DE60115631T2

DE60115631T2 - Halbfester verabreichungsträger und arzneimittel

Info

Publication number: DE60115631T2
Application number: DE60115631T
Authority: DE
Inventors: Y. Steven NG; Hui-Rong Shen; Jorge Heller
Original assignee: AP Pharma Inc
Current assignee: Heron Therapeutics LLC
Priority date: 2000-05-11
Filing date: 2001-05-11
Publication date: 2006-08-10
Anticipated expiration: 2021-05-12
Also published as: CA2445638C; WO2001085139A2; ATE311904T1; EP1280558B1; CA2445638A1; AU2001261516A1; DK1280558T3; ES2253381T3; DE60115631D1; WO2001085139A3; EP1280558A2

Description

HINTERGRUND DER ERFINDUNG
Gebiet der Erfindung
Diese Erfindung betrifft halbfeste Zufuhrvehikel, die einen Polyorthoester und einen Träger umfassen, und pharmazeutische Zusammensetzungen mit gesteuerter Freisetzung, die das Zufuhrvehikel und einen Wirkstoff umfassen. Die pharmazeutischen Zusammensetzungen können in Form einer topischen, aus einer Spritze zuführbaren oder injizierbaren Formulierung für die lokale gesteuerte Zufuhr des Wirkstoffs vorliegen.
Beschreibung des Standes der Technik
Eine große Klasse von Wirkstoffen, wie Antibiotika, Antiseptika, Corticosteroide, antineoplastische Mittel und Lokalanästhetika, können durch topische Aufbringung oder Injektion an die Haut oder Schleimhaut verabreicht werden. Der Wirkstoff kann lokal oder systemisch wirken. Die topische Zufuhr kann durch die Verwendung von Zusammensetzungen wie Salben, Cremes, Emulsionen, Lösungen, Suspensionen und dergleichen bewerkstelligt werden. Injektionen für die Zufuhr des Wirkstoffs umfassen Lösungen, Suspensionen und Emulsionen. Alle diese Präparate werden seit Jahren umfangreich für die Zufuhr von Wirkstoffen verwendet. Jedoch leiden diese Präparate an dem Nachteil, dass sie kurz wirkend sind und deshalb häufig mehrere Male am Tag verabreicht werden müssen, um einen therapeutisch wirksamen Dosisspiegel im Blutstrom an den Stellen, an denen die Aktivität/Behandlung erforderlich ist, aufrechtzuerhalten.
In den letzten Jahren ist viel Fortschritt gemacht worden, um Dosierungsformen zu entwickeln, welche nach ihrer Verabreichung eine therapeutische Langzeitantwort bereitstellen. Diese Produkte können durch Mikroverkapselung, wie Liposomen, Mikrokapseln, Mikrokügelchen, Mikropartikel und dergleichen, erzielt werden. Bei dieser Art von Dosierungsformen werden die Wirkstoffe typisch in Mikrokapseln, Liposomen oder Mikropartikel eingeschlossen oder eingekapselt, welche dann über Injektion oder in Form eines Implantats in den Körper eingeführt werden. Die Freisetzungsgeschwindigkeit des Wirkstoffs aus dieser Art von Dosierungsformen ist gesteuert, was das Erfordernis für eine häufige Verabreichung beseitigt. Jedoch ist ihre Herstellung mühsam, was häufig hohe Kosten zur Folge hat. Zusätzlich weisen sie in vielen Fällen eine geringere Reproduzierbarkeit und dementsprechend einen Mangel an Zuverlässigkeit in ihrem Freisetzungsmuster auf. Weiter könnten, wenn ein organisches Lösungsmittel im Herstellungsverfahren verwendet wird, organische Lösungsmittelreste in den Zusammensetzungen vorliegen, welche hoch toxisch sein können. Die Verwendung eines organischen Lösungsmittels ist auch aus Umwelt- und Feuergefahrgründen unerwünscht.
Das Interesse an synthetischen bioabbaubaren Polymeren für die Zufuhr von therapeutischen Mitteln begann früh in den 1970er Jahren mit der Arbeit von Yolles et al., Polymer News, 1, 9–15 (1970), der Polymilchsäure) verwendete. Seit jener Zeit sind zahlreiche andere Polymere als bioerodierbare Matrizes für die gesteuerte Freisetzung von Wirkstoffen hergestellt und untersucht worden. Die U.S. Patente Nr. 4,079,038, 4,093,709, 4,131,648, 4,138,344, 4,180,646, 4,304,767, 4,946,931 und 5,968,543 offenbaren verschiedene Arten von bioabbaubaren oder bioerodierbaren Polymeren, die für die gesteuerte Zufuhr von Wirkstoffen verwendet werden können. Viele dieser Polymere können in Form eines Halbfeststoffs vorliegen. Jedoch sind die halbfesten Polymaterialien häufig zu klebrig. Als Ergebnis können die Wirkstoffe häufig nicht leicht und zuverlässig aus den halbfesten Polymermaterialien freigesetzt werden.
ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG
Ein erstes Ziel der vorliegenden Erfindung ist es, ein halbfestes Zufuhrvehikel bereitzustellen, das einen Polyorthoester und einen Träger umfasst. Der Träger ist leicht mit dem Polyorthoester mischbar, und das resultierende halbfeste Zufuhrvehikel weist eine glatte und fließfähige Struktur auf. Die für die Erfindung geeigneten Polyorthoester werden durch die nachstehende Formel I und Formel II dargestellt.
Ein weiteres Ziel der vorliegenden Erfindung ist es, eine halbfeste pharmazeutische Zusammensetzung mit gesteuerter Freisetzung für die lokale gesteuerte Zufuhr eines Wirkstoffs bereitzustellen. Die Zusammensetzung umfasst einen Wirkstoff und das halbfeste Zufuhrvehikel.
Ein weiteres Ziel der vorliegenden Erfindung ist es, eine halbfeste, aus einer Spritze zuführbare oder injizierbare Zusammensetzung für die gesteuerte Zufuhr von lokal wirkenden Wirkstoffen, insbesondere Lokalanästhetika, bereitzustellen.
Die Polyorthoester können bei Raumtemperatur ohne die Verwendung eines Lösungsmittels homogen mit dem Träger gemischt werden. Das resultierende halbfeste Zufuhrvehikel und die resultierenden pharmazeutischen Zusammensetzungen mit gesteuerter Zufuhr weisen eine nützliche Struktur und Viskosität auf, und die Freisetzungsgeschwindigkeit des Wirkstoffs aus den Zusammensetzungen kann ebenfalls bequem und zuverlässig eingestellt werden, um für die gewünschte therapeutische Wirkung zu sorgen.
So stellt diese Erfindung in einem ersten Aspekt ein halbfestes Zufuhrvehikel bereit, umfassend:

(a) einen Polyorthoester der Formel I oder Formel II
worin: R eine Bindung, -(CH₂)_a- oder -(CH₂)_b-O-(CH₂)c- ist; worin a eine ganze Zahl von 1 bis 10 ist und b und c unabhängig ganze Zahlen von 1 bis 5 sind; R* ein C_1-4-Alkyl ist; n eine ganze Zahl von mindestens 5 ist; und A für R¹, R², R³ oder R⁴ steht, wobei R¹ ist:
worin: p eine ganze Zahl von 1 bis 20 ist; R⁵ Wasserstoff oder C_1-4-Alkyl ist; und R⁶ ist:
worin: s eine ganze Zahl von 0 bis 30 ist; t eine ganze Zahl von 2 bis 200 ist; und R⁷ Wasserstoff oder C_1-4-Alkyl ist; R² ist:
worin: x eine ganze Zahl von 0 bis 30 ist; y eine ganze Zahl von 2 bis 200 ist; R⁸ Wasserstoff oder C_1-4-Alkyl ist; R⁹ und R¹⁰ unabhängig C_1-12-Alkylen sind; R¹¹ Wasserstoff oder C_1-6-Alkyl ist und R¹² C_1-6-Alkyl ist; oder R¹¹ und R¹² zusammen C_3-10-Alkylen sind; und R⁴ ein Diol ist, das mindestens eine funktionelle Gruppe enthält, die unabhängig aus Amid-, Imid-, Harnstoff- und Urethan-Gruppen ausgewählt ist; worin mindestens 0,1 Molprozent der Einheiten A die Formel R¹ aufweisen und
(b) einen pharmazeutisch annehmbaren, mit Polyorthoester kompatiblen flüssigen Träger, der ausgewählt ist aus Polyethylenglycolether-Derivaten mit einem Molekulargewicht zwischen 200 und 4000, Polyethylenglycol-Copolymeren mit einem Molekulargewicht zwischen 400 und 4000, Mono-, Di- oder Triglyceriden einer aliphatischen C_2-19-Carbonsäure oder einer Mischung derartiger Säuren, alkoxylierten Tetrahydrofurfurylalkoholen und deren C_1-4-Alkylethern und aliphatischen C_2-19-Carbonsäureestern und biokompatiblen Ölen.

In einem zweiten Aspekt stellt diese Erfindung eine halbfeste pharmazeutische Zusammensetzung mit gesteuerter Freisetzung bereit, umfassend:

(a) einen Wirkstoff; und
(b) als Zufuhrvehikel das oben beschriebene halbfeste Zufuhrvehikel.

In einem dritten Aspekt stellt diese Erfindung ein Verfahren zur Behandlung eines Krankheitszustandes bereit, der durch die lokale Verabreichung eines Wirkstoffs mit gesteuerter Freisetzung behandelbar ist, insbesondere die Behandlung von Schmerzen durch die Verabreichung eines Lokalästhetikums, welches die lokale Verabreichung einer therapeutisch wirksamen Menge des Wirkstoffs in Form der oben beschriebenen pharmazeutischen Zusammensetzung umfasst.
DETAILLIERTE BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG
Definitionen
Falls nicht anders in dieser Beschreibung definiert, werden alle technischen und wissenschaftlichen Ausdrücke hierin gemäß ihren herkömmlichen Definitionen verwendet, wie sie vom gewöhnlichen Fachmann auf dem Gebiet der synthetischen Chemie, Pharmakologie und Kosmetik verstanden werden.
"Wirkstoff" umfasst irgendeine Verbindung oder Mischung von Verbindungen, die ein vorteilhaftes oder nützliches Ergebnis produziert. Wirkstoffe sind von solchen Komponenten wie Vehikeln, Trägern, Verdünnungsmitteln, Gleitmitteln, Bindemitteln und anderen Formulierungshilfsmitteln und einkapselnden oder auf andere Weise schützenden Komponenten unterscheidbar. Beispiele für Wirkstoffe sind pharmazeutische, landwirtschaftliche oder kosmetische Mittel. Geeignete pharmazeutische Mittel umfassen lokal oder systemisch wirkende pharmazeutisch aktive Mittel, die einem Subjekt durch topische oder intraläsionale Anwendung (einschließlich beispielsweise der Auftragung auf abgeschürfte Haut, Lazerationen, Stichwunden etc. sowie in chirurgische Schnitte) oder durch Injektion, wie subkutane, intradermale, intramuskuläre, intraokulare oder intraartikuläre Injektion, verabreicht werden können. Beispiele für diese Mittel umfassen, ohne jedoch darauf beschränkt zu sein, infektionsbekämpfende Mittel (einschließlich Antibiotika, Antivirus-Mitteln, Fungiziden, Antiskabiosa oder Pedikuliziden), Antiseptika (z.B. Benzalkoniumchlorid, Benzethoniumchlorid, Chlorhexidingluconat, Mafenidacetat, Methylbenzethoniumchlorid, Nitrofurazon, Nitromersol und dergleichen), Steroide (z.B. Estrogene, Progesterone, Androgene, Adrenocorticoide und dergleichen), therapeutische Polypeptide (z.B. Insulin, Erythropoietin, morphogenetische Proteine, wie morphogenetisches Knochenprotein, und dergleichen), Analgetika und entzündungshemmende Mittel (z.B. Aspirin, Ibuprofen, Naproxen, Ketorolac, COX-1-Inhibitoren, COX-2-Inhibitoren und dergleichen), Krebs-Chemotherapeutika (z.B. Mechlorethamin, Cyclophosphamid, Fluoruracil, Thioguanin, Carmustin, Lomustin, Melphalan, Chlorambucil, Streptozocin, Methotrexat, Vincristin, Bleomycin, Vinblastin, Vindesin, Dactinomycin, Daunorubicin, Doxorubicin, Tamoxifen und dergleichen), Narkotika (z.B. Morphin, Meperidin, Codein und dergleichen), Lokalanästhetika (z.B. Anästhetika vom Amid- oder Anilid-Typ, wie Bupivacain, Dibucain, Mepivacain, Procain, Lidocain, Tetracain und dergleichen), antiangiogenetische Mittel (z.B. Combrestatin, Contortrostatin, Anti-VEGF und dergleichen), Polysaccharide, Impfstoffe, Antigene, DNA oder andere Polynukleotide, Antisense-Oligonukleotide und dergleichen. Die vorliegende Erfindung kann auch auf andere lokal wirkende Wirkstoffe angewendet werden, wie Adstringentien, Antiperspirantien, Reizstoffe, hyperämisierende Mittel, blasentreibende Mittel, verhärtende Mittel, Ätzmittel, Escharotika, keratolytische Mittel, Sonnenschutzmittel und eine Vielfalt von Dermatologika, einschließlich hypopigmentierender und juckreizlindernder Mittel. Der Ausdruck "Wirkstoffe" schließt weiter Biozide, wie Fungizide, Pestizide und Herbizide, Pflanzenwachstumspromotoren oder -inhibitoren, Konservierungsmittel, Desinfektionsmittel, Luftreinigungsmittel und Nährstoffe ein.
"Alkyl" bezeichnet ein lineares gesättigtes Hydrocarbyl mit einem bis zu der Zahl der angegebenen Kohlenstoffatome oder ein verzweigtes oder cyclisches gesättigtes Hydrocarbyl mit drei bis zu der Zahl der angegebenen Kohlenstoffatome (z.B. C_1-4-Alkyl). Beispiele für Alkyl umfassen Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, Cyclopropyl, n-Butyl, t-Butyl, Cyclopropylmethyl und dergleichen.
"Bioerodierbar" und "Bioerodierbarkeit" bezeichnet den Abbau, die Zersetzung oder die Verdauung des Polyorthoesters durch Einwirkung einer biologischen Umgebung, einschließlich der Einwirkung von lebenden Organismen und insbesondere bei physiologischem pH und bei physiologischer Temperatur. Ein Hauptmechanismus für die Bioerosion der Polyorthoester der vorliegenden Erfindung ist die Hydrolyse von Bindungen zwischen und innerhalb der Einheiten der Polyorthoester.
"Umfassend" ist ein einschließender Ausdruck, der so interpretiert wird, dass er die nach dem Ausdruck angeführten Elemente enthält, in sich schließt, abdeckt oder einschließt, aber nicht andere, nicht angeführte Elemente ausschließt.
"Gesteuerte Freisetzung", "verzögerte Freisetzung" und ähnliche Ausdrücke werden verwendet, um eine Weise der Wirkstoff-Zufuhr zu bezeichnen, die stattfindet, wenn der Wirkstoff aus dem Zufuhrvehikel mit einer feststellbaren und steuerbaren Geschwindigkeit über eine Zeitspanne freigesetzt wird, anstatt unmittelbar nach Auftragung oder Injektion verteilt zu werden. Eine gesteuerte oder verzögerte Freisetzung kann sich über Stunden, Tage oder Monate erstrecken und kann als Funktion von zahlreichen Faktoren variieren. Bei der pharmazeutischen Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung hängt die Freisetzungsgeschwindigkeit von der Art des gewählten Trägers und der Konzentration des Trägers in der Zusammensetzung ab. Eine weitere Determinante der Freisetzungsgeschwindigkeit ist die Hydrolysegeschwindigkeit der Bindungen zwischen und innerhalb der Einheiten des Polyorthoesters. Die Hydrolysegeschwindigkeit wiederum kann durch die Zusammensetzung des Polyorthoesters und die Zahl der hydrolysierbaren Bindungen im Polyorthoester gesteuert werden. Andere Faktoren, welche die Freisetzungsgeschwindigkeit eines Wirkstoffs aus der vorliegenden pharmazeutischen Zusammensetzung bestimmen, umfassen die Teilchengröße, Acidität des Mediums (entweder innerhalb oder außerhalb der Matrix) und physikalische und chemische Eigenschaften des Wirkstoffs in der Matrix.
"Zufuhrvehikel" bezeichnet eine Zusammensetzung, die Funktionen aufweist, welche den Transport eines Wirkstoffs an einen interessierenden Ort, die Steuerung der Zugangsgeschwindigkeit zu oder Freisetzung von dem aktiven Mittel durch Sequestration oder andere Mittel steuert und die Anwendung des Mittels an dem Bereich, wo dessen Aktivität benötigt wird, erleichtert.
"Matrix" bezeichnet die physikalische Struktur des Polyorthoesters oder Zufuhrvehikels, die im Wesentlichen den Wirkstoff auf eine Weise zurückhält, welche die Freisetzung des Wirkstoffs verhindert, bis der Polyorthoester erodiert oder sich zersetzt.
"Mit Polyorthoester kompatible" bedeutet die Eigenschaften eines Trägers, der, wenn er mit dem Polyorthoester gemischt wird, eine einzige Phase bildet und keinerlei physikalische oder chemische Änderungen beim Polyorthoester verursacht.
"Halbfest" bezeichnet den mechanophysikalischen Zustand eines Materials, das unter mäßiger Beanspruchung fließfähig ist. Spezieller sollte das halbfeste Material eine Viskosität zwischen etwa 10.000 und 500.000 cPs, insbesondere zwischen etwa 50.000 uund 200.000 cPs aufweisen. Bevorzugt ist die Formulierung leicht aus einer Spritze zuführbar oder injizierbar, was bedeutet, das sie leicht aus einer herkömmlichen Tube der Art, die für topische oder ophthalmische Formulierungen wohlbekannt ist, aus einer Spritze ohne Nadel oder aus einer Spritze mit einer 18-gauge- oder kleineren Nadel abgegeben werden kann.
"Sequestration" ist der Einschluss oder die Zurückhaltung eines Wirkstoffs in den inneren Räumen einer Polyorthoester-Matrix. Die Sequestration eines Wirkstoffs innerhalb einer Matrix kann die toxische Wirkung des Mittels begrenzen, die Wirkungszeit des Mittels auf gesteuerte Weise verlängern, die Freisetzung des Mittels an einem genau definierten Ort in einem Organismus ermöglichen und instabile Mittel gegen die Einwirkung der Umgebung schützen.
Eine "therapeutisch wirksame Menge" bedeutet die Menge, die, wenn sie einem Lebewesen zur Behandlung einer Krankheit verabreicht wird, ausreicht, um eine Behandlung für diese Krankheit zu bewirken.
"Behandeln" oder "Behandlung" einer Krankheit umfasst das Verhindern, dass die Krankheit in einem Lebewesen auftritt, welches für die Krankheit empfänglich sein kann, aber noch nicht Symptome der Krankheit erfährt oder zeigt (prophylaktische Behandlung), das Hemmen der Krankheit (die Verlangsamung oder das Anhalten ihrer Entwicklung), die Bereitstellung einer Milderung der Symptome oder Nebenwirkungen der Krankheit (einschließlich palliativer Behandlung) und das Mildern der Krankheit (Verursachen des Rückgangs der Krankheit). Für die Zwecke dieser Erfindung schließt eine "Krankheit" Schmerzen ein.
Eine "Einheit" bezeichnet ein einzelnes Segment einer Polyorthoester-Kette, welches aus dem Rest eines Diketenacetal-Moleküls und dem Rest eines Polyols besteht.
Eine "α-Hydroxysäure enthaltende" Einheit bezeichnet eine Einheit, in der A für R¹ steht, d.h. in der das Polyol aus einer α-Hydroxysäure oder einem cyclischen Diester derselben und einem Diol der Formel HO-R⁵-OH hergestellt ist. Der Bruchteil des Polyesters, bei dem es sich um α-Hydroxysäure enthaltende Einheiten handelt, beeinflusst die Hydrolysegeschwindigkeit (oder Bioerodierbarkeit) des Polyorthoesters und wiederum die Freisetzungsgeschwindigkeit des Wirkstoffs.
Polyorthoester
Die Polyorthoester weisen die Formel I oder Formel II auf
worin:
R eine Bindung, -(CH₂)_a- oder -(CH₂)_b-O-(CH₂)_c- ist; worin a eine ganze Zahl von 1 bis 10 ist und b und c unabhängig ganze Zahlen von 1 bis 5 sind;
R* ein C_1-4-Alkyl ist;
n eine ganze Zahl von mindestens 5 ist; und
A für R¹, R², R³ oder R⁴ steht, wobei
R¹ ist:
worin:
p eine ganze Zahl von 1 bis 20 ist;
R⁵ Wasserstoff oder C_1-4-Alkyl ist; und
R⁶ ist:
worin:
s eine ganze Zahl von 0 bis 30 ist;
t eine ganze Zahl von 2 bis 200 ist; und
R⁷ Wasserstoff oder C_1-4-Alkyl ist;
R² ist:
R³ ist:
worin:
x eine ganze Zahl von 0 bis 30 ist;
y eine ganze Zahl von 2 bis 200 ist;
R⁸ Wasserstoff oder C_1-4-Alkyl ist;
R⁹ und R¹⁰ unabhängig C_1-12-Alkylen sind;
R¹¹ Wasserstoff oder C_1-6-Alkyl ist und R¹² C_1-6-Alkyl ist; oder R¹¹ und R¹² zusammen C_3-10-Alkylen sind; und
R⁴ der Rest eines Diols ist, das mindestens eine funktionelle Gruppe enthält, die unabhängig aus Amid-, Imid-, Harnstoff- und Urethan-Gruppen ausgewählt ist;
worin mindestens 0,1 Molprozent der Einheiten A die Formel R¹ aufweisen.
Die Struktur des für die vorliegende Erfindung nützlichen Polyorthoesters, wie in Formel I und Formel II gezeigt, ist eine mit alternierenden Resten eines Diketenacetals und eine Diols, wobei jedes benachbarte Paar von Diketenacetal-Resten durch den Rest eines Polyols, bevorzugt eines Diols, getrennt ist.
In Anwesenheit von Wasser werden die α-Hydroxysäure enthaltenden Einheiten leicht bei einer Körpertemperatur von 37°C und einem physiologischen pH hydrolysiert, was die entsprechenden Hydroxysäuren erzeugt. Diese Hydroxysäuren wirken dann als saure Katalysatoren zur Steuerung der Hydrolysegeschwindigkeit des Polyorthoesters ohne Zusatz von exogenen Säuren. Wenn der Polyorthoester als Zufuhrvehikel oder Matrix verwendet wird, das bzw. die einen Wirkstoff einschließt, verursacht die Hydrolyse des Polyorthoesters die Freisetzung des Wirkstoffs.
Polyorthoester mit einem höheren Molprozentsatz der "α-Hydroxysäure enthaltenden" Einheiten weisen eine höhere Geschwindigkeit der Bioerodierbarkeit auf. Bevorzugte Polyorthoester sind jene, in denen der Molprozentsatz der "α-Hydroxysäure enthaltenden" Einheiten im Bereich von etwa 1 bis etwa 50 Molprozent, bevorzugter etwa 2 bis etwa 30 Molprozent, zum Beispiel etwa 5 bis etwa 30 Molprozent, insbesondere etwa 10 bis etwa 30 Molprozent liegt.
Bevorzugte Polyorthoester sind jene, in denen:
n eine ganze Zahl von 5 bis 1000 ist;
der Polyorthoester ein Molekulargewicht von 1.000 bis 20.000, bevorzugt 1.000 bis 10.000, bevorzugter 1.000 bis 8.000 aufweist;
R⁵ Wasserstoff oder Methyl ist;
R⁶ für:
steht, worin x eine ganze Zahl von 0 bis 10, insbesondere 1 bis 4 ist; y eine ganze Zahl von 2 bis 30, insbesondere 2 bis 10 ist; und R⁸ Wasserstoff oder Methyl ist;
R³ für:
steht, worin x eine ganze Zahl von 0 bis 10, insbesondere 1 bis 4 ist; y eine ganze Zahl von 2 bis 30, insbesondere 2 bis 10 ist; und R⁸ Wasserstoff oder Methyl ist;
R⁴ aus dem Rest eines aliphatischen Diols mit 2 bis 20 Kohlenstoffatomen, bevorzugt 2 bis 10 Kohlenstoffatomen ausgewählt ist, die durch ein bis zwei Amid-, Imid-, Harnstoff- oder Urethangruppen unterbrochen sind; der Anteil von Einheiten, in denen A für R¹ steht, 1–50 Mol%, bevorzugt 2–30 Mol%, bevorzugter 5–30 Mol% beträgt;
der Anteil von Einheiten, in denen A für R² steht, weniger als 20 %, bevorzugt weniger als 10 %, insbesondere weniger als 5 % beträgt und
der Anteil an Einheiten, in denen A für R⁴ steht, weniger als 20 %, bevorzugt weniger als 10 %, insbesondere weniger als 5 % beträgt.
Während die Anwesenheit irgendeiner dieser Präferenzen einen Polyorthoester zum Ergebnis hat, der bevorzugter ist als der gleiche Polyorthoester, in dem die Präferenz nicht erfüllt ist, sind die Präferenzen im Allgemeinen unabhängig, und Polyorthoester, in denen eine größere Zahl von Präferenzen erfüllt ist, haben im Allgemeinen einen Polyorthoester zum Ergebnis, der bevorzugter ist als einer, in dem eine geringere Zahl von Präferenzen erfüllt ist.
Herstellung der Polyorthoester
Die Polyorthoester werden gemäß den Verfahren hergestellt, die in den US-Patenten Nr. 4,549,019 und 5,968,543 beschrieben sind. Speziell werden die Polyorthoester durch die Umsetzung eines Diketenacetals der Formel III oder Formel IV:
worin L Wasserstoff oder ein C_1-3-Alkyl ist,
mit einem Diol der Formel NO-R¹-OH und mindestens einem Diol der Formeln HO-R²-OH, HO-R³-OH und HO-R⁴-OH hergestellt.
Um den Polyorthoester unter Verwendung einer Mischung der zwei Arten der Diole zu bilden, wird die Mischung mit ausgewählten Verhältnissen auf der Grundlage der gewünschten Eigenschaften des Polyorthoesters gebildet. Die Verwendung von zunehmenden Menge an Diolen, in denen A für R¹ steht, erhöht die Bioerodierbarkeit des Polyorthoesters, und die Verwendung derartiger Diole, in denen R⁶ eine Polyethylenoxid-Einheit oder ein Alkan ist, erhöht die Weichheit des Polymers; die Verwendung von zunehmenden Mengen an Diolen, in denen A für R² steht, erhöht die Härte des Polyorthoesters (und ist deshalb im Allgemeinen nicht wünschenswert, obwohl dies manchmal unter gewissen Umständen nützlich sein kann); und die Verwendung von Diolen, in denen A für R³ steht, erhöht die Weichheit des Polyorthoesters, insbesondere, wenn diese Diole Polyethylenglycole oder aliphatische Diole mit niedrigem Molekulargewicht sind. Die Verwendung von Diolen, in denen A für R⁴ steht, erhöht im Allgemeinen wegen der Wasserstoffbrückenbindung zwischen benachbarten Ketten des Polyorthoesters ebenfalls die Härte des Polyorthoesters und kann, abhängig von den anderen verwendeten Diolen, wünschenswert sein oder nicht.
Die Herstellung der Diketenacetale der Arten der Formel III und Formel IV ist in den U.S. Patenten Nr. 4,304,767, 4,532,335 und 5,968,543 offenbart und ist dem gewöhnlichen Fachmann bekannt. Ein typisches Verfahren ist die Kondensation eines Bis(diols) der Formel V (d.h. Pentaerythrit) oder Formel VI:
mit zwei Äquivalenten eines 2-Halogencarboxaldehyddialkylacetals, wie 2-Bromacetaldehyddiethylacetal, gefolgt von einer Dehydrohalogenierung, was das Diketenacetal ergibt. Die Kondensation eines Glycols mit Diethylbromacetalen ist in Roberts et al., J. Am. Chem. Soc., 80, 1247–1254 (1958), beschrieben, und eine Dehydrohalogenierung ist in Beyerstedt et al., J. Am. Chem. Soc., 58, 529–553 (1936), beschrieben.
Die Diketenacetale können auch durch Isomerisierung von Divinylacetalen hergestellt werden. So kann zum Beispiel 3,9-Di(ethyliden)-2,4,8,10-tetraoxaspiro[5.5]undecan (DETOSU) durch Isomerisierung von 3,9-Divinyl-2,4,8,10-tetraoxaspiro[5.5]undecan unter Verwendung von n-Butyllithium in Ethylendiamin hergestellt werden. Die Isomerisierung der Doppelbindung ist in Corey et al., J. Org. Chem, 38, 3224 (1973) beschrieben. Die Divinylacetale können durch die Kondensation des Bis(diols) der Formel V oder Formel VI mit zwei Äquivalenten eines Vinylaldehyds, wie Acrolein oder Crotonaldehyd, oder ihrer Dialkylacetale, wie Acroleindimethylacetal, hergestellt werden, und derartige Kondensationsreaktionen sind wohlbekannt.
Das Bis(diol) der Formel VI, in der R eine Bindung ist, ist Erythrit. Das Bis(diol) der Formel VI, in der R für -(CH₂)_a- steht, kann durch die Oxidation eines α,ω-Diens, wie 1,3-Butadien oder 1,5-Hexadien, mit einem Oxidationsmittel wie Osmiumtetroxid/Wasserstoffperoxid oder durch andere in der Technik bekannte Verfahren hergestellt werden, was das Bis(diol) ergibt. Das Bis(diol) der Formel VI, in der R für -(CH₂)_b-O-(CH₂)_c- steht, kann durch die Umsetzung eines ω-Hydroxy-α-olefins, wie Allylalkohol, mit einem ω-Halogenalkyloxiran, wie Epichlorhydrin, hergestellt werden, um ein ω-Epoxy-α-olefin zu bilden, dessen Hauptkette durch ein Sauerstoffatom unterbrochen ist, wie 2-Allyloxymethyloxiran, welches dann mit einem Oxidationsmittel wie Osmiumtetroxid/Wasserstoffperoxid oder durch andere in der Technik bekannte Verfahren oxidiert wird, was das Bis(diol) ergibt.
Die Diole der Formeln HO-R¹-OH, HO-R²-OH, HO-R³-OH und HO-R⁴-OH werden gemäß in der Technik bekannten Verfahren hergestellt, wie es zum Beispiel in den US-Patenten Nr. 4,549,010 und 5,968,543 beschrieben ist. Einige der Diole sind im Handel erhältlich. Das Diol der Formel HO-R¹-OH, das eine Polyester-Einheit umfasst, kann durch Umsetzung eines Diols der Formel HO-R⁶-OH mit zwischen 0,5 und 10 Moläquivalenten eines cyclischen Diesters einer α-Hydroxysäure, wie Lactid oder Glycolid, und Stattfindenlassen der Reaktion bei 100–200°C über etwa 12 Stunden bis etwa 48 Stunden hergestellt werden. Obwohl für diese Reaktion keine speziellen Lösungsmittel erforderlich sind, können organische Lösungsmittel wie Dimethylacetamid, Dimethylsulfoxid, Dimethylformamid, Acetonitril, Pyrrolidon, Tetrahydrofuran und Methylbutylether verwendet werden. Die Herstellung von Diolen, speziell des Diols der Formel HO-R³-OH, ist allgemein in Heller et al., J. Polymer Sci., Polymer Letters Ed. 18:293–297 (1980) offenbart, indem man einen geeigneten Divinylether mit einem Überschuss eines geeigneten Diols umsetzt. Diole der Formel HO-R⁴-OH umfassen Diole, in denen R⁴ für R'CONR''R' (Amid), R'CONR''COR' (Imid), R'NR''CONR''R' (Harnstoff) und R'OCONR''R' (Urethan) steht, worin jedes R' unabhängig ein aliphatisches, aromatisches oder aromatisch/aliphatisch gerad- oder verzweigtkettiges Hydrocarbyl ist, insbesondere ein gerad- oder verzweigtkettiges Alkyl mit 2 bis 22 Kohlenstoffatomen, speziell 2 bis 10 Kohlenstoffatomen und spezieller 2 bis 5 Kohlenstoffatomen, und R" Wasserstoff oder C_1-6-Alkyl ist, insbesondere Wasserstoff oder Methyl, spezieller Wasserstoff. Einige repräsentative Diole der Formel HO-R⁴-OH umfassen N,N'-Bis(2-hydroxyethyl)terephthalamid, N,N'-Bis(2-hydroxyethyl)pyromellitdiimid, 1,1'-Methylendi(p-phenylen)bis[3-(2-hydroxyethyl)harnstoff], N,N'-Bis(2-hydroxyethyl)oxamid, 1,3-Bis(2-hydroxyethyl)harnstoff, 3-Hydroxy-N-(2-hydroxyethyl)propionamid, 4-Hydroxy-N-(3-hydroxypropyl)butyramid und Bis(2-hydroxyethyl)ethylendicarbamat. Diese Diole sind in der Technik in mitgeteilten Synthesen bekannt und können im Handel erhältlich sein. Repräsentative Diole der Formel HO-(CH₂)_n-NHCO-(CH₂)_m-OH, worin n eine ganze Zahl von 2 bis 6 ist und m eine ganze Zahl von 2 bis 5 ist, werden durch Umsetzung von 2-Aminoethanol, 3-Aminopropanol, 4-Aminobutanol, 5-Aminopentanol oder 6-Aminohexanol mit β-Propiolacton, γ-Butyrolacton, δ-Valerolacton oder ε-Caprolacton hergestellt. Repräsentative Diole der Formel HO-(CH₂)_n-NHCOO-(CH₂)_m-OH, worin n und m jeweils ganze Zahlen von 2 bis 6 sind, werden durch Umsetzung der eben erwähnten gleichen Aminoalkohole mit cyclischen Carbonaten der Formel
wie Ethylencarbonat, hergestellt. Bisamiddiole der Formel HO-A-NHCO-B-CONH-A-OH werden durch die Umsetzung einer Disäure, gegebenenfalls in aktivierter Form, wie dem Diacyldihalogenid, mit zwei Äquivalenten eines Hydroxyamins hergestellt. Andere Verfahren zur Herstellung der Diole der Formel HO-R⁴-OH sind in der Technik bekannt.
Wenn sie hergestellt sind, werden das Diol der Formel HO-R¹-OH und das oder die Diol(e) der Formeln HO-R²-OH, HO-R³-OH und HO-R⁴-OH in den gewünschten Verhältnissen mit dem Diketenacetal der Formel III oder Formel IV in etwas weniger als einem Verhältnis von 1:1 (z.B. 0,5:1–0,9:1) der Gesamtzahl der Mole des Diketenacetals zur Gesamtzahl der Mole der Diole in einem geeigneten Lösungsmittel bei Umgebungstemperatur gemischt. Die Kondensationsreaktion zwischen dem Diketenacetal und den Diolen wird unter Bedingungen durchgeführt, die zum Beispiel in den US-Patenten Nr. 4,304,767, 4,549,010 und 5,968,543 beschrieben sind und dem Fachmann wohlbekannt sind und auch leicht aus den Strukturen der Reaktanten selbst ersichtlich sind. Geeignete Lösungsmittel sind aprotische Lösungsmittel, wie Dimethylacetamid, Dimethylsulfoxid, Dimethylformamid, Acetonitril, Aceton, Ethylacetat, Pyrrolidon, Tetrahydrofuran und Methylbutylether und dergleichen. Katalysatoren sind für diese Reaktion nicht erforderlich, aber wenn sie verwendet werden, sind geeignete Katalysatoren Iod in Pyridin, p-Toluolsulfonsäure, Salicylsäure, Lewis-Säuren (wie Bortrichlorid, Bortrifluorid, Bortrichloridetherat, Bortrifluoridetherat, Zinn(IV)-oxychlorid, Phosphor(III)-oxychlorid, Zinkchlorid, Phosphorpentachlorid, Antimonpentafluorid, Zinn(II)-octoat, Zinn(IV)-chlorid, Diethylzink und deren Mischungen) und Brönsted-Katalysatoren (wie Polyphosphorsäure, vernetzte Polystyrolsulfonsäure, saures Kieselgel und deren Mischungen). Eine typische verwendete Katalysatormenge beträgt etwa 0,2 Gew.-%, bezogen auf das Diketenacetal. Kleinere oder größere Mengen können ebenfalls verwendet werden, wie 0,005 bis etwa 2,0 Gew.-%, bezogen auf Diketenacetal. Wenn die Reaktion beendet ist, wird die Reaktionsmischung abkühlen gelassen und durch Rotationsverdampfung unter Vakuum konzentriert. Die konzentrierte Mischung kann weiter unter Vakuum bei erhöhter Temperatur getrocknet werden.
Die Polyorthoester können auch durch Umsetzung des Diketenacetals mit dem oder den gewählten Diol(en) unter ähnlichen Reaktionsbedingungen, aber in Anwesenheit eines "Kettenstoppers" (eines Reagens, welches die Polyorthoester-Kettenbildung beendet) hergestellt werden. Geeignete Kettenstopper sind C_5-20-Alkanole, insbesondere C_10-20-Alkanole. Der Kettenstopper liegt bevorzugt zu 1–20 Molprozent, bezogen auf das Diketenacetal, vor. Die so hergestellten Polyorthoester weisen niedrige Molekulargewichte mit einer niedrigeren Molekulargewichtsdispersion als jene auf, die durch Umsetzung der Diketenacetale mit lediglich Diolen hergestellt werden, und sind deshalb für diese Erfindung besonders geeignet.
Die Träger
Die für die vorliegende Erfindung geeigneten Träger sind pharmazeutisch annehmbare und mit Polyorthoester kompatible Materialien. Sie sind bei Raumtemperatur flüssig und leicht mit den Polyorthoestern mischbar.
Geeignete Träger umfassen Poly(ethylenglycol)ether-Derivate mit einem Molekulargewicht zwischen 200 und 4.000, wie Poly(ethylenglycol)mono- oder -dialkylether, bevorzugt Poly(ethylenglycol)monomethylether 550 oder Poly(ethylenglycol)dimethylether 250; Poly(ethylenglycol)-Copolymere mit einem Molekulargewicht zwischen 400 und 4.000, wie Poly(ethylenglycol-co-polypropylenglycol); Propylenglycolmono- oder -diester einer aliphatischen C_2-19-Carbonsäure oder einer Mischung derartiger Säuren, wie Propylenglycoldicaprylat oder -dicaprat; Mono-, Di- oder Triglyceride einer aliphatischen C_2-19-Carbonsäure oder einer Mischung derartiger Säuren, wie Glycerylcaprylat, Glycerylcaprat, Glycerylcaprylat/caprat, Glycerylcaprylat/caprat/laurat, Glycofurol und ähnliche ethoxylierte Tetrahydrofurfurylalkohole und deren C_1-4-Alkylether und aliphatische C_2-19-Carbonsäureester; und biokompatible Öle, wie Sonnenblumenöl, Sesamöl und andere nicht oder partiell hydrierte Pflanzenöle.
Viele dieser Materialien sind im Handel erhältlich, zum Beispiel von Aldrich Chemical Company (Milwaukee, WI) und von Abitec Corporation (Columbus, OH), LIPO Chemicals Inc. (Paterson, NJ) und Jarchem Industries, Inc. (Newark, NJ).
Das Zufuhrvehikel
Das Zufuhrvehikel umfasst einen Polyorthoester und einen Träger, der aus den in den vorangehenden Abschnitten beschriebenen ausgewählt ist.
Die Konzentrationen des Polyorthoesters und des Trägers in dem Zufuhrvehikel können variieren. Zum Beispiel kann die Konzentration des Trägers in dem Vehikel im Bereich von 1–99 Gew.-%, bevorzugt 5–80 Gew.-%, insbesondere 25–60 Gew.-% des Vehikels liegen.
Während die Singularform verwendet wird, um den Polyorthoester und Träger in dieser Anmeldung zu beschreiben, versteht es sich, dass mehr als ein Polyorthoester und Träger, die aus den oben beschriebenen Gruppen ausgewählt sind, in dem Zufuhrvehikel verwendet werden kann.
Das Zufuhrvehikel wird durch Mischen oder Vermengen des Polyorthoesters und des Trägers hergestellt. Das Mischen oder Vermengen kann durch irgendwelche Verfahren bei einer Temperatur von weniger als 50°C, zum Beispiel Raumtemperatur, in Abwesenheit von Lösungsmitteln unter Verwendung aller geeigneten Vorrichtungen zur Erzielung einer homogenen, fließfähigen und nicht-klebrigen halbfesten Mischung bei Raumtemperatur durchgeführt werden.
Halbfeste pharmazeutische Zusammensetzungen
Wenn der Wirkstoff selbst eine Flüssigkeit oder ein halbfester Körper ist, kann er mit dem Zufuhrvehikel in der gleichen Weise gemischt werden, in der das Zufuhrvehikel gebildet wurde, d.h. herkömmliches Mischen von halbfesten Formulierungen. Jedoch ist der Wirkstoff typisch ein Festkörper. Es ist wünschenswert, dass die Teilchengröße des Wirkstoffs ausreichend klein (zum Beispiel 1–100 μm, insbesondere 5–50 μm) ist, damit die resultierende Zusammensetzung glatt ist. Deshalb wird, falls der Wirkstoff nicht bereits in Pulverform von Mikrometer-Größe vorliegt, dieser zuerst vor dem Mischen mit den anderen Bestandteilen zu feinen Teilchen vorzugsweise von weniger als 100 μm gemahlen und gesiebt. Das mechanische Mischverfahren wird bei Raumtemperatur durchgeführt, bevorzugt unter Vakuum, um Luftblasen zu vermeiden. Eine weitere Größenverringerung der Größe der Teilchen des Wirkstoffs kann durchgeführt werden, indem man die halbfeste Mischung durch eine Kugelmühle oder Walzenmühle leitet, um eine homogene und gleichförmige pharmazeutische Zusammensetzung zu erzielen.
Der Wirkstoff kann mit dem bereits gebildeten Zufuhrvehikel gemischt oder direkt zusammen mit dem Polyorthoester und dem Träger gemischt werden.
Der Wirkstoff liegt in der Zusammensetzung in einer Menge vor, die wirksam ist, um für eine gewünschte biologisch oder therapeutische Wirkung zu sorgen. Wegen der Natur der anhaltenden Freisetzung der Zusammensetzungen liegt der Wirkstoff gewöhnlich in einer Menge vor, die größer ist als die herkömmliche Einzeldosis. Die Konzentration des Wirkstoffs in der halbfesten Polyorthoester-Zusammensetzung kann über einen großen Bereich (z.B. 0,1–80 Gew.-%, bevorzugt 1–60 Gew.-%, bevorzugter 2–40 Gew.-%, wie 5–30 Gew.-%, bezogen auf die Zusammensetzung als ganze) vorliegen, abhängig von einer Anzahl von Faktoren, wie dem Freisetzungsprofil der Zusammensetzung, der therapeutischen wirksamen Dosis des Wirkstoffs und der gewünschten Länge der Zeitspanne, während welcher der Wirkstoff freigesetzt wird.
Die Konzentration des Polyorthoesters kann 1–99 Gew.-%, bevorzugt 5–40 Gew.-% der Zusammensetzung ausmachen. Die Gesamtkonzentration des Trägers beträgt 1–90 Gew.-%, bevorzugt 5–60 Gew.-%, bevorzugter 10–50 Gew.-% der Zusammensetzung.
Es versteht sich auch, dass, obwohl es nicht erforderlich ist, andere pharmazeutisch annehmbare inerte Mittel, wie Färbermittel und Konservierungsmittel, ebenfalls der Zusammensetzung einverleibt werden können.
Die halbfeste pharmazeutische Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung weist eine verbesserte Struktur auf, die nicht-klebrig und fließfähig ist. Die Zusammensetzung kann deshalb bequem in der Weise einer herkömmlichen Creme oder eines herkömmlichen Gels auf die Haut oder Schleimhaut aufgetragen werden. Bevorzugt ist die Formulierung leicht aus einer Spritze zuführbar oder injizierbar, was bedeutet, dass sie leicht aus einer herkömmlichen Tube der Art, die für topische oder ophthalmische Formulierungen wohlbekannt ist, aus einer Spritze ohne Nadel oder aus einer Spritze mit einer 18-gauge- oder kleineren Nadel abgegeben und subkutan, intradermal oder intramuskulär injiziert werden kann.
Nach der topischen Auftragung oder Verabreichung durch Injektion wird der Wirkstoff auf anhaltende und gesteuerte Weise aus der Zusammensetzung freigesetzt. Die Freisetzungsgeschwindigkeit kann auf eine Anzahl von Weisen reguliert oder gesteuert werden, um für die gewünschte therapeutische Wirkung zu sorgen. Die Geschwindigkeit kann durch Änderung des Molprozentsatzes der α-Hydroxysäure enthaltenden Einheiten in dem Polyorthoester oder durch Auswahl eines speziellen Trägers oder durch Änderung der Menge des ausgewählten Trägers oder eine Kombination derselben erhöht oder verringert werden.
Die Zusammensetzungen sind auch stabil. Die Freisetzungsgeschwindigkeiten des Wirkstoffs werden durch eine Bestrahlung zur Sterilisation nicht beeinflusst.
Spezielle Zusammensetzungen und deren Verwendungen
Beispielhafte Zusammensetzungen dieser Erfindung und deren Verwendungen umfassen:

(1) Zusammensetzungen, die Lokalanästhetika, gegebenenfalls in Kombination mit Glucocorticosteroiden, wie Dexamethason, Cortison, Hydrocortison, Prednison, Prednisolon, Beclomethason, Betamethason, Flunisolid, Fluocinolonacetonid, Fluocinonid, Triamcinolon und dergleichen, enthalten, für eine längere Linderung lokaler Schmerzen oder eine längere Nervenblockade. Diese Verwendung wird nachstehend weiter erörtert;
(2) Zusammensetzungen, die chemotherapeutische Krebsmittel enthalten, wie jene, die oben unter "Wirkstoffe" aufgeführt sind, für die Abgabe mittels Spritze oder durch Injektion in Tumoren oder Operationsorte, aus denen ein Tumor ablatiert worden ist, für die Tumorbekämpfung oder -behandlung und/oder die Unterdrückung eines anhaltenden Wachstums des Tumors aus verbleibenden Tumorzellen nach der Ablation des Tumors;
(3) Zusammensetzungen, die Progestogene enthalten, wie Flurogeston, Medroxyprogesteron, Norgestrel, Norgestimat, Norethindron und dergleichen, für die Östrus-Synchronisation oder Kontrazeption;
(4) Zusammensetzungen, die Antimetaboliten enthalten, wie Fluoruracil und dergleichen, als Hilfsmittel für eine Glaukomfiltrations-Operation; Zusammensetzungen, die antiangiogenetische Mittel enthalten, wie Combrestatin, für die Behandlung einer Makuladegeneration und Retinaangiogenese; und andere Zusammensetzungen für die gesteuerte Abgabe von ophthalmischen Arzneistoffen an das Auge;
(5) Zusammensetzungen, die therapeutische Polypeptide (Proteine) enthalten, wie Insulin, LHRH-Antagonisten und dergleichen, für die gesteuerte Zufuhr dieser Polypeptide, wodurch das Erfordernis für eine tägliche oder andere häufige Injektion vermieden wird;
(6) Zusammensetzungen, die entzündungshemmende Mittel, wie NSAR, z.B. Ibuprofen, Naproxen, COX-1- oder COX-2-Inhibitoren und dergleichen, oder Glucocorticosteroide enthalten, für eine intraartikuläre Injektion;
(7) Zusammensetzungen, die Antibiotika enthalten, für die Verhütung oder Behandlung einer Infektion, insbesondere für die Abscheidung an chirurgischen Orten, um eine nachoperative Infektion zu unterdrücken, und in oder auf Wunden für die Unterdrückung einer Infektion (z.B. aus Fremdkörpern in der Wunde);
(8) Zusammensetzungen, die morphogenetische Proteine enthalten, wie morphogenetisches Knochen-Protein; und
(9) Zusammensetzungen, die DNA oder Polynukleotide enthalten, wie Antisense-Oligonukleotide.

Zufuhr von Lokalanästhetika mit gesteuerter Freisetzung durch Injektion
Lokalanästhetika induzieren eine vorübergehende Nervenleitungsblockade und sorgen für Schmerzlosigkeit, die von wenigen Minuten bis zu wenigen Stunden anhält. Sie werden häufig verwendet, um Schmerzen bei chirurgischen Verfahren, Zahnbehandlungen oder Verletzungen zu verhüten.
Die synthetischen Lokalanästhetika können in zwei Gruppen eingeteilt werden: die schwerlöslichen Verbindungen und die löslichen Verbindungen. Herkömmlich können die löslichen Lokalanästhetika topisch und durch Injektion verabreicht werden, und die schwerlöslichen Lokalanästhetika werden lediglich für Oberflächenanwendungen verwendet. Die Lokalanästhetika, die herkömmlich durch Injektion verabreicht werden können, können ebenfalls in zwei Gruppen eingeteilt werden, Ester und Nicht-Ester. Die Ester umfassen (1) Benzoesäureester (Piperocain, Meprylcain und Isobucain); (2) para-Aminobenzoesäureester (Procain, Tetracain, Butethamin, Propoxycain, Chloroprocain); (3) meta-Aminobenzoesäureester (Metabutethamin, Primacain); und (4) para-Ethoxybenzoesäureester (Parethoxycain). Die Nicht-Ester sind Anilide (Amide oder Nicht-Ester), die Bupivacain, Lidocain, Mepivacain, Pyrrocain und Prilocain einschließen.
Viele der Lokalanästhetika werden herkömmlich in Form ihrer Säureadditionssalze verwendet, da dies für Löslichkeit in wässrigen Injektionsmedien sorgt. Jedoch ist es wegen der Anwesenheit der großen Menge an Säure innerhalb eines derartigen Lokalanästhetikum-Säureadditionssalzes, die einen rascheren Abbau der Polyorthoester und eine raschere Freisetzung des Lokalanästhetikums zur Folge hat, im Allgemeinen wünschenswert, die Lokalanästhetika in Form der freien Base oder nur in Anwesenheit eines geringen Anteils des Säureadditionssalzes (der Zusatz geringer Mengen des Säureadditionssalzes kann für eine schnellere Freisetzung sorgen, falls gewünscht) zu verwenden.
Die halbfeste injizierbare Form eines Lokalanästhetikums der vorliegenden Erfindung wird durch Einverleibung des Lokalanästhetikums in das Zufuhrvehikel auf eine wie oben beschriebene Weise hergestellt. Die Konzentration des Lokalanästhetikums kann von 1–60 Gew.-%, bevorzugt 5–30 Gew.-%, zum Beispiel etwa 10 Gew.-%, variieren. Die halbfeste Zusammensetzung wird dann in eine Spritze mit einer 18-25-gauge-Nadel gefüllt und in die Stellen gespritzt, die schmerzhaft sind oder chirurgischen Verfahren unterzogen werden sollen. Die halbfeste injizierbare Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung kann zur gesteuerten Zufuhr sowohl von schwerlöslichen als auch löslichen Lokalanästhetika verwendet werden.
Da die Wirkungsdauer eines Lokalanästhetikums proportional zur Zeit ist, während der ein tatsächlicher Kontakt mit Nervengeweben besteht, kann das vorliegende injizierbare Zufuhrsystem eine Lokalisation des Anästhetikums am Nerv über eine längere Zeitspanne aufrechterhalten, was die Wirkung des Anästhetikums in großem Maß verlängert.
Eine Anzahl von Autoren, einschließlich Berde et al., US-Patent Nr. 6,046,187 und verwandte Patente, haben vorgeschlagen, dass die Mitverabreichung eines Glucocorticosteroids die Wirkung von Lokalanästhetika verlängern oder auf andere Weise verstärken kann, insbesondere der Lokalanästhetika mit gesteuerter Freisetzung; und Formulierungen, die ein Lokalanästhetikum und ein Glucocorticosteroid enthalten, und deren Verwendungen für eine Lokalanästhesie mit gesteuerter Freisetzung liegen innerhalb des Bereichs dieser Erfindung.
BEISPIELE
Beispiel 1
Herstellung von Polyorthoestern
Die folgenden Synthesen erläutern die Herstellung von repräsentativen Polyorthoestern. Die Ausgangsmaterialien sind entweder im Handel erhältlich oder können hergestellt werden, wie es in den vorangehenden Abschnitten und in den US-Patenten Nr. 4,549,010 und 5,968,543 beschrieben ist.

1(a) Der Polyorthoester in diesem Beispiel wurde aus 3,9-Di(ethyliden)-2,4,8,10-tetraoxaspiro[5.5]undecan (DETOSU), Triethylenglycol (TEG) und Triethylenglycolmonoglycolid (TEG-mGL) hergestellt. Das Molverhältnis der drei Komponenten (DETOSU:TEG:TEG-mGL) betrug 65:95:5. Unter streng wasserfreien Bedingungen wurden DETOSU (6,898 g, 32,5 mMol), TEG (7,133 g, 47,5 mMol) und TEG-mGL (0,521 g, 2,5 mMol) in einen 250 ml-Rundkolben eingewogen, und die Mischung wurde in wasserfreiem Ethylacetat (16 ml) gelöst. Zu dieser Lösung wurde eine Salicylsäure-Lösung in Ethylacetat (12 Tropfen, 10 mg/ml) gegeben, um die Polymerisation zu initiieren. Die Lösung kam innerhalb weniger Minuten zum Sieden. Man ließ die Lösung auf Raumtemperatur abkühlen, konzentrierte sie dann durch Rotationsverdampfung bei 40–50°C. Der Kolben wurde in einen Vakuumofen überführt und 2 Stunden bei 40°C getrocknet, gefolgt vom Trocknen bei 70°C für zusätzliche 3 Stunden. Das Material war halbfest mit einem Molekulargewicht von etwa 4.000.
1(b) Der Polyorthoester in diesem Beispiel wurde aus DETOSU, TEG und Triethylenglycoldiglycolid (TEG-diGL) hergestellt. Das Molverhältnis der drei Komponenten (DETOSU:TEG:TEG-diGL) betrug 65:80:20. Unter Befolgen des Verfahrens von Beispiel 1(a) ließ man DETOSU (6,898 g, 32,5 mMol), TEG (6,007 g, 40 mMol) und TEG-diGL (2,662 g, 10 mMol) reagieren. Die Reaktion lieferte ein halbfestes Material mit einem Molekulargewicht von etwa 2.000.
1(c) Der Polyorthoester in diesem Beispiel wurde aus DETOSU, TEG und TEG-diGL hergestellt. Das Molverhältnis der drei Komponenten (DETOSU:TEG:TEG-diGL) betrug 60:70:30. Unter Befolgen des Verfahrens von Beispiel 1(a) ließ man DETOSU (25,470 g, 120 mMol), TEG (21,024 g, 140 mMol) und TEG-diGL (15,973 g, 60 mMol) reagieren. Die Reaktion lieferte ein halbfestes Material mit einem Molekulargewicht von etwa 2.000.

Andere Polyorthoester, zum Beispiel jene, die Diketenacetale der Formel IV enthalten, und/oder jene, die andere Diole der Formeln HO-R¹-OH, HO-R²-OH, HO-R³-OH und HO-R⁴-OH enthalten, werden durch ähnliche Verfahren hergestellt.
Beispiel 2
Herstellung von pharmazeutischen Zusammensetzungen
Halbfeste pharmazeutische Zusammensetzungen mit Bupivacain als Wirkstoff wurden hergestellt, indem man zuerst das Bupivacain zu feinen Teilchen mahlte und siebte, bevor es mit den gewählten Mengen an Polyorthoester und einem Träger gemischt wurde. Das Mischverfahren wurde bei Raumtemperatur unter Vakuum durchgeführt. Eine weitere Größenverringerung der Bupivacain-Teilchen wurde durchgeführt, indem man die halbfeste Zusammensetzung durch eine Kugelmühle leitete.

A. 60 Gew.-% Polyorthoester (DETOSU/TEG/TEG-mGL 60:95:5) 40 Gew.-% Bupivacain (Kontrolle)
B. 40 Gew.-% Polyorthoester (DETOSU/TEG/TEG-mGL 60:95:5) 40 Gew.-% Bupivacain 20 Gew.-% Polyethylenglycolmonomethylether 550
C. 60 Gew.-% Polyorthoester (DETOSU/TEG/TEG-diGL 60:80:20) 40 Gew.-% Bupivacain (Kontrolle)
D. 40 Gew.-% Polyorthoester (DETOSU/TEG/TEG-diGl 60:80:20) 40 Gew.-% Bupivacain 20 Gew.-% Polyethylenglycolmonomethylether 550
E. 20 Gew.-% Polyorthoester (DETOSU/TEG/TEG-diGL 60:70:30) 40 Gew.-% Bupivacain 40 Gew.-% Polyethylenglycolmonomethylether.

Die Zusammensetzungen B, D und E wiesen eine nicht-klebrige fließfähige Struktur auf. Die Zusammensetzungen A und C hatten eine sehr klebrige Struktur, waren schwierig zu handhaben und zeigten eine schlechtes Abagbeverhalten aus einer Spritze.
Andere Zusammensetzungen, die andere Polyorthoester enthalten, z.B. jene, welche Diketenacetale der Formel IV enthalten, und jene, welche andere Diole der Formeln NO-R¹-OH, HO-R²-OH, HO-R³-OH und HO-R⁴-OH und verschiedene Wirkstoffe und/oder in verschiedenen Verhältnissen enthalten, werden auf ähnliche Weise hergestellt.
Beispiel 3
Freisetzungsprofile der pharmazeutischen Zusammensetzungen
Die halbfesten Zusammensetzungen von Beispiel 2 wurden gewogen, in Flaschen mit Schraubdeckeln gegeben. 100 ml 50 mM PBS (pH 7,4) wurden in jede Flasche gegeben. Die Testflaschen wurden in einen Inkubator bei 37°C überführt und auf eine Umlaufschüttelmaschine (36 U/min) gegeben. Zu verschiedenen Zeitpunkten wurden Flaschen aus dem Inkubator entfernt, und Proben von etwa 5 ml wurden entfernt und mittels HPLC bei 263 nm auf Bupivacain analysiert. Das verbleibende Puffervolumen wurde entfernt und durch 100 ml frischen Puffer ersetzt.
Die Zusammensetzung B wies eine erhöhte Freisetzungsgeschwindigkeit gegenüber der Kontroll-Zusammensetzung A auf.
Die Zusammensetzung D wies eine ähnliche Freisetzungsgeschwindigkeit wie die Kontroll-Zusammensetzung C auf.
Diese Testergebnisse demonstrierten, dass die pharmazeutischen Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung den Vorteil aufweisen, dass die Freisetzungsgeschwindigkeiten der Zusammensetzung auf vielfältige Weise eingestellt und gesteuert werden können. Die Freisetzungsgeschwindigkeiten können so eingestellt werden, dass sie für eine gewünschte therapeutische Wirkung sorgen, indem man entweder den Molprozentsatz der α-Hydroxysäure enthaltenden Einheiten in dem Polyorthoester ändert, wie im US-Patent Nr. 5,968,543 offenbart, oder indem man einen speziellen Träger wählt oder indem man die Konzentration des Trägers in der Zusammensetzung ändert oder durch eine Kombination aller dieser Faktoren.
Die Zusammensetzungen können bestrahlt werden, und die Freisetzungsgeschwindigkeit der Zusammensetzung E vor und nach Bestrahlung zeigte unter Verwendung des oben beschriebenen Tests über zwölf Tage keinen signifikanten Unterschied.

Claims

Halbfestes Zufuhrvehikel, umfassend: (a) einen Polyorthoester der Formel I oder Formel II
worin: R eine Bindung, -(CH₂)_a- oder -(CH₂)_b-O-(CH₂)_c- ist; worin a eine ganze Zahl von 1 bis 10 ist und b und c unabhängig ganze Zahlen von 1 bis 5 sind; R* ein C_1-4-Alkyl ist; n eine ganze Zahl von mindestens 5 ist; und A für R¹, R², R³ oder R⁴ steht, wobei R¹ ist:
worin: p eine ganze Zahl von 1 bis 20 ist; R⁵ Wasserstoff oder C_1-4-Alkyl ist; und R⁶ ist:
worin: s eine ganze Zahl von 0 bis 30 ist; t eine ganze Zahl von 2 bis 200 ist; und R⁷ Wasserstoff oder C_1-4-Alkyl ist; R² ist:
R³ ist:
worin: x eine ganze Zahl von 0 bis 30 ist; y eine ganze Zahl von 2 bis 200 ist; R⁸ Wasserstoff oder C_1-4-Alkyl ist; R⁹ und R¹⁰ unabhängig C_1-12-Alkylen sind; R¹¹ Wasserstoff oder C_1-6-Alkyl ist und R¹² C_1-6-Alkyl ist; oder R¹¹ und R¹² zusammen C_3-10-Alkylen sind; und R⁴ der Rest eines Diols ist, das mindestens eine funktionelle Gruppe enthält, die unabhängig aus Amid-, Imid-, Harnstoff- und Urethan-Gruppen ausgewählt ist; worin mindestens 0,1 Molprozent der Einheiten A die Formel R¹ aufweisen und (b) einen pharmazeutisch annehmbaren, mit Polyorthoester kompatiblen flüssigen Träger, der ausgewählt ist aus Polyethylenglycolether-Derivaten mit einem Molekulargewicht zwischen 200 und 4000, Polyethylenglycol-Copolymeren mit einem Molekulargewicht zwischen 400 und 4000, Mono-, Di- oder Triglyceriden einer aliphatischen C_2-19-Carbonsäure oder einer Mischung derartiger Säuren, alkoxylierten Tetrahydrofurfurylalkoholen und deren C_1-4-Alkylethern und aliphatischen C_2-19-Carbonsäureestern und biokompatiblen Ölen.
Halbfestes Zufuhrvehikel nach Anspruch 1, in dem die Konzentration des Polyorthoesters im Bereich von 1 bis 99 Gew.-% liegt.
Halbfestes Zufuhrvehikel nach Anspruch 1, in dem der Polyorthoester ein Molekulargewicht zwischen 1000 und 20.000 aufweist.
Halbfestes Zufuhrvehikel nach Anspruch 1, in dem der Bruchteil der Einheiten A, der die Formel R¹ aufweist, zwischen 1 und 90 Molprozent liegt.
Halbfestes Zufuhrvehikel nach Anspruch 1, in dem der Polyorthoester die Formel I aufweist, worin: keine der Einheiten A gleich R² aufweist; R³ ist:
worin: x eine ganze Zahl von 0 bis 10 ist; y eine ganze Zahl von 2 bis 30 ist; und R⁶ ist:
worin: s eine ganze Zahl von 0 bis 10 ist; t eine ganze Zahl von 2 bis 30 ist; und R⁵, R⁷ und R⁸ unabhängig Wasserstoff oder Methyl sind.
Halbfestes Zufuhrvehikel nach Anspruch 5, worin: R³ und R⁶ beide -(CH₂-CH₂-O)₂-(CH₂-CH₂)- sind; R⁵ Methyl ist; und p für 1 oder 2 steht.
Halbfestes Zufuhrvehikel nach Anspruch 5, worin: R³ und R⁶ beide -(CH₂-CH₂-O)₉-(CH₂CH₂)- sind; R⁵ Methyl ist; und p für 1 oder 2 steht.
Pharmazeutische Zusammensetzung, umfassend: (a) einen Wirkstoff; und (b) als Zufuhrvehikel das halbfeste Zufuhrvehikel nach Anspruch 1.
Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 8, in der der Bruchteil des Wirkstoffs 1 bis 60 Gew.-% der Zusammensetzung beträgt.
Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 9, in der der Bruchteil des Wirkstoffs 5 bis 30 Gew.-% der Zusammensetzung beträgt.
Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 8, in der die Zusammensetzung in topischer, in eine Spritze aufziehbarer oder injizierbarer Form vorliegt.
Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 8, in der der Wirkstoff ausgewählt ist aus infektionsverhütenden Mitteln, Antiseptika, Steroiden, therapeutischen Polypeptiden, entzündungshemmenden Mitteln, Krebs-Chemotherapeutika, Narkotika, Lokalanästhetika, antiangiogenetischen Mitteln, Impfstoffen, Antigenen, DNA und Antisense-Oligonukleotiden.
Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 12, in der der Wirkstoff ein therapeutisches Polypeptid ist.
Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 13, in der der Wirkstoff Bone Morphogenic Protein ist.
Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 12, in der der Wirkstoff ein Lokalanästhetikum ist.
Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 15, weiter umfassend ein Glucocorticosteroid.
Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 12, in der der Wirkstoff ein antiangiogenetisches Mittel, ein Krebstherapeutikum, ein Antibiotikum oder ein entzündungshemmendes Mittel ist.
Verwendung einer halbfesten Zufuhrvehikel-Zusammensetzung nach den Ansprüchen 1–7 für die Herstellung eines Medikaments.
Verfahren zur Herstellung des Zufuhrvehikels nach Anspruch 1, umfassend das Mischen der Komponenten (a) und (b).
Verfahren nach Anspruch 19, das in Abwesenheit eines Lösungsmittels durchgeführt wird.
Verfahren nach Anspruch 19 oder 20, das bei einer Temperatur unterhalb von 50°C durchgeführt wird.
Verfahren zur Herstellung der pharmazeutischen Zusammensetzung nach Anspruch 8, worin der Wirkstoff in fester Form vorliegt, umfassend: (1) gegebenenfalls Mahlen des Wirkstoffs, um die Teilchengröße des Wirkstoffs zu verringern; (2) Mischen des Wirkstoffs und des Zufuhrvehikels; und (3) gegebenenfalls Mahlen der Zusammensetzung, um die Teilchengröße des Wirkstoffs zu verringern.