ES2837149T3 - Composiciones de un poliortoéster y un excipiente de ácido orgánico - Google Patents

Abstract

Una composición que comprende un poliortoéster, ácido maleico, un disolvente aprótico y un agente terapéuticamente activo disperso o solubilizado en la composición, donde el agente terapéuticamente activo es un anestésico local de tipo amino-amida.

Description

DESCRIPCIÓN

Composiciones de un poliortoéster y un excipiente de ácido orgánico

La presente descripción se refiere a composiciones que comprenden un poliortoéster biodegradable, un ácido orgánico y un agente bioactivo, así como a sistemas y procedimientos relacionados, entre otras cosas.

ANTECEDENTES

Los sistemas de liberación prolongada a base de polímeros para administrar un agente activo son ampliamente conocidos. Estos sistemas incorporan el agente activo en una composición de vehículo, tal como una matriz polimérica, desde la que se libera el agente activo tras la administración de la composición a un paciente.

Muchos factores influyen en el diseño y el rendimiento de tales sistemas, tales como las propiedades físicas/químicas del fármaco, las características físicas/químicas de los componentes del sistema, el rendimiento/comportamiento con respecto a otros componentes del sistema una vez combinados y las condiciones externas/ambientales en el punto de aplicación. Al diseñar sistemas a base de polímeros para la administración de un fármaco, se debe tener en cuenta la velocidad y el comienzo de administración de administración del fármaco deseados, el perfil de administración del fármaco y la duración prevista de la administración.

Tales consideraciones son particularmente importantes cuando se administra un fármaco para el alivio del dolor, tal como dolor posoperatorio. De hecho, el alivio del dolor es de importancia primordial para la mayoría de los pacientes que se someten a una cirugía o para el personal médico que trata o cuida a un paciente que se somete a un procedimiento quirúrgico o se recupera de él. La analgesia efectiva es vital para garantizar el bienestar del paciente, favorecer la movilización temprana, favorecer la posibilidad de un alta más rápida del paciente del entorno médico (p. ej., hospital, centro ambulatorio o similares) y para proporcionar tiempos de recuperación mejorados. El tratamiento efectivo del dolor posoperatorio también puede reducir la aparición/presencia de síndromes de dolor crónico tales como fibromialgia. Una estrategia para proporcionar alivio del dolor, tal como dolor posquirúrgico, localizado, efectivo y de acción prolongada es la utilización de un sistema a base de polímeros. El documento US 2007/264339 A1 describe preparaciones de poliortoéster de DETOSU-TEG que usan ácido salicílico como catalizador para dar como resultado un polímero semisólido que se combina con la base libre de mepivacaína con mezclado (“formulación D”).

Sin embargo, como se señaló anteriormente, numerosos factores pueden afectar al diseño de un sistema de administración de fármacos efectivo, tal como uno para tratar el dolor posoperatorio. Sigue existiendo una necesidad de composiciones a base de polímeros que puedan (i) vencer los inconvenientes y retos asociados a la administración de ciertas clases químicas de fármacos y/o (ii) ofrecer la flexibilidad para modular o adaptar la velocidad de liberación de fármaco para proporcionar un perfil de liberación de fármaco deseado. Las presentes composiciones y procedimientos satisfacen estas y otras necesidades.

BREVE RESUMEN

En un aspecto, se proporciona en esta solicitud una composición que comprende un poliortoéster, ácido maleico, un disolvente aprótico y un anestésico local de tipo amino-amida como se define en las reivindicaciones.

En algunas otras realizaciones adicionales, el anestésico local de tipo amino-amida se selecciona del grupo que consiste en bupivacaína, ropivacaína, levobupivacaína, dibucaína, mepivacaína, procaína, lidocaína y tetracaína. En algunas otras realizaciones adicionales, el agente terapéuticamente activo es un fármaco que contiene amino. En algunas realizaciones relacionadas, no según la invención, el fármaco que contiene amino es un fármaco de molécula pequeña que contiene amino.

En una o más realizaciones relativas a lo anterior, el agente activo básico, es decir, el agente terapéuticamente activo que contiene uno o más grupos amino, se añade a la composición en su forma de base libre (es decir, no está en forma de una sal de amonio).

El ácido orgánico es ácido maleico.

En algunas realizaciones adicionales, la composición comprende de aproximadamente 10-40 por ciento molar del ácido dicarboxílico con respecto al agente terapéuticamente activo.

El ácido orgánico es ácido maleico.

En algunas realizaciones, la composición es un semisólido.

En algunas realizaciones particulares, el poliortoéster se selecciona de entre los poliortoésteres representados mediante las fórmulas I, II, III y IV como se expone más adelante en esta solicitud.

En otra realización particular relativa a lo anterior, el poliortoéster se representa mediante la Fórmula III como se expone en esta solicitud.

En algunas realizaciones, el poliortoéster se representa mediante la estructura mostrada como Fórmula III,

donde: R* es un metilo, etilo, propilo o butilo, n es el número de unidades de repetición y es un número entero que varía de 5 a 400 y A es R1 o R3 en cada subunidad.

En algunas realizaciones relativas a la Fórmula III, R* es etilo.

En algunas realizaciones adicionales relativas a la Fórmula III, A corresponde a R1, dondeR1 es

donde p y q son cada uno independientemente números enteros que varían de aproximadamente 1 a 20, cada R5 es independientemente hidrógeno o alquilo C¹-⁴ ; y R6 es:

donde s es un número entero de 0 a 10; t es un número entero de 2 a 30 y R7 es hidrógeno o alquilo C^1-4.

En algunas otras realizaciones relativas a la Fórmula III, R7 es alquilo C1, C2, C3 o C4. En algunas realizaciones particulares, R7 es H.

En otras realizaciones más, las subunidades R1 son subunidades que contienen a-hidroxiácido.

En otras realizaciones más, p y q se seleccionan cada uno independientemente de entre 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 y 20.

En otra realización más, R5 es independientemente hidrógeno o alquilo C1, C2, C3 o C4.

En algunas realizaciones, A corresponde a R3, donde R3 es:

y x es un número entero que varía de 1 a 100. En otra realización, x se selecciona de entre 0, 1, 2, 3, 4 y 5; y es un número entero en un intervalo de 2 a 30 y R8 es hidrógeno o alquilo C^1-4. En otra realización más, R8 es un alquilo C1, C2, C3 o C4. En otra realización, R8 es H.

En algunas realizaciones, el poliortoéster es uno de Fórmula I, II, III o IV, y en particular de Fórmula III, en la que A es R1 o R3, donde R1 es

donde p y q se seleccionan independientemente de entre 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 y 20 en cualquier unidad de repetición, donde el número promedio de p o el número promedio de la suma de p y q (p q) es entre aproximadamente 1 y 7; x y s son cada uno independientemente un número entero que varía de 0 a 10 y t e y son cada uno independientemente un número entero que varía de 2 a 30. En otras realizaciones adicionales, la suma de p y q es 1, 2, 3, 4, 5, 6 o 7 en cualquier unidad de repetición de R1. En algunas realizaciones adicionales más, R5 es H.

En otras realizaciones, A es R1 o R3, donde R1 es

y p y q son cada uno independientemente números enteros que varían entre aproximadamente 1 y 20, aproximadamente 1 y 15, o aproximadamente 1 y 10 en cualquier unidad de repetición de R1, donde el número promedio de p o el número promedio de la suma de p y q (es decir, p q) ese entre aproximadamente 1 y 7. En otra u otras realizaciones, x y s varían cada uno independientemente de 0 a aproximadamente 7 o de 1 a aproximadamente 5. En otra realización más, t e y varían cada uno independientemente de 2 a 10.

En una realización, R5 es hidrógeno o metilo.

En una realización, s y x se seleccionan cada uno independientemente de entre 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 y 8. En algunas realizaciones particulares, s es 2. En otras realizaciones adicionales más, x es 2.

En una realización, el poliortoéster comprende residuos alternos de 3,9-dietil-3,9-2,4,8,10-tetraoxaespiro[5.5]undecano-3,9-diilo y A:

donde A es como se describió anteriormente.

En una o más realizaciones adicionales más, la composición que comprende un poliortoéster, un ácido orgánico y un agente terapéuticamente activo comprende además un disolvente. El disolvente puede ser de naturaleza prótica o aprótica.

En una o más realizaciones adicionales más, el agente terapéuticamente activo se solubiliza en la composición. En algunas realizaciones, la composición comprende un poliortoéster, ácido maleico y un anestésico local de tipo amino-amida como se define en las reivindicaciones.

En otro aspecto, es decir, un segundo aspecto, se proporciona un procedimiento para inhibir o impedir la cristalización de un anestésico local de tipo amida (en su forma de base libre), en una formulación semisólida que comprende un poliortoéster, añadiendo a la formulación semisólida el ácido orgánico ácido maleico. La adición del ácido orgánico ácido maleico es efectiva para estabilizar la formulación reduciendo o eliminando la propensión del anestésico local de tipo amida a cristalizar en la formulación a lo largo del tiempo.

En algunas realizaciones del segundo aspecto, se añade de aproximadamente 10 por ciento molar a aproximadamente 80 por ciento molar de ácido maleico a la formulación semisólida con respecto al anestésico local de tipo amino-amida. En otro aspecto adicional, es decir, un tercer aspecto, se proporciona un procedimiento para mejorar/aumentar la velocidad de liberación del fármaco que contiene amino comprendido en una formulación de poliortoéster incorporando en la formulación ácido maleico como ácido orgánico. La adición del ácido orgánico es efectiva para aumentar la velocidad de liberación del fármaco básico (es decir, alcalino) desde la formulación de poliortoéster por encima de la observada en ausencia del ácido orgánico. Más particularmente, en una o más realizaciones, la incorporación del ácido orgánico es efectiva para aumentar la velocidad de liberación del fármaco que contiene amino desde la formulación de poliortoéster en comparación con una formulación que comprende los mismos componentes en las mismas cantidades relativas, pero exenta del ácido orgánico, cuando se mide en un ensayo in vitro a 37 °C lo largo de las primeras 24 horas. Preferiblemente, la incorporación del ácido orgánico es efectiva para favorecer la liberación de una porción significativa del agente activo alcalino desde la composición, de tal manera que se libera 75 por ciento en peso o más, u 80 % en peso o más, del fármaco desde la composición, indistintamente in vitro o in vivo, a lo largo de un período de hasta aproximadamente 5 días, o hasta aproximadamente 3 días, después de la administración o el inicio de un experimento de liberación de fármaco in vitro (p. ej., como se describe en el Ejemplo 2), o durante un período de aproximadamente 1 día a aproximadamente 3 días, o de aproximadamente 1 día a 5 días, o de aproximadamente 1 día a 4 días, o de aproximadamente 2 días a 5 días, o de aproximadamente 2 días a 4 días, o de aproximadamente 2 días a 3 días, o de aproximadamente 3 días a 5 días. Típicamente, en ausencia del ácido orgánico, la liberación del fármaco alcalino se prolonga durante un período superior a 5 días, de tal manera que el período de tiempo necesario para liberar al menos 75 % en peso, o al menos 80 % en peso o más, del fármaco es superior, y a menudo significativamente superior, a 5 días.

En otro aspecto, es decir, un cuarto aspecto, se proporciona un procedimiento de tratamiento, comprendiendo el procedimiento suministrar desde una aguja una composición que comprende un fármaco alcalino que contiene amino, un poliortoéster y un ácido orgánico para conseguir de ese modo una liberación controlada del fármaco alcalino desde la composición, donde se libera 75 por ciento en peso o más, o incluso 80 % en peso o más, del fármaco desde la composición a lo largo de un período de aproximadamente 3 días, aproximadamente 4 días, o aproximadamente 5 días.

En una o más realizaciones relativas al cuarto aspecto, se proporciona un procedimiento de tratamiento, comprendiendo el procedimiento suministrar desde una aguja una composición que comprende un fármaco alcalino que contiene amino, un poliortoéster y un ácido orgánico, como se define en las reivindicaciones, para conseguir de ese modo una liberación controlada del fármaco alcalino desde la composición, donde se libera 75 por ciento en peso o más, o incluso 80 % en peso o más, del fármaco desde la composición a lo largo de un período de 3 a 5 días, p. ej., durante hasta aproximadamente 5 días, o hasta aproximadamente 3 días, o durante un período de aproximadamente 1 día a aproximadamente 3 días, o de aproximadamente 1 día a 5 días, o de aproximadamente 1 día a 4 días, o de aproximadamente 2 días a 5 días, o de aproximadamente 2 días a 4 días, o de aproximadamente 2 días a 3 días, o de aproximadamente 3 días a 5 días.

En otro aspecto, es decir, un quinto aspecto, las composiciones proporcionadas en esta solicitud son para uso en un procedimiento para proporcionar anestesia local a un paciente con necesidad de la misma. El tratamiento incluye administrar a un paciente una composición como se expone en esta solicitud, p. ej., que comprende un anestésico local de tipo amida, un poliortoéster y un disolvente aprótico junto con ácido maleico como ácido orgánico, para proporcionar una velocidad de liberación de anestésico efectiva para reducir o evitar el dolor. La administración local puede ser, p. ej., en un nervio, en el espacio epidural, intratecal o directamente en un punto quirúrgico o una herida. Preferiblemente, se libera 75 %, o incluso 80 % en peso o más, del fármaco a lo largo de un período de hasta aproximadamente 5 días.

En algunas realizaciones relativas al cuarto o quinto aspectos, el procedimiento comprende suministrar o administrar una cualquiera o más de las composiciones de poliortoéster-ácido orgánico-anestésico local de tipo amino-amida proporcionadas en esta solicitud.

En otra realización más, las composiciones y los sistemas de administración proporcionados en esta solicitud son para reducir o tratar el dolor agudo o crónico. Las realizaciones adicionales de los presentes sistemas, composiciones y procedimientos resultarán evidentes a partir de la descripción, los dibujos, los ejemplos y las reivindicaciones siguientes. Los aspectos y las ventajas adicionales de la presente invención se exponen en la descripción siguiente y las reivindicaciones, particularmente cuando se consideran junto con los ejemplos y dibujos adjuntos.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LAS FIGURAS

La FIG. 1 es un gráfico que incluye representaciones gráficas que ilustran el porcentaje de agente activo, ropivacaína, liberada en función del tiempo, en horas, desde un sistema de administración que comprende 5 % en peso de ropivacaína, 20 % en peso de poliortoéster y cantidades variables de un ácido carboxílico orgánico ejemplar, ácido maleico (0 % en peso de excipiente de ácido orgánico, representación gráfica inferior; 10 % molar de excipiente de ácido orgánico, diamantes; 20 % molar de excipiente de ácido orgánico, cuadrados; 30 % molar de excipiente de ácido orgánico, triángulos; 40 % molar excipiente de ácido orgánico, representación gráfica superior). Véase el Ejemplo 2. Las cantidades molares de ácido maleico son con respecto a la cantidad molar de ropivacaína en la formulación. Las representaciones gráficas ilustran la capacidad del ácido carboxílico orgánico añadido para aumentar significativamente la cantidad de fármaco básico, es decir, ropivacaína, liberada desde la formulación a lo largo de un período de tiempo de 150 horas (a lo largo de aproximadamente 6 días). Las composiciones que comprenden un porcentaje en peso superior de excipiente de ácido orgánico (y por tanto porcentaje molar) generalmente presentaron una velocidad más rápida de liberación de fármaco para cada uno de los intervalos de tiempo medidos (como se puede observar mediante una comparación de la pendiente de cada una de las representaciones gráficas) y, por tanto, habían liberado una cantidad superior de fármaco para cada uno de los intervalos de tiempo medidos. Las composiciones presentaron una velocidad inicial de liberación de fármaco durante los 2 o 3 primeros días después de la administración que es superior a la velocidad de liberación de fármaco a lo largo de los días 4-5 y posteriores.

La FIG. 2 es un gráfico que ilustra los datos farmacocinéticos (FC) para formulaciones de poliortoéster-ropivacaína ejemplares con y sin excipiente de ácido orgánico añadido, donde la concentración de ropivacaína en ng/mL se proporciona en el eje X frente al tiempo, en horas, en el eje Y. Los datos farmacocinéticos son coherentes con los datos in vitro e ilustran concentraciones aumentadas del agente activo, ropivacaína, hasta aproximadamente 120 horas para la formulación que comprende ácido orgánico en comparación con la formulación exenta del excipiente de ácido orgánico, coherentes con la liberación de fármaco aumentada desde la formulación que comprende el excipiente de ácido orgánico.

DESCRIPCIÓN DETALLADA

Definiciones

Como se emplea en esta memoria descriptiva, las formas en singular “un”, “una” y “el”, “la” incluyen las referencias en plural, a menos que el contexto lo indique claramente de otro modo. Por tanto, por ejemplo, la referencia a un “polímero” incluye un único polímero, así como dos o más del mismo o diferentes polímeros, la referencia a un “excipiente” incluye un único excipiente, así como dos o más del mismo o diferentes excipientes, y similares.

Cuando se proporciona un intervalo de valores, está destinado a que cada valor intermedio entre el límite superior y el inferior de ese intervalo y cualquier otro valor indicado o intermedio en ese intervalo indicado estén abarcados en la descripción. Por ejemplo, si se indica un intervalo de 10 a 20 por ciento en peso (% en peso), está destinado a que 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18 y 19 % en peso también estén descritos explícitamente, así como el intervalo de valores mayores o iguales a 10 % en peso hasta aproximadamente 20 % en peso y el intervalo de valores menores o iguales a 20 % en peso hasta aproximadamente 10 % en peso.

“Bioerosionable”, “bioerosionabilidad” y “biodegradable”, que se usan indistintamente en esta solicitud, se refieren a la degradación, descomposición o digestión de un polímero por acción de un entorno biológico, lo que incluye la acción de organismos vivos y sobre todo a pH y temperatura fisiológicos. Como ejemplo, un mecanismo principal para la bioerosión de un poliortoéster es la hidrólisis de enlaces entre, y dentro de, las unidades del poliortoéster.

Un “polímero propenso a hidrólisis”, tal como un poliortoéster, se refiere a un polímero que es capaz de degradación, descomposición o digestión por reacción con moléculas de agua. Tal polímero contiene grupos hidrolizables en el polímero. Los ejemplos de polímeros propensos a hidrólisis pueden incluir, pero no se limitan a, los polímeros descritos en esta solicitud y los descritos en las patentes de los EE. UU. n.° 4079038, 4093709, 4131648, 4138344, 4180 646, 4304767, 4957998, 4946931, 5968543, 6613335 y 8252304, y la publicación de patente de los EE. UU. n.° 2007/0265329.

“Masa molecular”, en el contexto de un polímero tal como un poliortoéster, se refiere a la masa molecular promedio nominal de un polímero, típicamente determinada mediante cromatografía de exclusión molecular, técnicas de dispersión de la luz o velocidad. El peso molecular se puede expresar indistintamente como un peso molecular medio numérico o un peso molecular medio ponderado. A menos que se indique de otro modo, todas las referencias al peso molecular en esta solicitud se refieren al peso molecular medio ponderado. Ambas determinaciones del peso molecular, medio numérico y medio ponderado, se pueden realizar usando cromatografía de permeación en gel u otras técnicas de cromatografía líquida. También se pueden usar otros procedimientos para medir valores de peso molecular, tales como la medición de propiedades coligativas (p. ej., descenso del punto de congelación, elevación del punto de ebullición o presión osmótica) para determinar el peso molecular medio numérico, o el uso de técnicas de dispersión de la luz, ultracentrifugación o viscosimetría para determinar el peso molecular medio ponderado. Los polímeros de la invención son típicamente polidispersos (es decir, el peso molecular medio numérico y el peso molecular medio ponderado de los polímeros no son iguales) y poseen valores de polidispersidad bajos tales como inferiores a aproximadamente 3,0, inferiores a aproximadamente 2,75, inferiores a aproximadamente 2,25, inferiores a aproximadamente 1,5 e inferiores a aproximadamente 1,03.

“Semisólido” simboliza el estado mecanofísico de un material que es capaz de fluir bajo esfuerzo moderado. Un material semisólido generalmente tendrá una viscosidad entre aproximadamente 1000 y 3000000 cps^(mPas) a 37 °C, especialmente entre aproximadamente 1000 y 50000 cps^(mPas) a 37 °C. La viscosidad se puede medir usando un viscosímetro Brookfield DV-II Pro con una copa CPA-44PSYZ y medida a 37 °C. Las mediciones de viscosidad de formulaciones con menos de 8000 cP^(mPas) se miden usando un husillo CPA-40Z y el sistema se puede verificar usando el patrón de viscosidad Brookfield de aceite de silicona de 1000 cps. Las mediciones de viscosidad para formulaciones por encima de 8000 cP^(mPas) se pueden evaluar usando un husillo CPA-52Z y estandarizar usando el patrón de viscosidad Brookfield de aceite de silicona de 30000 cps.

Un “agente activo” o “principio activo” se refiere a cualquier compuesto o mezcla de compuestos que produce un resultado beneficioso o útil. Los agentes activos son diferenciables de componentes tales como excipientes, vehículos, diluyentes, lubricantes, aglutinantes y otros aditivos de formulación, y componentes encapsulantes o protectores. Los ejemplos de agentes activos son agentes farmacéuticos, agrícolas o cosméticos.

Una “molécula pequeña” es una molécula, típicamente un fármaco, que tiene un peso molecular inferior a aproximadamente 900 daltons.

Un “anestésico local” es un fármaco que provoca anestesia local reversible, generalmente para inducir ausencia de sensación de dolor.

El término clase “amino-amida” de anestésico local (también denominado en esta solicitud un anestésico local de amida o anilida) se refiere a una molécula que actúa como anestésico local y contiene en su estructura tanto una funcionalidad amino como un grupo anilida, por ejemplo, un grupo amida formado a partir del nitrógeno amino de la anilina. Estas moléculas generalmente son bases débiles, con valores de pKb que varían de aproximadamente 5,8 a aproximadamente 6,4.

Un fármaco de tipo “caína”, como se emplea en esta solicitud, se refiere a un anestésico local de tipo amino-amida, tal como bupivacaína, levobupivacaína, ropivacaína, etidocaína, lidocaína, mepivacaína, prilocaína y similares. “Sal farmacéuticamente aceptable” simboliza una forma salina de un fármaco que tiene al menos un grupo adecuado para la formación de sales que no provoca efectos toxicológicos adversos significativos al paciente. Las sales farmacéuticamente aceptables incluyen sales preparadas mediante reacción con un ácido inorgánico, un ácido orgánico, un aminoácido básico o un aminoácido ácido, en función de la naturaleza del uno o más grupos funcionales del fármaco. Las sales farmacéuticamente aceptables adecuadas incluyen sales de adición de ácidos que se pueden formar, por ejemplo, mezclando una solución de un fármaco básico con una solución de un ácido capaz de formar una forma salina farmacéuticamente aceptable del fármaco básico, tal como ácido clorhídrico, ácido yódico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido succínico, ácido acético, ácido cítrico, ácido tartárico, ácido carbónico, ácido fosfórico, ácido sulfúrico y similares. Los aniones típicos para fármacos básicos, cuando están en forma protonada, incluyen cloruro, sulfato, bromuro, mesilato, maleato, citrato y fosfato. Las formas salinas farmacéuticamente aceptables adecuadas se encuentran en, p. ej., Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection and Use, Weinheim/Zürich: Wiley-VCH / VHCA, 2002; PH Stahl y CG Wermuth, Eds.

Un “ácido orgánico” es una molécula orgánica que tiene al menos un grupo ácido carboxílico que generalmente posee un peso molecular que es inferior a aproximadamente 300 daltons. Un ácido orgánico puede tener 2 o más grupos ácido carboxílico, p. ej., 2, 3 o 4 grupos ácido carboxílico. El ácido orgánico puede ser alifático o aromático y puede contener opcionalmente sustituyentes no básicos adicionales tales como hidroxilo, éster, halo y similares. Los ácidos orgánicos alifáticos también pueden contener uno o más elementos de insaturación, p. ej., un doble o triple enlace. Los ácidos orgánicos ejemplares incluyen ácido etanoico, ácido propanoico, ácido butanoico, ácido pentanoico, ácido benzoico, ácido acetilsalicílico, ácido cítrico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido salicílico, ácido succínico, ácido oxálico, ácido malónico, ácido glutárico, ácido adípico, ácido pimélico, etc.

El porcentaje molar (también denominado % molar) de un ácido orgánico como se emplea en esta solicitud es con respecto a la cantidad molar del fármaco que contiene amino correspondiente. Como ejemplo, una composición que comprende 100 mmoles de un fármaco que contiene amino, tal como ropivacaína, y 10 mmoles de un ácido orgánico, contiene 10 por ciento molar del ácido orgánico.

“Compatible con el poliortoéster” se refiere a, en un aspecto particular de las propiedades del poliortoéster, las propiedades de un excipiente o aditivo que, cuando se mezcla con el poliortoéster, forma una fase única y no provoca ningún cambio físico o químico al poliortoéster.

Una “cantidad terapéuticamente efectiva” significa la cantidad que, cuando se administra a un animal para el tratamiento de una enfermedad, es suficiente para lograr el tratamiento para esa enfermedad.

“Tratar” o “tratamiento” de una enfermedad incluye evitar que la enfermedad se presente en un animal que puede estar predispuesto a la enfermedad, pero aún no padece ni presenta síntomas de la enfermedad (tratamiento profiláctico) , inhibir la enfermedad (ralentizar o detener su desarrollo), proporcionar alivio de los síntomas o efectos secundarios de la enfermedad (lo que incluye tratamiento paliativo) y aliviar la enfermedad (provocar la regresión de la enfermedad). “Opcional” u “opcionalmente” significa que la circunstancia descrita a continuación se puede producir o no, de manera que la descripción incluye casos en los que la circunstancia se produce y casos en los que no.

El término “sustancialmente”, en referencia a una característica o entidad determinada, significa en un grado significativo o casi completamente (es decir, en un grado de 85 % o más) en referencia a la característica o entidad. El término “aproximadamente”, particularmente en referencia a una cantidad determinada, está destinado a abarcar desviaciones de más o menos cinco por ciento.

También se pueden encontrar definiciones adicionales en las secciones siguientes.

Visión general

Las formulaciones de anestésicos locales disponibles actualmente usadas para controlar el dolor posoperatorio generalmente no funcionan particularmente bien después de 24 horas, es decir, son de acción corta por naturaleza. Al estudiar el uso de composiciones semisólidas de anestésicos de tipo amida tales como bupivacaína o ropivacaína (en forma de base libre) para tratar y controlar el dolor con efectividad, se encontraron problemas. Al preparar formulaciones semisólidas de ropivacaína y bupivacaína (en forma de base libre) con poliortoésteres, se observó que el agente activo contenido en las formulaciones demostraba una propensión a cristalizar a lo largo del tiempo (p. ej., en un plazo de aproximadamente 1 día a aproximadamente una semana después de la preparación de la formulación ). La tendencia de los fármacos de tipo “caína” de amino-amida, cuando se combinan con un poliortoéster, a experimentar un cambio de fase, da como resultado formulaciones que tienen estabilidad reducida a lo largo del tiempo, así como biodisponibilidad inferior, que en última instancia puede afectar negativamente a la eficacia y seguridad terapéuticas de tales formulaciones. Por tanto, tales formulaciones no eran deseables. Al llevar a cabo estudios exhaustivos destinados a estabilizar las formulaciones frente a la cristalización, se descubrió que la adición de un ácido orgánico, tal como ácido maleico, a las formulaciones de poliortoéster inhibía con efectividad la formación no deseable de cristales, estabilizando inesperadamente de ese modo las formulaciones. Este aspecto de la descripción se describe, por ejemplo, en el Ejemplo 9.

Al estudiar sistemas de administración de bupivacaína o ropivacaína contenidas en un vehículo de administración de poliortoéster semisólido ejemplar, también se observó que las formulaciones presentaban velocidades de liberación de fármaco lentas, de tal manera que las formulaciones no eran generalmente efectivas para proporcionar la liberación de una cantidad de fármaco suficiente para proporcionar un alivio del dolor efectivo y efectivo y prolongado durante un período de hasta aproximadamente 5 días después de la administración. Véanse, por ejemplo, los Ejemplos 1 y 2 (los datos adicionales que demuestran la liberación no efectiva de anestésico local no están incluidos en esta solicitud). Al investigar diversos ácidos orgánicos para la incorporación en el vehículo de administración de poliortoéster semisólido, se descubrió que los ácidos orgánicos, incluso cuando están presentes en cantidades en peso muy pequeñas, eran extremadamente efectivos para mejorar notablemente tanto la velocidad de liberación inicial como la liberación acumulada de fármaco desde las formulaciones. Las formulaciones que se habían considerado anteriormente inadecuadas para proporcionar concentraciones plasmáticas efectivas de fármaco, p. ej., en un plazo de tiempo de hasta aproximadamente 5 días, p. ej., en un período de tiempo de aproximadamente 3 a 5 días después de la administración, se transformaron por tanto en formulaciones de liberación rápida deseables mediante la mera adición de una cantidad pequeña de ácido orgánico, como se describirá más pormenorizadamente más adelante.

Se descubrió además que, variando la cantidad de un ácido orgánico determinado en la formulación, la velocidad de liberación del fármaco de tipo “caína”, p. ej., ropivacaína, bupivacaína o similares, se podría ajustar a una velocidad de liberación más rápida. Las formulaciones que tienen un perfil de liberación deseable, p. ej., donde la mayoría (más de aproximadamente 75 % en peso u 80 % en peso) del fármaco (p. ej., fármaco de tipo caína) se libera en aproximadamente 5 días, se consiguieron incluyendo en las formulaciones una cantidad liberadora de fármaco efectiva de un ácido orgánico. Las formulaciones que comprenden solo el fármaco “caína” de base libre (exentas de ácido orgánico) generalmente presentaron una liberación de 75-80 % en peso o más de fármaco a lo largo de un período de tiempo superior, y a menudo significativamente superior a aproximadamente 5 días. La adición de un ácido orgánico, además de estabilizar la formulación, aceleró la liberación de tal manera que la velocidad de liberación del fármaco básico se mejoró con respecto a la velocidad de liberación de fármaco en la misma formulación exenta de aditivo de ácido orgánico. Las formulaciones y los procedimientos que vencen con efectividad los problemas señalados anteriormente se describirán ahora más pormenorizadamente y se ejemplifican en los Ejemplos 1-9.

Sistema de administración y composición

Los sistemas y las composiciones descritos en esta solicitud generalmente comprenden, además del anestésico local de tipo amino-amida, un polímero de poliortoéster biodegradable combinado con un disolvente aprótico y ácido maleico como ácido orgánico. Las composiciones y los sistemas encuentran utilidad, por ejemplo, como sistemas de administración de fármacos o como dispositivos médicos o quirúrgicos, p. ej., para el tratamiento del dolor, tal como dolor posoperatorio. En las secciones siguientes, se describen los componentes de la composición.

POLIORTOÉSTERES

Aunque se puede usar cualquier poliortoéster, los poliortoésteres para uso en las composiciones proporcionadas en esta solicitud generalmente están compuestos por residuos alternos resultantes de la reacción de un acetal de diceteno y un diol, donde cada par adyacente de residuos procedentes del acetal de diceteno está separado por el residuo de un diol que ha reaccionado. El poliortoéster puede comprender subunidades que contienen a-hidroxiácido, es decir, subunidades procedentes de un a-hidroxiácido o un diéster cíclico del mismo, tales como subunidades que comprenden glicolida, lactida o combinaciones de las mismas, es decir, poli(lactida-co-glicolida), que incluyen todas las relaciones de lactida a glicolida, p. ej., 75:25, 65:35, 50:50, etc. Tales subunidades también se denominan subunidades de ácido latentes; estas subunidades de ácido latentes también se encuentran dentro de la clasificación de “diol” más general, como se emplea en esta solicitud, debido a sus grupos hidroxilo terminales. Los poliortoésteres se pueden preparar como se describe, p. ej., en las patentes de los EE. UU. n.° 4 549 010 y 5 968 543. Los poliortoésteres ejemplares adecuados para uso en las composiciones proporcionadas en esta solicitud se describen en la patente de los EE. UU. n.° 8252304.

El porcentaje molar de subunidades que contienen a-hidroxiácido, R1, generalmente varía de 0 a 20 % molar de los componentes de diol totales (R1y R3 como se proporciona más adelante). En una o más realizaciones, el porcentaje molar de subunidades que contienen a-hidroxiácido en la formulación de poliortoéster es al menos aproximadamente 0,01 por ciento molar. Los porcentajes ejemplares de subunidades que contienen a-hidroxiácido en el polímero son de aproximadamente 0 a aproximadamente 50 por ciento molar, o de aproximadamente 0 a aproximadamente 25 por ciento molar, o de aproximadamente 0,05 a aproximadamente 30 por ciento molar, o de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 25 por ciento molar. Por ejemplo, en una realización, el porcentaje de subunidades que contienen a-hidroxiácido en el polímero es de aproximadamente 0 a aproximadamente 50 por ciento molar. En otra realización, el porcentaje de subunidades que contienen a-hidroxiácido en el polímero es de aproximadamente 0 a aproximadamente 25 por ciento molar. En otra realización particular más, el porcentaje de subunidades que contienen a-hidroxiácido en el polímero es de aproximadamente 0,05 a aproximadamente 30 por ciento molar. En otra realización más, el porcentaje de subunidades que contienen a-hidroxiácido en el polímero es de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 25 por ciento molar. A modo ilustrativo, el porcentaje de subunidades que contienen a-hidroxiácido puede ser 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 24, 26, 27, 28, 29 o 30 por ciento molar, lo que incluye todos y cada uno de los intervalos comprendidos entre los mismos, formados por la combinación de un número cualquiera de porcentajes molares inferiores con cualquier número de porcentajes molares superiores.

Más particularmente, un poli(ortoéster) para uso en las composiciones y los sistemas de administración proporcionados en esta solicitud se describe mediante la fórmula siguiente:

donde: R* es un alquilo C^1-4 (p. ej., alquilo C1, C2, C3 o C4), n es un número entero que varía de 5 a 400 y A es R1 o R3 en cada subunidad. Es decir, en cualquier unidad monomérica

del polímero de Fórmula III, A puede ser indistintamente R1 o R3.

En una realización particular, R* es etilo (es decir, alquilo C2). Una subunidad según la fórmula III, donde R* es etilo, corresponde a una subunidad resultante de la reacción de un diol como se proporciona en esta solicitud con 3,9­ di(etilideno)-2,4,8,10-tetraoxaespiro [5.5]undecano (DETOSU), un acetal de diceteno que tiene la estructura:

En referencia a la Fórmula III, como se describió anteriormente, A puede corresponder a R1 R1 es

donde p y q son cada uno independientemente números enteros que varían entre aproximadamente 1 y 20 (p. ej., cada uno se selecciona independientemente de entre 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 y 20), cada R5 es independientemente hidrógeno o alquilo C^1-4 (p. ej., es H, o alquilo C1, C2, C3 o C4) y R6 es:

donde s es un número entero de 0 a 10 (p. ej., se selecciona de entre, 0, 1,2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10); t es un número entero de 2 a 30 y R7 es hidrógeno o alquilo C^1-4 (p. ej., es H o alquilo C1, C2, C3 o C4). En una o más realizaciones particulares, R7 es H. Las subunidades R1 son subunidades que contienen a-hidroxiácido, es decir, subunidades procedentes de un a-hidroxiácido o un diéster cíclico del mismo.

En referencia a la Fórmula III, A también puede corresponder a R3, donde R3 es:

y x es un número entero que varía de 1 a 100 y se selecciona, en ciertos casos particulares, de entre 1, 2, 3, 4 y 5; y es un número entero en un intervalo de 2 a 30 y R8 es hidrógeno o alquilo C^1-4 (alquilo C1, C2, C3 o C4).

En una realización adicional, R8 es H.

En algunas realizaciones, el poli(ortoéster) es uno en el que A es R1 o R3, donde R1 es

donde p y q son cada uno independientemente números enteros que varían entre aproximadamente 1 y 20, donde el número promedio de p o el número promedio de la suma de p y q (p q) es entre aproximadamente 1 y 7 (p. ej., 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7) cuando R1 está presente en el polímero de poli(ortoéster); x y s son cada uno independientemente un número entero que varía de 0 a 10 y t e y son cada uno independientemente un número entero que varía de 2 a 30. En una o más realizaciones particulares, R5 es H.

Un poliortoéster particular (de fórmula III) comprende 80 % de trietilenglicol (TEG) y 20 % de TEG-glicolida (que comprende en promedio 2 glicolidas por subunidad, es decir, TEG-diglicolida).

Poli(ortoésteres) particulares adicionales son aquellos en los que A es R1 o R3, donde R1 es

y p y q son cada uno independientemente números enteros que varían entre aproximadamente 1 y 20, o entre aproximadamente 1 y 15, o entre aproximadamente 1 y 10, donde el número promedio de p o el número promedio de la suma de p y q (es decir, p q) es entre aproximadamente 1 y 7 cuando R1 está presente en el polímero de poli(ortoéster). Adicionalmente, los intervalos particulares de x y s (en referencia a la realización particular anterior o en referencia a cualquier poliortoéster como se proporciona en esta solicitud) son aquellos en los que cada uno es independientemente un número entero que varía de 0 a 7 o de 1 a 5. Similarmente, los intervalos particulares para t e y son aquellos en los que cada uno varía independientemente de 2 a 10.

Poliortoésteres particulares son aquellos en los que R5 es hidrógeno o metilo.

En ciertas realizaciones, s y x se seleccionan cada uno independientemente de entre 1,2, 3, 4, 5, 6, 7 y 8. En algunas realizaciones particulares, s es 2. En algunas otras realizaciones, x es 2.

Un poliortoéster ejemplar comprende residuos alternos de 3,9-dietil-3,9-2,4,8,10-tetraoxaespiro[5.5]undecano-3,9-diilo y A:

donde A es como se describió anteriormente.

Los poliortoésteres tales como los descritos en esta solicitud se pueden preparar haciendo reaccionar un acetal de diceteno ilustrativo, 3,9-di(etilideno)-2,4,8,10-tetraoxaespiro [5.5]undecano (DETOSU),

con uno o más dioles como se describieron anteriormente, tales como HO-R1-OH o HO-R3-OH. Los dioles ilustrativos incluyen oligoetilenglicoles tales como trietilenglicol (TEG), oligoetilenglicoles modificados en uno o ambos extremos con un a-hidroxiácido tal como un oligoetMenglicol-digMcolida o un oligoetilenglicol-dilactida, dioles orgánicos que tienen un núcleo de hidrocarbilo de 2 a 30 átomos de carbono tales como 1,6-hexanodiol, 1,10-decanodiol, 1,4-ciclohexanodimetanol cis/trans, para-mentano-3,8-diol, 1,4-butanodiol, 1,5-pentanodiol, 1,7-heptanodiol, 1,8-octanodiol, 1,10-decanodiol, 1,12-dodecanodiol y equivalentes cíclicos de los mismos, donde los grupos hidroxilo pueden estar en dos posiciones cualesquiera dentro del anillo de cicloalquilo o alquileno. Un diol orgánico puede poseer de 2 a 20 átomos de carbono. El diol orgánico puede ser lineal, ramificado o cíclico y también puede ser saturado o insaturado. Generalmente, los dioles insaturados poseerán de 1-3 elementos de insaturación. Un poli(ortoéster) particular contendrá de aproximadamente 10 a 50 por ciento molar de subunidades procedentes de uno o más dioles orgánicos que tienen un núcleo de hidrocarbilo.

Los dioles tales como HO-R1-OH se preparan como se describe en la patente de los EE. UU. n.° 5968543 y en Heller y col., J. Polymer Sci., Polymer Letters Ed. 18:293-297 (1980). Por ejemplo, un diol de la fórmula HO-R1-OH que comprende un resto de poliéster se puede preparar haciendo reaccionar un diol de la fórmula HO-R3-OH con entre 0,5 y 10 equivalentes molares de un diéster cíclico de un a-hidroxiácido, tal como lactida o glicolida, y permitiendo que la reacción continúe a 100-200 °C durante de aproximadamente 12 horas a aproximadamente 48 horas. Los disolventes adecuados para la reacción incluyen disolventes orgánicos tales como dimetilacetamida, dimetilsulfóxido, dimetilformamida, acetonitrilo, pirrolidona, tetrahidrofurano y butil metil éter. Aunque el producto de diol generalmente se menciona en está invención como una entidad discreta y simplificada, p. ej., TEG-diglicolida (y productos de la reacción del diol tales como TEG-diglicolida), los expertos en la técnica entenderán que, debido a la naturaleza reactiva de los reactivos, p. ej., apertura de anillo de la glicolida, el diol es realmente una mezcla compleja resultante de la reacción, de tal manera que el término, TEG-diglicolida (o cualquier otro término que se refiera a un producto similar), generalmente se refiere a la naturaleza promedio o general del producto.

Un poliortoéster particular, se prepara haciendo reaccionar 3,9-di(etilideno)2,4,8,10-tetraoxaespiro[5.5]undecano (DETOSU) con uno o más dioles reactivos. Generalmente, el poliortoéster se prepara haciendo reaccionar DETOSU con dos o más dioles reactivos en condiciones anhidras. Un poliortoéster particularmente adecuado se prepara haciendo reaccionar DETOSU con trietilenglicol y trietilenglicol-diglicolida como se describe en la patente de los EE. UU. n.° 8252 305. Un poliortoéster particular preparado a partir de DETOSU-trietilenglicol-trietilenglicol-diglicolida posee las relaciones molares de componentes siguientes: 90:80:20, aunque las relaciones relativas de componentes se pueden variar debidamente como se describió anteriormente.

Un poliortoéster formado mediante la reacción de DETOSU con TEG y TEG-diglicolida se puede describir generalmente como que posee las subunidades siguientes, donde R1 corresponde a la porción de diolato procedente del trietilenglicol-glicolida (formado mediante reacción de glicolida con TEG) y R3 corresponde a la porción de diolato procedente del trietilenglicol:

donde A es R1 y R1 es

donde R5 es H y R6 es

el componente resultante del poliortoéster es:

donde la suma de p y q es, en promedio, 2 y s es 2; y cuando A es R3 y R3 es

donde x es 2, la subunidad o componente resultantes del poliortoéster es.

Las estructuras correspondientes a poliortoésteres preparados a partir de las diversas subunidades que contienen ahidroxiácido y dioles adicionales descritos en esta solicitud se pueden deducir fácilmente.

Los poliortoésteres ejemplares poseen un peso molecular medio ponderado de aproximadamente 1000 Da a aproximadamente 200 000 Da, por ejemplo, de aproximadamente 2500 Da a aproximadamente 100 000 Da, o de aproximadamente 3500 Da a aproximadamente 20000 Da, o de aproximadamente 4000 Da a aproximadamente 10 000 Da o de aproximadamente 5000 Da a aproximadamente 8000 Da. Los pesos moleculares ilustrativos, en Da, son 2500, 5000, 5500, 6000, 6500, 7000, 7500, 8000, 8500, 9000, 9500, 10000, 20000, 30000, 40000, 50000, 60000, 70 000, 80000, 90000, 100000, 120000, 150000, 175000 y 200000, e intervalos comprendidos entre los mismos, donde los intervalos ejemplares incluyen aquellos formados combinando un peso molecular inferior cualquiera como se describió anteriormente con un peso molecular superior cualquiera como se proporcionó anteriormente, con respecto al peso molecular inferior seleccionado.

En una realización particular relativa al poliortoéster del sistema de administración, el poliortoéster tiene un peso molecular que varía de aproximadamente 2500 daltons a 10000 daltons.

En una realización, los poli(ortoésteres) descritos en esta sección son semisólidos tanto a temperatura ambiente como a temperaturas superiores a la temperatura ambiente. En una realización, los poliortoésteres que contienen 80 a 100 % molar de R3, donde R3 es

donde x es 2, son polímeros semisólidos tanto a temperatura ambiente como a temperaturas superiores la temperatura ambiente. Los polímeros semisólidos existen indistintamente en estado vítreo o líquido viscoso. Los polímeros semisólidos presentan típicamente una temperatura de transición vítrea (Tg) inferior a la temperatura ambiente. Por debajo de la Tg, se puede considerar que los polímeros semisólidos existen en un estado vítreo, mientras que, por encima de la Tg, se puede considerar que el poliortoéster existe en un estado líquido. Los polímeros de poliortoéster semisólidos no son polímeros termoplásticos.

Generalmente, las composiciones y los sistemas de administración proporcionados en esta solicitud están compuestos por un poliortoéster de fórmula I, fórmula II, fórmula III o fórmula IV:

donde, en referencia a las fórmulas I-IV:

R es un enlace, -(CH²)a- o -(CH²)b-O-(CH²)c-; donde a es un número entero de 1 a 12 (p. ej., seleccionado de entre 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 y 12), o de 1 a 10, y b y c son independientemente números enteros de 1 a 5 (p. ej., seleccionados de entre 1, 2, 3, 4 y 5);

R* es un alquilo C^1-4;

R°, R" y R'" son independientemente H o alquilo C^1-4;

n es un número entero de al menos 5 y

A es un diol.

Por ejemplo, las composiciones y los sistemas de administración descritos en este documento pueden estar compuestos por un poliortoéster de Fórmula I, Fórmula II, Fórmula III o Fórmula IV, donde:

R es un enlace, -(CH²)a- o -(CH²)b-O-(CH²)c-; donde a es un número entero de 1 a 12, o de 1 a 10, y b y c son independientemente números enteros de 1 a 5;

R* es un alquilo C^1-4;

R°, R" y R'" son independientemente H o alquilo C^1-4;

n es un número entero de al menos 5 y

A es R1, R2, R3 o R4, donde

R1es una subunidad que contiene a-hidroxiácido como se describió en los párrafos anteriores, p. ej.,

donde:

p y q son números enteros que varían entre aproximadamente 1 y 20, o entre aproximadamente 1 y 15, o entre aproximadamente 1 y 10, donde el número promedio de p o el promedio de la suma de p y q (es decir, p q) es entre aproximadamente 1 y 7 cuando

R1 está presente en el polímero de poli(ortoéster);

R5 es hidrógeno o alquilo C^1-4 (p. ej., metilo, etilo, propilo, butilo, isopropilo, isobutilo, sec-butilo) y

R6 se selecciona del grupo que consiste en

donde:

s es un número entero de 0 a 30, o más particularmente de 0 a 10;

t es un número entero de 2 a 200, y más particularmente de 2 a 30 y

R7 es hidrógeno o alquilo C^1-4;

R2 es:

donde:

x es un número entero que varía de 0 a 200, o de 0 a 100;

y es un número entero de 2 a 200, o más particularmente de 2 a 30;

R8 es hidrógeno o alquilo C^1-4;

R9 y R1° son independientemente alquileno C^1-12;

R11 es hidrógeno o alquilo C^1-6 y R12 es alquilo C^1-6; o R11 y R12 juntos son alquileno C^3-10; y

R4 es el residuo de un diol que contiene al menos un grupo funcional seleccionado independientemente de entre grupos amida, imida, urea y uretano.

En ciertos casos, el poliortoéster es uno en el que A es R1, R3 o R4, donde

R1 es:

donde:

p y q son números enteros que varían entre aproximadamente 1 y 20 y el número promedio de p o el promedio de la suma de p y q (es decir, p q) es entre 1 y 7 cuando R1 está presente en el polímero de poli(ortoéster);

R3 y R6 son cada uno independientemente:

donde:

x es un número entero de 0 a 30;

y es un número entero de 2 a 200;

R8 es hidrógeno o alquilo C1-4;

R9 y R1° son independientemente alquileno C^1-12;

R11 es hidrógeno o alquilo C^1-6 y R12 es alquilo C^1-6; o R11 y R12 juntos son alquileno C^3-10; y

R4 es un residuo de un diol que contiene al menos un grupo funcional seleccionado independientemente de entre grupos amida, imida, urea y uretano y R5 es hidrógeno o alquilo C^1-4.

En una realización particular del poliortoéster, la fracción de las unidades A que son de la fórmula R1 es entre 5 y 15 por ciento molar.

Un poliortoéster ejemplar es el de fórmula I, II, III o IV, o más particularmente, de fórmula III, donde:

ninguna de las unidades tiene A igual a R2;

R3 es:

donde:

x es un número entero de 1 a 100, o de 0 a 10;

y es un número entero de 2 a 30 y

R6 es:

donde:

s es un número entero de 1 a 10, o de 0 a 10;

t es un número entero de 2 a 30 y

R5, R7 y R8 son independientemente hidrógeno o metilo.

Un poliortoéster representativo adicional de Fórmula I, II, III o IV, y en particular de Fórmula III, es uno en el que R3 y R6 son ambos -(CH²-CH²-O)²-(CH²-CH²)-; R5 es metilo; y donde p y q se seleccionan cada uno independientemente de entre 1,2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 y 20, por ejemplo, p puede ser 1 o 2.

En otra realización de un poliortoéster de Fórmula I, II, III o IV, o más particularmente de Fórmula III, R3 y R6 son ambos (CH²-CH²-O)²-(CH²-CH²)-; R5 es metilo y p o la suma de p y q es en promedio 2.

En otra variación, el poliortoéster es de fórmula I, II, III o IV, o es de la fórmula III, R es (CH²)b-O-(CH²)c-; donde b y c son ambos 2; R* es un alquilo C².

Los poliortoésteres representativos adicionales son aquellos de Fórmula I, II, III o IV, o en particular de la Fórmula III, en los que R5 es hidrógeno o metilo; R6 es

donde s es un número entero de 0 a 10, p. ej., seleccionado preferiblemente de entre 1, 2, 3, o 4; t es un número entero de 2 a 30, particularmente seleccionado de entre 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 y 10; R7es hidrógeno o metilo y R3 es

donde x es un número entero de 0 a 10, p. ej., preferiblemente seleccionado de entre 1, 2, 3, o 4; y es un número entero de 2 a 30, particularmente seleccionado de entre 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 y 10; R8 es hidrógeno o metilo; R4 se selecciona de entre un residuo de un diol alifático que tiene de 2-20 átomos de carbono (p. ej., seleccionado de entre 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 y 20 átomos de carbono), que tiene preferiblemente de 2 a 10 átomos de carbono, interrumpido por uno o dos grupos amida, imida, urea o uretano. En algunos casos, la proporción de subunidades en el poliortoéster en las que A es R1 es de aproximadamente 0,01-50 por ciento molar. En ciertos casos, la proporción de subunidades en el poliortoéster en las que A es R1 es de aproximadamente 0,05 a aproximadamente 30 por ciento molar, o de aproximadamente 0,1 a 25 por ciento molar. Los porcentajes molares ilustrativos incluyen 10, 15, 20 y 25 por ciento molar de subunidades en el poliortoéster en las que A es R1. En una realización, el porcentaje molar es 20. Adicionalmente, en una o más realizaciones adicionales, la proporción de subunidades en las que A es R2 es inferior a aproximadamente 20 por ciento, o inferior a aproximadamente 10 por ciento, y puede ser incluso inferior a aproximadamente 5 por ciento, y la proporción de subunidades en las que A es, R4 es inferior a 20 por ciento, o es inferior a aproximadamente 10 por ciento y, en algunos casos, es inferior a 5 por ciento.

El poliortoéster, como se muestra en la Fórmula I, Fórmula II, Fórmula III y Fórmula IV, en ciertas realizaciones, es uno de los residuos alternos de un acetal de diceteno y un diol, estando separado cada par adyacente de residuos de acetal de diceteno por el residuo de un poliol, tal como un diol. En una o más realizaciones particulares, el poliortoéster es el de Fórmula III.

Un poliortoéster ilustrativo se prepara a partir de DETOSU:TEG:TEG-diGL, en una relación molar de 90:80:20.

Los poliortoésteres que tienen un porcentaje molar superior de las unidades “que contienen a-hidroxiácido” poseen una tasa de bioerosionabilidad superior. Poliortoésteres particulares son aquellos en los que el porcentaje molar de subunidades que contienen a-hidroxiácido es al menos aproximadamente 0,01 por ciento molar. Los porcentajes ejemplares de subunidades que contienen a-hidroxiácido en el polímero son de aproximadamente 0,01 a aproximadamente 50 por ciento molar, preferiblemente de aproximadamente 0,05 a aproximadamente 30 por ciento molar, de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 25 por ciento molar. A modo ilustrativo, el porcentaje de subunidades que contienen a-hidroxiácido puede ser 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21,22, 23, 24, 24, 26, 27, 28, 29 o 30 por ciento molar, lo que incluye todos y cada uno de los intervalos comprendidos entre los mismos, formados por la combinación de un número cualquiera de porcentajes molares inferiores con cualquier número de porcentajes molares superiores. El porcentaje molar de las unidades “que contienen ahidroxiácido” apropiado para conseguir una composición deseada variará de una formulación a otra.

La cantidad del poliortoéster en la composición generalmente varía de aproximadamente 1 % a aproximadamente 99 % en peso. Las cantidades ilustrativas de poliortoéster en la composición son de aproximadamente 5 % a aproximadamente 90 % en peso, o de aproximadamente 10 % a aproximadamente 90 % en peso, o de 20 % a aproximadamente 90 % en peso, o de aproximadamente 30 % a aproximadamente 85 % en peso, o de aproximadamente 40 % a aproximadamente 85 % en peso.

Los poliortoésteres ejemplares poseen un peso molecular de aproximadamente 1000 Da a 20000 Da, por ejemplo, de 1000 Da a 10000 Da o preferiblemente de 1000 Da a 8000 Da, o de aproximadamente 1500 Da a aproximadamente 7000 Da.

Como ejemplo, un poliortoéster ilustrativo se puede preparar mediante la reacción de un acetal de diceteno según una de las fórmulas siguientes:

donde L es hidrógeno o un alquilo C^1-3 y R es como se definió anteriormente, con un diol según la fórmula HO-R1-OH y al menos un diol según las fórmulas HO-R2-OH, HO-R3-OH o HO-R4-OH (donde R1, R2, R3 y R4 son como se describieron anteriormente). En presencia de agua, las subunidades que contienen a-hidroxiácido se hidrolizan fácilmente a la temperatura corporal y a pH fisiológico para producir los hidroxiácidos correspondientes, que pueden actuar a continuación como catalizadores para controlar la velocidad de hidrólisis del poliortoéster sin la adición de ácido exógeno. Por tanto, como se describió anteriormente, los poliortoésteres que tienen un porcentaje molar superior de subunidades que contienen a-hidroxiácido poseen un grado de bioerosionabilidad superior.

Los procedimientos para fabricar los poliortoésteres son ampliamente conocidos en la técnica y se describen en, p. ej., las patentes de los EE. UU. n.° 6613355 y 8252304.

ÁCIDOS ORGÁNICOS

La composición comprende ácido maleico como ácido orgánico. Como se describió anteriormente, la incorporación de uno o más ácidos orgánicos en la formulación es efectiva para facilitar la liberación de un fármaco de molécula pequeña básico que contiene amino, en particular, durante las etapas iniciales de la administración (p. ej., días 1-3 después de la administración o disolución). El ácido orgánico ácido maleico, también es efectivo, en el caso de una formulación de poliortoéster que comprende un anestésico local de tipo amino-amida “caína”, para evitar o reducir la tendencia del agente activo comprendido en la formulación a experimentar un cambio de fase a lo largo del tiempo, es decir, a cristalizar.

Generalmente, el ácido orgánico es ácido maleico como ácido carboxílico. También se describen ácidos orgánicos que tienen un peso molecular inferior a aproximadamente 300 daltons. El ácido orgánico puede contener uno, dos o más grupos ácido carboxílico. Por ejemplo, un ácido orgánico puede tener, p. ej., 1, 2, 3 o 4 grupos ácido carboxílico. Por ejemplo, el ácido orgánico puede ser un ácido mono-, di- o tricarboxílico alifático C2-C12, típicamente C2-C8, de cadena lineal saturado, no sustituido o sustituido. Alternativamente, el ácido orgánico puede ser un ácido mono-, di- o tricarboxílico alifático C2-C12, típicamente C2-C8, sustituido o no sustituido, que contiene uno o más elementos de insaturación (p. ej., uno o más dobles o triples enlaces). El ácido orgánico también puede ser un ácido mono-, di- o tricarboxílico aromático que tiene de aproximadamente 7 a 14 átomos de carbono.

El ácido orgánico, que puede ser alifático o aromático, puede contener opcionalmente uno o más sustituyentes no básicos adicionales tales como hidroxilo (p. ej., ácido cítrico), éster (p. ej., ácido acetilsalicílico), éter, tioéter, halo o similares, siempre que los sustituyentes no sean reactivos con los componentes de la formulación en una escala de tiempo práctica y en condiciones de almacenamiento típicas, y no tengan ningún efecto adverso sobre la formulación de fármaco básica de poliortoéster. El ácido orgánico puede ser un hidrocarburo lineal o ramificado; los ácidos orgánicos alifáticos también pueden contener uno o más elementos de insaturación, p. ej., un doble o triple enlace, tal como ácido fumárico o maleico.

En algunas realizaciones, el ácido orgánico es un ácido monocarboxílico. Los ácidos monoorgánicos ejemplares incluyen ácido etanoico, ácido propanoico, ácido butanoico, ácido pentanoico, ácido hexanoico, ácido heptanoico y similares.

En algunas realizaciones adicionales, el ácido orgánico es un ácido orgánico aromático. Los ácidos monocarboxílicos aromáticos incluyen ácido benzoico, ácido salicílico y ácido acetilsalicílico. El ácido salicílico posee un sustituyente hidroxilo débilmente ácido en el anillo de fenilo, en orto con respecto a la función ácido carboxílico, haciendo de ese modo esta función ácido orgánico algo más similar a un diácido.

También es adecuado para uso en la formulación un ácido dicarboxílico. Los diácidos insaturados adecuados para su uso incluyen ácido fumárico y ácido maleico, ambos ácidos butenodioicos, donde el ácido fumárico es el isómero trans, mientras que el ácido maleico es el isómero cis. También se pueden emplear ácidos alquenodioicos o alcanodioicos adicionales. Los ácidos dicarboxílicos adicionales, p. ej., ácidos alcanodioicos C2-C7 adecuados para su uso, incluyen ácido oxálico, ácido malónico, ácido succínico, ácido glutárico, ácido adípico, ácido pimélico, etc. El ácido maleico es un ácido orgánico particularmente útil.

Los ácidos orgánicos representativos adicionales incluyen triácidos tales como un ácido tricarboxílico C2-C12, o más típicamente un C2-C8. Un triácido ilustrativo es el ácido cítrico, que también contiene una función hidroxilo en la posición del carbono 3.

En ciertas formulaciones, los ácidos orgánicos que tienen más de una funcionalidad ácido carboxílico, o un donante de protones adicional en la molécula, tal como en el caso del ácido salicílico, son preferidos. Tales diácidos, triácidos y monoácidos que tienen una fuente de protones adicional son particularmente útiles, ya que se necesita menos aditivo de ácido orgánico, en una base molar (o incluso en peso), para conseguir un efecto beneficioso debido al número superior de grupos donantes de protones en la molécula de ácido orgánico en comparación con un ácido orgánico que tiene un número inferior de grupos ácido carboxílico/donantes de protones.

Generalmente, la formulación comprende de aproximadamente 1 por ciento molar a aproximadamente 95 por ciento molar de un ácido orgánico con respecto al agente terapéutico, tal como un anestésico local de amino-amida. Más típicamente, la composición comprende de aproximadamente 10-40 por ciento molar de ácido maleico como ácido dicarboxílico. Típicamente, el ácido orgánico está presente en menos de una cantidad equimolar en comparación con el anestésico de amino-amida, de tal manera que el agente terapéutico está presente como una sal-base mixta. Generalmente, debido al bajo peso molecular del excipiente de ácido orgánico, la composición comprende una cantidad en peso pequeña del ácido orgánico. Porcentajes en peso ilustrativos del ácido orgánico son de aproximadamente 0,01 % en peso a aproximadamente 5 % en peso, o de aproximadamente 0,01 % en peso a aproximadamente 3 % en peso, o de aproximadamente 0,01 % en peso a aproximadamente 2 % en peso, o de aproximadamente 0,01 % en peso a aproximadamente 1 % en peso. Los porcentajes en peso ilustrativos del ácido

o, o,

o,

5,0 % en peso, lo que incluye todos los intervalos entre cualesquiera dos de los porcentajes en peso anteriores. La cantidad del aditivo de ácido orgánico comprendida en la formulación dependerá, al menos en parte, de la identidad del agente activo particular, la cantidad de agente activo contenida en la formulación, el poliortoéster particular, la cantidad del mismo y el perfil de liberación deseado.

La presencia del ácido orgánico ácido maleico, es efectiva, p. ej., en el caso de un anestésico local de amida-anilida proporcionado en una matriz polimérica de poliortoéster, para estabilizar la formulación frente a la cristalización a lo largo del tiempo. Véase, p. ej., el Ejemplo 9.

Los solicitantes descubrieron además que, variando la cantidad de un ácido orgánico determinado en las formulaciones, la velocidad de liberación del fármaco de tipo “caína”, p. ej., ropivacaína o bupivacaína, se puede ajustar a una velocidad de liberación más rápida. En términos generales, para un ácido orgánico determinado, las formulaciones que comprenden una cantidad superior de ácido orgánico presentaron una velocidad de liberación más rápida, que fue generalmente más pronunciada durante los primeros 1-3 días después de la administración. Las formulaciones exentas de un ácido orgánico generalmente liberaron el agente activo básico a lo largo de un período de tiempo prolongado, p. ej., superior a 5 días. Sin embargo, tras la adición de una cantidad liberadora de fármaco efectiva de un ácido orgánico, se lograron formulaciones que tienen un perfil de liberación rápida deseable, p. ej., donde se libera una mayoría (>75 % en peso u 80 % en peso) del fármaco (p. ej., fármaco de tipo caína o básico) en aproximadamente 5 días. Como se puede observar a partir de los ejemplos proporcionados en esta solicitud, la velocidad de liberación de fármaco desde las presentes formulaciones (p. ej., más rápida o más lenta) se puede adaptar ajustando la cantidad de ácido orgánico contenido en la formulación de poliortoéster-anestésico de aminoamida semisólida.

Por tanto, la ventaja inesperada de la inclusión de un ácido orgánico en las presentes formulaciones es doble. Es decir, además de estabilizar la formulación frente a la cristalización de un anestésico de tipo caína, se encontró que la incorporación de un ácido orgánico aceleraba la velocidad de liberación de tal manera que la velocidad de liberación del fármaco básico se mejoraba significativamente con respecto a la velocidad de liberación de fármaco de la misma formulación exenta del aditivo de ácido orgánico.

Las composiciones ilustrativas que demuestran la influencia beneficiosa de la adición de una cantidad pequeña de un ácido orgánico ilustrativo tal como ácido maleico se describen en los Ejemplos 1-5 y 9.

Las formulaciones de ropivacaína que contienen aproximadamente 5 por ciento en peso de fármaco en un vehículo de administración de poliortoéster representativo se describen en el Ejemplo 1. Las muestras se evaluaron tanto in vitro como in vivo, como se describe en los Ejemplos 2 y 3, respectivamente. Las formulaciones contenían de 0 % de ácido maleico a 40 por ciento molar de ácido maleico con respecto al agente activo (de 0,2 a 0,8 por ciento en peso de ácido orgánico). Los perfiles de liberación in vitro para las formulaciones se muestran en la FIG. 1. Los gráficos de la FIG. 1 ilustran la capacidad de una cantidad pequeña de ácido carboxílico orgánico añadida (es decir, menos de 1 % en peso) para aumentar significativamente la cantidad de fármaco básico, es decir, ropivacaína, liberada desde la formulación, es decir, de transformar la formulación de una formulación de liberación lenta en una formulación de liberación rápida. Las composiciones que comprenden un porcentaje en peso superior de excipiente de ácido orgánico generalmente presentaron una velocidad más rápida de liberación de fármaco para cada uno de los intervalos de tiempo medidos (como se puede observar mediante una comparación de la pendiente de cada una de las representaciones gráficas) y, por tanto, habían liberado una cantidad superior de fármaco en cada uno de los intervalos de tiempo medidos. Las composiciones presentaron una velocidad de liberación de fármaco durante los 2 o 3 primeros días después de la administración que era más rápida que la velocidad de liberación de fármaco a lo largo de los días 4-5 y posteriores. Esto es particularmente beneficioso para formulaciones para tratar el dolor (es decir, proporcionar un nivel terapéutico de alivio del dolor en las primeras 24 horas después de la administración. Idealmente, las presentes formulaciones liberarán de aproximadamente 30-40 por ciento en peso de agente activo a lo largo de aproximadamente las primeras 24 horas después de la administración. Por tanto, la adición de un ácido orgánico, óptimamente en un porcentaje molar con respecto al fármaco que contiene amino, es decir, un fármaco de tipo “caína”, inferior a 100 % molar, p. ej., de aproximadamente 1 por ciento molar a aproximadamente 95 por ciento molar, o de aproximadamente 5 por ciento molar a aproximadamente 85 por ciento molar, o de aproximadamente 10 por ciento molar a 80 por ciento molar, para formulaciones de poliortoéster tales como las proporcionadas en esta solicitud es efectiva para mejorar la liberación del fármaco desde la formulación para proporcionar de ese modo una formulación que es efectiva para liberar al menos aproximadamente 75 % en peso de fármaco desde la formulación en 5 días o menos, p. ej., en de 1-5 días, cuando se evalúa mediante un procedimiento de ensayo in vitro como se describe en el Ejemplo 2, o tras la administración in vivo.

Como se muestra en la FIG. 1, aproximadamente a las 48 horas, solo se había liberado aproximadamente 16 % de ropivacaína desde la composición que no contenía ácido orgánico, mientras que, en cambio, en el mismo intervalo de tiempo de 48 horas, las composiciones que contenían 10 % molar, 20 % molar, 30 % molar y 40 % molar de ácido orgánico habían liberado aproximadamente 38 %, 52 %, 59 % y 73 % de ropivacaína, respectivamente. Como se puede observar, la liberación inicial de fármaco se mejoró de una manera sorprendente mediante la adición de una cantidad pequeña de ácido orgánico, p. ej., de 10 % molar a 40 % molar del diácido, ácido maleico. A las 96 horas después del inicio del ensayo de liberación in vitro, la formulación sin ácido orgánico había liberado solo 30 % en peso de ropivacaína, mientras que, en cambio, la formulación que contenía 40 % molar de ácido orgánico había liberado aproximadamente 83 % de ropivacaína. En esencia, estos resultados demuestran la transformación de una formulación de ropivacaína-poliortoéster de liberación lenta, no adecuada para proporcionar el alivio efectivo y mantenido del dolor a lo largo de un período de hasta 5 días (Composición 000), en una formulación de liberación rápida adecuada para reducir o evitar el dolor mediante la adición de una cantidad pequeña de un ácido orgánico tal como ácido maleico. Los datos mostrados en la FIG. 1 se proporcionan en la Tabla 2A en forma tabular.

El Ejemplo 3 describe un estudio en cánidos in vivo diseñado para estudiar la farmacocinética de las formulaciones de poliortoéster-ropivacaína tanto con (30 por ciento molar) como sin excipiente de ácido orgánico añadido. Las muestras de plasma se analizaron mediante CL/EM/EM (cromatografía líquida/espectrometría de masas en tándem) para determinar las concentraciones de ropivacaína. La CL/EM/EM es adecuada para determinar la concentración plasmática del anestésico local de tipo amino-amida cuando se administra in vivo en una formulación como se proporciona en esta solicitud. Aunque ambas formulaciones proporcionaron concentraciones plasmáticas mensurables de ropivacaína durante al menos 5 días después de la administración, la formulación que contenía el ácido orgánico añadido liberó fármaco más rápido que la formulación con la base libre sola, como indican los niveles plasmáticos superiores de fármaco en todos los intervalos de tiempo hasta 120 horas después de la administración. Los datos farmacocinéticos son coherentes con los datos in vitro e ilustran concentraciones aumentadas del agente activo, ropivacaína, detectadas en plasma hasta aproximadamente 120 horas después de la administración para la formulación que comprende ácido orgánico en comparación con la formulación exenta del excipiente de ácido orgánico, coherentes con la velocidad de liberación de fármaco aumentada desde la formulación que comprende excipiente de ácido orgánico, como se describe en el Ejemplo 2. Los datos mostrados en la FIG. 2 se proporcionan en la Tabla 2-B.

Estos datos del Ejemplo 3 ilustran además que la incorporación de incluso cantidades pequeñas de un ácido orgánico tal como ácido maleico, en este caso, 0,6 por ciento en peso de la formulación de poliortoéster, puede afectar notablemente a la liberación de agente activo que contiene amino desde la formulación, particularmente en las etapas iniciales después de la administración. En el intervalo de tiempo de 1 hora, los niveles plasmáticos de fármaco fueron 3 veces superiores que para la formulación que no contenía ácido orgánico. A las 6 horas después de la administración, los niveles plasmáticos de fármaco fueron 3,7 veces superiores para la formulación que contenía ácido orgánico, mientras que, a las 24 horas, los niveles plasmáticos de fármaco fueron aproximadamente el doble de altos. Esta tendencia continuó con niveles plasmáticos de fármaco 2,8 veces superiores para la formulación que contenía ácido orgánico a las 48 horas y 3,6 veces superiores a las 72 horas. De ese modo, se puede lograr una diferencia sorprendente en el perfil de liberación de la formulación de poliortoéster mediante la adición de ácido orgánico. Este efecto es particularmente ventajoso para fármacos tales como anestésicos locales que a menudo se aplican localmente, por ejemplo, en una herida o un punto de incisión, para el tratamiento del dolor.

Se obtuvieron resultados similares para los sistemas de administración de bupivacaína a base de poliortoéster, como se describe en el Ejemplo 4. Los sistemas de administración de bupivacaína a base de poliortoéster ilustrativos comprendían de 5 a 15 % en peso de bupivacaína y de 0,8 % en peso a 1,7 % en peso de ácido maleico (de 16,5 % molar a 40 % molar). La liberación in vitro de bupivacaína desde las formulaciones se describe en el Ejemplo 5, con los datos adjuntos resumidos en la Tabla 4. Como se puede observar a partir de los resultados de la Tabla 4, la cantidad acumulada de bupivacaína liberada desde las formulaciones en cada intervalo de tiempo fue la mayor para la formulación que contenía la cantidad mayor de ácido orgánico (Composición 102). En el intervalo de tiempo de 24 horas, se había liberado más de 2 veces la cantidad de bupivacaína desde la formulación 102 con respecto a la formulación 101, donde la formulación 102 contenía aproximadamente 1,7 veces más ácido maleico que la fórmula 101. En el intervalo de tiempo de 24 horas, se había liberado aproximadamente 1,7 veces la cantidad de bupivacaína desde la formulación 103 con respecto a la formulación 101, donde la formulación 103 contenía aproximadamente 1,6 veces más ácido maleico que la fórmula 101. Se pueden extrapolar resultados similares para los intervalos de tiempo de 48, 72, 96, 120, 144, 168, 192 y 216 horas. En el intervalo de tiempo de 216 horas (9 días), la cantidad de bupivacaína liberada desde las formulaciones se había estabilizado en cierto modo, siendo la cantidad total de fármaco liberado la mayor para la formulación 102 (aprox. 76 %), seguida de la formulación 103 (aprox. 70 %), seguida de la formulación 101 (aprox. 61 %), donde el orden es proporcional a la cantidad de ácido orgánico contenido en la formulación. (Cada formulación contenía el mismo porcentaje en peso de agente activo). Es decir, la formulación que contenía la cantidad mayor de ácido orgánico había liberado la cantidad mayor de fármaco en el intervalo de tiempo de 216 horas. Estos resultados demuestran la versatilidad de las presentes formulaciones de anestésico de aminoamida-poliortoéster-ácido orgánico, de tal manera que la velocidad de liberación de fármaco se puede modular fácilmente mediante la adición de cantidades pequeñas de un ácido orgánico.

Como se mencionó anteriormente, al llegar a una formulación adecuada para administrar una cantidad terapéuticamente efectiva de un anestésico local de amino-amida para controlar con efectividad el dolor a lo largo de un período de tiempo prolongado, una consideración, además de conseguir un perfil de liberación óptimo, es la estabilidad física de la formulación. Como se describe en el Ejemplo 9, al preparar inicialmente formulaciones de poliortoéster-anestésico local de amino-amida tales como las descritas en esta solicitud, pero sin un ácido orgánico añadido, se observó que el anestésico local de amino-amida, en varias ocasiones, cristalizaba de manera no deseable de la formulación tras reposar a temperatura ambiente (en condiciones ambientales), típicamente en un plazo de aproximadamente 24 horas a aproximadamente 1 semana. La presencia de tal cambio de fase es indicativa de una falta de estabilidad física de la composición y, por tanto, se realizaron esfuerzos para minimizar o evitar la cristalización de fármaco de las formulaciones de poliortoéster. Asimismo, la cristalización del fármaco en la matriz polimérica ralentiza de manera no deseable la velocidad de liberación de fármaco. Por tanto, se estudió la introducción de diversos aditivos de ácido orgánico en un esfuerzo por impedir la cristalización del agente terapéutico y mejorar de ese modo la estabilidad de las presentes formulaciones. Véanse, p. ej., las Tablas 8-13, que demuestran los efectos del ácido maleico, ácido acético, ácido succínico y ácido fumárico a la hora de impedir/evitar la formación de cristales del anestésico ilustrativo ropivacaína. Las condiciones ambientales se consideran como las condiciones ambientales de temperatura (25 °C) y presión (0,987 atm) estándar.

Como se muestra en la Tabla 8, se preparó una primera formulación que contenía 5,0 por ciento en peso de ropivacaína, un disolvente aprótico y poliortoéster. La ropivacaína, que se disolvió inicialmente en la composición homogénea, cristalizó tras el enfriamiento de la formulación a temperatura ambiente, a pesar de contener una cantidad significativa de disolvente (Formulación 061, Tabla 8). La adición de una cantidad pequeña de ácido maleico, 0,6 por ciento en peso (aprox. 28 por ciento molar con respecto a la ropivacaína), a una formulación que contenía la misma cantidad de ropivacaína y mucho menos disolvente, fue efectiva para proporcionar una formulación homogénea que no formaba cristales a lo largo del tiempo.

Se estudió el efecto de ácidos orgánicos adicionales (ácido acético, ácido succínico, ácido fumárico) para mejorar y mantener la solubilización de la ropivacaína en los disolventes ilustrativos. Véanse las Tablas 9-11. El ácido acético es un ácido monocarboxílico orgánico ejemplar, mientras que el ácido succínico es un ácido dicarboxílico C4 (ácido butanodioico) y el ácido fumárico es un ácido dicarboxílico C4 ejemplar que contiene un doble enlace central. El ácido fumárico es el isómero trans del ácido butenodioico, mientras que el ácido maleico es el isómero geométrico cis. Las muestras se prepararon disolviendo primero la base de ropivacaína en un disolvente adecuado, tal como Nmetilpirrolidona, a aproximadamente 80 °C. A continuación, se permitió que las soluciones reposaran en condiciones ambientales durante un período que variaba de aproximadamente un día a una semana, seguido de una inspección visual de los viales de muestra para detectar la formación de cristales.

Primero, volviendo a la Tabla 9, se puede observar que la adición de ácido acético en cantidades que varían de aproximadamente 9 por ciento molar a 465 por ciento molar con respecto a la ropivacaína (4,65 molar de exceso), no fue efectiva para evitar la cristalización de la ropivacaína de la solución. Se observaron resultados similares para las soluciones a las que se añadió ácido succínico o ácido fumárico. En cambio, las soluciones a las que se había añadido ácido maleico, véanse las Tablas 12 y 13, fueron resistentes a la cristalización de fármaco. Como se muestra en la Tabla 12, las soluciones que contienen de aproximadamente 16,5 por ciento molar de ácido maleico a aproximadamente 60 por ciento molar de ácido maleico con respecto a la ropivacaína presentaron formación de cristales mínima o permanecieron en solución. La Tabla 13 proporciona resultados similares para soluciones de bupivacaína. Con cantidades añadidas de ácido maleico muy pequeñas, p. ej., a 2,5 % molar y 5 % molar de ácido maleico con respecto a la bupivacaína, se observó formación de cristales. Véanse los viales n. °9 y 3, respectivamente. Sin embargo, la adición a la solución de aproximadamente 7 % molar o más de ácido maleico (vial n. °7) con respecto a la bupivacaína fue efectiva para evitar la cristalización de la bupivacaína. Estos resultados indican que, además de su capacidad para aumentar notablemente la velocidad de liberación de un fármaco que contiene amino, tal como un fármaco de tipo caína, desde un vehículo de administración de poliortoéster, el ácido maleico también es inesperadamente efectivo para evitar la cristalización de un fármaco de tipo caína en formulaciones tales como las descritas en esta solicitud. Por tanto, aunque la adición de otros ácidos orgánicos es efectiva para mejorar la velocidad de liberación de un fármaco que contiene amino desde una formulación de poliortoéster como se proporciona en esta solicitud, la incorporación de una cantidad adecuada de ácido maleico también es sorprendentemente efectiva para mejorar la estabilidad física de las presentes formulaciones evitando la cristalización del agente activo que contiene amino.

EXCIPIENTES LIQUIDOS

Las composiciones semisólidas proporcionadas en esta solicitud también pueden contener uno o más excipientes. Preferiblemente, el excipiente es un excipiente líquido compatible con el poliortoéster farmacéuticamente aceptable. Tales excipientes son líquidos a temperatura ambiente y son fácilmente miscibles con poliortoésteres. Los excipientes líquidos compatibles con el poliortoéster ejemplares incluyen disolventes tanto próticos como apróticos, aunque los disolventes apróticos son particularmente adecuados para su uso. Los excipientes líquidos próticos incluyen polietilenglicol que tiene un peso molecular entre aproximadamente 200 Da y 4000 Da o un derivado o copolímero de polietilenglicol que tiene un peso molecular entre aproximadamente 200 Da y 4000 Da, p. ej., un PEG con extremos protegidos tal como monometoxipolietilenglicol, o un mono-, di- o triglicérido de un ácido carboxílico alifático C2-19 o una mezcla de tales ácidos, y alcoholes tetrahidrofurfurílicos alcoxilados. Los excipientes líquidos adicionales adecuados incluyen alquil C1-C4 éteres de alcoholes tetrahidrofurfurílicos alcoxilados y ésteres de ácidos carboxílicos alifáticos C2-19, o similares. Un excipiente ilustrativo para formulaciones semisólidas es monometoxi-PEG (mPEG), que tiene un peso molecular seleccionado de entre 400, 450, 500, 550, 600 y 650.

Los excipientes líquidos adicionales incluyen disolventes apróticos. Los disolventes apróticos adecuados para su uso, así como las formulaciones de poliortoéster ejemplares que comprenden un disolvente aprótico, se describen en la publicación de los EE.UU. n.° 2014-0275046. Los ejemplos de disolventes orgánicos apróticos, biocompatibles e hidrófilos incluyen, por ejemplo, amidas tales como N-metil-2-pirrolidona (NMP), 2-pirrolidona, N-etil-2-pirrolidona, N-ciclohexil-2-pirrolidona, dimetilacetamida y dimetilformamida; ésteres de ácidos monobásicos tales como lactato de metilo, lactato de etilo y acetato de metilo; sulfóxidos tales como dimetilsulfóxido y decilmetilsulfóxido; lactonas tales como e-caprolactona y butirolactona; cetonas tales como acetona y etil metil cetona y éteres tales como dimetil isosorbida y tetrahidrofurano.

Una composición semisólida ilustrativa contiene un poliortoéster como se describió anteriormente, p. ej., representado mediante una cualquiera de las fórmulas I-IV, o mediante la fórmula III, un disolvente aprótico, en al menos un agente activo que contiene amino, tal como un anestésico local de amino-amida, y un ácido orgánico tal como se describe en esta solicitud. En una o más realizaciones, el ácido orgánico es ácido maleico. Las concentraciones relativas de los componentes de la composición semisólida variarán en función de la cantidad del uno o más agentes activos básicos, el poliortoéster y el líquido compatible con el poliortoéster, si está presente. El porcentaje en peso del líquido compatible con el poliortoéster puede variar de aproximadamente 10-50 por ciento en peso, o de aproximadamente 10-40 por ciento en peso, o de 10-30 por ciento en peso, o de 10-25 por ciento en peso. Las cantidades ejemplares son aproximadamente 10, 12, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45 o 50 por ciento en peso del líquido compatible con el poliortoéster.

Otra composición semisólida ilustrativa contiene un poliortoéster como se describió anteriormente, p. ej., representado mediante una cualquiera de las fórmulas I-IV, o mediante la fórmula III, monometil éter de polietilenglicol 550 (también denominado mPEG o monometoxi PEG), al menos un agente activo que contiene amino, tal como un anestésico local de amino-amida, y un ácido orgánico. Las concentraciones relativas de los componentes de la composición semisólida variarán en función de la cantidad del uno o más agentes activos básicos, el poliortoéster y el líquido compatible con el poliortoéster, si está presente. El porcentaje en peso del líquido compatible con el poliortoéster puede variar de aproximadamente 10-50 por ciento en peso, o de aproximadamente 10-40 por ciento en peso, o de 10-30 por ciento en peso, o de 10-25 por ciento en peso. Las cantidades ejemplares son aproximadamente 10, 12, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45 o 50 por ciento en peso del líquido compatible con el poliortoéster.

AGENTES ACTIVOS

Los agentes farmacéuticos para uso en las presentes formulaciones son anestésicos locales del tipo amino-amida. Los anestésicos locales que pertenecen a esta clase incluyen bupivacaína, levobupivacaína, dibucaína, mepivacaína, procaína, lidocaína, tetracaína, ropivacaína y similares. Los fármacos a base de aminas adicionales incluyen, p. ej., codeína, metadona, sertralina, repaglinida, tamsulosina, sibutramina, cinacelcet, rivastigmina, lariam, etambutol, lopinavir, clorfeniramina, efedrina, fenilefrina, amitriptilina, imipramina, lipofepramina, clomipramina, nortriptilina, despramina, amoxapina, fenilpropanolamina, entre otros. Un experto en la técnica podría determinar fácilmente fármacos que contienen amina adicionales para uso en las formulaciones proporcionadas en esta solicitud.

En una realización, la formulación comprende como agente activo ropivacaína. En otra realización, la formulación comprende como agente activo bupivacaína. En una o más realizaciones adicionales más, la formulación comprende uno cualquiera o más de los anestésicos locales de tipo caína descritos anteriormente. La composición de la presente solicitud también puede comprender otros agentes activos básicos de acción local, tales agentes astringentes, antitranspirantes, irritantes, rubefacientes, vesicantes, agentes esclerosantes, cáusticos, escaróticos, agentes queratolíticos, filtros solares y un abanico de agentes dermatológicos, que incluyen agentes hipopigmentantes y antipruriginosos. El término “agente activo” incluye además biocidas tales como fungicidas, pesticidas y herbicidas, potenciadores o inhibidores del crecimiento de plantas, conservantes, desinfectantes, purificadores de aire y nutrientes.

La formulación puede comprender, además del agente activo básico, uno o más agentes bioactivos adicionales, que pueden ser de naturaleza básica (es decir, que contienen uno o más grupos amino) o no.

El agente o agentes activos se disuelven o dispersan en la composición como se proporciona en esta solicitud. La concentración del agente activo en la composición puede variar de aproximadamente 1 % en peso a 30 % en peso, 1 % en peso a 10 % en peso, 10 % en peso a 20 % en peso, 2 % en peso a 5 % en peso, 10 % en peso a 15 %, o 15 % en peso a 20 % en peso. Las cantidades representativas del agente activo son las siguientes: 1 % en peso, 1,1 % en peso, 1,2 % en peso, 1,3 % en peso, 1,4 % en peso, 1,5 % en peso, 1,6 % en peso, 1,7 % en peso, 1,8 % en peso, I , 9 % en peso, 2 % en peso, 2,1 % en peso, 2,2 % en peso, 2,3 % en peso, 2,4 % en peso, 2,5 % en peso, 2,6 % en peso, 2,7 % en peso, 2,8 % en peso, 2,9 % en peso, 3 % en peso, 3,1 % en peso, 3,2 % en peso, 3,3 % en peso, 3,4 % en peso, 3,5 % en peso, 3,6 % en peso, 3,7 % en peso, 3,8 % en peso, 3,9 % en peso, 4 % en peso, 4,1 % en peso, 4,2 % en peso, 4,3 % en peso, 4,4 % en peso, 4,5 % en peso, 4,6 % en peso, 4,7 % en peso, 4,8 % en peso, 4,9 % en peso, 5 % en peso, 5 % en peso, 5,1 % en peso, 5,2 % en peso, 5,3 % en peso, 5,4 % en peso, 5,5 % en peso, 5.6 % en peso, 5,7 % en peso, 5,8 % en peso, 5,9 % en peso, 6 % en peso, 6,1 % en peso, 6,2 % en peso, 6,3 % en peso, 6,4 % en peso, 6,5 % en peso, 6,6 % en peso, 6,7 % en peso, 6,8 % en peso, 6,9 % en peso, 7 % en peso, 7,1 % en peso, 7,2 % en peso, 7,3 % en peso, 7,4 % en peso, 7,5 % en peso, 7,6 % en peso, 7,7 % en peso, 7,8 % en peso, 7,9 % en peso, 8 % en peso, 8,1 % en peso, 8,2 % en peso, 8,3 % en peso, 8,4 % en peso, 8,5 % en peso, 8,6 % en peso, 8,7 % en peso, 8,8 % en peso, 8,9 % en peso, 9 % en peso, 9,1 % en peso, 9,2 % en peso, 9,3 % en peso, 9,4 % en peso, 9,5 % en peso, 9,6 % en peso, 9,7 % en peso, 9,8 % en peso, 9,9 % en peso, 10 % en peso , 11 % en peso, I I , 1 % en peso, 11,2 % en peso, 11,3 % en peso, 11,4 % en peso, 11,5 % en peso, 11,6 % en peso, 11,7 % en peso, 11.8 % en peso, 11,9 % en peso, 12 % en peso, 12,1 % en peso, 12,2 % en peso, 12,3 % en peso, 12,4 % en peso, 12,5 % en peso, 12,6 % en peso, 12,7 % en peso, 12,8 % en peso, 12,9 % en peso, 13 % en peso, 13,1 % en peso, 13.2 % en peso, 13,3 % en peso, 13,4 % en peso, 13,5 % en peso, 13,6 % en peso, 13,7 % en peso, 13,8 % en peso, 13.9 % en peso, 14 % en peso, 14,1 % en peso, 14,2 % en peso, 14,3 % en peso, 14,4 % en peso, 14,5 % en peso, 14.6 % en peso, 14,7 % en peso, 14,8 % en peso, 14,9 % en peso, 15 % en peso, 15 % en peso, 15,1 % en peso, 15.2 % en peso, 15,3 % en peso, 15,4 % en peso, 5,5 % en peso, 15,6 % en peso, 15,7 % en peso, 15,8 % en peso, 15,9 % en peso, 16 % en peso, 16,1 % en peso, 16,2 % en peso, 16,3 % en peso, 16,4 % en peso, 16,5 % en peso, 16.6 % en peso, 16,7 % en peso, 16,8 % en peso, 16,9 % en peso, 17 % en peso, 17,1 % en peso, 17,2 % en peso, 17.3 % en peso, 17,4 % en peso, 17,5 % en peso, 17,6 % en peso, 17,7 % en peso, 17,8 % en peso, 17,9 % en peso, 18 % en peso, 18,1 % en peso, 18,2 % en peso, 18,3 % en peso, 18,4 % en peso, 18,5 % en peso, 18,6 % en peso, 18.7 % en peso, 18,8 % en peso, 18,9 % en peso, 19 % en peso, 19,1 % en peso, 19,2 % en peso, 19,3 % en peso, 19,4 % en peso, 19,5 % en peso, 19,6 % en peso, 19,7 % en peso, 19,8 % en peso, 19,9 % en peso, 20 % en peso, 21 % en peso, 22 % en peso, 23 % en peso, 24 % en peso, 25 % en peso, 26 % en peso, 27 % en peso, 28 % en peso, 29 % en peso y 30 % en peso.

Procedimiento de preparación

La composición, típicamente una composición semisólida, en ocasiones denominada un vehículo de administración, se prepara típicamente mezclando o combinando el poliortoéster, el ácido orgánico y un líquido compatible con el poliortoéster opcional. La mezcla o combinación se puede realizar mediante cualquier procedimiento adecuado y mediante la adición de componentes de la formulación en cualquier orden, generalmente, pero no necesariamente, a una temperatura inferior a aproximadamente 80 °C, o inferior a aproximadamente 50 °C, p. ej., a temperatura ambiente, aunque en ciertos casos, en función de la naturaleza de los materiales, la mezcla o combinación se puede llevar a cabo a temperaturas superiores, p. ej., de aproximadamente 25 a 100 °C, o de aproximadamente 35 a 85 °C. La mezcla o combinación generalmente se lleva a cabo en ausencia de disolventes adicionales para obtener una formulación homogénea, capaz de fluir y no pegajosa a temperatura ambiente.

Por ejemplo, el ácido orgánico se disuelve primero en el líquido compatible con el poliortoéster, que es un disolvente aprótico, al que se añade una cantidad deseada del fármaco de amino-amida (p. ej., ropivacaína, bupivacaína o similares). A continuación, la solución resultante se agita, y opcionalmente se calienta (p. ej., de 30 °C a aproximadamente 100 °C), en función del punto de ebullición del ácido orgánico y la estabilidad del fármaco, para disolver de ese modo el fármaco de amino-amida, seguido de la adición del poliortoéster y cualquier otro componente de la formulación. A continuación, la composición de fármaco-poliortoéster-ácido orgánico se mezcla, opcionalmente a una temperatura elevada, hasta que sea homogénea. Las presentes formulaciones pueden ser no homogéneas, es decir, contienen suspensiones de fármaco u otros componentes, aunque generalmente se prefieren formulaciones homogéneas.

El líquido compatible con el poliortoéster, p. ej., disolvente aprótico, se añade típicamente a las composiciones en una cantidad que varía de aproximadamente 10 por ciento a aproximadamente 70 por ciento en peso, con respecto al peso total de la composición. El líquido puede estar presente en la composición en una cantidad que varía de aproximadamente 20 por ciento a aproximadamente 50 por ciento en peso. En otras realizaciones, el líquido está presente en la composición en una cantidad que varía de aproximadamente 10-60 % en peso, 15-60 % en peso, 15­

50 % en peso, 20-60 % en peso, 25-50 % en peso, 30-70 % en peso, 30-60 % en peso, 30-50 % en peso, 35-70 % en peso, 35-60 % en peso o 35-50 % en peso.

La cantidad del poliortoéster en la composición generalmente varía de aproximadamente 1 % a aproximadamente 99 % en peso. Las cantidades ilustrativas de poliortoéster en la composición son de aproximadamente 5 % a aproximadamente 90 % en peso, o de aproximadamente 10 % a aproximadamente 90 % en peso, o de 20 % a aproximadamente 90 % en peso, o de aproximadamente 30 % a aproximadamente 85 % en peso, o de aproximadamente 40 % a aproximadamente 85 % en peso.

La concentración del agente activo que contiene amino en la composición puede variar de aproximadamente 1 % en peso a 30 % en peso, o de aproximadamente 1 % en peso a 10 % en peso, o de aproximadamente 10 % en peso a

20 % en peso, o de aproximadamente 2 % en peso a 5 % en peso, o de aproximadamente 10 % en peso a 15 %, o de aproximadamente 15 % en peso a 20 % en peso.

Generalmente, como se describió anteriormente, la formulación comprende de aproximadamente 1 por ciento molar a aproximadamente 95 por ciento molar de un ácido orgánico con respecto al agente terapéutico que contiene amino, tal como un anestésico local de amino-amida. Más típicamente, 10-40 por ciento molar de un ácido dicarboxílico.

Típicamente, el ácido orgánico está presente en menos de una cantidad equimolar en comparación con el anestésico de amino-amida, de tal manera que el agente terapéutico está presente como una sal-base mixta. Generalmente, debido al bajo peso molecular del excipiente de ácido orgánico, la composición comprende una cantidad en peso pequeña del ácido orgánico. Porcentajes en peso ilustrativos del ácido orgánico son de aproximadamente 0,01 % en peso a aproximadamente 5 % en peso, o de aproximadamente 0,01 % en peso a aproximadamente 3 % en peso, o de aproximadamente 0,1 % en peso a aproximadamente 2 % en peso, o de aproximadamente 0,1 % en peso a aproximadamente 1 % en peso. Los porcentajes en peso ilustrativos del ácido orgánico son 0,01 % en peso, 0,02 % en peso, 0,03 % en peso, 0,04 % en peso, 0,05 % en peso, 0,06 % en peso, 0,07 % en peso, 0,08 % en peso, 0,09 en peso, 0,10 % en peso, 0,15 % en peso, 0,20 % en peso, 0,25 % en peso, 0,30 % en peso, 0,35 % en peso, 0,40 % en peso, 0,45 % en peso, 0,50 % en peso, 0,55 % en peso, 0,60 % en peso, 0,65 % en peso, 0,70 % en peso, 0,75 en peso, 0,80 % en peso, 0,85 % en peso, 0,90 % en peso, 0,95 % en peso, 1 % en peso, 1,5 % en peso, 2,0 % en peso, 2,5 % en peso, 3 % en peso, 3,5 % en peso, 4 % en peso, 4,5 % en peso, 5,0 % en peso, lo que incluye todos los intervalos entre cualesquiera dos de los porcentajes en peso anteriores. La cantidad del aditivo de ácido orgánico comprendida en la formulación dependerá, al menos en parte, de la identidad del agente activo particular, la cantidad de agente activo contenida en la formulación, el poliortoéster particular, la cantidad del mismo y el perfil de liberación deseado.

Las formulaciones ilustrativas, a las que no se limita la presente descripción, se proporcionan en los ejemplos. Los ejemplos de formulaciones adicionales adecuadas para su uso incluyen aquellas que comprenden un poliortoéster, de aproximadamente 1 % en peso de bupivacaína o ropivacaína a aproximadamente 10 % en peso de bupivacaína o ropivacaína y de aproximadamente 0,01 % en peso a aproximadamente 1,5 % en peso de ácido maleico. La formulación también puede incluir un líquido compatible con el poliortoéster, p. ej., un disolvente aprótico como se describe en esta solicitud. Los disolventes particularmente adecuados incluyen N-metil-2-pirrolidona, (NMP), dimetilacetamida, dimetilformamida y dimetilsulfóxido, o disolventes apróticos adicionales como se describe en esta solicitud. Por ejemplo, las formulaciones de poliortoéster representativas comprenden 5 % en peso de bupivacaína y

0,6 % en peso de ácido maleico, o 2,5 % en peso de bupivacaína y 0,15 % en peso de ácido maleico, o 2,5 % en peso de bupivacaína y 0,05 % en peso de ácido maleico, opcionalmente en presencia de uno o más líquidos, excipientes o aditivos compatibles con el poliortoéster. Por ejemplo, las formulaciones de poliortoéster representativas adicionales comprenden 5 % en peso de ropivacaína y 0,6 % en peso de ácido maleico, o 2,5 % en peso de ropivacaína y 0,15 % en peso de ácido maleico, o 2,5 % en peso de ropivacaína y 0,05 % en peso de ácido maleico, opcionalmente en

presencia de uno o más líquidos, excipientes o aditivos compatibles con el poliortoéster.

Aunque se puede usar cualquier poliortoéster, un poliortoéster particularmente adecuado se representa mediante la estructura mostrada como Fórmula III,

donde: R* es un metilo, etilo, propilo o butilo, n es el número de unidades de repetición y es un número entero que varía de 5 a 400 y A es R1 o R3 en cada subunidad. En algunos casos, R* es etilo y A corresponde a R1, dondeR1 es

donde p y q son cada uno independientemente números enteros que varían de aproximadamente 1 a 20, cada R5 es independientemente hidrógeno o alquilo C^1-4 y R6 es:

donde s es un número entero de 0 a 10; t es un número entero de 2 a 30 y R7 es hidrógeno o alquilo C^1-4, p. ej., es alquilo C1, C2, C3 o C4. En algunas realizaciones, R7es H. R3 es, p. ej.,

y x es un número entero que varía de 1 a 100, o se selecciona de entre 0, 1,2, 3, 4 y 5; y es un número entero en un intervalo de 2 a 30 yR8 es hidrógeno o alquilo C^1-4. En algunos casos, R8 es un alquilo C1, C2, C3 o C4. En otros casos más, R8 es H.

Por ejemplo, en algunas formulaciones particulares, el poliortoéster se describe mediante la Fórmula III, donde A es R1 o R3, donde R1 es

donde p y q se seleccionan cada uno independientemente de entre 1,2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 y 20 en cualquier unidad de repetición, donde el número promedio de p o el número promedio de la suma de p y q (p q) es entre aproximadamente 1 y 7; x y s son cada uno independientemente un número entero que varía de 0 a 10 y t e y son cada uno independientemente un número entero que varía de 2 a 30. En algunas formulaciones del poliortoéster de fórmula III, la suma de p y q es 1, 2, 3, 4, 5, 6 o 7 en cualquier unidad repetitiva de R1 y R5 es, p. ej., H.

El poliortoéster de Fórmula III también puede ser uno en el que, por ejemplo, A es R1 o R3, donde R1 es

y p y q son cada uno independientemente números enteros que varían entre aproximadamente 1 y 20, aproximadamente 1 y 15, o aproximadamente 1 y 10 en cualquier unidad de repetición de R1, donde el número promedio de p o el número promedio de la suma de p y q (es decir, p q) es entre aproximadamente 1 y 7. Por ejemplo, en referencia a las estructuras anteriores, en algunos casos, x y s varían cada uno independientemente de 0 a aproximadamente 7 o de 1 a aproximadamente 5, p. ej., t e y varían cada uno independientemente de 2 a 10.

En ciertos poliortoésteres definidos mediante las estructuras anteriores, R5 es hidrógeno o metilo.

En otros ejemplos particulares, s y x se seleccionan cada uno independientemente de entre 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 y 8. En algunos casos, s es 2 y/o x es 2.

En algunas realizaciones, el poliortoéster comprende residuos alternos de 3,9-dietii-3,9-2,4,8,10-tetraoxaespiro[5.5]undecano-3,9-diilo y A:

La velocidad de liberación del agente activo (p. ej., fármaco) se puede controlar ajustando la composición y cantidad del polímero de poliortoéster y/o mediante la selección y cantidad de el ácido orgánico que se usa en combinación con el fármaco básico. La composición del polímero de poliortoéster (es decir, el tipo de monómero usado o la relación de monómeros para copolímeros o terpolímeros, los grupos terminales en las cadenas poliméricas y el peso molecular del polímero) determinará la hidrofilicidad o lipofilicidad del material polimérico y también contribuirá al tiempo de degradación del polímero de liberación prolongada. Se usan polímeros más hidrófilos (p. ej., poliortoésteres donde el monómero de diol es hidrófilo, p. ej., trietilenglicol, tetraetilenglicol o polietilenglicol y similares) en aplicaciones donde se necesitan velocidades de liberación más rápidas y duraciones de la liberación más cortas. La composición incluye el agente activo en una cantidad efectiva para proporcionar el efecto terapéutico deseado a lo largo del período de liberación. La incorporación del ácido orgánico es efectiva, en el caso de fármacos básicos, para acelerar la velocidad de liberación de fármaco desde la composición en las etapas iniciales de administración del fármaco, p. ej., desde la administración hasta aproximadamente el día 2 o 3. Después de aproximadamente el día 3, la velocidad de liberación del agente bioactivo básico que permanece en la composición es impulsada típicamente por la difusión o disolución desde la composición a medida que se biodegrada en el cuerpo.

Aunque en esta solicitud se usa la forma singular para describir el poliortoéster y el ácido orgánico, se entiende que se puede usar más de un poliortoéster y/o más de un ácido orgánico seleccionados de los grupos descritos anteriormente en el sistema de administración. En algunas realizaciones de los procedimientos y las composiciones descritos en esta solicitud, las composiciones comprenden además uno o más excipientes adicionales. Los excipientes preferidos son aquellos que no influyen en la liberación del agente activo básico desde la composición.

También se entiende que, aunque no es necesario, también se pueden incorporar otros agentes inertes farmacéuticamente aceptables, tales como agentes colorantes y conservantes, en la composición.

Procedimientos de tratamiento

Las composiciones proporcionadas se pueden usar, por ejemplo, en el control del dolor agudo o crónico en un paciente. Por consiguiente, se proporcionan procedimientos para mitigar el dolor, controlar el dolor, tratar el dolor y/o proporcionar anestesia local a un paciente con necesidad de la misma. También se proporciona un procedimiento para el tratamiento profiláctico del dolor, tal como en la situación de controlar o tratar el dolor posoperatorio.

También se proporciona un procedimiento para mejorar/aumentar la velocidad de liberación de un fármaco básico, es decir, que contiene amino, comprendido en una formulación de poliortoéster incorporando en la formulación un ácido orgánico. La adición del ácido orgánico es efectiva para aumentar la velocidad de liberación del fármaco básico (es decir, alcalino) desde la formulación de poliortoéster por encima de la observada en ausencia del ácido orgánico. Más particularmente, en una o más realizaciones, la incorporación del ácido orgánico es efectiva para aumentar la velocidad de liberación del fármaco que contiene amino desde la formulación de poliortoéster en comparación con una formulación que comprende los mismos componentes en las mismas cantidades relativas, pero exenta del ácido orgánico, cuando se mide en un ensayo in vitro a 37 °C durante las primeras 24 horas después del inicio del ensayo. Preferiblemente, la incorporación del ácido orgánico es efectiva para favorecer la liberación de una porción significativa del agente activo alcalino desde la composición, de tal manera que se libera 75 por ciento en peso o más, u 80 % en peso o más, del fármaco desde la composición, indistintamente in vitro o in vivo, a lo largo de un período de hasta aproximadamente 5 días, o hasta aproximadamente 3 días, después de la administración o el inicio de un experimento de liberación de fármaco in vitro (p. ej., como se describe en el Ejemplo 2), o durante un período de aproximadamente 1 día a aproximadamente 3 días, o de aproximadamente 1 día a 5 días, o de aproximadamente 1 día a 4 días, o de aproximadamente 2 días a 5 días, o de aproximadamente 2 días a 4 días, o de aproximadamente 2 días a 3 días, o de aproximadamente 3 días a 5 días. Típicamente, en ausencia del ácido orgánico, la liberación del fármaco alcalino se prolonga a lo largo de un período superior a 5 días, de tal manera que el período de tiempo necesario para liberar al menos 75 % en peso, o al menos 80 % en peso o más, del fármaco es superior, y a menudo significativamente superior, a 5 días.

También se proporciona, en otro aspecto, un procedimiento de tratamiento. El procedimiento comprende suministrar desde una aguja una composición que comprende un fármaco alcalino que contiene amino, un poliortoéster y un ácido orgánico para conseguir de ese modo una liberación controlada del fármaco alcalino desde la composición, donde se libera 75 por ciento en peso o más, o incluso 80 % en peso o más, del fármaco desde la composición a lo largo de un período de aproximadamente 3 días, aproximadamente 4 días o aproximadamente 5 días, por ejemplo, a lo largo de un periodo de 3 a 5 días, p. ej., durante hasta aproximadamente 5 días, o hasta aproximadamente 3 días, o durante un período de aproximadamente 1 día a aproximadamente 3 días, o de aproximadamente 1 día a 5 días, o de aproximadamente 1 día a 4 días, o de aproximadamente 2 días a 5 días, o de aproximadamente 2 días a 4 días, o de aproximadamente 2 días a 3 días, o de aproximadamente 3 días a 5 días.

Las composiciones proporcionadas en esta solicitud son para uso en un procedimiento para proporcionar anestesia local a un paciente con necesidad de la misma. El tratamiento incluye administrar a un paciente una composición como se expone en esta solicitud, p. ej., que comprende un anestésico local de tipo amida o anilida, un poliortoéster y un ácido orgánico, para proporcionar una velocidad de liberación de anestésico efectiva para reducir o evitar el dolor. La administración local puede ser, p. ej., en un nervio, en el espacio epidural, intratecal o directamente en un punto quirúrgico o una herida. Preferiblemente, se libera 75 %, o incluso 80 % en peso o más, del fármaco a lo largo de un período de hasta aproximadamente 5 días.

Se proporciona un procedimiento para proporcionar alivio del dolor a un paciente con necesidad del mismo, donde el procedimiento comprende proporcionar una composición como se describe en esta solicitud e dar instrucciones de que la composición se administre al paciente para proporcionar alivio del dolor durante un período prolongado. En una realización, el período prolongado es durante al menos aproximadamente 5 días. En una realización, el período prolongado es durante hasta aproximadamente 5 días. En otra realización más, el período prolongado es de aproximadamente 1 día a al menos aproximadamente 5 días o de aproximadamente 1 día hasta aproximadamente 5 días. En otra realización más, el período prolongado es durante aproximadamente 3 días. En otra realización más, el período prolongado es de aproximadamente 1 día a al menos aproximadamente 3 días, o de aproximadamente 1 día hasta aproximadamente 3 días, o es hasta aproximadamente de 3 días a 5 días.

Las composiciones y los sistemas de administración proporcionados en esta solicitud también se pueden usar para controlar, reducir o tratar el dolor agudo o crónico. Las composiciones también se pueden usar para el tratamiento profiláctico del dolor agudo o crónico. El dolor agudo puede estar asociado a, por ejemplo, cirugía, fracturas óseas, procedimientos dentales, quemaduras o cortes o período de dilatación y parto. El dolor crónico puede estar asociado a, por ejemplo, cefalea, dolor lumbar, dolor por cáncer, dolor por artritis, dolor neurogénico y dolor psicógeno.

En términos de administración para cualquiera de los métodos descritos en esta solicitud, las composiciones se pueden inyectar, instilare o aplicarse con jeringas y agujas estándar (p. ej., aproximadamente de calibre 16), o se pueden aplicar con, p. ej., con un aplicador de espray. Las composiciones se pueden inyectar por vía subcutánea, intradérmica o intramuscular. Las composiciones se pueden aplicar a una herida por vía tópica o subcutánea. Las composiciones también se pueden aplicar por vía perineural. Las composiciones se pueden aplicar usando varios procedimientos conocidos en la técnica, que incluyen mediante jeringa, inyectable o dispensador de sonda.

En un aspecto, las composiciones descritas en esta solicitud que comprenden un anestésico local de amino-amida y ácido maleico como ácido orgánico se contemplan para administración como un bloqueo de nervios periféricos. En particular, las composiciones descritas anteriormente se contemplan para uso como un bloqueo de nervios. Un bloqueo de nervios periféricos implica la introducción de un agente activo cerca de, o en, un nervio periférico para reducir el dolor o para proporcionar entumecimiento. Los tipos de bloqueos de nervios periféricos incluyen, pero no se limitan a, bloqueos motores, sensoriales, diferenciales y autónomos y, adicionalmente, incluyen, pero no se limitan a, bloqueos del plexo braquial (axilar, interescalénico, supraclavicular, infraclavicular), bloqueos individuales de nervios de las extremidades superiores (mediano, radial, cubital, musculocutáneo, axilar), bloqueos ciático, de tobillo, metatarsiano, oral, femoral, de la fosa poplítea, de la vena safena, distal, digital, peroneal profundo, peroneal superficial, tibial, sural y de la vena safena.

Características de la composición

Se estudiaron las velocidades de liberación de un anestésico local desde formulaciones que comprendían el agente activo ejemplar, ropivacaína, y cantidades variables de un excipiente de ácido orgánico. Los resultados se muestran en la FIG. 1.Cada una de las formulaciones comprendía 5 por ciento en peso de base libre de ropivacaína y 20 por ciento en peso de poliortoéster. Cada formulación contenía cantidades diferentes de un excipiente de ácido orgánico: 0 % en peso, 10 % en peso, 20 % en peso, 30 % en peso y 40 % en peso de excipiente de ácido orgánico. El ácido orgánico empleado fue un diácido C4. La composición exenta del excipiente de ácido orgánico liberó el fármaco a una velocidad lenta, de tal manera que, a las 48 horas, solo se había liberado aproximadamente 15 % en peso de fármaco. A las 96 horas, solo se había liberado 30 % en peso de fármaco desde la composición exenta de un excipiente de ácido orgánico. En cambio, las formulaciones que contenían de 10 % en peso a 40 % en peso del excipiente de ácido orgánico presentaron cada una velocidad de liberación de ropivacaína notablemente mejorada. La velocidad de liberación de fárma

con la formulación de control sin el ácido orgánico, como demuestran las pendientes pronunciadas de los gráficos de 0-24 horas, o de 0-48 horas, e incluso de 0-72 horas. Por ejemplo, a las 72 horas, las formulaciones que contenían ácido orgánico habían liberado de aproximadamente 80 % en peso a 50 % en peso de fármaco (de la concentración máxima a la mínima de excipiente de ácido orgánico), mientras que la formulación de control solo había liberado aproximadamente 25 % en peso de fármaco en el mismo intervalo de tiempo. La composición que comprendía la cantidad mayor de ácido orgánico generalmente presentaba la tasa de liberación de fármaco mayor a lo largo de los días 1-3. Las composiciones que comprendían un porcentaje en peso superior de excipiente de ácido orgánico generalmente presentaban una velocidad de liberación de fármaco más rápida para cada uno de los intervalos de tiempo medidos (como se puede observar mediante una comparación de la pendiente de cada una de las representaciones gráficas) y, por tanto, habían liberado una cantidad superior de fármaco para cada uno de los intervalos de tiempo medidos. Los gráficos ilustran la capacidad del ácido carboxílico orgánico añadido para aumentar significativamente la cantidad de fármaco básico, es decir, ropivacaína, liberada desde la formulación, particularmente a lo largo de los dos o 3 primeros días después de la administración. Las composiciones presentan una velocidad de liberación de fármaco durante los 2 o 3 primeros días después de la administración que es superior a la velocidad de liberación de fármaco a lo largo de los días 4-5 y posteriores. Por tanto, tras la incorporación de un ácido orgánico, se proporcionan formulaciones que pueden proporcionar una concentración local alta de un anestésico u otro fármaco que contiene amina durante 2-3 días después de la administración, seguida de una liberación de fármaco reducida a lo largo de los días 3-5. El ácido orgánico es efectivo para favorecer una velocidad de hidrólisis inicial mejorada del poliortoéster para proporcionar de ese modo una liberación inicial de fármaco rápida, seguida de una hidrólisis convencional más lenta de la matriz de poliortoéster a lo largo de los días 3-5 y posteriores.

Los datos farmacocinéticos para las formulaciones de ropivacaína como se describieron anteriormente, tanto las exentas de un excipiente de ácido orgánico como las que contenían 0,2 % en peso a 0,6 % en peso de un ácido orgánico, fueron coherentes con los datos de velocidad de liberación descritos anteriormente y mostrados en la FIG.

1. Los resultados farmacocinéticos se muestran en la FIG. 2, donde la concentración de ropivacaína en ng/mL se proporciona en el eje X, frente al tiempo, en horas, en el eje Y. Los datos farmacocinéticos son coherentes con los datos in vitro e ilustran concentraciones aumentadas del agente activo, ropivacaína, hasta aproximadamente 120 horas para la formulación que comprende ácido orgánico en comparación con la formulación exenta del excipiente de ácido orgánico, coherentes con la liberación de fármaco aumentada desde la formulación que comprende excipiente de ácido orgánico. De hecho, la formulación que comprende el excipiente de ácido orgánico fue efectiva para proporcionar niveles de ropivacaína de aproximadamente 900 ng/mL en la medición del tiempo inicial (esencialmente tiempo cero) a aproximadamente 250 ng/mL a las 72 horas, mientras que la formulación exenta del excipiente de ácido orgánico fue efectiva para proporcionar niveles de ropivacaína de aproximadamente 400 ng/mL en el intervalo de tiempo inicial (tiempo cero) a aproximadamente 50 ng/mL a las 72 horas. La incorporación del excipiente de ácido orgánico fue efectiva para mejorar notablemente la velocidad de liberación del fármaco ejemplar, ropivacaína, desde la formulación de poliortoéster, especialmente en las etapas iniciales de administración, de tal manera que los niveles de ropivacaína fueron notablemente superiores hasta el día 5.

EJEMPLOS

Los ejemplos siguientes son de naturaleza ilustrativa y no están destinados de ninguna manera a ser limitantes.

Materiales: cada una de las formulaciones ilustrativas descritas en los Ejemplos 1-8 comprende un poliortoéster de fórmula III, que comprende 80 % de trietilenglicol (TEG) y 20 % de TEG-glicolida (que comprende en promedio 2 glicolidas por subunidad, es decir, TEG-diglicolida). Véase, por ejemplo, la patente de los EE. UU. n.° 8252 305, Ejemplo 1(d).

Ejemplo 1

FORMULACIONES DE POLIORTOSTER Y 5% DE ROPIVACAÍNA QUE COMPRENDEN DIVERSAS CANTIDADES DE UN ÁCIDO DICARBOXÍLICO ORGÁNICO EJEMPLAR

Se prepararon formulaciones semisólidas viscosas adecuadas para instilación en una incisión como se indica a continuación. Las formulaciones comprendían 20 % en peso de un poliortoéster representativo, 5 por ciento en peso de base libre de ropivacaína (es decir, se usó ropivacaína en su forma de base libre para preparar las formulaciones) y cantidades variables de un ácido dicarboxílico orgánico representativo, ácido maleico: 0 % en peso o molar, 10 % molar, 20 % molar, 30 % molar y 40 % molar. Los porcentajes molares de ácido maleico son con respecto a moles de ropivacaína en la formulación. Por ejemplo, la Formulación 001 contiene aproximadamente 16,4 mmoles de ropivacaína y aproximadamente 1,72 mmoles de ácido maleico, o 10 por ciento molar de ácido maleico con respecto a la ropivacaína. Las composiciones de ropivacaína con un ácido orgánico (ácido maleico) se prepararon disolviendo inicialmente el ácido orgánico en un disolvente aprótico. Como se ilustra en la tabla siguiente, se usó N-metilpirrolidona como disolvente aprótico, aunque se puede usar cualquier disolvente aprótico (o disolvente prótico). A continuación, se añadió una cantidad apropiada de ropivacaína y se disolvió con la solución de ácido orgánico a aproximadamente 80 °C. La solución de fármaco se mezcló a continuación con la cantidad apropiada de polímero (POO) a una temperatura elevada, hasta que fue homogénea. Las composiciones ejemplares se presentan en la Tabla 1 siguiente.

TABLA 1: F rm l i n r iv ín li r r i lv n r i i r ni r n n so

Ejemplo 2

LIBERACIÓN IN VITRO DE COMPOSICIONES DE ROPIVACAÍNA

La liberación de ropivacaína desde las composiciones descritas en el Ejemplo 1 se determinó colocando una cantidad pequeña de la formulación de polímero (aproximadamente 50 mg) en 150 mL de solución salina tamponada con fosfato. A continuación, las muestras se incubaron a 37 °C con agitación. A intervalos de 24 horas, se tomaron muestras de 1 mL de los viales sin agitación de la formulación de liberación prolongada. Se analizó cada muestra mediante CLAR para determinar la concentración de ropivacaína. A continuación, se calculó la liberación de fármaco acumulada desde la formulación de liberación prolongada de 50 mg. Los resultados se presentan en la Tabla 2. Los perfiles de liberación del agente activo se muestran en la FIG. 1.

Los gráficos ilustran la capacidad del ácido carboxílico orgánico añadido para aumentar significativamente la cantidad de fármaco básico, es decir, ropivacaína, liberada desde la formulación, es decir, para transformar la formulación en una formulación de liberación rápida. Las composiciones que comprendían un porcentaje en peso superior de excipiente de ácido orgánico generalmente presentaban una velocidad de liberación de fármaco más rápida para cada uno de los intervalos de tiempo medidos (como se puede observar mediante una comparación de la pendiente de cada una de las representaciones gráficas) y, por tanto, habían liberado una cantidad superior de fármaco para cada uno de los intervalos de tiempo medidos. Las composiciones presentan una velocidad de liberación de fármaco durante los 2 o 3 primeros días después de la administración que es superior a la velocidad de liberación de fármaco a lo largo de los días 4-5 y posteriores. Por tanto, la adición de un ácido orgánico, óptimamente en un porcentaje molar con respecto al fármaco que contiene amino, es decir, un fármaco de tipo “caína”, inferior a 100 % molar, p. ej., de aproximadamente 1 por ciento molar a aproximadamente 95 por ciento molar, a formulaciones de poliortoéster tales como las proporcionadas en esta solicitud es efectiva para mejorar la liberación de fármaco desde la formulación para proporcionar de ese modo una formulación que es efectiva para liberar al menos aproximadamente 75 % de fármaco desde la formulación en 5 días o menos, p. ej., de 1 a 5 días, cuando se evalúa mediante un procedimiento de ensayo in vitro como se describe en este ejemplo. Como se muestra en la FIG. 1, aproximadamente a las 48 horas, solo se había liberado aproximadamente 16 % de ropivacaína desde la composición que no contenía ácido orgánico, mientras que, en cambio, en el mismo intervalo de tiempo de 48 horas, las composiciones que contenían 10 % molar, 20 % molar, 30 % molar y 40 % molar de ácido orgánico habían liberado aproximadamente 38 %, 52 %, 59 % y 73 % de ropivacaína, respectivamente. Como se puede observar, la liberación inicial de fármaco se mejoró notablemente mediante adición de incluso cantidades pequeñas de ácido orgánico, p. ej., de 10 % molar a 40 % molar del diácido, ácido maleico. Es decir, una formulación de poliortoéster de liberación lenta se convirtió en una formulación de liberación rápida mediante la adición de incluso cantidades pequeñas de un ácido orgánico tal como ácido maleico.

Tabla 2A: Liberación in vitro de ro ivacaína

Ejemplo 3

FARMACOCINÉTICA DE UNA FORMULACIÓN DE POLIORTOÉSTER y 5 % DE ROPIVACAINA QUE COMPRENDE UN EXCIPIENTE DE ÁCIDO DICARBOXÍLICO ORGÁNICO EJEMPLAR EN CÁNIDOS

Se determinó la farmacocinética de una formulación de poliortoéster-ropivacaína ejemplar con y sin excipiente de ácido orgánico añadido. En una serie de estudios farmacocinéticos, se trataron diez perros (5 machos - 5 hembras) con la Formulación 000 (sin ácido orgánico) y con la Formulación 005 (que contenía 30 % molar de ácido maleico con respecto a moles de ropivacaína) como se describe en el Ejemplo 1. Las composiciones de ropivacaína con un ácido orgánico se prepararon disolviendo diversas relaciones molares de ácido orgánico en un disolvente aprótico, aunque también se puede emplear un disolvente prótico. Se añadió la cantidad apropiada de ropivacaína y se disolvió con la solución de ácido orgánico a aproximadamente 80 °C. La solución de fármaco se mezcló a continuación con la cantidad apropiada de polímero de poliortoéster a una temperatura elevada hasta fue homogénea. Los perros recibieron todo el contenido de una jeringa que contenía formulación de poliortoéster suficiente para administrar aproximadamente 100 mg de ropivacaína. Se tomaron muestras de plasma de cada perro en los intervalos de tiempo siguientes: -24, 1, 6, 12, 24, 48, 72, 96, 120, 144 y 168 horas y se congelaron. Las muestras de plasma se analizaron posteriormente mediante CL/EM/EM para determinar la concentración de ropivacaína. En la FIG. 2 se presenta una representación gráfica de la concentración plasmática de ropivacaína frente al tiempo, donde la concentración de ropivacaína en ng/mL se proporciona en el eje X, mientras que el tiempo, en horas, se muestra en el eje Y. Ambas formulaciones proporcionaron concentraciones plasmáticas de ropivacaína mensurables durante al menos 5 días, sin embargo, la formulación que contenía el ácido maleico añadido liberó fármaco más rápidamente que la formulación con la base libre sola.

Los datos farmacocinéticos son coherentes con los datos in vitro e ilustran concentraciones aumentadas del agente activo, ropivacaína, detectadas en plasma hasta aproximadamente 120 horas después de la administración para la formulación que comprende ácido orgánico en comparación con la formulación exenta del excipiente de ácido orgánico, coherentes con la velocidad de liberación de fármaco aumentada desde la formulación que comprende excipiente de ácido orgánico, como se describe en el Ejemplo 2. Los datos mostrados en la FIG. 2 se proporcionan en la Tabla 2-B siguiente.

Los intervalos de tiempo adicionales para la formulación 000 incluyen 192 horas (15,03 ng/mL); 216 horas (18,63 ng/mL) y 240 horas (13,3 ng/mL). Estos datos in vivo ilustran además que la incorporación de incluso cantidades pequeñas de un ácido orgánico tal como ácido maleico, en este caso, 0,6 por ciento en peso de la formulación de poliortoéster, puede afectar notablemente a la liberación de agente activo que contiene amino desde la formulación, particularmente en las etapas iniciales después de la administración. En el intervalo de tiempo de 1 hora, los niveles plasmáticos de fármaco fueron 3 veces superiores que para la formulación que no contenía ácido orgánico. A las 6 horas después de la administración, los niveles plasmáticos de fármaco eran 3,7 veces superiores para la formulación que contenía ácido orgánico, mientras que, a las 24 horas, los niveles plasmáticos de fármaco eran aproximadamente el doble de altos. Esta tendencia continuó con niveles plasmáticos de fármaco 2,8 veces superiores para la formulación que contenía ácido orgánico a las 48 horas y 3,6 veces superiores a las 72 horas. De ese modo, se puede lograr una diferencia sorprendente en el perfil de liberación de la formulación de poliortoéster mediante la adición de ácido orgánico. Este efecto es particularmente ventajoso para fármacos tales como anestésicos locales que a menudo se aplican localmente, por ejemplo, en una herida o un punto de incisión, para el tratamiento del dolor.

Ejemplo 4

SISTEMAS DE DMINISTRACIÓN DE BUPIVACAINA QUE COMPRENDEN UN DISOLVENTE APROTICO

Se prepararon composiciones que contenían aproximadamente 66 % a 67 % de poliortoéster de fórmula III, entre aproximadamente 16 % en peso y 17 % en peso de un disolvente aprótico, N-metilpirrolidona, aproximadamente 15 % en peso de base de bupivacaína y 1 % a 1,7 % en peso de ácido orgánico. Los porcentajes en peso de ácido maleico corresponden a porcentajes molares de aproximadamente 16,5-29 por ciento molar de ácido orgánico con respecto a moles de bupivacaína comprendidos en la formulación de poliortoéster. Las composiciones se prepararon disolviendo primero la cantidad apropiada de ácido orgánico en la cantidad apropiada de disolvente aprótico a aproximadamente 80 °C y disolviendo a continuación la cantidad apropiada de base de bupivacaína. La solución de fármaco se mezcló a continuación con la cantidad apropiada de polímero a una temperatura elevada hasta que fue homogénea. Las composiciones ejemplares se presentan en la Tabla 3.

TABLA 3: F rm l i n iv ín li r r i lv n r i i r ni

Ejemplo 5

LIBERACIÓN IN VITRO DE COMPOSICIONES DE BUPIVACAÍNA

La liberación de bupivacaína desde las composiciones descritas en el Ejemplo 4 (101-103) se determinó colocando una cantidad pequeña de la formulación de polímero (aproximadamente 50 mg) en 150 mL de solución salina tamponada con fosfato. A continuación, las muestras se incubaron a 37 °C con agitación. A intervalos de 24 horas, se tomaron muestras de 1 mL de los viales sin ninguna agitación de la formulación de liberación prolongada. Se analizó cada muestra mediante CLAR para determinar la concentración de bupivacaína. A continuación, se calculó la liberación de fármaco acumulada desde la formulación de liberación prolongada de 50 mg.

Tabla 4: Liberación in vitro de bu ivacaína

Como se puede observar a partir de los resultados de la Tabla 4, la cantidad acumulada de bupivacaína liberada desde las formulaciones en cada intervalo de tiempo fue la mayor para la formulación que contiene la cantidad mayor de ácido orgánico (Composición 102). En el intervalo de tiempo de 24 horas, se había liberado más de 2 veces la cantidad de bupivacaína desde la formulación 102 con respecto a la formulación 101, donde la formulación 102 contenía aproximadamente 1,7 veces más ácido maleico que la fórmula 101. En el intervalo de tiempo de 24 horas, se había liberado aproximadamente 1,7 veces la cantidad de bupivacaína desde la formulación 103 con respecto a la formulación 101, donde la formulación 103 contenía aproximadamente 1,6 veces más ácido maleico que la fórmula 101. Se pueden extrapolar resultados similares para los intervalos de tiempo de 48, 72, 96, 120, 144, 168, 192 y 216 horas. En el intervalo de tiempo de 216 horas (9 días), la cantidad de bupivacaína liberada desde las formulaciones se había estabilizado en cierto modo, siendo la cantidad total de fármaco liberada la mayor para la formulación 102 (aprox. 76 %), seguida de la formulación 103 (aprox. 70 %), seguida de la formulación 101 (aprox. 61 %), donde el orden es proporcional a la cantidad de ácido orgánico contenida en la formulación. (Cada formulación contenía el mismo porcentaje en peso de agente activo). Es decir, la formulación que contenía la cantidad mayor de ácido orgánico había liberado la cantidad mayor de fármaco en el intervalo de tiempo de 216 horas. Estos resultados demuestran la versatilidad de las presentes formulaciones de anestésico de amino-amida-poliortoéster-ácido orgánico, de tal manera que la velocidad de liberación de fármaco se puede modular fácilmente mediante la adición de cantidades pequeñas de un ácido orgánico. La adición de una cantidad adecuada de ácido orgánico es efectiva para transformar una formulación de liberación lenta en una formulación de liberación rápida como se demuestra en está invención.

Ejemplo 6

SISTEMAS DE ADMINISTRACIÓN DE ROPIVACAINA QUE COMPRENDEN UN DISOLVENTE APROTICO

Se prepararon composiciones que contenían entre 45 % en peso y 80 % en peso de poliortoéster de fórmula III, entre 20 % en peso y 45 % en peso de un disolvente aprótico y entre 4 % en peso y 22,0 % en peso de ropivacaína. La ropivacaína usada en estas composiciones contenía opcionalmente una combinación de base de ropivacaína y clorhidrato de ropivacaína. Para las composiciones en las que la ropivacaína estaba en solución, la composición se preparó disolviendo primero la cantidad apropiada de base de ropivacaína en la cantidad apropiada de disolvente aprótico a aproximadamente 80 °C. La solución de fármaco se mezcló a continuación con la cantidad apropiada de polímero a una temperatura elevada, hasta que fue homogénea. Para las composiciones en las que la ropivacaína estaba en suspensión, la composición se preparó disolviendo primero la cantidad apropiada de polímero de poliortoéster y la cantidad apropiada de disolvente aprótico a aproximadamente 80 °C. La solución se enfrió a aproximadamente la temperatura ambiente y se añadió la ropivacaína a la mezcla de disolvente del polímero. Las composiciones ejemplares se presentan en la Tabla 5. Para mejorar la liberación de ropivacaína desde las formulaciones descritas a continuación y/o para impedir la formación de ropivacaína cristalina tras el almacenamiento, se puede añadir un ácido orgánico como se describe en esta solicitud a la formulación. Típicamente, la cantidad de ácido orgánico añadida a una cualquiera o más de las formulaciones siguientes variará de aproximadamente 10-80 por ciento molar con respecto a la ropivacaína para un ácido monocarboxílico, de aproximadamente 10-40 por ciento molar con respecto a la ropivacaína para un ácido dicarboxílico y de aproximadamente 10-25 por ciento molar con respecto a la ropivacaína para un ácido tricarboxílico, aunque la adición de aproximadamente 1 por ciento molar a aproximadamente 95 por ciento molar está contemplada.

Tabla 5: Sistemas de administración de ro ivacaína: com osiciones de oliortoéster-disolvente a rótico

Ejemplo 7

LIBERACIÓN IN VITRO DE COMPOSICIONES DE ROPIVACAÍNA

La liberación de ropivacaína desde las composiciones descritas en el Ejemplo 6 se determinó colocando una cantidad pequeña de la formulación de polímero (aproximadamente 50 mg) en 150 mL de solución salina tamponada con fosfato. A continuación, las muestras se incubaron a 37 °C sin agitación. A intervalos de 24 horas, se tomaron muestras de 1 mL de los viales sin ninguna agitación de la solución. Se analizó cada muestra mediante CLAR para determinar la concentración de ropivacaína. A continuación, se calculó la liberación de fármaco acumulada desde la formulación de liberación prolongada de 50 mg. Los datos se resumen en la Tabla 6.

^Tabla- ⁶-^:-- ^L--^ib--^e-^r-^a-^c--^ió--ⁿ-- ⁱ - ⁿ -- ^v -- ^it - ^r - ^o -- ^d-^e--- ^r-^o-^p--^iv--^a-^c--^a-^í-ⁿ-^a-------------------------------------------------------------------------------------Porcentaje de ropivacaína liberada para las composiciones

N.° de 24 48 72 96 120 144 168 192 216 composición: horas horas horas horas horas horas horas horas horas

020 35,78 72,20 83,30 86,60 91,44 95,45 N/M N/M N/M

030 45,26 51,67 52,54 58,65 67,06 69,99 N/M

040 25,09 34,35 37,08 45,69 55,92 63,29

N/M

060 26,55 43,97 57,01 71,73 N/M N/M 93,96 97,35

070 29,28 50,98 63,79 79,06 112,86 121,67 N/M N/M N/M

011 8,61 18,02 25,49 34,17 N/M N/M 59,53 81,58 N/M

013 10,03 29,17 39,27 58,08 67,97 77,05 N/M N/M

014

20,66 45,77 48,48 61,73 76,75 80,08 N/M N/M

015 31,80 40,73 50,54 54,33 N/M

N/M

85,13 89,20

NM - no muestreada

Al considerar las composiciones anteriores, el porcentaje promedio de ropivacaína liberada in vitro en 24 horas fue solo aproximadamente 25 %. Para proporcionar una formulación de liberación rápida que comprende un poliortoéster y un agente terapéutico de amino-amida, p. ej., una formulación capaz de proporcionar un perfil de liberación de 3-5 días, es preferible liberar aproximadamente 30-40 % de agente terapéutico en un plazo de 24 horas. Para conseguir este perfil deseado, se puede incorporar ácido orgánico como se describe en esta solicitud a las formulaciones anteriores.

Ejemplo 8

ANÁLISIS FARMACOCINÉTICO DE FORMULACIONES DE ROPIVACAÍNA EN CÁNIDOS

En una serie de estudios farmacocinéticos, se trataron diez perros (5 machos - 5 hembras) con las formulaciones enumeradas en la Tabla 7. Los perros recibieron todo el contenido completo de 1 jeringa que contenía formulación de poliortoéster suficiente para administrar aproximadamente 100 mg de ropivacaína. Se tomaron muestras de plasma de cada perro en los intervalos de tiempo siguientes: -24, 1,6, 12, 24, 48, 72, 96, 120, 144 y 168 horas y se congelaron. Las muestras de plasma se analizaron posteriormente mediante CL/EM/EM para determinar la concentración de ropivacaína. Aunque todas las formulaciones proporcionaron concentraciones plasmáticas de ropivacaína mensurables a lo largo de un período de al menos 5 días, ninguna de las formulaciones proporcionó una formulación de liberación rápida deseada efectiva para liberar al menos aproximadamente 75 por ciento o más de ropivacaína a lo largo de un período de tiempo de cinco días.

Tabla 7: F rm l i n r iv ín n l i f rm in i n ni

Ejemplo 9

EFECTO DE LA ADICIÓN DE ÁCIDO ORGÁNICO SOBRE LA ESTABILIDAD DE LAS COMPOSICIONES DE ROPIVACAÍNA-POLIORTOÉSTER

Al preparar inicialmente formulaciones de poliortoéster tales como las descritas en esta solicitud, pero sin un ácido orgánico añadido, se observó que el anestésico local de amino-amida, en varios casos, cristalizaba de manera no deseable de la formulación tras reposar a temperatura ambiente (en condiciones ambientales), típicamente en un plazo de aproximadamente 24 horas a aproximadamente 1 semana. La presencia de tal cambio de fase es indicativa de una falta de estabilidad física de las composiciones y, por tanto, se realizaron esfuerzos para minimizar o evitar la cristalización de fármaco de las formulaciones de poliortoéster. La cristalización de fármaco de las formulaciones tiende a afectar negativamente (ralentizar) a la velocidad de liberación de fármaco desde la formulación, ya que el fármaco tiene que redisolverse. Se estudió la introducción de diversos aditivos de ácido orgánico en un esfuerzo por impedir la cristalización del agente terapéutico y mejorar de ese modo la estabilidad de las presentes formulaciones.

Se preparó una primera formulación que contenía 5,0 por ciento en peso de ropivacaína, un disolvente aprótico y poliortoéster como se describió en los ejemplos anteriores. La ropivacaína, que se disolvió inicialmente en la composición homogénea, cristalizó tras el enfriamiento de la formulación a temperatura ambiente, a pesar de contener una cantidad significativa de disolvente (Formulación 061, Tabla 8). La adición de una cantidad pequeña de ácido maleico, 0,6 por ciento en peso (aprox. 28 por ciento molar con respecto a la ropivacaína), a una formulación que contenía la misma cantidad de ropivacaína y mucho menos disolvente, fue efectiva para proporcionar una formulación homogénea que no formaba cristales a lo largo del tiempo.

Se estudió el efecto de ácidos orgánicos adicionales (ácido acético, ácido succínico, ácido fumárico) para mejorar y mantener la solubilización de la ropivacaína en los disolventes ilustrativos. Véanse las Tablas 9-11. El ácido acético es un ácido monocarboxílico orgánico ejemplar, mientras que el ácido succínico es un ácido dicarboxílico C4 (ácido butanodioico) y el ácido fumárico es un ácido dicarboxílico C4 ejemplar que contiene un doble enlace central. El ácido fumárico es el isómero trans del ácido butenodioico, mientras que el ácido maleico es el isómero geométrico cis. Las muestras descritas a continuación se prepararon disolviendo primero base de ropivacaína en N-metilpirrolidona a aproximadamente 80 °C. A continuación, se permitió que las soluciones reposaran en condiciones ambientales durante un período que varió de aproximadamente un día a una semana, seguido de inspección visual para detectar la formación de cristales. La formación de cristales fue fácilmente evidente mediante inspección visual de los viales de muestra. Los resultados se describen a continuación.

Primero, volviendo a la Tabla 9, se puede observar que la adición de ácido acético en cantidades que varían de aproximadamente 9 por ciento molar a 465 por ciento molar con respecto a la ropivacaína (4,65 molar de exceso), no fue efectiva para evitar la cristalización de la ropivacaína de la solución. Se observaron resultados similares para las soluciones a las que se añadió ácido succínico o ácido fumárico. En cambio, las soluciones a las que se había añadido ácido maleico, véanse las Tablas 12 y 13, fueron resistentes a la cristalización de fármaco. Como se muestra en la Tabla 12, las soluciones que contienen de aproximadamente 16,5 por ciento molar de ácido maleico a aproximadamente 60 por ciento molar de ácido maleico con respecto a la ropivacaína presentaron formación de cristales mínima o permanecieron en solución. La Tabla 13 proporciona resultados similares para soluciones de bupivacaína. Con cantidades añadidas de ácido maleico muy pequeñas, p. ej., a 2,5 % molar y 5 % molar de ácido maleico con respecto a la bupivacaína, se observó formación de cristales. Véanse los viales n.° 8, 9 y 3, respectivamente. Para los viales n.° 8 y 3, es decir, las formulaciones de 5 por ciento molar, la bupivacaína cristalizó después de la formulación con el poliortoéster. Sin embargo, la adición a la solución de aproximadamente 7 % molar o más de ácido maleico (vial n. °7) con respecto a la bupivacaína fue efectiva para evitar la cristalización de bupivacaína. Estos resultados indican que, además de su capacidad para aumentar notablemente la velocidad de liberación de un fármaco que contiene amino, tal como un fármaco de tipo caína, desde una formulación de poliortoéster como se describe en esta solicitud, el ácido maleico también es inesperadamente efectivo para evitar la cristalización de un fármaco de tipo caína en formulaciones tales como las descritas en esta solicitud. Por tanto, aunque la adición de otros ácidos orgánicos es efectiva para mejorar la velocidad de liberación de un fármaco que contiene amino desde una formulación de poliortoéster como se proporciona en esta solicitud, la incorporación de una cantidad adecuada de ácido maleico también es sorprendentemente efectiva para mejorar la estabilidad física de las presentes formulaciones evitando la cristalización del agente activo que contiene amino.

TABLA 8: ri liz i n n m i i n li r r il r iv n in i m l i

TABLA 9: Efecto del ácido acético sobre la solubilidad de ro ivacaína disuelta en N-metil irrolidona

TABLA 1 : Ef l i íni r l l ili r iv ín i l n N-m il irr li n

TABLA 11: Efecto del ácido fumárico sobre la solubilidad de ropivacaína disuelta en N-metilpirrolidona

TABLA 12: Ef l i ml i r l l ili r iv ín i l n N-m il irrli n

TABLA 1: Ef l i ml i r l l ili l iv ín i l n N-m il irrli n

Claims (14)

REIVINDICACIONES

1. Una composición que comprende un poliortoéster, ácido maleico, un disolvente aprótico y un agente terapéuticamente activo disperso o solubilizado en la composición, donde el agente terapéuticamente activo es un anestésico local de tipo amino-amida.

2. La composición de la reivindicación 1, donde el anestésico local de tipo amino-amida se selecciona del grupo que consiste en bupivacaína, ropivacaína, levobupivacaína, dibucaína, mepivacaína, procaína, lidocaína y tetracaína.

3. La composición de la reivindicación 1 o la reivindicación 2, donde el fármaco que contiene amino se añade a la composición en su forma de base libre.

4. La composición de una cualquiera de las reivindicaciones 1-3, que comprende de 1-95 por ciento molar de ácido maleico con respecto al agente terapéuticamente activo.

5. La composición de la reivindicación 4, donde la composición comprende de aproximadamente 10-40 por ciento molar de ácido maleico con respecto al agente terapéuticamente activo.

6. La composición de una cualquiera de las reivindicaciones 1 -5, donde el disolvente aprótico se selecciona del grupo que consiste en N-metil-2-pirrolidona (NMP), 2-pirrolidona, N-etil-2-pirrolidona, N-ciclohexil-2-pirrolidona, dimetilacetamida, dimetilformamida, lactato de metilo, lactato de etilo, acetato de metilo, dimetilsulfóxido (DMSO) y decilmetilsulfóxido.

7. La composición de una cualquiera de las reivindicaciones 1-6, donde el poliortoéster se selecciona de entre poliortoésteres representados mediante las Fórmulas I, II, III o IV.

8. Una composición semisólida de una cualquiera de las reivindicaciones 1-7.

9. Un procedimiento para inhibir o impedir la cristalización de un anestésico local de tipo amino-amida en su forma de base libre en una formulación semisólida que comprende un poliortoéster y un disolvente aprótico, comprendiendo el procedimiento añadir a la formulación de poliortoéster semisólida una cantidad de ácido maleico.

10. El procedimiento de la reivindicación 9, donde se añade de aproximadamente 10 por ciento molar a aproximadamente 40 por ciento molar de ácido maleico a la formulación semisólida con respecto al anestésico local de tipo amino-amida.

11. La composición de la reivindicación 9 o 10, donde el poliortoéster se selecciona del grupo de poliortoésteres representados mediante la Fórmula I, II, III o IV.

12. Una composición semisólida que comprende un anestésico local de tipo amino-amida, un poliortoéster, un disolvente aprótico y ácido maleico para uso en un procedimiento para proporcionar anestesia local a un paciente con necesidad de la misma, comprendiendo el procedimiento administrar localmente al paciente la composición para proporcionar de ese modo una velocidad de liberación del anestésico efectiva para reducir o evitar el dolor, donde se libera 75 % en peso o más del anestésico local de tipo amino-amida desde la formulación a lo largo de un período de 5 días.

13. La composición para el uso de la reivindicación 12, donde la administración es en un nervio, en el espacio epidural, intratecal o directamente en un punto quirúrgico o una herida.

14. La composición para el uso de la reivindicación 12 o 13, donde el poliortoéster se selecciona del grupo de poliortoésteres representados mediante la Fórmula I, II, III o IV.