composições aqui descritos, as composições adicionalmente compreendem um ou mais excipientes adicionais. Em uma forma de realização, um excipiente particular é um que não afete a liberação dos agentes ativos a partir da composição.
[0237] É também entendido que, embora não seja necessário, outros agentes inertes farmaceuticamente aceitáveis tais como agentes colorantes e conservantes podem também ser incorporados na composição.
Composições aquosas compreendendo uma caína e NSAID de ácido-enólico
[0238] Tal como aqui descrito, foi descoberto que a administração de uma combinação de um anestésico local do tipo amida e um fármaco anti-inflamatório não esteroide de ácido-enólico fornece um nível surpreendentemente eficaz e duração do alívio da dor em um sujeito. Com base nas descrições e orientação aqui proporcionadas, uma pessoa perita na técnica iria entender que a combinação de um anestésico local do tipo amida e um fármaco anti- inflamatório não esteroide ácido-enólico seria também mais eficaz do que uma quantidade igual de um anestésico local do tipo amida ou do fármaco anti-inflamatórios não esteroide ácido-enólico administrado isoladamente. Por conseguinte, também divulgados, são soluções aquosas que compreendem um anestésico local do tipo amida e um fármaco anti-inflamatório não esteroide ácido-enólico. Em uma forma de realização particular, o NSAID ácido-enólico na composição aquosa é meloxicam. Em uma forma de realização mais particular, a composição aquosa compreende meloxicam e bupivacaína.
[0239] Anestésicos locais do tipo amida que são adequados para a combinação aquosa estão comercialmente disponíveis, por exemplo, como soluções injetáveis e incluem, mas não estão limitadas a lidocaína, mepivacaína, bupivacaína, e etidocaína. Soluções farmaceuticamente aceitáveis do meloxicam são reveladas, por exemplo, na patente US No. 8.920.820. Por conseguinte, uma solução farmaceuticamente aceitável de, por exemplo, meloxicam, pode ser misturada com uma solução do anestésico local do tipo amida antes da administração a um sujeito. Por exemplo, a mistura pode ser feita com menos do que uma hora antes da administração ou dentro de 2 horas, 4 horas, 6 horas, 8 horas, 1O horas, 12 horas, 14 horas, 16 horas, 18 horas, 20 horas, 22 horas ou 24 horas antes da administração. A mistura do anestésico local do tipo amida, com o NSAID ácido-enólico fornece um alívio da dor que é mais eficaz do que a mesma quantidade de qualquer um anestésico local do tipo amida ou do NSAID ácido-enólico sozinho. Maior eficácia no fornecimento do alívio da dor de tal uma formulação de combinação pode ser medida, por exemplo, utilizando o ensaio de Von Frey (tal como o descrito no Exemplo 8 abaixo), em que a tolerância à dor de um sujeito será maior quando administrada uma combinação de meloxicam e o anestésico local do tipo amida do que quando administrado qualquer agente ativo sozinho.
[0240] Assim, em uma forma de realização, uma composição farmacêutica aquosa compreendendo uma quantidade terapeuticamente eficaz de meloxicam e uma quantidade terapeuticamente eficaz de um anestésico local do tipo amida é contemplada. Em uma forma de realização, a administração da composição a um sujeito fornece o alívio da dor para o sujeito durante um período de cerca de 4 dias a cerca de 6 dias após a administração.
[0241] Em uma outra forma de realização, uma solução aquosa compreendendo uma quantidade terapeuticamente eficaz de meloxicam é fornecida, em que a solução é adequada para a adição de uma solução farmacêutica que compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de um anestésico local do tipo amida para gerar uma solução misturada que é adequada para administração a um sujeito em necessidade da mesma. Em uma forma de realização, a administração da solução misturada ao sujeito proporciona alívio da dor para o sujeito durante um período de cerca de 4 horas a cerca de 12 horas após a administração, em alternativa, por um período de cerca de 4 a 24 horas, ou 2 a 4 horas, ou 2 a 6 horas ou 3 a 5 horas.
[0242] Em uma forma de realização, a solução misturada é para uso em um método para tratamento de um sujeito com dor, em que o método compreende a mistura de uma solução farmacêutica de meloxicam com uma solução farmacêutica de um anestésico local do tipo amida para preparar uma solução misturada, e administrar a solução misturada ao sujeito, dentro de 24 horas de preparação da solução misturada. O método pode também compreender tratamento profilático de um sujeito com dor.
[0243] As composições foram preparadas e testadas com apoio das presentes composições e métodos de utilização, agora descrito com referência aos Exemplos 1 a 8. Cada uma das composições ilustrativas descritas nos Exemplos 1 a 8 compreende um poliortoéster (POE) de Fórmula I compreendida de 80% de trietileno glicol (TEG) e 20% de TEG-glicolídeo TEG (compreendendo, em média, 2 glicolídeos por subunidade, isto é, TEG-diglicolídeo). Ver, por exemplo, patente US No. 8.252.305, Exemplo 1(d). As composições que contêm entre 45% a 80% de poliortoéster Fórmula I, entre 20% e 45% de um solvente aprótico, 5% a ropivacaína, e 3,6% de meloxicam foram preparados como descrito no Exemplo 1. A composição identificada no Exemplo 1 como 8026-01-01 era composta de 61,5% em peso de poliortoéster de Fórmula I, 29,7% em peso do solvente aprótico NMP, 5,2% em peso de base de ropivacaína e 3,6% de meloxicam. As taxas de liberação de ropivacaína e meloxicam foram medidas in vitro, de acordo com o ensaio in vitro descrito no Exemplo 2, onde uma quantidade conhecida de a composição foi colocada em uma quantidade conhecida de solução salina tamponada de fosfato em um frasco. O frasco contendo a solução salina e a composição polimérica foi incubada a 37° C sem agitação, e alíquotas da solução salina foram removidas e intervalos de tempo fixados. A concentração de cada fármaco foi medida em alíquotas. A liberação do fármaco cumulativa a partir da composição do depósito polimérica é mostrada na Tabela 2-1 do Exemplo 2 e mostra que a liberação de 100% de ambos fármacos foi atingida por 72 horas (3 dias).
[0244] Assim, em uma forma de realização, uma composição compreendida de um poliortoéster, um anestésico do tipo amida e um NSAID ácido-enólico é contemplada, em que o anestésico e NSAID são liberados in vitro a partir da composição ao longo de um período de cerca de entre 1 a 3 dias, ou ao longo de um período de pelo menos cerca de 2 dias, ou durante um período de, pelo menos, cerca de 3 dias.
[0245] Em outro estudo, descrito no Exemplo 3, as composições contendo entre cerca de 62 a 63% de poliortoéster de Fórmula I, entre cerca de 15 a 20% de um solvente aprótico, entre 10% e 15% de base de bupivacaína, e 6% a 7,5% de diclofenac foram preparadas.
[0246] Em outro estudo, descrito no Exemplo 4, as composições contendo entre cerca de 55% a 80% de poliortoéster de Fórmula I, entre aproximadamente 15% e 35% de um solvente aprótico, entre cerca de 5 a 15% em peso de bupivacaína, e entre cerca de 0,05 a 3,5% em peso de meloxicam foram preparados e taxas de liberação in vitro de bupivacaína e meloxicam foram medidos. O ensaio para a medição das taxas de liberação in vitro está descrito no Exemplo 5, e Tabelas 5-1 e 5-2 no exemplo resume a percentagem de liberação cumulativa de cada fármaco a partir das composições. As composições que compreendem entre 55 a 65% em peso de POE e 16 a 32% em peso de um solvente aprótico proporcionou um período prolongado de liberação de bupivacaína com entre 37 a 75 por cento do fármaco liberado após 168 horas in vitro. As composições que compreendem 70 a 80% em peso de POE, 15% em peso de solvente aprótico, e de 0,5 a 1,2% em peso de um ácido orgânico (ácido maleico) proporcionaram uma taxa mais rápida de liberação do fármaco, com substancialmente todas os fármacos (por exemplo, mais de cerca de 80%, 85% ou 90% da carga de bupivacaína) liberados em cerca de 120 horas. Este estudo mostra como a adição de excipientes opcionais, tais como o ácido orgânico, pode adaptar o período de liberação do fármaco nas composições.
[0247] Várias das composições preparadas no Exemplo 4 foram testadas in vivo para medir a farmacocinética de bupivacaína e meloxicam. As composições identificadas na Tabela 4-1 (Exemplo 4) como 8026-04-03, 8026-04-04 e 8026- 04-05 foram injetadas com 4 ml de uma composição, e a concentração de plasma dos fármacos foi determinada a partir de amostras de sangue feitas por até 7 dias após a administração (ver Exemplo 6). Os dados do estudo são mostrados nas Figuras 1A-1B, em que os níveis de plasma de bupivacaína (Figura 1A) e de meloxicam (Figura 1B) são representados graficamente em cada ponto de tempo, para as três composições - 15% em peso de bupivacaína/3% em peso de meloxicam (quadrados fechados; composição no. 8026-04-03.); 10% em peso de bupivacaína/0,75% em peso de meloxicam (círculos abertos; composição no. 8026-04-04); e 5% em peso de bupivacaína/0,38% em peso de meloxicam (triângulos abertos; composição no. 8026-04-05). Os dados indicam que as composições proporcionam concentrações de plasma mensuráveis de bupivacaína e meloxicam ao longo de um período de pelo menos cerca de 4 dias (96 horas) ou pelo menos cerca de 3 dias, a seguir à administração.
[0248] Um outro estudo farmacocinético in vivo foi realizado em cães, como descrito no Exemplo 7. A composição compreendeu de 79% de poliortoéster, 0,6% em peso de ácido maleico, de 15% em peso de NMP, 5% de bupivacaína e 0,15% em peso de meloxicam (identificação da composição no. 8026 04-07, Exemplo 4) foi administrada em duas injeções separadas de aproximadamente 0,5 ml de cada vez. As amostras de plasma foram coletadas a partir de cada cão e foram analisadas para a bupivacaína e meloxicam. Os dados do estudo são mostrados nas Figuras 2A e 2B.
[0249] Figuras 2A-2B são gráficos de concentração de plasma de bupivacaína (Figura 2A) e de meloxicam (Figura 2B), em ng/ml, como uma função do tempo, em horas, após a administração in vivo a um cão de uma composição (no. 802604-07) formada por um veículo de administração de poliortoéster e 5% em peso de bupivacaína e 0,15% em peso de meloxicam. A composição proporciona concentrações de plasma de bupivacaína e de meloxicam mensuráveis ao longo de um período de pelo menos 4 dias (96 horas) ou pelo menos cerca de 3 dias, após a administração.
[0250] Exemplo 8 descreve vários estudos realizados para avaliar a farmacodinâmica das composições de bupivacaína-meloxicam. Usando um modelo de sistema pós- operatório (POP) de dor de porcino, em que uma pele de 7 cm de comprimento e uma incisão de fáscia foi feita no flanco esquerdo sob anestesia geral em porcos, a composição de teste ou artigo de controle foi aplicado sobre a ferida. A incisão na pele foi então fechada com suturas estéreis. Dor pós-operatória foi avaliada usando a metodologia de Von Frey, conforme descrito no Exemplo 8. Em um primeiro estudo (Exemplo 8A), a composição de polímero de liberação prolongada contendo 15% de bupivacaína foi comparada com uma composição de polímero de liberação prolongada contendo 5% de ropivacaína. O método de administração para o local cirúrgico foi variado para se avaliar se este resultou em qualquer diferença na farmacodinâmica. Os métodos testados foram quer para instilar a composição diretamente sobre a superfície da área da ferida ou para injetar a composição subcutaneamente para as margens laterais da ferida. Tabela 8-1 detalha os grupos de teste e método de administração.
[0251] A resposta farmacodinâmica, medida pelo teste de von Frey, é mostrada na Figura 3. A força de retirada, em gramas força, é mostrada como uma função do tempo, em horas e dias, após a administração in vivo para cada das seguintes composições: composições constituídas por um veículo de administração de poliortoéster e ou (i) 15% em peso de bupivacaína administrada por injeção (traços verticais cheios; Grupo 2) ou por instilação (linhas verticais com preenchimento; Grupo 3) ou (ii) 5% em peso de ropivacaína administrada por injeção (linha horizontal com preenchimento; Grupo 4) ou instilação (losangos quadriculados cheios; Grupo 5); barras com preenchimento de tracejado representam a resposta para o grupo de controle tratado com solução salina (Grupo 1). A injeção subcutânea das composições compreendendo ropivacaína ou bupivacaína ambas ofereceram um efeito prolongado, após uma única administração prévia para fechamento da ferida. A aplicação da composição sobre a superfície da ferida foi menos eficaz do que injeção por a composição de bupivacaína a 15%; no entanto, uma diferença correspondente entre os modos de administração não foi observado com a composição de ropivacaína a 5%. Comparando-se os grupos 2 e 4, houve um aumento significativo na força necessária para provocar a retirada nos dias 0 e 2 a 5 nos porcos administrados quer a composição por injeção na ferida em comparação com os controles de veículo. Houve pouca diferença na resposta entre composições de bupivacaína e de ropivacaína e um aumento da sensibilidade (menor força para provocar uma retirada) foi observada em todos os grupos de tratamento com fármaco nos Dias 2 a 4 com algum aumento na força necessária para provocar uma retirada em porcos que receberam tratamento com fármaco (Grupos 2 a 5) no dia 6. Supõe-se que a falha mediada por inflamação do anestésico local era a razão para a eficácia diminuída nos Dias 2 a 4 e recuperação no dia 6 como a inflamação diminuída.
[0252] Um outro estudo farmacodinâmico foi conduzido (Exemplo 8B) para comparar a eficácia de formulações de liberação prolongada contendo um anestésico local para as formulações que contêm um anestésico local em combinação com um NSAID. A atividade nociceptiva de cinco diferentes formulações resumidas na Tabela 8-2 do Exemplo 8B foi avaliada no modelo de porco POP. As formulações de liberação prolongada contendo ropivacaína (liberação mais lenta e liberação mais rápida, grupos 2 e 3, respectivamente) foram comparadas com formulações de liberação prolongada contendo bupivacaína e o diclofenac NSAIDs e meloxicam, Grupos 4 e 5, respectivamente. Um volume de dose de 2 ml de veículo ou do artigo de teste foi injetado por via subcutânea para as margens laterais da incisão e a incisão foi fechada com suturas. Avaliação da nocicepção pelo método de von Frey na linha de base, 1, 3, e 5 horas, e nos dias 1 a 6 após a cirurgia.
[0253] Os resultados são mostrados na Figura 4, onde a força de retirada, em gramas força, é mostrado como uma função do tempo, em horas e dias, após a administração. As composições são indicadas na Figura 4 como segue: composições compreendidas por um veículo de administração de poliortoéster e (i) 5% em peso de ropivacaína com ácido maleico 0,6% (linha horizontal com preenchimento; Grupo 2), (ii) 5% em peso de ropivacaína com ácido maleico 0,2% (losangos quadriculado com preenchimento; Grupo 3), (III) 15% em peso de bupivacaína e 7,5% em peso de diclofenac (traços verticais com preenchimento; Grupo 4), ou (iv) 15% em peso de bupivacaína e 3,5% em peso de meloxicam (linha vertical com preenchimento; Grupo 5); e barras com preenchimento com tracejado representam a resposta para o grupo de controle tratado com solução salina (Grupo 1).
[0254] Os resultados indicam que, com a exceção do controle, todos das composições avaliadas no modelo foram eficazes a curto prazo para tratamento/controle da dor, por exemplo, nas 5 primeiras horas após a incisão. A composição de polímero de liberação prolongada contendo ropivacaína como o único agente ativo (Grupo 3) era tão eficaz nas primeiras 5 horas após a administração como a composição de polímero de liberação prolongada compreendendo a bupivacaína em combinação com meloxicam e bupivacaína combinada com diclofenac. No ponto de tempo de 5 horas, a composição compreendendo a ropivacaína sozinha testada no Grupo 1, mas com uma maior quantidade de ácido maleico do que a composição testada no Grupo 2, foi menos eficaz no seu alívio da dor, tal como pode ser visto na força de retirada reduzida gravada em comparação com as outras três composições. Isto é provavelmente devido ao maior teor de ácido maleico na composição, conduzindo assim a uma taxa mais rápida de liberação do agente ativo (ver, por exemplo, pedido de patente US 61/982.300, depositado em 21 de abril de 2014). Uma diferença notável nas composições é observada nos pontos de tempo mais longos, por exemplo, ao longo dos dias 1 a 6. Ao longo de dias 1 a 3, as composições contendo ropivacaína sozinha (em referência ao agente ativo), bem como a composição bupivacaína/diclofenac, exibiu diminuição da analgesia, como mostrado por uma tendência na força de retirada reduzida. Em contraste, a composição que compreende a combinação de bupivacaína e meloxicam foi significativamente mais eficaz do que as outras três composições. A analgesia alcançada pela composição que compreende a combinação de bupivacaína e meloxicam permaneceu essencialmente inalterada ao longo de todo o curso do estudo e a força de remoção medida exibida para esta composição foi, com a exceção do dia 1, a força máxima medida. Enquanto no final do estudo, as composições contendo ropivacaína sozinho (Grupos 2 e 3) apareceram recuperar o seu efeito analgésico, como demonstrado pela maior força de remoção observada ao longo dos dias 4 a 6, não foi tão eficaz ou como consistente na sua redução da dor como a composição bupivacaína/meloxicam, que manteve a sua atividade analgésica ao longo dos dias 1 a 6. Em contraste com a composição bupivacaína/meloxicam, a composição de bupivacaína contendo um NSAID diferente, diclofenac, continuou a diminuir a sua capacidade para proporcionar alívio da dor ao longo do tempo, tal como ilustrado por uma tendência força de remoção decrescente de cerca de 5 horas a cerca de 6 dias.
[0255] Assim, as duas composições contendo diferentes NSAIDs exibiram perfis diferentes de alívio da dor no modelo de dor pós-operatório empregado. Os dados mostram inesperadamente que a incorporação de um NSAID ácido enólico (tal como meloxicam) na composição permitiu ao anestésico local do tipo "caína" a uma melhor função e proporcionar analgesia. O perfil de resposta à dor para a combinação bupivacaína/meloxicam ilustra boa eficácia a curto prazo, durante cerca das primeiras 1 a 10 horas ou mais após a cirurgia, seguido por um pequeno diminuição da eficácia no dia 1, e uma recuperação rápida subsequente de tal forma que cerca do dia 2, a composição é outra vez eficaz em proporcionar alívio da dor máxima do dia 2 ao dia 6, pelo menos, como evidenciado pelo platô na força de remoção observada. A combinação é notavelmente superior sobre as outras composições testadas, e no presente estudo, proporciona o alívio da dor surpreendentemente melhorado, especialmente em comparação com a composição bupivacaína/diclofenaco.
[0256] Um outro estudo farmacodinâmico foi realizado para avaliar cinco diferentes formulações contendo diferentes concentrações dos dois ingredientes ativos, bupivacaína e meloxicam. Tal como descrito no Exemplo 8C, a formulação resumida na Tabela 8-3 foi administrada quer por 1) injeção subcutânea em torno das margens da ferida ou 2) por aplicação direta à superfície da ferida criada pela incisão ou 3) injetada nos tecidos em ambos os lados da ferida. Os resultados mostraram que todas as composições bupivacaína/meloxicam demonstraram boa analgesia através da pós-administração do dia 6 (dados não mostrados) consistente com o estudo anterior (Exemplo 8B). Os dados também sugeriram que uma concentração de bupivacaína superior a cerca de 5% em peso na composição não oferece nenhuma analgesia adicional. Não foi observada uma resposta à dose de meloxicam. Assim, em uma forma de realização, as composições que compreendem um anestésico local do tipo amida é entre cerca de 0,01 a 7,5% em peso, em alternativa, entre cerca de 0,1 a 6% em peso, em alternativa, entre cerca de 0,5 a 5% em peso.
[0257] Exemplo 8D descreve um outro estudo conduzido para avaliar a resposta in vivo fornecida pelas composições que contêm 5% em peso de bupivacaína com concentrações variáveis de meloxicam variando de 0,08 a 0,3% em peso. Tabela 8-4 resume as composições e os grupos de teste. As composições foram administradas a porcos como injeções subcutâneas em ambos os lados da incisão, e analgesia foi avaliada utilizando o teste de von Frey.
[0258] Os resultados são mostrados nas Figuras 5A a 5B, onde a força de retirada, em gramas força, é mostrada como uma função do tempo, em horas e dias, após a administração. As composições de teste são indicadas nas Figuras 5A a 5B, como se segue: composto de um veículo de administração de poliortoéster e 5% em peso de bupivacaína em combinação com meloxicam em 0,08% em peso (traço vertical cheio; Grupo 2), 0,19% em peso de meloxicam (linha vertical com preenchimento; Grupo 1), e 0,3% em peso de meloxicam (linha horizontal com preenchimento; Grupo 3), uma composição compreendida por um veículo de administração de poliortoéster e 0,15% em peso de meloxicam sozinho (pontilhada cheia: Grupo 4) (Figura 5A) e as composições compreendidas de um veículo de liberação de poliortoéster e 5% em peso de ropivacaína em combinação com 0,38% em peso de meloxicam (losango quadriculado cheio; Grupo 5) ou com 5% em peso de ropivacaína sozinha (sem preenchimento, barras vazias; Grupo 6). Uns graus variáveis de antinocicepção foram obtidos através das observações pós- operatório do dia 6 para os Grupos 1, 2 e 3 com analgesia diminuída observada na composição do Grupo 2 contendo 0,08% de meloxicam. A composição do Grupo 4 de meloxicam sozinho mostrou essencialmente nenhum efeito analgésico. As formulações contendo ropivacaína com e sem o meloxicam demonstraram a mesma tendência como observado com formulações de bupivacaína (ver Figura 5B). O meloxicam tinha uma contribuição antinociceptiva positiva para o efeito além do efeito observado com o anestésico local sozinho. Os dados também sugerem que entre cerca de 0,01 a 5% em peso do anestésico local do tipo amida em combinação com, pelo menos, cerca de 0,1% em peso ou 0,15% em peso de um NSAID ácido-enólico fornece um efeito sinérgico na analgesia.
[0259] Deste modo, como evidenciado pelos dados na Figura 4 e Figuras 5A a 5B, em uma forma de realização, as composições são administradas para o gerenciamento da dor, para o tratamento da dor, ou para tratamento profilático da dor, a uma pessoa em necessidade. Administração proporciona, tal como medido em um modelo in vivo para a dor pós-operatória, uma diminuição do alívio da dor após a administração, em que a diminuição do alívio da dor é medida para um período desde cerca de uma (1) hora e cerca de 3 a 8 horas ou cerca de 3 a 24 horas após a administração e é relativa ao alívio da dor medida por vezes menos de uma hora após a administração (por exemplo, na linha de base no que diz respeito à Figura 4). O período de alívio da dor diminuída é seguido por um período aumentado ou aumentando o alívio da dor, em que este período é de entre cerca de 1 a 3 dias ou de cerca de 1 a 4 dias ou de cerca de 1 a 5 dias após a administração. O alívio da dor aumentada ou aumentando durante o período de alívio da dor aumentada é no que diz respeito ao alívio da dor medida durante o período de diminuição do alívio da dor. Em uma forma de realização, o alívio da dor durante o período de alívio da dor diminuída e/ou durante o período de alívio da dor aumentada é uma média dos valores medidos no modelo in vivo para a dor pós-operatória durante o período relevante. Em uma outra forma de realização, o alívio da dor durante o período de alívio da dor aumentada é considerado como um alívio da dor aumentada se o alívio da dor medida no modelo in vivo para a dor pós-operatória é maior no dia 2 do que no dia 1 (24 horas) após a administração. Em uma outra forma de realização, o alívio da dor durante o período de alívio da dor aumentada é considerada como alívio da dor aumentada se o alívio da dor medida no modelo in vivo para a dor pós-operatória é maior no dia 3 do que no dia 1 (24 horas) após a administração. Em uma outra forma de realização, o alívio da dor durante o período de alívio da dor aumentada é considerada um aumento do alívio da dor se o alívio da dor medida em qualquer ponto de tempo no período de utilização de um modelo para a dor pós-operatória é de cerca de 10% do alívio da dor em qualquer ponto de tempo medido no modelo in vivo para a dor pós-operatória, por vezes menos de 1 hora após a administração (por exemplo, linha de base).
[0260] Em uma outra forma de realização, a composição proporciona alívio da dor (como medido num modelo in vivo para a dor pós-operatória) ao longo de um período de entre cerca de 2 a 5 dias seguintes a administração que é, pelo menos, em média, cerca de 50% do alívio de dor média fornecida pela composição de 1 a 5 horas após a administração. O alívio de dor média durante um período de tempo, por exemplo, durante um período de tempo de 1 a 5 horas após a administração, em uma forma de realização, é a média dos pontuações de alívio da dor ou valores coletados durante o período de tempo. Em uma forma de realização, a média refere-se à média aritmética, onde o alívio da dor média é obtido através do cálculo da soma das pontuações de alívio da dor ou dos valores durante um período de tempo e dividindo a soma pelo números de valores somados ou pontuações.
2. COMPOSIÇÕES COMPREENDENDO UM SOLVENTE DE TRIGLICERÍDEO REDUTOR DE VISCOSIDADE
[0261] No que diz respeito às composições aqui descritas que compreendem um polímero biodegradável de poliortoéster como o veículo de administração, estas composições encontram utilização, por exemplo, como sistemas de liberação de fármacos ou como dispositivos médicos ou cirúrgicos. Para estas utilizações, a composição é tipicamente administrada por injeção no corpo com seringas convencionais e agulhas de pequeno calibre. Assim, é desejável proporcionar uma composição com uma viscosidade que é facilmente dispensada a partir de seringas e agulhas de pequeno calibre ainda tem a cinética de liberação do agente ativo necessário para terapia. Como é conhecido na técnica, por exemplo, na publicação da patente US No. US2014/0275145, que é aqui incorporada por referência na sua totalidade, a seleção de um solvente ou solventes no sistema polar aprótico podem ser usados para modular o perfil de liberação de um agente ativo a partir da composição polimérica. Estas composições compreendendo um solvente aprótico polar e um poliortoéster têm viscosidades de menos de cerca de 10.000 mPa-s a 37°C, e um perfil de liberação do fármaco que depende da escolha e quantidade do solvente. São aqui fornecidas composições com uma viscosidade adequada para administração através de uma agulha a um sujeito com essa necessidade, com um perfil de liberação de fármaco semelhante a uma composição com uma viscosidade mais elevada. Como será ilustrado, estas composições encontram utilização em aplicações que exigem a injeção através de agulhas de calibre estreito longas, como no uso como um bloqueio do nervo, ou em depósitos de formação in situ para liberação de longo prazo de agentes ativos, tais como o granisetron para gerir náuseas.
[0262] Como pode ser apreciado, a viscosidade de uma composição é dependente da temperatura. Por exemplo, uma composição com uma viscosidade de 10.000 mPa-s, medida a 37°C, terá uma viscosidade mais elevada medida a 25°C; e para as composições de poliortoéster aqui descritas, a viscosidade a 25°C é geralmente de cerca de 7 a 10 vezes maior do que a viscosidade a 37°C. Dado que as composições são geralmente armazenadas à temperatura ambiente e administradas à temperatura ambiente (20-25°C), é desejável ter composições em que a viscosidade é tal que a composição pode ser prontamente administrada a 25°C através de uma agulha. Esta forma de realização da invenção proporciona uma tal composição.
[0263] Foi verificado que um solvente de triglicerídeo pode ser adicionados a composições compreendendo um poliortoéster e um solvente aprótico polar, para proporcionar uma 10, 20, 30 ou 40 vezes maior redução na viscosidade da composição quando medida a 25°C com um viscosímetro (em relação à viscosidade de uma composição semelhante que não possui o solvente de triglicerídeo medida a 25°C com um viscosímetro) sem alterar significativamente a cinética de liberação do fármaco tal como refletido no perfil de liberação in vitro no perfil farmacocinético da composição. Tal não é o caso com solventes apróticos polares, em que a quantidade do solvente em uma composição irá ter um impacto mensurável sobre a cinética de liberação do fármaco. Isto é, a título de exemplo, uma composição inicial contendo uma certa concentração de um solvente aprótico polar vai demonstrar uma cinética de liberação de fármacos específicos. O aumento da concentração do referido solvente aprótico polar adicionando mais do que solvente aprótico polar à composição inicial, irá normalmente resultar em uma nova composição com uma cinética de liberação do fármaco alterada em relação à composição inicial. Surpreendentemente, este não é o caso quando um agente redutor de viscosidade de triglicerídeo é adicionado a composições que contêm solventes apróticos polares. Vantajosamente, a viscosidade de uma composição pode ser reduzida por um fator de 1O, 12, 15, 20, 30 ou 40 por meio da adição de um agente redutor de viscosidade de triglicerídeo a uma composição compreendendo um poliortoéster e um solvente aprótico polar com alteração mínima do perfil de liberação do fármaco em comparação com uma composição semelhante que não possui o agente redutor de viscosidade de triglicerídeo. O agente redutor de viscosidade de triglicerídeo é o que tem três grupos de ácidos graxos em que cada grupo de ácido graxo tem, independentemente, entre 1 a 7 átomos de carbono, e é referido em alguns casos, como um "triglicerídeo de cadeia curta". Em algumas formas de realização, o sistema de liberação tem uma viscosidade de menos de cerca de 10000 mPa-s, 5000 mPa-s, ou 2500 mPa-s, quando medida a 25°C utilizando um viscosímetro.
[0264] Exemplos de agentes redutores de viscosidade de triglicerídeo incluem mas não estão limitados a triacetina (1,2,3-triacetoxipropano, 1,2,3-triacetilglicerol, triacetato de glicerol, ou de triacetato de glicerila); tripropionina (tripropionato de glicerila ou 1,2,3- triproprilglicerol); ou tributirina (1,2,3- tributirilglycerol, ou tributirato de glicerol). Estes agentes redutores da viscosidade de triglicerídeo têm três cadeias de ácido graxo, em que cada cadeia de ácido graxo tem, independentemente, entre 1 a 7 átomos de carbono, e é, portanto, um éster de ácido graxo relativamente "de cadeia curta". Entende-se que as combinações de ésteres de cadeia curta também são aceitáveis, por exemplo, diacetato monopropionato de glicerol e semelhantes.
[0265] O solvente aprótico é um solvente com um momento dipolar maior do que cerca de 2 Debye (D) (6,67 x 10-30 medidor de Coulomb), ou maior do que cerca de 2,2 D (7,34 x 10-30 medidor de Coulomb), ou maior do que cerca de 2,4 D (8,05 x 10-30 medidor de Coulomb). Em uma forma de realização, o solvente aprótico é um solvente com um momento dipolar maior do que cerca de 2 D, ou maior do que cerca de 2,2 D, ou maior do que cerca de 2,4 D e é miscivel em água. Em outra forma de realização, o solvente aprótico é um solvente com um momento dipolar maior do que cerca de 2 D, ou maior do que cerca de 2,2 D, ou maior do que cerca de 2,4 D e é pouco miscível em água. Em uma forma de realização, um solvente é miscível com a água se forma uma solução homogênea com água em todas as proporções à temperatura ambiente (20-25°C). Um solvente é parcialmente miscível se forma uma solução homogênea com água em algumas proporções à temperatura ambiente (20-25°C). Um solvente é pouco miscível se não forma solução homogênea com água (20-25°C). Exemplos de solventes apróticos adequados para uso nos sistemas de liberação são descritos, por exemplo, na publicação de patente US No. 2014/0275046 (aqui incorporada por referência na sua totalidade), no entanto, exemplos de solventes apróticos podem englobar amidas, éteres, cetonas, ou sulfóxidos. Amidas exemplares incluem 2-pirrolidona, dimetil formamida, N-metil-2-pirrolidona e dimetil acetamida. Éteres exemplificativos incluem isossorbido de dimetila e tetra-hidrofurano. Cetonas exemplares incluem acetona e metil etil cetona. Sulfóxidos exemplares incluem sulfóxido de dimetila e sulfóxido de decilmetila. Os solventes apróticos polares adequados para utilização nestes sistemas de liberação de baixa viscosidade incluem lactonas tais como éster, butirolactona e caprolactona e ésteres tais como um álcool, propileno carbonato de (4- metil-1,3-diololan-2-ona).
[0266] Neste tipo de sistema de liberação que compreende um poliortoéster, tal como a que é aqui descrito como Fórmula I, II, III ou IV, um solvente aprótico polar e um agente redutor de viscosidade de triglicerídeo, o poliortoéster é miscível no solvente que compreende o agente redutor de viscosidade de triglicerídeo e solvente aprótico polar. Por conseguinte, a composição pode ser preparada para formar uma única fase em que um agente terapeuticamente ativo é disperso ou solubilizado para a liberação eficiente.
[0267] Em uma forma de realização particular, o sistema de liberação compreende um poliortoéster descrito aqui como Fórmula I, agente redutor de viscosidade de triglicerídeo de cadeia curta triacetina, em um solvente aprótico polar, que é sulfóxido de dimetila (DMSO), N-metil pirrolidona (NMP) ou dimetilacetamida (DMAC).
[0268] Os sistemas de liberação farmacêuticos compreendendo a poliortoéster, agente redutor de viscosidade de triglicerídeo e solvente aprótico polar podem ser utilizados como sistemas de liberação para a administração de qualquer agente terapeuticamente ativo para proporcionar a liberação do agente ao longo de um período de tempo desejado. O agente terapêutico é um que pode ser disperso ou solubilizado na fase única que é formada pela combinação do poliortoéster, agente redutor de viscosidade de triglicerídeo de cadeia curta e solvente aprótico polar.
[0269] Os métodos para fabricar os sistemas de liberação descritos acima podem ser conseguidos por um processo como descrito nos Exemplos 10 e 14. Em uma forma de realização, um agente ativo é dissolvido em um solvente aprótico. A dissolução pode ser realizada a uma temperatura elevada tal como entre cerca de 60 a 80°C ou a cerca de 80°C. Separadamente, quantidades apropriadas de polímero de poliortoéster e agente redutor de viscosidade de triglicerídeo de cadeia curta são combinados e misturados completamente. O polímero de poliortoéster e agente redutor de viscosidade de triglicerídeo de cadeia curta podem ser combinados e/ou misturados a uma temperatura elevada de entre cerca de 60 a 80°C ou entre cerca de 65 a 75°C ou a cerca de 70°C. A solução contendo o agente ativo é então combinada com a quantidade adequada da mistura de polímero e triglicerídeo de cadeia curta e misturada até ficar homogênea. Foi observado que a presença do agente redutor da viscosidade de triglicerídeo pode reduzir a viscosidade do sistema de liberação em cerca de 1O a 40 vezes, em comparação com o sistema de liberação na ausência do agente redutor de viscosidade de triglicerídeo. Tais sistemas de liberação são aqui referidos como "sistemas de liberação de baixa viscosidade". Os sistemas de liberação de baixa viscosidade fornecem a duração e nível de alívio (por exemplo, o alívio de náusea ou alívio da dor) semelhante ao observado após a administração de uma composição semelhante formulada sem o agente redutor de viscosidade de triglicerídeo.
[0270] Os sistemas de liberação de baixa viscosidade podem ser formulados com quantidades apropriadas do poliortoéster, solvente compreendendo um agente redutor de viscosidade de triglicerídeo de cadeia curta e solvente aprótico polar. Por exemplo, um sistema de liberação de baixa viscosidade pode ser formulado para conter 40% a 75%, 40% a 60%, 45% a 55%, 65 a 75%, ou cerca de 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, ou 75% em peso do poliortoéster. O solvente aprótico polar no sistema de liberação pode estar presente em uma percentagem em peso que varia desde cerca de 3% a 25%, 3% a 10%, 5% a 7,5%, 10% a 25%, 15% a 20%, ou cerca de 3%, 5%, 7,5%, 10%, 12%, 15%, 20%, ou 25%. O solvente compreendendo o agente redutor de viscosidade de triglicerídeo de cadeia curta está na composição a uma percentagem em peso de cerca de 5% a 45%, 30% a 45%, 35% a 40%, 5% a 25%, 10% a 20%, ou cerca de 5%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35% ou 40%.
[0271] O sistema de liberação de baixa viscosidade pode conter mais do que um agente ativo. Em algumas formas de realização, o um ou mais agentes ativos devem ser solúveis no solvente compreendendo o agente redutor de viscosidade de triglicerídeo de cadeia curta, em um solvente polar aprótico ou em uma mistura de dois solventes. O agente(s) ativo é disperso ou solubilizado no sistema de liberação contendo o poliortoéster. A percentagem de peso total de agente ativo no sistema de liberação de baixa viscosidade pode variar, por exemplo, desde cerca de 0,1% a 5%, 0,1% a 10%, 0,1% a 5%, 2,5% e 7,5%, 3% a 5%, ou a cerca de 0,1%, 0,25%, 0,5%, 1,0%, 2,5%, 5%, 7,5% ou 10% em peso.
[0272] Os estudos realizados em apoio deste aspecto da invenção tal como apresentados nos Exemplos 9 a 13, agora a ser descritos. Em cada um destes exemplos, as composições que utilizam um veículo de liberação compreendidos por um poliortoéster (POE) de Fórmula I compreendendo 80% de trietileno glicol (TEG) e 20% TEG-glicolídeo (compreendendo, em média, 2 glicolídeos por subunidade, ou seja, TEG-diglicolídeo) foram usadas. Ver, por exemplo, patente US No. 8.252.305. Exemplo 1(d).
[0273] Em um primeiro estudo, descrito no Exemplo 9, uma composição preparada como descrito no Exemplo 4 (identificação da composição no. 8026-04-07) foi preparada e uma composição similar com 30% de triacetina (triacetato de glicerina) como um agente redutor de viscosidade de triglicerídeo modelo foi preparada. A viscosidade da composição com o agente redutor de viscosidade de triglicerídeo foi medida usando um viscosímetro, a 25°C e foi em 7115 mPa-s.
[0274] A composição com o agente redutor de viscosidade de triglicerídeo foi comparada com a composição sem agente redutor de viscosidade de triglicerídeo em um estudo farmacocinético canino, tal como descrito no Exemplo 10. Os animais receberam duas injeções separadas de uma composição de teste, e amostras de sangue foram coletadas de cada cão nos pontos de tempo predeterminados. As amostras de sangue foram posteriormente analisadas para concentrações de plasma de bupivacaína e meloxicam. Os dados são mostrados nas Figuras 6A a 6B. Os dados indicam que as composições proporcionam perfis farmacocinéticos de plasma muito semelhantes com apenas um pequeno aumento na Cmax para a composição que compreende um agente redutor de viscosidade de triglicerídeo (círculos abertos) em relação à composição sem o agente redutor de viscosidade de triglicerídeo (triângulos).
[0275] Figuras 6A e 6B são gráficos mostrando as curvas de concentração no plasma muito semelhantes para a bupivacaína e o meloxicam, respectivamente, para duas composições ilustrativas descritas no Exemplo 9. As composições ilustrativas: 8026-04-07 (5,0% em peso de bupivacaína, 0,15% em peso de meloxicam, 79,3% em peso de poliortoéster, 0,6% em peso de ácido maleico e 15% de N- metilpirrolidona [solvente aprótico]) e 8026-09-01 (3,84% em peso de bupivacaína, 0,11% em peso de meloxicam, 60,96% em peso de poliortoéster, 0,46% em peso de ácido maleico, 23,08% em peso de triacetina, e 11,5% em peso de N-metil pirrolidona [solvente aprótico]). Nestas composições particulares, a viscosidade da composição não diluída (8026-04-07) é de aproximadamente 70000 mPa-s a 25°C, enquanto a viscosidade da composição contendo triacetina é de cerca de 7000 mPa-s a 25°C. As curvas de concentração de plasma para a bupivacaína e o meloxicam indicam que, com a exceção de uma Cmax ligeiramente mais elevada, as curvas de concentrações de plasma para a composição diluída de triacetina, 8026-09-01 é quase idêntica em relação às curvas de concentração de plasma para a composição não diluída, 8026-04-07. Enquanto estas investigações demonstram que as composições podem ser formuladas com triacetina para se obter composições com viscosidade reduzida com apenas ligeiras alterações nas cinéticas de liberação do fármaco, é reconhecido que composições podem ser otimizadas em termos de viscosidade e de cinética de liberação do fármaco por outros ajustes para a composição, tal como pela modulação da concentração de solvente polar aprótico, triacetina ou outros componentes da composição.
[0276] Em outro estudo, descrito no Exemplo 10, foram preparados sistemas de liberação compreendendo uma combinação de um anestésico local do tipo amida e um NSAID ácido-enólico com um agente redutor de viscosidade de triglicerídeo. As composições são resumidas na Tabela 10-1 no Exemplo 10. A viscosidade das composições foi medida (de acordo com o procedimento na seção de Métodos dos Exemplos), e é mostrada na Tabela 10-1. A adição do agente redutor de viscosidade de triglicerídeo às composições diminuiu a viscosidade em pelo menos 10 vezes, pelo menos 20 vezes, ou, pelo menos, 40 vezes, ou mais, em comparação com composições que não possuem o agente redutor de viscosidade de triglicerídeo r.
[0277] A liberação in vitro de bupivacaína e meloxicam a partir das composições da Tabela 10-1 foi medida no ensaio descrito no Exemplo 11. As Tabelas 11-1 e 11-2 no Exemplo 11 mostram a percentagem de liberação cumulativa de bupivacaína e meloxicam, respectivamente, a partir das composições. As composições proporcionaram uma liberação in vitro de ambos os fármacos ao longo de um período de tempo prolongado de 3 dias ou mais.
[0278] Um estudo de farmacocinética in vivo foi realizado para avaliar a liberação de fármaco a partir de sistemas de liberação compreendendo bupivacaína e meloxicam e um agente redutor de viscosidade de triglicerídeo. Tal como descrito no Exemplo 12, os cães foram tratados com 2 ml da identificação das composições nos.8026-10-03 e 802610-05 (Exemplo 10, Tabela 10-1), em duas injeções separadas. As amostras de sangue foram tomadas e o plasma analisado para concentrações de bupivacaína e meloxicam. Os dados do estudo são mostrados nas Figuras 7A-7B. As composições proporcionaram concentrações de plasma mensuráveis de bupivacaína (Figura 7A) e meloxicam (Figura 7B) ao longo de um período de pelo menos 96 horas após a administração, em que a composição com 35% em peso de triacetina (8026-10-03) é indicada pelos triângulos e a composição com 30% em peso de triacetina (8026-10-05) é representada pelos círculos abertos.
[0279] A viscosidade reduzida das composições que compreendem um agente redutor de viscosidade de triglicerídeo e nenhuma alteração significativa da liberação cinética do fármaco a partir da composição, em relação a uma composição semelhante que não possui o agente redutor de viscosidade de triglicerídeo, fornece uma oportunidade para a utilização das composições em configurações clínicas em que a composição é injetada por meio de agulha, como em um bloqueio do nervo. Deste modo, foi realizado um estudo para avaliar o uso das composições como um bloqueio do nervo. Tal como descrito no Exemplo 13, quatro gramas de cada uma das composições apresentadas na Tabela 13-1 foram injetadas em cada um dos 4 animais e administradas de modo a ser próximo do nervo ciático em um flanco do porco. Para avaliar o grau de bloqueio do nervo, filamentos de Von Frey (Ugo Basile) foram aplicados na superfície da fonte dorsal do pé tal como descrito no Exemplo 13. Os resultados do ensaio de Von Frey são apresentados na Figura 8.
[0280] A Figura 8 é um gráfico de barras da força de retirada, em gramas força, como uma função do tempo, em horas e dias, após a administração in vivo para porcos de composições compreendidas por um veículo de liberação de poliortoéster, 2,5% em peso de bupivacaína sozinha (Grupo 4, 8026-13-01, traços verticais de preenchimento) ou 2,5% em peso de bupivacaína, 0,0175% em peso de meloxicam e 0,15% de ácido maleico (Grupo 3, 8026-10-01, linha vertical com preenchimento) ou 0,10% em peso de ácido maleico (Grupo 5, 8026-0-02, linha horizontal com preenchimento), ou uma solução tamponada de 0,5% em peso de bupivacaína (sem preenchimento, barras abertas, Grupo 2); barras com preenchimento tracejado representam a resposta para o grupo de controle tratado com solução salina. Os dados mostram que animais administrados com uma composição que compreende tanto a bupivacaína e meloxicam tinha um limite mais elevado para responder à pressão. A eficácia das composições de combinação contendo tanto bupivacaína e meloxicam foram de maior duração e forneceram anestesia mais profunda do que uma composição semelhante contendo bupivacaína mas sem meloxicam.
[0281] Os dados na Figura 8 mostra a eficácia de várias composições como um bloqueio do nervo utilizando o modelo in vivo de porcino. As composições de liberação de polímero de viscosidade mais baixa que compreendem bupivacaína e meloxicam, quando administradas como um bloqueio do nervo, mantiveram a vantagem da combinação de bupivacaína e meloxicam para proporcionar anestesia mais durável e mais profunda em comparação com a bupivacaína na ausência de meloxicam. As composições de poliortoéster com baixas viscosidades, tais como uma viscosidade entre 2000 mPa-s e 4000 mPa-s, medida a 25°C usando um viscosímetro, foram surpreendentemente eficazes como um bloqueio do nervo. Pode-se esperar que a viscosidade mais baixa para resultar em uma taxa de liberação do fármaco demasiadamente rápida para liberação prolongada eficaz, mas os dados mostram caso contrário.
[0282] Será apreciado que a utilização de um agente redutor de viscosidade de triglicerídeo pode ser utilizado em um sistema de liberação de poliortoéster para uma variedade de agentes terapêuticos. Um exemplo ilustrativo é fornecido no Exemplo 14, onde foi preparado um sistema de liberação compreendendo um polímero de poliortoéster, um agente redutor de viscosidade de triglicerídeo de cadeia curta, e um solvente aprótico polar e um agente terapêutico antiemético. Em uma forma de realização, o antiemético é utilizado para tratar a êmese induzida por um agente quimioterapêutico, por náusea induzida por radiação e vômito, e/ou por náusea induzida pós-operatória e vômito em um paciente. O tratamento inclui administrar ao paciente a composição que compreende um antiemético, tal como um antagonista de 5-HT3, em que a composição é concebida para se obter uma taxa de liberação para a terapia antiemética eficaz. Em uma forma de realização exemplar, o antiemético é o granisetron. O sistema de liberação pode ser administrado, por exemplo, por via intravenosa. Como pode ser visto nos dados apresentados na Tabela 14-1 do Exemplo 14, a adição do agente redutor da viscosidade de triglicerídeo de triacetina para as composições diminui a viscosidade entre cerca de 5 vezes e de 90 vezes em comparação com composições que falta um agente redutor da viscosidade de triglicerídeo. A redução na viscosidade, quando a viscosidade é medida a 25°C utilizando um viscosímetro (ver o método apresentado abaixo), em uma forma de realização, é pelo menos cerca de 5 vezes, pelo menos cerca de 7 vezes, pelo menos cerca de 20 vezes, pelo menos cerca de 30 vezes, pelo menos cerca de 40 vezes, pelo menos cerca de 50 vezes, pelo menos cerca de 60 vezes, pelo menos cerca de 70 vezes, pelo menos cerca de 80 vezes ou, pelo menos, cerca de 90 vezes. A adição de um agente redutor da viscosidade de triglicerídeo para as composições diminuiu a viscosidade, quando medida a 37°C usando um viscosímetro, por, pelo menos, cerca de 5 vezes ou pelo menos cerca de 10 vezes, ou pelo menos cerca de 20 vezes, ou em pelo menos cerca de 30 vezes.
[0283] A liberação in vitro de granisetron a partir das composições do Exemplo 14 foi determinada como descrito no Exemplo 15. Liberação cumulativa do fármaco estão resumidos na Tabela 15-1 do Exemplo 15 e mostra que a liberação do fármaco é comparável com o perfil de liberação de fármaco através das composições com e sem variar as concentrações de triacetina. Houve um aumento na taxa de liberação in vitro quando a concentração de solvente aprótico polar foi aumentada. Diminuindo a viscosidade, aumentando a quantidade de solvente aprótico polar aumentou a liberação do fármaco em cerca de 2 vezes. No entanto, o mesmo aumento em concentração de triacetina não causou o mesmo aumento da taxa de liberação. Além disso, as composições forneceram liberação de granisetron durante pelo menos cerca de 3 dias, ou pelo menos cerca de 4 dias. A adição de um agente redutor de viscosidade de triglicerídeo para reduzir a viscosidade das composições não alterou a liberação in vitro de granisetron em relação a uma composição semelhante que não possui o agente redutor de viscosidade de triglicerídeo. Isto é visto nos dados da Tabela 15-1 por comparação da composição número 8026-14-03, sem triacetina, e 8026-14-04, com 10% de triacetina. A liberação de granisetron a partir da composição de triacetina (que tinha uma viscosidade inferior cerca de 20 vezes a 25°C) era menos de 10% da liberação cumulativa de granisetron fornecida por uma composição semelhante que não possuía a triacetina. Da mesma forma, a comparação de 802614-01 (sem triacetina) e 8026-14-02 (com 10% em peso de triacetina) revela que a composição contendo triacetina com uma viscosidade 7 vezes inferior a 25°C liberou granisetron a uma taxa dentro de cerca de 15% da liberação proporcionada pela composição sem triacetina de pontos de tempo de 24 horas, 72 horas e 96 horas. Por conseguinte, em uma forma de realização, as composições com um agente redutor de viscosidade de triglicerídeo tem uma viscosidade que é, pelo menos, cerca de 5 vezes ou 10 vezes (ou mais, como notado acima) quando a viscosidade é medida a 25°C usando um viscosímetro, e uma liberação do agente ativo que está dentro de cerca de 20%, 15% ou 10% da liberação de agente a partir de uma composição semelhante que não possui o agente redutor de viscosidade de triglicerídeo, pelo menos, um ponto de tempo, pelo menos, dois pontos de tempo ou, pelo menos, três pontos de tempo durante um período de 96 horas.
[0284] As composições de viscosidade reduzida como descritas acima são adequadas para administração a um sujeito em necessidade das mesmas. Por exemplo, uma composição de baixa viscosidade contendo uma quantidade terapeuticamente eficaz de um ou mais agentes ativos podem ser administradas por via subcutânea, intradérmica ou intramuscular, a um sujeito em necessidade do agente(s) ativo, ou aplicada topicamente ou instilação no tecido ou, por exemplo, uma ferida (cirúrgica ou outra).
[0285] As composições e os sistemas que compreendem um agente redutor de viscosidade de triglicerídeo, tal como triacetina, como aqui divulgado, são administradas a um sujeito (p.ex., paciente) em necessidade de tratamento para ou prevenção de uma condição, em uma quantidade eficaz da composição fluida aqui descrita. Estas composições de baixa viscosidade proporcionam as vantagens dos sistemas de liberação líquida para agentes ativos com o perfil de liberação de polímero viscoso ou sistemas de liberação de sólidos de polímero. As presentes composições de baixa viscosidade compreendendo um agente redutor de viscosidade de triglicerídeo tal como triacetina também permite a utilização de agulhas de menor calibre em comparação com outros sistemas poliméricos líquidos. A utilização de polímeros biodegradáveis nas presentes composições compreendem um agente redutor de viscosidade de triglicerídeo, tais como triacetina, também permite que a taxa de liberação de um agente ativo e a degradação da composição fluida ser variada ao longo de uma vasta faixa em contraste com as composições fluidas não poliméricas.
[0286] Cada uma das composições tal como aqui divulgadas compreendendo um polímero tal como um poliortoéster pode ser caracterizada em termos de liberação do agente(s) ativo dissolvido ou disperso na mesma. Por exemplo, a liberação de um ou mais fármacos a partir da composição pode ser determinada pela colocação de uma pequena quantidade de cada formulação de polímero (por exemplo, 50 a 500 mg) em um volume de tampão (por exemplo, 150 ml de solução salina tamponada com fosfato em um recipiente apropriado). A amostra é, em seguida, incubada em, por exemplo, 25°C, 37°C ou 50°C, com ou sem agitação. Em intervalos de tempo, por exemplo, a cada 6 horas, 12 horas, ou 24 horas, alíquotas da solução de tampão são removidas e analisadas quanto à presença de agente ativo. A análise pode ser realizada por, por exemplo, cromatografia líquida de alto desempenho.
B. Métodos de tratamento
[0287] As composições proporcionadas podem ser utilizadas, por exemplo, na gestão da dor em um paciente. Por conseguinte, os métodos de melhoria da dor, controle da dor, tratamento da dor e/ou fornecimento de anestesia local a um paciente em necessidade das mesmas são fornecidas. Em uma outra forma de realização, um método para a tratamento profilático de dor é fornecido, tal como na situação de gestão ou o tratamento da dor pós-operatória. Em outras formas de realização, é proporcionado um método para prolongar o perfil de alívio da dor de uma composição de poliortoéster compreendendo um anestésico local do tipo amida ou anilida, incorporando no seu interior, uma quantidade de aumento de eficácia de um NSAID ácido-enólico tal como meloxicam, para assim fornecer uma composição capaz de proporcionar alívio da dor eficaz para um período de tempo que se estende ao longo desse da mesma composição ausente do NSAID. Em particular, a composição compreendendo uma combinação de um anestésico do tipo amida e um NSAID ácido-enólico é eficaz para proporcionar alívio da dor desde cerca de um dia a pelo menos cerca de 2 dias, ou pelo menos cerca de 3 dias, ou pelo menos cerca de 4 dias, ou pelo menos cerca de 5 dias após a administração, ou seja, é uma composição de longa duração de ação para o alívio da dor, em vez de uma composição de curta ação. Em outras formas de realização, a composição proporciona alívio da dor durante um período de até cerca de 4 dias ou até cerca de 5 dias.
[0288] Em ainda um aspecto adicional, é proporcionado um método para alterar o efeito analgésico ou de alívio da dor de uma composição de poliortoéster compreendendo um anestésico local do tipo amida, incorporando no seu interior, uma quantidade de aumento de eficácia de um NSAID ácido-enólico, a desse modo, proporcionar uma composição possuindo um efeito analgésico ou de alívio da dor e durante pelo menos 5 horas que, opcionalmente, apresenta uma redução no efeito analgésico ou de alívio da dor, por exemplo, tal como demonstrado em um modelo in vivo para a dor pós-operatória, por exemplo, desde cerca de 5 a 24 horas após a administração, ver, por exemplo, Exemplo 8, seguido de um período em que a composição mantém ou recupera o seu efeito analgésico ou de alívio da dor, de cerca de 1 dia a 2 dias, dias pós-administração, de tal modo que a composição exibe um longo prazo, o efeito analgésico ou de alívio da dor desde cerca de 2 dias a cerca de 5 dias após a administração, e, opcionalmente, além, que é pelo menos cerca de 75% ou pelo menos cerca de 50% do seu efeito médio analgésico ou de alívio da dor exibido de cerca de 1 a 5 horas após a administração.
[0289] A composição é eficaz, em uma forma de realização, para proporcionar as concentrações plasmáticas mensuráveis do anestésico local do tipo amida ou anilida tipo anestésico local e/ou o NSAID ácido-enólico por um período de até 5 dias após a administração.
[0290] Em uma forma de realização particular, a composição é eficaz para liberar uma porção significativa de ambos anestésico local do tipo amida ou anilida e o NSAID a partir da composição, de tal modo que 80% em peso ou mais de ambos os fármacos são liberados durante um período de cerca de 5 dias ou até, pelo menos, cerca de 5 dias. Em uma forma de realização, ambos os fármacos são liberados durante um período de entre pelo menos cerca de 1 dia até cerca de 5 dias, e em outra forma de realização por um período de cerca de 1 a 5 dias de entre ou desde cerca de 2 a 3 dias, ou durante, pelo menos, cerca de 3 dias. Embora, em alguns casos, o anestésico local do tipo amida ou anilida pode ser liberado a partir da composição em aproximadamente a mesma quantidade e ao longo de aproximadamente o mesmo período de tempo como essencialmente a mesma composição que compreende ainda um NSAID, tal como, por exemplo, o meloxicam, a incorporação e a liberação do NSAID a partir da composição é eficaz para melhorar a eficácia do anestésico do tipo local por uma quantidade que excede a esperada a partir da incorporação do fármaco do tipo de NSAID, tal que o efeito do NSAID na composição é sinérgico em vez de natureza de aditivo.
[0291] Em outro aspecto, é proporcionado um método de tratamento, compreendendo o método a distribuição de uma agulha uma composição compreendendo um anestésico local do tipo amida ou anilida combinado com um NSAID, tal como um NSAID ácido-enólico, e um poliortoéster, para assim alcançar uma liberação controlada de ambos o anestésico local e o NSAID a partir da composição, em que 80% em peso ou mais de ambos os fármacos são liberados durante um período de cerca de 5 dias.
[0292] Em uma outra forma de realização, as composições aqui fornecidas são para utilização em um método para proporcionar anestesia local a um paciente em necessidade das mesmas. O tratamento inclui a administração a um paciente de uma composição como aqui estabelecida, por exemplo, compreendendo um anestésico local do tipo amida ou anilida, um NSAID, e um veículo de liberação, em que em algumas formas de realização, o veículo de liberação é um poliortoéster e o NSAID é um NSAID ácido-enólico. O método proporciona taxas de liberação de ambos o anestésico e o NSAID, assim como acompanham perfis farmacocinéticos de cada um eficazes para reduzir ou prevenir a dor durante um período prolongado após a aplicação. A administração local pode ser, por exemplo, perto de um nervo, no espaço epidural, intratecal, ou diretamente a um local de cirurgia ou a uma ferida cirúrgica ou uma ferida não cirúrgica (por exemplo, a instilação, injeção subcutânea ou injeção intradérmica de uma área de ferida). A injeção subcutânea a uma ferida, em algumas formas de realização, é conseguida através de analgesia de infiltração local (LIA). LIA é uma técnica de analgésico que ganhou popularidade desde que foi trazida primeiramente a atenção difundida por Kerr e Kohan em 2008. A técnica envolve a infiltração de uma solução de grande volume diluída de um agente de anestésico local de ação prolongada, muitas vezes com adjuvantes (por exemplo, epinefrina, cetorolac, um opióide), em toda a ferida no momento da cirurgia.
[0293] Em uma forma de realização, o período prolongado é de pelo menos cerca de 5 dias. Em uma outra forma de realização, o período prolongado é de até cerca de 5 dias. Em ainda outra forma de realização, o período prolongado de cerca de um dia a pelo menos cerca de 5 dias ou desde cerca de 1 dia a até cerca de 5 dias. Em ainda outra forma de realização, o período prolongado é de cerca de 3 dias.
[0294] Nos métodos, em uma forma de realização, cerca de 80% em peso ou mais de ambos os fármacos são liberados durante um período de cerca de 5 dias. A composição, em uma forma de realização, é eficaz para proporcionar alívio significativo da dor durante pelo menos cerca de 5 dias após a aplicação.
[0295] Um método para proporcionar alívio da dor a um paciente em necessidade do mesmo é fornecido, onde o método compreende o fornecimento de uma composição como aqui descrita, e instruindo que a composição seja administrada ao paciente para proporcionar alívio da dor durante um período prolongado. Em uma forma de realização, o período prolongado é de pelo menos cerca de 5 dias. Em uma outra forma de realização, o período prolongado é de até cerca de 5 dias. Em ainda outra forma de realização, o período prolongado é de cerca de um dia a pelo menos cerca de 5 dias ou desde cerca de 1 dia a até cerca de 5 dias. Em ainda outra forma de realização, o período prolongado é de cerca de 3 dias.
[0296] As composições e os sistemas de liberação aqui proporcionados podem também ser utilizados para a gestão, a redução ou tratamento de dor aguda ou crônica. As composições também podem ser usadas para o tratamento profilático de dor aguda ou crônica. A dor aguda pode estar associada com, por exemplo, cirurgia, ossos quebrados, o trabalho dental, queimaduras ou cortes ou trabalho de parto e parto. A dor crônica pode ser associada a, por exemplo, dor de cabeça, dor lombar, dor oncológica, dor da artrite, dor neurogênica e dor psicogênica.
[0297] Em termos de administração por qualquer um dos métodos aqui descritos, as composições podem ser injetadas, instiladas ou aplicadas com seringas e agulhas convencionais (por exemplo, cerca de calibre 16), ou podem ser aplicadas com, por exemplo, um aplicador de pulverização. As composições podem ser injetadas por via subcutânea, intradérmica ou intramuscularmente. As composições podem ser aplicadas a uma ferida topicamente ou por via subcutânea. As composições podem também ser aplicadas por via perineural, tal como descrito em mais detalhe abaixo. As composições podem ser aplicadas usando vários métodos conhecidos na técnica, incluindo por meio de seringa, injetável ou distribuidor de tubo.
[0298] Em um aspecto, as composições aqui descritas que compreendem um anestésico local do tipo amida e um NSAID são contemplados para administração como um bloqueio do nervo periférico. Em particular, as composições descritas acima que compreendem um agente redutor de viscosidade de triglicerídeo estão contempladas para utilização como um bloqueio do nervo. Um bloqueio do nervo periférico envolve a introdução de um agente de perto ou em um nervo periférico para a redução da dor ou para fornecer dormência. Tipos de bloqueios de nervos periféricos incluem, mas não estão limitados a motora, sensorial, diferencial, e blocos autonômicos, e, adicionalmente, incluem, mas não estão limitados a plexo braquial (axilar, interescaleno, supraclavicular, infraclavicular), bloqueio de nervos de extremidade superior individuais (mediana, radial, ulnar, musculocutâneo, axilar), ciático, tornozelo, metatarsal, oral, femoral, fossa poplítea, safena, distal, digital, fibular profundo, fibular superficial, tibial, sural e blocos de safena.
[0299] Neste aspecto, a injeção de uma localização adjacente a um plexo nervoso ou nervo requer uma composição tendo uma viscosidade relativamente baixa (por exemplo, uma viscosidade de menos do que cerca de 5000 mPa-s, 4000 mPas, 3000 mPa-s, 2000 mPa-s, ou 1000 mPa-s, ou entre cerca de 250 mPa-s a 5000 mPa-s, 250 mPa-s a 3000 mPa-s, 500 mPa-s a 5000 mPa-s, 500 mPa-s a 3000 mPa-s, 1000 mPa-s a 3000 mPas, 1000 mPa-s a 4000 mPa-s, 1000 mPa-s a 5000 mPa-s, 2000 mPa-s a 4000 mPa-s, 1500 mPa-s a 2500 mPa-s, 2500 mPa-s a 3500 mPa-s, 3500 mPa-s a 4500 mPa-s, 2750 mPa-s a 3000 mPas, 3000 mPa-s a 3750 mPa-s, ou 3750 mPa-s a 4000 mPa-s quando medido a temperatura ambiente ( cerca de 25°C). Um meio para reduzir a viscosidade de uma formulação é a preparação da composição usando cerca de 40% em peso a 60% em peso, 45% em peso a 55% em peso, 50% em peso a 60% em peso, ou 50% em peso a 55% em peso de poliortoéster, tal como a Fórmula I, cerca de 2% a 10%, 3% a 10%, 2% a 5%, 3% a 5%, 2% a 4%, 3% a 4%, ou 3% a 8% de um solvente aprótico polar, e cerca de 25% em peso a 45% em peso, 30% em peso a 45% em peso, 35% em peso a 45% em peso, ou 35% em peso a 40% em peso de triacetina. O solvente aprótico polar, que pode ser utilizado inclui, mas não está limitado a DMSO e NMP. A composição inclui ainda um anestésico local do tipo amida e um fármaco anti-inflamatório não esteroide (NSAID) a uma % em peso total de cerca de 1% em peso a 12% em peso, ou de cerca de 2% em peso a 7% em peso. Por exemplo, a composição pode incluir 1,25% em peso a 10% em peso de bupivacaína e 0,075% em peso a 1,5% em peso de meloxicam. Para preparar a composição para administração como um bloqueio do nervo, a quantidade apropriada de anestésico local do tipo amida ou anilida é dissolvido em um solvente aprótico polar e misturado até se dissolver. Em uma forma de realização, o anestésico é dissolvido no solvente aprótico a uma temperatura entre cerca de 60°C a 85°C ou a cerca de 70°C. Um ácido orgânico, por exemplo, ácido maleico, é então adicionado e dissolvido, seguido pela adição do NSAID, por exemplo, de meloxicam. As quantidades apropriadas de polímero e triacetina são misturadas em separado e aquecidas (por exemplo, entre cerca de 60°C a 80°C ou a 70°C) e bem misturadas. A solução contendo o NSAID e anestésico é então combinada com a quantidade desejada de mistura de polímero e de triacetina, e, em seguida, misturada a uma temperatura elevada até se tornar homogênea.
[0300] A adição da triacetina para a composição que compreende o anestésico local do tipo amida e NSAID (por exemplo, bupivacaína e meloxicam) é aqui mostrado (ver, por exemplo, Exemplo 9 e Exemplo 13) para reduzir a viscosidade da composição, tornando-a mais adequada para uma injeção de bloqueio dos nervos. Estudos para medir níveis sanguíneos do agente ativo liberado por uma formulação do bloqueio do nervo mostra efeitos mínimos da triacetina sobre o perfil farmacocinético da composição de liberação do fármaco. Em outras palavras, um benefício inesperado surgiu da formulação de uma composição de viscosidade reduzida que pode ser injetada como um bloqueio do nervo, e apesar da sua reduzida viscosidade, fornece uma liberação sustentada dos agentes ativos e alívio da dor sustentada correspondente. Em uma forma de realização particular, o anestésico é bupivacaína e o NSAID é o meloxicam.
EXEMPLOS Os exemplos seguintes são de natureza ilustrativa e não tem de nenhuma maneira a intenção de ser limitantes.
[0301] Métodos: As medições de viscosidade foram realizadas utilizando um viscosímetro Brookfield DV-II Pro com um copo CPA-44PSYZ e medida a 25°C e ou 37°C. As medições de viscosidade das formulações com menos de 8.000 cP (mPa*s) foram medidos a 25°C utilizando uma haste CPA- 40Z e o sistema foi verificado utilizando 1000 mPa-s de óleo de silicone Brookfield de Viscosidade Padrão. As medições de viscosidade para formulações acima de 8.000 cP (MPA»s) foram avaliadas utilizando uma haste CPA-52Z e padronizadas usando a 30.000 mPa-s óleo de silicone Brookfield de Viscosidade Padrão.
[0302] Materiais: Cada uma das composições ilustrativas descritas nos Exemplos 1 a 13 compreendem um poliortoéster (POE) de Fórmula I, que compreende 80% de trietileno glicol (TEG) e 20% de TEG-glicolídeo (compreendendo, em média, 2 glicolídeos por subunidade, ou seja, TEG-diglicolídeo). Ver, por exemplo, patente US No. 8.252.305, Exemplo 1(d).
Exemplo 1 COMPOSIÇÃO COMPREENDENDO ROPIVACAÍNA E UM FÁRMACO ANTI- INFLAMATÓRIO NÃO ESTEROIDE
[0303] Uma composição que contenha o poliortoéster de Fórmula I, em um solvente aprótico, a ropivacaína, e o meloxicam foi preparada com a quantidade de cada componente apresentada na Tabela 1-1 a seguir. A composição foi preparada por dissolução do NSAID no solvente aprótico a aproximadamente 80°C e em seguida adicionando a ropivacaína com aquecimento até se dissolver, para formar uma solução do fármaco. A solução do fármaco foi misturada com o poliortoéster a uma temperatura elevada, até se tornar homogênea. Tabela 1-1
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Exemplo 2 LIBERAÇÃO IN VITRO DA ROPIVACAÍNA E MELOXICAM A PARTIR DE UMA COMPOSIÇÃO DE POLIORTOÉSTER
[0304] A liberação de ropivacaína e meloxicam a partir da composição no Exemplo 1 foi determinada colocando 50 mg da composição de polímero do Exemplo 1 em um frasco cheio com 150 ml de solução salina de fosfato tamponada (PBS). O frasco foi então incubado a 37°C sem agitação. Em intervalos de 24 horas, amostras de 1 ml do PBS foram retiradas do frasco sem agitação da solução. Cada amostra foi analisada por HPLC para determinar a concentração de ropivacaína e meloxicam. Foi determinada a liberação do fármaco cumulativo como uma função de tempo a partir do depósito de 50 mg. Os resultados são apresentados na Tabela 2-1 abaixo. Tabela 2-1 Liberação in Vitro de ropivacaína e meloxicam
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Exemplo 3 SISTEMAS DE LIBERAÇÃO COMPREENDENDO BUPIVACAÍNA E DICLOFENACO
[0305] As composições contendo entre cerca de 62 a 63% de poliortoéster de Fórmula I, entre aproximadamente 15 a 20% de um solvente aprótico, entre 10% e 15% de base de bupivacaína, e 6% a 7,5% de diclofenac foram preparadas. As composições foram preparadas dissolvendo primeiro uma quantidade apropriada de diclofenac em uma quantidade apropriada de solvente aprótico a aproximadamente 80°C e, em seguida, dissolvendo bupivacaína na solução. A solução de fármaco foi então misturada com uma quantidade apropriada de polímero a uma temperatura elevada, até se tornar homogênea. As composições exemplificativas são apresentadas na Tabela 3-1. Tabela 3-1
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* NMP = N-metilpirrolidona; POE = poliortoéster
Exemplo 4 SISTEMAS DE LIBERAÇÃO COMPREENDENDO BUPIVACAÍNA E MELOXICAM
[0306] As composições contendo entre cerca de 55% a 67% de poliortoéster de Fórmula I, entre aproximadamente 16% e 32% de um solvente aprótico, 9,9% a 15% de bupivacaína, e 1,5% a 3,4% de meloxicam. As composições foram preparadas dissolvendo primeiro a quantidade apropriada de NSAID em um solvente aprótico, a aproximadamente 80°C e, em seguida, adicionando a quantidade apropriada de bupivacaína e aquecimento até se dissolver. As soluções de fármaco foram em seguida misturadas com a quantidade apropriada de polímero a uma temperatura elevada, até ficar homogênea. As composições exemplificativas são apresentadas na Tabela 4-1. Tabela 4-1
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Exemplo 5 LIBERAÇÃO IN VITRO DE BUPIVACAÍNA E MELOXICAM DE COMPOSIÇÕES EXEMPLARES
[0307] A liberação de bupivacaína e meloxicam a partir das composições descritas no Exemplo 4 foi determinada colocando cerca de 50 mg a 200 mg da composição polimérica em um frasco contendo 150 ml de solução salina tamponada com fosfato. Os frascos foram incubados a 37°C com rotação contínua a 60 rpm. Em intervalos de 24 horas, amostras de 1 ml foram retiradas dos frascos sem qualquer agitação adicional da solução. Cada amostra foi analisada por HPLC para determinar a concentração de bupivacaína e a concentração de meloxicam. A liberação do fármaco cumulativo desde o depósito foi então calculada. Os dados são mostrados nas Tabelas 5-1 e 5-2 e indicam liberação de ambos os fármacos ao longo de um período de tempo prolongado de 3 dias ou mais. Tabela 5-1 Liberação in vitro de bupivacaína
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Tabela 5-2 Liberação in vitro de meloxicam
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Exemplo 6 ADMINISTRAÇÃO IN VIVO DE COMPOSIÇÕES DE BUPIVACAÍNA- MELOXICAM
[0308] Estudos in vivo farmacocinéticos foram conduzidos como se segue. Ovelhas pesando entre 60 e 100 kg receberam 4 ml de uma composição preparada como descrito no Exemplo 4: composição no. 8026-04-03 (Estudo 1, n = 6), 8026-04-04 (Estudo 2, n = 3) ou 8026-04-05 (Estudo 2, n = 3). As amostras de plasma foram coletadas a partir de cada ovelha nos seguintes pontos de tempo: t = 0 (imediatamente antes da administração do fármaco), 0,5, 1, 3, 6, e 8, 24, e 30 horas após a administração e depois diariamente por dia 3 a 7 (48 a 168 horas). As amostras de plasma foram subsequentemente analisadas por LC/MS/MS para a bupivacaína e o meloxicam.
[0309] Os dados do estudo são mostrados nas Figuras 1A-1B, em que os níveis de plasma de bupivacaína (Figura 1A) e de meloxicam (Figura 1B) são representados graficamente em cada ponto de tempo, para as três composições - 15% em peso de bupivacaína/3% em peso de meloxicam (quadrados fechados); 10% em peso de bupivacaína/0,75% em peso de meloxicam (círculos abertos); e 5% em peso de bupivacaína/0,38% em peso de meloxicam (triângulos abertos). Os dados indicam que as composições forneceram concentrações mensuráveis de plasma de meloxicam e bupivacaína e ao longo de um período de pelo menos 96 horas após a administração.
Exemplo 7 ADMINISTRAÇÃO IN VIVO de COMPOSIÇÕES de BUPIVACAÍNA- MELOXICAM
[0310] Um estudo in vivo farmacocinético foi conduzido como se segue. Lebreiros (n = 5) pesando aproximadamente 10 kg receberam 1 ml da Composição ID No. 8026-04-07 (Exemplo 4) em duas injeções separadas de aproximadamente 0,5 ml de cada vez. As amostras de plasma foram coletadas a partir de cada cão nos seguintes pontos de tempo: t = 0 (imediatamente antes da administração do fármaco), 0,5, 1, 3, 6, 24, e diariamente até ao dia 5 (120 horas). As amostras de plasma foram subsequentemente analisadas por LC/MS/MS para a bupivacaína e o meloxicam.
[0311] Os dados do estudo estão ilustrados nas Figuras 2A-2B e indicam que as composições fornecem concentrações plasmáticas mensuráveis de bupivacaína e meloxicam ao longo de um período de pelo menos 96 horas após a administração.
Exemplo 8 FARMACODINÂMICA IN VIVO DAS COMPOSIÇÕES DE BUPIVACAÍNA- MELOXICAM
[0312] Várias composições foram avaliadas quanto à sua capacidade de reduzir a dor incisional pós-cirúrgica (pós- operatório ou POP) em um sistema modelo de suíno. Neste modelo, uma pele linga de 7 cm e incisão da fáscia foi feita no flanco esquerdo, sob anestesia geral. Composição de teste ou do artigo de controle foi aplicado sobre a ferida. A incisão na pele foi então fechada com suturas estéreis. Todos os estudos descritos abaixo avaliaram 4 porcos por grupo.
[0313] Dor pós-operatória foi avaliada utilizando a metodologia de Von Frey. Filamentos de Von Frey (Ugo Basile) foram aplicados a cerca de ~0,5 cm proximal à linha de incisão para a superfície da pele do flanco. Filamentos de diâmetro crescente (fibras mais espessas equivale a uma grama força maior, enquanto as fibras mais finas equivale a uma força grama menor) foram aplicados até que os estímulos do animal foram retirados (o ato de mover longe dos estímulos). Cada filamento foi aplicado 3 a 5 vezes. Se a retirada não foi alcançada, foi aplicado um filamento mais grosso. O filamento de força máxima foi de 60 g. Se uma retirada foi atingida, foi aplicado um filamento mais fino. Alternando a espessura do filamento, a grama força necessária para atingir a reação de retirada foi determinada e registrada. Quanto maior for a força que foi aplicada, mais eficaz será a analgesia.
Exemplo 8A
[0314] Composições avaliadas do estudo 1 contendo bupivacaína ou ropivacaína ausente um NSAID ácido-enólico. Uma composição de polímero de liberação prolongada contendo 15% de bupivacaína foi comparada com uma composição de polímero de liberação prolongada contendo 5% de ropivacaína. As composições foram preparadas seguindo o procedimento descrito no Exemplo 1. Após a criação de uma incisão (n = 4 porcos/grupo), cada composição de teste foi administrada por instilação diretamente sobre a superfície da área ferida ou por injeção por via subcutânea para as margens laterais da ferida. As doses foram de 2 ml de solução salina (Grupo 1), 2 ml de 15% de composição de bupivacaína (Grupos 2 e 3), e 1,8 ml de 5% de composição de ropivacaína (grupos 4 e 5). Tabela 8-1 resume os grupos de teste e composições. A analgesia foi avaliada por uma resposta no ensaio de von Frey, conforme descrito acima. A pontuação da linha de base (pré-cirurgia) de retirada para o teste de von Frey foi de 60 g. Tabela 8-1: Composição de controle de veículo e artigos de teste (Estudo 1)
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[0315] A resposta de Von Frey para os animais em cada grupo de teste é mostrada na Figura 3, onde a força de retirada, em grama força é mostrada como uma função do tempo, em horas e dias, após a administração in vivo para porcos. As composições de teste são indicadas como se segue: (i) 15% em peso de bupivacaína administrada por injeção (traços verticais de preenchimento) ou por instilação (linha vertical com preenchimento) ou (ii) 5% em peso de ropivacaína administrada por injeção (linha horizontal com preenchimento) ou instilação (losangos quadriculados de preenchimento); e barras com tracejado com preenchimento representam a resposta para o grupo de controle tratado com solução salina.
Exemplo 8B
[0316] Um segundo estudo (Estudo 2) foi realizado para comparar as formulações de liberação prolongada contendo um anestésico local do tipo amida para as formulações que contêm anestésicos locais em combinação com fármacos anti-inflamatórios não esteroides. A atividade nociceptiva de cinco formulações diferentes foi avaliada no modelo POP de porco. As composições são apresentadas na Tabela 8-2. As formulações de liberação prolongada contendo ropivacaína (liberação mais lenta e liberação mais rápida, Grupos 2 e 3, respectivamente) foram comparados com formulações de liberação prolongada contendo bupivacaína e os NSAIDs diclofenac e meloxicam, Grupos 4 e 5, respectivamente. Um volume de dose de 2 ml para veículo ou artigo de teste foi injetado por via subcutânea para as margens laterais da incisão e a incisão foi fechada com suturas. Avaliação da nocicepção pelo método de von Frey na linha de base, 1, 3, e 5 horas, e nos dias 1 a 6 após a cirurgia tal como foi descrito acima. Tabela 8-2 Composições comparativos utilizadas no Estudo 2
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[0317] Resultados do Estudo 2 são apresentados na Figura 4, onde a força de retirada, em gramas força é mostrada como uma função do tempo, em horas e dias, após uma administração por injeção subcutânea a uma incisão de ferida in vivo em porcos, onde as composições de teste são indicadas como se segue: (i) % em peso de ropivacaína com 0,6% de ácido maleico (linha horizontal com preenchimento), (ii) 5% em peso de ropivacaína a 0,2% de ácido maleico (losangos quadriculado de preenchimento), (iii) 15% em peso de bupivacaína e 7,5% em peso de v diclofenac (traços verticais de preenchimento), ou (iv) 15% em peso de bupivacaína e 3,5% em peso de meloxicam (linha vertical com preenchimento); e barras com um tracejado de enchimento representam uma resposta para o grupo de controle tratado com solução salina.
Exemplo 8C
[0318] Um terceiro estudo, Estudo 3, foi realizado para avaliar cinco diferentes formulações contendo diferentes concentrações dos dois ingredientes ativos, bupivacaína e meloxicam. Como nos estudos anteriores, 2 ml de cada formulação foi administrado quer por 1) injeção subcutânea em torno das margens da ferida (8 injeções; 4/laterais) ou 2) por aplicação direta à superfície da ferida criada pela incisão ou 3) injetada em tecidos em ambos os lados da ferida. Os parâmetros avaliados e o tempo para uma avaliação foram os mesmos que no Estudo 2. A Tabela 8-3 apresenta as composições testadas. Tabela 8-3: Composição testada (Estudo 3)
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[0319] Os resultados mostraram que todas as composições de bupivacaína/meloxicam demonstraram boa analgesia através do Dia 6, consistente com o estudo anterior (dados não apresentados). Não havia nenhum benefício significativo para concentrações de bupivacaína maiores do que 5%. Não foi observada uma resposta à dose de meloxicam.
Exemplo 8D
[0320] As composições contendo 5% de bupivacaína com várias concentrações de meloxicam variando de 0,08 a 0,4% foram testados, juntamente com uma composição contendo meloxicam sozinho (isto é, não contendo anestésico local). Para a composição só de meloxicam, meloxicam foi dissolvido em uma mistura de água/álcool t-butílico e o pH foi ajustado para 11. A solução foi então liofilizada. A quantidade apropriada de meloxicam liofilizado foi dissolvida em um solvente aprótico, DMSO, a aproximadamente 80°C. A solução de fármaco resultante foi, em seguida, misturada com a quantidade apropriada de polímero a uma temperatura elevada até se tornar homogênea. Além disso, as composições que contêm 5% de ropivacaína com e sem o meloxicam também foram avaliadas para determinar se o efeito sinérgico do meloxicam e bupivacaína se prolongou a outros anestésicos locais.
[0321] As composições testadas e atribuições do grupo são apresentadas na Tabela 8-4. Todas as composições de teste foram administradas a porcos como injeções subcutâneas em ambos os lados da incisão (8 injeções; 4/ laterais) a uma dose total de 2 ml. Os parâmetros avaliados e o tempo para a avaliação foram os mesmos que no Estudo 2. Tabela 8-4: Composição de controle de veículo e artigos de teste
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[0322] Os resultados são mostrados nas Figuras 5A a 5B, onde a força de retirada, em grama força, é mostrada como uma função do tempo, em horas e dias, após a administração das formulações de teste, indicadas como se segue: composições compreendidas por um veículo de liberação de poliortoéster e 5% em peso de bupivacaína em combinação com meloxicam em 0,08% em peso (traço vertical de preenchimento), 0,19% em peso de meloxicam (linha vertical com preenchimento), e 0,3% em peso de meloxicam (linha horizontal de preenchimento), uma composição compreendida por um veículo de liberação de poliortoéster e 0,15% em peso de meloxicam sozinho (pontilhado com preenchimento) (Figura 5A) e as composições compreendidas por um veículo de liberação de poliortoéster e 5% em peso de ropivacaína em combinação com 0,38% em peso de meloxicam (losango quadriculado com preenchimento) ou com 5% em peso de ropivacaína sozinha (sem preenchimento; barras abertas).
Exemplo 9 COMPOSIÇÕES DE POLÍMERO COMPREENDENDO BUPIVACAÍNA E MELOXICAM E UMA VISCOSIDADE DE REDUÇÃO COM TRIGLICERÍDEO
[0323] A composição identificada como 8026-04-07 no Exemplo 4 foi preparada para incluir 30% de triacetina (triacetato de glicerol) e atribuída identificação no. 8026-09-01. Viscosidade da composição contendo triacetina foi medida como apresentado na seção de Métodos acima e foi de 7115 mPa-s a 25°C. Viscosidade de uma composição semelhante sem triacetina foi de aproximadamente 75000 mPa s a 25°C quando medida conforme definido na seção de Métodos acima. Tabela 9-1
Figure img0045
[0324] A composição com o agente redutor de viscosidade de triglicerídeo foi comparada com a composição sem agente redutor de viscosidade de triglicerídeo em um estudo farmacocinético canino. O estudo in vivo da farmacocinética foi realizada como se segue. Lebreiros (n = 5), pesando cerca de 10 kg receberam 1 ml de composição de identificação no. 8026-04-07 em duas injeções separadas de cerca de 0,5 ml. Um conjunto de lebreiros separados (n = 5), também pesando aproximadamente 10 kg, receberam 1,3 ml de composição de identificação no. 8026-09-01 em duas injeções separadas de cerca de 0,65 ml cada (total de 1,3 ml). As amostras de plasma foram coletadas a partir de cada cão nos seguintes pontos de tempo: t = O (imediatamente antes da administração do fármaco), 1, 3, 6, 8, 24, e 34 a 36 horas após a administração, e em seguida diariamente durante dias 3 a 7 (48 a 168 horas). As amostras de plasma foram subsequentemente analisadas por LC/MS/MS para a bupivacaína e meloxicam.
[0325] Os dados do estudo é mostrado nas Figuras 6A a 6B. Os dados indicam que as composições proporcionam perfis farmacocinéticos de plasma muito semelhantes com apenas um pequeno aumento na Cmax para a composição que compreende um agente de redução de viscosidade de triglicerídeo (círculos abertos) em relação à composição sem o agente de redução de viscosidade de triglicerídeo (triângulos).
Exemplo 10 COMPOSIÇÕES DE POLÍMERO COMPREENDENDO BUPIVACAÍNA E MELOXICAM E UM AGENTE REDUTOR DE VISCOSIDADE
[0326] As composições contendo entre cerca de 40% a 60% de poliortoéster de Fórmula I, entre aproximadamente de 3% e 10% de um solvente aprótico polar (NMP ou DMSO), 2,5% a 5,0% de bupivacaína, e 0,075% a 0,15% de meloxicam foram preparadas. As composições foram preparadas por dissolução de bupivacaína no solvente aprótico, a aproximadamente 80°C e misturadas até à dissolução. Ácido maleico foi então adicionado e dissolvido, seguido pela adição do meloxicam, com a mistura continuada até se dissolver, para formar uma solução de fármaco. Separadamente, o polímero e triacetina (triacetato de glicerol) foram combinados e aquecidos a 70°C e depois completamente misturados. A solução de fármaco foi então combinada com o polímero e mistura de triacetina a uma temperatura elevada e misturada até à homogeneidade. Viscosidade das composições foi medida como descrito na seção de Métodos acima. As composições exemplificativas são apresentadas na Tabela 10-1. Tabela 10-1
Figure img0046
[0327] A adição do agente redutor de viscosidade de triglicerídeo de triacetina a estas composições diminuíram a viscosidade de pelo menos 10 vezes, pelo menos 20 vezes, ou, pelo menos, 40 vezes, ou mais, em comparação com composições sem agente redutor de viscosidade de triglicerídeo.
Exemplo 11 LIBERAÇÃO IN VITRO DE BUPIVACAÍNA E AO MELOXICAM A PARTIR DE COMPOSIÇÕES COMPREENDENDO UM AGENTE REDUTOR DE VISCOSIDADE DE TRIGLICERÍDEO
[0328] A liberação de bupivacaína e meloxicam a partir das composições do Exemplo 10 foi determinada colocando 100 mg da composição de polímero (aproximadamente de 50 mg a 200 mg) em frascos contendo 200 ml de solução salina tamponada com fosfato. Os frascos foram incubados a 37°C em um agitador a 60 rpm. Em intervalos de 24 horas, amostras de 1 ml foram retiradas dos frascos sem qualquer agitação da solução. Cada amostra foi analisada por HPLC para determinar a concentração de bupivacaína e meloxicam. A liberação do fármaco cumulativa a partir do depósito foi, em seguida, calculada e é mostrada nas Tabelas 11-1 e 11-2. Tabela 11-1 Liberação in vitro de Bupivacaína
Figure img0047
Tabela 11-2 Liberação in vivo de meloxicam
Figure img0048
Figure img0049
Exemplo 12 ANÁLISE IN VIVO DE SISTEMAS DE LIBERAÇÃO COMPREENDENDO = BUPIVACAÍNA E MELOXICAM E UM AGENTE REDUTOR DE VISCOSIDADE DE TRIGLICERÍDEO
[0329] Um estudo in vivo farmacocinético foi conduzido como se segue. Lebreiros (n = 5), pesando cerca de 10 kg receberam 2 m de composição identificada nos. 8026-10-03 e 8026-10-05 em duas injeções separadas de cerca de 1 ml de cada vez. As amostras de plasma foram coletadas a partir de cada cão nos seguintes pontos de tempo: t = 0, (imediatamente antes da administração do fármaco), 0, 5, 1, 3, 6, 24, e diariamente até o dia 5 (120 horas). As amostras de plasma foram subsequentemente analisadas por LC/MS/MS para a bupivacaína e o meloxicam.
[0330] Os dados do estudo são mostrados nas Figuras 7A a 7B. As composições proporcionaram concentrações plasmáticas mensuráveis de bupivacaína (Figura 7A) e meloxicam (Figura 7B) ao longo de um período de pelo menos 96 horas após a administração, em que a composição com 35% em peso de triacetina (8026-10-03) é indicada pelos triângulos e a composição com 30% em peso de triacetina (8026-10-05) é representada pelos círculos abertos.
Exemplo 13 USO IN VIVO DAS COMPOSIÇÕES COMO UM BLOQUEIO DO NERVO
[0331] Um estudo foi realizado para determinar se a combinação de um anestésico local do tipo amida, tal como bupivacaína e um NSAID, tal como aqui descrito pode ser utilizado para a anestesia local por meio de um procedimento de bloqueio do nervo. A fim de proceder a uma injeção perineural, as formulações de viscosidade mais baixas, tais como as descritas no Exemplo 10, foram avaliadas.
[0332] A eficácia das composições foi ensaiada utilizando o ensaio de Von Frey, no entanto, nestes estudos, em comparação com os estudos da dor pós- operatória, não foram feitas incisões. Quatro gramas de cada composição foram injetadas em cada um dos 4 animais e administradas de modo a ser próximo do nervo ciático de um flanco do porco. A Tabela 13-1 abaixo proporciona um resumo das composições injetadas para cada animal. Tabela 13-1
Figure img0050
[0333] Avaliação de Bloqueio do Nervo: Para avaliar o grau de bloqueio do nervo, filamentos de Von Frey (Ugo Basile) são aplicados na superfície de origem dorsal do pé. À medida que o número de gramas de filamentos aumenta, a força sobre a pele do dorso do pé aumenta. A força máxima é 300 g. Os filamentos são aplicados até que o animal se retira dos estímulos. Cada filamento é aplicado 3 a 5 vezes. Se a retirada não é alcançada, um filamento mais espesso é aplicado. Se a retirada for alcançada, um filamento mais fino é aplicado (mais grosso ou mais fino refere-se a grama força maior/mais grossa ou mais fina menor). Alternando a espessura do filamento, a força requerida para atingir a reação de retirada é determinada e registrada. A reação de retirada é considerada como o ato de levantar a perna e afastar-se dos estímulos.
[0334] Os resultados do ensaio de Von Frey são apresentados na Figura 8, onde a força de retirada, em gramas força, é mostrada como uma função do tempo, em horas e dias, após a administração in vivo para porcos de composições compreendidas de um veículo de liberação de poliortoéster, 2,5% em peso de bupivacaína sozinha (Grupo 4, 8026-13- 01, traços verticais de preenchimento) ou 2,5% em peso de bupivacaína, 0,0175% em peso de meloxicam e 0,15% de ácido maleico (Grupo 3, 8026-10-01, linha vertical com preenchimento) ou 0,10% em peso de ácido maleico (Grupo 5, 8026-0-02, linha horizontal com preenchimento), ou uma solução tamponada de 0,5% em peso de bupivacaína (sem preenchimento; barras abertas, Grupo 2); barras com preenchimento tracejado representam a resposta para o grupo de controle tratado com solução salina.
Exemplo 14 PREPARAÇÃO DE COMPOSIÇÕES COMPREENDENDO GRANISETRONA E UM AGENTE REDUTOR DE VISCOSIDADE DE TRIGLICERÍDEO
[0335] As composições contendo entre cerca de 65% em peso a 88% em peso de poliortoéster de Fórmula I, entre aproximadamente 5% em peso e 10% em peso de um solvente aprótico polar (NMP ou DMSO), entre, aproximadamente, 0% em peso e 20% em peso de triacetina, e aproximadamente 2% em peso de granisetron foram preparadas. As composições foram preparadas adicionando o granisetron em um solvente aprótico a aproximadamente 80°C misturando até se dissolver para formar uma solução de fármaco. Separadamente, o polímero e triacetina (triacetato de glicerol) foram combinados e aquecidos a 70°C seguida por mistura completa. A solução de fármaco foi então combinada com a mistura de polímero e de triacetina a 70°C e misturada até à homogeneidade. Para efeitos de comparação, uma formulação de granisetron consistindo de 15% de um solvente aprótico polar foi preparada.
[0336] A viscosidade das composições foi medida a 25°C e a 37°C usando o método estabelecido na seção de Métodos acima. Os resultados são apresentados na Tabela 141. A adição de triacetina para as composições diminuiu a viscosidade, quando medida a 25°C por, pelo menos, cerca de 5 vezes (comparar 8026-14-06 e 8026-14- 03), pelo menos cerca de 7 vezes (comparar 8016-14-01 e 8026-14-02), pelo menos, cerca de 20 vezes (comparar 8026-14-04 e 8025-14-03) ou, pelo menos, cerca de 90 vezes (comparar 8026-14-05 e 8026-14-03). A adição de triacetina às composições diminuiu a viscosidade quando medida a 37°C por, pelo menos, cerca de 5 vezes (comparar 8026-14-01 e 8026-14-02; 8026-14-03 e 8026-14-03), em menos cerca de 30 vezes (comparar 8026-1405 e 8026-14-03). Tabela 14-1
Figure img0051
Exemplo 15 LIBERAÇÃO IN VITRO DE COMPOSIÇÕES COMPREENDENDO GRANISETRON E UM AGENTE REDUTOR DE VISCOSIDADE DE TRIGLICERÍDEO
[0337] A liberação de granisetron a partir das composições do Exemplo 14 foi determinada colocando 200 mg de cada uma das composições para um frasco contendo 150 ml de solução salina tamponada com fosfato. As amostras foram então incubadas a 37°C em um agitador a 60 rpm durante as primeiras 24 horas e, em seguida, incubadas a 50°C durante 120 horas. Em intervalos de 24 horas, amostras de 1 ml foram retiradas dos frascos sem qualquer agitação da solução. Cada amostra foi analisada por HPLC para determinar a concentração de granisetron. A liberação do fármaco cumulativo de cada depósito foi calculada e é mostrada na Tabela 15-1. Tabela 15-1 Liberação in vitro de Granisetron
Figure img0052
[0338] As composições proporcionaram liberação de granisetron por pelo menos cerca de 3 dias ou pelo menos cerca de 4 dias. A adição de triacetina para reduzir a viscosidade das composições não alterou a liberação in vitro de granisetron em relação a uma composição semelhante que não possui a triacetina, como pode ser visto quando se compara composição número 8026-14-03, sem triacetina, e 8026-14-04, com 10% de triacetina. A liberação de granisetron a partir da composição de triacetina (que tinha viscosidade 17 vezes mais baixa a 25°C) estava dentro dos 10% da liberação cumulativa de granisetron fornecida por uma composição semelhante que não possui a triacetina. Da mesma forma, uma comparação de 8026-14-01 (sem triacetina) e 8026-14-02 (com 10% em peso de triacetina) revela que a composição contendo triacetina com uma viscosidade 7 vezes mais baixa viscosidade a 25°C liberou granisetron dentro de cerca de 15% da liberação fornecida pela composição sem triacetina nos pontos de tempo de 24 horas, 72 horas e 96 horas.

Claims (19)

1. Composição semissólida caracterizada por compreender: um poliortoéster biodegradável, de 1% em peso a 10% em peso de bupivacaína, e de 0,01% em peso a 1% em peso de meloxicam, em que o poliortoéster é representado pela Fórmula I:
Figure img0053
em que: R* é uma alquila C1-4 n é um número inteiro que varia de 5 a 400, e A é um diol, em que A é R1 e/ou R3, em que a fração de unidades de A que são de fórmula R1 está entre 0 e 25 por cento molar, em que quando A é R3, R3 é
Figure img0054
em que x é 2; e quando A é R1, R1 é
Figure img0055
R5 é H, e R6 é
Figure img0056
a soma de p e q é, em média, 2 e s é 2, em que o componente resultante do poliortoéster compreende a subunidade
Figure img0057
2. Composição, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada por compreender ainda um solvente prótico ou um solvente aprótico.
3. Composição, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada por compreender ainda um agente redutor de viscosidade de triglicerídeo, em que o agente redutor de viscosidade de triglicerídeo compreende três grupos de ácido graxo cada um independentemente compreendendo entre 1 a 7 átomos de carbono.
4. Uso de uma composição, conforme definida na reivindicação 1, caracterizado por ser na preparação de um medicamento para o gerenciamento da dor em um indivíduo.
5. Uso de uma composição, conforme definida na reivindicação 1, caracterizado por ser na preparação de um medicamento para o tratamento profilático da dor em um indivíduo.
6. Uso, de acordo com a reivindicação 4, caracterizado pela administração ser intramuscular, subcutânea, perineural ou a uma ferida.
7. Uso, de acordo com a reivindicação 6, caracterizado pela dor ser uma dor aguda ou dor crônica.
8. Composição caracterizada por compreender: de 1% em peso a 10% em peso de bupivacaína, de 0,01% em peso a 1% em peso de meloxicam, e um veículo de liberação compreendendo um poliortoéster, um solvente polar aprótico e um agente redutor de viscosidade de triglicerídeo, em que o agente redutor de viscosidade de triglicerídeo compreende três grupos de ácido graxo cada um independentemente compreendendo entre 1 a 7 átomos de carbono, e em que o poliortoéster é representado pela Fórmula I:
Figure img0058
em que: R* é uma alquila C1-4 n é um número inteiro que varia de 5 a 400, e A é um diol, em que A é R1 e/ou R3, em que a fração de unidades de A que são de fórmula R1 está entre 0 e 25 por cento molar, em que quando A é R3, R3 é
Figure img0059
em que x é 2; e quando A é R1, R1 é
Figure img0060
R5 é H, e R6 é
Figure img0061
a soma de p e q é, em média, 2 e s é 2, em que o componente resultante do poliortoéster compreende a subunidade
Figure img0062
9. Composição, de acordo com a reivindicação 8, em que a composição tem uma viscosidade que varia de 2500 mPa-s a 10000 mPa-s quando medida a 25°C usando um viscosímetro.
10. Composição, de acordo com a reivindicação 8, caracterizada pelo fato da viscosidade da composição ser de 10 a 40 vezes menor do que a viscosidade de uma composição semelhante sem agente redutor da viscosidade de triglicerídeo, quando medida a 25°C utilizando um viscosímetro.
11. Composição, de acordo com a reivindicação 8, caracterizada pelo fato do agente redutor de viscosidade de triglicerídeo ser selecionado a partir do grupo que consiste em triacetina e tributirina.
12. Composição, de acordo com a reivindicação 8, caracterizada pelo fato do solvente polar aprótico ser selecionado dentre dimetilsulfóxido, N-metil-pirrolidona e dimetil acetamida.
13. Composição, de acordo com a reivindicação 8, caracterizada pelo fato da bupivacaína ser solúvel no agente redutor de viscosidade de triglicerídeo, no solvente polar aprótico, ou em uma mistura dos mesmos.
14. Composição, de acordo com a reivindicação 8, caracterizada pela bupivacaína ser liberada a partir da composição ao longo de um período de tempo de 1 dia a 8 semanas.
15. Uso de uma composição, conforme definida na reivindicação 8, caracterizado por ser na preparação de um medicamento para o tratamento de um indivíduo.
16. Uso, de acordo com a reivindicação 15, caracterizado pelo indivíduo estar sentindo dor ou necessitar de um tratamento profilático para dor e a composição fornecer alívio para a dor.
17. Uso, de acordo com a reivindicação 16, caracterizado pela dor ser uma dor aguda ou dor crônica.
18. Uso, de acordo com a reivindicação 15, caracterizado pela administração ser intramuscular, subcutânea, perineural ou a uma ferida.
19. Uso de uma composição, conforme definida na reivindicação 8, caracterizado por ser na preparação de um medicamento para proporcionar alívio da dor a um paciente necessitado e por instruir que a composição deve ser administrada ao paciente para fornecer alívio da dor por um período estendido.
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