KR20060023140A - 이식성 탄성중합체 데포 조성물, 이의 용도 및 이의제조방법 - Google Patents

이식성 탄성중합체 데포 조성물, 이의 용도 및 이의제조방법 Download PDF

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Abstract

본 발명은 장기간의 지속 기간에 걸쳐 피험체에게 유익제를 전신 및 국소 투여하기 위한 방법 및 조성물에 관한 것이며, 이는, 예를 들면, 소정 위치 속으로 주입될 수 있는 이식성 탄성중합체 데포 조성물을 포함하며 장기간의 지속 기간에 걸쳐서 유익제의 방출을 제어할 수 있다. 당해 조성물은 생혼화성 탄성중합체, 수 혼화도가 낮고 탄성중합체와 탄성중합체성 점성 겔을 형성하고 이식물에 의한 수분 흡수를 제한시키는 생혼화성 용매, 및 유익제를 포함한다.
이식성 탄성중합체 데포 조성물, 지속적 전달, 유익제, 생분해성, 생혼화성.

Description

이식성 탄성중합체 데포 조성물, 이의 용도 및 이의 제조방법{Implantable elastomeric depot composiitons, uses thereof and method of manufacturing}
본 발명은 목적하는 부위로 주입될 수 있으며 구체화된/목적하는 기간에 걸쳐서 유익제의 방출을 제어할 수 있는 이식성 탄성중합체 데포 조성물에 관한 것이다. 본 발명은 또한 당해 조성물의 제조 및 투여방법에 관한 것이다.
관련 기술의 설명: 생분해성 중합체는 의학 용도로 수년 동안 사용되어 왔다. 생분해성 중합체로 구성된 예시적인 장치는 봉합사, 외과수술용 클립, 스테이플, 이식 및 약물 전달 시스템을 포함한다. 이러한 대다수의 생분해성 중합체는 글리콜리드, 락티드, 카프롤락톤, p-디옥사논(PDO), 트리메틸렌 카보네이트(TMC), 폴리(프로파일렌 푸마레이트), 폴리(오르토에스테르), 폴리포스포에스테르 및 이의 공중합체를 기본으로 한다.
의학용 생분해성 탄성중합체 중합체의 용도는 익히 입증되어 왔다[참조: 미국 특허 제6,113,624호, 제5,868,788호, 제5,714,551호, 제5,713,920호, 제5,639,851호 및 제5,468,253호]. 그러나, 이러한 물질이 생분해성 이식의 요건을 항상 충족시키지는 못한다. 예를 들면, 탄성중합체 중합체가 필수적인 생분해성, 강도, 가공 적성을 갖지만, 수많은 의학 장치의 경우, 이러한 탄성중합체 중합체는 신체 조직에서 생흡수되지 않으며, 잠재적으로는 유해한 조직 반응 또는 신체 조직에서 이물질의 발생과 관련된 기타 합병증이 발생한다. 이식성 데포 약물 전달 시스템에서 사용하는 데 필요한 바람직한 탄성을 나타내는 생흡수성 탄성중합체 중합체가 요구되고 있다.
생분해성 중합체는 열가소성 물질일 수 있으며, 이는 생분해성 중합체가 가열되고 섬유, 클립, 스테이플, 핀, 필름 등의 다양한 형태로 형성될 수 있음을 의미한다. 대안으로, 생분해성 중합체는 가교결합 반응에 의해 형성된 열경화성 물질일 수 있으며, 용융되지 않으며 고온에서 유동액을 형성하는 고분자량 물질을 생성시킨다. 탄성중합체, 열가소성 및 열경화성 생분해성 중합체가 다수의 유용한 생의학 용도를 갖지만, 사람, 동물, 새, 물고기 및 파충류를 포함하는 각종 동물들의 체내에서 사용하기에는 몇몇 중요한 제한이 있다.
열가소성 또는 열경화성 생분해성 중합체 속에 혼입된 약물을 포함하는 고형 이식성 약물 전달 시스템은 광범위하게 사용되어 왔다. 이러한 이식은 때로는 의학 전문가가 목적하는 것보다 큰 크며 혼입물을 통해 체내로 삽입되어야 하며 이따금 피험체의 저항이 이러한 이식 또는 약물 전달 시스템을 수용하도록 유도된다. 미국 특허 제6,113,624호, 제5,868,788호, 제5,714,551호, 제5,713,920호, 제5,639,851호, 제5,468,253호, 제5,456,679호, 제5,336,057호, 제5,308,348호, 제279,608호, 제5,234,693호, 제5,234,692호, 제5,209,746호, 제5,151,093호, 제 5,137,727호, 제5,112,614호, 제5,085,866호, 제5,059,423호, 제5,057,318호, ㅈ제865,845호, 제4,008,719호, 제3,987,790호 및 제3,797,492호에는, 이러한 대표적인 약물 전달 시스템이 기재되어 있는 것으로 생각된다. 이러한 문헌에는, 유익제를 전달하기 위한 저장 장치, 삼투 전달 장치 및 박동 전달 장치가 기재되어 있다.
소립자, 미소구 또는 마이크로캡슐로서 약물 전달 시스템을 주입하면 약물 전달 시스템을 이식하는 데 필요한 절개를 피한다. 그러나, 이러한 물질들은 생분해성 이식에 필요한 요건을 항상 충족시키지는 못한다. 이러한 물질들은 본래 미립이며, 특정 삽입물에 요구되는 구조적으로 흠이 없게 연속성 필름 또는 고형 이식물을 형성하지 않으며, 입자는 응집되는 경향이 있어서 이러한 거동은 예측되기 어렵다. 구강, 치주 포켓, 안구 또는 자궁 등의 특정 체강 속으로 삽입되는 경우, 여기서 유액의 유출이 고려되며, 이러한 소립자, 미소구 또는 마이크로캡슐은 크기가 작고 불연속성이 있어서 잘 유지되지 않는다. 추가로, 합병증이 있는 경우, 광범위한 외과적 시술 없이 신체로부터의 소립자 시스템 또는 마이크로캡슐의 제거는 고형물 이식하에서보다 상당히 어렵다. 추가로, 체내로 방출시키기 위한 약물을 함유하며 이러한 중합체로부터 제조되는 미소구 또는 마이크로캡슐의 제조, 저장 및 주입력은 문제가 존재한다.
관련 기술은 위에서 언급한 문제점에 대해 다양한 약물 전달 시스템을 개발해 왔다. 미국 특허 제6,432,438호, 제5,990,194호, 제5,780,044호, 제5,733,950호, 제5,620,700호, 제5,599,552호, 제5,556,905호, 제5,278,201호, 제5,242,910호 및 제4,938,763호, 및 국제 공개특허공보 제WO 98/27962호, 제WO 02/00137호 및 제 WO 02/058670호에 예시되어 있는 것으로 생각된다[참조: Jain, R. etal., Conlrolled drug delivey by biodegradable poly(ester) devices: different preparative approaches," Dru Dev. Ind. Pharm., 24 (8): 703-727, 1998; Eliaz, R. E. and Kost, J.,"Characterization of a polymeric PLGA-injectable implant deliver system for the controlled release of proteins," J. Biomed. MasterRes., 50(3): 388-396, 2000; and Jain, R.A., The manufacturing techniques of various drug loaded biodegradable poly(lactide-co-glycolide) (PLGA) devices," Biomaterials, 21 (23): 2475-90,2000]. 당해 특허 및 공보에는, 용매 및/또는 가소제를 사용한 주입성 이식물용 중합체 조성물이 기재되어 있다.
이전에 언급한 주입성 이식물용 중합체 조성물은 이식으로부터 약물의 확산을 삼투시키고 이식 부위에서 중합체의 신속 고화를 삼투하기 위해 수성 체액 속에서 매우 또는 비교적 용해성인 용매/가소제로 사용되어 왔다. 이식물이 체내에 놓이고 수성 체액에 노출되는 경우, 수용성 중합체 용매를 사용하는 이러한 중합체성 이식물 속으로 물의 급속한 이동은 심각한 문제점을 나타낸다. 급속한 수분 섭취는 흔히 크기와 형태가 비균질한 다공성 구조를 갖는 이식물을 생성시킨다. 전형적으로, 표면 공극은 이식 표면으로부터 이식물 속으로 1mm의 1/3 이상만큼 크게 연장되는 손가락형 공극 구조에 위치시키고, 이러한 손가락형 공극은 사용 환경에 대해 이식물 표면에서 개방된다. 내부 공극은 사용 환경에서 존재하는 유액에 덜 접근되며 점점 작아지는 경향이 있다. 신속한 수분 섭취 특성은 흔히 중합체 조성 물로부터 유익제의 최초의 신속한 방출에 의해 명백한 유익제의 비제어 방출이 유도되며, 이는 이식물로부터 방출되는 유익제의 "분출"에 상응한다. 분출은 흔히 유익제의 실질적인 부분을 유도하며, 전부가 아닌 경우, 매우 단시간, 예를 들면, 수시간 또는 1 또는 2일내에 방출된다. 이러한 효과는 특히 제어 전달, 즉 1주 내지 1년 이하와 동일한 기간 또는 이보다 오랜 기간에 걸쳐서 제어된 방식으로 유익제의 전달이 요구되거나, 좁은 진료 창구가 존재하며 과량의 유익제의 방출로 치료하고자 하는 피험체에게 부작용을 일으킬 수 있거나, 호르몬 등과 같은 유익제의 치료하고자 하는 피험체의 체내로의 자연 발생 1일 프로파일을 모방하는 데 필요한 경우, 이러한 환경에서 수용될 수 없다.
따라서, 이러한 장치가 이식되는 경우, 손가락형 공극은 사용 환경으로 유익제의 지체되지 않은 확산 및 상당량의 유익제의 필연적인 즉각적이고 신속한 용해하에 이식물의 내부로 수성 체액의 매우 신속한 섭취를 허용하며, 위에서 언급한 분출 효과를 야기한다.
게다가, 신속한 수분 섭취는 경화된 이식물 또는 경화된 피부를 갖는 이식물이 제조되도록 조기의 중합체 침전을 일으킬 수 있다. 유익제를 함유하는 중합체의 다수의 내부 및 내부 공극은 체액과의 접촉이 폐쇄되며 유익제의 방출시에 상당량의 감소는 상당한 시간("지체 시간")에 걸쳐서 발생될 수 있다. 지체 시간은 치료하고자 하는 피험체에게 유익제의 제어된 지속 방출을 나타내는 관점에서 바람직하지 않다. 이어서, 이식 직후 짧은 시간내에, 유익제가 전혀 방출되지 않거나 매우 소량 방출되는 지체 시간내에 방출되는 유익제의 분출이 관찰되며, 유익제의 공 급이 소진될 때까지 (분출 후 남아있는 유익제가 잔류하는 것으로 추정함) 유익제의 전달이 실질적으로 계속된다.
유익제의 제어 분출, 조절 및 안정화에 대한 다양한 접근은 기재되어 있다. 미국 특허 제6,130,200호, 제5,990,194호, 제5,780,044호, 제5,733,950호, 제5,656,297호, 제5,654,010호, 제4,985,404호, 제4,853,218호 및 국제 특허공보 제WO 98/27962호에 예시되어 있다. 몇몇 성공에도 불구하고, 이러한 방법은 이식물에 의해 유효하게 전달되는 다수의 유익제에 완전히 충족되지는 않는다. 유익제의 제어된 지속 전달을 제공하면서 바람직한 탄성을 갖는 탄성중합체 이식성 데포 조성물이 요구되고 있다.
본 발명은 이식성 탄성중합체 데포 조성물 및 장기간의 지속 기간에 걸쳐 피험체에게 유익제를 전신 및 국소 투여하기 위한 이식성 탄성중합체 데포 조성물의 사용방법을 제공한다. 특히, 본 발명은 치료하고자 하는 피험체에게 유익제를 제어 방출(여기서, 방출은 투여한지 1주일 이상 1년 이하의 기간에 걸쳐, 바람직하게는 투여한지 2주 이상, 보다 바람직하게는 1달 이상, 더욱 더 바람직하게는 약 2달 내지 약 3달, 가장 바람직하게는 약 3달 내지 약 6달에 걸쳐 제어된다)하면서 목적하는 탄성을 갖는 이식성 탄성중합체 데포 조성물을 제공한다. 이식성 탄성중합체 데포 조성물의 단독 투여는 장기간의 지속 기간에 걸쳐 활성 제제를 보다 장시간 동안 지속적으로 전달하므로, 투여 횟수를 줄이고 피험체의 적응을 향상시킨다. 또한, 본 발명은 이식성 탄성중합체 데포 조성물의 제조방법을 제공한다. 바람직한 양태에서, 이식성 탄성중합체 데포 조성물은 이식성 탄성중합체 데포 조성물이 다.
한 가지 양태에서, 본 발명은 생침식성이면서 생혼화성인 탄성중합체(1) 및 당해 탄성중합체를 가소화시키고 이와 함께 겔을 형성하기에 효과적인 양으로 존재하는 25℃에서의 수 혼화성이 7중량% 이하인 용매(2)를 포함하는 탄성중합체 점성 겔 조성물(a) 및 당해 겔에 용해되거나 분산된 유익제(b)(여기서, 유익제는 1달 이상의 지속 기간에 걸쳐서 전달된다)을 포함하는, 투여한 후 소정의 지속 기간에 걸쳐 제어되는 방식으로 피험체에게 유익제를 지속적으로 전달시키기 위한 이식성 탄성중합체 데포 조성물에 관한 것이다. 바람직하게는, 중합체는 락트산, 글리콜산, 카프로락톤, p-디옥사논(PDO), 트리메틸렌 카보네이트(TMC), 이의 공중합체, 삼원공중합체, 배합물 및 혼합물이며, 여기서, 글리콜산이 주요 중합체이고, 중합체의 분자량 범위는 약 3,000 내지 약 120,000이다 .
또 다른 양태에서, 본 발명은 생침식성이면서 생혼화성인 탄성중합체(1)(여기서, 중합체는 글리콜산계 중합체이다) 및 당해 탄성중합체를 가소화시키고 이와 함께 겔을 형성하기에 효과적인 양으로 존재하는 25℃에서의 수 혼화성이 7중량% 이하인 용매(2)를 포함하는 탄성중합체성 점성 겔 조성물(a) 및 당해 겔에 용해되거나 분산된 유익제(b)를 포함하는, 투여한지 1주일 이상의 지속 기간에 걸쳐 제어되는 방식으로 피험체에게 유익제를 전신계로 지속적으로 전달시키기 위한 이식성 탄성중합체 데포 조성물에 관한 것이다.
추가의 양태에서, 본 발명은 생침식성이면서 생혼화성인 탄성중합체(1)(여기서, 중합체는 글리콜산계 중합체이다) 및 당해 탄성중합체를 가소화시키고 이와 함 께 겔을 형성하기에 효과적인 양으로 존재하는 25℃에서의 수 혼화성이 7중량% 이하인 용매(2)를 포함하는 탄성중합체성 점성 겔 조성물(a) 및 당해 겔에 용해되거나 분산된 유익제(b)(여기서, 유익제는 투여한지 1주일 이상의 지속 기간에 걸쳐 제어되는 방식으로 전신계로 전달된다)를 포함하는, 투여한 후 소정의 지속 기간에 걸쳐 제어되는 방식으로 피험체에게 유익제를 지속적으로 전달시키기 위한 이식성 탄성중합체 데포 조성물에 관한 것이다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 생침식성이면서 생혼화성인 탄성중합체(1)(여기서, 중합체는 글리콜산계 중합체이다) 및 당해 탄성중합체를 가소화시키고 이와 함께 겔을 형성하기에 효과적인 양으로 존재하는 25℃에서의 수 혼화성이 7중량% 이하인 용매(2)를 포함하는 탄성중합체성 점성 겔 조성물(a) 및 당해 겔에 용해되거나 분산된 유익제(b)를 포함하는, 투여한지 1달 이상의 지속 기간에 걸쳐 제어되는 방식으로 피험체에게 유익제를 국소적으로 지속적으로 전달시키기 위한 이식성 탄성중합체 데포 조성물에 관한 것이다.
추가의 양태에서, 본 발명은 생침식성이면서 생혼화성인 탄성중합체(1)(여기서, 중합체는 글리콜산계 중합체이다) 및 당해 탄성중합체를 가소화시키고 이와 함께 겔을 형성하기에 효과적인 양으로 존재하는 25℃에서의 수 혼화성이 7중량% 이하인 용매(2)를 포함하는 탄성중합체성 점성 겔 조성물(a) 및 당해 겔에 용해되거나 분산된 유익제(b)(여기서, 유익제는 투여한지 1주일 이상의 지속 기간에 걸쳐 제어되는 방식으로 국소적으로 전달된다)를 포함하는, 투여한 후 소정의 지속 기간에 걸쳐 제어되는 방식으로 피험체에게 유익제를 지속적으로 전달시키기 위한 이식 성 탄성중합체 데포 조성물에 관한 것이다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 기공 형성제, 유익제의 용해도 조절제 및 삼투제 중의 하나 이상을 추가로 포함하는 상기한 바와 같은 이식성 탄성중합체 데포 조성물에 관한 것이다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 탄성중합체성 점성 겔이 폴리락티드, 폴리글리콜리드, 폴리(카프로락톤), 폴리안하이드라이드, 폴리아민, 폴리에스테르아미드, 폴리오르토에스테르, 폴리디옥사논, 폴리아세탈, 폴리케탈, 폴리카보네이트, 폴리포스포에스테르,폴리오르토카보네이트, 폴리포스파젠, 숙시네이트, 폴리(말산), 폴리(아미노산), 폴리비닐피롤리돈, 폴리에틸렌 글리콜, 폴리하이드록시셀룰로즈, 폴리포스포에스테르, 다당류, 키틴, 키토산, 히알루론산, p-디옥사논(PDO), 트리메틸렌 카보네이트(TMC), 폴리(프로파일렌 푸마레이트), 폴리(오르토에스테르), 폴리포스포에스테르, 및 이의 공중합체, 삼원공중합체 및 혼합물로 이루어진 그룹으로부터 선택된 중합체를 추가로 포함하는 상기한 바와 같은 이식성 탄성중합체 데포 조성물에 관한 것이다. 본 발명에 유용한 중합체의 추가의 예는 미국 특허 제6,113,624호, 제5,868,788호, 제5,714,551호, 제5,713,920호, 제5,639,851호 및 제5,468,253호에 기재되어 있다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 용매가 화학식 I의 방향족 알코올; 및 방향족 산의 에스테르, 방향족 케톤 및 이들의 혼합물로 이루어진 그룹으로부터 선택된 용매로부터 선택되는 상기한 바와 같은 이식성 탄성중합체 데포 조성물에 관한 것이다.
Ar-(L)n-OH
위의 화학식 I에서,
Ar은 치환되거나 치환되지 않은 아릴 또는 헤테로아릴 그룹이고,
n은 0 또는 1이며,
L은 연결 잔기이다.
바람직한 양태에서, 용매는 방향족 알코올; 아릴 산의 저급 알킬 및 아릴알킬 에스테르; 아르알킬 및 저급 알킬 케톤; 및 시트르산의 저급 알킬 에스테르로부터 선택된다. 바람직하게는, 용매는 벤질 알코올, 벤질 벤조에이트 및 에틸 벤조에이트로부터 선택된다. 바람직한 양태에서, 조성물은 25℃에서의 수 혼화성이 7중량% 이상인 용매를 함유하지 않는다. 바람직하게는, 용매는 수 혼화성이 7중량% 미만, 보다 바람직하게는 5중량% 미만, 더욱 더 바람직하게는 3중량% 미만이다.
추가의 양태에서, 본 발명은 상기한 바와 같은 이식성 탄성중합체 데포 조성물을 투여함을 포함하여, 투여한지 1주일 이상 1년 이하의 지속 기간에 걸쳐 제어되는 방식으로 피험체에게 유익제를 투여하는 방법에 관한 것이다. 특정 양태에서, 유익제는 투여한지 1주일 이상 1년 이하의 지속 기간에 걸쳐 제어되는 방식으로 전신계에 전달된다. 추가의 양태에서, 유익제는 투여한지 1주일 이상 1년 이하의 지속 기간에 걸쳐 제어되는 방식으로 국소적으로 전달된다.
바람직한 양태에서, 유익제는 약제, 단백질, 효소, 호르몬, 폴리뉴클레오타 이드, 뉴클레오단백질, 다당류, 당단백질, 지단백질, 폴리펩타이드, 스테로이드, 진통제, 국부 진통제, 항생제, 화학요법제, 면역억제제, 항염증제, 항증식제, 항유사분열제, 혈관신생제, 항정신병약, 중추 신경계(CNS) 제제, 항응고제, 섬유소 용해제, 성장 인자, 항체, 안약 및 대사산물, 동족체, 유도체, 단편 및 이들의 정제, 분리, 재조합 및 화학합성 형태로부터 선택된다. 바람직하게는, 유익제는 중합체, 용매 및 유익제의 배합량의 0.1 내지 50중량%의 양으로 존재한다. 바람직한 양태에서, 유익제는 점성 겔에 분산되거나 용해된 입자의 형태이며, 이때 유익제는 평균 입자 크기가 0.1 내지 250㎛인 입자 형태이다. 특정의 바람직한 양태에서, 유익제는 입자 형태이며, 이때 입자는 안정화제, 벌크제(bulking agent), 킬레이트화제 및 완충제로 이루어진 그룹으로부터 선택된 성분을 추가로 포함한다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 글리콜산계의 생침식성 및 생혼화성 탄성중합체(a)와, 당해 탄성중합체를 가소화시키고 이와 함게 겔을 형성하기에 유효한 양의, 25℃에서의 수 혼화성이 7중량% 이하인 용매(b) 및 당해 겔에 용해되거나 분산된 유익제(c)를 포함하고, 유화제(d), 세공 형성제(e), 유익제와 임의로 연관된, 유익제용 용해도 조절제(f) 및 삼투압제(g) 중의 하나 이상을 임의로 포함하는, 투여 및 투여 후 소정의 지속 기간 동안 유익제를 제어되는 방식으로 개체에 지속적으로 전달하기 위한 키트에 관한 것이며, 적어도 유익제(당해 유익제는 용해도 조절제와 임의로 연관되어 있다)는, 유익제를 개체에 투여하는 시간까지, 용매로부터 분리되어 유지된다. 추가의 양태에서, 본 발명의 키트는 계량 유입 디바이스, 예를 들면, 시린지, 카테터, 펌프, 시린지 펌프, 자동 주입기 등을 포함한다.
본 발명의 이들 양태 및 다른 양태는, 당해 기술분야의 통상의 지식을 가진 숙련가가 본원의 기재 사항에 따라 용이하게 수행할 수 있다.
도면의 간단한 설명과 더불어 발명의 상세한 설명을 숙지함으로써, 위에서 기술한 본 발명의 목적, 특징 및 이점 및 다른 목적, 특징 및 이점이 더욱 용이하게 이해된다.
도 1은 본 발명에서 사용되는 탄성중합체의 유리 전이 온도를 예시한 DSC 그래프이다.
도 2는 본 발명의 탄성중합체 데포 조성물(조성물 1 내지 5)의 레올로지 특성을 예시한 그래프이다.
도 3은 본 발명의 탄성중합체 데포 조성물(조성물 1 내지 5)의 주입력을 예시한 그래프이다.
도 4는 본 발명의 탄성중합체 데포 조성물(조성물 6 내지 9)의 레올로지 특성을 예시한 그래프이다.
도 5는 본 발명의 탄성중합체 데포 조성물의 주입력을 중합체 분자량의 함수로서 예시한 그래프이다.
도 6은 본 발명의 탄성중합체 데포 조성물(조성물 10 내지 12)의 레올로지 특성을 예시한 그래프이다.
도 7은 본 발명의 탄성중합체 데포 조성물의 주입력을 중합체 농도의 함수로 서 예시한 그래프이다.
도 8은 본 발명의 탄성중합체 데포 조성물(조성물 13 내지 14)의 주입력을 주입 속도의 함수로서 예시한 그래프이다.
도 9는 본 발명의 탄성중합체 데포 조성물(조성물 15 내지 16)로부터 수득된 hGH의 생체내 방출 프로파일을 예시한 그래프이다.
[본 발명을 수행하기 위한 최적의 방식]
본 발명은 유익제를 지연된 기간 동안 개체에 전달하기 위한 이식성 탄성중합체 데포 조성물에 관한 것이며, 이식성 탄성중합체 데포 조성물은 피험체의 신체 속에 주입된 후에 이식성 지속 방출형 유익제 전달 시스템으로 작용한다. 특히, 본 발명은 유익제가 치료 대상 개체에 제어되는 방식으로 방출되도록 하면서도 목적하는 탄성을 갖는 이식성 탄성중합체 데포 조성물을 제공하며, 당해 방출은 투여 후 1주 이상 1년 이하, 바람직하게는 1개월 이상의 기간에 걸쳐 제어된다. 또한, 본 발명은 유익제를 피험체에게 투여하기 위한, 이식성 탄성중합체 데포 조성물의 사용방법에 관한 것이다. 유익제는 전신 또는 국소 투여할 수 있다. 바람직한 양태에서, 이식성 탄성중합체 데포 조성물은 주입성 탄성중합체 데포 조성물이다. 본 발명의 이식성 탄성중합체 데포 조성물은 목적하는 탄성 특성을 가지며, 이로 인하여 유익제가 치밀한 공간, 예를 들면, 치밀한 관절 공간, 추간판 내부 공간, 근육(예를 들면, 심장 조직), 동맥 내부 조직 등에 전달되기에 적합하게 된다. 또한, 이식성 탄성중합체 데포 조성물은, 유익제의 방출 프로파일의 손상 및 데포 겔 의 무결성의 유지(즉, 데포 겔이 생체내에 그대로 남아있음) 없이, 주입력을 상당히 감소시키는 전단 박화(shear thinning)를 제공한다. 특정한 양태에서, 이식성 탄성중합체 데포 조성물은, 아래에 더욱 상세하게 기술한 바와 같이, 비탄성중합체성 조성물의 방출 프로파일보다 향상된 방출 프로파일을 제공한다.
본 발명의 이식성 탄성중합체 데포 조성물은, 생침식 및 생혼화성 탄성중합체; 당해 탄성중합체를 가소화하고 이와 함께 겔을 형성하기에 유효한 양의, 25℃에서의 수 혼화성이 7중량% 이하인 용매; 및 겔에 용해 또는 분산되는 유익제를 포함하는 탄성중합체 매트릭스로부터 제조된 겔이다. 또한, 본 발명은 위에서 기술한 바와 같은 이식성 탄성중합체 데포 조성물을 개체에 이식함으로써 유익제를 개체에 전신 또는 국소 투여하는 방법에 관한 것이다.
용매의 적절한 선택에 의해 물이 이식성 시스템 주변의 수성 환경으로부터 이동하는 것이 제한되며, 유익제가 지속 기간 동안 개체로 방출되어, 제어된 유익제의 분출 및 이에 따른 지속 방출을 갖는 유익제의 전달이 제공된다.
제어된 유익제의 지속 방출을 투여 후 1주 이상 1년 이하, 바람직하게는 1개월의 지속 기간에 걸쳐 제공하기 위해, 유익제가 본 발명의 이식성 탄성중합체 데포 조성물로부터 방출되는 속도 및/또는 기간은 중합체 형태, 중합체의 분자량(중합체의 형태학적 분포를 포함함), 중합체를 형성하는 단량체의 공단량체 비, 중합체의 말단 그룹과 같은 중합체 특성, 용매 형태의 변화 및 중합체/용매 비의 변화에 따라 가변적일 수 있는 것으로 밝혀졌다. 본 발명의 이식성 탄성중합체 데포 조성물은 전단 박화를 제공하며, 이에 의해, 유익제의 방출 프로파일의 손상 없이, 주입력이 상당히 감소된다. 방출 속도 프로파일 및 지속 기간은 중합체(단량체의 비, 예를 들면, L/G/CL, G/CL, TMC/L/G, CL/PDO, PDO/TMC, PDO/L/G/CL, PDO/L/G/TMC 또는 PDO/L/G/CL/TMC 비를 포함함), 중합체의 분자량(LMW, MMW, HMW), 중합체의 말단 그룹(산, 에스테르), 수 혼화성 용매, 중합체/용매 비, 유화제, 세공 형성제, 유익제용 용해도 조절제, 삼투압제 등의 적절한 선택에 의해 제어할 수 있다.
또한, 본 발명은 유익제가 이식성 탄성중합체 데포 조성물로부터 방출되는 것을 제어하는 방법을 제공한다. 유익제의 방출 기간 및 속도는 생분해성 중합체, 중합체의 분자량, 중합체를 형성하는 각종 단량체의 공단량체 비(예를 들면, 제공된 중합체에 대한 L/G/CL, G/CL, TMC/L/G, CL/PDO, PDO/TMC, PDO/L/G/CL, PDO/L/G/TMC 또는 PDO/L/G/CL/TMC 비), 중합체/용매 비 및 이들 인자들이 배합된 인자의 적절한 선택에 의해 제어할 수 있다. 바람직하게는, 중합체는 락트산, 글리콜산, 카프로락톤 p-디옥사논(PDO), 트리메틸렌 카보네이트(TMC), 공중합체, 삼원공중합체, 및 이들의 배합물 및 혼합물이며, 글리콜산이 주요 중합체이다. 바람직한 양태에서, 중합체는 글리콜산계 중합체, 예를 들면, L/G/CL(글리코사이드가 주요 성분이다), G/CL 등의 삼원공중합체이다.
일부 양태에서, 기공 형성제 및 유익제의 용해도 조절제를 이식 시스템에 첨가하여, 본 발명의 유익한 양태를 변화시키지 않는 통상의 약제학적 부형제 및 기타 첨가제와 함께, 이식 시스템으로부터 목적하는 방출 프로파일을 제공할 수 있다.
본 발명의 조성물은 이식 시스템 주변의 수성 환경으로부터 수분 이동을 제한하여 앞에 기재되어 있는 바와 같이 장기간의 지속 기간에 걸쳐 유익제를 전달함으로써 유익제의 지속 방출을 제어한다. 이식성 탄성중합체 데포 조성물의 단일 투여는 장기간에 걸쳐 활성제를 보다 연장된 기간 동안 지속적으로 방출함으로써 투여 빈도를 감소시키고 피험체의 순응도를 향상시킨다. 본 발명의 조성물의 중합체는 생침식성이기 때문에, 이식 시스템은 유익제가 이식물로부터 방혈된 후에 외과적으로 제거하지 않아도 된다.
일반적으로, 본 발명의 조성물은, 경화된 상태에서도, 이식시 및 약물 전달 도중 이식체 전체에 걸쳐 실질적으로 균질한 비다공성 구조를 갖는 겔 유사 및 겔 형태이다. 추가로, 중합체 겔 이식체는 수성 환경하에 처리할 때에 서서히 경화할 수 있지만, 경화된 이식체는 유리 전이 온도(Tg)가 37℃ 미만인 고무상(비강직성) 조성물을 유지할 수 있다.
본원에서 바람직한 조성물은 유익제를 물에 포화시키는 데 요구되는 수준보다 높은 수준으로 유익제를 유익제 내부에 적재함으로써 유익제의 영차순 방출을 촉진시킨다. 추가로, 바람직한 조성물은 유리 전이 온도가 37℃ 미만인 점성 겔을 제공할 수 있고, 따라서 이러한 겔은 24시간 이상 이식한 후에 소정 기간 동안 비강직성 상태로 유지된다.
수중 용해도가 7중량% 미만인 용매가 당해 시스템에 존재하는 경우, 유익제의 용해도 조절제가 당해 시스템에 존재하는 것에 상관 없이, 유익제의 적합한 분출 제어 및 지속적 전달이 달성된다. 통상적으로, 본 발명에 유용한 이식 시스템 은, 이식 후 최초 2일 이내에, 이식 시스템으로부터 피험체로 전달되는 총 유익제양의 60% 이하, 바람직하게는 50% 이하, 보다 바람직하게는 40% 이하, 보다 바람직하게는 30% 이하, 보다 더 바람직하게는 20% 이하를 방출할 것이다.
조성물이 주입 이식용으로 의도되는 경우, 점도는 유화제 또는 틱소트로픽제의 첨가에 의해 겔 조성물을 통과시키기에 충분히 낮은 점도를 갖는 겔 조성물을 수득함으로써 임의로 변경할 수 있다. 또한, 기공 형성제 및 유익제의 용해도 조절제를 이식 시스템에 첨가하여, 본 발명의 유익한 양태를 변화시키지 않는 통상의 약제학적 부형제 및 기타 첨가제와 함께, 이식 시스템으로부터 목적하는 방출 프로파일을 제공할 수 있다. 이식 시스템에 용해도 조절제를 첨가하는 것은 특정한 환경하에 최소 분출 및 지속된 전달과 함께 이식 시스템 중의 용해도가 7% 이상인 용매를 사용할 수 있다. 그러나, 이식 시스템은, 당해 용매가 단독으로 또는 용매 혼합물의 일부로서 존재하든지 간에, 수중 용해도가 7중량% 미만인 하나 이상의 용매를 사용하는 것이 바람직하다. 또한, 수중 용해도가 7중량% 미만인 용매와 하나 이상의 혼화성 용매(임의로 보다 큰 용해도를 가짐)를 포함하는 용매 혼합물이 사용되는 경우, 제한된 수분 흡수 및 최소 분출과 지속된 전달 특성을 나타내는 이식 시스템이 수득되는 것으로 밝혀졌다.
본 발명을 기재하고 주장함에 있어서, 다음 용어가 하기에 기재된 정의에 따라 사용될 것이다.
단수 형태의 표현은, 당해 문맥이 달리 명료히 언급하지 않는 한, 복수의 대상을 포함한다. 따라서, 예를 들면, "용매"라 함은 단일 용매 뿐만 아니라 2종 이상의 상이한 용매의 혼합물을 포함하고, "유익제"라 함은 단일 유익제 뿐만 아니라 혼합 상태의 2종 이상의 상이한 유익제 등을 포함한다.
용어 "유익제"는, 단독으로 또는 기타 약제학적 부형제 또는 불활성 성분과 조합되는지 간에, 사람 또는 동물에게 투여하면 목적하는 유익한, 종종 약역학적 효과에 영향을 주는 제제를 의미한다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "폴리뉴클레오티드"는 소정 길이의 중합체 형태의 뉴클레오티드, 즉 리보뉴클레오티드 또는 데옥시리보뉴클레오티드를 의미하고, 이본쇄 및 일본쇄 DNA 및 RNA를 포함한다. 또한, 이는, 당해 분야에 공지되어 있는, 공지된 형태의 변형, 치환 및 뉴클레오티드간 변형을 포함한다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "재조합체 폴리뉴클레오티드"는 게놈성, cDNA, 반합성 또는 합성 기원의 폴리뉴클레오티드를 의미하고, 이는, 이의 기원 또는 조작과 관련하여, 자연 결합된 폴리뉴클레오티드 전부 또는 일부와 결합되지 않거나, 자연 결합된 것과는 상이한 폴리뉴클레오티드에 결합되거나, 자연 발생하지 않는 것이다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "폴리펩티드"는 아미노산의 중합체를 의미하고, 예를 들면, 펩티드, 올리고펩티드 및 단백질 및 유도체, 자연 발생하거나 합성 발생하는 이들의 동족체 및 단편 뿐만 아니라 당해 분야에 공지된 기타 변형물을 포함한다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "정제된" 및 "분리된"은, 폴리뉴클레오티드 또는 뉴클레오티드 서열을 언급할 때, 동일한 종류의 기타 생물학적 거대분자의 실 질적인 부재하에 지시된 분자가 존재함을 의미한다. 본원에 사용된 용어 "정제된"은 바람직하게는, 존재하는 동일한 종류의 생물학적 거대분자의 75중량% 이상, 보다 바람직하게는 85중량% 이상, 보다 바람직하게는 95중량% 이상, 가장 바람직하게는 98중량% 이상을 의미한다.
용어 "AUC"는, 조성물의 이식 시간으로부터 이식 후 시간("t")까지 측정한 시간에 대해 피험체 중의 유익제의 혈장 농도를 플롯팅하여 피험체의 생체내 검사로부터 수득한 곡선하의 면적을 의미한다. 시간 t는 피험체에 대한 유익제의 전달 기간에 상응할 것이다.
용어 "분출 지수"는, 유익제의 체내 전달용으로 의도된 특정 조성물과 관련하여, 조성물의 피험체로의 이식 후 최초 시간을 최초 시간(t1)에서의 시간 수로 나누어서 계산한 AUC(i)를, 유익제의 전달 시간을 전달 시간(t2)의 총 기간에서의 시간 수로 나누어서 계산한 AUC(ii)로 나누어서 수득한 지수를 의미한다. 예를 들면, 24시간에서의 분출 지수는 조성물의 피험체로의 이식 후 최초 24시간을 수 24로 나누어서 계산한 AUC(i)를, 유익제의 전달 기간을 전달 시간의 총 기간에서의 시간 수로 나누어서 계산한 AUC(ii)로 나누어서 수득한 지수이다.
문구 "용해되거나 분산된"은 겔 조성물에서 유익제의 존재를 확증하는 모든 수단을 포괄하는 의미이고, 용해, 분산, 현탁 등을 포함한다.
용어 "전신"은, 유익제의 피험체로의 전달 또는 투여와 관련하여, 유익제가 피험체의 혈장에서 생물학적으로 현저한 수준으로 검출가능함을 의미한다.
용어 "국소"는, 유익제의 피험체로의 전달 또는 투여와 관련하여, 유익제가 피험체의 국소 부위로 전달되지만 피험체의 혈장에서 생물학적으로 현저한 수준으로 검출불가능함을 의미한다.
용어 "장기간" 또는 "장기간의 지속 기간"은 교대로 사용되고, 본 발명의 데포 조성물로부터 유익제의 방출이 일어나는 시간을 의미하며, 이는 일반적으로 투여후 1주 이상 및 1년 이하, 바람직하게는 투여후 1개월 이상, 보다 바람직하게는 투여 후 2개월 이상, 보다 바람직하게는 투여 후 3개월 이상, 바람직하게는 투여 후 3개월 내지 약 9개월, 보다 바람직하게는 투여 후 약 3개월 내지 약 6개월, 바람직하게는 투여 후 약 6개월 이하의 기간일 것이다.
문구 "겔 비히클"은 유익제의 부재하에 탄성중합체와 용매의 혼합으로 형성한 조성물을 의미한다.
문구 "초기 분출"은, 본 발명의 특정 조성물과 관련하여, 이식 후 초기 소정 시간에서 조성물로부터 방출된 유익제의 중량(i)을 이식 조성물로부터 전달될 유익제의 총 중량(ii)으로 나누어서 수득한 지수를 의미한다. 초기 분출은 이식체의 형상 및 표면적에 따라 달라질 것이다. 따라서, 본원에 기재된 초기 분출과 관련된 비율 및 분출 지수는 표준 주입기로부터 조성물을 분산시키는 형태로 시험된 조성물에 적용하기 위한 것이다.
용어 "용해도 조절제"는 유익제에 관해서는 중합체 용매 또는 물과 관련하여 조절제의 부재하의 유익제의 용해도로부터 유익제의 용해도를 변경시키는 제제를 의미한다. 조절제는 용매 또는 물 중의 유익제의 용해도를 증강시키거나 저해시킬 수 있다. 그러나, 매우 수용성인 유익제의 경우, 용해도 조절제는 일반적으로 유 익제의 수 용해도를 저해시키는 제제이다. 유익제의 용해도 조절제의 효과는 착체의 형성 등에 의해 용해도 조절제와 용매 또는 유익제 자체 또는 이들 둘 모두와의 상호 작용으로 인한 것일 수 있다. 이에 관한 목적으로, 용해도 조절제가 유익제와 "결합된" 경우, 발생할 수 있는 모든 이러한 인력 또는 형성이 의도된다. 용해도 조절제는 필요한 만큼 점성 겔과 배합하기 전에 유익제와 혼합하거나 유익제를 첨가하기 전에 점성 겔로 첨가할 수 있다.
용어 "피험체" 및 "환자"는 본 발명의 조성물의 투여에 대하여, 동물 또는 사람을 의미한다.
용어 "틱소트로픽"은 통상적인 의미에서 전단력 등의 기계력을 적용시 액화되거나 적어도 외관 점도의 감소를 나타낼 수 있는 겔 조성물을 말한다. 감소 범위는 부분적으로는 전단력을 가한 경우 겔의 전단 속도의 함수이다. 전단력이 제거된 경우, 틱소트로픽 겔은 전단력을 가하기 전에 표시된 또는 이에 인접한 점도로 되돌아온다. 따라서, 틱소트로픽 겔은 주입 과정 동안 이의 점도를 일시적으로 감소시키는 주사기로부터 주입되는 경우 전단력을 적용할 수 있다. 주입 과정이 완료된 경우, 전단력은 제거되고 겔은 이의 이전 상태에 매우 근접하게 되돌아온다.
본원에 기재된 바와 같은 "틱소트로피제"는 전단 희석을 촉진시키고 감소된 주입력을 사용할 수 있는, 이를 함유한 조성물의 틱소트로피를 증가시키는 것이다.
용어 "생침식성"은 반응계 내에서 점진적으로 분해되고, 용해되고, 가수분해되고/되거나 침식되는 물질을 말한다. 일반적으로, 본원에서 "생침식성" 중합체는 반응계 내에서 주로 가수분해를 통하여 가수분해되고 생침식되는 중합체이다.
용어 "탄성체" 또는 "탄성중합체"는 상온 이하의 유리 전이 온도 및 연신 특성을 갖는 물질을 말한다.
용어 "저분자량(LMW) 중합체"는 중량 평균 분자량 범위가 약 3000 내지 약 10,000, 바람직하게는 약 3000 내지 약 9,000, 보다 바람직하게는 약 4000 내지 약 8,000인 생침식성 중합체를 말하고, 보다 바람직하게는 저분자량 중합체의 분자량은 겔 투과 크로마토그래피(GPC)로 측정하여 약 7000, 약 6000, 약 5000, 약 4000 및 약 3000이다.
용어 "중분자량(MMW) 중합체"는 중량 평균 분자량 범위가 약 10,000 내지 약 30,000, 바람직하게는 약 12,000 내지 약 20,000, 보다 바람직하게는 약 14,000 내지 약 18,000인 생혼화성, 생침식성 중합체이고, 보다 바람직하게는 중분자량 중합체의 분자량은 겔 투과 크로마토그래피(GPC)로 측정하여 약 14,000, 약 15,000, 약 16,000, 약 17,000 및 약 18,000이다.
용어 "고분자량(HMW) 중합체"는 겔 투과 크로마토그래피(GPC)로 측정하여 중량 평균 분자량 범위가 30,000 초과, 바람직하게는 약 30,000 내지 약 250,000, 보다 바람직하게는 약 30,000 내지 약 120,000인 생혼화성, 생침식성 중합체를 말한다.
분자 수준 이상의 모든 용매는 매우 제한된 범위로 물에 가용성(즉, 물에 혼화성)이므로, 본원에서 사용된 용어 "불혼화성"은 용매의 7중량% 이하, 바람직하게는 5중량% 이하가 물에 가용성이거나 혼화성임을 의미한다. 이러한 기재 내용에 관하여, 수중 용매의 용해도 값은 25℃에서 측정되는 것으로 고려된다. 일반적으로 보고된 용해도 값이 동일한 조건에서 언제나 수행되는 것이 아님이 인지되어 있으므로, 범위 일부 또는 상한치로서 물과 혼화성 또는 불용성인 본원에서 중량%로 인용된 용해도 범위는 용질이 아닐 수 있다. 예를 들면, 용매의 수 용해도에 대한 상한치는 본원에서 "7중량%"로 기재되어 있으며, 용매에 대한 추가의 제한이 제공되어 있지 않은 경우, 물 100㎖중 7.17g의 수 용해도를 갖는다고 보고된 용매 "트리아세틴"은 7%의 범위 내에서 포함되는 것으로 고려된다. 본원에서 사용된 7중량% 미만의 수중 용해도 범위는 트리아세틴 용매 또는 트리아세틴 이상의 수중 용해도를 갖는 용매를 포함하지 않는다.
다음 정의는 본원에 기재된 분자 구조에 적용된다. 본원에서 사용된 바와 같이 용어 "화학식의" 또는 "구조의"는 제한하려는 것이 아니고 용어 "포함하는"이 일반적으로 사용되는 방식과 동일하게 사용된다.
본원에서 사용된 용어 "알킬"은 통상적으로, 반드시 그러한 것은 아니지만, 탄소수 1 내지 약 30의 포화 탄화수소 그룹, 예를 들면, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, t-부틸, 옥틸, 데실 등, 뿐만 아니라, 사이클로알킬 그룹, 예를 들면, 사이클로펜틸, 사이클로헥실 등을 말한다. 일반적으로 역시 반드시 그러한 것은 아니지만, 알킬 그룹은 본원에서 탄소수가 1 내지 약 12이다. 용어 "저급 알킬"은 탄소수 1 내지 6, 보다 바람직하게는 1 내지 4의 아릴 그룹을 의미한다. "치환된 알킬"은 하나 이상의 치환체 그룹으로 치환된 알킬을 말하고, 용어 "헤테로원자 함유 알킬" 및 "헤테로알킬"은 하나 이상의 탄소원자가 헤테로원 자로 치환된 알킬을 말한다. 달리 언급되지 않는 경우, 용어 "알킬" 및 "저급 알킬"은 직쇄, 분지쇄, 사이클릭, 비치환, 치환 및/또는 헤테로원자 함유 알킬 또는 저급 알킬을 포함한다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "아릴"은 달리 명시되지 않는 경우, 함께 융합되거나, 공유 결합되거나 메틸렌 또는 에틸렌 잔기 등의 일반 그룹에 연결된 단일 방향족 환 또는 다중 방향족 환을 함유하는 방향족 치환체를 말한다. 바람직한 아릴 그룹은 1개의 방향족 환 또는 2개의 융합 또는 연결된 방향족 환, 예를 들면, 페닐, 나프틸, 비페닐, 디페닐에테르, 디페닐아민, 벤조페논 등을 함유하고, 가장 바람직한 아릴 그룹은 모노사이클릭이다. "치환된 아릴"은 하나 이상의 치환 그룹으로 치환된 아릴 잔기를 말하고, 용어 "헤테로원자 함유 아릴" 및 "헤테로아릴"은 하나 이상의 탄소원자가 헤테로원자로 치환된 아릴을 말한다. 달리 언급되지 않는 경우, 용어 "아릴"은 헤테로아릴, 치환된 아릴 및 치환된 헤테로아릴을 포함한다.
용어 "아르알킬"은 아릴 그룹으로 치환된 알킬 그룹을 말한다(여기서, 알킬 및 아릴은 위에서 정의한 바와 같다). 용어 "헤테로아르알킬"은 헤테로아릴 그룹으로 치환된 알킬 그룹을 말한다. 달리 언급되지 않는 경우, 용어 "아르알킬"은 헤테로아르알킬 및 치환된 아르알킬 그룹 뿐만 아니라 치환되지 않은 아르알킬 그룹을 포함한다. 일반적으로, 본원에서 용어 "아르알킬"은 아릴 치환된 저급 알킬 그룹, 바람직하게는 페닐 치환된 저급 알킬 그룹, 예를 들면, 벤질, 펜에틸, 1-페닐프로필, 2-페닐프로필 등을 말한다.
"헤테로원자 함유 하이드로카빌 그룹"에서와 같은 용어 "헤테로원자 함유"는 하나 이상의 탄소원자가 탄소 이외의 원자, 예를 들면, 질소, 산소, 황, 인 또는 규소로 대체된 분자 또는 분자 단편을 말한다. 유사하게, 용어 "헤테로사이클릭"은 헤테로원자 함유인 사이클릭 치환체를 말하고, 용어 "헤테로아릴"은 헤테로원자 함유인 아릴 치환체 등을 말한다.
"치환된 알킬", "치환된 아릴" 등에서와 같은 용어 "치환된"은 위에서 언급한 정의중 일부에서 암시된 바와 같이, 알킬 또는 아릴 잔기에서, 각각 탄소원자에 결합된 수소원자가 하이드록실, 알콕시, 티오, 아미노, 할로 등의 하나 이상의 비간섭 치환체로 대체됨을 의미한다.
I. 이식성 탄성중합체성 데포 조성물:
위에서 기재한 바와 같이, 연장된 기간에 걸쳐 유익제를 전달하기 위한 이식성 탄성중합체성 데포 조성물은 피험체로 데포를 주입하기 전에 점성 겔로서 형성될 수 있다. 점성 겔은 유익제가 시간에 걸쳐 데포로부터 방출되면서 유익제의 적합한 전달 프로파일(이는 낮은 초기 파열을 갖는 것을 포함함)을 제공하는 분산된 유익제를 지지한다.
본 발명의 중합체, 용매 및 다른 약제는 생혼화성이어야 하고, 즉 이들은 사용 환경 내에서 염증 또는 괴사를 유발해서는 안된다. 사용 환경은 유체 환경이고, 사람 또는 동물의 피하부, 근육 내부, 혈관 내부(고속/저속 혈류), 심근 내부, 혈관 외막부, 종양 내부, 뇌의 내부, 환부, 빈틈없는 관절 부위 또는 신체 공동을 포함할 수 있다. 특정 양태에서, 유익제를 국소적으로 제어하여, 시스템의 부수적 효과를 피하거나 최소화할 수 있다. 유익제를 함유하는 본 발명의 겔은 사람 또는 동물의 목적한 부위(예를 들어, 피하부, 근육 내부, 혈관 내부, 심근 내부, 혈관 외막부, 종양 내부 또는 뇌의 내부), 환부, 빈틈없는 관절 부위 또는 신체 공동(예를 들어, 빈틈없는 관절 부위, 디스크(disc) 내부), 근육(예를 들어, 심장 조직), 동맥 내부 조직 등에 직접 주입/이식되거나 피복물로서 적용될 수 있다.
일반적으로, 점성 겔은, 데포를 형성하는 유익제-점성 겔 조성물로 미리 충전된 표준 피하 주사기로부터 바늘, 카테터 또는 투관침을 통해 주입될 것이다. 사람 또는 동물의 피하부, 근육 내부, 혈관 내부(고속/저속 혈류), 심근 내부, 혈관 외막부, 종양 내부, 뇌의 내부, 환부, 빈틈없는 관절 부위 또는 신체 공동에 주입하는 경우, 대상에 대한 고통을 피하기 위해 최소 크기 바늘(즉, 최소 직경)을 사용하여 주입하는 것이 종종 바람직하다. 16 게이지 이상, 바람직하게는 20 게이지 이상, 더욱 바람직하게는 22 게이지 이상, 더욱더 바람직하게는 24 게이지 이상의 바늘 또는 카테터를 통해 겔을 주입할 수 있는 것이 바람직하다. 고점성 겔, 즉 점도가 약 200poise 이상인 겔의 경우, 당해 겔을 20 내지 30 게이지 범위 내의 바늘을 갖는 주사기로부터 분출하는 주입력은, 손으로 주입할 때, 주입이 곤란하거나 실질적으로 불가능하게 하는 정도로 높을 수 있다. 동시에, 당해 겔의 고점도는 주입 후 및 분출하는 동안 데포의 상태를 유지하는 데 바람직하고, 또한 겔 내의 유익제의 목적한 현탁 특성을 조장하는 데 바람직하다.
A. 생침식성 생혼화성 탄성중합체:
본 발명의 방법 및 조성물과의 결합에 유용한 중합체는 생침식성이고, 즉 이들은 서서히 분해하거나, 예를 들어 효소에 의해, 가수분해하거나, 용해시키거나, 물리적으로 침식시키거나, 또는 피험체 체내의 수성 유체 내에서 분해한다. 제1차 생침식 공정이 일반적으로 가수분해 또는 효소에 의한 분해임에도 불구하고, 일반적으로, 당해 중합체는 가수분해 또는 물리적 침식의 결과로 생침식한다. 또한, 본 발명에 유용한 중합체는, 겔로 제형화되는 경우, 탄성중합체이고, 겔의 상태를 유지하고 유익제에 대한 목적한 방출 프로필을 제공하면서 목적한 수준의 탄성을 나타낸다.
당해 중합체는, 이하에 제한되지는 않지만, 폴리락티드, 폴리글리콜리드, 폴리카프로락톤, 무수물 중합체, 폴리아민, 폴리에스테르아미드, 폴리오르토에스테르, 폴리디옥사논, 폴리아세탈, 폴리케탈, 폴리카보네이트, 폴리오르토카보네이트, 폴리포스파텐, 석시네이트, 폴리(말산), 폴리(아미노산), 폴리비닐피롤리돈, 폴리에틸렌 글리콜, 폴리하이드록시셀룰로스, 하이드록시메틸셀룰로스 폴리포스포에스테르, 폴리사카리드, 키틴, 키토산, 히알루론산, 공중합체, 삼원공중합체 및 이들의 혼합물을 포함한다. 본 발명에 유용한 중합체의 추가의 예들은 미국 특허공보 제6,113,624호, 제5,868,788호, 제5,714,551호, 제5,713,920호, 제5,639,851호 및 제5,468,253호에 기재되어 있다.
본 발명의 이식성 탄성중합체 데포 조성물로부터의 유익제의 방출 속도 및/또는 방출 시간을, 중합체의 유형, 중합체의 분자량(중합체의 형태 분포 포함) 및 중합체를 형성하는 단량체의 공단량체 비 같은 중합체 특성; 중합체의 말단 그룹; 용매의 유형을 변화시키고; 중합체/용매 비를 변화시킴으로써, 변화시켜 투약 후 1주 이상 1년 이하의 기간에 걸쳐, 바람직하게는 투약 후 1월 이상의 기간에 걸쳐 제어되고 유지된 유익제의 방출량을 제공할 수 있다. 방출 속도 분포 및 기간은 중합체(단량체의 비, 예를 들어 L/G/CL 또는 G/CL 비를 포함), 중합체의 분자량(LMW, MMW, HMW), 중합체의 말단 그룹(산, 에스테르), 수불혼화성 용매, 중합체/용매 비, 유화제, 기공 형성제, 유익제를 위한 용해도 조절제, 삼투압 시약 등의 적절한 선택에 의해 제어될 수 있다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 이식성 탄성중합체 데포 조성물로부터의 유익제의 방출을 제어하는 방법을 제공한다. 유익제의 방출 시간 및 속도(예를 들어, 분출 지수 및 방출 속도 분포)는 생분해성 중합체, 중합체의 분자량, 중합체를 형성하는 다양한 단량체의 공단량체 비(예를 들어, 글리콜산-기재 중합체를 위한 L/G/CL 또는 G/CL) 및 중합체/용매 비의 적절한 선택에 의해 제어된다. 주로 폴리락트산 성분을 포함하는, 앞서 기술한 주입형 데포 조성물은 생흡수성이 아니다. 아래 실시예에 기술한 바와 같이, 본 발명의 탄성중합체 데포 조성물, 바람직하게는 글리콜산이 주성분인 조성물이 유익제의 방출 프로필을 손상시키지 않고 목적한 탄성중합체의 특성을 갖는 것으로 밝혀졌다.
하나의 측면에서, 유익제의 방출 시간 및 속도(예를 들어, 방출 속도 분포 및 분출 지수)는 생분해성 중합체의 적절한 선택에 의해 제어된다.
중합체의 분자량: 중합체의 분자량을 변화시켜 유익제의 방출 속도 분포 및/또는 전달 시간을 제어할 수 있다. 일반적으로, 중합체의 분자량이 증가함에 따 라, 다음 중 하나 이상이 발생한다: 분출 지수가 감소하고, 방출 속도 분포가 과대 평가되고/되거나 전달 시간이 길어진다.
상이한 말단 그룹을 갖는 중합체: 상이한 말단 그룹을 갖는 중합체들의 블렌드를 포함하는 이식성 탄성중합체 데포 조성물은 더욱 낮은 분출 지수 및 제어되는 전달 기간을 갖는 데포 조성물로 귀착된다.
예를 들어, PLGA RG502H(산 말단 그룹)와 PLGA RG502(에스테르 말단 그룹)의 혼합물은 전달 시간이 1월인 데포 조성물에 대한 분출 지수를 감소시키고, PLGA RG 752H와 PLGA RG752의 혼합물은 전달 시간이 약 3 내지 약 4월인 데포 조성물에 대한 분출 지수를 감소시키고, PLA R202H와 PLA R202의 혼합물은 전달 시간이 6월 이상인 데포 조성물에 대한 분출 지수를 감소시키고, PLGA RG502H 및 PLGA RG752와 PLA R202의 혼합물은 전달 시간이 6월 이하인 데포 조성물에 대한 분출 지수를 감소시킨다.
중합체의 공단량체 비: 중합체를 형성하는 다양한 단량체의 공단량체 비(예를 들어, 주어진 중합체에 대한 L/G/CL 또는 G/CL 비)의 변화는 제어되는 분출 지수 및 전달 시간을 갖는 데포 조성물로 귀착된다. 예를 들어, L/G 비가 50:50인 중합체를 포함하는 데포 조성물은 2일 내지 1월의 짧은 전달 시간을 갖고, L/G 비가 65:35인 중합체를 포함하는 데포 조성물은 약 2월의 전달 시간을 갖고, L/G 비가 75:25이거나 L/CL 비가 75:25인 중합체를 포함하는 데포 조성물은 약 3 내지 약 4월의 전달 시간을 갖고, L/G 비가 85:15인 중합체를 포함하는 데포 조성물은 약 5월의 전달 시간을 갖고, L/CL 비가 25:75인 중합체 또는 PLA를 포함하는 데포 조성 물은 6월 이상의 전달 시간을 갖고, G가 50% 초과, L이 10% 초과하는 CL/G/L의 삼원공중합체를 포함하는 데포 조성물은 약 1월의 전달 시간을 갖고, G가 50% 미만, L이 10% 미만인 CL/G/L의 삼원공중합체를 포함하는 데포 조성물은 약 2 내지 6월의 전달 시간을 갖는다.
상이한 분해 특성을 갖는 중합체: 더욱 빠른 분해 중합체와 더욱 느린 분해 중합체의 블렌드를 포함하는 데포 조성물은 더욱 낮은 분출 지수 및 과대 평가된 방출 속도 분포를 갖는 데포 조성물로 귀착된다. 예를 들어, PLGA RG502와 PLGA RG752의 혼합물은 더욱 낮은(PLGA RG752만을 포함하는 겔 조성물에 비해) 분출 지수 및 투약 후 약 3 내지 약 4월의 전달 시간을 갖는 데포 조성물을 제공한다. PLGA RG502 및 PLGA RG752와 PLA R202의 혼합물은 더욱 낮은(PLA 202만을 포함하는 겔 조성물에 비해) 분출 지수 및 투약 후 6월 이상의 전달 시간을 갖는 데포 조성물을 제공한다.
상이한 분자량, 말단 그룹 및 공단량체 비를 갖는 중합체: 상이한 분자량, 말단 그룹 및 공단량체 비를 갖는 중합체들의 블렌드를 갖는 데포 조성물은 더욱 낮은 분출 지수 및 제어되는 전달 기간을 갖는 데포 조성물을 제공한다. 예를 들면, LMW PLGA(L/G: 50/50) 및 PLGA RG502H(산 말단 그룹)을 PLGA RG502(에스테르 말단 그룹)와 배합하면, 더욱 낮은 분출 지수(PLGA RG502만을 갖는 겔 조성물과 비교하여) 및 약 1개월의 전달 기간을 갖는 데포 조성물을 수득할 수 있다. LMW PLGA(L/G: 50/50) 및 PLGA RG503H(산 말단 그룹)을 PLGA RG752(에스테르 말단 그룹)와 배합하면, 더욱 낮은 분출 지수(PLGA RG752만을 갖는 겔 조성물과 비교하여) 및 투여 후 약 3 내지 약 4개월의 전달 기간을 갖는 데포 조성물을 수득할 수 있다. LMW PLGA(L/G: 50/50) 및 PLGA RG755H(산 말단 그룹)을 PLA R202(에스테르 말단 그룹)와 배합하면, 더욱 낮은 분출 지수(PLA 202만을 갖는 겔 조성물과 비교하여) 및 투여 후 약 6개월 이상의 전달 기간을 갖는 데포 조성물을 수득할 수 있다. PLGA RG502H(산 말단 그룹) 및 PLGA RG752(에스테르 말단 그룹)을 PLA R206(에스테르 말단 그룹)과 배합하면, 더욱 낮은 분출 지수(PLA 202만을 갖는 겔 조성물과 비교하여) 및 투여 후 약 6개월 이상의 전달 기간을 갖는 데포 조성물을 수득할 수 있다.
또 다른 측면에서, 유익제의 방출 기간 및 비율은 중합체/용매(P/S) 비를 변화시켜 제어한다. 데포 조성물의 중합체/용매 비를 변화시켜 방출 비율 프로필 및/또는 유익제의 전달 기간을 제어할 수 있다. 일반적으로, P/S 비가 높을수록, 분출 지수가 더욱 낮거나 방출 비율 프로필이 더욱 균일하다.
생침식성 중합체는 저분자량(LMW) 중합체, 중간 분자량(MMW) 중합체 및 고분자량(HMW) 중합체로 이루어진 그룹으로부터 선택된다. 저분자량(LMW) 생침식성 중합체는 중량 평균 분자량이 약 3,000 내지 약 10,000, 바람직하게는 약 3,000 내지 약 9,000, 더욱 바람직하게는 약 4,000 내지 약 8,000이고, 가장 바람직하게는 저분자량 중합체는 분자량이 겔 투과 크로마토그래피(GPC)로 측정하여 약 7,000, 약 6,000, 약 5,000, 약 4,000 및 약 3,000이다.
중간 분자량(MMW) 생침식성 중합체는 중량 평균 분자량이 약 10,000 내지 약 30,000, 바람직하게는 약 12,000 내지 약 20,000, 더욱 바람직하게는 약 14,000 내 지 약 18,000이고, 가장 바람직하게는 중간 분자량 중합체는 분자량이 겔 투과 크로마토그래피(GPC)로 측정하여 약 14,000, 약 15,000, 약 16,000, 약 17,000 및 약 18,000이다.
고분자량(HMW) 생침식성 중합체는 겔 투과 크로마토그래피(GPC)로 측정하여 중량 평균 분자량이 약 30,000 초과, 바람직하게는 약 30,000 내지 약 250,000, 더욱 바람직하게는 약 30,000 내지 약 120,000이다.
바람직하게는, 중합체 매트릭스는 저분자량(LMW) 중합체 약 0 내지 약 95중량%, 바람직하게는 약 20 내지 약 90중량%, 더욱 바람직하게는 약 30 내지 약 80중량%, 더욱 바람직하게는 약 40 내지 약 75중량%, 고분자량(HMW) 중합체 약 0 내지 약 50중량%, 바람직하게는 약 5 내지 약 40중량%, 더욱 바람직하게는 약 10 내지 약 30중량%, 더욱 바람직하게는 약 15 내지 약 25중량%, 및 중간 분자량(MMW) 중합체 약 0 내지 약 95중량%, 바람직하게는 약 20 내지 약 90중량%, 더욱 바람직하게는 약 30 내지 약 80중량%, 더욱 바람직하게는 약 40 내지 약 65중량%를 포함한다.
바람직하게는, 중합체는 락트산, 글리콜산, 카프로락톤, p-디옥산온(PDO), 트리메틸렌 카보네이트(TMC), 글리콜산이 주요 성분인 이의 공중합체, 삼원공중합체 및 배합물 및 혼합물이다. 바람직한 중합체는 폴리글리콜라이드, 즉 오로지 글리콜산을 기본으로 하거나, 글리콜산이 주요 성분이며, 본 발명에 따라 달성할 수 있는 유익한 결과에 사실상 영향을 주지 않는 소량의 기타 공단량체를 포함할 수 있는 락트산, 글리콜산, 카프로락톤(CL), 트리메틸렌 카보네이트(TMC) 및/또는 p-디옥산온(PDO)을 기본으로 하는 공중합체 또는 삼원공중합체일 수 있는 글리콜산계 중합체이다. 바람직한 양태에서, 중합체는 글리콜산계 중합체, 예를 들면, 글리콜라이드가 주된 성분인 L/G/CL의 삼원공중합체, G/CL 등이다. 본원에서 사용된 용어 "락트산"은 이성체 L-락트산, D-락트산, DL-락트산 및 락타이드를 포함하고, 용어 "글리콜산"은 글리콜라이드를 포함한다. 통상 PLA라 하는 폴리락타이드 중합체, 통상 PLGA라 하는 폴리(락타이드-코-글리콜라이드) 공중합체, 및 폴리(카프로락톤-코-락트산)(PCL-코-LA)로 이루어진 그룹으로부터 선택된 중합체가 가장 바람직하다. 중합체는 락트산/글리콜산(L/G)의 단량체 비가 약 50:50 내지 약 100:0, 바람직하게는 약 60:40 내지 약 85:15, 바람직하게는 약 65:35 내지 약 75:25이다. 특정 양태에서, 유익제의 방출의 목적하는 기간이 약 1개월인 경우, 바람직하게는 중합체는 L/G 비가 50:50이다. 또 다른 양태에서, 유익제의 방출의 목적하는 기간이 약 2개월인 경우, 바람직하게는 중합체는 L/G 비가 65:35이고, 유익제의 방출의 목적하는 기간이 약 3개월인 경우, 바람직하게는 중합체는 L/G 비가 75:25이고, 유익제의 방출의 목적하는 기간이 약 6개월인 경우, 바람직하게는 중합체는 L/G 비가 약 85:15 내지 약 100:0이다.
폴리(카프로락톤-코-락트산)(PCL-코-LA) 중합체는 카프로락톤/락트산(CL/L)의 공단량체 비가 약 10:90 내지 약 90:10, 약 50:50, 바람직하게는 약 35:65 내지 약 65:35, 더욱 바람직하게는 약 25:75 내지 약 75:25이다. 특정 양태에서, 락트산계 중합체는 카프로락톤 약 0 내지 90%, 락트산 약 0 내지 100% 및 글리콜산 약 0 내지 60%의 블렌드를 포함한다.
미국 특허 제5,242,910호에 지시된 바와 같이, 중합체는 미국 특허 제 4,443,340호의 교시에 따라 제조할 수 있다. 또는, 글리콜산계 중합체는 미국 특허 제5,310,865호에 기술된 기술에 따라 (추가 공단량체의 존재 또는 부재하에) 락트산 또는 락트산, 글리콜산 및/또는 카프로락톤의 혼합물로부터 직접 제조할 수 있다. 적합한 글리콜산 및 락트산계 중합체는 시판된다. 글리콜산계 중합체는 저분자량 중합체(LMW), 중간 분자량 중합체(MMW) 또는 고분자량 중합체(HMW) 또는 이의 배합물일 수 있다.
중합체의 예는 폴리(D,L-락타이드-코-글리콜라이드) 50:50 Resomer
Figure 112005514623651-PCT00001
RG502, 폴리(D,L-락타이드-코-글리콜라이드) 50:50 Resomer
Figure 112005514623651-PCT00002
RG502H, 폴리 D,L 락타이드(Resomer
Figure 112005514623651-PCT00003
R 202, Resomer
Figure 112005514623651-PCT00004
R 203); 폴리 디옥산온(Resomer
Figure 112005514623651-PCT00005
X 210) (Boehringer Ingelheim Chemicals, Inc., Petersburg, VA)을 포함하나, 이로 한정되는 것은 아니다. 추가의 예는 DL-락타이드/글리콜라이드 100:0(MEDISORB
Figure 112005514623651-PCT00006
중합체 100 DL 하이, MEDISORB
Figure 112005514623651-PCT00007
중합체 100 DL 로우); DL-락타이드/글리콜라이드 85/15(MEDISORB
Figure 112005514623651-PCT00008
중합체 8515 DL 하이, MEDISORB
Figure 112005514623651-PCT00009
중합체 8515 DL 로우); DL-락타이드/글리콜라이드 75/25(MEDISORB
Figure 112005514623651-PCT00010
중합체 7525 DL 하이, MEDISORB
Figure 112005514623651-PCT00011
중합체 7525 DL 로우); DL-락타이드/글리콜라이드 65/35 (MEDISORB
Figure 112005514623651-PCT00012
중합체 6535 DL 하이, MEDISORB
Figure 112005514623651-PCT00013
중합체 6535 DL 로우); DL-락타이드/글리콜라이드 54/46 (MEDISORB
Figure 112005514623651-PCT00014
중합체 5050 DL 하이, MEDISORB
Figure 112005514623651-PCT00015
중합체 5050 DL 로우); 및 DL-락타이드/글리콜라이드 54/46(MEDISORB
Figure 112005514623651-PCT00016
중합체 5050 DL 2A(3), MEDISORB
Figure 112005514623651-PCT00017
중합체 5050 DL 3A(3), MEDISORB
Figure 112005514623651-PCT00018
중합체 5050 DL 4A(3))(Medisorb Technologies International L. P., Cincinnati, OH); 및 폴리 D,L-락타이드-코-글리콜라이드 50:50; 폴리 D,L-락타이드-코-글리콜라이드 65:35; 폴리 D,L-락타이드-코-글리콜라이드 75:25; 폴리 D,L-락타이드-코-글리콜라이드 85:15; 폴리 DL-락타이드; 폴리 L-락타이드; 폴리 글리콜라이드; 폴리 ε-카프로락톤; 폴리 DL-락타이드-코-카프로락톤 25:75; 및 폴리 DL-락타이드-코-카프로락톤 75:25(Birmingham Polymers, Inc., Birmingham, AL)을 포함하나, 이로 한정되는 것은 아니다. 본 발명에 유용한 중합체의 추가의 예는 미국 특허 제6,113,624호; 제5,868,788호; 제5,714,551호; 제5,713,920호; 제5,639,851호 및 제5,468,253호에 기술되어 있다.
생혼화성 중합체는 겔 조성물에 배합 양의 생혼화성 중합체 및 용매를 포함하는 점성 겔의 5 내지 약 90중량%, 바람직하게는 약 10 내지 약 80중량%, 바람직하게는 약 20 내지 약 75중량%, 종종 약 30 내지 약 70중량% 및 약 35 내지 약 65중량%의 양으로 존재한다. 용매는 이후 기술되는 양으로 중합체에 첨가되어 이식성 탄성중합체성 데포 조성물을 제공할 수 있다.
B. 용매:
본 발명의 이식성 탄성중합체 데포 조성물은 생침식성 중합체 및 유익제 이외에 수불혼화성 용매를 함유한다. 바람직한 양태에서, 본원에 기재된 조성물은 또한 25℃에서 7중량% 이상의 수 혼화성을 갖는 용매는 함유하지 않는다.
당해 용매는 생혼화성이어야 하고, 중합체와 함께 점성 겔을 형성해야 하며, 임플란트내로의 수분 흡수를 억제해야 한다. 당해 용매는 상기의 특성을 나타내는 단일 용매 또는 용매 혼합물일 수 있다. 용어 "용매"는, 달리 구체적으로 지시되지 않는 한, 단일 용매 또는 용매 혼합물을 의미한다. 적합한 용매는 임플란트에 의한 수분 흡수를 실질적으로 억제하고, 수불혼화성, 즉, 7중량% 미만의 수 용해도를 특징으로 할 수 있다. 바람직하게는, 당해 용매는 5중량% 미만, 보다 바람직하게는 3중량% 미만 및 더욱 보다 바람직하게는 1중량% 미만으로 물에 용해될 수 있다. 가장 바람직하게는, 용매의 수 용해도는 0.5중량% 이하이다.
수 혼화성은 다음과 같이 실험적으로 측정할 수 있다: 물(1 내지 5g)을 제어된 온도, 약 20℃에서 중량을 측정한 투명한 용기내에 넣고, 중량을 측정하고, 후보자 용매를 적가한다. 용액을 빙빙 돌려 상 분리를 관찰한다. 상 분리의 관찰에 의해 측정된 바와 같이, 포화 지점에 이른 것으로 보이는 경우, 용액을 밤새 정치시키고, 다음날 다시 체크한다. 상 분리의 관찰에 의해 측정된 바와 같이, 용액이 여전히 포화인 경우, 이어서 첨가된 용매의 중량%를 측정한다. 그렇지 않으면, 용매를 더 첨가하고, 상기 과정을 반복한다. 용해도 또는 혼화성은 첨가된 용매의 총 중량을 용매/물 혼합물의 최종 중량으로 나눠 측정한다. 용매 혼합물, 예를 들어 20%의 트리아세틴 및 80%의 벤질 벤조에이트가 사용된 경우, 이들은 물을 첨가하기 전 미리 혼합한다.
본 발명에 유용한 용매는 일반적으로 상기 기재된 바와 같이 7중량% 미만으로 물에 용해될 수 있다. 상기 용해도 매개변수를 갖는 용매는 방향족 알코올, 아릴산, 예를 들어 벤조산, 프탈산, 살리실산의 저급 알킬 및 아르알킬 에스테르, 시 트르산, 예를 들어 트리에틸 시트레이트 및 트리부틸 시트레이트 등의 저급 알킬 에스테르, 및 아릴, 아르알킬 및 저급 알킬 케톤으로부터 선택될 수 있다. 특히, 바람직한 용매는 다음의 화학식 I, II 및 III의 화합물로부터 선택된 상기 범위내의 용해도를 갖는 용매이다.
방향족 알코올은 다음의 화학식 I의 구조를 갖는다:
화학식 I
Ar-(L)n-OH
위의 화학식 I에서,
Ar은 치환되거나 치환되지 않은 아릴 또는 헤테로아릴 그룹이고,
n은 0 또는 1이며,
L은 결합 잔기이다.
바람직하게는, Ar은, 치환되지 않거나 하나 이상의 비간섭 치환체, 예를 들어 하이드록실, 알콕시, 티오, 아미노 및 할로 등으로 치환된, 모노사이클릭 아릴 또는 헤테로아릴 그룹이다. 보다 바람직하게는, Ar은 치환되지 않은 5- 또는 6-원의 아릴 또는 헤테로아릴 그룹, 예를 들어 페닐, 사이클로펜타디에닐, 피리디닐, 피리마디닐, 피라지닐, 피롤릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 푸라닐, 티오페닐, 티아졸릴 또는 이소티아졸릴 등이다. 기호 "n"은 0 또는 1이고, 이는 결합 잔기 L이 존재하거나 존재하지 않을 수 있음을 의미한다. 바람직하게는, n은 1이고, L은 일반적으로 저급 알킬렌 결합, 예를 들어 메틸렌 또는 에틸렌이고, 이때, 결합은 O, N 또는 S와 같은 헤테로원자를 포함할 수 있다. 가장 바람직하게는, 방향족 알코올이 벤질 알코올인 것과 같이, Ar은 페닐이고, n은 1이며, L은 메틸렌이다.
방향족 산 에스테르 또는 케톤은 방향족 산의 저급 알킬 및 아르알킬 에스테르, 및 아릴 및 아르알킬 케톤으로부터 선택될 수 있다. 일반적으로, 필수적인 것은 아니지만, 방향족 산 에스테르 및 케톤은 각각 다음 화학식 II 또는 III의 구조를 가질 것이다:
Figure 112005514623651-PCT00019
Figure 112005514623651-PCT00020
화학식 II의 에스테르에서, R1은 치환되거나 치환되지 않은 아릴, 아르알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아르알킬, 바람직하게는 치환되거나 치환되지 않은 아릴 또는 헤테로아릴, 보다 바람직하게는 치환되지 않거나 하나 이상의 비간섭 치환체, 예를 들어 하이드록실, 카복실, 알콕시, 티오, 아미노 및 할로 등으로 치환된 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 아릴 또는 헤테로아릴이고, 보다 바람직하게는 5- 또는 6-원의 아릴 또는 헤테로아릴, 예를 들어 페닐, 사이클로펜타디에닐, 피리디닐, 피리마디닐, 피라지닐, 피롤릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 푸라닐, 티오페닐, 티아졸릴 또는 이소티아졸릴이며, 가장 바람직하게는 5- 또는 6-원의 아릴이다. R2는 하 이드로카빌 또는 헤테로원자-치환된 하이드로카빌, 전형적으로는 저급 알킬 또는 치환되거나 치환되지 않은 아릴, 아르알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아르알킬, 바람직하게는 저급 알킬 또는 치환되거나 치환되지 않은 아르알킬 또는 헤테로아르알킬, 보다 바람직하게는 저급 알킬 또는 치환되지 않거나 하나 이상의 비간섭 치환체, 예를 들어 하이드록실, 카복실, 알콕시, 티오, 아미노 및 할로 등으로 치환된 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 아르알킬 또는 헤테로아르알킬, 더욱 보다 바람직하게는 저급 알킬 또는 5- 또는 6-원의 아르알킬 또는 헤테로아르알킬, 및 가장 바람직하게는 저급 알킬 또는 치환되지 않거나 화학식 -0-(CO)-R1의 하나 이상의 추가의 에스테르 그룹으로 치환된 5- 또는 6-원의 아릴이다. 가장 바람직한 에스테르는 벤조산 및 프탈산 유도체이다.
화학식 III의 케톤에서, R3 및 R4는 상기 정의된 임의의 R1 및 R2 그룹으로부터 선택될 수 있다.
당해 기술분야 공지된 벤조산 유도체로부터 선택될 수 있는 필수적 용해도를 갖는 용매로는, 1,4-사이클로헥산 디메탄올 디벤조에이트, 디에틸렌 글리콜 디벤조에이트, 디프로필렌 글리콜 디벤조에이트, 폴리프로필렌 글리콜 디벤조에이트, 프로필렌 글리콜 디벤조에이트, 디에틸렌 글리콜 벤조에이트와 디프로필렌 글리콜 벤조에이트 혼합물, 폴리에틸렌 글리콜(200) 디벤조에이트, 이소데실 벤조에이트, 네오펜틸 글리콜 디벤조에이트, 글리세릴 트리벤조에이트, 펜타에리트리톨 테트라벤조에이트, 쿠밀페닐 벤조에이트, 트리메틸 펜탄디올 디벤조에이트가 포함되지만 이에 제한되는 것은 아니다.
당해 기술분야 공지된 프탈산 유도체로부터 선택될 수 있는 필수적 용해도를 갖는 용매로는, 알킬 벤질 프탈레이트, 비스-쿠밀-페닐 이소프탈레이트, 디부톡시에틸 프탈레이트, 디메틸 프탈레이트, 디메틸 프탈레이트, 디에틸 프탈레이트, 디부틸 프탈레이트, 디이소부틸 프탈레이트, 부틸 옥틸 프탈레이트, 디이소헵틸 프탈레이트, 부틸 옥틸 프탈레이트, 디이소노닐 프탈레이트, 노닐 운데실 프탈레이트, 디옥틸 프탈레이트, 디-이소옥틸 프탈레이트, 디카프릴 프탈레이트, 혼합된 알코올 프탈레이트, 디-(2-에틸헥실) 프탈레이트, 선형 헵틸, 노닐, 프탈레이트, 선형 헵틸, 노닐, 운데실 프탈레이트, 선형 노닐 프탈레이트, 선형 노닐 운데실 프탈레이트, 선형 디노닐, 디데실 프탈레이트 (디-이소데실 프탈레이트), 디운데실 프탈레이트, 디트리데실 프탈레이트, 운데실도데실 프탈레이트, 데실트리데실 프탈레이트, 디옥틸과 디데실 프탈레이트의 (50/50) 혼합물, 부틸 벤질 프탈레이트 및 디사이클로헥실 프탈레이트가 포함된다.
본 발명에 유용한 다수의 용매는 시판중이거나(Aldrich Chemicals사, Sigma Chemicals사), 산 할라이드 및 임의로 예를 들어, 미국 특허 제5,556,905호에 기재되어 있는 에스테르화 촉매를 사용하여 각각의 아릴알칸산의 통상적인 에스테르화에 의해 및 케톤의 경우, 이들의 각각의 2차 알코올 전구체의 산화에 의해 제조할 수 있다.
바람직한 용매로는 알코올, 저급 알킬 및 상기 기재된 아릴 산의 아르알킬 에스테르가 포함된다. 대표적인 산에는, 벤조산 및 프탈산, 예를 들어 프탈산, 이소프탈산 및 테트라프탈산이 있다. 가장 바람직한 용매는 벤질 알코올 및 벤조산 의 유도체이고, 메틸 벤조에이트, 에틸 벤조에이트, n-프로필 벤조에이트, 이소프로필 벤조에이트, 부틸 벤조에이트, 이소부틸 벤조에이트, 2급 부틸 벤조에이트, 3급 부틸 벤조에이트, 이소아밀 벤조에이트 및 벤질 벤조에이트를 포함하지만 이에 제한되는 것은 아니며, 가장 특히 바람직하게는 벤질 벤조에이트이다.
조성물은 수 혼화성 용매(들) 이외에, 하나 이상의 추가의 혼화성 용매("성분 용매")도 포함할 수 있으며, 단 당해 추가의 용매는 저급 알칸올이 아니다. 1급 용매(들)과 상용성이고 혼화성인 성분 용매는 물과의 혼화성이 더 높을 수 있고, 수득된 혼합물은 여전히 이식물로의 수분 흡수가 상당히 제한될 수 있다. 이러한 혼합물을 "성분 용매 혼합물"이라 지칭한다. 유용한 성분 용매 혼합물은 본 발명의 이식물이 나타내는 한정된 수분 흡수량에 악영향을 미치지 않으면서, 1급 용매 자체보다 더 높은 수 용해도를 나타낼 수 있고 전형적으로 0.1 내지 50중량%, 바람직하게는 0.1 내지 30중량%, 가장 바람직하게는 0.1 내지 10중량%이다.
성분 용매 혼합물에 유용한 성분 용매는 1급 용매 또는 용매 혼합물과 혼화성인 용매들이며, 트리아세틴, 디아세틴, 트리부티린, 트리에틸 시트레이트, 트리부틸 시트레이트, 아세틸 트리에틸 시트레이트, 아세틸 트리부틸 시트레이트, 트리에틸글리세라이드, 트리에틸 포스페이트, 디에틸 프탈레이트, 디에틸 타르트레이트, 광유, 폴리부텐, 실리콘액, 글리세린, 에틸렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 옥탄올, 에틸렌 락테이트, 프로필렌 글리콜, 프로필렌 카보네이트, 에틸렌 카보네이트, 부티로락톤, 에틸렌 옥사이드, 프로필렌 옥사이드, N-메틸-2-피롤리돈, 2-피롤리돈, 글리세롤 포르말, 글리콜푸롤, 메틸 아세테이트, 에틸 아세테이트, 메틸 에 틸 케톤, 디메틸포름아미드, 디메틸 설폭사이드, 테트라하이드로푸란, 카프로락탐, 데실메틸설폭사이드, 올레산 및 1-도데실아자사이클로-헵탄-2-온 및 이들의 혼합물을 포함하지만, 이로 제한되는 것은 아니다.
바람직한 용매 혼합물은 벤질 벤조에이트가 1급 용매인 것들 및 벤질 벤조에이트와, 트리아세틴, 트리부틸 시트레이트, 트리에틸 시트레이트 또는 N-메틸-2-피롤리돈로 제조된 혼합물이다. 바람직한 혼합물은 벤질 벤조에이트가, 존재하는 총 용매량의 50% 이상, 더욱 바람직하게는 60% 이상, 가장 바람직하게는 80% 이상으로 존재하는 것들이다. 특히 바람직한 혼합물은 벤질 벤조에이트/트리아세틴 및 벤질 벤조에이트/N-메틸-2-피롤리돈의 80:20 혼합물(중량 기준)이다. 추가의 양태에서, 바람직한 용매는 벤질 알코올이고, 벤질 알코올과, 벤질 벤조에이트 또는 에틸 벤조에이트로 제조된 혼합물이다. 벤질 알코올/벤질 벤조에이트 및 벤질 알코올/에틸 벤질 벤조에이트의 바람직한 혼합물은 중량 기준으로 1/99 혼합물, 20/80 혼합물, 30/70 혼합물, 50/50 혼합물, 70/30 혼합물, 80/20 혼합물 및 99/1 혼합물이다. 벤질 알코올/벤질 벤조에이트 및 벤질 알코올/에틸 벤질 벤조에이트의 특히 바람직한 혼합물은 중량 기준으로 25/75 혼합물 및 75/25 혼합물이다.
용매 또는 용매 혼합물은 전형적으로 점성 겔, 즉 중합체 및 용매의 합계량의 약 95 내지 약 10중량%, 바람직하게는 약 80 내지 20중량%, 바람직하게는 약 70 내지 25중량%, 바람직하게는 약 65 내지 30중량% 및 종종 60 내지 40중량%이다. 중합체 대 용매의 중량 비는 약 20:80 내지 약 90:10, 바람직하게는 약 30:70 내지 약 80:20, 바람직하게는 약 40:60 내지 약 75:25, 및 더욱 바람직하게는 약 45:55 내지 약 65:35이다.
특히 바람직한 양태에서, 1급 용매는 방향족 알코올 및 벤조산의 저급 알킬 및 아르알킬 에스테르로부터 선택되고, 중합체는 락트산을 기본으로 하는 중합체이고 가장 바람직하게는 공단량체 L/G 비가 약 50:50 내지 약 100:0이고 L/CL 비가 약 25:75 내지 약 75:25인 폴리(카프로락톤-코-락트산)(PCL-co-LA), 폴리(락티드-코-글리콜리드) 공중합체(PLGA) 및 폴리락티드 중합체(PLA)로부터 선택되고, 중합체 용매 비는 약 40:60 내지 약 65:35이다. 바람직하게는, 중합체는 중량평균분자량이 약 3,000 내지 약 120,000, 바람직하게는 약 7,000 내지 약 100,000, 더욱 바람직하게는 약 10,000 내지 약 80,000이고, 더욱 바람직하게는 중합체는 분자량이 약 14,000, 약 16,000, 약 20,000, 약 30,000 및 약 60,000이다.
현재, 가장 바람직한 용매는 벤질 알코올, 벤질 벤조에이트 및 벤조산의 저급 알킬 에스테르, 예를 들면, 에틸 벤조에이트이다. 1급 용매, 예를 들면, 방향족 알코올 및 벤조산 에스테르는 단독으로 사용되거나 위에 기재한 바와 같은 다른 혼화성 용매, 예를 들면, 트리아세틴 또는 틱소트로픽제, 예를 들면, 에탄올과 혼합되어 사용될 수 있다.
용매 또는 용매 혼합물은 중합체를 용해시킴으로써, 용해 또는 분산되고 방출 전에 사용 환경으로부터 분리된 유익제 입자를 유지할 수 있는 점성 겔을 형성할 수 있다. 본 발명의 조성물은 유익제의 전신 및 국소 투여 둘 다에 유용한, 분출 지수가 낮은 이식물을 제공한다. 수분 흡수량은 중합체를 가용화하거나 가소화하지만 실질적으로 이식물로의 수분 흡수를 제한하는 용매 또는 성분 용매 혼합물 을 사용하여 제어한다. 추가로, 바람직한 조성물은 유리 전이 온도가 37℃ 미만이어서 이식 24시간 이상 후 소정 시간 동안 비-강성 상태가 되는 점성 겔을 제공할 수 있다.
수분 흡수량의 제한 및 단시간 동안의 제어되는 지속적 전달을 위한 중합체 및 수 혼화성 용매의 적합한 선택의 중요성은, 시간의 함수로서의 각종 조성물의 생체내 방출 속도 프로파일을 참고로 평가할 수 있다.
용매 선택에 의한 수분 흡수량 및 관련 초기 분출의 제어 이외에, 유익제의 수 용해도를 조절하는 제제를 바람직한 용매와 조합하여 사용하여 이식물로부터의 유익제의 분출을 제어할 수 있다. 분출 지수 및 이식한 지 초기 24시간 후에 방출되는 유익제의 백분율은, 유익제와 관련된 용해도 조절제를 사용함으로써 1/3 내지 2/3 만큼 감소시킬 수 있다. 이러한 조절제는 전형적으로 피막 및 복합체를 형성하거나 또는 유익제와 결합하거나 유익제를 안정화시키는 물질, 예를 들면, 금속 이온, 다른 안정화제, 왁스, 지질, 오일, 비극성 에멀젼 등이다. 이러한 용해도 조절제를 사용함으로써 수용성이 더 높은 용매 또는 혼합물을 사용할 수 있고 전신용 또는 국소용의 경우 8 이하의 분출 지수를 얻을 수 있다. 전형적으로 본 발명에 유용한 이식물 시스템은 이식한 지 처음 2일 이내에 이식물 시스템으로부터 피험자에게 전달시킬 유익제 총량의 60% 이하, 바람직하게는 50% 이하, 더욱 바람직하게는 40% 이하, 보다 더욱 바람직하게는 30% 이하를 방출한다.
본 발명의 조성물에 의한 제한된 수분 흡수량은 종종, 다른 조성물에서 상기와 같은 조절제가 필요한 경우 용해도 조절제를 사용하지 않고서 조성물을 제조할 기회를 제공할 수 있다.
용매 및 중합체의 선택에 의해, 자체적으로 수분 흡수량이 격심하게 제한되는 조성물이 수득되는 경우, 삼투압제 또는 기타 제제 및 용이하게 수분 흡수량을 목적하는 수준이 되게 하는 수-유인물질(hydroattractant)을 첨가하는 것이 바람직할 수 있다. 이러한 제제는 예를 들면, 슈가 등일 수 있고 당해 분야에 익히 공지되어 있다.
본 발명의 용매-중합체 조성물에 의한 수분 흡수량 제한으로 인해, 선행 기술의 공정을 사용하여 형성된 이식물의 표면에 손가락 모양의 공극 없이 이식물 조성물이 형성된다. 전형적으로, 본 발명의 조성물은 실질적으로 균질한 스폰지형 겔 형태로서, 이식물 내부의 공극이 이식물 표면 상의 공극과 매우 동일하다. 본 발명의 조성물은 이의 겔형 조도를 유지하고, 유익제를 선행 기술의 장치보다 단시간에 걸쳐 지연된 속도에서 제어되는 방식으로 투여한다. 이는, 중합체 및 수 혼화성 용매를 적절히 선택함으로써 가능하고, 추가로, 일반적으로 본 발명의 이식성 탄성중합체 데포 조성물은 피험자의 체온, 예를 들면, 사람의 경우 37℃보다 낮은 유리 전이 온도(Tg)를 갖기 때문이다. 본 발명에서 유용한 용매의 물과의 비혼화성 때문에, 이식물에 의한 수분 흡수가 제한되고 형성되는 공극이, 이식물 표면에서 개방되는 상당수의 보다 큰 공극 또는 표면으로부터 이식물의 내부로 연장된 공극 형성없이, 독립기포 구조를 닮는 경향이 있다. 추가로, 표면 공극은 체액으로부터의 수분이 이식 직후 이식물로 도입될 단지 제한된 가능성을 제공하여 분출 효과를 제어한다. 조성물은 종종, 이식 전에 매우 점성이므로, 조성물을 주사로 이식하고자 하는 경우, 점도를 저하시키는 혼화성 용매를 사용하거나 유화제를 사용하거나 또는 가열함으로써 점도를 임의로 변경하여, 바늘을 통해 겔 조성물을 통과시키기에 충분히 낮은 점도 또는 전단 저항을 갖는 겔 조성물을 수득할 수 있다.
바람직하거나 요구되는, 처음 24시간 내에 방출되는 유익제의 양에 대한 제한 범위는 환경, 예를 들면, 전체 전달 기간, 유익제의 치료 윈도우(window), 과복용으로 인한 잠재적 역효과, 유익제의 가격 및 목적하는 효과 유형, 예를 들면, 전신 또는 국소 효과에 따라 달라진다. 바람직하게는 유익제의 60% 이하, 바람직하게는 50% 이하, 더욱 바람직하게는 40% 이하, 보다 더욱 바람직하게는 30% 이하의 유익제가 이식 후 초기 2일 내에 방출되며, 여기서 백분율은 전달 지속 기간에 걸쳐서 전달될 유익제의 총량을 기준으로 한다.
선택된 특정 용매 또는 용매 혼합물, 중합체 및 유익제, 및 임의로 당해 유익제의 용해도 조절제에 따라, 전신계 전달을 위한 본 발명의 조성물은 8 이하, 바람직하게는 6 이하, 보다 바람직하게는 4 이하, 가장 바람직하게는 2 이하의 분출 지수를 갖는 겔 조성물을 제공할 수 있다. 탄성 중합체의 조성물의 평균 분자량은 약 3,000 내지 120,000, 바람직하게는 약 7, 000 내지 약 100,000, 보다 바람직하게는 약 10,000 내지 약 80,000이며, 보다 바람직하게는, 당해 중합체는 약 12,000 내지 약 60,000의 분자량을 가지며, 이때 용매는 7중량% 이하의 물 중에서 혼화성을 가지며, 임의로 다른 용매들과 배합되며, 10 이하, 바람직하게는 7 이하, 보다 바람직하게는 5 이하, 가장 바람직하게는 3 이하의 분출 지수를 갖는 유용한 제제 의 전신계 전달을 위한 이식물을 제공하므로, 특히 유리하다. 본원에 기술된 용매 혼합물의 사용은, 중합체의 충분한 가소화를 제공하는 수단으로서, 점성 겔 조성물을 수득하고 동시에 본 발명의 조성물의 목적하는 분출 지수 및 방출 % 목표를 충족시키는데 특히 유리할 수 있다.
유익제의 국소 전달을 위한 조성물은 전신계 용도를 위한 것과 동일한 방법으로 형성된다. 그러나, 피험체에 대한 유익제의 국소 전달이 유익제의 검출가능한 혈장 수준을 초래하지 않지 때문에, 이러한 시스템은 본원에서 정의된 바와 같은 분출 지수 보다는 차라리 소정의 초기 기간 중에 방출된 유익제의 %로 특징이 결정되어야 한다. 가장 통상적으로, 그 기간은 이식 후 처음 24 시간일 것이며, 상기 %는 전달 기간 동안에 전달된 유익제의 중량으로 나누고, 100을 곱한 상기 기간 (예: 24 시간) 중에 방출된 유익제의 중량과 동일한 양일 것이다. 본 발명의 조성물은, 대부분의 경우에, 40% 이상, 바람직하게는 30% 이하, 가장 바람직하게는 20% 이하의 초기 분출을 가질 것이다.
다수의 예에서, 부작용을 예방하기 위하여 국소 투여 동안에 유익제의 초기 분출을 감소시키는 것이 바람직할 수 있다. 예를 들면, 화학요법제를 함유하는 본 발명의 이식물은 종양에 직접 주입하는데 적합하다. 그러나, 다수의 화학요법제는 전신계 투여시 독성 부작용을 나타낼 수 있다. 결과적으로, 종양에 국소 투여하는 것이 선택된 치료 방법일 수 있다. 그러나, 화학요법제가 부작용을 나타낼 수 있는 혈관계 또는 림프계로 들어갈 가능성이 있는 경우에, 화학요법제의 다량의 분출량의 투여를 피하는 것이 필요하다. 따라서, 이러한 경우에, 본원에 기술된 바와 같은 제한된 분출을 가진 본 발명의 이식성 시스템이 유리하다.
중합체와 용매를 혼합하여 형성된 겔은, 혼합이 완료된 후 약 1일 내지 2일 동안 Haake Rheometer를 사용하여 1.0초-1 전단 속도 및 25℃에서 측정되었을 때, 통상적으로 약 100 내지 약 100,000poise, 바람직하게는 약 500 내지 약 100,000 poise, 보다 바람직하게는 약 500 내지 약 100,000 poise의 점도를 나타낸다. 중합체와 용매의 혼합은, Ross 이중 유성 연동장치의 혼합기와 같은 통상의 저속 전단 장비를 약 10분 내지 약 1 시간 동안 사용하여 달성할 수 있으나, 제조하고자 하는 조성물의 특정 물리적 특징에 따라 당업자에 의해 보다 짧거나 긴 기간이 선택될 수 있다. 본 발명의 데포 조성물은 주입성 조성물로서 투여되기 때문에, 점성 겔인 데포 조성물을 형성할 때 보충적인 고려사항은 중합체/용매/유익제 조성물이, 작은 직경, 예를 들어 18 내지 20 게이지 바늘을 통하여 주입될 수 있도록 하기 위하여는 충분히 낮은 점도를 가져야 한다는 것이다. 필요한 경우, 주입성 겔의 점도 조정이 본원에 기술된 바와 같은 유화제를 사용하여 이루어질 수 있다. 그러나, 이러한 조성물은, 필요한 경우에 국소화를 유지하거나 제거될 수 있도록 적당한 정도의 안정성을 가져야 한다. 본 발명의 특정 겔 또는 겔-유사 조성물은 이러한 조건을 만족시킨다.
중합체 조성물이 주입성 겔로서 투여되는 경우에, 중합체 용해의 수준은, 바늘 또는 카테터로 부터 점성 겔을 분배하는 적당한 힘 및 잠재적인 분출 효과를 허용하도록, 수득되는 겔 점도와 균형을 맞출 필요가 있다. 고도의 점성 겔은 유익 제가 현저한 분출 효과를 나타내지 않으면서 전달될 수 있도록 할 수 있으나, 바늘 또는 카테터를 통하여 분배시키는 것은 곤란할 수 있다. 이들 경우에, 유화제가 임의로 당해 조성물에 첨가될 수 있다. 또한, 점도는 일반적으로 조성물의 온도가 증가함에 따라 저하되기 때문에, 특정 적용예의 경우에는 가열에 의해 점도를 감소시켜 보다 쉽게 주입성 조성물을 제공하는 것이 유리할 수 있다. 본 발명의 데포 조성물의 전단 약화 특징 덕택에, 과도한 분배압을 요구하지 않으면서, 표준 게이지의 바늘 또는 카테터를 사용하여 사람을 포함한 동물에게 이들을 쉽게 주입할 수 있다.
유화제를, 통상의 정적 또는 기계적 혼합 장치, 예를 들어 오리피스 혼합기(orifice mixer)를 사용하여, 상기 중합체 및 용매로 부터 형성된 점성 겔과 혼합하는 경우에, 당해 유화제는 통상적으로 평균 직경이 약 100㎛ 미만인 미세 크기의 분산된 소적으로 구성된 분리된 상을 형성한다. 연속 상은 상기 중합체와 용매로 형성된다. 유익제의 입자는 연속 상 또는 소적 상 중에 용해되거나 분산될 수 있다. 생성된 요변성(thixotropic) 조성물에서, 유화제의 소적은 전단 방향으로 늘어나며 실질적으로 상기 중합체 및 용매로 부터 형성된 점성 겔의 점도를 감소시킨다. 예를 들면, 25℃, 1.0 초-1에서 측정되었을 때 약 5,000 내지 약 50,000 poise의 점도를 가진 점성 겔을 사용함으로써, 점도를 25℃의 10% 에탄올/물 용액으로 유화시켰을 때 Haake Rheometer로 측정시, 100poise 미만으로 감소시킬 수 있다.
사용시, 유화제는, 중합체, 용매, 유화제 및 유익제의 배합 양을 포함한 이 식성 탄성중합체 데포 조성물의 양을 기준으로 하여, 통상적으로 약 5 내지 약 80중량%, 바람직하게는 약 20 내지 약 60중량% 및 종종 30 내지 50중량%의 양으로 존재한다. 유화제는, 예를 들어 중합체 용매 또는 용매 혼합물과 완전히 혼화되지 않는 용매를 포함한다. 예시적 유화제로는 물, 알코올, 폴리올, 에스테르, 카복실산, 케톤, 알데히드 및 이의 혼합물이 있다. 바람직한 유화제는 알코올, 프로필렌 글리콜, 에틸렌 글리콜, 글리세롤, 물, 및 이의 용액 및 혼합물이다. 특히 바람한 것은 물, 에탄올 및 이소프로필 알코올, 및 이의 용액 및 혼합물이다. 유화제의 유형은 분산된 소적의 크기에 영향을 준다. 예를 들면, 에탄올은, 21℃에서 0.9중량%의 염화나트륨을 함유하는 등장성 식염수를 사용하여 수득된 소적 보다 10 배 정도 클 수 있는 평균 직경을 갖는 소적을 제공할 것이다.
유화제가, 조성물의 성분의 농도를 단순히 감소시킴으로써 점도를 감소시키는 단순한 희석제를 구성하지 않는다는 것을 이해해야 할 것이다. 통상의 희석제의 사용은 점도를 감소시킬 수 있지만, 희석된 조성물이 주입되는 경우에 앞서 언급한 분출 효과를 일으킬 수 있다. 대조적으로, 본 발명의 이식성 탄성중합체 데포 조성물은, 분출 효과를 피하기 위하여 적당한 중합체, 용매 및 유화제를 선택하여 제형화할 수 있으며, 이로써, 일단 븐사되어도 유화제는 본래 시스템의 방출 특성에 거의 영향을 주지 않는다.
비록 본 발명의 이식성 탄성중합체 데포 조성물이 점성 겔로서 형성되더라도, 이식물의 투여 수단은 주입에 한정되지는 않으나, 이러한 전달 방식이 종종 바람직할 수 있다. 이식성 탄성중합체 데포 조성물이 이탈-후 제품(leave-behind product)으로서 투여되는 경우에, 이는 수술 완료 후 존재하는 체강에 일치하도록 형성될 수 있거나, 또는 이는 잔존 조직 또는 골 상에 겔을 브러싱하거나 펠릿화함으로써 유동성 겔로서 투여될 수 있다. 이러한 투여는 주입성 조성물에 통상적으로 존재하는 상기 농도로 겔 중에 유익제가 충전될 수 있도록 한다.
C. 유익제
유익제는 임의로 약제학적으로 허용되는 담체, 및 산화방지제, 안정화제, 투과성 증진제등과 같이 본 발명에 의해 달성될 수 있는 유리한 결과에 실질적으로 역효과를 발생시키지 않는 임의의 부가 성분과 배합된 임의의 생리학적 또는 약리학적 활성 물질 또는 물질들일 수 있다. 유익제는 사람 또는 동물 체내에 전달되는 것으로 공지되어 있고 중합체 용해 용매에 가용성인 것 보다 우선적으로 수용성인 임의의 제제일 수 있다. 당해 제제는 약제, 약물, 비타민, 영양물등을 포함한다. 당해 기재된 내용을 충족하는 제제 유형중에 저분자량의 화합물, 단백질, 펩타이드, 유전자 물질, 영양물, 비타민, 식품 보충물, 불임제, 수정 억제제 및 수정 촉진제가 포함된다.
본 발명에 의해 전달될 수 있는 약제는 말초 신경, 아드레날린 수용체, 콜린성 수용체, 골격근, 심혈관계, 평활근, 혈액 순환게, 시냅스 부위, 신경효능인자 접합 부위, 내분비계 및 호르몬계, 면역계, 생식계 및 골격계, 오타코이드계, 영양물계 및 분비계, 히스타민계 및 중추신경계에 작용하는 약제를 포함한다. 적합한 제제는 예를 들어, 단백질, 효소, 호르몬, 폴리뉴클레오타이드, 핵단백질, 폴리사 카라이드, 당단백질, 지단백질, 폴리펩타이드, 스테로이드제, 진통제, 국소 마취제, 항생제, 화학요법제, 면역억제제, 소염 코르티코스테로이드를 포함하는 소염제, 세포 증식 억제제, 항유사분열제, 혈관신생제, 항정신병약, 중추신경계(CNS) 제제, 항응고제, 섬유용해제, 성장인자, 항체, 안약 및 대사물, 동족체(합성 및 치환된 동족체를 포함), 유도체(당업계에 공지된 수단에 의한 응집성 접합체/기타 거대분자의 융합체 및 비관련 화학 잔기와의 공유 접합체) 단편 및 당해 종들 중에 정제되고 분리된 재조합 및 화학적으로 합성된 버전으로부터 선택될 수 있다.
본 발명의 조성물에 의해 전달될 수 있는 약제의 예는 다음에 열거된 것들을 포함하지만 이에 제한되지 않는다:
프로카인, 프로카인 하이드로클로라이드, 테트라카인, 테트라카인 하이드로클로라이드, 코카인, 코카인 하이드로클로라이드, 클로로프로카인, 클로로프로카인 하이드로클로라이드, 프로파라카인, 프로파라카인 하이드로클로라이드, 피페로카인, 피페로카인 하이드로클로라이드, 헥실카인, 헥실카인 하이드로클로라이드, 내파인, 내파인 하이드로클로라이드, 벤즈옥시네이트, 벤즈옥시네이트 하이드로클로라이드, 사이클로메틸카인, 사이클로메틸카인 하이드로클로라이드, 사이클로메틸카인 설페이트, 리도카인, 리도카인 하이드로클로라이드, 부피바카인, 부피바카인 하이드로클로라이드, 메피바카인, 메피바카인 하이드로클로라이드, 프릴로카인, 프릴로카인 하이드로클로라이드, 디부카인 및 디부카인 하이드로클로라이드, 에티도카인, 벤조카인, 프로폭시카인, 디클로닌, 프라목신, 옥시부프로카인, 프로클로르페르진 에디실레이트, 황화철, 아미노카프로산, 메카밀라민 하이드로클로라이드, 프 로카인아미드 하이드로클로라이드, 암페타민 설페이트, 메탐페타민 하이드로클로라이드, 벤즈암페타민 하이드로클로라이드, 이소프로테레놀 설페이트, 펜메트라진 하이드로클로라이드, 베탄콜 클로라이드, 메타콜린 클로라이드, 필로카핀 하이드로클로라이드, 아트로핀 설페이트, 스코폴라민 브로마이드, 이소프로파미드 요오다이드, 트리디헥세틸 클로라이드, 펜포르민 하이드로클로라이드, 메틸페니데이트 하이드로클로라이드, 테오필린 콜리네이트, 세팔렉신 하이드로클로라이드, 디페니돌, 메클리진 하이드로클로라이드, 프로클로르페라진 말레에이트, 페족시벤즈아민, 티에틸페라진 말레에이트, 아니신돈, 디페나디온 에리트리틸 테트라니트레이트, 디곡신, 이소플루로페이트, 아세타졸아미드, 메타졸아미드, 벤드로플루메티아지드, 클로로프로마미드, 톨라자미드, 클로르마디논 아세테이트, 페나글리코돌, 알로푸리놀, 알루미늄 아스피린, 메토트렉세이트, 아세틸 설피속사졸, 에리트로마이신, 하이드로크로티손, 하이드로코르티코스테론 아세테이트, 코르티손 아세테이트, 덱사메타손 및 베타메타손과 같은 이의 유도체, 트리암시놀론, 메틸테스토스테론, 17-S-에스트라디올, 에티닐 에스트라디돌, 에티닐 에스트라디올 3-메틸 에테르, 프레드니솔론, 17a-하이드록시프로게스테론 아세테이트, 19-노르-프로게스테론, 노르게스트렐, 노레틴드론, 노레티스테론, 노레티에데론, 프로게스테론, 노르게스테론, 노레티노드렐, 아스피린, 인도메타신, 나프록센, 페노프로펜, 술린닥, 인도프로펜, 니트로글리세린, 이소소르비드 디니트레이트, 프로프라놀롤, 티몰롤, 아태놀롤, 알프레놀롤, 시메티딘, 클로니딘, 이미프라민, 레보도파, 클로르프로마진, 메틸도파, 디하이드록시페닐알라닌, 테오필린, 칼슘 글루코네이트, 케토프로펜, 이부프로펜, 세팔렉신, 에리트로마이신, 할로페리돌, 조메피락, 철 락테이트, 빈카민, 디아제팜, 페녹시벤즈아민, 딜티아젬, 밀리논, 만돌, 쿠안벤즈, 하이드로클로로티아지드, 라니티딘, 플루비프로펜, 페누펜, 플루로펜, 톨메틴, 아클로페낙, 메페남산. 플루페남산, 디푸이날, 니모디핀, 니트렌디핀, 니솔디핀, 니카르디핀, 펠로디핀, 리도플라진, 디아파밀, 갈로파밀, 암로디핀, 미오플라진, 리시놀프릴, 에날라프릴, 에날라프릴라트, 카프토프릴, 라미프릴, 파모티딘, 니자티딘, 수크랄페이트, 에틴티딘, 테트라톨롤, 미녹시딜, 클로르디아제폭시데, 디아제팜, 아미트리프틸린 및 이미프라민. 추가의 예는 하기에 기재된 것들을 포함하지만 이에 제한되지 않는 단백질 및 펩타이드이다:
골 형태 단백질, 인슐린, 콜키신, 글루카곤, 갑상선 자극 호르몬, 파라티로이드 및 뇌하수체 호르몬, 칼시토닌, 레닌, 프롤락틴, 코르티코트로핀, 티로트로픽 호르몬, 여포 자극 호르몬, 코리오닉 고나도트로핀, 고나도트로핀 방출 호르몬, 소 소마토트로핀, 돼지 소마토트로핀, 옥시토신, 바소프레신, GRF, 소마토스타틴, 리프레신, 판크레오지민, 황체화 호르몬, LHRH, LHRH 효능제 및 길항제, 류프롤리드, 인터페론(예를 들어, 인터페론 알파-2a, 인터페론 알파-2b 및 교감 인터페론), 인터류킨, 성장 인자(예를 들어, 상피 성장 인자(EGF), 혈소판 유래 성장 인자(PDGF), 섬유세포 성장 인자(FGF), 형질전환 성장 인자-α (TGF-α), 형질전환 성장 인자-β (TGF-ß), 에리트로포이에틴(EPO), 인슐린형 성장 인자-I (IGF-I), 인슐린형 성장 인자-11 (IGF-II), 인터류킨-1, 인터류킨-2, 인터류킨-6, 인터류킨-8, 성장 괴사 인자-α (TNF-α), 종양 괴사 인자- (TNF-ß), 인터페론-α (INF-α), 인터페론-β(INF-β), 인터페론-γ (INF-γ), 인터페론-ω) (INF-ω), 콜로니 자극 인자 (CGF), 혈관 세포 성장 인자(VEGF), 트롬보포이에틴(TPO), 간질 세포 유래 인자(SDF), 태반 성장 인자(PIGF), 간세포 성장 인자(HGF), 과립구 대식세포 콜로니 자극 인자 (GM-CSF), 신경 유래 뉴로트로핀 인자(GDNF), 과립구 콜로니 자극 인자 (G-CSF), 섬모 뉴로트로픽 인자(CNTF), 골 형태 단백질 (BMP), 응고 인자, 사람 췌장 호르몬 방출 인자, 이들 화합물의 동족체 및 유도체), 및 당해 화합물의 약제학적으로 허용되는 염 및 이의 동족체 및 유도체.
본 발명의 조성물에 의해 전달될 수 있는 추가의 예는 다음에 기재된 것을 포함하지만 이에 제한되지 않는다:
빈카 알칼로이드(즉, 빈블라틴, 빈크리스틴 및 비노렐빈), 파클리탁셀, 에피디포도필로톡신(즉, 에토포사이드, 테니포사이드), 항생제(다크티노마이신, 악티노마이신 D, 다우노루비신, 독소루비신 및 이다루비신), 안트라사이클린, 미톡산트론, 블레오마이신, 플리카마이신(미트라마이신) 및 미토마이신, 효소(전신적으로 L-아스파라긴을 대사하여 자신의 아스파라긴을 합성하는 능력을 갖지 못한 세포를 도태시키는 L-아스파라기나제)과 같은 천연 생성물을 포함하는 항증식/항유사분열 제제; G (GP) IIbIIIa 억제제 및 비트로넥틴 수용체 길항제와 같은 항혈소판 제제; 질소 무스타드 (메클로레타민, 사이클로포스파미드 및 동족체, 멜팔란, 클로람부실), 에틸렌이민 및 메틸멜라민(헥사메틸멜라민 및 티오테파), 알킬 설포네이트-부설판, 히르토소우레아(카르무스틴 (BCNU) 및 동족체, 스트렙토조신), 테트라젠-다 카르바지닌 (DTIC)과 같은 항증식/항유사분열 알킬화제; 엽산 동족체 (메토트렉세이트), 피리미딘 동족체 (플루오로우라실, 플록수리딘 및 시타라빈), 푸린 동족체 및 관련 억제제(머캅토푸린, 티오구아닌, 펜토스타틴 및 2-클로로데옥시아데노신(클라드리빈))과 같은 항증식/항유사분열 항대사물 ; 백금 착물(시스플라틴, 카보플라틴), 프로카바진, 하이드록시우레아, 미토탄, 아미노글루테티미드; 호르몬(즉, 에스트로겐); 항정신병제(예를 들어 항정신병 약제, 신경이완 약제, 진정제 및 도파민, 히스타민, 무스카린 콜린성, 아드레날린 및 세로토닌 수용체에 결합하는 항정신병제, 이는 페노티아진, 티옥산텐, 부티로페논, 디벤즈옥사제핀, 디벤조디아제핀, 디페닐부틸피페리딘, 리스페르돈, 팔리페리돈등을 포함하지만 이에 제한되지 않음); CNS 제제; 항응고제(헤파린, 합성 헤파린 염 및 트롬빈의 기타 억제제); 섬유용해 제제(예를 들어, 조직 플라스미노겐 활성화제, 스트렙토키나제 및 우로키나제), 아스피린, 디피리다몰, 티클로피딘, 클로피도그렐, 아브식시마브; 운동억제제; 분비억제제 (브레벨딘) ; 소염제, 예를 들어, 부신피질 스테로이드 (코르티졸, 코르티손, 플루오로코르티손, 프레드니손, 프레드니솔론, 6a-메틸프레드니솔론, 트리암시놀론, 베타메타손 및 덱사메타손), 비스테로이드 제제(살리실산 유도체, 즉, 아스피린; 파라-아미노페놀 유도체, 즉, 아세트아미노펜); 인돌 및 인덴 아세트산(인도메타신, 술린닥 및 에토돌락), 헤테로아릴 아세트산(톨메틴, 디클로페낙 및 케토롤락), 아릴프로피온산 (이부프로펜 및 유도체), 안트라닐산(메페남산 및 메클로페남산), 에놀산(피록시캠, 테녹시캠, 페닐부타존 및 옥시펜타트라존), 나부메톤, 골드 화합물(아우라노핀, 아우로티글루코스, 골드 나트륨 티오말레이트); 면역억제 제(사이클로스포린, 타크롤리무스(FK-506), 시롤리무스 (라파마이), 아자티오프린, 미오코페놀레이트 모페틸); 혈관신생제, 혈관 내피 성장 인자(VEGF), 섬유세포 성장 인자(FGF); 안지오텐신 수용체 차단제; 산화질소 공여체; 안티센스 올리고뉴클레오타이드 및 이의 배합물; 세포 주기 억제제, mTOR 억제제, 및 성장 인자 시그날 전달 키나제 억제제, 동족체 및 당해 화합물의 유도체, 및 당해 화합물의 약제학적으로 허용되는 염, 또는 이의 동족체 또는 유도체.
특정한 바람직한 양태에서, 유익제는 다음 성장 인자 계열의 유전자, 전구체, 전사후 변이체, 대사물, 결합-단백질, 수용체, 수용체 길항제 및 효능제를 포함하여 화학주성 성장 인자, 증식성 성장 인자, 자극성 성장 인자 및 형질전환 펩타이드 성장 인자를 포함한다: 상피 성장 인자(EGFs), 혈소판 유래의 성장 인자(PDGF), 인슐린 유사 성장 인자(IGF), 섬유모세포-성장 인자(FGF), 형질전환-성장 인자s (TGF), 인터류킨(IL), 콜로니-자극 인자(CSF, MCF, GCSF, GMCSF), 인터페론(IFN), 내피 성장 인자(VEGF, EGF), 에리트로포이에틴(EPO), 안지오포이에틴(ANGs), 태반 유래의 성장 인자(PIGFs) 및 저산소증 유도된 전사 조절인자(HIF).
본 발명은 또한 전신계 부작용을 피하거나 최소화하기 위한 이러한 제제의 국소 투여를 위한 화학요법제의 적용을 밝혀냈다. 화학요법제를 함유하는 본 발명의 겔은 시간에 따른 화학요법제의 지속적 전달을 위해 종양 조직내로 직접 주입될 수 있다. 일부 경우에, 특히 종양 절제 후에, 겔은 생성된 강내로 직접 이식될 수 있거나 피복제로서 잔류 종양에 적용될 수 있다. 겔이 수술 후에 이식되는 경우에, 점도가 높은 겔은 소직경 바늘을 통과하지 못하기 때문에 이러한 점도가 높은 겔을 사용할 수 있다. 본 발명의 실시에 따라서 전달될 수 있는 대표적 화학요법제로는, 예를 들면, 카보플라틴, 시스플라틴, 파클리탁셀, BCNU, 빈크리스틴, 캄프토테신, 에토프시드, 사이토킨, 리보자임, 인터페론, 종양 유전자의 해독 또는 전사를 억제하는 올리고뉴클레오타이드 및 올리고뉴클레오타이드 서열, 상기한 것들의 기능적 유도체 및 미국 특허 제5,651,986호에 기재되어 있는 바와 같은 일반적으로 공지된 화학요법제가 포함된다. 본 출원은 예를 들어, 시스플라틴 및 카보플라틴, 및 파클리탁셀의 수용성 유도체와 같은 수용성 화학요법제의 지속적 전달에서 특히 유용하다. 분출 효과를 최소화하는 본 발명의 이러한 특징들은 모든 종류의 수용성 유익제, 그러나 특히 임상적으로 유용하고 효과적이나 유해 부작용을 가질 수 있는 화합물의 투여시에 특히 유리하다.
상기 언급하지 않은 범위까지, 상기 미국 특허 제5,242,910호에 기술된 유익제도 사용할 수 있다. 본 발명의 한가지 특유한 이점은 미세캡슐화하거나 미세구내로 처리하기가 곤란한, 효소 라이소자임으로 예시되는 단백질, 및 cDNA 및 바이러스성 및 비바이러스성 벡터 둘다에 혼입되는 DNA와 같은 물질이 다른 처리 기술에서 흔히 제시되는 높은 온도 및 변성 용매에의 노출에 의해 발생하는 수준의 분해 없이 본 발명의 조성물내로 혼입될 수 있다는 것이다.
유익제는 바람직하게는 중합체와 용매로부터 형성된 점성 겔내로 전형적으로 입자 크기가 약 0.1 내지 약 250㎛, 바람직하게는 약 1 내지 약 125㎛ 및 흔히 10 내지 90㎛인 입자의 형태로 혼입된다. 예를 들면, 평균 입자 크기는 약 5㎛인 입자는 50% 슈크로스 및 50% 닭 라이소자임(건식 중량 기준) 및 10 내지 20% hGH와 15 내지 30mM 아연 아세테이트의 혼합물을 분무 건조 또는 동결 건조시켜 제조되었다. 이러한 입자는 도면에 예시된 특정 실시예에서 사용되었다. 또한, 통상의 동결 건조 공정을 적절한 동결 및 건조 사이클을 사용한 다음, 적절하게 분쇄 및 체질하여 다양한 크기의 유익제의 입자를 형성시키는데 사용할 수 있다.
중합체와 용매로부터 형성된 점성 겔 중의 유익제 입자의 현탁액 또는 분산액을 형성하기 위해, Ross 이중 플래니터리 믹서와 같은 통상의 저전단 장치를 주위 조건하에 사용할 수 있다. 이러한 방식으로, 실질적으로 유익제의 분해없이유익제의 효과적 분포를 달성할 수 있다.
유익제는 전형적으로 중합체, 용매 및 유익제의 배합된 양을 기준으로 하여 약 0.1 내지 약 70중량%의 양, 바람직하게는 약 0.5 내지 약 50중량% 및 흔히 1 내지 30중량%의 양으로 조성물 중에 용해되거나 분산된다. 조성물 중에 존재하는 유익제의 양에 따라서, 상이한 방출 프로필 및 분출 지수를 수득할 수 있다. 보다 상세하게, 소정의 중합체 및 용매의 경우, 이들 성분들의 양 및 유익제의 양을 조정하여, 조성물로부터의 유익제 확산보다는 중합체의 분해에 더욱 의존하는 또는 그 반대의 방출 프로필을 수득할 수 있다. 일반적으로 초기 단계 동안, 방출 속도 프로필은 일반적으로 조성물로부터 유익제의 확산 속도 및 용해 속도에 의해 제어되는 반면, 후기 단계에서는 중합체 분해가 방출 속도 프로필을 결정하는데 있어 중요한 요소가 된다. 이와 관련하여, 보다 낮은 유익제 부하 수준에서, 방출 속도 프로필은 우선적으로는 중합체의 분해 속도에, 둘째로는 조성물로부터 유익제의 확산에 의존하며, 이때 일반적으로 방출 속도는 시간 경과에 따라 증가되거나 일정하 다(예: 균일한 프로필).
보다 높은 유익제 부하 수준에서, 방출 속도는 데포 조성물 또는 주위 매질 중의 유익제의 가용성에 의존한다. 예를 들어, 유익제가 조성물 또는 주위 매질 속에서 높은 가용화도를 갖는 경우, 방출 프로필은 우선적으로는 조성물로부터 유익제의 확산 속도에, 둘째로는 중합체의 분해 속도에 의존하며, 이때 일반적으로 방출 속도는 시간 경과에 따라 감소한다. 유익제가 조성물 또는 주위 매질 속에서 낮은 가용화도를 갖는 경우, 방출 프로필은 우선적으로는 조성물로부터 유익제의 확산 속도 및 용해 속도에, 둘째로는 중합체의 분해 속도에 의존하며, 이때 일반적으로 방출 속도는 시간 경과에 따라 일정하다.
중간정도의 유익제 부하 수준에서, 방출 속도는 조성물로부터의 유익제 확산과 중합체의 분해 속도의 조합된 효과에 의존하며, 이때 이러한 조합된 효과는 실질적으로 일정한 방출 속도 프로필을 달성하기 위해 적합화될 수 있다. 분출을 최소화하기 위해서는, 전체 겔 조성물, 즉 중합체, 용해 및 유익제의 중량을 기준으로 하여 약 30% 이하의 유익제의 부하량이 바람직하며, 20% 이하의 부하량이 보다 바람직하다.
유익제의 방출 속도 및 부하량을 조정하여 의도하는 지속적 전달 기간에 걸쳐서 치료학적으로 효과적인 전달을 제공할 수 있다. 바람직하게는, 유익제는 수중 유익제의 포화 농도 이상인 농도로 중합체 겔 중에 존재하여 약물 저장소를 제공하며, 이 저장소로부터 유익제가 분배된다. 유익제의 방출 속도가 투여하고자 하는 유익제와 같은 특정 상황에 의존한다면, 약 1주 내지 약 1년 동안 약 0.1 내 지 약 10,000㎍/일, 바람직하게는 약 1 내지 약 5,000㎍/일의 방출 속도가 수득될 수 있다. 보다 큰 양은, 전달이 보다 짧은 기간에 걸쳐 일어날 경우에 전달될 수 있다. 일반적으로, 보다 높은 방출 속도는 보다 큰 분출이 허용될 수 있는 경우에 가능하다. 질환 상태 또는 다른 질병을 치료하기 위한 외과술이 동시에 수행될 때 겔 조성물이 외과술에 의해 이식되거나 "잔류(leave-behind)" 데포로서 사용되는 사례에서, 이식물이 주사되는 경우에 일반적으로 투여될 수 있는 보다 고 용량을 제공할 수 있다. 추가로, 유익제의 용량은 이식된 겔 또는 주사된 주입성 겔의 용적을 조정함으로써 제어될 수 있다.
도 9는 본 발명의 바람직한 조성물로부터의, 랫트에서 수득된 hGH의 대표적 방출 프로필을 예시한 것이다. 도면에 예시되어 있는 바와 같이, 중합체를 포함하는 본 발명의 이식성 탄성중합체 데포 겔 조성물은 특수한/목적하는 기간에 걸쳐 유익제의 제어되는 서방출을 제공한다. 지속 기간 및 방출 속도 프로필은 중합체의 성질 및 중합체의 특성(예; MW, 공단량체 비, 말단 그룹), 용매의 성질 및 중합체/용매 비에 따라서 조정될 수 있다.
D. 임의의 추가 성분:
폴리에틸렌 글리콜, 흡습제, 안정화제, 기공 형성제, 틱소트로픽제 등과 같은 다른 성분은 바람직하거나 조성물에 유용한 특성을 제공하는 정도로 이식성 탄성중합체 데포 조성물 중에 존재할 수 있다. 조성물이 수성 환경에서 가용성이거나 불안정한 펩타이드 또는 단백질을 포함하는 경우, 예를 들어, 안정화제일 수 있 는 용해도 조절제를 조성물에 포함하는 것이 매우 바람직할 수 있다. 다양한 조절제는 미국 특허 제5,654,010호 및 제5,656,297호에 기술되어 있다. hGH의 경우, 예를 들어, 상당량의 2가 금속, 바람직하게는 아연의 염을 포함하는 것이 바람직하다. 유익제와의 복합체를 형성하거나 연합하여 안정화 또는 제어되는 방출 효과를 제공할 수 있는 이러한 조절제 및 안정화제의 예로는 금속 양이온, 바람직하게는 탄산마그네슘, 탄산아연, 탄산칼슘, 마그네슘 스테아레이트, 황산마그네슘, 아연 아세테이트, 황산아연, 염화아연, 염화마그네슘, 산화마그네슘, 수산화마그네슘으로서 조성물 중에 존재하는 2가 금속 양이온, 기타 제산제 등이 포함된다. 사용되는 이러한 제제들의 양은 경우에 따라 형성되는 복합체의 성질 또는 유익제와 이들 제제 간의 연합의 성질에 따라 좌우될 것이다. 약 100:1 내지 1:1, 바람직하게는 10:1 내지 1:1의 용해도 조절제 또는 안정화제 대 유익제의 몰비가 전형적으로 사용될 수 있다.
틱소트로픽제, 즉 중합체 겔에 틱소트로픽성을 부여하는 제제는 저급 알칸올로부터 선택된다. 저급 알칸올은 탄소수 2 내지 6의 직쇄 또는 분지쇄 알코올을 의미한다. 이러한 알코올은, 예를 들면, 에탄올, 이소프로판올 등이 있다. 당해 틱소트로픽제는 중합체 용매가 아닌 것이 중요하다[참조: Development of an in situ forming biodegradable poly-lactide-co-glycolide system for controlled release of proteins, Lambert, W. J., and Peck, K. D., Journal of Controlled Release, 33 (1995) 189-195].
기공 형성제는 생혼화성 물질을 포함하고, 체액과 접촉되는 경우, 용해되거 나 분산되거나 분해되어 중합체 매트릭스에 기공이나 채널을 형성시킨다. 전형적으로 슈가(예: 슈크로스 및 덱스트로스), 수용성 염(예: 염화나트륨, 인산나트륨, 염화칼륨 및 탄산나트륨), 수용성 용매(예: N-메틸-2- 피롤리돈 및 폴리에틸렌 글리콜), 및 수용성 중합체(예: 카복시메틸셀룰로스, 하이드록시프로필셀룰로스 등)과 같은 수용성의 유기 및 무기 물질이 기공 형성제로서 통상적으로 사용될 수 있다. 이러한 물질은 중합체의 약 0.1 내지 약 100중량%로 다양하게 존재할 수 있지만, 전형적으로 중합체의 50중량% 미만, 보다 전형적으로 10 내지 20중량% 미만으로 존재할 수 있다.
II. 유용성 및 투여
데포 조성물의 투여 수단은 주입으로 국한되는 것은 아니지만, 당해 전달 방식이 종종 바람직할 수 있다. 데포 조성물이 잔류 생성물로서 투여되는 경우, 이는 외과수술 후에 존재하는 체공에 맞도록 형성될 수 있거나 유동성 겔로서 투여되어 당해 겔을 남은 조직이나 뼈 위에 브러슁(brushing)하거나 팔렛팅(palleting)할 수 있다. 이러한 적용으로 주입성 조성물이 전형적으로 존재하는 상기한 농도의 겔 속에 유익제를 충전시킬 수 있다.
유익제를 포함하지 않는 본 발명의 조성물은 상처 치유, 뼈 치료 및 기타 구조 지지용으로서 유용하다.
본 발명의 다양한 양태를 추가로 이해하기 위해, 다음 실시예에 따라 도면에 나타난 결과를 수득한다.
실시예 1
폴리(ε-카프롤락톤-코-글리콜라이드-코-I,락타이드)의 합성
(PCL-GA-I,LA) 40:55:5
저분자량 PCL-GA-I,LA의 합성
글로브 박스내에서 톨루엔(Ethicon Inc., Cornelia, GA, USA) 중 0.33M 주석 옥토에이트 용액 168μL(55μmol), 디에틸렌 글리콜(Fluka Chemical Co., Milwaukee, WI, USA) 5.31g(50mmol), 글리콜라이드(Noramco, Inc., Athens, GA, USA) 156.7g(1.35mol), ε-카프롤락톤(Union Carbide Corp., Danbury, CT, USA) 117.0g(1.025mol) 및 I-락타이드(Purac America, Lincolnshire, IL, USA) 18.0g(0.125mol)을 화염 건조되고 스테인리스 스틸 기계식 교반기 및 질소 가스 블랭킷이 장착된 500mL 환저 플라스크로 이동시킨다. 반응 플라스크를 실온 오일욕에 놓고, 190℃로 가열시킨 다음, 190℃에서 16시간 동안 유지시킨다. 반응을 80℃로 냉각시킨 다음, 플라스크의 내용물을 투명한 건조된 폴리프로필렌 병(jar)에 붓는다. 이어서, 삼원공중합체를 실온에서 밤새 진공 건조시킨다. 탈휘발 단계는 필요하지 않다. 고유 점도를 측정하면 25℃(c=0.1g/dL)에서 HFIP 중 0.35dL/g이다. 1H NMR에 의한 중합체 조성물은 PCL 42.9%, PGA 52.3%, PLA 4.4%, 글리콜라이드 ＜0.2%, ε-카프롤락톤 ＜0.2% 및 I-락타이드 ＜0.2%이다. THF 중 폴리(메틸 메 타크릴레이트) 기준을 사용한 겔 투과 크로마토그래피(GPC)로 측정한 분자량은 MW가 13600, Mn이 9000, PDI가 1.5이다.
중간 분자량의 PCL-GA-I,LA의 합성
글로브 박스내에서 톨루엔(Ethicon Inc., Cornelia, GA, USA) 중 0.33M 주석 옥토에이트 용액 335μL(111μmol), 디에틸렌 글리콜(Fluka Chemical Co., Milwaukee, WI, USA) 5.31g(50mmol), 글리콜라이드(Noramco, Inc., Athens, GA, USA) 313.4g(2.70mol), ε-카프롤락톤(Union Carbide Corp., Danbury, CT, USA) 234.0g(2.05mol) 및 I-락타이드(Purac America, Lincolnshire, IL, USA) 36.1g(0.25mol)을 화염 건조되고 스테인리스 스틸 기계식 교반기 및 질소 가스 블랭킷이 장착된 1000mL 환저 플라스크로 이동시킨다. 반응 플라스크를 실온 오일욕에 놓고, 190℃로 가열시킨 다음, 190℃에서 16시간 동안 유지시킨다. 반응을 실온으로 밤새 냉각시킨다. 삼원공중합체를 액체 질소로 냉각시키고 글래스를 파쇄시켜 반응 플라스크로부터 분리한다. 남은 글래스 파편을 벤치 그라인더를 사용하여 삼원공중합체로부터 제거한다. 삼원공중합체를 액체 질소로 다시 냉각시키고, 기계식 교반 패들을 뗀 다음, 진공 오븐 속에서 실온으로 밤새 가온시킨다. 탈휘발 단계는 필요하지 않다. 고유 점도를 측정하면 25℃(c=0.1g/dL)에서 HFIP 중 0.53dL/g이다. 1H NMR에 의한 중합체 조성물은 PCL 40.2%, PGA 53.9%, PLA 5.7%, 글리콜라이드 0.2%, ε-카프롤락톤 ＜0.2% 및 I-락타이드 ＜0.2%이다. THF 중 폴 리(메틸 메타크릴레이트) 기준을 사용한 겔 투과 크로마토그래피(GPC)로 측정한 분자량은 MW가 23400, Mn이 16400, PDI가 1.4이다.
고분자량 PCL-GA-I,LA의 합성
글로브 박스내에서 톨루엔(Ethicon Inc., Cornelia, GA, USA) 중 0.33M 주석 옥토에이트 용액 84μL(28μmol), 디에틸렌 글리콜(Fluka Chemical Co., Milwaukee, WI, USA) 119μL(1.25mmol), 글리콜라이드(Noramco, Inc., Athens, GA, USA) 78.35g(675mmol), ε-카프롤락톤(Union Carbide Corp., Danbury, CT, USA) 58.5g(513mmol) 및 I-락타이드(Purac America, Lincolnshire, IL, USA) 9.0g(0.625mol)을 화염 건조되고 스테인리스 스틸 기계식 교반기 및 질소 가스 블랭킷이 장착된 250mL 환저 플라스크로 이동시킨다. 반응 플라스크를 실온 오일욕에 놓고, 190℃로 가열시킨 다음, 190℃에서 16시간 동안 유지시킨다. 반응을 실온으로 밤새 냉각시킨다. 삼원공중합체를 액체 질소로 냉각시키고 글래스를 파쇄시켜 반응 플라스크로부터 분리한다. 남은 글래스 파편을 벤치 그라인더를 사용하여 삼원공중합체로부터 제거한다. 삼원공중합체를 액체 질소로 다시 냉각시키고, 기계식 교반 패들을 뗀 다음, 진공 오븐 속에서 실온으로 밤새 가온시킨다. 삼원공중합체를 알루미늄 팬에 가한 다음, 진공 하 90℃에서 54시간 동안 탈휘발시킨다. 고유 점도를 측정하면 25℃(c=0.1g/dL)에서 HFIP 중 1.41dL/g이다. 1H NMR에 의한 중합체 조성물은 PCL 38.4%, PGA 55.3%, PLA 5.3%, 글리콜라이드 ＜0.2%, ε- 카프롤락톤 0.9% 및 I-락타이드 ＜0.2%이다. THF 중 폴리(메틸 메타크릴레이트) 기준을 사용한 겔 투과 크로마토그래피(GPC)로 측정한 분자량은 MW가 62000, Mn이 33500, PDI가 1.8이다.
실시예 2
폴리(ε-카프로락톤-글리콜라이드-d,l, 락티드)(PCL-GA-dl, LA) 40:55:5의 합성
글로브 박스에서, 톨루엔 중의 0.33M 제1주석 옥토에이트 용액 168㎕(55 μmol)(Ethicon Inc., Cornelia, GA, USA), 2.65g(25mmol)의 디에틸렌 글리콜(Fluka Chemical Co., WI, USA), 156.7g(1.35mol)의 글리콜라이드(Noramco, Inc., Athens, GA, USA), 117.0g(1.025mol)의 ε-카프로락톤(Union Carbide Corp. , Danbury, CT, USA) 및 18.0g(0.125mol)의 d,l-락티드(Purac America, Lincolnshire, IL, USA)를 스테인레스 강 기계적 교반기 및 질소 가스 블랭킷이 장착된 화염 건조된 500ml 들이 환저 플라스크에 옮겼다. 반응 플라스크를 실온 오일 욕에 위치시키고 190℃로 가열한 다음 190℃에서 16시간 동안 정치시켰다. 반응물을 실온으로 밤새 냉각시켰다. 액체 질소 중에서 동결시키고 유리를 파쇄시켜 반응 플라스크로부터 삼원공중합체를 분리시켰다. 임의의 잔류성 유리 분획을 벤치 분쇄기를 사용하여 삼원공중합체로부터 제거시켰다. 삼원공중합체를 액체 질소를 사용하여 다시 동결시키고, 기계적 교반 패들을 파쇄하고, 진공 오븐에서 밤새 실온으로 가온시켰다. 탈휘발 단계가 전혀 필요하지 않았다. 고유 점도를 측정하고 25℃ HFIP(c= 0.1g/dL) 에서 0.56dl/g인 것으로 밝혀졌다. 1H NMR에 의한 중합체 조성은 다음과 같다: 41.8% PCL, 53.1% PGA, 4.7% dl-PLA, ≤0.2% 글리콜라이드, ＜0.2% ε-카프로락톤 및 ≤ 0.2% dl-락티드. THF 중의 폴리(메틸 메타크릴레이트) 표준을 사용하여 겔 침투 크로마토그래피(GPC)로 분자량 Mw = 24000, Mn = 14500, PDI = 1.6을 측정하였다.
실시예 3
시차 주사 열량계(DSC) 측정
본 발명에 사용된 PCL-GA-LA 및 PLGA RG502의 유리전이온도(Tg)를 시차 주사 열량계(DSC)(Perkin Elmer PYRIS Diamond DSC, Shelton, CT)를 사용하여 측정하였다. DSC 샘플 팬을 메틀러(Mettler) PJ3000 탑 로더 저울 상에서 포장 칭량하였다. 약 10 내지 20mg의 중합체 샘플을 팬에 위치시켰다. 샘플의 중량을 기록하였다. DSC 팬 커버를 팬 위에 위치시키고, 압착기를 사용하여 팬을 밀봉시켰다. 온도를 -60 내지 90℃로 10℃ 증분으로 세밀히 조사하였다.
도 1은 PCL-GA-LA 공중합체의 DSC 다이아그램을 본 발명에 제공된 조성물에 사용된 l-락트산 또는 dl-락트산 및 PLGA RG502와 비교한다. 이러한 데이터는 본 발명에 사용된 PCL 함유 공중합체가 PLGA RG 502의 약 40℃와 대조적으로 0℃ 이하의 유리전이온도("Tg")를 갖는다는 것을 나타내고, 이는 PCL 함유 공중합체가 체온 부근에서 확실히 이들의 로버 상태(robber state)로 존재한다는 것을 나타낸다.
실시예 4
데포 비히클 제제
이식성 탄성중합체 데포 조성물에 사용하기 위한 겔 비히클을 다음과 같이 제조하였다. 유리 용기를 메틀러 PJ3000 탑 로더 저울 상에서 포장 칭량하였다. 50:50 레조머(레조머R) RG502(PLGA RG502)로서 시판되는 폴리(D,L-락티드-코-글리콜라이드)(PLGA), 또는 상기 실시예 1 및 2에서 기술된 바와 같이 합성된 폴리카프로락톤-글리콜산-L, 락트산)(PCL-GA-LA)을 칭량하여 키엔스(Keyence) 하이브리드 혼합 용기(HD 폴리에틸렌으로 제조)에 분배시켰다. 혼합 용기를 철저히 밀봉시키고, 키엔스 하이브리드 혼합기(모델 HM-501, Keyence, Japan)에 위치시키고, 혼합 속도(회전 운동 2000rpm 및 회전 800rpm)에서 5 내지 10분 동안 혼합시켰다.
추가의 데포 겔 비히클을 벤질 벤조에이트("BB"), 벤질 알코올("BA") 및 에틸 벤조에이트("EB"), 트리악틴, 에틸 올레에이트, 라우릴 락테이트와 같은 용매 또는 혼합물, 및 폴리(L-락티드) 레조머R L104, PLA-L104, 폴리(D,L-락티드-코-글리콜라이드) 50:50 레조머R RG502, 폴리(D,L-락티드-코-글리콜라이드) 50:50 레조머R RG502H, 폴리(D,L-락티드-코-글리콜라이드) 50:50 레조머R RG503, 폴리(D,L-락티드-코-글리콜라이드) 50:50 레조머R RG755, 폴리 L-락티드(레조머R L206, 레조머R L207, 레조머R L209, 레조머R L214); 폴리 D,L 락티드(레조머R R104, 레조머R R202, 레조머R R203, 레조머R R206, 레조머R R207, 레조머R R208); 폴리 L-락티드-코-D,L-락티드 90:10(레조머R LR209); 폴리 D-L-락티드-코-글리콜라이드 75:25(레조머R RG752, 레조머R RG756); 폴리 D,L-락티드-코-글리콜라이드 85:15(레조머R RG858); 폴리 L-락티드-코-트리메틸렌 카보네이트 70:30(레조머R LT706); 폴리 디옥산온(레조머R X210)(Boehringer Ingelheim Chemicals, Inc., Petersburg, VA); DL-락티드/글리콜라이드 100:0(메디소르브(MEDISORBR) 중합체 100 DL 고, 메디소르브R 중합체 100 DL 저); DL-락티드/글리콜라이드 85/15(메디소르브R 중합체 8515 DL 고, 메디소르브R 중합체 8515 DL 저); DL-락티드/글리콜라이드 75/25(메디소르브R 중합체 7525 DL 고, 메디소르브R 중합체 7525 DL 저); DL-락티드/글리콜라이드 65/35(메디소르브R 중합체 6535 DL 고, 메디소르브R 중합체 6535 DL 저); DL-락티드/글리콜라이드 54/46(메디소르브R 중합체 5050 DL 고, 메디소르브R 중합체 5050 DL 저); 및 DL-락티드/글리콜라이드 54/46(메디소르브R 중합체 5050 DL 2A(3), 메디소르브R 중합체 5050 DL 3A(3), 메디소르브R 중합체 5050 DL 4A(3))(Medisorb Technologies International L. P., Cincinatti, OH); 및 폴리 D,L-락티드-코-글리콜라이드 50:50; 폴리 D,L-락티드-코-글리콜라이드 65:35; 폴리 D,L-락티드-코-글리콜라이드 75:25; 폴리 D,L-락티드-코-글리콜라이드 85:15; 폴리 DL-락티드;폴리 L-락티드; 폴리 글리콜라이드; 폴리 ε-카프로락톤; 폴리 DL-락티드-코-카프로락톤 25:75; 및 폴리 DL-락티드-코-카프로락톤 75:25(Birmingham Polymers, Inc., Birmingham, A L)와 같은 중합체를 사용하여 제조하였다. 본 발명에 유용한 중합체의 추가예는 미국 특허 제6,113,624호, 제5,868,788호, 제5,714,551호, 제5,713,920호, 제5,639,851호 및 제5,468,253호에 기재되어 있다. 통상적인 중합체 분자량 범위는 14,000 내지 80,000(Mw)이다. 대표적인 겔 비히클은 하기 표 1 내지 3에 기재되어 있다.
실시예 5
데포 겔 조성물의 점도 및 주입력 측정
데포 비히클 조성물의 점도는 보린(Bohlin) CVO 120 전류계를 사용하여 시험하였다. 모든 시험은 24℃에서 20mm 평형판을 사용하여 수행하였다. 데포 비히클 조성물의 주입력은 인스트론 인장 시험 장치 상에서 시험하였고, 여기서 시린지 플런저를 1ml/분의 속도로 제거하는데 필요한 최대력을 측정하였다. 비히클 조성물을 인스트론 시험 전에 헤밀턴 시린지로 예비 충전시켰다. 모든 시험을 실온에서 24게이지 1.3cm(0.5in)의 장침을 사용하여 수행하였다.
실시예 6
본 발명에 기술될 바와 같은 용매 벤질 벤조에이트(BB), 벤질 알코올(BA) 또 는 이의 혼합물로 제형화된 데포 비히클에 대한 레올로지 거동을 성취한다. 상이한 용매(BB, BA 또는 이의 혼합물) 중 PCL-GA-LA(CL/G/L) 공중합체 50중량%를 포함하는 비히클 조성물(예를 들면, 조성물 2 내지 5)은 각각 실시예 4에 개요된 방법에 따라 제조된다. 비교 목적으로, BB 중 단지 PLGA RG502를 포함하는 비히클 조성물(예를 들면, 조성물 1)을 또한 제조한다. 표 1은 시험에 사용된 조성물을 나타낸다. 조성물 1 내지 5를 다양한 전단 속도하에 점도에 대해 시험한다. 도 2에 나타낸 바와 같이, 상당히 높은 점도 및 전단 박막 거동은 BB 중 PLGA RG502를 사용하는 조성물(예를 들면, 조성물 1)과 비교하여 PCL-GA-LA가 상이한 용매 중 중합체로서 사용되는 경우(예를 들면, 조성물 2 내지 5) 관찰된다.
Figure 112005514623651-PCT00021
실시예 7
데포 비히클을 분배하는데 필요한 주입력을 표 1에 나타낸 조성물에 대해 평가한다. 조성물을 24-게이지 니들을 통해 1ml/분으로 실온에서 주입한다. 도 3에 나타낸 바와 같이, BB 중 PLGA RG502를 사용하는 조성물(예를 들면, 조성물 1)과는 반대로 상이한 용매 중 중합체로서 사용되는 경우(예를 들면, 조성물 2 내지 5) 상당히 감소된 주입력이 관찰된다. 중요하게는, 전단 박막 거동으로 인해, 매우 높은 분자량의 PCL-GA-LA 공중합체가 사용되더라도, 다양한 용매 중 PCL-GA-LA 공중합체를 사용하는 조성물(예를 들면, 조성물 2 내지 5)은 상당히 감소된 주입력을 나타내고, 동시에 점도는 보다 낮은 전단 속도에서 PLGA RG502 중합체를 사용하는 제형(예를 들면, 조성물 1) 보다 동일하거나 보다 높게 유지되고, 이에 따라, 동물 체내에 주입 후에도 데포가 완전하게 유지된다.
실시예 8
본 발명에 따라 제조된 다양한 분자량을 갖는 다양한 PCL-GA-LA 중합체 및 BB로 제형화된 데포 비히클의 레올로지 거동을 성취한다. 분자량이 다양한 PCL-GA-LA 30중량% 및 BB 70중량%를 포함하는 비히클 조성물을 실시예 4에 개요된 방법에 따라 제조하고, 하기 표 2로 작성한다. 조성물 6 내지 9로 다양한 전단 속도하에 점도를 시험한다. 도 4에 기재된 바와 같이, 모든 조성물은 중합체의 분자량에 독립적인 상당한 전단 박막 거동을 나타낸다.
Figure 112005514623651-PCT00022
실시예 9
데포 비히클을 분배하는데 필요한 주입력을 표 2에 기재된 조성물에 대해 평가한다. 조성물을 24-게이지 니들을 통해 1ml/분으로 실온에서 주입한다. 도 5에 기재된 바와 같이, 주입력 및 중합체의 분자량은 선형 상관관계이고, 이는 조성물의 주입력은 중합체의 분자량을 조절하여 용이하게 제어할 수 있음을 나타낸다.
실시예 10
중합체가 PCL-GA-LA(MW = 22,400)이고 용매가 벤질 벤조에이트인 다양한 중합체/용매 비를 갖는 본 발명의 데포 비히클 조성물을 실시예 4에 개요된 방법에 따라 제조하고, 표 3으로 작성한다. 이들 조성물(조성물 10 내지 12)을 다양한 전단 속도하에서 점도에 대해 시험한다. 도 6에 기재된 바와 같이, 다양한 중합체/용매 비에 상관없이, 모든 조성물은 상당한 전단 박막 거동을 나타낸다.
Figure 112005514623651-PCT00023
실시예 11
데포 비히클을 분배하는데 필요한 주입력을 실시예 10의 조성물에 대해 시험한다. 조성물을 24-게이지 니들을 통해 1ml/분으로 실온에서 주입한다. 도 7에 기재된 바와 같이, 조성물의 주입력은 비히클 조성물 내의 중합체의 비율을 증가시키면 증가된다. 따라서, 조성물의 주입력은 중합체/용매 비를 조절하여 제어할 수 있다.
실시예 12
삼원공중합체 중에 1-락트산 또는 dl-락트산를 포함하는 벤질 벤조에이트(BB) 중 유사한 분자량이 약 22,400 내지 약 23,500인 PCL-GA-LA 공중합체를 포함하는 비히클 조성물을 실시예 4에 개요된 방법에 따라 제조한다. 표 4에 나타낸 데포 비히클을 분배하는데 필요한 주입력 조성물을 평가한다.
조성물을 24-게이지 니들를 통해 다양한 속도로 실온에서 주입한다. 도 8에 기재된 바와 같이, 1-락트산 및 dl-락트산을 갖는 삼원공중합체는 유사한 주입력을 갖는다. 보다 느린 주입 속도에서 주입력의 증가와 비교하여 보다 빠른 주입 속도에서 조성물의 주입력은 매우 크게 감소되는 것에 주목할 가치가 있고, 이는 전단 박막이 주입력을 감소시킨다는 것을 나타낸다.
Figure 112005514623651-PCT00024
실시예 13
hGB 입자 제조
사람 성장 호르몬(hGB) 입자(임의로 아연 아세테이트 함유)를 하기와 같이 제조하였다:
물 중의 hGB 용액(5㎎/㎖) 용액[제조사: 브레사겐 코포레이션(BresaGen Corporation), 아델라이드, 오스트레일리아]을 농축/투석 분리기 투과여과 장치를 사용하여 10㎎/㎖로 농축하였다. 투과여과된 hGB 용액을 트리스 또는 포스페이트 버퍼 용액(pH 7.6) 체적의 5배로 세척하였다. 그 후, 통상적인 방법을 사용하여 분무 건조 또는 동결 건조시켜 hGB 입자를 형성하였다. hGB(5㎎/㎖)를 함유하는 포스페이트 버퍼 용액(5 또는 50mM) [및 아연 착물화된 입자가 제조시 임의로 다양한 레벤의 아연 아세테이트(0 내지 30mM)]을 매개 변수가 다음과 같이 세팅된 야마모토 미니 스프레이 건조기 세트를 사용하여 분무 건조시켰다:
Figure 112005514623651-PCT00025
동결 건조된 입자를 hGB(5㎎/㎖)를 함유하는 트리스 버퍼 용액(5 또는 50mM)을 하기 냉동 및 건조 주기를 따라 듀라스탑 μP 동결 건조기를 사용하여 제조하였다:
Figure 112005514623651-PCT00026
동결 건조된 hGB 조성물을 분쇄하고 70 메쉬 스트린으로 걸러낸 후, 400 메쉬 스크린으로 걸러내어 입자 크기가 38 내지 212㎛ 범위인 입자를 수득하였다.
실시예 14
약물 부하
유익제를 함유하는 걸러낸 입자를 상기와 같이 제조하고, 겔 비히클에 10 내지 20중량%의 양으로 가하고, 건조 분말이 완전히 습윤될 때까지 혼합하였다. 그 후, 우윳빛 담황색 입자/겔 혼합물을 사각-팁 금속 긁개가 부착된 카프라모 기계학적 교반기를 사용하여 통상적인 혼합법으로 완전히 혼합하였다. 수득된 조성물을 하기 표 5에 나타내었다. 최종 균질 겔 조성물을 저장 및 분산을 위해 3, 10 또는 30cc 일회용 주사기로 이동시켰다.
대표적인 수의 이식성 겔을 상기 방법에 따라 제조하고, 시간 기능에 따라 유익제의 생체 밖 방출을 시험하고 랫트에서의 생체 내 연구하여 시간 기능에 따른 유익제의 혈청 또는 혈장 농도에 따라 측정되는 유익제의 방출을 측정한다.
Figure 112005514623651-PCT00027
실시예 15
hGB 생체 내 연구
랫트에서의 생체 내 연구를 하기 오픈 프로토콜에 따라 수행하여 본 발명의 이식 시스템을 통한 hGB 시스템 투여 상의 hGB 혈청 수치를 측정하였다. 데포 겔 hGB 조성물을 통상적인 0.5cc 일회용 주사기에 부하하였다. 일회용 18 게이지 1" 바늘을 주사기에 부착하고 순환 욕을 사용하여 37℃로 가열하였다. 데포 겔 hGB 조성물을 면역억제된 랫트에게 주입하고 혈청 샘플을 주입-후 1시간, 4시간, 1, 2, 4, 7, 10, 14, 21 및 28일에 수집하였다. 모든 혈청 샘플을 분석 전에 4℃에서 저장하였다. 연구 후 총괄적인 의학 관찰을 위해 안락사시키고 데포를 온전한 관찰을 위해 회수하였다.
도 9는 본 발명의 조성물을 포함하는 다양한 데포 조성물로부터 랫트로부터 수득한 사람 성장 호르몬("hGB")의 대표적인 생체 내 방출 프로파일을 도시한다. PCL-GA-LA 공중합체를 갖는 데포 조성물의 생체 내 방출 프로파일은 대조 조성물(PLGA RG502 사용)에 필적하거나 이보다 우수하였다.
따라서, 본 발명의 데포 조성물은 국소 투여[예, 치밀한 관절 공간, 추간판 내 공간, 근육(예, 심근), 동맥 내 조직 등]에 적합한 바람직한 탄성중합체 성질을 갖고, 유익제의 생체 내 방출을 손상시키지 않는, 심지어 잠재적으로 개선시키는, 뚜렷하게 감소된 주입력을 나타낸다.
연구 후(즉, 28일), 데포 겔을 랫트로부터 회수하였다. 일반적으로 한 조각의 온전한 원형 데포가 동물들에 주입된 각각의 데포와 상응하게 회수되었다.
상기 기재된 실험 양태는 본 발명을 제한하기 보다는 모든 양태를 도시하기 위한 것이다. 따라서, 본 발명은 당해 분야의 숙련가에 의한 본원에 포함된 설명으로부터 유도될 수 있는 상세한 기구에서의 다양한 변형이 가능하다. 이러한 모든 변형 및 개질은 본 발명의 범주 및 요지 내에 있는 것으로 고려된다.

Claims (45)

  1. 투여 후 소정의 지속 기간에 걸쳐서 제어되는 방식으로 유익제(beneficial agent)를 피험체에게 지속적으로 전달시키기 위한 이식성 탄성중합체 데포 조성물로서,
    생침식성이며 생혼화성인 탄성중합체와, 당해 탄성중합체를 가소화하고 이와 함께 겔을 형성하기 위한 유효량의, 25℃에서의 수 혼화성이 7중량% 이하인 용매를 포함하는 탄성중합체 점성 겔 조성물 및
    당해 겔 속에 용해되거나 분산되어 있으며 1개월 이상의 지속 기간에 걸쳐서 전달되는 유익제를 포함함을 특징으로 하는, 이식성 탄성중합체 데포 조성물.
  2. 제1항에 있어서, 탄성중합체가 락트산, 글리콜산, 카프로락톤, p-디옥사논(PDO), 트리메틸렌 카보네이트(TMC), 이들의 공중합체와 삼원공중합체, 및 이들의 배합물 및 혼합물로 이루어진 그룹으로부터 선택되며, 글리콜산이 주요 탄성중합체이고, 당해 탄성중합체의 분자량 범위가 약 3,000 내지 약 120,000임을 특징으로 하는, 이식성 탄성중합체 데포 조성물.
  3. 제1항에 있어서, 유익제가 전신계용 제제임을 특징으로 하는, 이식성 탄성중합체 데포 조성물.
  4. 제1항에 있어서, 기공 형성제, 유익제용 용해도 조절제 및 삼투제 중의 하나 이상을 추가로 포함함을 특징으로 하는, 이식성 탄성중합체 데포 조성물.
  5. 제1항에 있어서, 탄성중합체 점성 겔이 폴리락타이드, 폴리글리콜라이드, 폴리(카프로락톤), 폴리무수물, 폴리아민, 폴리에스테르아미드, 폴리오르토에스테르, 폴리디옥사논, 폴리아세탈, 폴리케탈, 폴리카보네이트, 폴리포스포에스테르, 폴리오르토카보네이트, 폴리포스파젠, 석시네이트, 폴리(말산), 폴리(아미노산), 폴리비닐피롤리돈, 폴리에틸렌 글리콜, 폴리하이드록시셀룰로스, 폴리포스포에스테르, 폴리사카라이드, 키틴, 키토산, 히알루론산, p-디옥산(PDO), 트리메틸렌 카보네이트(TMC), 폴리(프로필렌 푸마레이트), 폴리(오르토에스테르), 폴리포스포에스테르, 및 이들의 공중합체, 삼원공중합체 및 혼합물로 이루어진 그룹으로부터 선택된 중합체를 추가로 포함하는, 이식성 탄성중합체 데포 조성물.
  6. 제1항에 있어서, 용매가 화학식 I의 방향족 알코올; 및 방향족 산의 에스테르, 방향족 케톤 및 이들의 혼합물로 이루어진 그룹으로부터 선택된 용매로부터 선택됨을 특징으로 하는, 이식성 탄성중합체 데포 조성물.
    화학식 I
    Ar-(L)n-OH
    위의 화학식 I에서,
    Ar은 치환되거나 치환되지 않은 아릴 또는 헤테로아릴 그룹이고,
    n은 0 또는 1이며,
    L은 연결 잔기이다.
  7. 제1항에 있어서, 용매가 방향족 알코올; 아릴 산의 저급 알킬 및 아르알킬 에스테르; 아릴, 아르알킬 및 저급 알킬 케톤; 및 시트르산의 저급 알킬 에스테르로부터 선택됨을 특징으로 하는, 이식성 탄성중합체 데포 조성물.
  8. 제1항에 있어서, 용매가 벤질 알코올, 벤질 벤조에이트 및 에틸 벤조에이트로부터 선택됨을 특징으로 하는, 이식성 탄성중합체 데포 조성물.
  9. 제1항에 있어서, 용매의 수 혼화성이 5중량% 미만임을 특징으로 하는, 이식성 탄성중합체 데포 조성물.
  10. 제1항에 있어서, 용매의 수 혼화성이 3중량% 미만임을 특징으로 하는, 이식성 탄성중합체 데포 조성물.
  11. 제1항에 있어서, 유익제가 약물, 단백질, 효소, 호르몬, 폴리뉴클레오타이드, 핵단백질, 폴리사카라이드, 당단백질, 지단백질, 폴리펩타이드, 스테로이드제, 진통제, 국소 마취제, 항생제, 화학요법제, 면역억제제, 항염증제, 세포 증식 억제 제, 항유사분열제, 혈관신생제, 항정신병약, 중추신경계(CNS) 약제, 항응고제, 섬유소 용해제, 성장 인자, 항체, 안약 및 대사물, 동족체, 유도체, 단편, 및 이러한 종류의 정제된, 분리된, 재조합된 그리고 화학적으로 합성된 변형물로부터 선택됨을 특징으로 하는, 이식성 탄성중합체 데포 조성물.
  12. 제1항에 있어서, 유익제가 점성 겔에 분산되거나 용해되어 있는 입자 형태임을 특징으로 하는, 이식성 탄성중합체 데포 조성물.
  13. 제12항에 있어서, 유익제의 평균 입자 크기가 0.1 내지 250㎛임을 특징으로 하는, 이식성 탄성중합체 데포 조성물.
  14. 제12항에 있어서, 입자가 안정제, 벌크제, 킬레이트제 및 완충제로 이루어진 그룹으로부터 선택된 성분을 추가로 포함함을 특징으로 하는, 이식성 탄성중합체 데포 조성물.
  15. 제1항에 있어서, 탄성중합체가 락트산, 글리콜산 및 카프로락톤으로 이루어진 삼원공중합체(이의 주요 성분은 글리콜산이다)임을 특징으로 하는, 이식성 탄성중합체 데포 조성물.
  16. 제1항에 있어서, 탄성중합체가 상이한 말단 그룹을 갖는 중합체들의 블렌드 를 포함함을 특징으로 하는, 이식성 탄성중합체 데포 조성물.
  17. 제1항에 있어서, 탄성중합체의 락트산/글리콜산 비가 50:50이고, 전달 지속 기간이 2일 내지 약 1개월임을 특징으로 하는, 이식성 탄성중합체 데포 조성물.
  18. 제1항에 있어서, 탄성중합체의 락트산/글리콜산 비가 65:35이고, 전달 지속 기간이 약 2개월임을 특징으로 하는, 이식성 탄성중합체 데포 조성물.
  19. 제1항에 있어서, 탄성중합체의 락트산/글리콜산 비가 75:25이거나, 락트산/카프로락톤 비가 75:25이고, 전달 지속 기간이 약 3개월 내지 약 4개월임을 특징으로 하는, 이식성 탄성중합체 데포 조성물.
  20. 제1항에 있어서, 탄성중합체의 락트산/글리콜산 비가 85:15이고, 전달 지속 기간이 약 5개월임을 특징으로 하는, 이식성 탄성중합체 데포 조성물.
  21. 제1항에 있어서, 카프로락톤, 50중량%를 초과하는 양으로 존재하는 글리콜산 및 10중량%를 초과하는 양으로 존재하는 락트산으로 이루어진 삼원공중합체를 가지며, 전달 지속 시간이 약 1개월임을 특징으로 하는, 이식성 탄성중합체 데포 조성물.
  22. 제1항에 있어서, 겔 투과 크로마토그래피(GPC)로 측정한 탄성중합체의 중량 평균 분자량이 약 3,000 내지 약 10,000임을 특징으로 하는, 이식성 탄성중합체 데포 조성물.
  23. 제1항에 있어서, 겔 투과 크로마토그래피(GPC)로 측정한 탄성중합체의 중량 평균 분자량이 약 10,000 내지 약 30,000임을 특징으로 하는, 이식성 탄성중합체 데포 조성물.
  24. 제1항에 있어서, 겔 투과 크로마토그래피(GPC)로 측정한 탄성중합체의 중량 평균 분자량이 약 30,000 내지 약 250,000임을 특징으로 하는, 이식성 탄성중합체 데포 조성물.
  25. 제1항에 있어서, 탄성중합체 점성 겔의 유리전이온도가 37℃ 미만임을 특징으로 하는, 이식성 탄성중합체 데포 조성물.
  26. 제1항에 있어서, 생침식성이며 생혼화성인 탄성중합체가 공단량체 락트산/글리콜산의 비가 약 50:50 내지 약 100:0인 폴리(락타이드-코-글리콜라이드)공중합체(PLGA) 및 공단량체 락트산/카프로락톤의 비가 약 25:75 내지 약 75:25인 폴리(카프로락톤-코-락트산)(PCL-co-LA)으로 이루어진 그룹으로 선택됨을 특징으로 하는, 이식성 탄성중합체 데포 조성물.
  27. 제26항에 있어서, 탄성중합체의 중합체 용매 비가 약 40:60 내지 약 63:35임을 특징으로 하는, 이식성 탄성중합체 데포 조성물.
  28. 제26항에 있어서, 유익제가 전신계용 제제임을 특징으로 하는, 이식성 탄성중합체 데포 조성물.
  29. 제26항에 있어서, 기공 형성제, 유익제용 용해도 조절제 및 삼투제 중의 하나 이상을 추가로 포함함을 특징으로 하는, 이식성 탄성중합체 데포 조성물.
  30. 제26항에 있어서, 용매가 화학식 I의 방향족 알코올; 및 방향족 산의 에스테르, 방향족 케톤 및 이들의 혼합물로 이루어진 그룹으로부터 선택된 용매로부터 선택됨을 특징으로 하는, 이식성 탄성중합체 데포 조성물.
    화학식 I
    Ar-(L)n-OH
    위의 화학식 I에서,
    Ar은 치환되거나 치환되지 않은 아릴 또는 헤테로아릴 그룹이고,
    n은 0 또는 1이고,
    L은 연결 잔기이다.
  31. 제26항에 있어서, 용매가 방향족 알코올; 아릴 산의 저급 알킬 및 아르알킬에스테르; 아릴, 아르알킬 및 저급 알킬 케톤; 및 시트르산의 저급 알킬 에스테르로부터 선택됨을 특징으로 하는, 이식성 탄성중합체 데포 조성물.
  32. 제26항에 있어서, 용매가 벤질 알코올, 벤질 벤조에이트 및 에틸 벤조에이트로부터 선택됨을 특징으로 하는, 이식성 탄성중합체 데포 조성물.
  33. 제26항에 있어서, 용매의 수 혼화성이 3중량% 미만임을 특징으로 하는, 이식성 탄성중합체 데포 조성물.
  34. 제26항에 있어서, 유익제가 약물, 단백질, 효소, 호르몬, 폴리뉴클레오타이드, 핵단백질, 폴리사카라이드, 당단백질, 지단백질, 폴리펩타이드, 스테로이드제, 진통제, 국소 마취제, 항생제, 화학요법제, 면역억제제, 항염증제, 세포 증식 억제제, 항유사분열제, 혈관신생제, 항정신병약, 중추신경계(CNS) 약제, 항응고제, 섬유소 용해제, 성장 인자, 항체, 안약 및 대사물, 동족체, 유도체, 단편 및 이러한 종류의 정제된, 분리된, 재조합된 및 화학적으로 합성된 변형물로부터 선택됨을 특징으로 하는, 이식성 탄성중합체 데포 조성물.
  35. 제26항에 있어서, 유익제가 점성 겔 속에 분산되거나 용해되어 있는 입자 형 태임을 특징으로 하는, 이식성 탄성중합체 데포 조성물.
  36. 제26항에 있어서, 유익제 입자의 평균 입자 크기가 0.1 내지 250㎛임을 특징으로 하는, 이식성 탄성중합체 데포 조성물.
  37. 투여 후 소정의 지속 시간에 걸쳐서 제어되는 방식으로 피험체에게 유익제를 지속적으로 전달하기 위한 투여 키트로서,
    글리콜산계 중합체를 기본으로 하는 생침식성이며 생혼화성인 탄성중합체,
    당해 탄성중합체를 가소화하고 당해 탄성중합체와 함께 겔을 형성하기 위한 유효량으로 존재하는, 25℃에서의 수 혼화성이 7중량% 이하인 용매,
    겔 속에 용해되거나 분산된 유익제 및
    유화제, 기공 형성제, 유익제용 용해도 조절제 및 삼투제 중의 하나 이상을 포함하고,
    최소한 유익제가 피험체에게 유익제를 투여할 때까지 용매로부터 분리된 상태로 유지됨을 특징으로 하는 투여 키트.
  38. 제37항에 있어서, 계량 유입 디바이스, 카테타, 펌프, 시린지 펌프 또는 자동주입기를 추가로 포함함을 특징으로 하는 투여 키트.
  39. 제1항에 따르는 이식성 탄성중합체 데포 조성물을 투여하는 단계 및
    이식물을 소정 위치에 형성시켜 당해 위치에서 이식물이 유익제를 지속적으로 방출하는 단계를 포함하여 제어되는 방식으로 피험체에게 유익제를 투여하는 방법.
  40. 제39항에 있어서, 유익제가 투여 후 1주 이상 1년 이하의 지속 기간에 걸쳐서 제어되는 방식으로 전신계로 전달됨을 특징으로 하는 방법.
  41. 제39항에 있어서, 유익제가 투여 후 1주 이상 1년 이하의 지속 기간에 걸쳐서 제어되는 방식으로 국소적으로 전달됨을 특징으로 하는 방법.
  42. 제39항에 있어서, 유익제를 바늘, 카테타 또는 투관침을 통해 표준 피하 주사기로부터 주입함을 특징으로 하는 방법.
  43. 투여 후 소정의 지속 시간에 걸쳐서 제어되는 방식으로 피험체에게 유익제를 지속적으로 전달하기 위한 이식성 탄성중합체 데포 조성물의 제조방법으로서,
    생침식성이며 생혼화성인 탄성중합체와, 당해 탄성중합체를 가소화하고 당해 탄성중합체와 함께 겔을 형성하기 위한 유효량으로 존재하는, 25℃에서의 수 혼화성이 7중량% 이하인 용매를 포함하는 탄성중합체 점성 겔 조성물을 제공하는 단계 및
    유익제를 탄성중합체 점성 겔 조성물 속으로 혼입하는 단계를 포함하는, 이 식성 탄성중합체 데포 조성물의 제조방법.
  44. 제43항에 있어서, 유익제의 평균 입자 크기가 약 0.1 내지 약 250㎛임을 특징으로 하는, 이식성 탄성중합체 데포 조성물의 제조방법.
  45. 제43항에 있어서, 유익제가 분무 건조되거나 동결 건조됨을 특징으로 하는, 이식성 탄성중합체 데포 조성물의 제조방법.
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