DE60319128T2

DE60319128T2 - Biologisch abbaubare poly(ortho-ester) von di(ketenacetalen) auf dioxangrundlage, sowie sie enthaltende blockcopolymere

Info

Publication number: DE60319128T2
Application number: DE60319128T
Authority: DE
Inventors: Jorge Ashland HELLER; Steven Y. San Francisco NG
Original assignee: AP Pharma Inc
Current assignee: Heron Therapeutics LLC
Priority date: 2002-11-15
Filing date: 2003-11-13
Publication date: 2009-02-05
Anticipated expiration: 2023-11-14
Also published as: EP1569664B1; ATE385801T1; CA2506241A1; US7163694B2; EP1569664A4; US7045589B2; US20040096506A1; JP2006506514A; AU2003295563A1; US20060155101A1; WO2004046328A2; CN1726043A; EP1569664A2; ES2299746T3; WO2004046328A3; KR20050075414A; AU2003295563B2; DE60319128D1

Description

Gebiet
Die Anmeldung betrifft Poly(orthoester). In einer Ausführungsform werden hier bioerodierbare Poly(orthoester) von Di(ketenacetalen) auf Dioxanbasis und Blockcopolymere, die diese enthalten, bereitgestellt.
Hintergrund
Das Interesse an synthetischen bioabbaubaren Polymeren für die systemische Verabreichung von Therapeutika begann in den frühen 1970er Jahren mit der Arbeit von Volles et al., Polymer News 1: 9–15 (1970) unter Verwendung von Poly(milchsäure). Seit dieser Zeit sind zahlreiche andere Polymere als bioerodierbare Matrices für die gesteuerte Freisetzung von Therapeutika hergestellt und untersucht worden.
Die US-Patente Nr. 4079038 , 4093709 , 4131648 , 4138344 und 4180646 offenbaren bioabbaubare oder bioerodierbare Poly(orthoester). Diese Polymere werden durch eine Reaktion zwischen einem Orthoester (oder Orthocarbonat), wie 2,2-Diethoxytetrahydrofuran, und einem Diol, wie 1,4-Cyclohexandimethanol, gebildet. Die Reaktion erfordert eine erhöhte Temperatur und einen erhöhten Druck und eine relativ lange Reaktionszeit. Arzneimittel oder andere Wirkstoffe werden in der Polymermatrix gehalten, um freigesetzt zu werden, wenn das Polymer aufgrund der Hydrolyse der labilen Verknüpfungen biologisch abgebaut wird.
Das US-Patent Nr. 4304767 offenbart Polymere, die durch Umsetzen eines Polyols mit einem polyfunktionellen Ketenacetal hergestellt werden. Diese Polymere stellen eine beträchtliche Verbesserung gegenüber denen der US-Patente Nr. 4079038 , 4093709 , 4131648 , 4138344 und 4180646 dar, da die Synthese rasch bei Raumtemperatur und Atmosphärendruck voranschreitet und die sich ergebenden Polymere überlegene Eigenschaften aufweisen.
Ferner werden Polymere im US-Patent Nr. 4957998 offenbart. Diese Polymere enthalten Acetal-, Carboxyacetal- und Carboxyorthoester-Verknüpfungen und werden durch ein zweistufiges Verfahren hergestellt, beginnend mit der Reaktion zwischen einem polyfunktionellen Ketenacetal und einer Verbindung, die einen Vinylether enthält, gefolgt von der Reaktion mit einem Polyol oder einer Polysäure.
Noch weitere Polymere von ähnlichem Typ werden im US-Patent Nr. 4946931 offenbart. Die Polymere werden durch eine Reaktion zwischen einer Verbindung enthaltend eine Mehrzahl von Carboxylatfunktionen und einem polyfunktionellen Ketenacetal gebildet. Die sich ergebenden Polymere haben sehr rasche Erosionszeiten.
Trotz der einfachen Hydrolyse der Orthoesterverknüpfung sind Poly(orthoester), die nach dem Stand der Technik bekannt sind, außerordentlich stabile Materialien, wenn sie in einen wässrigen Puffer gegeben werden oder wenn sie sich im Körper befinden. Diese Stabilität ist den extremen hydrophoben Eigenschaften der Poly(orthoester) zuzuschreiben, welche die Menge an Wasser stark begrenzt, die in das Polymer eindringen kann. Um brauchbare Erosionsraten zu erreichen, müssen saure Exzipienten physikalisch in das Polymer eingebaut werden. Obwohl diese eine Steuerung der Erosionsraten ermöglicht, kann der physikalisch eingebaute saure Exzipient aus der Polymermatrix mit variierenden Geschwindigkeiten diffundieren, was eine Matrix zurücklässt, die vollständig von dem Exzipienten verarmt ist, während für das Polymer immer noch eine sehr lange verbleibende Lebensdauer verbleibt.
Die US-Patente Nr. 4764364 und 4855132 beschreiben bioerodierbare Polymere, einschließlich Poly(orthoestern) enthaltend eine Aminfunktionalität. Es wird angegeben, dass die Polymere in einer sauren wässrigen Umgebung bei niedrigem pH rascher erodieren als bei einem höheren pH.
Micellensystem für Tumortargeting
Eines der Hauptprobleme bei der Behandlung von Krebs ist die Schwierigkeit, eine ausreichende Konzentration eines Antikrebsmittels im Tumor zu erreichen. Dies beruht auf der Toxizität dieser Mittel, die manchmal extrem ist, welche die Mengen, die verwendet werden können, ernstlich beschränkt. Eine Hauptentdeckung bei der Krebschemotherapie ist aber der sogenannte EPR (enhanced permeation and retention)-Effekt. Der EPR-Effekt basiert auf der Beobachtung, dass das Tumorgefäßsystem, das ein neu gebildetes Gefäßsystem ist, ein unvollständig gebildetes Epithel aufweist und sehr viel durchlässiger als ein bestehendes älteres Gefäßsystem ist, das im wesentlichen für große Moleküle undurchlässig ist. Ferner ist die Lymphdrainage in Tumoren sehr schlecht, wodurch die Rückhaltung von Antikrebsmitteln, die dem Tumor zugeführt wurden, erleichtert wird.
Der EPR-Effekt kann beim Krebstargeting durch Verwendung von Verabreichungssystemen, die Antikrebsmittel enthalten, die zu groß sind, um durch ein normales Gefäßsystem zu permeieren, aber die klein genug sind, um ein Tumorgefäßsystem zu permeieren, verwendet werden, und zwei Ansätze sind entwickelt worden. In einem Ansatz wird ein wasserlösliches Polymer verwendet, das ein Antikrebsmittel enthält, das chemisch an das Polymer über eine hydrolytisch labile Verknüpfung gebunden ist. Diese Arzneimittel-Polymer-Konstrukte werden intravenös injiziert und reichern sich in den Tumoren an, wo sie durch die Zellen über Endozytose internalisiert und in das lysosomale Kompartiment der Zelle über enzymatische Spaltung der labilen Bindung, die das Arzneimittel an das Polymer bindet, freigesetzt werden. Zwei Nachteile dieses Ansatzes sind, dass erstens nicht abbaubare wasserlösliche Polymere verwendet worden sind und dies eine langwierige Fraktionierung des Polymers erfordert, um sicherzustellen, dass das Molekulargewicht des Polymers unterhalb der Nierenausscheidungsgrenze ist, und zweitens das Arzneimittel chemisch an das Polymer gebunden sein muss, was in der Tat eine neue Arzneimittelentität mit den sich ergebenden Regulierungshürden, die überwunden werden müssen, ergibt. Der Einsatz von Polymerkonjugaten in der Krebsdiagnose und -behandlung wird von Duncan et al., "The role of polymer conjugates in the diagnosis and treatment of cancer", S. T. P. Pharma Sciences, 6(4), 237–263 (1996) erörtert und ein Beispiel von einem Alginat-Biowirkstoff-Konjugat ist im US-Patent Nr. 5622718 gegeben.
Ein alternativer Ansatz ist beschrieben worden. Bei diesem Ansatz wird ein AB- oder ABA-Blockcopolymer hergestellt, worin der B-Block hydrophob ist und der A-Block hydrophil ist. Wenn ein solches Material in Wasser gegeben wird, ergibt sich eine Selbstorganisation zu Mizellen mit einem hydrophoben Kern und einer hydrophilen Schale, die den Kern umgibt. Solche Mizellen haben einen Durchmesser von 100 nm, was groß genug ist, dass die Mizellen bei intravenöser Injizierung das normale Gefäßsystem nicht verlassen können, aber sie sind klein genug, um das Gefäßsystem in Tumoren zu verlassen. Ferner ist ein Durchmesser von 100 nm zu klein, um vom retikulohistiozytären System erkannt zu werden, wodurch die Mizellenlebensdauer im Blutstrom vergrößert wird. Wenn der hydrophile Block Poly(ethylenglycol) ist, wird außerdem eine weitere Verbesserung der Blutumlaufzeit festgestellt, wie es mit "Stealth"-Liposomen beobachtet worden ist. Einen Überblick über den Einsatz von Blockcopolymer-Mizellen wird in Kwon et al., "Block copolymer micelles as long-circulating drug delivery vehicles", Adv. Drug Delivery Rev., 16, 295–309 (1995), gegeben.
Die US-Patente Nr. 5412072 , 5449513 , 5510103 und 5693751 beschreiben Blockcopolymere, die als Mizellenverabreichungssysteme brauchbar sind, worin der hydrophile Block Polyethylenglycol ist und die hydrophoben Blöcke verschiedene Derivate von Poly(asparaginsäure), Poly(glutaminsäure) und Polylysin sind. Die US-Patente Nr. 5412072 und 5693751 beschreiben einen Ansatz, bei dem Arzneimittel chemisch an hydrophobe Segmente angebunden worden sind; während die US-Patente Nr. 5449513 und 5510103 einen Ansatz beschreiben, bei dem hydrophobe Arzneimittel physikalisch in dem hydrophoben Teil der Mizelle eingefangen worden sind. Der letzte Ansatz ist eindeutig bevorzugt, da keine chemische Modifizierung des Arzneimittels notwendig ist.
Bioerodierbare Blockcopolymermatrix für die gesteuerte Arzneimittelverabreichung
In AB-, ABA- oder BAB-Blockcopolymeren umfassend einen hydrophilen A-Block und einen hydrophoben B-Block sind die A- und B-Blöcke inkompatibel und es ergibt sich im mikroskopischen Maßstab eine Phasentrennung. Diese Phasentrennung verleiht dem Material einzigartige und nützliche thermische Eigenschaften.
Es gibt einen beträchtlichen Stand der Technik bei Entwicklung von Blockcopolymeren umfassend Poly(ethylenglycol) und bioerodierbare hydrophobe Segmente, wie Poly(L-milchsäure), Poly(L-milch-co-glycolsäure)-Copolymeren und Poly-(ε-caprolacton), und bezüglich der Diskussion ihres Einsatzes als Arzneimittelverabreichungsmittel. Siehe z. B. Wolthuis et al., "Synthesis and characterization of poly(ethylene glycol) poly-L-lactide block copolymers", Third Eur. Symp. Controlled Drug Delivery, 271–276 (1994), Youxin et al., "Synthesis and properties of biodegradable ABA triblock copolymers ...", J. Controlled Release, 27, 247–257 (1993), and US Patent Nr. 5133739 .
Poly(orthoester) sind als mögliche Vehikel für die Arzneimittelverabreichung mit verzögerter Freisetzung bekannt. Siehe z. B. Heller, "Poly(Ortho Esters)", Adv. Polymer Sci., 107, 41–92 (1993), und darin zitierte Literaturstellen, und die US-Patente Nr. 4304767 , 4946931 , 4957998 und 5968543 .
Das US-Patent Nr. 5939453 beschreibt Blockcopolymere, die aus Polyethylenglycolen und bestimmten Poly(orthoestern) hergestellt werden.
Die in diesem Abschnitt und anderswo in dieser Anmeldung aufgeführten Dokumente sind in dieser Anmeldung durch Bezugnahme aufgenommen.
Zusammenfassung
In einem ersten Aspekt werden hier Poly(orthoester) der Formel I bereitgestellt:
worin
n eine ganze Zahl von mindestens 5 ist;
R eine Bindung, -(CH₂)_a- oder -(CH₂)_b-O-(CH₂)_c- ist; worin a eine ganze Zahl von 1 bis 10 ist und b und c unabhängig ganze Zahlen von 1 bis 5 sind;
R^a ein C₁-C₄-Alkyl ist;
R^b Wasserstoff oder ein C₁-C₂-Alkyl ist; und
jedes A unabhängig ausgewählt ist aus R¹, R², R³ und R⁴, wobei R¹:
ist, worin:
p eine ganze Zahl von 1 bis 20 ist;
R⁵ Wasserstoff oder C₁-C₄-Alkyl ist; und
R⁶:
ist, worin:
s eine ganze Zahl von 0 bis 30 ist;
t eine ganze Zahl von 2 bis 200 ist; und
R⁷ Wasserstoff oder C₁-C₄-Alkyl ist;
R²
ist,
R³:
ist, worin:
x eine ganze Zahl von 0 bis 30 ist;
y eine ganze Zahl von 2 bis 200 ist;
R⁸ Wasserstoff oder C₁-C₄-Alkyl ist;
R⁹ und R¹⁰ unabhängig C₁-C₁₂-Alkylen sind;
R¹¹ Wasserstoff oder C₁-C₆-Alkyl ist und R¹² C₁-C₆-Alkyl ist; oder R¹¹ und R¹² zusammen C₃-C₁₀-Alkylen sind; und
R⁴ (i) der Rest von einem Diol enthaltend mindestens eine darin enthaltene Aminfunktionalität oder
(ii) der Rest von einem Diol enthaltend mindestens eine funktionelle Gruppe unabhängig ausgewählt aus Amid-, Imid-, Harnstoff- und Urethangruppen ist.
In einem zweiten Aspekt werden hier pharmazeutische Zusammensetzungen mit gesteuerter Freisetzung bereitgestellt, die umfassen:

(a) einen Wirkstoff; und
(b) als Vehikel den vorstehend beschriebenen Poly(orthoester).

In einem dritten Aspekt wird hier ein Verfahren zur Behandlung eines Krankheitszustands bereitgestellt, der durch lokale Verabreichung mit kontrollierter Freisetzung eines Wirkstoffs behandelbar ist, wie die Behandlung von Schmerzen durch die Verabreichung eines Lokalanästhetikums oder die Behandlung von Krebs durch Verabreichung von einem chemotherapeutischen oder antineoplastischen Mittel, umfassend die lokale Verabreichung einer therapeutisch wirksamen Menge des Wirkstoffs in Form der vorstehend beschriebenen pharmazeutischen Zusammensetzung mit kontrollierter Freisetzung.
In einem vierten Aspekt werden hier Verfahren zur Herstellung der Poly(orthoester) des ersten Aspekts und der pharmazeutischen Zusammensetzungen mit kontrollierter Freisetzung des zweiten Aspekts bereitgestellt.
In einem fünften Aspekt werden hier Blockcopolymere der Formel X, der Formel Y und der Formel Z bereitgestellt: R^A-[OCH₂CH₂]_f-[POE]_g-H (X), R^A-[OCH₂CH₂]_f-[POE]_g-[OCH₂CH₂]_h-OR^B (Y), H-A-[POE]_g-[OCH₂CH₂]_h-[POE]_j-H (Z),worin:
R^A C₁-C₄-Alkyl ist;
R^B C₁-C₄-Alkyl ist;
f und h unabhängig eine ganze Zahl von 2 bis 1.000 sind;
g und j unabhängig eine ganze Zahl von 2 bis 200 sind;
POE eine Poly(orthoester)-Einheit der Formel II ist:
worin
R eine Bindung, -(CH₂)_a- oder -(CH₂)_b-O-(CH₂)_c- ist; worin a eine ganze Zahl von 1 bis 10 ist und b und c unabhängig ganze Zahlen von 1 bis 5 sind;
R^a ein C₁-C₄-Alkyl ist;
R^b H oder ein C₁-C₂-Alkyl ist;
jedes A unabhängig ausgewählt ist aus R¹, R², R³ und R⁴, wobei R¹:
ist, worin:
p eine ganze Zahl von 1 bis 20 ist;
R⁵ Wasserstoff oder C₁-C₄-Alkyl ist; und
R⁶:
ist, worin:
s eine ganze Zahl von 0 bis 30 ist;
t eine ganze Zahl von 2 bis 200 ist; und
R⁷ Wasserstoff oder C₁-C₄-Alkyl ist;
R²
ist,
R³:
ist, worin:
x eine ganze Zahl von 0 bis 30 ist;
y eine ganze Zahl von 2 bis 200 ist;
R⁸ Wasserstoff oder C₁-C₄-Alkyl ist;
R⁹ und R¹⁰ unabhängig C₁-C₁₂-Alkylen sind;
R¹¹ Wasserstoff oder C₁-C₆-Alkyl ist und R¹² C₁-C₆-Alkyl ist; oder R¹¹ und R¹² zusammen C₃-C₁₀-Alkylen sind; und
R⁴ (i) der Rest von einem Diol enthaltend mindestens eine darin enthaltene Aminfunktionalität oder
(ii) der Rest von einem Diol enthaltend mindestens eine funktionelle Gruppe unabhängig ausgewählt aus Amid-, Imid-, Harnstoff- und Urethangruppen ist.
In einem sechsten Aspekt wird hier eine mizellare pharmazeutische Zusammensetzung für die Verabreichung eines hydrophoben oder in Wasser unlöslichen Wirkstoffs bereitgestellt, die den Wirkstoff, der in einem Arzneimittelträger umfassend ein Blockcopolymer der Formel X, der Formel Y oder der Formel Z oder einer Mischung davon physikalisch eingefangen ist, aber nicht daran kovalent gebunden ist, umfasst.
In einem siebten Aspekt wird hier eine Zusammensetzung für die verzögerte Freisetzung eines Wirkstoffs bereitgestellt, die den Wirkstoff dispergiert in einer Matrix umfassend ein Blockcopolymer der Formel X, der Formel Y oder der Formel Z oder einer Mischung davon umfasst.
In einem achten Aspekt wird hier ein Verfahren zur Herstellung eines Blockcopolymers der Formel X, der Formel Y oder der Formel Z bereitgestellt, wie in der "ausführlichen Beschreibung" beschrieben.
Ausführliche Beschreibung
Definitionen
Sofern in dieser Beschreibung nicht anders definiert, werden alle technischen und wissenschaftlichen Ausdrücke hier gemäß den üblichen Definitionen verwendet wie sie durch die Fachleute auf dem Gebiet der synthetischen und pharmazeutischen Chemie gewöhnlich verwendet und verstanden werden.
"Wirkstoff" umfasst irgendeine Verbindung oder Mischung von Verbindungen, die ein vorteilhaftes oder nützliches Ergebnis produzieren. Wirkstoffe sind von solchen Komponenten wie Vehikeln, Trägern, Verdünnungsmitteln, Gleitmitteln, Bindemitteln und anderen Formulierungshilfsmitteln und einkapselnden oder auf andere Weise schützenden Komponenten unterscheidbar. Beispiele für Wirkstoffe sind pharmazeutische, landwirtschaftliche oder kosmetische Mittel. Geeignete pharmazeutische Mittel umfassen lokal oder systemisch wirkende pharmazeutisch aktive Mittel, die einem Subjekt durch topische oder intraläsionale Anwendung (einschließlich beispielsweise der Auftragung auf abgeschürfter Haut, Platzwunden, Stichwunden usw. sowie in chirurgische Schnitte) oder durch Injektion, wie subkutane, intradermale, intramuskuläre, intraokulare oder intraartikuläre Injektion, verabreicht werden können. Beispiele für diese Mittel umfassen, ohne jedoch darauf beschränkt zu sein, infektionsbekämpfende Mittel (einschließlich Antibiotika, Antivirusmitteln, Fungiziden, Antiskabiosa oder Pedikuliziden), Antiseptika (z. B. Benzalkoniumchlorid, Benzethoniumchlorid, Chlorhexidingluconat, Mafenidacetat, Methylbenzethoniumchlorid, Nitrofurazon, Nitromersol und dergleichen), Steroide (z. B. Estrogene, Progesterone, Androgene, Adrenocorticoide und dergleichen), therapeutische Polypeptide (z. B. Insulin, Erythropoietin, morphogenetische Proteine, wie morphogenetisches Knochenprotein, und dergleichen), Analgetika und entzündungshemmende Mittel (z. B. Aspirin, Ibuprofen, Naproxen, Ketorolac, COX-1-Inhibitoren, COX-2-Inhibitoren und dergleichen), Krebs-Chemotherapeutika (z. B. Mechlorethamin, Cyclophosphamid, Fluoruracil, Thioguanin, Carmustin, Lomustin, Melphalan, Chlorambucil, Streptozocin, Methotrexat, Vincristin, Bleomycin, Vinblastin, Vindesin, Dactinomycin, Daunorubicin, Doxorubicin, Tamoxifen und dergleichen), Narkotika (z. B. Morphin, Meperidin, Codein und dergleichen), Lokalanästhetika (z. B. Lokalanästhetika vom Amid- oder Anilid-Typ, wie Bupivacain, Dibucain, Mepivacain, Procain, Lidocain, Tetracain und dergleichen), antiangiogenetische Mittel (z. B. Combrestatin, Contortrostatin, Anti-VEGF und dergleichen), Polysaccharide, Impfstoffe, Antigene, DNA und andere Polynucleotide, Antisense-Oligonucleotide und dergleichen. Auch von Nutzen sind hier andere lokal wirkende Wirkstoffe, wie Adstringenzien, schweißhemmende Mittel, Reizstoffe, Rubefacentia, blasenziehende Mittel, Verödungsmittel, Ätzmittel, Verschorfungsmittel, Keratolytika, Sonnenschutzmittel und eine Vielfalt von Dermatologika, einschließlich hypopigmentierender und juckreizlindernder Mittel. Der Ausdruck "Wirkstoffe" schließt weiter Biozide, wie Fungizide, Pestizide und Herbizide, Pflanzenwachstumspromotoren oder -inhibitoren, Konservierungsmittel, Desinfektionsmittel, Luftreinigungsmittel und Nährstoffe ein.
"Alkyl" bezeichnet ein lineares gesättigtes Hydrocarbyl mit einem bis zu der Zahl der angegebenen Kohlenstoffatome oder ein verzweigtes oder cyclisches gesättigtes Hydrocarbyl mit drei bis zu der Zahl der angegebenen Kohlenstoffatome (z. B. C₁-C₄-Alkyl). Beispiele für Alkyl umfassen Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, Cyclopropyl, n-Butyl, tert.-Butyl, Cyclopropylmethyl und dergleichen.
"Alkylen" bezeichnet einen verzweigten oder unverzweigten gesättigten zweiwertigen Rest mit einem bis zu der Zahl der angegebenen Kohlenstoffatome (z. B. C₁-C₁₂-Alkylen). Beispiele für Alkylen beinhalten Methylen (-CH₂-), Ethylen (-CH₂CH₂-), Isopentylen (-CH₂-CH(CH₃)-CH₂-CH₂-), n-Octylen (-(CH₂)₈-) und dergleichen.
"Bioerodierbar" und "Bioerodierbarkeit" bezeichnen den Abbau, die Zersetzung oder die Verdauung des Poly(orthoesters) durch Einwirkung einer biologischen Umgebung, einschließlich der Einwirkung von lebenden Organismen und insbesondere bei physiologischem pH und bei physiologischer Temperatur. Ein Hauptmechanismus für die Bioerosion der Poly(orthoester), die hier bereitgestellt werden, ist die Hydrolyse von Verknüpfungen zwischen und innerhalb der Einheiten des Poly(orthoesters).
"Umfassend" ist ein einschließender Ausdruck, der so interpretiert wird, dass er die nach dem Ausdruck angeführten Elemente enthält, in sich schließt, abdeckt oder einschließt, aber nicht andere, nicht angeführte Elemente ausschließt.
"Gesteuerte Freisetzung", "verzögerte Freisetzung" und ähnliche Ausdrücke werden verwendet, um eine Weise der Wirkstoff-Zufuhr zu bezeichnen, die stattfindet, wenn der Wirkstoff aus dem Zufuhrvehikel mit einer feststellbaren und steuerbaren Geschwindigkeit über eine Zeitspanne freigesetzt wird, anstatt unmittelbar nach Auftragung oder Injektion verteilt zu werden. Eine gesteuerte oder verzögerte Freisetzung kann sich über Stunden, Tage oder Monate erstrecken und kann als Funktion von zahlreichen Faktoren variieren. Bei der pharmazeutischen Zusammen setzung, die hier bereitgestellt wird, hängt die Freisetzungsgeschwindigkeit von der Art des gewählten Exzipienten und der Konzentration des Exzipienten in der Zusammensetzung ab. Eine weitere Determinante der Freisetzungsgeschwindigkeit ist die Hydrolysegeschwindigkeit der Verknüpfungen zwischen und innerhalb der Einheiten des Poly(orthoesters). Die Hydrolysegeschwindigkeit wiederum kann durch die Zusammensetzung des Poly(orthoesters) und die Zahl der hydrolysierbaren Bindungen im Poly(orthoester) gesteuert werden. Andere Faktoren, welche die Freisetzungsgeschwindigkeit eines Wirkstoffs aus der vorliegenden pharmazeutischen Zusammensetzung bestimmen, umfassen die Teilchengröße, die Acidität des Mediums (entweder innerhalb oder außerhalb der Matrix) und physikalische und chemische Eigenschaften des Wirkstoffs in der Matrix.
"Matrix" bezeichnet die physikalische Struktur des Poly(orthoesters) oder des Blockcopolymers, die im wesentlichen den Wirkstoff auf eine Weise zurückhält, welche die Freisetzung des Wirkstoffs verhindert, bis der Poly(orthoester) oder das Blockcopolymer erodieren oder sich zersetzen.
"PEG" meint Polyethylenglycol, H-[OCH₂CH₂]_k-OH, mit einem numerischen Index, der das nominelle Zahlenmittel des Molekulargewichts, M_n, angibt. Sofern es der Kontext nicht anders erfordert, beinhaltet "PEG" auch Polyethylenglycolmono(C₁-C₄-alkyl)ether, R-[OCH₂CH₂]_k-OH, worin R C₁-C₄-Alkyl ist, was manchmal als "RPEG" bezeichnet wird.
"POE" meint einen Poly(orthoester) oder im Fall der Blockcopolymere eine Poly(orthoester)-Einheit.
"Sequestration" ist der Einschluss oder die Zurückhaltung eines Wirkstoffs in den inneren Räumen einer Poly(orthoester)- oder Blockcopolymer-Matrix. Die Sequestration eines Wirkstoffs innerhalb einer Matrix kann die toxische Wirkung des Mittels begrenzen, die Wirkzeit des Mittels auf gesteuerte Weise verlängern, die Freisetzung des Mittels an einem genau definierten Ort in einem Organismus ermöglichen oder instabile Mittel gegen die Einwirkung der Umgebung schützen.
Eine "therapeutisch wirksame Menge" bedeutet die Menge, die, wenn sie einem Lebewesen zur Behandlung einer Krankheit verabreicht wird, ausreicht, um eine Behandlung für diese Krankheit zu bewirken.
"Behandeln" oder "Behandlung" einer Krankheit umfasst das Verhindern, dass die Krankheit in einem Lebewesen auftritt, welches vielleicht für die Krankheit empfänglich ist, aber noch nicht Symptome der Krankheit erfährt oder zeigt (prophylaktische Behandlung), das Hemmen der Krankheit (die Verlangsamung oder das Anhalten ihrer Entwicklung), die Bereitstellung einer Milderung der Symptome oder Nebenwirkungen der Krankheit (einschließlich palliativer Behandlung) und das Lindern der Krankheit (Verursachen des Rückgangs der Krankheit). Für die vorliegenden Zwecke schließt eine "Krankheit" Schmerzen ein.
Eine "Einheit" bezeichnet ein einzelnes Segment einer Poly(orthoester)-Kette, welches aus dem Rest eines Di(ketenacetal)-Moleküls und dem Rest eines Polyols besteht.
Eine "α-Hydroxysäure enthaltende" Einheit bezeichnet eine Einheit, in der A für R¹ steht, d. h. in der das Polyol aus einer α-Hydroxysäure oder einem cyclischen Diester derselben und einem Diol der Formel HO-R⁶-OH hergestellt ist. Der Bruchteil des Poly(orthoesters), bei dem es sich um α-Hydroxysäure enthaltende Einheiten handelt, beeinflusst die Hydrolysegeschwindigkeit (oder Bioerodierbarkeit) des Poly(orthoesters) oder des ihn enthaltenden Blockcopolymers und wiederum die Freisetzungsgeschwindigkeit des Wirkstoffs.
Eine "Amin enthaltende" Einheit bezeichnet eine Einheit, bei der das Diol mindestens eine darin aufgenommene Aminfunktionalität enthält, welche eine der beiden Einheitentypen ist, worin A R⁴ ist. Der Bruchteil des Poly(orthoesters), der Amin enthaltende Einheiten ist, beeinflusst die pH-Empfindlichkeit der Hydrolysegeschwindigkeit (oder Bioerodierbarkeit) des Poly(orthoesters) oder des ihn enthaltenden Blockcopolymers und wiederum die Freisetzungsgeschwindigkeit des Wirkstoffs.
"Harte" und "weiche" Einheiten bezeichnen individuelle Einheiten des Poly(orthoesters), deren Bruchteile relativ zum Poly(orthoester) als Ganzem den mechanophysikalischen Zustand des Poly(orthoesters) oder des ihn enthaltenden Blockcopolymers bestimmen. "Harte" Einheiten sind Einheiten, worin A R² ist, "weiche" Einheiten sind Einheiten, worin A R³ ist.
Eine "Wasserstoffbrückenbindung"-Einheit bezeichnet eine Einheit, bei der das Diol mindestens eine funktionelle Gruppe unabhängig ausgewählt aus Amid-, Imid-, Harnstoff- und Urethangruppen enthält, die eine der beiden Einheitentypen ist, worin A R⁴ ist. Der Bruchteil des Poly(orthoesters), der Wasserstoffbrückenbindungs-Einheiten ist, bestimmt den mechanophysikalischen Zustand des Polyorthoesters) oder des ihn enthaltenden Blockcopolymers.
"Vehikel" und "Träger" bezeichnen einen Bestandteil, der in einer Zusammensetzung, wie einem pharmazeutischen oder kosmetischen Präparat, aus Gründen enthalten ist, die von der therapeutischen oder einer anderen biologischen Wirkung verschieden sind. Funktionen, für die Vehikel und Träger dienen, beinhalten den Transport eines Wirkstoffs an den interessierenden Ort, die Steuerung der Zugangsgeschwindigkeit oder der Freisetzung des Wirkstoffs durch Sequestration oder andere Mittel und die Vereinfachung der Anwendung des Mittels in dem Bereich, wo die Aktivität erforderlich ist. Beispiele für Vehikel und Träger beinhalten Feststoffe, wie Mikropartikel, Mikrokugeln, Stäbe und Wafer; und Halbfeststoffe, die durch Spritzen oder dgl. oder durch Verteilen mit einem Werkzeug, wie einem Spatel, verteilt werden können.
Angegebene Bereiche, wie Temperaturen, Zeiten, Größen und dgl., sollten als ungefähr angesehen werden, sofern nicht anders angegeben.
Die Poly(orthoester)
Die Poly(orthoester) haben die Formel I:
worin
n eine ganze Zahl von mindestens 5 ist;
R eine Bindung, -(CH₂)_a- oder -(CH₂)_b-O-(CH₂)_c- ist; worin a eine ganze Zahl von 1 bis 10 ist und b und c unabhängig ganze Zahlen von 1 bis 5 sind;
R^a ein C₁-C₄-Alkyl ist;
R^b Wasserstoff oder ein C₁-C₂-Alkyl ist; und jedes A unabhängig ausgewählt ist aus R¹, R², R³ und R⁴, wobei R¹:
ist, worin:
p eine ganze Zahl von 1 bis 20 ist;
R⁵ Wasserstoff oder C₁-C₄-Alkyl ist; und
R⁶:
ist, worin:
s eine ganze Zahl von 0 bis 30 ist;
t eine ganze Zahl von 2 bis 200 ist; und
R⁷ Wasserstoff oder C₁-C₄-Alkyl ist;
R²
ist,
R³:
ist, worin:
x eine ganze Zahl von 0 bis 30 ist;
y eine ganze Zahl von 2 bis 200 ist;
R⁸ Wasserstoff oder C₁-C₄-Alkyl ist;
R⁹ und R¹⁰ unabhängig C₁-C₁₂-Alkylen sind; R¹¹ Wasserstoff oder C₁-C₆-Alkyl ist und R¹² C₁-C₆-Alkyl ist; oder R¹¹ und R¹² zusammen C₃-C₁₀-Alkylen sind; und
R⁴ (i) der Rest von einem Diol enthaltend mindestens eine darin enthaltene Aminfunktionalität oder
(ii) der Rest von einem Diol enthaltend mindestens eine funktionelle Gruppe unabhängig ausgewählt aus Amid-, Imid-, Harnstoff- und Urethangruppen ist.
Da diese Poly(orthoester) Polymere sind, stellt die Zahl der Struktureinheiten n im Poly(orthoester) notwendigerweise den mittleren Wert einer Verteilung und nicht eine genaue Zahl dar. In ähnlicher Weise stellen die Zahl von α-Hydroxysäuregruppen p in den α-Hydroxysäure enthaltenden Einheiten und die Zahl von Ethylenoxidgruppen s und x in den Gruppen R⁶ und R³ ebenfalls notwendigerweise mittlere Werte der Verteilungen und nicht genaue Zahlen dar.
Die Struktur des hier nützlichen Poly(orthoesters) wie in Formel I gezeigt ist eine mit alternierenden Resten eines Di(ketenacetals) und eines Diols, wobei jedes benachbarte Paar von Di(ketenacetal)-Resten durch den Rest von einem Polyol, in einer Ausführungsform einem Diol, getrennt ist. Die hier bereitgestellten Poly(orthoester) werden durch Kondensationsreaktionen zwischen Di(ketenacetalen) und Polyolen, in einer Ausführungsform Diolen, hergestellt, und die Variation im mechanophysikalischen Zustand und in der Hydrolysegechwindigkeit (Bioerodierbarkeit) wird durch die Auswahl und den Einsatz einer Kombination von unterschiedlichen Arten von Diolen erreicht.
Die Poly(orthoester) können in einer solchen Weise hergestellt werden, dass die Geschwindigkeit und der Umfang, mit der sie durch Kontakt mit Körperfluiden bei normalen Körpertemperaturen und normalem Körper-pH hydrolysiert werden, ohne Zugabe von exogenen Säuren durch die Aufnahme von Estern von kurzkettigen α-Hydroxysäuren, wie Estern von Glycolsäure, Milchsäure oder Glycol-Co-Milchsäure-Copolymer, in die Poly(orthoester)-Kette und Variation der Menge dieser Ester relativ zum Poly(orthoester) im Ganzen gesteuert werden können.
In Anwesenheit von Wasser werden diese Ester, wenn sie in die Poly(orthoester)-Kette eingebaut sind, bei einer Körpertemperatur von 37°C und einem physiologischen pH, in einer Ausführungsform bei einem pH von 7,4, ohne weiteres unter Bildung der entsprechenden α-Hydroxysäuren hydrolysiert. Die α-Hydroxysäuren wirken dann als saurer Exzipient, um die Hydrolysegeschwindigkeit des Poly(orthoesters) zu steuern. Wenn der Poly(orthoester) als ein Vehikel oder eine Matrix verwendet wird, die einen Wirkstoff einschließt, bewirkt die Hydrolyse des Poly(orthoesters) die Freisetzung des Wirkstoffs.
Poly(orthoester) mit einem höheren Molprozentsatz an den "α-Hydroxysäure enthaltenden" Einheiten haben eine höhere Rate an Bioerodierbarkeit. In einer Ausführungsform sind die Poly(orthoester) für eine erhöhte Abbaugeschwindigkeit jene, bei denen der Molprozentsatz der "α-Hydroxysäure enthaltenden" Einheiten mindestens 0,1 Mol-%, z. B. etwa 0,1 bis 99 Mol-%, wie z. B. etwa 0,5 bis 50 Mol-%, in einer anderen Ausführungsform etwa 1 bis 30 Mol-%, z. B. etwa 5 bis 30 Mol-%, einschließlich etwa 10 bis 30 Mol-%.
Der Einsatz in diesen Poly(orthoestern) von Diolen enthaltend Aminfunktionalitäten bewirkt, dass die Poly(orthoester) pH-empfindlicher als Poly(orthoester), die solche Diole nicht enthalten, werden und somit bei niedrigerem pH noch rascher hydrolysieren als bei höherem pH. Dies ist z. B. so in einer sauren wässrigen Umgebung, wie sie in Zellen von Lebewesen gefunden wird, und dies ermöglicht, dass die Poly(orthoester) in der extrazellulären Umgebung in einem Lebewesen, wie im Blut, relativ stabil sind, aber in der intrazellulären Umgebung rasch hydrolysieren. Dies macht diese Poly(orthoester) in einer Ausführungsform geeignet für die Zuführung von Wirkstoffen in die Zelle.
Poly(orthoester) mit einem höheren Molprozentsatz der "Amin enthaltenden" Einheiten weisen eine Geschwindigkeit der Bioerodierbarkeit auf, die pH-empfindlicher als die Nicht-"Amin enthaltenden" Poly(orthoester) und dies erhöht sich bei niedrigerem pH. In einer Ausführungsform sind die Poly(orthoester) mit einer größeren pH-Empfindlichkeit jene, bei denen der Molprozentsatz der "Amin enthaltenden" Einheiten im Bereich von etwa 0,1 bis 99,9 Mol-% liegt, in einer anderen Ausführungsform etwa 1 bis 80 Mol-%, z. B. etwa 5 bis 50 Mol-%, einschließlich etwa 10 bis 30 Mol-%.
Außerdem kann der mechanophysikalische Zustand des Poly(orthoesters) auch gesteuert werden. Dies wird durch die Aufnahme der Reste von bestimmten Diolen in ausgewählten Anteilen relativ zum Poly(orthoester) im Ganzen erreicht. Ein hoher Gehalt des Rests von 1,4-Cyclohexandimethanol (als trans-Isomer oder als cis-trans-Isomer-Mischung) oder von einem ähnlichen "harten" Diol oder einem "Wasserstoffbrückenbindungs"-Diol relativ zu einem "weichen" Diol (eine Definition davon wird nachstehend angegeben) ergibt z. B. eine relativ steife Polymerkette und eine festere Substanz und durch Verringerung des Gehalts an "hartem" und "Wasserstoffbrückenbindungs"-Diol relativ zu dem "weichen" Diol ändert sich der Poly(orthoester) fortschreitend von den Stufen eines steifen thermoplastischen Stoffs, eines weichen thermoplastischen Stoffs, eines niedrig schmelzenden Feststoffs in ein salbenartiges Material (viskose Flüssigkeit) und jede Stufe dazwischen.
Ausgedrückt als Molprozent der "harten" oder "Wasserstoffbrückenbindungs"-Einheit relativ zum Poly(orthoester) im Ganzen sind in einer Ausführungsform Poly(orthoester) für flüssige oder salbenartige Zusammensetzungen jene, bei denen die "harte" oder "Wasserstoffbrückenbindungs"-Einheit 20 Mol-% oder weniger ausmacht. In ähnlicher Weise sind in einer Ausführungsform Poly(orthoester) für festere Zusammensetzungen jene, bei denen die "harte" oder "Wasserstoffbrückenbindungs"-Einheit 60 Mol-% oder mehr ausmacht.
Somit werden beide Eigenschaften des sich ergebenden Poly(orthoesters), der aus der Reaktion zwischen dem Di(ketenacetal) der Formel III und einer Mischung der Diole hergestellt wird, durch das Verhältnis der Mengen der zwei oder vier Arten von Diolen in der Diolmischung gesteuert.
Bezüglich der individuellen "α-Hydroxysäure enthaltenden" Einheit ist p in einer Ausführungsform 1 bis 6, in einer anderen Ausführungsform 1 bis 4, in einer anderen Ausführungsform 1 oder 2, in einer anderen Ausführungsform 1; ist R⁵ in einer Ausführungsform Wasserstoff oder Methyl, in einer anderen Ausführungsform Wasserstoff; ist R⁶ in einer Ausführungsform
und ist in den obigen Definitionen von R⁶ s in einer Ausführungsform 2 bis 12, in einer anderen Ausführungsform 2 bis 6 und in einer anderen Ausführungsform 2; ist
R⁷ in einer Ausführungsform Wasserstoff und ist t in einer Ausführungsform 4 bis 12, in einer anderen Ausführungsform 4 bis 6 und in einer anderen Ausführungsform 6.
Bezüglich der individuellen "harten" Einheit ist R² in einer Ausführungsform Cyclohexandimethanol.
Bezüglich der individuellen "weichen" Einheit ist R³ in einer Ausführungsform
worin x in einer Ausführungsform 2 bis 12, in einer anderen Ausführungsform 2 bis 6 und in einer anderen Ausführungsform 2 ist; R⁸ in einer Ausführungsform Wasserstoff ist, y in einer Ausführungsform 4 bis 12 ist, z. B. 10; andererseits sind R⁹ und R¹⁰ in einer Ausführungsform identisch, in einer anderen Ausführungsform ein unverzweigtes C₄-C₁₂-Alkylen und in einer anderen Ausführungsform ein unverzweigten C₆-C₁₂-Alkylen, R¹¹ ist in einer Ausführungsform Wasserstoff und R¹² ist in einer Ausführungsform Methyl.
Bezüglich der individuellen "Amin enthaltenden" Einheit beinhalten Diole der Formel HO-R⁴-OH aliphatische Diole mit 2 bis 12 Kohlenstoffatomen, in einer Ausführungsform 2 bis 10 Kohlenstoffatomen, die durch eine oder zwei Amingruppen unterbrochen sind, und Di(hydroxy)- oder Bis(hydroxyalkyl)-cyclische Amine mit 4 bis 20, in einer Ausführungsform 4 bis 10 Kohlenstoff- oder Stickstoffatomen zwischen den Hydroxygruppen; wobei die Amingruppen sekundäre oder in einer Ausführungsform tertiäre Amingruppen sind.
In einer Ausführungsform sind die Poly(orthoester) jene, bei denen eines oder mehreres von folgendem wahr ist:

(1) n ist eine ganze Zahl von 5 bis 500, in einer Ausführungsform 20 bis 500, einschließlich 30 bis 300;
(2) R ist -CH₂OCH₂-;
(3) R^a ist C₂-C₄-Alkyl, einschließlich Ethyl; und
(4) R^b ist Ethyl; wobei die Anteile der individuellen Einheiten wie oben sind.

Der Umfang der vorliegenden Offenbarung beinhaltet alle Kombinationen der obigen Ausführungsformen.
Herstellung der Poly(orthoester)
Die Poly(orthoester) werden gemäß den Verfahren hergestellt, die in den US-Patenten Nr. 4764364 , 4855132 und 5968543 beschrieben sind. Insbesondere werden die Poly(orthoester) hergestellt durch die Reaktion von einem Di(ketenacetal) der Formel III:
worin L Wasserstoff oder ein C₁-C₃-Alkyl ist,
mit einem Diol der Formel HO-R¹-OH und gegebenenfalls mindestens einem Diol der Formeln HO-R²-OH, HO-R³-OH und HO-R₄-OH.
Zur Bildung des Poly(orthoesters) unter Verwendung einer Mischung der verschiedenen Dioltypen wird die Mischung mit ausgewählten Anteilen auf Basis der gewünschten Eigenschaften des Poly(orthoesters) gebildet. Der Einsatz von steigenden Mengen an Diolen, worin A R¹ ist, erhöht die Bioerodierbarkeit des Poly(orthoesters) und der Einsatz von solchen Diolen, bei denen R⁶ eine Polyethylenoxidgruppe oder ein Alkan ist, erhöht die Weichheit des Polymers; der Einsatz von steigenden Mengen an Diolen, worin A R² ist, erhöht die Härte des Poly(orthoesters); und der Einsatz von Diolen, worin A R³ ist, erhöht die Weichheit des Poly(orthoesters), insbesondere wenn diese Diole niedermolekulare Polyethylenglycole oder aliphatische Diole sind. Der Einsatz von Amin enthaltenden Diolen erhöht die pH-Empfindlichkeit der Bioerodierbarkeit des Poly(orthoesters), wobei sie bei niedrigem pH erhöht wird, und der Einsatz von Wasserstoffbrückenbindungsdiolen erhöht die Härte des Poly(orthoesters).
Die Herstellung der Di(ketenacetale) wie die der Formel III ist in den US-Patenten Nr. 4304767 , 4532335 und 5968543 beschrieben, und ist dem Fachmann auf dem Gebiet bekannt. Ein typisches Verfahren ist die Kondensation eines Bis(diols) der Formel IV
mit zwei Äquivalenten eines 2-Halogencarboxyaldehyddialkylacetals, wie 2-Bromacetaldehyddiethylacetal, gefolgt von der Dehydrohalogenierung, um das Di(ketenacetal) zu ergeben. Die Kondensation eines Glycols mit Diethylbromacetalen wird von Roberts et al., J. Am. Chem. Soc., 80, 1247–1254 (1958) beschrieben und die Dehydrohalogenierung wird von Beyerstedt et al., J. Am. Chem. Soc., 58, 529–553 (1936) beschrieben.
Die Di(ketenacetale) können auch durch die Isomerisation von Di(vinylacetalen) hergestellt werden, die z. B. durch die Kondensation des Bis(diols) der Formel IV mit zwei Äquivalenten eines Vinylaldehyds, wie Acrolein oder Crotonaldehyd, oder von ihren Dialkylacetalen, wie Acroleindimethylacetal, hergestellt werden, und solche Kondensationsreaktionen sind wohlbekannt. Zum Beispiel offenbart Crivello et al., J. Polymer Sci., Teil A: Polymer Chemistry, 34, 3091–3102 (1996) die Herstellung einer Reihe von Ketenacetalen und Di(ketenacetalen), einschließlich 2,2'-Diethyliden-4,4'-bis[1,3]dioxolan) und 3,9-Diethyliden-2,4,8,10-tetraoxoaspiro[5.5]undecan (DETOSU), in jedem Fall durch die Herstellung des entsprechenden Di(vinylacetals) aus dem betreffenden Tetraol und Acrolein und die Isomerisierung mit Tris(triphenylphosphin)rutheniumdichlorid.
Die Isomerisierung kann durch mehrere, in der Technik bekannte Verfahren durchgeführt werden. Diese beinhalten neben dem Einsatz von Tris(triphenylphosphin)rutheniumdichlorid, das unmittelbar vorher aufgeführt wurde, die Isomerisierung in Alkalimetall-nieder-n-alkyl/wasserlöslichen primären Aminlösungen ( US-Patent Nr. 4513143 ) und in Alkalimetallalkoxid/Ethylenamin-Lösungen ( US-Patent Nr. 4532335 ). Ein weiteres Isomerisierungsverfahren ist die Photoisomerisierung in Anwesenheit eines Sensibilisierungsmittels, wie einer organometallischen Übergangsmetallverbindung (z. B. Eisenpentacarbonyl) in einem Alkan (z. B. einem Pentan, Hexan oder Heptan)-Lösungsmittel unter inerter Atmosphäre.
Das Bis(diol) der Formel IV, worin R eine Bindung ist und R^b jeweils Wasserstoff ist, kann durch die Reduktion von Tetramethyl-1,1,2,2-ethantetracarboxylat, erhältlich von Aldrich, mit einem Reduktionsmittel, wie LiAlH₄, in einem Lösungsmittel, wie Diethylether, in einer Ausführungsform bei reduzierter Temperatur, wie 0°C, um das Bis(diol) zu ergeben, hergestellt werden. Eine Reduktion diese Typs wird von Haydock et al, J. Med. Chem. 15: 447–448 (1972) für die Reduktion von Tetraethyl-1,1,4,4-butantetracarboxylat beschrieben.
Die Bis(diole) der Formel IV, worin R -(CH₂)_a- ist und R^b jeweils Wasserstoff ist, können durch die Reaktion eines α,ω-Dihalogenalkans der Formel X-(CH₂)_a- X, worin X Cl oder r ist, wie 1,3-Dibrompropan oder 1,5-Dibrompentan, mit einem Dialkylmalonat der Formel CH₂(COOR³)₂, worin R³ C₁-C₄-Alkyl ist, in Anwesenheit einer starken Base, wie Alkalimetall- oder Erdalkalimetallalkoxiden (z. B. Natrium- oder Magnesiumethoxid) in einem Lösungsmittel, wie einem niederen Alkanoyl (z. B.
Ethanol) um das Tetraalkyl-α,α,ω,ω-alkantetracarboxylat zu ergeben, hergestellt werden. Eine Kopplung dieses Typs wird von Meinchke et al., J. Amer. Chem. Soc., 57, 1133, (1935) für die Herstellung von Tetraethyl-1,1,4,4-butantetracarboxylat aus Diethylmalonat und 1,2-Dibromethan in Anwesenheit von Magnesiumethoxid in Ethanol beschrieben. Das so gebildete Tetracarboxylat wird dann reduziert, um das Bis(diol) zu ergeben. Andere Bis(diole), worin R^b jeweils kein Wasserstoff ist, können aus den entsprechenden Dialkylalkylmalonaten hergestellt werden, die auch von Aldrich erhältlich sind. Das Bis(diol) der Formel IV, worin R -CH₂- ist und R^b jeweils Wasserstoff ist, können auch hergestellt werden durch die Reaktion von Formaldehyd und einem Dialkylmalonat, wie Diethylmalonat, wie von Haworth, J. Chem. Soc., 73: 330–345 (1898) beschrieben, gefolgt von der Reduktion des so gebildeten Tetraethyl-1,1,3,3-propantetracarboxylats, um das Bis(diol) zu ergeben.
Die Bis(diole) der Formel IV, worin R -(CH₂)_b-O-(CH₂)_c- ist, können hergestellt werden durch ein ähnliches Verfahren, wobei das α,ω-Dihalogenalkan mit einem Di(ω-halogenalkyl)ether der Formel X-(CH₂)_b-O-(CH₂)_c- X, worin X Cl oder Br ist, ersetzt wird.
Das Bis(diol) der Formel IV, worin R -CH₂-O-CH₂- ist und R² jeweils Ethyl ist, ist Di(trimethylolpropan) und von Aldrich und von Perstorp erhältlich. Di(vinylacetale) der Formal II, worin R -CH₂-O-CH₂- ist und R² jeweils H, Methyl oder Ethyl ist, können auch aus dem handelsüblichen Trimethylolmethan, Trimethylolethan und Trimethylolpropan in folgender Weise hergestellt werden:
worin das Trimethylolalkan zunächst in das Vinylacetal durch Reaktion mit einem Vinylaldehyd oder dessen Dialkylacetal (Acroleindiethylacetal ist gezeigt) umgewandelt wird, dann ein Teil des sich ergebenden Alkohols zu einer Abgangsgruppe, wie das Tosylat (gezeigt) oder einem anderen Alkan- oder Arensulfonat, umgewandelt wird und diese Verbindung mit Base und dem Alkohol behandelt wird, um das Di(vinylacetal) zu bilden.
Die Rigidität oder Flexibilität des Poly(orthoesters) wird durch die Anteile der "harten" Einheiten und "weichen" Einheiten in der Poly(orthoester)-Struktur bestimmt, wobei eine größere Steifigkeit durch Aufnahme größerer Anteile der "harten" Einheiten in den Poly(orthoester) erreicht wird.
Die Diole der Formeln HO-R¹-OH, HO-R²-OH, HO-R³-OH und HO-R⁴-OH werden gemäß den in der Technik bekannten Verfahren hergestellt, die z. B. in den US-Patenten Nr. 4549010 und 5968543 beschrieben werden. Einige dieser Diole sind im Handel erhältlich.
Das Diol der Formel HO-R¹-OH kann durch Umsetzung eines Diols der Formel HO-R⁶-OH mit 0,5 bis 10 Moläquivalenten eines cyclischen Diesters einer α-Hydroxysäure, wie Lactid oder Glycolid, und Reaktion bei 100 bis 200°C für etwa 12 bis 48 h hergestellt werden. Obwohl Lösungsmittel für diese Reaktion nicht erforderlich sind, können organische Lösungsmittel, wie Dimethylacetamid, Dimethylsulfoxid, Dimethylformamid, Acetonitril, Pyrrolidon, Tetrahydrofuran und Methylbutylether verwendet werden. Diole der Formel HO-R²-OH sind im allgemeinen im Handel erhältlich. Diole der Formel HO-R³-OH können im Handel erhältlich sein oder ihre Herstellung ist allgemein offenbart im US-Patent Nr. 5968543 durch Umsetzung eines geeigneten Divinylethers mit einem Überschuss von einem geeigneten Diol.
Amin enthaltende Diole der Formel HO-R⁴-OH sind Diole, die mindestens ein sekundäres oder in einer Ausführungsform tertiäres Amin enthalten. Sie beinhalten Diole, worin R⁴ ein Amin, wie R'NR''R''' oder R'N=R''', worin R' und R''' jeweils unabhängig ein aliphatisches aromatisches oder aromatisches/aliphatisches geradkettiges oder verzweigtkettiges Hydrocarbyl ist, an das eine der Hydroxygruppen des Diols gebunden ist, und gegebenenfalls worin R' und R''' so gebunden sind, dass das Amin ein cyclisches Amin ist, insbesondere ein geradkettiges oder verzweigtkettiges Alkyl mit 2 bis 10 Kohlenstoffatomen und insbesondere 2 bis 5 Kohlenstoffatomen, und R" Wasserstoff, C₁-C₆-Alkyl, C₆-C₁₀-Aryl oder Aralkyl, insbesondere Alkyl und ganz besonders Methyl. Andere Diole beinhalten jene, worin zwei solcher Amingruppen vorhanden sind, einschließlich im gleichen cyclischen Amin. Somit repräsentieren Diole auf cyclischer Aminbasis der Formel HO-R⁴-OH (Di(hydroxy)- oder Bis(hydroxyalkyl)-substituierte cyclische Amine, wie substituiertes Pyridin, Piperidin, Pyridazin, Pyrimidin, Pyrazin, Piperazin und dgl. Einige veranschaulichende Diole der Formel HO-R⁴-OH beinhalten N,N-Bis(2-hydroxyethyl)amin, N,N-Bis(2-hydroxyethyl)anilin, N-Methyl-N,N-bis(2-hydroxyethyl)amin, N-Butyl-N,N-bis(2-hydroxyethyl)amin, N-Propyl-N,N-bis(2-hydroxyethyl)amin, N-2-Propyl-N,N-bis(2-hydroxyethyl)amin, N-Cyclohexyl-N,N-bis(2-hydroxyethyl)amin, N-Benzyl-N,N-bis(2-hydroxyethyl)amin, 3-Dimethylamino-1,2-propandiol, 3-(tert.-Butylamino)-1,2-propandiol, 1,4-Bis(2-hydroxyethyl)piperidin, 1,4-Bis(2-hydroxyethyl)piperazin, 1,4-Bis(hydroxymethyl)-piperazin, 7-(2,3-Dihydroxypropyl)theophyllin, 3,6-Dihydroxypyridazin, 2,3-Dihydroxypyridin, 2,4-Dihydroxypyridin, 2,6-Dihydroxypyridin, 4,6-Dihydroxypyrimidin, N-Ethyl-N,N-bis(2-hydroxyethyl)amin und dgl. Solche Diole beinhalten solche mit sowohl sekundären als auch tertiären Aminen, in einer anderen Ausführungsform sind tertiäre Amine enthalten. Amin enthaltende Polyole beinhalten N-3-Hydroxypropyl-N,N-bis(2-hydroxyethyl)amin, 1,3-Bis[tris(hydroxymethyl)methylamino]propan, 2,2-Bis(hydroxymethyl)-2,2',2''-nitrilotriethanol, Tris(2-hydroxyethyl)amin, Tris(3-hydroxypropyl)amin und dgl. Diese Diole sind in der Technik in angegebenen Synthesen bekannt und viele sind im Handel erhältlich.
Wasserstoffbrückenbindungsdiole beinhalten Diole, worin R⁴ R'C(=O)NR''R' (Amid), R'C(=O)NR''(=O)R' (Imid), R'NR''C(=O)NR''R (Harnstoff) und R'OC(=O)NR''R' (Urethan) ist, worin R' jeweils unabhängig ein aliphatisches, aromatisches oder aromatisches/aliphatisches geradkettiges oder verzweigtkettiges Hydrocarbyl, insbesondere ein geradkettiges oder verzweigtkettiges Alkyl mit 2 bis 22 Kohlenstoffatomen, insbesondere 2 bis 10 Kohlenstoffatomen und bevorzugter 2 bis 5 Kohlenstoffatomen ist und R'' Wasserstoff oder C₁-C₆-Alkyl, insbesondere Wasserstoff oder Methyl, bevorzugter Wasserstoff, ist. Einige veranschaulichende Diole der Formel HO-R⁴-OH beinhalten N,N'-Bis(2-hydroxyethyl)terephthalamid, N,N'-Bis(2-hydroxyethyl)pyromellitdiimid, 1,1'-Methylendi(p-phenylen)bis-[3-(2-hydroxyethyl)harnstoff], N,N'-Bis-(2-hydroxyethyl)oxamid, 1,3-Bis(2-hydroxyethyl) harnstoff, 3-Hydroxy-N-(2-hydroxyethyl)propionamid, 4-Hydroxy-N-(3-hydroxypropyl)butyramid und Bis(2-hydroxyethyl)ethylendicarbamat. Diese Diole sind in angegebenen Synthesen in der Technik bekannt und viele im Handel erhältlich. Veranschaulichende Diole der Formel HO-(CH₂)_n-NHCO-(CH₂)_m-OH, worin n eine ganze Zahl von 2 bis 6 ist und m eine ganze Zahl von 2 bis 5 ist, werden hergestellt durch die Reaktion von 2-Aminoethanol, 3-Aminopropanol, 4-Aminobutanol, 5-Aminopentanol oder 6-Aminohexanol mit β-Propiolacton, γ-Butyrolacton, δ-Valerolacton oder ε-Caprolacton. Veranschaulichende Diole der Formel HO-(CH₂)_n-NHC(=O)O-(CH₂)_m-OH, worin n und m jeweils ganze Zahlen von 2 bis 6 sind, werden hergestellt durch die Reaktion der gleichen gerade genannten Aminoalkohole mit cyclischen Carbonaten der Formel:
wie Ethylencarbonat. Bisamiddiole der Formel HO-A-NHC(=O)-B-C(=O)NH-A-OH werden hergestellt durch die Reaktion von einer Disäure, gegebenenfalls in aktivierter Form, wie das Diacyldihalogenid, mit zwei Äquivalenten eines Hydroxyamins. Andere Verfahren zur Herstellung der Diole der Formel HO-R⁴-OH sind in der Technik bekannt.
Einmal hergestellt werden das oder die Diole der Formel HO-R¹-OH, HO-R²-OH, HO-R³-OH und HO-R⁴-OH in den gewünschten Anteilen mit dem Di(ketenacetal) der Formel III in einem ungefähren Verhältnis der Gesamtanzahl von Mol Di(ketanacetal) zur Gesamtanzahl von Mol Diolen von 1:1 in einem geeigneten Lösungsmittel bei Umgebungstemperatur gemischt. Die Kondensationsreaktion zwischen dem Di(ketenacetal) und den Diolen wird unter Bedingungen durchgeführt, die z. B. in den US-Patenten Nr. 4764364 , 4855132 und 5968543 beschrieben und den Fachleuten wohlbekannt sind; und sie sind auch ohne weiteres aus den Strukturen der Recktanten selbst ersichtlich. Geeignete Lösungsmittel sind aprotische Lösungsmittel, wie Dimethylacetamid, Dimethylsulfoxid, Dimethylformamid, Acetonitril, Aceton, Ethylacetat, Pyrrolidon, Tetrahydrofuran und Methylbutylether und dgl. Katalysatoren sind für die Reaktionen nicht erforderlich, aber wenn eingesetzt, sind geeignete Katalysatoren Iod in Pyridin, p-Toluolsulfonsäure, Salicylsäure, Lewis- Säuren (wie Bortrichlorid, Bortrifluorid, Bortrichloridetherat, Bortrifluoridetherat, Zinnoxychlorid, Phosphoroxychlorid, Zinkchlorid, Phosphorpentachlorid, Antimonpentafluorid, Zinnoctoat, Zinnchlorid, Diethylzink und Mischungen davon); und Broensted-Katalysatoren (wie Polyphosphorsäure, vernetzte Polystyrolsulfonsäure, saures Silicagel und Mischungen davon). Eine typische Menge an eingesetztem Katalysator ist etwa 0,2 Gew.-% relativ zum Di(ketenacetal). Geringere oder größere Mengen können auch verwendet werden, wie 0,005 Gew.-% bis etwa 2,0 Gew.-% relativ zum Di(ketenacetal). Wenn die Reaktion vollständig ist, lässt man die Reaktionsmischung abkühlen und konzentriert durch Verdampfung am Rotationsverdampfer im Vakuum für einen halbfesten Poly(orthoester); oder durch Fällung in einem Nicht-Lösungsmittel, wie einem Alkanol (z. B. Methanol, Ethanol und dgl.) oder einem Alkan (z. B. Hexanmischungen, Heptanmischungen und dgl.) für einen festen Poly(orthoester). Der Poly(orthoester) kann weiter im Vakuum bei einer erhöhten Temperatur getrocknet werden.
Auch hier eingeschlossen sind vernetzte Poly(orthoester), die durch Einsatz von einem oder mehreren Polyolen mit mehr als zwei funktionellen Hydroxygruppen hergestellt werden. Solche vernetzte Poly(orthoester) können hergestellt werden, indem zuerst das Di(ketenacetal) mit einem Diol, worin A R¹, R², R³, R⁴ oder eine Mischung davon ist, umgesetzt wird und anschließend das oder die Polyole mit mehr als zwei funktionellen Hydroxygruppen zugegeben werden. Alternativ können das oder die Polyole mit mehr als zwei funktionellen Hydroxygruppen gleichzeitig mit den Diolen zugegeben werden. Polyole mit mehr als zwei funktionellen Hydroxygruppen, die für die Herstellung der vernetzten Poly(orthoester) geeignet sind, können geradkettig oder verzweigtkettig sein, einschließlich Polyhydroxylverbindungen, wie 1,2,3-Propantriol, 1,2,5-Pentantriol, 1,2,6-Hexantriol, 1,3,5-Pentantriol, 1,2,4-Butantriol, 1,4,7-Heptantriol, 1,5,10-Decantriol, 1,5,12-Dodecantriol, 1,2,3,4,5,6-Hexanhexol oder solchen Amin enthaltenden Polyhydroxylverbindungen, wie Tris(2-hydroxyethyl)amin und dgl.. Andere veranschaulichende Polyole des Typs sind im US-Patent Nr. 4304767 beschrieben. Die Reaktionsbedingungen (z. B. geeigente Lösungsmittel und Reaktionstemperaturen) und Verfahren zur Herstellung der vernetzten Poly(orthoester) sind ähnlich zu den vorstehend beschriebenen für die Herstellung der Poly(orthoester), die nur die Diole einsetzen, und sie sind auch in den US-Patenten Nr. 4304767 und 5968543 beschrieben.
Die Poly(orthoester) können auch durch Umsetzung des Di(ketenacetals) mit dem oder den ausgewählten Diolen unter ähnlichen Reaktionsbedingungen, aber in Anwesenheit eines "Kettenabbruchmittels" (ein Reagenz, das die Poly(orthoester)-Kettenbildung beendet) hergestellt werden. Geeignete Kettenabbruchmittel sind C₅-C₂₀-Alkanole, insbesondere C₁₀-C₂₀-Alkanole. Das Kettenabbruchmittel ist in einer Ausführungsform mit 1 bis 20 Mol-% auf Basis des Di(ketenacetals) vorhanden. Die so hergestellten Poly(orthoester) haben niedrigere Molekulargewichte mit einer niedrigeren Molekulargewichtsverteilung als solche, die durch die Reaktion der Di(ketenacetale) nur mit Diolen hergestellt werden.
Hier umfasst sind Poly(orthoester), die alle Typen von Einheiten enthalten und auch Poly(orthoester), die nur einen, zwei, drei oder vier Typen von Einheiten enthalten. Auch hier umfasst sind Poly(orthoester), die aus einer Mischung von Einheiten hergestellt werden, die zwei oder mehr Diole des gleichen Typs enthält. Ferner sind hier Poly(orthoester) umfasst, die Triole oder höher Polyole und/oder "Kettenabbruchmittel"-Monoalkohole wie vorstehend beschrieben enthalten.
Die Blockcopolymere
In einem fünften Aspekt werden hier Blockcopolymere der Formel X, Formel Y und Formel Z bereitgestellt: R^A-[OCH₂CH₂]_f-[POE]_g-H (X), R^A-[OCH₂CH₂]_f-[POE]_g-[OCH₂CH₂]_h-OR^B (Y), H-A-[POE]_g-[OCH₂CH₂]_h-[POE]_j-H (Z),worin:
R^A C₁-C₄-Alkyl ist;
R^B C₁-C₄-Alkyl ist;
f und h unabhängig eine ganze Zahl von 2 bis 1.000 sind;
g und j unabhängig eine ganze Zahl von 2 bis 200 sind;
POE eine Poly(orthoester)-Einheit der Formel II ist:
worin
R eine Bindung, -(CH₂)_a- oder -(CH₂)_b-O-(CH₂)_c- ist; worin a eine ganze Zahl von 1 bis 10 ist und b und c unabhängig ganze Zahlen von 1 bis 5 sind; und
R^a ein C₁-C₄-Alkyl ist;
R^b Wasserstoff oder ein C₁-C₂-Alkyl ist; jedes A unabhängig ausgewählt ist aus R¹, R², R³ und R⁴, wobei R¹:
ist, worin:
p eine ganze Zahl von 1 bis 20 ist;
R⁵ Wasserstoff oder C₁-C₄-Alkyl ist; und
R⁶:
ist, worin:
s eine ganze Zahl von 0 bis 30 ist;
t eine ganze Zahl von 2 bis 200 ist; und
R⁷ Wasserstoff oder C₁-C₄-Alkyl ist;
R²
ist,
R³:
ist, worin:
x eine ganze Zahl von 0 bis 30 ist;
y eine ganze Zahl von 2 bis 200 ist;
R⁸ Wasserstoff oder C₁-C₄-Alkyl ist;
R⁹ und R¹⁰ unabhängig C₁-C₁₂-Alkylen sind;
R¹¹ Wasserstoff oder C₁-C₆-Alkyl ist und R¹² C₁-C₆-Alkyl ist; oder R¹¹ und R¹² zusammen C₃-C₁₀-Alkylen sind; und
R⁴ (i) der Rest von einem Diol enthaltend mindestens eine darin enthaltene Aminfunktionalität oder
(ii) der Rest von einem Diol enthaltend mindestens eine funktionelle Gruppe unabhängig ausgewählt aus Amid-, Imid-, Harnstoff- und Urethangruppen ist.
Aufgrund des polymeren Charakters dieser Moleküle stellen die Anzahl an Struktureinheiten innerhalb der Blöcke f, g, h und j notwendigerweise Durchschnitte von Verteilungen und nicht genaue Zahlen dar; und in einer Ausführungsform, wenn f und h oder g und j als gleich beschrieben werden, weist dies darauf hin, dass die durchschnittlichen Werte von f und h oder von g und j etwa gleich sein sollten. Die Längen von anderen Polymerketten, wie das Poly(ethylenglycol) von R⁶; von dem langkettigen Diol von R⁶; und von der Poly(α-hydroxysäure)-Gruppe mit R¹ stellen in ähnlicher Weise notwendigerweise Durchschnitte der Verteilungen und nicht genaue Zahlen dar.
Die Blockcopolymere sind AB (Formel X)-, ABA (Formel Y)- und BAB (Formel Z)-Blockcopolymere in denen die A-Blöcke hydrophiles Poly(ethylenglycol) sind und die B-Blöcke hydrophobe Poly(orthoester) sind. Innerhalb von diesen sind die Poly(orthoester)-Blöcke aus alternierenden Resten von einem Di(ketenacetal) und einem Diol zusammengesetzt.
Die Eigenschaften der Blockcopolymere, einschließlich sowohl der mechanophysikalischen Eigenschaften als auch der Bioerodierbarkeit, werden durch den Typ des Blockcopolymers, ob AB-Diblock, ABA-Triblock oder BAB-Triblock, der Länge der PEG- und POE-Blöcke und dem oder den in den POE-Blöcken eingesetzten Diolen (in einer Ausführungsform der Anteil des Diols der allgemeinen Formel HO-R¹-OH, der in den POE-Blöcken eingesetzt wird) bestimmt.
In einer Ausführungsform sind die Blockcopolymere jene, in denen eines oder mehrere aus folgendem wahr ist:

(1) f und h sind unabhängig eine ganze Zahl von 10 bis 500, einschließlich 50 bis 250, z. B. 100, für die mizellare Verabreichung; und f und h sind unabhängig eine ganze Zahl von 50 bis 1.000, einschließlich 100 bis 1.000, z. B. 250 bis 1.000, für bioerodierbare Matrices; und f und h sind in einer Ausführungsform gleich, wenn beide vorhanden sind;
(2) g und j sind unabhängig eine ganze Zahl von 5 bis 100, einschließlich 10 bis 50, z. B. 15, für die mizellare Verabreichung; und g und j sind unabhängig eine ganze Zahl von 10 bis 200, einschließlich 20 bis 200, z. B. 50 bis 200, für bioerodierbare Matrices; und g und j sind in einer Ausführungsform gleich, wenn beide vorhanden sind;
(3) R^A und R^B sind Methyl;
(4) R ist -CH₂OCH₂-;
(5) R^a ist C₂-C₄-Alkyl, einschließlich Ethyl; und
(6) R^b ist Ethyl; wobei die Anteile der individuellen POE-Einheiten wie oben für die Poly(orthoester) sind.

Die Offenbarung der Blockcopolymere hier beinhaltet alle Kombinationen der obigen Ausführungsformen.
Herstellung der Blockcopolymere
Die Diblockcopolymere der Formel X werden in einer zweistufigen Synthese hergstellt. In einem ersten Schritt wird ein niederer Alkyl-PEG-Ether der Formel R^A-[OCH₂CH₂]_f-OH, worin R^A C₁-C₄-Alkyl ist (ein RPEG), mit einem Überschuss von einem Di(ketenacetal) der Formel III:
umgesetzt, um ein Zwischenprodukt der Formel V zu bilden:
Polyethylenglycole und Polyethylenglycolniederalkylether von verschiedenen Kettenlängen (Molekulargewichten) sind aus einer Reihe von Quellen erhältlich, einschließlich Aldrich Chemical Company, Inc., Milwaukee, WI, und Shearwater Polymers, Huntsville, AL.
Im zweiten Schritt wird ein Diol der Formel HO-R¹-OH, HO-R²-OH, HO-R³-OH oder HO-R⁴-OH oder einer Mischung davon mit der Lösung des ersten Schritts (enthaltend das Zwischenprodukt der Formel V und den Überschuss von Di(ketenacetal)) umgesetzt, um den POE-Block zu verlängern, wodurch das Diblockcopolymer der Formel X gebildet wird.
Da das Di(ketenacetal) und das Diol in einem Verhältnis von 1:1 reagieren, um den POE-Block des Diblockcopolymers zu bilden, werden die Mengen des RPEG, des Di(ketenacetals) und des Diols so gewählt, dass die Molmenge des Di(ketenacetals) gleich der Summe der Molmengen von dem RPEG und dem Diol ist.
Der Wert von f im PEG-Block, d. h. die Länge des PEG-Blocks, wird durch das gewählte RPEG bestimmt. Der Wert von g im POE-Block, d. h. die Länge des POE-Blocks, wird durch die Molmenge an Diol relativ zur Molmenge an RPEG bestimmt: umso größer die Molmenge von Diol (unter der Annahme, dass das Di(ketenacetal) in zumindest äquimolarer Menge vorhanden ist), desto länger ist der POE-Block.
Die Triblockcopolymere der Formel Y werden auch in einer zweistufigen Synthese gebildet. In dem ersten Schritt wird ein Überschuss des Di(ketenacetals) der Formel III mit Diol der Formel HO-R¹-OH, HO-R²-OH, HO-R³-OH oder HO-R⁴-OH oder einer Mischung davon umgesetzt, um einen POE-Block zu bilden, der an jedem Ende mit einer Di(ketenacetal)-Einheit abgeschlossen ist, wodurch ein Zwischenprodukt der Formel VI gebildet wird:
Im zweiten Schritt wird das Zwischenprodukt der Formel VI mit 2 Äquivalenten von PEG oder einem RPEG umgesetzt, um das Triblockcopolymer der Formel Y zu bilden.
Da das Di(ketenacetal) und das Diol im wesentlichen in einem Verhältnis von 1:1 reagieren, um den POE-Block des Triblockcopolymers zu bilden, aber ein Di(ketenacetal)-Abschluß des POE-Blocks gewünscht ist, werden die Mengen des Di(ketenacetals) und des Diols so gewählt, dass die Molmenge an Di(ketenacetal) leicht größer ist als die Molmenge des Diols. Das Molverhältnis von PEG/RPEG zum POE-Block sollte etwa 2:1 sein, aber ein Überschuss an PEG/RPEG kann eingesetzt werden, da er ohne weiteres von dem Polymer nach der Vervollständigung der Reaktion abgetrennt werden kann.
Die Werte von f und h für die PEG-Blöcke werden durch das gewählte PEG/RPEG bestimmt. Typischerweise sind f und h gleich, wenn ein einzelnes PEG/RPEG verwendet wird; aber wenn zwei oder mehr PEGs/RPEGs von unterschiedlichen Längen verwendet werden, dann können Mischungen von Copolymeren enthaltend variierende PEG-Blocklängen erhalten werden, und diese Mischungen können nach Bedarf durch solche Molekulargewichtsfraktionierungstechniken wie die Gelpermeationschromatographie getrennt werden. Der Wert von g für den POE-Block wird hauptsächlich durch das Verhältnis des Di(ketenacetals) zum eingesetzten Diol, um das POE zu bilden, bestimmt.
Die Triblockcopolymere der Formel Z werden auch in einer zweistufigen Synthese gebildet.
In dem ersten Schritt wird ein PEG der Formel H-[OCH₂CH₂]_h-OH mit einem Überschuss von Di(ketenacetal) der Formel III umgesetzt, um ein Zwischenprodukt der Formel VII zu bilden:
Im zweiten Schritt wird ein Diol der Formel HO-R¹-OH, HO-R²-OH, HO-R³-OH oder HO-R⁴-OH oder eine Mischung davon mit der Lösung des ersten Schritts (enthaltend das Zwischenprodukt der Formel VII und den Überschuss an Di(keten acetal)) umgesetzt, um die POE-Blöcke zu verlängern, wodurch das Triblockcopolymer der Formel Z gebildet wird.
Da das Di(ketenacetal) und das Diol in einem Verhältnis von 1:1 reagieren, um die POE-Blöcke von dem Diblockcopolymer zu bilden, werden die Mengen des PEG, des Di(ketenacetals) und des Diols so gewählt, dass die Molmenge von Di(ketenacetal) gleich der Summe der Molmengen des PEG und des Diols ist.
Der Wert von h für den PEG-Block wird durch das gewählte PEG bestimmt. Die Werte von g und j für die POE-Blöcke werden durch die Molmenge vom Diol relativ zur Molmenge an PEG bestimmt: umso größer die Molmenge an Diol (unter der Annahme, dass das Di(ketenacetal) in zumindest äquimolarer Menge vorhanden ist), desto länger sind die POE-Blöcke. Typischerweise sind die POE-Blöcke im Durchschnitt von gleicher Länge.
Bei einer alternativen Synthese des Triblockcopolymers der Formel Z werden POE-Blöcke hergestellt, die mit Di(ketenacetal)-Einheiten abgeschlossen sind (Zwischenprodukte der Formel V), und mit 0,5 Moläquivalenten PEG umgesetzt, um jedes Ende des PEG mit den POE-Blöcken abzuschließen.
In allen Synthesen, in denen die Copolymere eine nicht umgesetzte Di(ketenacetal)-Endgruppe aufweisen können, kann das Copolymer mit einer Hydroxy enthaltenden Verbindung, wie einem C₁-C₄-Alkohol umgesetzt werden, um das Copolymer mit Alkoxyeinheiten abzuschließen; solche Copolymere mit Alkoxy-Endgruppe sind hier im Umfang enthalten. Die Hydroxy enthaltende Verbindung, insbesondere ein C₁-C₄-Alkohol, kann im Überschuss eingesetzt werden und der nicht umgesetzte Überschuss ohne weiteres während der Reinigung des Polymers abgetrennt werden.
Geeignete Reaktionsbedingungen für die Bildung der Copolymere sind jene Bedingungen, die für die Bildung von Poly(orthoestern) wohlbekannt sind, wie sie im US-Patent Nr. 5968543 und den anderen Dokumenten, die im Abschnitt "Hintergrund" dieser Anmeldung zitiert wurden, beschrieben sind. Typischerweise erfolgt die Reaktion in einem polaren aprotischen Lösungsmittel, wie den vorstehend genannten Lösungsmitteln zur Herstellung der α-Hydroxysäure enthaltenden Diole, und Ether, insbesondere Tetrahydrofuran. Ein Katalysator kann, falls gewünscht oder notwendig, verwendet werden und er kann aus den Katalysatoren ausgewählt werden, die in der Technik für die Bildung von Orthoestern bekannt sind. Solche geeigneten Katalysatoren beinhalten Iod/Pyridin, starke Säuren wie p-Toluolsulfonsäure; Lewis-Säuren, wie Bortrichloridetherat, Bortrifluoridetherat, Zinnoxychlorid, Phosphoroxychlorid, Zinkchlorid, Phosphorpentafluorid, Antimonpentafluorid, Zinnchlorid und dgl.; und Broensted-Säuren, wie Polyphosphorsäure, Polystyrolsulfonsäure und dgl.. Ein geeigneter Katalysator ist p-Toluolsulfonsäure. Die Menge des eingesetzten Katalysators ist etwa 0,2 Gew.-% relativ zu dem Di(ketenacetal), obwohl Mengen zwischen 0,005% und 2% eingesetzt werden können.
Geeignete Reaktionstemperaturen sind von Raumtemperatur bis zum Siedepunkt des eingesetzten Lösungsmittels, z. B. zwischen 20°C und 70°C; und geeignete Reaktionszeiten sind zwischen einigen Minuten und 48 Stunden, typischerweise zwischen 15 min und 24 h.
Wenn die Bildung des Blockcopolymers vollständig ist, kann das Copolymer durch Ausfällung in einem nichtpolaren aprotischen Lösungsmittel, wie Hexan, isoliert werden. Typischerweise wird die Reaktionsmischung, die das Copolymer enthält, (welche vor der Zugabe abgekühlt werden kann) langsam zu etwa dem 10-fachen Volumen des heftig gerührten Lösungsmittels bei Raumtemperatur hinzugefügt. Das ausgefällte Blockcopolymer kann durch Filtration, Dekantieren oder ein anderes geeignetes Verfahren gesammelt, gewaschen, um nicht umgesetzte Monomere oder andere Verunreinigungen zu entfernen, und getrocknet werden, typischerweise in einem Vakuumofen bei einer Temperatur unterhalb seines Schmelzpunkts.
Die Bioerodierbarkeit eines Blockcopolymers, das hier bereitgestellt wird, wird durch zwei Faktoren bestimmt: zunächst der Umfang, mit dem das Copolymer intakt in einem wässrigen Medium gelöst/suspendiert wird, die Löslichkeit des Copolymers; und zweitens der Umfang, mit dem das Copolymer oder, um genauer zu sein, der oder die POE-Blöcke, in der Umgebung, der es ausgesetzt ist, abgebaut wird. Die Geschwindigkeit des Abbaus des oder der POE-Blöcke des Copolymers in einer wässrigen Umgebung wird durch die hydrophilen Eigenschaften des Copolymers und durch den Anteil von α-Hydroxysäureester-Gruppen, falls vorhanden, in dem oder den Blöcken bestimmt, wobei einer größere Bioerodierbarkeit in einer Ausführungsform durch die Aufnahme eines größeren Anteils von Diolen der Formel HO-R¹-OH in der Diolmischung, die zur Bildung des oder der POE-Blöcke verwendet wird, erreicht wird.
Verwendungen der Poly(orthoester)
Die vorliegenden Poly(orthoester) können für jeden Gebrauch eingesetzt werden, bei denen bioerodierbare Polymere brauchbar sind, wie als Vehikel für die verzögerte Freisetzung eines Wirkstoffs.
Um den Poly(orthoester) als Vehikel oder Träger für verzögerte Freisetzung zu verwenden, muss der Wirkstoff in eine Matrix des Poly(orthoesters) einverleibt werden oder in einer Kapsel (oder einer "Mikrokapsel" oder "Nanokapsel", wie jene Ausdrücke manchmal verwendet werden) des Poly(orthoesters) verkapselt werden. Verfahren zur Herstellung der Dosierungsformen für verzögerte Freisetzung unter Verwendung von bioabbaubaren Polymeren sind in der Technik wohlbekannt, wie in den Literaturstellen erörtert, die im Abschnitt "Beschreibung der damit verbundenen Technik" dieser Anmeldung zitiert wurden und in anderen Literaturstellen, die den Fachleuten auf dem Gebiet bekannt sind; daher hat ein Fachmann auf dem Gebiet unter Berücksichtigung des Fachwissens und dieser Offenbarung keine Schwierigkeit bei der Herstellung von Formulierungen mit verzögerter Freisetzung unter Verwendung der hier bereitgestellten Poly(orthoester). Geeignete Wirkstoffe beinhalten Therapeutika, wie pharmazeutische oder pharmakologische Wirkstoffe, z. B. Arzneimittel und Medikamente, und auch Prophylaktika, Diagnosemittel und andere Chemikalien oder Materialien, die bei der Vermeidung oder Behandlung von Krankheiten geeignet sind. Die hier bereitgestellten Zusammensetzungen sind in einer Ausführungsform für die therapeutische Behandlung von Menschen und anderen Säugetieren brauchbar, sie können aber auch für andere Tiere verwendet werden. Außerdem können die hier bereitgestellten Zusammensetzungen mit verzögerter Freisetzung auch für die Freisetzung von kosmetischen und landwirtschaftlichen Mitteln oder für die Freisetzung von Bioziden, wie Fungiziden oder anderen Pestiziden, in eine Umgebung verwendet werden, in der eine verlängerte Freisetzung des Wirkstoffs gewünscht ist.
Bei Matrixformulierungen wird der Poly(orthoester) zunächst mit dem Wirkstoff gemischt. Eine hohe Homogenität kann durch Mischen des Poly(orthoesters) in einem durch Wärme erweichten Zustand mit dem Wirkstoff, gefolgt von der Verringerung der Temperatur, um die Zusammensetzung zu härten, erreicht werden. Alternativ kann der Poly(orthoester) in einem geeigneten Gießlösungsmittel, wie Tetrahydrofuran, Methylenchlorid, Chloroform oder Ethylacetat, gelöst werden und der Wirkstoff kann dann in der Poly(orthoester)-Lösung dispergiert oder gelöst werden, gefolgt von der Verdampfung des Lösungsmittels, um die fertige Zusammensetzung zu erhalten. Ein anderes Verfahren ist das Mahlen eines festen Poly(orthoester)-Materials zu einem Pulver, das dann mit einem pulvrigen Wirkstoff gemischt wird. Der Wirkstoff kann auch in die Mischung der Monomere vor Polymerisation aufgenommen werden, vorausgesetzt, dass er unter den Polymerisationsbedingungen stabil ist und die Polymerisationsreaktion nicht stört.
Wenn der Wirkstoff einer ist, der bei erhöhten Temperaturen (z. B. über 40°C) oder in Anwesenheit von organischen Lösungsmitteln oder organischen Lösungsmittel/Wasser-Mischungen instabil ist, wie ein Protein, dann können spezielle Herstellungstechniken erforderlich sein, um das Einwirken von schädigenden Bedingungen auf den Wirkstoff zu minimieren. Solche Techniken sind z. B. in den US-Patenten Nr. 620697 , das ein Ultraschallschmelzen unter Bildung matrixartiger pharmazeutischer Zusammensetzungen offenbart, und 5518730 , das ein Schmelzschleudern offenbart, offenbart, wobei diese beiden Techniken so gestaltet sind, um das Einwirken von erhöhten Temperaturen auf das Polymer und den Wirkstoff zu minimeren. Andere Verfahren sind in den Patenten und Literaturstellen, die an anderer Stelle in dieser Anmeldung zitiert sind, offenbart.
Ein alternatives Verfahren zur Aufnahme und Freisetzung von empfindlichen Therapeutika ist der Einsatz von bioerodierbaren Poly(orthoestern), die physikalische Eigenschaften besitzen, die für diese Aufnahme maßgeschneidert sind. Der Poly(orthoester) kann z. B. so ausgewählt werden, dass er halbfest ist und eine salbenartige Konsistenz aufweist, statt vollständig fest zu sein. Somit kann ein Poly(orthoester) ausgewählt werden, der eine sehr hohe Viskosität bei normaler Körpertemperatur von 37°C aufweist, so dass wenn überhaupt eine geringe Verformung bei dieser Temperatur stattfindet. Die Viskosität des Poly(orthoesters) kann sich aber bei Temperaturen nicht mehr als 45°C oder in einer Ausführungsform bei 40°C deutlich verringern, so dass die Injektion des Materials bei einer Temperatur möglich sein kann, bei der der Wirkstoff seine Aktivität beibehält.
Die Zusammensetzung, die nach einem der obigen Verfahren erhalten wird, kann ohne weiteres zu einer Vielfalt von Gestalten und Formen zur Implantation, Einfügung oder Anbringung auf den Körper oder in Körperhohlräume oder -durchgänge verarbeitet werden. Der Poly(orthoester) kann z. B. zu einem Dünnfilm spritzgegossen, extrudiert oder komprimiert werden oder in Mittel verschiedener geometrischer Gestalten oder Formen, wie flach, quadratisch, rund, zylindrisch, röhrenförmig, scheibenförmig, ringförmig und dgl., überführt werden. Stab- oder Pellet-förmige Mittel können über einen Trokar implantiert werden, wie es für Norplant^®-Implantate bekannt ist, und diese oder andere Formen können durch kleinere chirurgische Maßnahmen implantiert werden. Alternativ kann ein Mittel im Anschluss an eine große chirurgische Maßnahme, wie einer Tumorentfernung bei der chirurgischen Behandlung von Krebs, implantiert werden. Die Implantation von Polymer-Wafern enthaltend Antikrebsmittel wird z. B. in den US-Patenten Nr. 5626862 und 5651986 und darin zitierten Literaturstellen beschrieben; und die hier bereitgestellten Poly(orthoester) sind in solchen Anwendungen brauchbar.
Die Poly(orthoester)-Zusammensetzung kann auch durch eine Spritze subkutan oder intramuskulär als Teilchen von 0,1 bis 1.000 μm, in einer Ausführungsform 0,5 bis 200 μm und in einer anderen Ausführungsform 1 bis 150 μm, suspendiert in einer pharmazeutisch verträglichen Injektionsbasis injiziert werden. Flüssige Vehikel, die zum Suspendieren der Arzneimittel-Poly(orthoester)-Zusammensetzung für die Injektion brauchbar ist, beinhalten isotone Kochsalzlösung oder Öle (wie Maisöl, Baumwollöl, Erdnussöl und Sesamöl), die bei Bedarf andere Adjuvantien enthalten können.
Eine andere injizierbare Dosierungsform kann aus einem Wirkstoff hergestellt werden, der in einem hier bereitgestellten Poly(orthoester) gemischt wird, der eine halbfeste Konsistenz aufweist oder der bei Mischung mit einem geeigneten flüssigen Exzipienten eine halbfeste Zusammensetzung bildet, wie die Zusammensetzung, die in der US-Patentanmeldung Nr. 09/854180 (internationale Veröffentlichung Nr. WO 01/85139 ) beschrieben ist. Eine solche Dosierungsform kann durch Injektion verabreicht werden. Eine solche Dosierungsform kann auch durch direkte Anwendung auf eine zu behandelnde Fläche, wie durch Verteilen in einer Wunde mit einem Spatel, verabreicht werden.
Die Poly(orthoester)-Zusammensetzung, die entweder durch Injektion oder Implantation verabreicht wird, geht im Körper eine Bioerosion in nicht toxische und nicht reaktive Materialien ein. Durch die Steuerung der Anzahl der hydrolysierbaren Bindungen im Poly(orthoester) kann der Wirkstoff mit einer gewünschten Geschwindigkeit freigesetzt werden. Implantate, die durch die vorliegenden Poly(orthoester) hergestellt werden, in denen der Poly(orthoester) die Matrix bildet, die einen Wirkstoff enthält, weisen auch den Vorteil auf, dass sie aufgrund der Bioerodierbarkeit des Poly(orthoesters) keine Entfernung erfordern.
In einigen Ausführungsformen können Teilchen mit einem Kern aus dem reinen Wirkstoff, der mit dem vorliegenden Poly(orthoester) in unterschiedlicher Dicke beschichtet ist, für die verzögerte Verabreichung des Wirkstoffs verwendet werden. Die Beschichtung oder Verkapselung der diskreten Teilchen des Wirkstoffs können durch herkömmliche Verfahren bewerkstelligt werden, die den Fachleuten auf dem Gebiet wohlbekannt sind. Zum Beispiel können feinteilige Arzneimittelteilchen in einem Lösungsmittelsystem (in dem das Arzneimittel nicht löslich ist) enthaltend den gelösten Poly(orthoester) und andere Exzipienten suspendiert und anschließend sprühgetrocknet werden. Alternativ können die Arzneimittelteilchen in eine Drehtrommel oder einen Fließbetttrockner gegeben werden und der Poly(orthoester), der in einem Trägerlösungsmittel gelöst ist, wird auf die Arzneimittelteilchen gesprüht, bis eine geeignete Beschichtungsmenge auf den Teilchen abgeschieden worden ist, um eine gewünschte Dicke zu ergeben. Die Beschichtung kann auch durch Suspendieren der Arzneimittelteilchen in einem Lösungsmittelsystem enthaltend den gelösten Poly(orthoester) gefolgt von der Zugabe eines Nicht-Lösungsmittels zur Suspension, was die Ausfällung des Poly(orthoesters) und die Bildung einer Beschichtung auf den Arzneimittelteilchen bewirkt, erreicht werden.
Für die Zusammensetzungen mit verzögerter Freisetzung ist, da der Wirkstoff über einen gesteuerten Zeitraum freigesetzt wird, das Mittel gewöhnlich in einer Menge vorhanden, die größer als ist die herkömmliche Einzeldosis. Die relativen Anteile des Wirkstoffs und des Poly(orthoesters) können über einen großen Bereich (z. B. 0,1 bis 50 Gew.-%) in Abhängigkeit von dem Therapeutikum und der gewünschten Wirkung variieren.
Zusammensetzungen mit verzögerter Freisetzung von kosmetischen und landwirtschaftlichen Mitteln können auch durch irgendeines der vorstehend beschriebenen Verfahren unter Verwendung der hier bereitgestellten Poly(orthoester) hergestellt werden.
Die festen Poly(orthoester) (solche, die einen hohen Prozentsatz der "harten" Einheit und/oder einen hohen Anteil der "Wasserstoffbindungs"-Einheit enthalten) eignen sich auch für eine Vielfalt von orthopädischen Anwendungen. Sie können z. B. als Bruchfixierungsvorrichtungen zur Reparation von osteochondralen Defekten, Ligament- und Sehnenersatz und Knochenersatz verwendet werden. Außerdem macht die Tatsache, dass die vorliegenden Poly(orthoester) die gleichzeitige Auswahl sowohl von einem gewünschten Niveau des mechanophysikalischen Zustands als auch der gewünschten Geschwindigkeit der Bioerodierbarkeit ermöglichen, sie auch interessant als Transplantat oder Gerüst, auf denen Zellen in vitro vor Implantation zur Regeneration von Gewebe kultiviert werden können. Gewebe, die unter Verwendung dieses Ansatzes regeneriert werden können, beinhalten Knochen-, Sehnen-, Knorpel-, Ligamente-, Leber-, Darm-, Harnleiter- und Hautgewebe, sind aber nicht darauf beschränkt. Die Poly(orthoester) können z. B. eingesetzt werden, um die Haut für Patienten mit Verbrennungen oder Hautgeschwüren zu regenerieren. Knorpel können repariert werden, indem zuerst Chondrozyten von einem Patienten (oder einem Spender) isoliert werden, diese auf einem Gerüst vermehrt werden, das aus dem vorliegenden Poly(orthoester) hergestellt ist, und die Zellen erneut in den Patienten implantiert werden.
Die Poly(orthoester)-Gerüste oder -Implantate können ferner andere biologisch wirksame Substanzen oder synthetische anorganische Materialien, wie verstärkendes Füllstoffmaterial, um die mechanischen Eigenschaften der Gerüste oder der Implantate zu verbessern (z. B. Calciumnatriummetaphosphat-Fasern), Antibiotika oder Knochenwachstumsfaktoren, um eine orthopädische Wiederherstellung und Geweberegeneration zu induzieren und/oder zu fördern, enthalten.
Die Zusammensetzungen sind auch stabil. Die Freisetzungsraten des Wirkstoffs werden durch die Bestrahlung zur Sterilisierung nicht deutlich beeinflusst.
Beispielhafte Zusammensetzungen und ihre Verwendungen
Beispielhafte Zusammensetzungen, die hier bereitgestellt werden, und deren Verwendungen beinhalten:

(1) Zusammensetzungen, die Lokalanästhetika, gegebenenfalls in Kombination mit Glucocorticosteroiden, wie Dexamethason, Cortison, Hydrocortison, Prednison, Prednisolon, Beclomethason, Betamethason, Flunisolid, Fluocinolonacetonid, Fluocinonid, Triamcinolon und dergleichen, enthalten, für eine lang anhaltende Linderung lokaler Schmerzen oder eine lang anhaltende Nervenblockade;
(2) Zusammensetzungen, die chemotherapeutische Krebsmittel enthalten, wie jene, die oben unter "Wirkstoffe" aufgeführt sind, für die Abgabe mittels Spritze oder durch Injektion in Tumore oder Operationsorte, aus denen ein Tumor ablatiert worden ist, für die Tumorbekämpfung oder -behandlung und/oder die Unterdrückung eines erneuten Wachstums des Tumors aus verbleibenden Tumorzellen nach der Ablation des Tumors;
(3) Zusammensetzungen, die Progestogene enthalten, wie Flurogeston, Medroxyprogesteron, Norgestrel, Norgestimat, Norethindron und dergleichen, für die Östrus-Synchronisation oder Verhütung;
(4) Zusammensetzungen, die Antimetabolite enthalten, wie Fluoruracil und dergleichen, als Hilfsmittel für eine Glaukomfiltrationschirurgie; Zusammensetzungen, die antiangiogenetische Mittel enthalten, wie Combrestatin, Contotrostatin und Anti-VEGF-Mittel, für die Behandlung einer Makuladegeneration und Retinaangiogenese; und andere Zusammensetzungen für die gesteuerte Abgabe von ophthalmischen Arzneistoffen an das Auge;
(5) Zusammensetzungen, die therapeutische Polypeptide (Proteine) enthalten, wie Insulin, Luteinisierungshormon-Freisetzungsfaktor-Antagonisten (luteinizing hormone releasing factor antagonists) und dergleichen, für die gesteuerte Verabreichung dieser Polypeptide, wodurch das Erfordernis für eine tägliche oder andere häufige Injektion vermieden wird;
(6) Zusammensetzungen, die entzündungshemmende Mittel, wie NSARs, z. B. Ibuprofen, Naproxen, COX-1- oder COX-2-Inhibitoren und dergleichen, oder entzündungshemmende Steroide enthalten, für die Abgabe durch Injektion in das entzündete Gewebe oder intraartikuläre Injektion;
(7) Zusammensetzungen, die Antibiotika enthalten, für die Vermeidung oder Behandlung einer Infektion, insbesondere für die Abgabe an chirurgischen Stellen, um eine nachoperative Infektion zu unterdrücken, und in oder auf Wunden für die Unterdrückung einer Infektion (z. B. aus Fremdkörpern in der Wunde);
(8) Zusammensetzungen, die morphogenetische Proteine enthalten, wie Knochen-morphogenetisches Protein; und
(9) Zusammensetzungen, die DNA oder andere Polynucleotide enthalten, wie Antisense-Oligonucleotide.

Verwendungen der Blockcopolymere
Obwohl die hier bereitgestellten Blockcopolymere ihren Nutzen in jeder der Verwendungen finden, für die bioabbaubare Polymere geeignet sind, einschließlich solcher Verwendungen als Vehikel für die verzögerte Freisetzung von Wirkstoffen, orthopädischen Implantaten, abbaubaren Nähten und dgl., sind sie auch bei bestimmten Ausführungsformen in Anwendungen nützlich, in denen ihre Beschaffenheit als Blockcopolymere sowohl mit hydrophoben als auch mit hydrophilen Blöcken einen speziellen Vorteil verleiht, und diese Verwendungen werden ausführlicher ausgeführt, da ein Fachmann auf dem Gebiet mit den Verwendungen von bioabbaubaren Polymeren vertraut ist und unter Berücksichtigung des Fachwissens und dieser Offenbarung keine Schwierigkeiten haben wird, die hier bereitgestellten Blockcopolymere für solche Verwendungen anzupassen.
Mizellare Systeme zum Gewebetargeting mit EPR (Tumore und entzündetes Gewebe)
Polymere, die als mizellare Zufuhrsysteme brauchbar sind, können durch Bildung von Diblock-, AB-, oder Triblock-, ABA- oder BAB-, Copolymeren umfassend einen hydrophilen Poly(ethylenglycol)-Block A und einen hydrophoben Poly(orthoester)-Block B hergestellt werden.
Wenn solche Blockcopolymere in Wasser gegeben werden, worin der Poly(ethylenglyol)-Block löslich ist und der Poly(orthoester)-Block unlöslich ist, werden die Blockcopolymerketten spontan unter Bildung mizellarer Strukturen eine Selbstaggregation ausführen. Der hydrodynamische Durchmesser solcher Mizellen, der durch Verfahren wie dynamische Lichtstreuung bestimmt werden kann, liegt in der Größenordnung von 10 bis 30 nm. Wie durch Verfahren wie die statische Licht streuung bestimmt werden kann, enthalten solche Mizellen mehrere hundert Polymerketten. Die Mizellen gehen eine sekundäre reversible Assoziation ein, wodurch sich Teilchen mit einem mittleren Durchmesser von etwa 100 nm ergeben. Während solche Mizellen zu groß sind, um durch die Nieren ausgeschieden zu werden, sind es die individuellen Blockcopolymere nicht. Da die Poly(orthoester)-Segmente bioabbaubar gemacht werden können, erfolgt eine leichte Nierenausscheidung.
Der Hauptnutzen solcher mizellaren Systeme beruht in ihrer Fähigkeit, hydrophobe Arzneimittel in dem hydrophoben Kern einzufangen und zu solubilisieren. Ein solches Einfangen wird ohne weiteres in einer Reihe von Wegen durchgeführt. So kann das Arzneimittel zu einer wässrigen Lösung enthaltend Mizellen hinzugegeben und durch einfaches Rühren durch Erwärmen auf mäßige Temperaturen oder durch Ultraschallbehandlung einverleibt werden. Die Mizellen sind wirksame Träger für eine Vielzahl von hydrophoben oder unlöslichen Wirkstoffen und eignen sich in bestimmten Ausführungsformen als Träger für Antikrebsmittel, die sich durch einen Endozytoseprozess in dem Tumor anreichern.
Der wirksame Einfang von hydrophoben Arzneimitteln erfordert einen stark hydrophoben Kern. Unter Verwendung von AB-, ABA- oder BAB-Blockcopolymeren, bei denen der hydrophobe Block B einen bioabbaubaren, stark hydrophoben Poly(orthoester)-Kern bildet, ermöglicht die Herstellung von Systemen mit beträchtlich verbesserter Einfangwirksamkeit relativ zu anderen bioabbaubaren Segmenten, wie Poly(L-milch-co-glycolsäure)-Copolymeren.
Alle Antikrebsmittel, die mizellare Komplexe bilden können, eignen sich für diese Verwendung. Antikrebsmittel, die sich für das mizellare Tumortargeting eignen, beinhalten solche mit geringer Wasserlöslichkeit oder hohem aromatischem Gehalt, wie Anthracyclin-Antibiotika (z. B. Doxorubicin, Daunorubicin und Epirubicin), Mitomycin C, Paclitaxel und dessen Analoga (z. B. Docetaxol), Platinanaloga (z. B. Cisplatin und Carboplatin) und dgl. Andere Mittel können Antikrebsproteine, wie Neocarzinostatin-L-asparaginase und dgl., und Photosensibilisierungsmittel, die in der photodynamischen Therapie verwendet werden, beinhalten. In ähnlicher Weise eignen sich alle entzündungshemmende Mittel, die mizellare Komplexe bilden können, für diese Verwendung. Entzündungshemmende Mittel, die sich für das mizellare Targeting eignen, beinhalten jene mit geringer Wasserlöslichkeit oder hohem aromatischem Gehalt, wie die entzündungshemmenden Steroide (z. B. Cortison, Hydrocortison, Dexamethason, Prednison, Prednisolon, Beclomethason, Betamethason, Flunisolid, Fluocinolonacetonid, Fluocinonid, Triamcinolon und dgl.) und die nicht ionisierten NSAIDs (z. B. Naproxen, Nabumeton, Ketoprofen, Mefenaminsäure, Fenbufen, Pyroxicam, Meloxicam, Celecoxib, Rofecoxib und dgl.).
Bioerodierbare Blockcopolymermatrix für die gesteuerte Arzneimittelverabreichung
In den hier bereitgestellten Blockcopolymeren erfolgt eine Phasentrennung, worin Domänen des Blocks B sich in der kontinuierlichen Phase A bilden oder umgekehrt. Ein solches phasengetrenntes Material weist einzigartige und brauchbare thermische Eigenschaften auf. Insbesondere haben, anders als Poly(orthoester), die kurze Segmente von PEG im Poly(orthoester) enthalten, die sich beim Erwärmen allmählich erweichen, PEG/POE-AB-, -ABA- oder -BAB-Blockcopolymere relativ scharfe Schmelzpunkte. Während Poly(orthoester), die kurze Segmente von Poly(ethylenglycol) enthalten, die niedrige Erweichungstemperaturen aufweisen, sehr schlechte mechanische Eigenschaften aufweisen, behalten die hier bereitgestellten Copolymere, selbst jene mit sehr niedrigen Schmelztemperaturen, mechanische Eigenschaften, die für die Verwendung als Implantate geeignet sind.
Copolymere können als Vehikel mit verzögerter Freisetzung in der gleichen Weise wie vorstehend für die Poly(orthoester) beschrieben verwendet werden.
Die Copolymerzusammensetzung, die durch Injektion oder Implantation verabreicht wird, geht im Körper eine Bioerosion in nicht toxische und nicht reaktive Materialien ein. Durch Steuerung der Anzahl an hydrolysierbaren Bindungen im Polymer, kann der Wirkstoff mit der gewünschten Geschwindigkeit freigesetzt werden. Implantate, die aus den vorliegenden Copolymeren hergestellt werden, in denen das Copolymer die Matrix bildet, die einen Wirkstoff enthält, weisen auch den Vorteil auf, dass sie aufgrund der Bioerodierbarkeit des Copolymers keine Entfernung erfordern.
Zusammensetzungen mit verzögerter Freisetzung von kosmetischen und landwirtschaftlichen Mitteln können auch durch irgendeines der vorstehend beschrie benen Verfahren unter Verwendung der hier bereitgestellten Copolymere hergestellt werden.
Die festen Copolymere eignen sich auch für eine Vielfalt von orthopädischen Anwendungen in der gleichen Weise wie vorher für die Poly(orthoester) beschrieben.
Die Zusammensetzungen sind auch stabil. Die Freisetzungsgeschwindigkeiten des Wirkstoffs werden durch Bestrahlung zur Sterilisierung nicht beeinflusst.
Verabreichung von Lokalanästhetika mit gesteuerter Freisetzung durch Injektion
Lokalanästhetika induzieren eine vorübergehende Nervenleitungsblockade und sorgen für Schmerzlosigkeit, die einige Minuten bis einige Stunden anhält. Sie werden häufig verwendet, um Schmerzen bei chirurgischen Verfahren, Zahnbehandlungen oder Verletzungen zu vermeiden.
Die synthetischen Lokalanästhetika können in zwei Gruppen eingeteilt werden: die schwerlöslichen Verbindungen und die löslichen Verbindungen. Herkömmlicherweise können die löslichen Lokalanästhetika topisch und durch Injektion verabreicht werden und die schwerlöslichen Lokalanästhetika werden lediglich für Oberflächenanwendungen verwendet. Die Lokalanästhetika, die gewöhnlich durch Injektion verabreicht werden, können ebenfalls in zwei Gruppen eingeteilt werden, Ester und Nicht-Ester. Die Ester umfassen (1) Benzoesäureester (Piperocain, Meprylcain und Isobucain); (2) p-Aminobenzoesäureester (Procain, Tetracain, Butethamin, Propoxycain, Chloroprocain); (3) m-Aminobenzoesäureester (Metabutethamin, Primacain); und (4) p-Ethoxybenzoesäureester (Parethoxycain). Die Nicht-Ester sind größtenteils Anilide (Amide) und beinhalten Bupivacain, Lidocain, Mepivacain, Pyrrocain und Prilocain.
Viele der Lokalanästhetika werden gewöhnlich in Form ihrer Säureadditionssalze verwendet, da dies für Löslichkeit in wässrigen Injektionsmedien sorgt. Da aber die Anwesenheit der großen Menge an Säure in einem derartigen Lokalanästhetikum-Säureadditionssalz einen rascheren Abbau der Poly(orthoester) oder der Blockcopolymere, die hier bereitgestellt werden, und eine raschere Freisetzung des Lokalanästhetikums zur Folge hat, ist es im allgemeinen wünschenswert, die Lokalanästhetika in Form der freien Base oder nur in Anwesenheit eines geringen Anteils des Säureadditionssalzes (der Zusatz geringer Mengen des Säureadditionssalzes kann für eine bessere Freisetzung sorgen, falls gewünscht) zu verwenden.
Die halbfeste injizierbare Form eines Lokalanästhetikums, die hier bereitgestellt wird, wird durch Aufnahme des Lokalanästhetikums in das Zufuhrvehikel auf eine wie oben beschriebene Weise hergestellt. Die Konzentration des Lokalanästhetikums kann von 1 bis 60 Gew.-%, in einer Ausführungsform 5 bis 30 Gew.-%, zum Beispiel etwa 10 Gew.-%, variieren. Die halbfeste Zusammensetzung wird dann in eine Spritze mit einer Nadel von 18–25 Gauge gefüllt und in die Stellen gespritzt, die schmerzhaft sind oder chirurgischen Verfahren unterzogen werden sollen. Die halbfeste injizierbare Zusammensetzung, die hier bereitgestellt wird, kann zur gesteuerten Zufuhr sowohl von schwerlöslichen als auch löslichen Lokalanästhetika verwendet werden.
Da die Wirkungsdauer eines Lokalanästhetikums proportional zu der Zeit ist, während der ein tatsächlicher Kontakt mit Nervengeweben besteht, kann das vorliegende injizierbare Zufuhrsystem eine Lokalisation des Anästhetikums am Nerv über eine ausgedehnte Zeitspanne aufrechterhalten, was die Wirkung des Anästhetikums in großem Maß verlängert.
Eine Reihe von Autoren, einschließlich US-Patent Nr. 6046187 und in Beziehung stehender Patente, haben vorgeschlagen, dass die Mitverabreichung eines Glucocorticosteroids die Wirkung von Lokalanästhetika verlängern oder auf andere Weise verstärken kann, insbesondere bei Lokalanästhetika mit gesteuerter Freisetzung; und Formulierungen, die ein Lokalanästhetikum und ein Glucocorticosteroid enthalten, und deren Verwendungen für eine Lokalanästhesie mit gesteuerter Freisetzung liegen im Umfang des hier bereitgestellten Gegenstands.
BEISPIELE
Die folgende Herstellung und die folgenden Beispiele veranschaulichen die Herstellung von Poly(orthoestern) und Blockcopolymeren, die hier bereitgestellt werden.
Herstellung 1: Herstellung von Di[(5-ethyl-2-ethyliden-[1,3]dioxan-5-yl)methyl]-ether (eine Verbindung der Formel III, worin R -CH₂OCH₂- ist und R^b Ethyl ist)
Zu 300 ml Toluol in einem 500 ml Kolben mit Kühler unter Stickstoffatmosphäre wurden 30 g (120 mmol) Di(trimethylolpropan), 45,6 ml (38,9 g, 300 mmol) Acroleindiethylacetal und 1,5 g (6 mmol) Pyridinium-p-toluolsulfonat gegeben. Die Mischung wurde 4 h unter Rückfluss erwärmt, dann auf Raumtemperatur gekühlt und es wurden 0,67 g (6 mmol) Kalium-tert.-butoxid zugegeben. Das Toluol wurde durch Verdampfung unter vermindertem Druck entfernt und der Rückstand in einer Kugelrohr-Vorrichtung destilliert (Druck 1 bis 3 mbar, Topftemperatur 142 bis 180°C), um 35,35 g (91% Ausbeute) der beiden Isomere von nicht aufbereitetem Di[(5-ethyl-2-vinyl-[1,3]dioxan-5-yl)methyl]ether als hellgelbes Öl zu ergeben. Das Rohprodukt, 30 g, wurde durch Chromatographie auf 1 kg Merck Silicagel 60 in einem 2 l Glasfrittenfilter unter Elution mit 20:80 Ethylacetat/Heptan gereinigt, um 27,8 g (71% Ausbeute) des reineren Produkts zu ergeben, das durch eine zweite Chromatographie auf 1 kg Merck Silicagel 60 in einen 2 l Glasfrittentrichter unter Elution mit 10:90 Ethylacetat/Heptan erneut gereinigt wurde, um 16,44 g (42% Ausbeute) von im wesentlichen reinem Di[(5-ethyl-2-vinyl-[1,3]dioxan-5-yl)methyl]ether zu ergeben. Dieses Material wurde für die Photoisomerisierung verwendet.
Zu 220 ml Pentan in einem photochemischen 500 ml Reaktor wurden 14,32 g (43,9 mmol) Di[(5-ethyl-2-vinyl-[1,3]dioxan-5-yl)methyl]ether aus dem vorhergehenden Schritt zugegeben. Die Lösung wurde für 20 min heftig unter Rückfluss erwärmt, um sie zu entgasen, dann wurden 115 μl (171 μg, 0,87 μmol, 0,2 Mol-%) Eisenpentacarbonyl hinzugegeben und die Lösung wurde für weitere 20 min unter Rückfluss erwärmt. Die sich ergebende Lösung wurde für 1 h bestrahlt, wonach das NMR keine Vinylsignale zeigte. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur und der Zugabe von 0,5 ml Triethylamin wurde die Lösung mit trockener Luft 4 h gespült. Das Pentan wurde durch Verdampfung unter vermindertem Druck entfernt und das restliche Öl wurde in einer Kugelrohr-Vorrichtung (Topftemperatur 220°C, Druck 1 bis 3 mbar) destilliert, um 9,04 g (63% Ausbeute) von Di[(5-ethyl-2-ethyliden-[1,3]dioxan-5-yl)methyl]ether als farbloses Öl zu ergeben. Die Identität des Produkts wurde durch ¹H-NMR und Massenspektren (beobachtet: 363, 345, berechnet für C₁₈H₃₅O₇ (M+2H₂O+H⁺): 363, berechnet für C₁₈H₃₃O₆ (M+H₂O+H⁺): 345) bestätigt.
BEISPIEL 1: Herstellung von Poly(orthoestern) der Formel
In einen 100 ml Rundkolben wurden 1,43 g (3,5 mmol) Di[(5-ethyl-2-ethyliden[1,3]dioxan-5-yl)methyl]ether (DEEDME), 0,743 g (4,95 mmol) Triethylenglycol (TEG), 0,013 g (0,05 mmol) Triethylenglycolmonoglycolid (TEG-GL) und 5 ml Tetrahydrofuran (THF) gegeben. Die Reaktion wurde durch Zugabe einer geringen Menge einer Salicylsäurelösung in THF gestartet. Nach etwa 30 min wurden 0,1 ml Triethylamin zugegeben, um den sauren Katalysator zu neutraliseiren, und das Lösungsmittel wurde durch Verdampfung entfernt, um einen Poly(orthoester) der Formel I zu ergeben, worin R -CH₂OCH₂- ist, R^a Ethyl ist, R^b Ethyl ist und A eine Mischung von 1 Mol-% R¹ (worin p 1 ist, R⁵ Wasserstoff ist und R⁶ -CH₂CH₂OCH₂CH₂OCH₂CH₂- ist) und 99% R³ (worin R³ -CH₂CH₂OCH₂OCH₂CH₂- ist) ist. [Notwendigkeit, Viskosität und Molekulargewicht einzutragen].
Bei Durchführung einer identischen Prozedur wurden 0,98 g (3,0 mmol) DEEDME, 0,743 g (4,95 mmol) TEG und 0,013 g (0,05 mmol) TEG-GL verwendet, um einen Poly(orthoester) der Formel I zu ergeben, worin R -CH₂OCH₂- ist, R^a Ethyl ist, R^b Ethyl ist und A eine Mischung von 1 Mol-% R¹ (worin p 1 ist, R⁵ Wasserstoff ist und R⁶ -CH₂CH₂OCH₂CH₂OCH₂CH₂- ist) und 99% R³ (worin R³ -CH₂CH₂OCH₂CH₂OCH₂- ist) ist. [Notwendigkeit, Viskosität und Molekulargewicht einzutragen].
Mit einem identischen Verfahren wurden 1,469 g (4,5 mmol) DEEDME, 0,863 g (4,95 mmol) 1,10-Decandiol und 0,013 g (0,05 mmol) TEG-GL verwendet, um einen Poly(orthoester) der Formel I zu ergeben, worin R -CH₂OCH₂- ist, R^a Ethyl ist, R^b Ethyl ist und A eine Mischung von 1 Mol-% R¹ (worin p 1 ist, R⁵ Wasserstoff ist und R⁶ -CH₂CH₂OCH₂CH₂OCH₂CH₂- ist) und 99% R³ (worin R³ -(CH₂)₁₀- ist) ist. Das Molekulargewicht betrug 5.700 Da und die Viskosität betrug 78.000 Poise.
Mit einem identischen Verfahren wurden 1,469 g (4,5 mmol) DEEDME, 0,743 g (4,95 mmol) TEG und 0,013 g (0,05 mmol) TEG-GL verwendet, um einen Poly(orthoester) der Formel I zu ergeben, worin R -CH₂OCH₂- ist, R^a Ethyl ist, R^b Ethyl ist und A eine Mischung von 1 Mol-% R¹ (worin p 1 ist, R⁵ Wasserstoff ist und R⁶ -CH₂CH₂OCH₂CH₂OCH₂CH₂- ist) und 99% R³ (worin R³ -CH₂CH₂OCH₂CH₂OCH₂CH₂- ist) ist. Das Molekulargewicht betrug 4.700 Da und die Viskosität betrug 32.000 Poise.
Andere Poly(orthoester) der Formel I werden in ähnlicher Weise hergestellt.
BEISPIEL 2: Vergleich von Poly(orthoestern) auf Basis von DEEDME und DETOSU
Nach dem Verfahren von Beispiel 1 wurden 1,632 g (5,0 mmol) DEEDME und 0,721 g (5,0 mmol) trans-Cyclohexandimethanol (CDM) verwendet, um einen Poly(orthoester) zu ergeben. Das Molekulargewicht betrug 11.400 Da und die Glasübergangstemperatur betrug 31,9°C. Unter Verwendung von DETOSU anstelle von DEEDME ergab sich ein ähnlicher Poly(orthoester) mit einer Glasübergangstemperatur von 115°C. Dies veranschaulicht die dramatische Verringerung der Glasübergangstemperatur von Poly(orthoestern), die durch die Verwendung der flexiblen Di(ketenacetale) der Formel III erreichbar sind.
BEISPIEL 3: Herstellung von Diblockcopolymer der Formel X
Unter wasserfreien Bedingungen wurden 2 g (1 mmol) PEG 2000-Monomethylether (MPEG 2000) und 3,26 g (10 mmol) DEEDME in einen 50 ml Kolben eingewogen und in 5 ml THF gelöst. Eine Lösung von p-Toluolsulfonsäure in THF (5 μl, 20 mg/ml) wird zu der MPEG 2000/DEEDME-Lösung gegeben, um die Reaktion zwischen dem MPEG 2000 und dem DEEDME zu starten, und die Reaktionsmischung wird für etwa 20 min gerührt. CDM (1,32 g, 9,15 mmol) und 0,021 g (0,1 mmol) TEG-mGL in 5 ml THF wurden zum Kolben gegeben, gefolgt von weiteren 5 μl p-Toluolsulfonsäure-Lösung. Die Reaktionsmischung wird etwa 30 min gerührt und dann werden tropfenweise etwa 100 ml Hexan unter heftigem Rühren zugegeben, wobei das Diblockcopolymerprodukt ausfällt, das durch Filtration getrennt und in einem Vakuumofen getrocknet wird.
BEISPIEL 4. Herstellung eines Triblockcopolymers der Formel Z
Unter wasserfreien Bedingungen werden 1,5 g (1,5 mmol) PEG 1000 und 3,26 g (10 mmol) DEEDME in einen 50 ml Kolben eingewogen und in 5 ml THF gelöst. Eine Lösung von p-Toluolsulfonsäure in THF (5 μl, 20 mg/ml) wird zu der PEG 1000/DEEDME-Lösung hinzugefügt, um die Reaktion zwischen dem PEG 1000 und dem DEEDME zu starten, und die Reaktionsmischung wird für etwa 20 min gerührt. CDM (1,15 g, 8 mmol) und 0,226 g (0,85 mmol) TEG-mGL in 5 ml THF werden zum Kolben gegeben, gefolgt von weiteren 5 μl p-Toluolsulfonsäure-Lösung. Die Reaktionsmischung wird für etwa 30 min gerührt und dann tropfenweise zu etwa 100 ml Hexan unter heftigem Rühren gegeben, wodurch das Triblockcopolymerprodukt ausfällt, das durch Filtration getrennt und in einem Vakuumofen getrocknet wird, was ein POE-PEG-POE-Triblockcopolymer ergibt.
Andere Copolymere der Formel X, Y und Z werden in ähnlicher Weise hergestellt.
Das Vorstehende wird hauptsächlich zwecks Erläuterung vorgelegt. Es ist den Fachleuten auf dem Gebiet ohne weiteres verständlich, dass die Molekülstrukturen, Anteile der Reaktantmaterialien, die Verfahren zur Verwendung und andere Parameter des hier beschriebenen Gegenstands in verschiedenen Weisen weiter modifiziert oder substituiert werden können, ohne den Geist und den Umfang des hier beschriebenen Gegenstands zu verlassen.

Claims

Poly(orthoester) der Formel I:
worin n eine ganze Zahl von mindestens 5 ist; R eine Bindung, -(CH₂)_a- oder -(CH₂)_b-O-(CH₂)_c- ist; worin a eine ganze Zahl von 1 bis 10 ist und b und c unabhängig ganze Zahlen von 1 bis 5 sind; R^a ein C₁-C₄-Alkyl ist; R^b Wasserstoff oder ein C₁-C₂-Alkyl ist; und jedes A unabhängig ausgewählt ist aus R¹, R², R³ und R⁴, wobei R¹:
ist, worin: p eine ganze Zahl von 1 bis 20 ist; R⁵ Wasserstoff oder C₁-C₄-Alkyl ist; und R⁶:
ist, worin: s eine ganze Zahl von 0 bis 30 ist; t eine ganze Zahl von 2 bis 200 ist; und R⁷ Wasserstoff oder C₁-C₄-Alkyl ist; R²
ist, R³:
ist, worin: x eine ganze Zahl von 0 bis 30 ist; y eine ganze Zahl von 2 bis 200 ist; R⁸ Wasserstoff oder C₁-C₄-Alkyl ist; R⁹ und R¹⁰ unabhängig C₁-C₁₂-Alkylen sind; R¹¹ Wasserstoff oder C₁-C₆-Alkyl ist und R¹² C₁-C₆-Alkyl ist; oder R¹¹ und R¹² zusammen C₃-C₁₀-Alkylen sind; und R⁴ (i) der Rest von Diol enthaltend mindestens eine darin enthaltene Aminfunktionalität oder (ii) der Rest von Diol enthaltend mindestens eine funktionelle Gruppe unabhängig ausgewählt aus Amid-, Imid-, Harnstoff- und Urethangruppen ist.
Poly(orthoester) nach Anspruch 1, worin n etwa 5 bis etwa 500 ist.
Poly(orthoester) nach Anspruch 1 oder Anspruch 2, worin R -CH₂OCH₂- ist.
Poly(orthoester) nach Anspruch 1, worin R^a Ethyl ist.
Poly(orthoester) nach Anspruch 1, worin R^b Ethyl ist.
Poly(orthoester) nach Anspruch 1, welcher mindestens 0,1 Mol-% von Einheiten umfasst, in denen A R¹ ist.
Poly(orthoester) nach Anspruch 6, welcher etwa 0,5–50 Mol-% von Einheiten umfasst, in denen A R¹ ist.
Poly(orthoester) nach Anspruch 7, welcher etwa 1 bis 30 Mol-% von Einheiten umfasst, in denen A R¹ ist.
Poly(orthoester) nach Anspruch 1, worin p 1 bis 2 ist.
Poly(orthoester) nach Anspruch 1, worin R⁵ Wasserstoff oder Methyl ist.
Poly(orthoester) nach Anspruch 1, worin R⁶ -CH₂CH₂OCH₂CH₂OCH₂CH₂- ist.
Poly(orthoester) nach Anspruch 1, worin HO-R²-OH 1,4-Cyclohexandimethanol ist.
Poly(orthoester) nach Anspruch 1, worin HO-R³-OH Triethylenglycol oder 1,10-Decandiol ist.
Verfahren zur Herstellung eines Poly(orthoesters) der Formel I:
worin n eine ganze Zahl von mindestens 5 ist; R eine Bindung, -(CH₂)_a- oder -(CH₂)_b-O-(CH₂)_c- ist; worin a eine ganze Zahl von 1 bis 10 ist und b und c unabhängig ganze Zahlen von 1 bis 5 sind; R^a ein C₁-C₄-Alkyl ist; R^b Wasserstoff oder ein C₁-C₂-Alkyl ist; und jedes A unabhängig ausgewählt ist aus R¹, R², R³ oder R⁴, wobei R¹:
ist, worin: p eine ganze Zahl von 1 bis 20 ist; R⁵ Wasserstoff oder C₁-C₄-Alkyl ist; und R⁶:
ist, worin: s eine ganze Zahl von 0 bis 30 ist; t eine ganze Zahl von 2 bis 200 ist; und R⁷ Wasserstoff oder C₁-C₄-Alkyl ist; R²
ist, R³:
ist, worin: x eine ganze Zahl von 0 bis 30 ist; y eine ganze Zahl von 2 bis 200 ist; R⁸ Wasserstoff oder C₁-C₄-Alkyl ist; R⁹ und R¹⁰ unabhängig C₁-C₁₂-Alkylen sind; R¹¹ Wasserstoff oder C₁-C₆-Alkyl ist und R¹² C₁-C₆-Alkyl ist; oder R¹¹ und R¹² zusammen C₃-C₁₀-Alkylen sind; und R⁴ (i) der Rest von einem Diol enthaltend mindestens eine darin enthaltene Aminfunktionalität oder (ii) der Rest von einem Diol enthaltend mindestens eine funktionelle Gruppe unabhängig ausgewählt aus Amid-, Imid-, Harnstoff- und Urethangruppen ist, wobei das Verfahren umfasst die Umsetzung eines Di(ketenacetals) der Formel III:
worin L Wasserstoff oder ein C_1-4-Alkyl ist, mit einem Diol der Formel HO-R¹-OH, HO-R²-OH, HO-R³-OH oder HO-R⁴-OH oder einer Mischung davon.
Poly(orthoester), der das Produkt einer Reaktion zwischen: (a) einem Di(ketenacetal) der Formel III:
worin: R eine Bindung, -(CH₂)_a- oder -(CH₂)_b-O-(CH₂)_c- ist; worin a eine ganze Zahl von 1 bis 10 ist und b und c unabhängig ganze Zahlen von 1 bis 5 sind; R^b Wasserstoff oder ein C₁-C₂-Alkyl ist; L Wasserstoff oder ein C₁-C₃-Alkyl ist, und (b) einem Polyol oder einer Mischung von Polyolen ist.
Poly(orthoester) nach Anspruch 15, bei dem mindestens eines der Polyole ein Polyol mit mehr als 2 funktionellen Hydroxygruppen ist.
Einrichtung zur orthopädischen Wiederherstellung oder Geweberegeneration, umfassend einen Poly(orthoester) nach irgendeinem der Ansprüche 1 bis 13.
Pharmazeutische Zusammensetzung, umfassend: (a) einen Wirkstoff; und (b) als Vehikel den Poly(orthoester) nach irgendeinem der Ansprüche 1 bis 13.
Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 18, bei der der Anteil des Wirkstoffs 1 bis 60 Gew.-%, bevorzugt 5 bis 30 Gew.-%, der Zusammensetzung ist.
Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 18, bei der der Wirkstoff ausgewählt ist aus Antibiotika, Antiinfektiva, Antiseptika, Steroiden, therapeutischen Polypeptiden, entzündungshemmenden Mitteln, chemotherapeutischen Krebsmitteln, Narkotika, Lokalanästhetika, antiangiogenen Mitteln, Vakzinen, Antigenen, DNA und Antisense-Oligonukleotiden.
Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 18, bei der der Wirkstoff ein Lokalanästhetikum ist.
Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 18 zur Verwendung bei der Behandlung eines Krankheitszustandes, der durch lokale Verabreichung mit kontrollierter Freisetzung eines Wirkstoffs behandelbar ist.
Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 21 zur Verwendung bei der Vermeidung oder Linderung von lokalem Schmerz an einer Stelle bei einem Säuger.
Blockcopolymer der Formel X, Formel Y oder Formel Z: R^A-[OCH₂CH₂]_f-[POE]_g-H (X), R^A-[OCH₂CH₂]_f-[POE]_g-[OCH₂CH₂]_h-OR^B (Y), H-A-[POE]_g-[OCH₂CH₂]_h-[POE]_j-H (Z),worin: R^A C₁-C₄-Alkyl ist; R^B C₁-C₄-Alkyl ist; f und h unabhängig eine ganze Zahl von 2 bis 1.000 sind; g und j unabhängig eine ganze Zahl von 2 bis 200 sind; POE eine Poly(orthoester)-Einheit der Formel II ist:
worin R eine Bindung, -(CH₂)_a- oder -(CH₂)_b-O-(CH₂)_c- ist; worin a eine ganze Zahl von 1 bis 10 ist und b und c unabhängig ganze Zahlen von 1 bis 5 sind; R^a ein C₁-C₄-Alkyl ist; R^b H oder ein C₁-C₂-Alkyl ist; jedes A unabhängig ausgewählt ist aus R¹, R², R³ und R⁴, wobei R¹:
ist, worin: p eine ganze Zahl von 1 bis 20 ist; R⁵ Wasserstoff oder C₁-C₄-Alkyl ist; und R⁶:
ist, worin: s eine ganze Zahl von 0 bis 30 ist; t eine ganze Zahl von 2 bis 200 ist; und R⁷ Wasserstoff oder C₁-C₄-Alkyl ist; R²
ist, R³:
ist, worin: x eine ganze Zahl von 0 bis 30 ist; y eine ganze Zahl von 2 bis 200 ist; R⁸ Wasserstfof oder C₁-C₄-Alkyl ist; R⁹ und R¹⁰ unabhängig C₁-C₁₂-Alkylen sind; R¹¹ Wasserstoff oder C₁-C₆-Alkyl ist und R¹² C₁-C₆-Alkyl ist; oder R¹¹ und R¹² zusammen C₃-C₁₀-Alkylen sind; und R⁴ (i) der Rest von einem Diol enthaltend mindestens eine darin enthaltene Aminfunktionalität oder (ii) der Rest von einem Diol enthaltend mindestens eine funktionelle Gruppe unabhängig ausgewählt aus Amid-, Imid-, Harnstoff- und Urethangruppen ist.
Copolymer nach Anspruch 24, worin R^A und R^B beide Methyl sind.
Copolymer nach Anspruch 24 oder Anspruch 25, worin R -CH₂OCH₂- ist.
Copolymer nach Anspruch 24, worin R^a Ethyl ist.
Copolymer nach Anspruch 24, worin R^b Ethyl ist.
Copolymer nach Anspruch 24, welches mindestens 0,1 Mol-% Einheiten umfasst, in denen A R¹ ist.
Mizellare pharmazeutische Zusammensetzung zur Verabreichung eines hydrophoben oder in Wasser unlöslichen Wirkstoffs, umfassend den Wirkstoff, der in einem Arzneimittelträger umfassend ein Blockcopolymer nach irgendeinem der Ansprüche 24 bis 29 physikalisch gefangen ist, aber nicht kovalent an ihn gebunden ist.
Zusammensetzung nach Anspruch 30, worin der Wirkstoff ein Antikrebsmittel ist.
Zusammensetzung für die verzögerte Freisetzung eines Wirkstoffs, umfassend den Wirkstoff, der in einer Matrix dispergiert ist, die das Blockcopoylmer nach irgendeinem der Ansprüche 24 bis 29 umfasst.