JP2022082776A - ポリオルトエステルおよび有機酸添加剤の組成物 - Google Patents

Abstract

【課題】ポリオルトエステルおよび有機酸添加剤の組成物を提供すること。【解決手段】生分解性ポリオルトエステルポリマー、有機酸添加剤、および塩基性薬物で構成される送達系および組成物が、関係する方法と共に記載されている。一態様では、ポリオルトエステル、有機酸、および組成物中に分散または可溶化した治療活性剤、例えば、１つまたは複数のアミノ基を含有する治療活性剤を含む組成物が本明細書に提供される。一部の実施形態では、活性剤は麻酔剤である。一部のさらなる実施形態では、麻酔剤は局所麻酔剤である。一部の実施形態では、麻酔剤はアミノ－アミド型局所麻酔剤である。【選択図】なし

Description

関連出願への相互参照
本出願は、２０１４年４月２１日に出願された米国仮特許出願第６１／９８２，３００号の優先権の利益を主張し、当該出願の内容は、その全体が本明細書において参考として援用される。

本発明の開示は、生分解性ポリオルトエステル、有機酸、および生理活性剤を含む組成物、ならびにとりわけ関係する系および方法を対象とする。

活性剤を投与するためのポリマーベースのデポー系は周知である。これらの系は、ポリマーマトリックスなどの担体組成物に活性剤を取り込んでおり、ここから活性剤が患者への組成物の投与の際に送達される。

多くの因子が、このような系の設計および性能、例えば、薬物の物理的／化学的特性、系の構成成分の物理的／化学的特徴、ならびにひとたび組み合わされれば他の系の構成成分に関連する性能／挙動、および適用部位の外部／環境条件に、影響を与える。薬物送達のためのポリマーベース系の設計において、薬物送達および開始の所望の速度、薬物送達プロファイル、および意図する送達期間すべてが考慮されなれければならない。

このような検討材料は、術後疼痛などの疼痛の緩和のために薬物を投与する際に特に重要である。実際に、疼痛緩和は、手術を受けるほとんどすべての患者または外科手術を受けるまたは外科手術から回復中の患者を処置または介護している医療関係者にとって第１の重要性を持つ。有効な鎮痛は患者を確実に快適にし、早期可動化を促進させ、医療機関（例えば、病院、外来患者施設など）からの患者の早期解放を促進させ、より良い回復時間を得るために極めて重要である。術後疼痛の有効な処置はまた、線維筋痛などの慢性疼痛症候群の開始／発現を低減することもできる。術後疼痛などの疼痛の局所的、有効な、長時間作用性の緩和を得るための１つの手法は、ポリマーベース系の利用である。しかし、上述のように、多くの因子が、術後疼痛を処置するための薬物送達系などの有効な薬物送達系の設計に影響する可能性がある。（ｉ）ある特定の化学的分類の薬物の送達に関連する弱点および難題を克服する、ならびに／または（ｉｉ）薬物放出速度をモジュレートもしくは調節する柔軟性を得ることによって、所望の薬物放出プロファイルを得ることができるポリマーベース組成物に対する必要性が依然として存在する。本発明の組成物および方法は、これらおよび他の必要性を満たす。

一態様では、ポリオルトエステル、有機酸、および組成物中に分散または可溶化した治療活性剤、例えば、１つまたは複数のアミノ基を含有する治療活性剤を含む組成物が本明細書に提供される。

一部の実施形態では、活性剤は麻酔剤である。一部のさらなる実施形態では、麻酔剤は局所麻酔剤である。一部の実施形態では、麻酔剤はアミノ－アミド型局所麻酔剤である。

さらに一部のさらなる実施形態では、アミノ－アミド型局所麻酔剤はブピバカイン、ロピバカイン、レボブピバカイン、ジブカイン、メピバカイン、プロカイン、リドカイン、およびテトラカインからなる群から選択される。

さらに一部のさらなる実施形態では、治療活性剤はアミノ含有薬物である。一部の関係する実施形態では、アミノ含有薬物はアミノ含有小分子薬物である。

前述の実施形態に関係する１つまたは複数の実施形態では、塩基性活性剤、すなわち、１つまたは複数のアミノ基を含有する治療活性剤が、その遊離塩基形態（すなわち、アンモニウム塩の形態ではない）で組成物に加えられる。

さらに一部の追加の実施形態では、有機酸はＣ２～Ｃ１２カルボン酸である。一部の他の実施形態では、有機酸はＣ２～Ｃ１２ジカルボン酸である。一部の他の実施形態では、有機酸はＣ２～Ｃ８カルボン酸である。一部の他の実施形態では、有機酸はＣ２～Ｃ８ジカルボン酸である。

さらに一部のさらなる実施形態では、有機酸は、シュウ酸、マロン酸、コハク酸、グルタル酸、アジピン酸、ピメリン酸、フマル酸、マレイン酸、クエン酸、アセチルサリチル酸およびサリチル酸からなる群から選択される。

１つまたは複数の実施形態では、有機酸は、製剤内に、治療活性剤に対して等モル量未満の量で含まれる。一部の特定の実施形態では、組成物は、治療活性剤に対して約１～９５モルパーセントの有機酸を含む。

ある特定の実施形態では、有機酸はモノカルボン酸である。

１つまたは複数の関係する実施形態では、組成物は、治療活性剤に対して約１０～８０モルパーセントのモノカルボン酸を含む。

１つまたは複数の追加の実施形態では、有機酸は、モノカルボン酸またはジカルボン酸である。

１つまたは複数の追加の実施形態では、有機酸は、ジカルボン酸またはトリカルボン酸である。

一部の追加の実施形態では、組成物は、治療活性剤に対して、約１０～４０モルパーセントのジカルボン酸を含む。

一部の実施形態では、有機酸は、Ｃ２～Ｃ８脂肪族の、非置換または置換の、飽和した直鎖のジカルボン酸である。ある特定の関係する実施形態では、ジカルボン酸は、シュウ酸、マロン酸、コハク酸、グルタル酸、アジピン酸、およびピメリン酸からなる群から選択される。

さらに一部のさらなる実施形態では、有機酸は、Ｃ２～Ｃ８脂肪族の、非置換または置換の、１つまたは複数の不飽和の要素（例えば、１つまたは複数の二重または三重結合）を含有するジカルボン酸である。１つまたは複数の特定の実施形態では、有機酸は、フマル酸またはマレイン酸のいずれかである。

さらに１つまたは複数のさらなる実施形態では、有機酸は、Ｃ２～Ｃ８トリカルボン酸、例えば、ヒドロキシ置換トリカルボン酸、クエン酸などである。

またさらなる実施形態では、有機酸は芳香族カルボン酸である。特定の実施形態では、有機酸は、例えば、７～１４個の炭素原子を有する安息香酸または置換安息香酸である。
例として、アセチルサリチル酸およびサリチル酸が挙げられる。

さらに別の１つまたは複数の実施形態では、有機酸はマレイン酸である。

一部の実施形態では、組成物は半固体である。

一部の特定の実施形態では、ポリオルトエステルは、本明細書中以下に示されている式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩおよびＩＶで表されるポリオルトエステルから選択される。

前述の実施形態に関係するさらに特定の実施形態では、ポリオルトエステルは、本明細書中に示されている式ＩＩＩで表される。

一部の実施形態では、ポリオルトエステルは、式ＩＩＩとして示されている構造で表される

（式中、Ｒ^＊は、メチル、エチル、プロピルまたはブチルであり、ｎは繰返し単位の数であり、５～４００の範囲の整数であり、各サブユニット中のＡはＲ^１またはＲ^３である）。

一部の実施形態では、Ｒ^＊がエチルである式ＩＩＩを対象とする。

式ＩＩＩを対象とするさらに一部の追加の実施形態では、ＡはＲ^１に対応し、Ｒ^１は、

であり、ｐおよびｑは、それぞれ独立して、約１～２０の範囲の整数であり、各Ｒ^５は、独立して、水素またはＣ_１～４アルキルであり、Ｒ^６は、

であり、ｓは０～１０の整数であり、ｔは２～３０の整数であり、Ｒ^７は水素またはＣ_１～４アルキルである。

式ＩＩＩに関係する一部の他の実施形態では、Ｒ７は、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、またはＣ４アルキルである。一部の特定の実施形態では、Ｒ^７はＨである。

またさらなる他の実施形態では、Ｒ^１サブユニットは、α－ヒドロキシ酸含有サブユニットである。

さらに他の実施形態では、ｐおよびｑは、それぞれ独立して、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、および２０から選択される。

さらに別の実施形態では、Ｒ５は、独立して、水素、またはＣ１、Ｃ２、Ｃ３、またはＣ４アルキルである。

一部の実施形態では、ＡはＲ^３（式中、Ｒ^３は、

であり、ｘは、１～１００の範囲の整数である）に対応する。別の実施形態では、ｘは、０、１、２、３、４、および５から選択され、ｙは、２～３０の範囲の整数であり、Ｒ^８は、水素またはＣ_１～４アルキルである。さらなる別の実施形態では、Ｒ^８はＣ１、Ｃ２、Ｃ３またはＣ４アルキルである。別の実施形態では、Ｒ^８はＨである。

一部の実施形態では、ポリオルトエステルは、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩまたはＩＶの１つであり、特に、ＡがＲ^１またはＲ^３であり、Ｒ^１が、

であり、ｐおよびｑが、それぞれ独立して、任意の繰返し単位の中の１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、および２０から選択され、ｐの平均数またはｐとｑの合計（ｐ＋ｑ）の平均数が、約１～７の間であり、ｘおよびｓが、それぞれ独立して、０～１０の範囲の整数であり、ｔおよびｙが、それぞれ独立して、２～３０の範囲の整数である、式ＩＩＩである。さらに追加の実施形態では、ｐとｑの合計は、Ｒ^１の任意の繰返し単位の中の１、２、３、４、５、６または７である。さらに一部のさらなる実施形態では、Ｒ^５はＨである。

またさらなる実施形態では、ＡはＲ^１またはＲ^３であり、Ｒ^１は、

であり、ｐおよびｑは、それぞれ独立して、Ｒ^１の任意の繰返し単位の中の約１～２０、約１～１５、または約１～１０の範囲の整数であり、ｐの平均数またはｐとｑの合計（す
なわち、ｐ＋ｑ）の平均数は約１～７の間である。別の１つまたは複数の実施形態では、ｘおよびｓは、それぞれ独立して、０～約７または１～約５の範囲である。さらなる別の実施形態では、ｔおよびｙは、それぞれ独立して、２～１０の範囲である。

一実施形態では、Ｒ^５は水素またはメチルである。

一実施形態では、ｓおよびｘは、それぞれ独立して、１、２、３、４、５、６、７および８から選択される。一部の特定の実施形態では、ｓは２である。さらにまたさらなる実施形態では、ｘは２である。

一実施形態では、ポリオルトエステルは、３，９－ジエチル－３，９－２，４，８，１０－テトラオキサスピロ［５．５］ウンデカン－３，９－ジイルとＡ：

（式中、Ａは上に記載されている通りである）の交互の残基を含む。

さらに１つまたは複数の追加の実施形態では、ポリオルトエステル、有機酸、および治療活性剤を含む組成物は、溶媒をさらに含む。溶媒は、プロトン性または非プロトン性のいずれかの性質であってよい。

さらに１つまたは複数のさらなる実施形態では、治療活性剤は組成物中で可溶化される。

一部の実施形態では、組成物は、ポリオルトエステル、マレイン酸、およびアミノ－アミド型局所麻酔剤を含む。

別の態様、すなわち、第２の態様では、ポリオルトエステルを含む半固体製剤において、半固体製剤に、マレイン酸などの有機酸を加えることによって、アミドまたはアニリド型局所麻酔剤（その遊離塩基形態）の結晶化を阻害または妨害するための方法が提供される。有機酸、例えば、マレイン酸の添加は、アミドまたはアニリド型局所麻酔剤が時間の経過と共に製剤中で結晶化するという傾向を低減するまたは排除することによって、製剤を安定化させるのに有効である。好ましい有機酸は、分子１個当たり２つまたはそれ超のプロトン供給源（すなわち、プロトン供与基）を有する有機カルボン酸、例えば、有機ジカルボン酸またはトリカルボン酸、または追加の酸性プロトンを有するモノカルボン酸、例えば、追加の酸性のフェノール系置換基を含有するサリチル酸、ベータ－ヒドロキシモノカルボン酸などである。

第２の態様の一部の実施形態では、アミノ－アミド型局所麻酔剤に対して約１０モルパーセント～約８０モルパーセントのマレイン酸が半固体製剤に加えられる。

さらに追加の態様、すなわち、第３の態様では、ポリオルトエステル製剤に有機酸を取り込むことによって、その製剤中に含まれる、塩基性の、すなわちアミノ含有薬物の放出速度を向上／増加させるための方法が提供される。有機酸の添加は、塩基性（すなわち、アルカリ性）薬物のポリオルトエステル製剤からの放出速度を、有機酸の非存在下で観察
された放出速度よりも増加させるのに有効である。より具体的には、１つまたは複数の実施形態では、有機酸の取り込みは、３７℃で最初の２４時間にわたりｉｎ ｖｉｔｒｏ試験のいずれかで測定した場合、同じ構成成分を同じ相対量で含むが、有機酸が存在しない製剤と比較して、ポリオルトエステル製剤からのアミノ含有薬物の放出速度を増加させるのに有効である。好ましくは、有機酸の取り込みは、投与またはｉｎ ｖｉｔｒｏでの薬物放出実験（例えば、実施例２に記載されている実験）の開始後の約５日間まで、もしくは約３日間までの期間にわたり、または約１日～約３日、もしくは約１日～５日、もしくは約１日～４日、もしくは約２日～５日、もしくは約２日～４日、もしくは約２日～３日、もしくは約３日～５日の期間の間、ｉｎ ｖｉｔｒｏまたはｉｎ ｖｉｖｏのいずれかで、７５重量パーセントもしくはそれ超、または８０重量％もしくはそれ超の薬物が組成物から放出されるように、組成物からの、アルカリ性活性剤のかなりの部分の放出を促進するのに有効である。通常、有機酸の非存在下で、アルカリ性薬物の放出は、５日を超える期間に及ぶので、少なくとも７５重量％、または少なくとも８０重量％またはそれ超の薬物を放出するのに必要とされる期間が５日より長く、多くの場合５日より有意に長くなる。

さらに別の態様では、すなわち、第４の態様では、処置の方法であって、アミノ含有、アルカリ性薬物、ポリオルトエステル、および有機酸を含む組成物をニードルから分配することによって、組成物からのアルカリ性薬物の制御放出を達成することを含み、約３日、約４日、または約５日の期間にわたり７５重量パーセントもしくはそれ超、または８０重量％もしくはそれ超までもの薬物を組成物から放出される方法が提供される。

第４の態様に関係する１つまたは複数の実施形態では、処置の方法であって、アミノ含有、アルカリ性薬物、ポリオルトエステル、および有機酸を含む組成物をニードルから分配することによって、組成物からのアルカリ性薬物の制御放出を達成することを含み、３～５日、例えば、約５日間まで、もしくは約３日間までの期間にわたり、または約１日～約３日、もしくは約１日～５日、もしくは約１日～４日、もしくは約２日～５日、もしくは約２日～４日、もしくは約２日～３日、もしくは約３日～５日の期間の間、７５重量パーセントもしくはそれ超、または８０重量％もしくはそれ超までもの薬物が組成物から放出される方法が提供される。

別の態様では、すなわち、第５の態様では、本明細書に提供されている組成物は、それを必要とする患者に局所麻酔を提供する方法における使用のためのものである。処置には、本明細書中示されている、例えば、アミドまたはアニリド－型局所麻酔剤、ポリオルトエステル、および有機酸を含む組成物を患者に投与することによって、疼痛を低減または防止するのに有効な麻酔剤の放出速度を得ることが含まれる。局所的投与は、例えば、神経に、硬膜外空間に、髄腔内に、または直接手術部位または外傷に行うことができる。好ましくは、７５％または８０重量％もしくはそれ超までもの薬物が約５日間までの期間にわたり放出される。

第４または第５の態様に関係する一部の実施形態では、本方法は、本明細書に提供されているポリオルトエステル－有機酸－アミノ－アミド型局所麻酔剤組成物のいずれか１つまたは複数を分配または投与することを含む。

さらに別の実施形態では、本明細書に提供されている組成物および送達系は、急性または慢性疼痛を低減または処置するためのものである。

上記態様および実施形態のそれぞれに対して、活性剤を対象とする各態様または実施形態は、有機酸のありとあらゆる実施形態に適用されることを意味し、ポリオルトエステルの各実施形態は、活性剤の各実施形態、および有機酸の各実施形態、ならびにその組合せ
および順列に適用されることを意味する。本発明の系、組成物および方法の追加の実施形態は、以下の記載、図、実施例、および特許請求の範囲から明らかとなる。前述および以下の記載から理解できるように、本明細書に記載されているありとあらゆる特徴、およびこのような特徴の２つまたはそれ超のありとあらゆる組合せは、本発明の開示の範囲内に含まれるが、ただし、このような組合せに含まれる特徴は、相互に矛盾しないものとする。加えて、いずれの特徴または特徴の組合せも、本発明のいずれの実施形態から特異的に除外されてもよい。本発明の追加の態様および利点は、特に添付の実施例および図を合わせて考慮して、以下の記載および特許請求の範囲に示されている。
例えば、本発明の実施形態において、以下の項目が提供される。
（項目１）
ポリオルトエステル、有機酸、および組成物中に分散または可溶化した治療活性剤を含む組成物であって、前記治療活性剤がアミノ含有薬物である、組成物。
（項目２）
前記治療活性剤がアミノ－アミド型局所麻酔剤である、項目１に記載の組成物。
（項目３）
前記アミノ－アミド型局所麻酔剤が、ブピバカイン、ロピバカイン、レボブピバカイン、ジブカイン、メピバカイン、プロカイン、リドカイン、およびテトラカインからなる群から選択される、項目２に記載の組成物。
（項目４）
前記アミノ含有薬物が、その遊離塩基形態で前記組成物に加えられている、項目１から３のいずれか一項に記載の組成物。
（項目５）
前記有機酸が、Ｃ２～Ｃ１２カルボン酸である、項目１から４のいずれか一項に記載の組成物。
（項目６）
前記有機酸が、シュウ酸、マロン酸、コハク酸、グルタル酸、アジピン酸、ピメリン酸、フマル酸、マレイン酸、クエン酸、アセチルサリチル酸およびサリチル酸からなる群から選択される、項目５に記載の組成物。
（項目７）
前記治療活性剤に対して１～９５モルパーセントの有機酸を含む、項目１から６のいずれか一項に記載の組成物。
（項目８）
前記有機酸がモノカルボン酸であり、前記組成物が、前記治療活性剤に対して約１０～８０モルパーセントの前記モノカルボン酸を含む、項目７に記載の組成物。
（項目９）
前記有機酸がジカルボン酸であり、前記組成物が、前記治療活性剤に対して約１０～４０モルパーセントの前記ジカルボン酸を含む、項目６に記載の組成物。
（項目１０）
プロトン性または非プロトン性溶媒をさらに含む、項目１から９のいずれか一項に記載の組成物。
（項目１１）
前記溶媒がプロトン性溶媒である、項目１０に記載の組成物。
（項目１２）
前記ポリオルトエステルが、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩまたはＩＶで表されるポリオルトエステルから選択される、項目１から９のいずれか一項に記載の組成物。
（項目１３）
前記ポリオルトエステルが、式ＩＩＩで表される、項目１２に記載の組成物。
（項目１４）
項目１から１３のいずれか一項に記載の半固体組成物。
（項目１５）
前記有機酸がマレイン酸である、項目１から１７および９から１４のいずれか一項に記載の組成物。
（項目１６）
ポリオルトエステル、マレイン酸、およびアミノ－アミド型局所麻酔剤を含む、組成物。
（項目１７）
前記アミノ－アミド型局所麻酔剤が、ブピバカイン、ロピバカイン、レボブピバカイン、ジブカイン、メピバカイン、プロカイン、リドカイン、およびテトラカインからなる群から選択される、項目１６に記載の組成物。
（項目１８）
ポリオルトエステルを含む半固体製剤において、その遊離塩基形態でのアミノ－アミド型局所麻酔剤の結晶化を阻害または妨害するための方法であって、前記半固体ポリオルトエステル製剤に有効量のマレイン酸を加えることを含む、方法。
（項目１９）
前記アミノ－アミド型局所麻酔剤に対して約１０モルパーセント～約８０モルパーセントのマレイン酸が前記半固体製剤に加えられる、項目１８に記載の方法。
（項目２０）
前記ポリオルトエステルが、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩまたはＩＶで表されるポリオルトエステルの群から選択される、項目１８または１９に記載の方法。
（項目２１）
前記ポリオルトエステルが式ＩＩＩで表される、項目２０に記載の方法。
（項目２２）
ポリオルトエステル製剤に有機酸を取り込むことによって、前記製剤中に含まれるアミノ含有薬物の放出速度を増加させるための方法。
（項目２３）
前記有機酸の取り込みが、３７℃で最初の２４時間にわたりｉｎ ｖｉｔｒｏ試験で測定した場合、同じ構成成分を同じ相対量で含むが、前記有機酸が存在しない製剤と比較して、前記ポリオルトエステル製剤からの前記アミノ含有薬物の放出速度を増加させるのに有効である、項目２２に記載の方法。
（項目２４）
前記有機酸の取り込みが、５日間の期間にわたり、７５重量％またはそれ超の前記アミノ含有薬物の放出を促進するのに有効である、項目２２または２３に記載の方法。
（項目２５）
項目５または６に記載の有機酸を、前記ポリエステル製剤に取り込むことを含む、項目２２から２４のいずれか一項に記載の方法。
（項目２６）
前記取り込みのステップが、項目１から１７のいずれか一項に記載のポリエステル製剤を得るのに有効である、項目２５に記載の方法。
（項目２７）
処置の方法であって、アミノ含有薬物、ポリオルトエステル、および有機酸を含む半固体組成物をニードルから分配することによって、前記組成物からの前記アミノ含有薬物の制御放出を達成することを含み、７５重量％またはそれ超の前記アミノ含有薬物が、５日間の期間にわたり前記組成物から放出される、方法。
（項目２８）
処置の方法であって、アミノ含有薬物、ポリオルトエステル、および有機酸を含む半固体組成物をニードルから分配することによって、前記組成物からの前記アミノ含有薬物の制御放出を達成することを含み、７５重量％またはそれ超の前記アミノ含有薬物が前記組成物から３～５日の期間にわたり放出される、方法。
（項目２９）
それを必要とする患者に局所麻酔を提供する方法であって、アミノ－アミド型局所麻酔
剤、ポリオルトエステル、および有機酸を含む半固体組成物を前記患者に局所投与することによって、疼痛を低減または防止するのに有効な前記麻酔剤の放出速度を得ることを含む、方法。
（項目３０）
前記投与が、神経に、硬膜外空間に、髄腔内に、または直接手術部位または外傷に行われる、項目２９に記載の方法。
（項目３１）
７５重量％またはそれ超の前記アミノ－アミド型局所麻酔剤が、５日間の期間にわたり前記製剤から放出される、項目２９または３０に記載の方法。
（項目３２）
項目１から１７のいずれか一項に記載の組成物を分配または投与することを含む、項目２７から３１のいずれか一項に記載の方法。
（項目３３）
前記治療活性剤が前記組成物中で可溶化される、項目１から１７のいずれか一項に記載の組成物。

図１は、５重量％ロピバカイン、２０重量％ポリオルトエステル、および異なる量の例示的有機カルボン酸であるマレイン酸を含む送達系から放出された活性剤のロピバカインのパーセントを、１時間単位での時間の関数として例証するプロットを含むグラフである（下側のプロットは、０重量％の有機酸添加剤；ひし形は、１０モル％の有機酸添加剤；四角は、２０モル％の有機酸添加剤；三角は、３０モル％の有機酸添加剤；上側のプロットは、４０モル％の有機酸添加剤である）。実施例２を参照されたい。マレイン酸のモル量は、製剤中のロピバカインのモル量に対するものである。プロットは、１５０時間という期間にわたり（およそ６日間にわたり）製剤から放出される塩基性薬物、すなわち、ロピバカインの量を有意に増加させるために加えられた有機カルボン酸の能力を例証している。より大きな重量パーセンテージ（したがってモルパーセント）の有機酸添加剤を含む組成物は、測定した時間点のそれぞれに対してより速い薬物放出速度を一般的に示し（プロットのそれぞれの傾きの比較からわかる通り）、したがって測定した時間点のそれぞれに対してより多量の薬物を放出した。組成物は、４～５日およびそれ以降にわたる薬物放出速度を超える薬物放出の初期速度を、投与後最初の２または３日間示した。

図２は、有機酸添加剤含有および非含有の例示的ポリオルトエステル－ロピバカイン製剤に対する薬物動態学的（ＰＫ）データを例証するグラフであり、ロピバカインの濃度（ｎｇ／ｍＬ）が、ｙ軸の１時間単位での時間と対比させてｘ軸に示される。薬物動態学的データは、ｉｎ ｖｉｔｒｏのデータと一致し、有機酸添加剤が存在しない製剤と比較した場合、有機酸を含む製剤は、約１２０時間まで活性剤のロピバカインの濃度がより高いことを例証しており、これは、有機酸添加剤を含む製剤からのより高い薬物放出と一致する。

定義
本明細書に使用された場合、単数形「１つの（ａ）」、「１つの（ａｎ）」、および「その（ｔｈｅ）」は、文脈で明確に指示されていない限り複数の指示対象を含む。したがって、例えば、「ポリマー」への言及は、単一のポリマーに加えて２種またはそれ超の同じまたは異なるポリマーを含み、「添加剤」への言及は、単一の添加剤ならびに２種またはそれ超の同じまたは異なる添加剤などを含む。

一連の値が提供されている場合、その範囲の上限および下限の間にそれぞれ介入する値、ならびに述べられている範囲内の他の任意の述べられているまたは介入する値が本開示
内に包含されることを意図する。例えば、１０～２０重量パーセント（重量％）の範囲が述べられている場合、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、および１９重量％、ならびに１０重量％超または等しい値～約２０重量％までの値の範囲、および２０重量％未満または等しい値～約１０重量％までの値の範囲もまた明示的に開示されることを意図する。

「生体内分解性の」、「生体分解性」および「生分解性の」（本明細書中で互換的に使用される）は、生命体の作用、とりわけ生理学的ｐＨおよび温度を含む生物学的環境の作用によるポリマーの分解、脱会合または消化を指す。例として、ポリオルトエステルの生物侵食に対する主要な機序は、ポリオルトエステルの単位間および単位内の結合の加水分解である。

「加水分解を起こしやすいポリマー」、例えば、ポリオルトエステルなどは、水分子との反応を介して分解、脱会合または消化が可能であるポリマーを指す。このようなポリマーは、ポリマー内に加水分解できる基を含有する。加水分解を起こしやすいポリマーの例として、これらに限定されないが、本明細書に記載されているポリマー、およびこれらの全体が参照により援用されている米国特許第４，０７９，０３８号、第４，０９３，７０９号、第４，１３１，６４８号、第４，１３８，３４４号、第４，１８０，６４６号、第４，３０４，７６７号、第４，９５７，９９８号、第４，９４６，９３１号、第５，９６８，５４３号、第６，６１３，３３５号、および第８，２５２，３０４号、および米国特許公報第２００７／０２６５３２９に記載されているものを挙げることができる。

ポリオルトエステルなどのポリマーと関連した「分子質量」とは、通常、サイズ排除クロマトグラフィー、光散乱技術、または速度により判定されるポリマーの公称の平均分子質量を指す。分子量は、数平均分子量または重量平均分子量のいずれかとして表現することができる。他に指摘されていない限り、本明細書中の分子量についてのすべての言及は、重量平均分子量を指す。数平均と重量平均の両方の分子量の判定は、ゲルパーミエーションクロマトグラフィーまたは他の液体クロマトグラフィー技術を使用して測定することができる。例えば、数平均分子量を判定するための束一的性質（例えば、凝固点降下、沸点上昇、または浸透圧）の測定または重量平均分子量を判定するための光散乱技術、超遠心分離もしくは粘度測定法の使用など、分子量の値を測定するための他の方法もまた使用することができる。本発明のポリマーは通常、低い多分散度、例えば、約３．０未満、約２．７５未満、約２．２５未満、約１．５未満、および約１．０３未満などを保有する多分散系である（すなわち、ポリマーの数平均分子量と重量平均分子量とは等しくない）。

「半固体」は、中程度の応力下で流動性のある物質の機械物理的状態を表す。半固体物質は、３７℃で約１，０００～３，０００，０００ｃｐｓ（ｍＰａ・ｓ）の間、特に３７℃で約１，０００～５０，０００ｃｐｓ（ｍＰａ・ｓ）の間の粘度を一般的に有することになる。粘度は、ＣＰＡ－４４ＰＳＹＺカップを備えたブルックフィールド粘度計ＤＶ－ＩＩＰｒｏを使用して測定することができ、３７℃で測定する。８，０００ｃＰ（ｍＰａ・ｓ）未満を有する製剤の粘度測定は、ＣＰＡ－４０Ｚスピンドルを使用して測定され、系は、ブルックフィールド粘度標準である１，０００ｃｐｓのシリコーン油を使用して検証することができる。８，０００ｃＰ（ｍＰａ・ｓ）より上の製剤に対する粘度測定は、ＣＰＡ－５２Ｚスピンドルを使用して評価し、ブルックフィールド粘度標準である３０，０００ｃｐｓのシリコーン油を使用して標準化することができる。

「活性剤」または「活性成分」は、有利なまたは有用な結果をもたらす任意の化合物または化合物の混合物を指す。活性剤は、ビヒクル、担体、希釈剤、滑沢剤、結合剤および他の製剤化補助剤、および封入による、またはそれ以外の方式の保護的構成成分のような構成成分から区別できる。活性剤の例は、医薬品、農業用薬剤または化粧品用薬剤である
。

「小分子」は、約９００ダルトン未満の分子量を有する、分子、典型的には薬物である。

「局所麻酔剤」は、一般的に、痛覚の不在を誘発するための可逆的局所麻酔を引き起こす薬物である。

「アミノ－アミド」クラスの局所麻酔剤（本明細書中ではアミド－またはアニリド局所麻酔剤とも呼ばれている）という用語は、局所麻酔剤として機能し、アミノ官能基ならびにアニリド基、例えば、アニリンのアミノ窒素から形成されるアミド基の両方をその構造内に含有している分子を指す。これらの分子は一般的に弱塩基であり、ｐＫｂ値は約５．８～約６．４の範囲である。

「カイン」型薬物は、本明細書で使用する場合、アミノ－アミド型局所麻酔剤、例えば、ブピバカイン、レボブピバカイン、ロピバカイン、エチドカイン、リドカイン、メピバカイン、プリロカインなどを指す。

「薬学的に許容される塩」は、患者に対して有意な有害な毒物学的作用を引き起こさない塩の形成に対して適切な少なくとも１種の基を有する薬物の塩形態を表す。薬学的に許容される塩として、薬物内の官能基（複数可）の性質に応じて、無機酸、有機酸、塩基性アミノ酸、または酸性アミノ酸との反応により調製される塩が挙げられる。適切な薬学的に許容される塩として、例えば、塩基性薬物の溶液を、塩基性薬物の薬学的に許容される塩形態を形成することが可能な酸、例えば、塩酸、ヨウ素酸、フマル酸、マレイン酸、コハク酸、酢酸、クエン酸、酒石酸、炭酸、リン酸、硫酸などの溶液と混合することによって形成することができる酸付加塩が挙げられる。プロトン化形態の場合、塩基性薬物に対する通常のアニオンとして、塩化物イオン、硫酸イオン、臭化物イオン、メシル酸イオン、マレイン酸イオン、クエン酸イオンおよびリン酸イオンが挙げられる。適切に薬学的に許容される塩形態は、例えば、Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties、Selection and Use, Weinheim/Zurich:Wiley-VCH/VHCA、２００２年； P. H. StahlおよびC. G. Wermuth編に見出される。

「有機酸」は、約３００ダルトン未満である分子量を一般的に保有する、少なくとも１つのカルボン酸基を有する有機分子である。有機酸は、２つまたはそれ超のカルボン酸基、例えば、２、３、または４つのカルボン酸基を有していてもよい。有機酸は脂肪族または芳香族であってよく、追加の非塩基性置換基、例えば、ヒドロキシル、エステル、ハロなどを任意選択で含有し得る。脂肪族有機酸はまた、不飽和の１つまたは複数の要素、例えば、二重または三重結合を含有してもよい。例示的有機酸として、エタン酸、プロパン酸、ブタン酸、ペンタン酸、安息香酸、アセチルサリチル酸、クエン酸、フマル酸、マレイン酸、サリチル酸、コハク酸、シュウ酸、マロン酸、グルタル酸、アジピン酸、ピメリン酸などが挙げられる。

有機酸のモルパーセント（またモル％としても明示される）は、本明細書で使用する場合、対応するアミノ含有薬物のモル量に対するものである。例として、１００ｍｍｏｌのロピバカインなどのアミノ含有薬物および１０ｍｍｏｌの有機酸を含む組成物は、１０モルパーセントの有機酸を含有する。

「ポリオルトエステル適合性の」とは、ポリオルトエステルの特性の１つの特定の態様において、ポリオルトエステルと混合した場合、単相を形成し、ポリオルトエステルに対して、いかなる物理的または化学的変化を引き起こさない添加剤または添加物の特性を指
す。

「治療有効量」とは、疾患の処置ために動物に投与された場合、その疾患に対して処置を実行するのに十分である量を意味する。

疾患を「処置する」または「処置」は、疾患に罹りやすい可能性があるが、疾患の症状を未だ経験していないか、または示していない動物において、疾患が生じるのを防止する（予防的処置）、疾患を阻害する（その発症を減速または停止させる）、疾患の症状または副作用の緩和が得られる（緩和的治療を含む）、および疾患を緩和する（疾患の退行を引き起こす）ことを含む。

「任意選択の」または「任意選択で」は、続いて記載されている状況が、生じても生じなくてもよいことを意味し、これによって、この記載は、状況が生じる場合および状況がしない場合を含む。

ある特定の特徴または実体に関連した「実質的に」という用語は、特徴または実体に関連して、有意な程度まで、またはほぼ完全である（すなわち、８５％またはそれ超までの程度）ことを意味する。

「約」という用語は、特に所与の量に関連して、偏差のプラスマイナス５パーセントを包含することを意味する。

追加の定義は、続く章でも見出すことができる。
概要

術後疼痛に対処するために使用される現在利用可能な局所麻酔剤製剤は、一般的に、２４時間後に特に十分作用しなくなる。すなわち、これらは短時間作用性の性質である。疼痛を効果的に処置するおよび対処するためのアミド型麻酔剤、例えば、ブピバカインまたはロピバカインなどの半固体組成物（遊離塩基形態）の使用の調査において、問題に遭遇した。ポリオルトエステルを用いて、ロピバカインおよびブピバカインの半固体製剤（遊離塩基形態）を調製することにおいて、製剤内に含有されている活性剤は、時間の経過と共に（例えば、製剤調製後の約１日から約１週間以内に）結晶化する傾向を実証したことが認識された。アミノアミド「カイン」型薬物は、ポリオルトエステルと組み合わせた場合、相変化を起こす傾向にあることにより、時間の経過と共に安定性が低下する製剤、ならびに、最終的には、このような製剤の治療効果および安全性に不利に影響し得るより低いバイオアベイラビリティーを結果として生じる。したがって、このような製剤は望ましくなかった。結晶化に対して製剤を安定化させることを目的とする大規模な研究を実行する中で、マレイン酸などの有機酸を、ポリオルトエステル製剤に添加することが望ましくない結晶の形成を効果的に阻害し、これによって、製剤を予想外に安定化させることが発見された。本開示のこの態様は、例えば、実施例９に記載されている。

例示的半固体ポリオルトエステル送達媒体中に含有されたブピバカインまたはロピバカインの送達系の調査において、製剤は、薬物の遅速放出速度を実証し、これによって、この製剤は一般的に、投与後約５日までの期間の間有効な、および長期にわたり有効な疼痛緩和を得るのに十分な量の薬物の放出を得るための効果がないことも認められた。例えば、実施例１および２を参照されたい（追加のデータは、本明細書に含まれていない局所麻酔剤の効果のない放出を実証している）。半固体ポリオルトエステル送達媒体へ取り込むための様々な有機酸を調査する中で、重量ベースで極小量で存在する場合でも、有機酸は、初期放出速度、ならびに製剤からの薬物累積放出の両方を顕著に改善するのに極めて有効であることが発見された。したがって、例えば、約５日までの時間枠内で、例えば、投
与後約３～５日の期間において、薬物の有効な血漿中濃度を提供するのに不適切であると以前考えられていた製剤が、以下により詳細に記載されるように、少量の有機酸を添加するだけで、望ましい急速放出製剤に変換された。

製剤中の所与の有機酸の量を変動させることによって、「カイン」型薬物、例えば、ロピバカインまたはブピバカインなどの放出速度を、より速い放出速度に調整することができることがさらに発見された。例えば、薬物（例えば、カイン型薬物）の大部分（約７５重量％、または８０重量％を超える）がおよそ５日以内に放出される望ましい放出プロファイルを有する製剤が、製剤中に有効な薬物放出量の有機酸を含むことによって達成された。遊離塩基「カイン」薬物のみを含む製剤（有機酸添加物は存在しない）は、約５日を超える、および多くの場合有意に超える期間にわたり７５～８０重量％またはそれ超の薬物の放出を一般的に示した。有機酸の添加は、製剤を安定化させることに加えて、放出を加速させ、これによって、塩基性薬物の放出速度を、有機酸添加物が存在しない同じ製剤中の薬物の放出速度よりも向上させた。上に述べられた問題を効果的に克服する製剤および方法がここでより詳細に記載されることになり、実施例１～９に例示されている。
送達系および組成物

本明細書に記載されている系および組成物は、塩基性活性剤、例えば、アミノ－アミド型局所麻酔剤またはアミノ官能基を含有する任意の小分子活性剤に加えて、任意選択の生体適合性の有機溶媒、および有機酸と組み合わせた生分解性ポリオルトエステルポリマーを一般的に含む。組成物および系は、例えば、薬物送達系としてまたは、例えば、術後疼痛などの疼痛の処置のための医学的もしくは手術用装置としての使用を見出している。以下に続く章では、組成物の構成成分が記載されている。
ポリオルトエステル

任意のポリオルトエステルを使用することができるが、本明細書に提供されている組成物における使用のためのポリオルトエステルは、ジケテンアセタールとジオールの反応から生成される交互の残基から一般的に構成され、この中でジケテンアセタール由来の残基のそれぞれ隣接する対は、反応したジオールの残基により分離されている。ポリオルトエステルは、α－ヒドロキシ酸含有サブユニット、すなわち、α－ヒドロキシ酸またはその環式ジエステル由来のサブユニット、例えば、グリコリド、ラクチド、またはこれらの組合せ、すなわち、ラクチドのグリコリドに対するすべての比、例えば、７５：２５、６５：３５、５０：５０などを含む比でポリ（ラクチド－ｃｏ－グリコリド）を含むサブユニットを含み得る、このようなサブユニットはまた潜在的酸サブユニットとも呼ばれる。これらの潜在的酸サブユニットはまた、本明細書で使用する場合、これらの末端ヒドロキシル基により、より一般的には、「ジオール」の分類に入る。ポリオルトエステルは、例えば、米国特許第４，５４９，０１０号および第５，９６８，５４３号に記載されているように調製することができる。本明細書に提供されている組成物における使用のために適切な例示的ポリオルトエステルは、米国特許第８，２５２，３０４号に記載されている。

α－ヒドロキシ酸含有サブユニット、Ｒ^１のモルパーセンテージは、一般的に、全ジオール構成成分（Ｒ^１およびＲ^３は以下に提供されている通り）の０～２０モル％の範囲である。１つまたは複数の実施形態では、ポリオルトエステル製剤中のα－ヒドロキシ酸含有サブユニットのモルパーセンテージは、少なくとも約０．０１モルパーセントである。ポリマー中のα－ヒドロキシ酸含有サブユニットの例示的パーセンテージは、約０～約５０モルパーセント、または約０～約２５モルパーセント、または約０．０５～約３０モルパーセント、または約０．１～約２５モルパーセントである。例えば、一実施形態では、ポリマー中のαヒドロキシ酸含有サブユニットのパーセンテージは、約０～約５０モルパーセントである。別の実施形態では、ポリマー中のα－ヒドロキシ酸含有サブユニットのパーセンテージは、約０～約２５モルパーセントである。また別の特定の実施形態では、
ポリマー中のα－ヒドロキシ酸含有サブユニットのパーセンテージは、約０．０５～約３０モルパーセントである。さらに別の実施形態では、ポリマー中のα－ヒドロキシ酸含有サブユニットのパーセンテージは、約０．１～約２５モルパーセントである。例証として、αヒドロキシ酸含有サブユニットのパーセンテージは、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２４、２６、２７、２８、２９または３０モルパーセントであってよく、任意の１つのより低いモルパーセンテージ数と任意のより高いモルパーセンテージ数の組合せにより形成される、この中に入っている任意のおよびすべての範囲を含む。

より具体的には、本明細書に提供されている組成物および送達系における使用のためのポリ（オルトエステル）は、以下の式：

（式中、Ｒ^＊は、Ｃ_１～４アルキル（例えば、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３またはＣ４アルキル）であり、ｎは５～４００の範囲の整数であり、各サブユニットのＡはＲ^１またはＲ^３である）により記載される。すなわち、式ＩＩＩのポリマーの任意のモノマー単位

において、Ａは、Ｒ^１またはＲ^３のいずれかであってよい。

特定の実施形態では、Ｒ^＊はエチル（すなわち、Ｃ２アルキル）である。式ＩＩＩ（式中、Ｒ^＊はエチルである）によるサブユニットは、本明細書に提供されているジオールを、３，９－ジ（エチリデン）－２，４，８，１０－テトラオキサスピロ［５．５］ウンデカン（ＤＥＴＯＳＵ）、すなわち構造：

を有するジケテンアセタールと反応させることから生成されるサブユニットに対応する。

式ＩＩＩに関連して、以前に記載したように、ＡはＲ^１に対応し得る。Ｒ^１は、

であり、ｐおよびｑは、それぞれ独立して、約１～２０の間の範囲である整数（例えば、
それぞれ独立して、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、および２０から選択される）であり、各Ｒ^５は、独立して、水素またはＣ_１～４アルキル（例えば、Ｈ、またはＣ１、Ｃ２、Ｃ３、またはＣ４アルキルである）であり、Ｒ^６は、

であり、ｓは０～１０の整数（例えば、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０から選択される）であり、ｔは、２～３０の整数であり、Ｒ^７は、水素またはＣ_１～４アルキル（例えば、ＨまたはＣ１、Ｃ２、Ｃ３、またはＣ４アルキルである）である。１つまたは複数の特定の実施形態では、Ｒ^７はＨである。Ｒ^１サブユニットは、α－ヒドロキシ酸含有サブユニット、すなわち、α－ヒドロキシ酸またはその環式ジエステル由来のサブユニットである。

式ＩＩＩに関連して、ＡはまたＲ^３にも対応してもよく、Ｒ^３は、

であり、ｘは、１～１００の範囲の整数であり、ある特定の場合には、１、２、３、４、および５から選択され、ｙは２～３０の範囲の整数であり、Ｒ^８は水素またはＣ_１～４アルキル（Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３またはＣ４アルキル）である。

特定の実施形態では、Ｒ^８はＨである。

一部の実施形態では、ポリ（オルトエステル）は、ＡがＲ^１またはＲ^３であり、Ｒ^１が、

であるポリ（オルトエステル）であり、ｐおよびｑは、それぞれ独立して、約１～２０の間の範囲である整数であり、Ｒ^１がポリ（オルトエステル）ポリマー中に存在する場合、ｐの平均数またはｐとｑの合計（ｐ＋ｑ）の平均数は、約１～７の間（例えば、１、２、３、４、５、６、７）であり、ｘおよびｓは、それぞれ独立して、０～１０の範囲の整数であり、ｔおよびｙは、それぞれ独立して、２～３０の範囲の整数である。１つまたは複数の特定の実施形態では、Ｒ^５はＨである。

１つの特定のポリオルトエステル（式ＩＩＩ）は、８０％トリエチレングリコール（ＴＥＧ）および２０％ＴＥＧ－グリコリド（１つのサブユニット当たり平均して２つのグリコリドを含む、すなわち、ＴＥＧ－ジグリコリド）で構成される。

追加の特定のポリ（オルトエステル）は、ＡがＲ^１またはＲ^３であり、Ｒ^１が、

であり、ｐおよびｑは、それぞれ独立して、約１～２０の間、または約１～１５の間、または約１～１０の間で変動する整数であり，Ｒ^１がポリ（オルトエステル）ポリマー中に存在する場合、ｐの平均数またはｐとｑの合計（すなわち、ｐ＋ｑ）の平均数は、約１および７の間である。追加的に、ｘおよびｓの特定の範囲（上記の特定の実施形態に関連してまたは本明細書に提供されている任意のポリオルトエステルに関連して）は、それぞれが独立して、０～７または１～５の範囲の整数であるものである。同様に、ｔおよびｙに対する特定の範囲は、それぞれ独立して、２から１０に変動するものである。

特定のポリオルトエステルは、Ｒ^５が水素またはメチルであるポリオルトエステルである。

ある特定の実施形態では、ｓおよびｘは、それぞれ独立して、１、２、３、４、５、６、７および８から選択される。一部の実施形態では、ｓは２である。一部の他の実施形態では、ｘは２である。

例示的ポリオルトエステルは、３，９－ジエチル－３，９－２，４，８，１０－テトラオキサスピロ［５．５］ウンデカン－３，９－ジイルおよびＡ：

（式中、Ａは上に記載されている通りである）の交互の残基を構成する。

ポリオルトエステル、例えば、本明細書に記載されているポリオルトエステルなどは、例証的ジケテンアセタール、３，９－ジ（エチリデン）－２，４，８，１０－テトラオキサスピロ［５．５］ウンデカン（ＤＥＴＯＳＵ）、

を、上に記載されている１つまたは複数のジオール、例えば、ＨＯ－Ｒ^１－ＯＨまたはＨＯ－Ｒ^３－ＯＨなどと反応させることによって調製することができる。例証的ジオールとして、オリゴエチレングリコール、例えば、トリエチレングリコール（ＴＥＧ）、α－ヒドロキシ酸で片方または両方の末端修飾されたオリゴエチレングリコール、例えば、オリゴエチレングリコールジグリコリドまたはオリゴエチレングリコールジラクチドなど、２～３０個の炭素原子のヒドロカルビルコアを有する有機ジオール、例えば、１，６－ヘキサンジオール、１，１０－デカンジオール、ｃｉｓ／ｔｒａｎｓ１，４－シクロヘキサンジメタノール、パラ－メタン（menthane）－３，８－ジオール、１，４－ブタンジオール、１，５－ペンタンジオール、１，７－ヘプタンジオール、１，８－オクタンジオール、１，１０－デカンジオール、１，１２－ドデカンジオールなど、およびヒドロキシル基が、シクロアルキルまたはアルキレン環の中の任意の２つの位置に位置することができるその環式同等物が挙げられる。有機ジオールは、２～２０個の炭素原子を保有することができる。有機ジオールは、直鎖、分枝または環状であることができ、また飽和または不飽和であってもよい。一般的に、不飽和ジオールは、１～３つの不飽和の要素を保有する。特定のポリ（オルトエステル）は、１０～５０全モルパーセントの、ヒドロカルビルコアを有する１つまたは複数の有機ジオール由来のサブユニットを含有する。

ＨＯ－Ｒ^１－ＯＨなどのジオールは、米国特許第５，９６８，５４３号およびHellerら、J. Polymer Sci.、Polymer Letters Ed.、１８巻：２９３～２９７頁（１９８０年）に記載の通り調製する。例えば、ポリエステル部分を含む式ＨＯ－Ｒ^１－ＯＨのジオールは、式ＨＯ－Ｒ^３－ＯＨのジオールを、０．５～１０モル当量の間のα－ヒドロキシ酸の環式ジエステル、例えば、ラクチドまたはグリコリドなどと反応させて、反応を１００～２００℃で約１２時間～約４８時間進行させることによって調製することができる。反応に対して適切な溶媒は、有機溶媒、例えば、ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、ピロリドン、テトラヒドロフラン、およびメチルブチルエーテルなどが挙げられる。ジオール生成物は、本明細書中では、別々のおよび簡略化された実体、例えば、ＴＥＧジグリコリド（およびジオール反応生成物、例えば、ＴＥＧジグリコリドなど）として一般的に言及されているが、当業者であれば、反応物質の反応性の性質、例えば、グリコリドの開環により、ジオールは、実際には反応から生成される複合混合物であり、これによって、ＴＥＧジグリコリドという用語（または類似の生成物を指す任意の他の用語）は、一般的に生成物の平均または全体の性質を指すことが理解されている。

特定のポリオルトエステルは、３，９－ジ（エチリデン）－２，４，８，１０－テトラオキサスピロ［５．５］ウンデカン（ＤＥＴＯＳＵ）を１つまたは複数の反応性ジオールと反応させることによって調製する。一般的に、ポリオルトエステルは、ＤＥＴＯＳＵを２つまたはそれ超の反応性のジオールを無水条件下で反応させることによって調製する。特に適切なポリオルトエステルは、米国特許第８，２５２，３０５号に記載されているように、ＤＥＴＯＳＵを、トリエチレングリコールおよびトリエチレングリコールジグリコリドと反応させることによって調製する。ＤＥＴＯＳＵ－トリエチレングリコール－トリエチレングリコールジグリコリドから調製した特定のポリオルトエステルは、構成成分の以下のモル比：９０：８０：２０を保有するが、構成成分の相対比は、上に記載されているように適切に変動させることができる。

ＤＥＴＯＳＵとＴＥＧおよびＴＥＧジグリコリドとの反応により形成されたポリオルトエステルは、以下のサブユニットを保有するポリオルトエステルとして、一般的に記載することができ、ここで、Ｒ^１は、トリエチレングリコールジグリコリド由来のジオレート部分（グリコリドとＴＥＧの反応により形成される）に対応し、Ｒ^３は、トリエチレングリコール由来のジオレート部分：
に対応し、ＡはＲ^１であり、Ｒ^１は、

であり、Ｒ^５はＨであり、Ｒ^６は、

であり、生成したポリオルトエステルの構成成分は、

であり、ここで、ｐとｑの合計は、平均して２であり、ｓは２であり、ＡがＲ^３であり、Ｒ^３が

（式中、ｘは２である）である場合、ポリオルトエステルの生成したサブユニットまたは構成成分は、

である。様々なα－ヒドロキシ酸含有サブユニットおよび本明細書に記載されている追加のジオールから調製したポリオルトエステルに対応する構造は、容易に想定することができる。

例示的ポリオルトエステルは、約１０００Ｄａ～約２００，０００Ｄａ、例えば、約２，５００Ｄａ～約１００，０００Ｄａまたは約３，５００Ｄａ～約２０，０００Ｄａまたは約４，０００Ｄａ～約１０，０００Ｄａまたは約５，０００Ｄａ～約８，０００Ｄａの重量平均分子量を保有する。単位Ｄａでの例証的分子量は、２５００、５０００、５５００、６０００、６５００、７０００、７５００、８０００、８５００、９０００、９５００、１０，０００、２０，０００、３０，０００、４０，０００、５０，０００、６０，０００、７０，０００、８０，０００、９０，０００、１００，０００、１２０，０００、１５０，０００、１７５，０００および２００，０００であり、この中の範囲に入り、例示的範囲は、選択された低い分子量に対して、上に記載されている任意の１つのより低い分子量を、上に提供されている任意の１つのより高い分子量と組み合わせることによって形成される範囲を含む。

送達系中のポリオルトエステルに関係する一つの特定の実施形態では、ポリオルトエステルは、約２，５００ダルトン～１０，０００ダルトンの範囲の分子量を有する。

一実施形態では、この章に記載されているポリ（オルトエステル）は、室温と、室温より上の温度の両方で半固体である。一実施形態では、８０～１００モル％のＲ^３を含有するポリオルトエステルであり、Ｒ^３は、

であり、ｘは２であり、室温と、室温より上の温度との両方で半固体であるポリマーである。半固体ポリマーは、ガラス状または粘性の液体状態のいずれかで存在する。半固体ポリマーは通常、室温より下のガラス転移温度（Ｔｇ）を表示する。Ｔｇより下において、半固体のポリマーは、ガラス状態で存在すると考えることができるが、Ｔｇより上では、ポリオルトエステルは、液体状態で存在すると考えることができる。半固体のポリオルトエステルポリマーは熱可塑性ポリマーではない。

一般的に、本明細書に提供されている組成物および送達系は、式Ｉ、式ＩＩ、式ＩＩＩまたは式ＩＶのポリオルトエステルで構成される：

（式Ｉ～ＩＶに関連して、
Ｒは、結合、－（ＣＨ_２）_ａ－、または－（ＣＨ_２）_ｂ－Ｏ－（ＣＨ_２）_ｃ－であり、ａは、１～１２（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、および１２から選択される）、または１～１０の整数であり、ｂおよびｃは、独立して、１～５の整数（例えば、１、２、３、４、および５から選択される）であり、
Ｒ^＊はＣ_１～４アルキルであり、
Ｒ^ｏ、Ｒ’’およびＲ’’’は、それぞれ独立して、ＨまたはＣ_１～４アルキルであり、ｎは少なくとも５の整数であり、
Ａはジオールである）。

例えば、本明細書に記載されている組成物および送達系は、
Ｒが、結合、－（ＣＨ_２）_ａ－、または－（ＣＨ_２）_ｂ－Ｏ－（ＣＨ_２）_ｃ－であり、ａが、１～１２、または１～１０の整数であり、ｂおよびｃが、独立して、１～５の整数であり、
Ｒ^＊がＣ_１～４アルキルであり、
Ｒ^ｏ、Ｒ’’およびＲ’’’が、それぞれ独立して、ＨまたはＣ_１～４アルキルであり、ｎが、少なくとも５の整数であり、
ＡがＲ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、またはＲ^４であり、
Ｒ^１が前の段落に記載されているα－ヒドロキシ酸含有サブユニット、例えば、

であり、
ｐからｑが、約１～２０の間、または約１～１５の間、または約１～１０の間で変動する整数であり、Ｒ^１がポリ（オルトエステル）ポリマー中に存在する場合、ｐの平均数またはｐとｑの合計（すなわち、ｐ＋ｑ）の平均が約１～７の間であり、
Ｒ^５が、水素またはＣ_１～４アルキル（例えば、メチル、エチル、プロピル、ブチル、イソプロピル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチル）であり、
Ｒ^６が、

からなる群から選択され、
ｓが、０～３０、またはより具体的には０～１０の整数であり、
ｔが、２～２００、より具体的には２～３０の整数であり、
Ｒ^７が水素またはＣ_１～４アルキルであり、
Ｒ^２が、

であり、Ｒ^３が、

であり、
ｘが、０～２００、または０～１００の範囲の整数であり、
ｙが、２～２００、またはより具体的には２～３０の範囲の整数であり、
Ｒ^８が水素またはＣ_１～４アルキルであり、
Ｒ^９およびＲ^１０が、独立してＣ_１～１２アルキレンであり、
Ｒ^１１が、水素またはＣ_１～６アルキルであり、Ｒ^１２がＣ_１～６アルキルであるか、またはＲ^１１およびＲ^１２が一緒になってＣ_３～１０アルキレンであり、
Ｒ^４が、アミド、イミド、ウレア、およびウレタン基から独立して選択される少なくとも
１つの官能基を含有するジオールの残基である、式Ｉ、式ＩＩ、式ＩＩＩまたは式ＩＶのポリオルトエステルで構成され得る。

ある特定の場合には、ポリオルトエステルは、ＡがＲ^１、Ｒ^３、またはＲ^４であり、
Ｒ^１が、

であり、
ｐおよびｑが、約１～２０の間で変動する整数であり、Ｒ^１がポリ（オルトエステル）ポリマー中に存在する場合、ｐの平均数またはｐとｑの合計の平均が１～７の間であり、
Ｒ^３およびＲ^６が、それぞれ独立して、

であり、
ｘが、０～３０の整数であり、
ｙが、２～２００の整数であり、
Ｒ^８が、水素またはＣ_１～４アルキルであり、
Ｒ^９およびＲ^１０が、独立して、Ｃ_１～１２アルキレンであり、
Ｒ^１１が、水素またはＣ_１～６アルキルであり、Ｒ^１２がＣ_１～６アルキルであるか、またはＲ^１１およびＲ^１２が一緒になって、Ｃ_３～１０アルキレンであり、Ｒ^４が、アミド、イミド、ウレアおよびウレタン基から独立して選択される少なくとも１つの官能基を含有するジオールの残基であり、Ｒ^５が水素またはＣ_１～４アルキルであるポリオルトエステルである。

ポリオルトエステルの一つの特定の実施形態では、式Ｒ^１のものであるＡ単位の画分は、５～１５モルパーセントの間である。

１つの例示的ポリオルトエステルは、
単位のいずれもがＲ^２と等しいＡを有さず、
Ｒ^３が、

であり、ｘが１～１００、または０～１０の整数であり、
ｙが、２～３０の整数であり、
Ｒ^６が、

であり、ｓが１～１０、または０～１０の整数であり、
ｔが２～３０の整数であり、
Ｒ^５、Ｒ^７、およびＲ^８が、独立して、水素またはメチルである、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、またはＩＶの、またはより具体的には、式ＩＩＩのポリオルトエステルである。

式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩまたはＩＶ、および特に、式ＩＩＩの追加の代表的ポリオルトエステルは、Ｒ^３およびＲ^６が両方とも－（ＣＨ_２－ＣＨ_２－Ｏ）_２－（ＣＨ_２－ＣＨ_２）－であり、Ｒ^５がメチルであり、ｐおよびｑが、それぞれ独立して、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、および２０から選択され、例えば、ｐは１または２であることができるポリオルトエステルである。

式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩまたはＩＶ、またはより具体的には、式ＩＩＩのポリオルトエステルの別の実施形態では、Ｒ^３およびＲ^６は、両方とも、－（ＣＨ_２－ＣＨ_２－Ｏ）_２－（ＣＨ_２－ＣＨ_２）－であり、Ｒ^５はメチルであり、ｐまたはｐとｑの合計は平均して２である。

別の変化形では、ポリオルトエステルは、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩまたはＩＶのポリオルトエステル、または式ＩＩＩのポリオルトエステルであり、Ｒは－（ＣＨ_２）_ｂ－Ｏ－（ＣＨ_２）_ｃ－であり、ｂおよびｃは両方とも２であり、Ｒ^＊はＣ_２アルキルである。

追加の代表的なポリオルトエステルは、Ｒ^５が水素またはメチルであり、Ｒ^６が、

であり、ｓが０～１０、例えば、好ましくは１、２、３、または４から選択される整数であり、ｔが２～３０、特に２、３、４、５、６、７、８、９および１０から選択される整数であり、Ｒ^７が、水素またはメチルであり、Ｒ^３が、

であり、ｘが０～１０、例えば、好ましくは１、２、３、または４から選択される整数であり、ｙが２～３０、特に２、３、４、５、６、７、８、９および１０から選択される整数であり、Ｒ^８が、水素またはメチルであり、Ｒ^４が、１または２つのアミド、イミド、ウレア、またはウレタン基で分断されている、２～２０個の炭素原子（例えば、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、および２０個の炭素原子から選択される）を有する、好ましくは２～１０個の炭素原子を有する脂肪族ジオール残基から選択される、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩまたはＩＶのポリオ
ルトエステル、または特に、式ＩＩＩのポリオルトエステルである。いくつかの場合には、ＡがＲ^１であるポリオルトエステルのサブユニットの割合は約０．０１～５０モルパーセントである。ある特定の場合には、ＡがＲ^１であるポリオルトエステル中のサブユニットの割合は、約０．０５～約３０モルパーセント、または約０．１～２５モルパーセントである。例証的モルパーセンテージとして、ＡがＲ^１であるポリオルトエステル中のサブユニットの１０、１５、２０および２５モルパーセントが挙げられる。一実施形態では、モルパーセントは２０である。追加的に、１つまたは複数のさらなる実施形態では、ＡがＲ^２であるサブユニットの割合は、約２０パーセント未満、または約１０パーセント未満であり、約５パーセント未満でもよく、ＡがＲ^４であるサブユニットの割合は、２０パーセント未満であり、または約１０パーセント未満、いくつかの場合には、５パーセント未満である。

式Ｉ、式ＩＩ、式ＩＩＩおよび式ＩＶに示されているポリオルトエステルは、ある特定の実施形態では、ジケテンアセタールおよびジオールの交互の残基の１つであり、ジケテンアセタール残基のそれぞれ隣接する対は、ジオールなどの１つのポリオールの残基により分離されている。１つまたは複数の特定の実施形態では、ポリオルトエステルは式ＩＩＩのポリオルトエステルである。

１つの例証的ポリオルトエステルは、９０：８０：２０のモル比で、ＤＥＴＯＳＵ：ＴＥＧ：ＴＥＧ－ｄｉＧＬから調製される。

より高いモルパーセンテージの「α－ヒドロキシ酸含有」単位を有するポリオルトエステルは、より高い速度の生体分解性を保有する。特定のポリオルトエステルは、α－ヒドロキシ酸含有サブユニットのモルパーセンテージが、少なくとも約０．０１モルパーセントであるポリオルトエステルである。ポリマー中のα－ヒドロキシ酸含有サブユニットの例示的パーセンテージは、約０．０１～約５０モルパーセント、好ましくは約０．０５～約３０モルパーセント、約０．１～約２５モルパーセントである。例証として、α－ヒドロキシ酸含有サブユニットのパーセンテージは、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２４、２６、２７、２８、２９または３０モルパーセントであってよく、これは、いずれか１つのより低いモルパーセンテージ数を任意のより高いモルパーセンテージ数と組み合わせることによって形成される、その範囲内に入る任意のおよびすべての範囲を含む。所望の組成物を達成するのに適当な「α－ヒドロキシ酸含有」単位のモルパーセンテージは、製剤によって変動することになる。

組成物中のポリオルトエステルの量は、一般的に約１重量％～約９９重量％の範囲である。組成物中のポリオルトエステルの例証的量は、約５重量％～約９０重量％、または約１０重量％～約９０重量％、または２０重量％～約９０重量％、または約３０重量％～約８５重量％、または約４０重量％～約８５重量％である。

例示的ポリオルトエステルは、約１，０００Ｄａ～２０，０００Ｄａ、例えば、１，０００Ｄａ～１０，０００Ｄａまたは好ましくは１，０００Ｄａ～８，０００Ｄａ、または約１，５００Ｄａ～約７，０００Ｄａの分子量を保有する。

例として、例証的ポリオルトエステルは、以下の式の１つによるジケテンアセタール：

（式中、Ｌは、水素またはＣ_１～３アルキルであり、Ｒは上で定義された通りである）と、式ＨＯ－Ｒ^１－ＯＨによるジオールおよび式ＨＯ－Ｒ^２－ＯＨ、ＨＯ－Ｒ^３－ＯＨ、またはＨＯ－Ｒ^４－ＯＨ（式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３およびＲ^４は上に記載されている通りである）による少なくとも１つのジオールとの反応により調製することができる。水の存在下で、α－ヒドロキシ酸含有サブユニットは、体温および生理学的ｐＨで容易に加水分解することによって、対応するヒドロキシ酸を作成し、次いでこれが触媒として作用して、外部からの酸を添加することなく、ポリオルトエステルの加水分解速度を制御することができる。したがって、以前に記載した通り、より高いモルパーセンテージのα－ヒドロキシ酸含有サブユニットを有するポリオルトエステルは、より高い程度の生体分解性を保有する。

ポリオルトエステルを製造する方法は当技術分野で周知であり、例えば、米国特許第６，６１３，３５５号および第８，２５２，３０４号に記載されている。
有機酸

組成物は有機酸を含む。以前に記載した通り、１つまたは複数の有機酸を製剤に取り込むことは、特に、送達の初期段階の間（例えば、投与後または溶解後１～３日間）アミノを含有する、塩基性小分子薬物の放出を促進するのに有効である。有機酸、例えば、マレイン酸はまた、ポリオルトエステル製剤が「カイン」アミノ－アミド型局所麻酔剤を含む場合、製剤中に含まれる活性剤が、時間の経過と共に相変化を起こす、すなわち、結晶化するという傾向を防止するまたは低減するのに有効である。

一般的に、有機酸はカルボン酸である。最も適切であるのは、約３００ダルトン未満の分子量を有する有機酸である。有機酸は、１、２つまたはそれ超のカルボン酸基を含有し得る。例えば、有機酸は、例えば、１、２、３、または４つのカルボン酸基を有し得る。例えば、有機酸は、Ｃ２～Ｃ１２、通常Ｃ２～Ｃ８、脂肪族、非置換または置換の、飽和した直鎖のモノカルボン酸、ジカルボン酸、またはトリカルボン酸であってよい。代わりに、有機酸は、１つまたは複数の不飽和の要素（例えば、１つまたは複数の二重結合または三重結合）を含有する、Ｃ２～Ｃ１２、通常Ｃ２～Ｃ８脂肪族の、非置換または置換の、モノカルボン酸、ジカルボン酸、またはトリカルボン酸であってもよい。有機酸はまた、約７～１４個の炭素原子を有する芳香族モノカルボン酸、ジカルボン酸またはトリカルボン酸であってもよい。

脂肪族または芳香族であることができる有機酸は、置換基が、現実的な時間スケールでおよび通常の貯蔵条件下で製剤の構成成分と非反応性であり、ポリオルトエステル塩基性薬物製剤に対して有害作用を有さない限り、１つまたは複数の追加の非塩基性置換基、例えば、ヒドロキシル（例えば、クエン酸）、エステル（例えば、アセチルサリチル酸）、エーテル、チオエーテル、ハロなどを任意選択で含有してもよい。有機酸は、直鎖または分枝の炭化水素であってよく、脂肪族有機酸はまた、１つまたは複数の不飽和の要素、例えば、二重結合または三重結合を含有してもよく、例えば、フマル酸またはマレイン酸などであってよい。

一部の実施形態では、有機酸はモノカルボン酸である。例示的モノ有機酸として、エタン酸、プロパン酸、ブタン酸、ペンタン酸、ヘキサン酸、ヘプタン酸などが挙げられる。

一部のさらなる実施形態では、有機酸は芳香族有機酸である。芳香族モノカルボン酸として、安息香酸、サリチル酸およびアセチルサリチル酸が挙げられる。サリチル酸は、フェニル環上に、カルボン酸官能基に対してオルトに弱酸性ヒドロキシル置換基を保有し、そのためこの有機酸の機能はいくらかより二酸のようになる。

ジカルボン酸もまた製剤における使用に対して適切である。使用するのに適切な不飽和の二酸として、フマル酸およびマレイン酸が挙げられ、両方ともブテン二酸であり、フマル酸はｔｒａｎｓ異性体であり、マレイン酸はｃｉｓ異性体である。追加のアルケン二酸またはアルカン二酸もまた利用することができる。使用するのに適切な追加のジカルボン酸、例えば、Ｃ２～Ｃ７アルカン二酸として、シュウ酸、マロン酸、コハク酸、グルタル酸、アジピン酸、ピメリン酸などが挙げられる。マレイン酸は特に有用な有機酸である。

追加の代表的な有機酸として、三酸、例えば、Ｃ２～Ｃ１２、またはさらに通常には、Ｃ２～Ｃ８、トリカルボン酸などが挙げられる。例証的三酸は、クエン酸であり、これは３位の炭素にもヒドロキシル官能基を含有する。

ある特定の製剤では、分子内に１つより多くのカルボン酸官能基、または追加のプロトン供与体を有する有機酸、例えば、サリチル酸の場合などが好ましい。このような二酸、三酸、および追加のプロトン供給源を有する一酸は、１モルベースで（または１重量ベースでさえも）必要とされる有機酸添加物がより少ないので、カルボン酸／プロトン供与基の数がより少ない有機酸と比較した場合、有機酸分子内により多数のプロトン供与体基があるため、有利な効果を達成するのに特に有用である。

一般的に、製剤は、アミノ－アミド局所麻酔剤などの治療剤に対して約１モルパーセント～約９５モルパーセントの有機酸を含む。さらに通常、組成物は、１０～８０モルパーセントのモノカルボン酸、または約１０～４０モルパーセントのジカルボン酸、または約１０～２５モルパーセントのトリカルボン酸を含む。通常、有機酸は、アミノ－アミド麻酔剤と比較した場合、等モル量未満の量で存在し、これによって、治療剤は混合した塩－塩基として存在する。一般的に、有機酸添加剤が低分子量であるため、組成物は、重量ベースで少量の有機酸を含む。有機酸の例証的重量パーセンテージは、約０．０１重量％～約５重量％、または約０．０１重量％～約３重量％、または約０１．重量％～約２重量％、または約０．１重量％～約１重量％である。有機酸の例証的重量パーセンテージは、０．０１重量％、０．０２重量％、０．０３重量％、０．０４重量％、０．０５重量％、０．０６重量％、０．０７重量％、０．０８重量％、０．０９重量％、０．１０重量％、０．１５重量％、０．２０重量％、０．２５重量％、０．３０重量％、０．３５重量％、０．４０重量％、０．４５重量％、０．５０重量％、０．５５重量％、０．６０重量％、０．６５重量％、０．７０重量％、０．７５重量％、０．８０重量％、０．８５重量％、０．９０重量％、０．９５重量％、１重量％、１．５重量％、２．０重量％、２．５重量％、３重量％、３．５重量％、４重量％、４．５重量％、５．０重量％であり、前述の重量パーセンテージの任意の２つの間のすべての範囲を含む。製剤中に含まれる有機酸添加物の量は、少なくとも部分的に、特定の活性剤の性質、製剤中に含有されている活性剤の量、特定のポリオルトエステル、その量、および所望の送達プロファイルに依存することになる。

有機酸、すなわち、マレイン酸の存在は、例えば、ポリオルトエステルポリマーマトリックス中に提供されるアミド－アニリド局所麻酔剤の場合、時間の経過と共に結晶化に対して製剤を安定化させるのに有効である。例えば、実施例９を参照されたい。

出願人らは、製剤中の所与の有機酸の量を変動させることによって、「カイン」型薬物、例えば、ロピバカインまたはブピバカインまたは任意の塩基性小分子薬物のその遊離塩基形態での放出速度をより速い放出速度へと調整することができることをさらに発見した。一般的に言えば、所与の有機酸に対して、より多量の有機酸を含む製剤は一般的に投与後最初の１～３日間の間最も顕著であるより速い放出速度を示した。有機酸が存在しない製剤は一般的に、延長された期間にわたり、例えば、５日よりも長く、塩基性活性剤を放出した。しかし、有効な薬物放出量の有機酸を添加すると、例えば、薬物（例えば、カイ
ン－型または塩基性薬物）の大部分（＞７５重量％または８０重量％）がおよそ５日以内に放出される望ましい急速な放出プロファイルを有する製剤が得られた。本明細書に提供されている実施例から分かるように、本製剤からの薬物の放出速度（例えば、より速いまたはより遅い）は、半固体ポリオルトエステル－アミノ－アミド麻酔製剤中に含有された有機酸の量を調整することによって調節することができる。

したがって、有機酸を本製剤に包含することの予想外の利点が２倍となる。すなわち、カイン型麻酔剤の結晶化に対して製剤を安定化させることに加えて、有機酸の取り込みが放出速度を加速させ、これによって、有機酸添加物が存在しない同じ製剤中の薬物の放出速度よりも塩基性薬物の放出速度が有意に向上したことが判明した。

マレイン酸などの例証的有機酸の少量の添加による有利な影響を実証している例証的組成物が実施例１～５および９に記載されている。

代表的ポリオルトエステル送達媒体中におよそ５重量パーセント薬物を含有するロピバカイン製剤が実施例１に記載されている。試料は、実施例２および３にそれぞれ記載されているように、ｉｎ ｖｉｔｒｏとｉｎ ｖｉｖｏの両方で評価した。製剤は、活性剤に対して、０％のマレイン酸～４０モルパーセントのマレイン酸を含有した（０．２～０．８重量パーセントの有機酸）。製剤に対するｉｎ ｖｉｔｒｏ放出プロファイルが図１に示されている。図１のグラフは、加えられた少量の有機カルボン酸（すなわち、１重量％未満）の、製剤から放出される塩基性薬物、すなわち、ロピバカインの量を有意に増加させる、すなわち、製剤を非急速放出製剤から急速放出製剤へと変換する能力を例証している。より高い重量パーセントの有機酸添加剤を含む組成物は、測定した時間点のそれぞれに対して薬物のより速い放出速度を一般的に示し（プロットのそれぞれの傾きの比較によりわかる通り）、したがって測定した時間点のそれぞれにおいてより多量の薬物を放出した。投与後最初の２または３日の間組成物は、４～５日間およびそれ以降にわたる薬物放出速度より速い薬物放出速度を示した。これは、疼痛を処置するための製剤に対して、すなわち、投与後最初の２４時間以内に治療用レベルの疼痛緩和が得られるので、特に有利である。理想的には、本製剤は、投与後最初の約２４時間にわたり約３０～４０重量パーセントの活性剤を放出する。したがって、実施例２に記載されているｉｎ ｖｉｔｒｏ試験方法により、またはｉｎ ｖｉｖｏ投与の際に評価した場合、アミノ含有薬物、すなわち、「カイン」型薬物に対して、最適には１００モル％未満、例えば、約１モルパーセント～約９５モルパーセント、または約５モルパーセント～約８５モルパーセント、または約１０モルパーセント～８０モルパーセントのモルパーセンテージで有機酸を、ポリオルトエステル製剤、例えば、本明細書に提供されているものなどへ添加することは、製剤からの薬物の放出を向上させ、これによって、少なくともおよそ約７５重量％の薬物を製剤から５日またはそれ未満、例えば、１～５日で放出させるのに有効である製剤を得るのに有効である。

図１に示されているように、およそ４８時間目において、約１６％のみのロピバカインが有機酸を含有しない組成物から放出されたのと対照的に、同じ４８時間の時間点において、１０モル％、２０モル％、３０モル％および４０モル％の有機酸を含有する組成物は、およそ３８％、５２％、５９％および７３％のロピバカインをそれぞれ放出した。見てわかる通り、薬物の初期の放出は、少量の有機酸、例えば、１０モル％～４０モル％の二酸、マレイン酸の添加により印象的な形で改善された。ｉｎ ｖｉｔｒｏ放出試験の開始後９６時間で、有機酸なしの製剤が３０重量％のロピバカインだけを放出したのと対照的に、４０モル％の有機酸を含有する製剤は、およそ８３％のロピバカインを放出した。要するに、これらの結果は、５日までの期間にわたり有効なおよび持続した疼痛緩和を提供するのに不適切な非急速放出のロピバカイン－ポリオルトエステル製剤（組成物０００）が、少量の有機酸、例えば、マレイン酸などの添加により疼痛を低減または防止するのに
適切な急速放出製剤へと変換することを実証している。図１に示されているデータは、表形式で表２Ａに提供されている。

実施例３は、有機酸添加剤を加えたもの（３０モルパーセント）と加えていないもの両方のポリオルトエステル－ロピバカイン製剤の薬物動態を調査するように設計されたｉｎ－ｖｉｖｏでのイヌの研究について記載している。血漿試料をＬＣ／ＭＳ／ＭＳ（液体クロマトグラフィー／直列質量分析法）で分析して、ロピバカインの濃度を判定した。ＬＣ／ＭＳ／ＭＳは、本明細書に提供されている製剤でｉｎ ｖｉｖｏで投与された場合、アミノ－アミド型局所麻酔剤の血漿中濃度を求めるのに適切である。両方の製剤は投与後少なくとも５日間ロピバカインの測定可能な血漿中濃度を提供したが、加えられた有機酸を含有する製剤は、投与後１２０時間までのすべての時間点における薬物のより高い血漿レベルが示す通り、遊離塩基を単独で含有する製剤よりも速く薬物を放出した。薬物動態学的データは、ｉｎ ｖｉｔｒｏデータと一致し、有機酸添加剤が存在しない製剤と比較した場合、投与後約１２０時間までは、有機酸を含む製剤に対して血漿中に検出された活性剤のロピバカインのより高い濃度を例証しており、これは、実施例２に記載されている有機添加剤を含む製剤からの薬物のより高い放出速度と一致する。図２に示されているデータは、表２Ｂに提供されている。

実施例３からのこのデータは、マレイン酸などの有機酸のたとえ少量の取り込みでさえ（この場合、ポリオルトエステル製剤の０．６重量パーセント）、特に投与後の初期段階において、製剤からのアミノ含有活性剤の放出にとりわけ影響を与えることができることをさらに例証している。１時間の時間点において、薬物の血漿レベルは、有機酸を含有しなかった製剤より３倍高かった。投与後６時間の時点で、血漿薬物濃度は、有機酸含有製剤より３．７倍高く、２４時間の時点で、血漿薬物濃度はおよそ２倍高かった。この傾向は継続し、血漿薬物濃度は４８時間において、有機酸含有製剤に対して２．８倍高く、７２時間において３．６倍高かった。ポリオルトエステル製剤の放出プロファイルの著しい相違は、有機酸の添加によりこうして達成することができる。この効果は、多くの場合、疼痛の処置のために、例えば、外傷または切開部位などに局所的に適用される局所麻酔剤などの薬物に対して特に有利である。

実施例４に記載されているポリオルトエステルベースのブピバカイン送達系に対しても類似の結果を得た。例証的ポリオルトエステルベースのブピバカイン送達系は、５～１５重量％のブピバカインおよび０．８重量％～１．７重量％のマレイン酸（１６．５モル％～４０モル％）を含んでいた。製剤からのブピバカインのｉｎ ｖｉｔｒｏでの放出は、実施例５に記載されており、付随するデータは表４に要約されている。表４の結果から分かるように、製剤から放出されたブピバカインの時間点のそれぞれにおける累積量は、最も多量の有機酸を含有する製剤（組成物１０２）の場合に最も大きかった。製剤１０２は、式１０１の約１．７倍のマレイン酸を含有していたが、２４時間の時間点では、製剤１０１に対して、２倍を超える量のブピバカインが製剤１０２から放出された。製剤１０３は、式１０１の約１．６倍のマレイン酸を含有していたが、２４時間の時間点では、製剤１０１に対して、約１．７倍の量のブピバカインが製剤１０３から放出された。類似の結果が、４８、７２、９６、１２０、１４４、１６８、１９２および２１６時間の時間点に対して推定することができる。２１６時間の時間点（９日目）までに、製剤から放出されたブピバカインの量は、程度の差はあるものの横ばいになり、放出された薬物の総量は製剤１０２が最も大きくなり（およそ７６％）、これに続いて製剤１０３（およそ７０％）、これに続いて製剤１０１（およそ６１％）であり、この順序は製剤中に含有される有機酸の量に比例する。（各製剤は、同じ重量パーセンテージの活性剤を含有した）。すなわち、最も多量の有機酸を含有した製剤が、２１６時間の時間点までの最も多量の薬物を放出した。これらの結果は、本アミノ－アミド麻酔剤－ポリオルトエステル－有機酸製剤が融通性を持つことによって、少量の有機酸の添加により薬物放出速度を容易にモジュレー
トすることができることを実証している。

上述されているように、延長された期間にわたり疼痛に効果的に対処するために、局所的アミノ－アミド麻酔剤の治療有効量を送達するのに適切な製剤に到達する上で考慮すべきことは、最適な放出プロファイルを達成することに加えて、製剤の物理的安定性である。実施例９に記載されているように、本明細書に記載されているようなポリオルトエステル－アミノ－アミド局所麻酔製剤、ただし有機酸を加えていないものを最初に調製している間に、アミノ－アミド局所麻酔剤が、通常約２４時間～約１週間という期間内で、室温で静置するといくつかの場合には、製剤が不本意に結晶化した（周囲条件下）ことが認められた。このような相変化の発現は、組成物の物理的安定性の欠如の指標であり、したがって、ポリオルトエステル製剤からの薬物の結晶化を最小限に抑えるまたは防止するための努力がなされてきた。さらに、ポリマーマトリックス内の薬物の結晶化は、薬物放出速度を不本意に遅らせる。したがって、治療剤の結晶化を妨害し、これによって本製剤の安定性を改善することを目指して、様々な有機酸添加物の導入が調査された。例えば、表８～１３を参照されたい。これらは、例証的麻酔剤、ロピバカインの結晶形成を妨害／防止することにおけるマレイン酸、酢酸、コハク酸およびフマル酸の効果を実証している。周囲条件は、標準的周囲条件の温度（２５℃）および圧力（０．９８７ａｔｍ）として考慮されている。

表８に示されているように、５．０重量パーセントのロピバカイン、非プロトン性溶媒、およびポリオルトエステルを含有する第１の製剤を調製した。ロピバカインは、均質な組成物中に最初に溶解したが、有意な量の溶媒を含有しているにもかかわらず、周辺温度に製剤を冷却すると結晶化した（製剤０６１、表８）。少量のマレイン酸、０．６重量パーセント（ロピバカインに対しておよそ２８モルパーセント）を、同じ量のロピバカインおよびずっと少量の溶媒を含有する製剤へ添加することは、時間の経過と共に結晶を形成しなかった均質の製剤を提供するのに有効であった。

例証的溶媒中でのロピバカインの可溶化を増強および維持する追加の有機酸（酢酸、コハク酸、フマル酸）の効果が調査された。表９～１１を参照されたい。酢酸は、例示的有機モノカルボン酸であり、コハク酸は、Ｃ４ジカルボン酸（ブタン二酸）であり、フマル酸は、中央の二重結合を含有する例示的Ｃ４ジカルボン酸である。フマル酸は、ブテン二酸のｔｒａｎｓ異性体であるのに対して、マレイン酸はｃｉｓ幾何異性体である。ロピバカイン塩基を、Ｎ－メチルピロリドンなどの適切な溶媒中におよそ８０℃で最初に溶解することによって、試料を調製した。次いで、溶液を約１日～１週の範囲の期間の間周囲条件下で静置させ、これに続いて結晶形成についてサンプルバイアルの目視検査を行った。

最初に、表９を見ると、ロピバカインに対しておよそ９モルパーセント～４６５モルパーセントの範囲の量の酢酸の添加（４．６５モル過剰）は、ロピバカインの溶液からの結晶化を防止する効果がなかったことが分かる。コハク酸またはフマル酸が加えられた溶液に対して類似の結果が観察された。対照的に、マレイン酸が加えられた溶液は、表１２および１３を参照すると、薬物の結晶化に耐性があった。表１２に示されているように、ロピバカインに対して約１６．５モルパーセントのマレイン酸～約６０モルパーセントのマレイン酸を含有する溶液は、最小量の結晶形成を示したか、または溶液中に残存した。表１３は、ブピバカイン溶液に対して類似の結果を提供している。加えるマレイン酸の量が極小であった場合、例えば、ブピバカインに対して、２．５モル％および５モル％のマレイン酸では、結晶形成が観察された。バイアル番号９および３をそれぞれ参照されたい。しかし、ブピバカインに対して、およそ７モル％またはそれ超のマレイン酸（バイアル番号７）の溶液への添加は、ブピバカインの結晶化を防止するのに有効であった。これらの結果は、ポリオルトエステル送達媒体からのこのようなカイン型薬物のアミノ含有薬物の放出速度を顕著に増加させるその能力に加えて、マレイン酸はまた、本明細書に記載されている製剤などの製剤中のカイン型薬物の結晶化を防止するのに予想外に有効でもあることを示している。したがって、他の有機酸の添加が本明細書に提供されているポリオルトエステル製剤からのアミノ含有薬物の放出速度を向上させるのに有効である一方、適切な量のマレイン酸を取り込むことは、また驚くことに、アミノ含有活性剤の結晶化を防止することによって、本製剤の物理的安定性を増強させるのに有効である。
液体添加剤

本明細書に提供されている半固体組成物はまた、１種または複数の添加剤を含有してもよい。好ましくは、添加剤は、薬学的に許容されるポリオルトエステル適合性液体添加剤である。このような添加剤は、液体室温であり、ポリオルトエステルと容易に混和できる。例示的ポリオルトエステル適合性液体添加剤として、プロトン性と非プロトン性溶媒の両方が挙げられるが、非プロトン性溶媒は、特に使用に対して適切である。プロトン性液体添加剤として、約２００Ｄａ～４，０００Ｄａの間の分子量を有するポリエチレングリコール、または約２００Ｄａ～４，０００Ｄａの間の分子量を有するポリエチレングリコール誘導体もしくはコポリマー、例えば、末端キャッピングされたＰＥＧ、例えば、モノメトキシポリエチレングリコール、またはＣ２～１９脂肪族カルボン酸またはこのような酸の混合物のモノグリセリド、ジグリセリドもしくはトリグリセリド、およびアルコキシ化テトラヒドロフルフリルアルコールが挙げられる。追加の適切な液体添加剤として、アルコキシ化テトラヒドロフルフリルアルコールのＣ１～Ｃ４アルキルエーテル、およびＣ２～１９脂肪族カルボン酸エステルなどが挙げられる。半固体製剤に対する例証的添加剤は、４００、４５０、５００、５５０、６００および６５０から選択される分子量を有するモノメトキシ－ＰＥＧ（ｍＰＥＧ）である。

追加の液体添加剤として、非プロトン性溶媒が挙げられる。使用に対して適切な非プロトン性溶媒、ならびに非プロトン性溶媒を含む例示的ポリオルトエステル製剤は、米国公報第２０１４－０２７５０４６号に記載されている。親水性の、生体適合性の、非プロトン性有機溶媒の例として、例えば、アミド、例えば、Ｎ－メチル－２－ピロリドン（ＮＭＰ）、２－ピロリドン、Ｎ－エチル－２－ピロリドン、Ｎ－シクロヘキシル（cycylohexyl）－２－ピロリドン、ジメチルアセトアミド、およびジメチルホルムアミドなど；一塩
基性酸のエステル、例えば、乳酸メチル、乳酸エチル、および酢酸メチルなど；スルホキシド、例えば、ジメチルスルホキシドおよびデシルメチルスルホキシドなど；ラクトン、例えば、ｅ－カプロラクトンおよびブチロラクトンなど；ケトン、例えば、アセトンおよびメチルエチルケトンなど；ならびにエーテル、例えば、ジメチルイソソルビドおよびテトラヒドロフランなどが挙げられる。

１つの例証的半固体組成物は、上に記載されている、例えば、式Ｉ～ＩＶのいずれか１つ、または式ＩＩＩで表されるポリオルトエステル、非プロトン性溶媒、少なくとも１種のアミノ含有活性剤、例えば、アミノ－アミド局所麻酔剤など、および本明細書に記載されているような有機酸を含有する。１つまたは複数の実施形態では、有機酸はマレイン酸である。半固体組成物の構成成分の相対濃度は、塩基性活性剤（複数可）、ポリオルトエステル、および存在する場合ポリオルトエステル適合性液体の量に応じて変動することになる。ポリオルトエステル適合性液体の重量パーセントは、約１０～５０重量パーセント、または約１０～４０重量パーセント、または１０～３０重量パーセント、または１０～２５重量パーセントの範囲であることができる。例示的量は、約１０、１２、１５、２０、２５、３０、３５、４０、４５もしくは５０重量パーセントのポリオルトエステル適合性液体である。

別の例証的半固体組成物は、上に記載されている、例えば、式Ｉ～ＩＶのいずれか１つ、または式ＩＩＩで表されるポリオルトエステル、ポリエチレングリコールモノメチルエーテル５５０（またｍＰＥＧまたはモノメトキシＰＥＧとも呼ばれている）、少なくとも
１種のアミノ含有活性剤、例えば、アミノ－アミド局所麻酔剤、および有機酸を含有する。半固体組成物の構成成分の相対濃度は、塩基性活性剤（複数可）、ポリオルトエステル、および存在する場合ポリオルトエステル適合性液体の量に応じて変動することになる。ポリオルトエステル適合性液体の重量パーセントは、約１０～５０重量パーセント、または約１０～４０重量パーセント、または１０～３０重量パーセント、または１０～２５重量パーセントの範囲であることができる。例示的量は、約１０、１２、１５、２０、２５、３０、３５、４０、４５または５０重量パーセントのポリオルトエステル適合性液体である。
活性剤

本製剤における使用のための医薬品は、塩基性、すなわち、アミノ基を含む任意の薬物である。好ましい活性剤は、アミド型またはアニリド型の局所麻酔剤、例えば、カインクラスの局所的アミド型またはアニリド型麻酔剤などである。このクラスに属する局所麻酔剤として、ブピバカイン、レボブピバカイン、ジブカイン、メピバカイン、プロカイン、リドカイン、テトラカイン、ロピバカインなどが挙げられる。追加のアミンベースの薬物として、中でも、例えば、コデイン、メサドン、セルトラリン、レパグリニド、タムスロシン、シブトラミン、シナカルセト（cinacelcet）、リバスチグミン、ラリアム、エタンブトール、ロピナビル、クロルフェニラミン、エフェドリン、フェニレフリン、アミトリプチリン、イミプラミン、ロフェプラミン、クロミプラミン、ノルトリプチリン、デスプラミン、アモキサピン、フェニルプロパノールアミンが挙げられる。当業者であれば、本明細書に提供されている製剤における使用のための追加のアミン含有薬物を容易に決定することができるであろう。

一実施形態では、製剤は活性剤としてロピバカインを含む。別の実施形態では、製剤は、活性剤として、ブピバカインを含む。さらに１つまたは複数の追加の実施形態では、製剤は、上に記載されているカイン型局所麻酔剤の任意の１つまたは複数を含む。本出願の組成物はまた、他の局所的に作用する塩基性活性剤、例えば、収斂剤、制汗剤、刺激剤、発赤剤、発疱剤、硬化剤、腐蝕剤、腐食剤、角質溶解剤、日焼け止め剤など、ならびに、色素沈着抑制剤および鎮痒剤を含む様々な皮膚科学的薬剤を含み得る。「活性剤」という用語は、殺生物剤、例えば、殺菌剤、殺有害生物剤および除草剤など、植物増殖促進剤または阻害剤、防腐剤、消毒剤、空気浄化剤および栄養素などをさらに含む。

製剤は、塩基性活性剤に加えて、１つまたは複数の追加の生理活性剤を含んでもよく、これは、塩基性の性質（すなわち、１つまたは複数のアミノ基を含有する）であっても、なくてもよい。

活性剤（または複数）は、本明細書に提供されている組成物中に溶解または分散している。組成物中の活性剤の濃度は、約１重量％～３０重量％、１重量％～１０重量％、１０重量％～２０重量％、２重量％～５重量％、１０重量％～１５％、または１５重量％～２０重量％に変動してもよい。活性剤の代表的な量は以下の通りである：１重量％、１．１重量％、１．２重量％、１．３重量％、１．４重量％、１．５重量％、１．６重量％、１．７重量％、１．８重量％、１．９重量％、２重量％、２．１重量％、２．２重量％、２．３重量％、２．４重量％、２．５重量％、２．６重量％、２．７重量％、２．８重量％、２．９重量％、３重量％、３．１重量％、３．２重量％、３．３重量％、３．４重量％、３．５重量％、３．６重量％、３．７重量％、３．８重量％、３．９重量％、４重量％、４．１重量％、４．２重量％、４．３重量％、４．４重量％、４．５重量％、４．６重量％、４．７重量％、４．８重量％、４．９重量％、５重量％、５重量％、５．１重量％、５．２重量％、５．３重量％、５．４重量％、５．５重量％、５．６重量％、５．７重量％、５．８重量％、５．９重量％、６重量％、６．１重量％、６．２重量％、６．３重量％、６．４重量％、６．５重量％、６．６重量％、６．７重量％、６．８重量％、６．
９重量％、７重量％、７．１重量％、７．２重量％、７．３重量％、７．４重量％、７．５重量％、７．６重量％、７．７重量％、７．８重量％、７．９重量％、８重量％、８．１重量％、８．２重量％、８．３重量％、８．４重量％、８．５重量％、８．６重量％、８．７重量％、８．８重量％、８．９重量％、９重量％、９．１重量％、９．２重量％、９．３重量％、９．４重量％、９．５重量％、９．６重量％、９．７重量％、９．８重量％、９．９重量％、１０重量％、１１重量％、１１．１重量％、１１．２重量％、１１．３重量％、１１．４重量％、１１．５重量％、１１．６重量％、１１．７重量％、１１．８重量％、１１．９重量％、１２重量％、１２．１重量％、１２．２重量％、１２．３重量％、１２．４重量％、１２．５重量％、１２．６重量％、１２．７重量％、１２．８重量％、１２．９重量％、１３重量％、１３．１重量％、１３．２重量％、１３．３重量％、１３．４重量％、１３．５重量％、１３．６重量％、１３．７重量％、１３．８重量％、１３．９重量％、１４重量％、１４．１重量％、１４．２重量％、１４．３重量％、１４．４重量％、１４．５重量％、１４．６重量％、１４．７重量％、１４．８重量％、１４．９重量％、１５重量％、１５重量％、１５．１重量％、１５．２重量％、１５．３重量％、１５．４重量％、５．５重量％、１５．６重量％、１５．７重量％、１５．８重量％、１５．９重量％、１６重量％、１６．１重量％、１６．２重量％、１６．３重量％、１６．４重量％、１６．５重量％、１６．６重量％、１６．７重量％、１６．８重量％、１６．９重量％、１７重量％、１７．１重量％、１７．２重量％、１７．３重量％、１７．４重量％、１７．５重量％、１７．６重量％、１７．７重量％、１７．８重量％、１７．９重量％、１８重量％、１８．１重量％、１８．２重量％、１８．３重量％、１８．４重量％、１８．５重量％、１８．６重量％、１８．７重量％、１８．８重量％、１８．９重量％、１９重量％、１９．１重量％、１９．２重量％、１９．３重量％、１９．４重量％、１９．５重量％、１９．６重量％、１９．７重量％、１９．８重量％、１９．９重量％、２０重量％、２１重量％、２２重量％、２３重量％、２４重量％、２５重量％、２６重量％、２７重量％、２８重量％、２９重量％および３０重量％。
調製の方法

通常半固体組成物であり、時には送達媒体と呼ばれる組成物は、通常、ポリオルトエステル、有機酸、および任意選択のポリオルトエステル適合性液体を混合またはブレンドすることにより調製される。混合またはブレンドは、任意の適切な方法、および、必ずではないが、一般的に約８０℃未満、または約５０℃未満の温度、例えば、室温で任意の順序で製剤の構成成分を添加することにより実施することができるが、ただし、ある特定の場合には、物質の性質によっては、混合またはブレンドは、より高い温度、例えば、約２５～１００℃、または約３５～８５℃で行ってもよい。混合またはブレンドは、追加の溶媒の非存在下で一般的に行うことによって、均質な、流動性のあるおよび非粘着性製剤が室温で得られる。

例えば、有機酸は、ポリオルトエステル適合性液体、例えば、非プロトン性溶媒に最初に溶解し、これに所望量のアミノ－アミド薬物（例えば、ロピバカイン、ブピバカインなど）を加える。次いで、生成した溶液を撹拌し、有機酸の沸点および薬物安定性に応じて、任意選択で加熱し（例えば、３０℃～約１００℃）、これによりアミノ－アミド薬物を溶解し、これに続いてポリオルトエステルおよび任意の他の製剤の構成成分を添加する。次いで、薬物－ポリオルトエステル－有機酸組成物を、任意選択で高温で、均質になるまで混合する。本製剤は非均質、すなわち、薬物または他の構成成分の懸濁液を含有してもよいが、ただし、均質の製剤が一般的に好ましい。

ポリオルトエステル適合性液体、例えば、非プロトン性溶媒は通常、組成物の総重量に対して、約１０重量パーセント～約７０重量パーセントの範囲の量で組成物に加える。液体は、約２０重量パーセント～約５０重量パーセントの範囲の量で組成物中に存在してもよい。他の実施形態では、液体は、約１０～６０重量％、１５～６０重量％、１５～５０
重量％、２０～６０重量％、２５～５０重量％、３０～７０重量％、３０～６０重量％、３０～５０重量％、３５～７０重量％、３５～６０重量％または３５～５０重量％の範囲の量で組成物中に存在する。

組成物中のポリオルトエステルの量は、一般的に約１重量％～約９９重量％の範囲である。組成物中のポリオルトエステルの例証的量は、約５重量％～約９０重量％、または約１０重量％～約９０重量％、または２０重量％～約９０重量％、または約３０重量％～約８５重量％、または約４０重量％～約８５重量％である。

組成物中のアミノ含有活性剤の濃度は、約１重量％～３０重量％、または約１重量％～１０重量％、または約１０重量％～２０重量％、または約２重量％～５重量％、または約１０重量％～１５％、または約１５重量％～２０重量％に変動し得る。

上に記載されている通り、一般的に、製剤は、アミノ－アミド局所麻酔剤などのアミノ含有治療剤に対して、約１モルパーセント～約９５モルパーセントの有機酸を含む。さらに通常は、組成物は、１０～８０モルパーセントのモノカルボン酸、または約１０～４０モルパーセントのジカルボン酸、または約１０～２５モルパーセントのトリカルボン酸を含む。通常、有機酸は、アミノ－アミド麻酔剤と比較した場合、治療剤が混合した塩－塩基として存在するように、等モル量未満の量で存在する。一般的に、有機酸添加剤の低分子量により、組成物は、重量ベースで少量の有機酸を含む。有機酸の例証的重量パーセンテージは、約０．０１重量％～約５重量％、または約０．０１重量％～約３重量％、または約０１．重量％～約２重量％、または約０．１重量％～約１重量％である。有機酸の例証的重量パーセンテージは、０．０１重量％、０．０２重量％、０．０３重量％、０．０４重量％、０．０５重量％、０．０６重量％、０．０７重量％、０．０８重量％、０．０９重量％、０．１０重量％、０．１５重量％、０．２０重量％、０．２５重量％、０．３０重量％、０．３５重量％、０．４０重量％、０．４５重量％、０．５０重量％、０．５５重量％、０．６０重量％、０．６５重量％、０．７０重量％、０．７５重量％、０．８０重量％、０．８５重量％、０．９０重量％、０．９５重量％、１重量％、１．５重量％、２．０重量％、２．５重量％、３重量％、３．５重量％、４重量％、４．５重量％、５．０重量％であり、前述の重量パーセンテージの任意の２つの間のすべての範囲を含む。製剤中に含まれる有機酸添加物の量は、少なくとも部分的に、特定の活性剤の性質、製剤中に含有されている活性剤の量、特定のポリオルトエステル、その量、および所望の送達プロファイルに依存することになる。

本密閉はこれに限定されないが、例証的製剤が実施例に提供されている。使用に対して適切な追加の製剤の例として、ポリオルトエステル、約１重量％のブピバカインまたはロピバカイン～約１０重量％のブピバカインまたはロピバカイン、および約０．０１重量％～約１．５重量％のマレイン酸などの有機酸を含む製剤が挙げられる。製剤はまた、ポリオルトエステル適合性液体、例えば、本明細書に記載されているプロトン性または非プロトン性溶媒を含んでもよい。特に適切な溶媒として、Ｎ－メチル－２－ピロリドン、（ＮＭＰ）、ジメチルアセトアミド、およびジメチルホルムアミド、およびジメチルスルホキシド、または本明細書に記載されている追加の非プロトン性溶媒が挙げられる。例えば、代表的ポリオルトエステル製剤は、任意選択で１種または複数のポリオルトエステル適合性液体、添加剤、または添加物の存在下で、５重量％のブピバカインおよび０．６重量％のマレイン酸、または２．５重量％のブピバカインおよび０．１５重量％のマレイン酸、または２．５重量％のブピバカインおよび０．０５重量％のマレイン酸を含む。例えば、追加の代表的ポリオルトエステル製剤は、任意選択で１つまたは複数のポリオルトエステル適合性液体、添加剤、または添加物の存在下で、５重量％のロピバカインおよび０．６重量％のマレイン酸、または２．５重量％のロピバカインおよび０．１５重量％のマレイン酸、または２．５重量％のロピバカインおよび０．０５重量％のマレイン酸を含む。

任意のポリエステルを使用することができるが、１つの特に適切なポリオルトエステルは、式ＩＩＩとして示されている構造

（式中、Ｒ^＊は、メチル、エチル、プロピルまたはブチルであり、ｎは繰返し単位の数であり、５～４００の範囲の整数であり、各サブユニット内のＡはＲ^１またはＲ^３である）で表される。いくつかの場合には、Ｒ^＊はエチルであり、ＡはＲ^１に対応し、Ｒ^１は、

であり、ｐおよびｑは、それぞれ独立して、約１～２０の範囲の整数であり、各Ｒ^５は、独立して、水素またはＣ_１～４アルキルであり、Ｒ^６は、

であり、ｓは０～１０の整数であり、ｔは２～３０の整数であり、Ｒ^７は水素またはＣ_１～４アルキル、例えば、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、またはＣ４アルキルである。一部の実施形態では、Ｒ^７はＨである。Ｒ^３は、例えば、

であり、ｘは１～１００の範囲の整数であるか、または、０、１、２、３、４、および５から選択され、ｙは２～３０の範囲の整数であり、Ｒ^８は、水素またはＣ_１～４アルキルである。いくつかの場合には、Ｒ^８は、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３またはＣ４アルキルである。また他の場合、Ｒ^８はＨである。

例えば、一部の特定の製剤において、ポリオルトエステルは、ＡがＲ^１またはＲ^３であり、Ｒ^１が

であり、ｐおよびｑが、それぞれ独立して、任意の繰返し単位の中の１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、および２０から選択され、ｐの平均数またはｐとｑの合計（ｐ＋ｑ）の平均数が約１～７の間であり、ｘおよびｓが、それぞれ独立して、０～１０の範囲の整数であり、ｔおよびｙが、それぞれ独立して、２～３０の範囲の整数である式ＩＩＩにより記載される。式ＩＩＩのポリオルトエステルの一部の製剤において、ｐとｑの合計は、Ｒ^１の任意の繰返し単位の中の１、２、３、４、５、６または７であり、Ｒ^５は、例えば、Ｈである。

式ＩＩＩのポリオルトエステルはまた、例えば、ＡがＲ^１またはＲ^３であり、Ｒ^１が、

であり、ｐおよびｑが、それぞれ独立して、Ｒ^１の任意の繰返し単位の中の約１～２０、約１～１５、または約１～１０の範囲の整数であり、ｐの平均数またはｐとｑの合計（すなわち、ｐ＋ｑ）の平均数が約１～７の間であるポリオルトエステルであってよい。例えば、上記構造に関連して、いくつかの場合には、ｘおよびｓは、それぞれ独立して、０～約７または１～約５の範囲であり、例えば、ｔおよびｙはそれぞれ独立して、２～１０の範囲である。

上記構造により定義されるある特定のポリオルトエステルにおいて、Ｒ５は水素またはメチルである。

他の特定の例では、ｓおよびｘは、それぞれ独立して、１、２、３、４、５、６、７および８から選択される。いくつかの場合には、ｓは２であり、および／またはｘは２である。

一部の実施形態では、ポリオルトエステルは、３，９－ジエチル－３，９－２，４，８，１０－テトラオキサスピロ［５．５］ウンデカン－３，９－ジイルおよびＡ：

（式中、Ａは上に記載されている通りである）の交互の残基を含む。

活性剤（例えば、薬物）の放出速度は、ポリオルトエステルポリマーの組成および量を調整することにより、ならびに／または塩基性薬物と組み合わせて使用される有機酸の選択および量により制御することができる。ポリオルトエステルポリマーの組成（すなわち、使用されるモノマーの型またはコポリマーまたはターポリマーに対するモノマーの比、ポリマー鎖の末端基、およびポリマーの分子量）は、ポリマー物質の親水性または親油性を決定し、ならびにポリマーデポーの分解時間に寄与することになる。より親水性のポリマー（例えば、ジオールモノマーが親水性であるポリオルトエステル、例えば、トリエチレングリコール、テトラエチレングリコール、またはポリエチレングリコールなど）が、より速い放出速度およびより短い放出期間が必要とされる用途において使用される。組成物は、活性剤を、放出期間にわたり所望の治療効果を得るのに有効な量で含む。有機酸の取り込みは、塩基性薬物の場合、薬物送達の初期段階、例えば、投与から約２日または３日目における組成物からの薬物の放出速度を加速するのに有効である。約３日目以降は、組成物中に残存する塩基性生理活性剤の放出速度は通常、それが体内で生物分解されるにつれて、組成物からの拡散または溶解で推進される。

本出願においてポリオルトエステルおよび有機酸を記載するために単数形が使用されているが、上に記載されている群から選択される１種より多くのポリオルトエステルおよび／または１種より多くの有機酸を送達系に使用することができることが理解されている。本明細書に記載されている方法および組成物の一部の実施形態では、組成物は、１種または複数の追加の添加剤をさらに含む。好ましい添加剤とは、組成物からの塩基性活性剤の放出に影響を与えない添加剤である。

他の薬学的に許容される不活性薬剤、例えば、着色剤および防腐剤なども、必須ではないものの、組成物に取り込むことができることもまた理解されている。
処置の方法

提供される組成物は、例えば、患者における急性または慢性疼痛に対処することに使用することができる。したがって、疼痛を改善する、疼痛に対処する、疼痛を処置するおよび／またはそれを必要とする患者に局所麻酔を提供する方法が提供される。例えば、術後疼痛に対処するまたはこれを処置する状況下などでの疼痛の予防的処置のための方法もまた提供される。

ポリオルトエステル製剤に有機酸を取り込むことによって、その製剤中に含まれる塩基性、すなわち、アミノ含有薬物の放出速度を向上／増加させるための方法もまた提供される。有機酸の添加は、ポリオルトエステル製剤からの塩基性（すなわち、アルカリ性）薬物の放出速度を、有機酸の非存在下で観察された放出速度よりも増加させるのに有効である。より具体的には、１つまたは複数の実施形態では、有機酸の取り込みは、試験開始後最初の、３７℃で２４時間の間ｉｎ ｖｉｔｒｏ試験のいずれかで測定した場合、同じ構成成分を同じ相対量で含むが、有機酸が存在しない製剤と比較して、ポリオルトエステル製剤からのアミノ含有薬物の放出速度を増加させるのに有効である。好ましくは、有機酸の取り込みは、投与もしくはｉｎ ｖｉｔｒｏでの薬物放出実験の開始後約５日間まで、もしくは約３日間までの期間にわたり、（例えば、実施例２に記載されている通り）、または約１日～約３日、もしくは約１日～５日、もしくは約１日～４日、または約２日～５日、もしくは約２日～４日、もしくは約２日～３日、もしくは約３日～５日の期間の間、ｉｎ ｖｉｔｒｏまたはｉｎ ｖｉｖｏのいずれかで、７５重量パーセントもしくはそれ超、または８０重量％もしくはそれ超の薬物が組成物から放出されるよう、アルカリ性活性剤のかなりの部分の組成物からの放出を促進するのに有効である。通常、有機酸の非存在下でのアルカリ性薬物の放出は、５日を超える期間にも及ぶので、少なくとも７５重量％、または少なくとも８０重量％またはそれ超の薬物の放出に必要とされる期間は５日より長く、および多くの場合５日より有意により長い。

別の態様では、処置の方法もまた提供される。本方法は、アミノ含有、アルカリ性薬物、ポリオルトエステル、および有機酸を含む組成物をニードルから分配することによって、組成物からのアルカリ性薬物の制御放出を達成することを含み、約３日、約４日、または約５日の期間にわたり、例えば、３～５日、例えば、約５日まで、もしくは約３日までの期間にわたり、または約１日～約３日、もしくは約１日～５日、もしくは約１日～４日、もしくは約２日～５日、もしくは約２日～４日、もしくは約２日～３日、もしくは約３日～５日の期間の間、７５重量パーセントもしくはそれ超、または８０重量％もしくはそれ超までもの薬物が組成物から放出される。

本明細書に提供されている組成物は、それを必要とする患者に局所麻酔を提供する方法における使用のためのものである。処置には、本明細書中示されている、例えば、アミドまたはアニリド－型局所麻酔剤、ポリオルトエステル、および有機酸を含む組成物を患者に投与することによって、疼痛を低減または防止するのに有効な麻酔剤の放出速度を得ることが含まれる。低減局所的投与は、例えば、神経に、硬膜外空間に、髄腔内に、または直接手術部位または外傷に行うことができる。好ましくは、７５重量％または８０重量％もしくはそれ超までもの薬物が約５日までの期間にわたり放出される。

それを必要とする患者に疼痛緩和を提供するための方法であって、本明細書に記載されている組成物を提供し、延長された期間の間疼痛緩和を得るために組成物が患者に投与されることを指示することを含む方法が提供される。一実施形態では、延長された期間とは、少なくとも約５日間である。別の実施形態では、延長された期間とは、約５日までの間である。さらなる別の実施形態では、延長された期間とは、約１日から少なくとも約５日、または約１日～約５日までである。さらに別の実施形態では、延長された期間とは約３日である。さらなる別の実施形態では、延長された期間とは、約１日から少なくとも約３日、または約１日～約３日まで、または約３日～５日までである。

本明細書に提供されている組成物および送達系はまた、急性または慢性疼痛に対処する、これを低減または処置するために使用することもできる。組成物はまた、急性または慢性疼痛の予防的処置のために使用することもできる。急性疼痛は、例えば、手術、骨折、歯の治療、火傷または切り傷または分娩および出産に関連し得る。慢性疼痛は、例えば、頭痛、腰痛、がん性疼痛、関節炎疼痛、神経原性疼痛および心因性疼痛に関連し得る。

本明細書に記載されている方法のいずれかに対する投与という点では、組成物は、標準的なシリンジおよびニードル（例えば、約１６ゲージ）を用いて注射、注入または適用してもよく、または例えば、スプレーアプリケーターを用いて適用してもよい。組成物は、皮下、皮内または筋肉内に注射することができる。組成物は、局所的または皮下で外傷に適用してもよい。組成物はまた神経周囲から適用してもよい。組成物は、シリンジ、注射剤またはチューブディスペンサーを含む当技術分野で公知の様々な方法を使用して適用してもよい。

一態様では、アミノ－アミド局所麻酔剤および有機酸を含む、本明細書に記載されている組成物は、末梢神経遮断としての投与に対して企図されている。特に、上に記載されている組成物は、神経遮断としての使用に対して企図されている。末梢神経遮断は、疼痛の低減のため、または無感覚を得るために、末梢神経付近またはその中に活性剤を導入することを含む。末梢神経遮断の種類は、これらに限定されないが、運動、感覚性、示差性、および自律性遮断を含み、追加的に、これらに限定されないが、腕神経叢（腋の下、斜角筋間、鎖骨上、鎖骨下）、個々の上側の四肢神経遮断（中央、放射状、尺骨側、筋皮、腋の下）、坐骨、足首、中足骨、口腔、大腿、膝窩、伏在、末端、指、深腓骨、浅腓骨、脛骨、腓腹、および伏在遮断を含む。
組成物の特徴

例示的活性剤のロピバカイン、および変動する量の有機酸添加剤含む製剤からの局所麻酔剤の放出速度を試験した。結果が図１に示されている。製剤は、５重量パーセントのロピバカイン遊離塩基、および２０重量パーセントのポリオルトエステルをそれぞれ含んだ。各製剤は、異なる量の有機酸添加剤：０重量％、１０重量％、２０重量％、３０重量％、および４０重量％の有機酸添加剤を含有した。利用した有機酸はＣ４二酸であった。有機酸添加剤が存在しない組成物は、ゆっくりとした速度で薬物を放出し、これによって、４８時間の時点で、約１５重量％の薬物のみが放出された。９６時間の時点では、３０重量％の薬物のみが、有機酸添加剤が欠如している組成物から放出された。対照的に、１０重量％～４０重量％の有機酸添加剤を含有する製剤は、ロピバカインの放出速度の著しい改善をそれぞれ示した。有機酸含有製剤に対する薬物の放出速度は、０～２４時間、または０～４８時間、たとえ０～７２時間でも、グラフの急な傾きにより証明されるように、有機酸を有していない対照製剤と比較して大きく加速された。例えば、７２時間において、有機酸含有製剤は、約８０重量％～５０重量％の薬物（有機酸添加剤の最大濃度から最小濃度まで）を放出した一方で、対照製剤は、同じ時点で約２５重量％の薬物のみを放出した。最大量の有機酸を含む組成物は、１～３日目にわたり薬物の最大放出速度を一般的に示した。より大きな重量パーセントの有機酸添加剤を含む組成物は、測定した時間点のそれぞれに対してより速い薬物放出速度を一般的に示し（プロットのそれぞれの傾きの比較によりわかる通り）、したがって測定した時間点のそれぞれに対してより多量の薬物を放出した。グラフは、特に投与後最初の２または３日間にわたり、製剤から放出される塩基性薬物、すなわち、ロピバカインの量を有意に増加させる、加えられた有機カルボン酸の能力を例証している。組成物は、４～５日目にわたりおよびこれ以降の薬物放出速度を超える、投与後最初の２または３日間の薬物放出速度を示している。したがって、有機酸の取り込みにより、投与後２～３日にわたり麻酔剤または他のアミン含有薬物の高い局所濃度をもたらし、続いて３～５日目にわたりより低い薬物放出をもたらすことができる製剤が提供される。有機酸は、ポリオルトエステルの初期の加水分解速度の向上を促進するのに有効であり、これによって、初期の急速な薬物放出、これに続くより遅い、従来のポリオルトエステルマトリックスの加水分解を３～５日目およびそれ以降にわたり提供する。

上に記載されているロピバカイン製剤、すなわち有機酸添加剤が存在しないものと、０．２重量％～０．６重量％の有機酸を含有するものの両方に対する薬物動態学的データは、上に記載されている放出速度データと一致し、図１に示されている。薬物動態学的結果は図２に示されており、この図の中で、１時間単位でｙ軸に示される時間と対比させて、ロピバカインの濃度（ｎｇ／ｍＬ）がｘ軸に示される。薬物動態学的データはｉｎ ｖｉｔｒｏデータと一致し、有機酸添加剤の存在しない製剤と比較して、有機酸を含む製剤に対して約１２０時間までの活性剤のロピバカインの濃度の増加を例証し、これは、有機酸添加剤を含む製剤からの薬物放出の増加と一致する。実際に、有機酸添加剤を含む製剤は、初期の時間測定における約９００ｎｇ／ｍＬ（本質的に時間ゼロ）から、７２時間での約２５０ｎｇ／ｍＬのロピバカインレベルを得るのに有効であったが、その一方で有機酸添加剤が存在しない製剤は、初期の時間点（時間ゼロ）における約４００ｎｇ／ｍＬから、７２時間での約５０ｎｇ／ｍＬのロピバカインレベルを得るのに有効であった。有機酸添加剤の取り込みは、特に送達の初期段階において、例示的薬物、ロピバカインの、ポリオルトエステル製剤からの放出速度を顕著に改善するのに有効であり、これによって、ロピバカインレベルは５日目まで顕著により高かった。

以下の実施例は例証的性質であり、限定することを決して意図しない。

材料：実施例１～８に記載されている例証的製剤のそれぞれは、８０％のトリエチレングリコール（ＴＥＧ）および２０％のＴＥＧ－グリコリド（１サブユニット当たり平均して２つのグリコリドを含む、すなわち、ＴＥＧ－ジグリコリド）を含む式ＩＩＩのポリオルトエステルを含む。例えば、米国特許第８，２５２，３０５号、実施例１（ｄ）を参照されたい。
（実施例１）
様々な量の例示的有機のジカルボン酸を含む５％ロピバカインポリオルトエステル製剤

切り口への滴下に対して適切な、粘性の半固体製剤を以下の通り調製した。製剤は、２０重量％の代表的ポリオルトエステル、５重量パーセントのロピバカイン遊離塩基（すなわち、ロピバカインをその遊離塩基形態で使用して製剤を調製）、および異なる量の代表的有機ジカルボン酸、マレイン酸：０重量％または０モル％、１０モル％、２０モル％、３０モル％、および４０モル％を含んだ。マレイン酸のモルパーセンテージは、製剤中のロピバカインのモルに対するものである。例えば、製剤００１は、ロピバカインに対して、およそ１６．４ｍｍｏｌのロピバカインおよびおよそ１．７２ｍｍｏｌのマレイン酸、または１０モルパーセントのマレイン酸を含有する。有機酸を非プロトン性溶媒に最初に溶解することによって有機酸（マレイン酸）を含有するロピバカインの組成物を調製した。以下の表に例証されているように、Ｎ－メチルピロリドンを非プロトン性溶媒として使用したが、任意の非プロトン性溶媒（またはプロトン性溶媒）を使用することができる。次いで、適量のロピバカインを加え、有機酸溶液におよそ８０℃で溶解した。次いで、薬物溶液を適量のポリマー（ＰＯＯ）と、高温で均質になるまで混合した。例示的組成物が以下の表１に提示されている。

（実施例２）
ロピバカイン組成物のｉｎ ｖｉｔｒｏ放出

実施例１に記載されている組成物からのロピバカインの放出を、少量のポリマー製剤（およそ５０ｍｇ）を１５０ｍＬのリン酸緩衝生理食塩水中に入れることによって判定した。次いで、かき混ぜながら試料を３７℃でインキュベートした。２４時間間隔で、デポーをかき混ぜずに、１ｍＬの試料をバイアルから採取した。各試料をＨＰＬＣで分析することによって、ロピバカインの濃度を決定した。次いで、５０ｍｇデポーからの累積的な薬
物放出を計算した。結果は表２に提示されている。活性剤の放出プロファイルが図１に示されている。

グラフは、製剤から放出される塩基性薬物、すなわち、ロピバカインの量を有意に増加させる、すなわち製剤を急速放出製剤に変換する、加えられた有機カルボン酸の能力を例証している。より大きな重量パーセントの有機酸添加剤を含む組成物は、測定した時間点のそれぞれに対してより速い速度の薬物放出を全般的に示し（プロットのそれぞれの傾きの比較からわかる通り）、したがって測定した時間点のそれぞれに対してより多量の薬物を放出した。投与後最初の２または３日間、組成物は、４～５日およびそれ以降にわたる薬物放出速度を超える薬物放出速度を示している。したがって、本明細書に提供されているようなポリオルトエステル製剤に、アミノ含有薬物、すなわち、「カイン」型薬物に対して、最適には、１００モル％未満、例えば、約１モルパーセント～約９５モルパーセントのモルパーセンテージで有機酸を添加することが、製剤からの薬物放出を向上させるのに有効であり、これによって、本実施例に記載されているｉｎ ｖｉｔｒｏ試験法で評価した場合、５日またはそれ未満、例えば、１～５日以内に、少なくともおよそ７５％の薬物を製剤から放出させるのに有効である製剤が得られる。図１に示されているように、およそ４８時間の時点で、約１６％のみのロピバカイン（ropivaine）が、有機酸を含有し
ない組成物から放出されたのに対して、これとは対照的に、同じ４８時間の時間点で、１０モル％、２０モル％、３０モル％および４０モル％有機酸を含有する組成物は、およそ３８％、５２％、５９％および７３％ロピバカインをそれぞれ放出した。見てわかる通り、初期の薬物放出は、たとえ少量の有機酸でも、例えば、１０モル％～４０モル％の二酸、マレイン酸の添加により顕著に改善された。すなわち、マレイン酸などの有機酸を少量でも添加することにより、非急速放出ポリオルトエステル製剤は急速放出製剤に変化した。

（実施例３）
例示的有機ジカルボン酸添加剤を含む５％ロピバカインポリオルトエステル製剤のイヌにおける薬物動態

有機酸添加剤含有および非含有の例示的ポリオルトエステル－ロピバカイン製剤の薬物動態を判定した。一連の薬物動態学的な試験において、実施例１に記載されているように、１０匹のイヌ（雄５匹－雌５匹）を製剤０００（有機酸なし）および製剤００５（ロピバカインのモルに対して３０モル％のマレイン酸を含有する）で処置した。有機酸を含有するロピバカインの組成物を、様々なモル比の有機酸を非プロトン性溶媒に溶解することによって調製したが、プロトン性溶媒もまた利用し得る。適量のロピバカインを加え、有機酸溶液におよそ８０℃で溶解した。次いで、薬物溶液を、適量のポリオルトエステルポリマーと高温で均質になるまで混合した。イヌには、およそ１００ｍｇのロピバカインを
送達するのに十分なポリオルトエステル製剤を含有するシリンジ１個の全含有量を与えた。血漿試料を以下の時間点：－２４、１、６、１２、２４、４８、７２、９６、１２０、１４４、および１６８時間において各イヌから採取し、凍結した。続いて、ロピバカインについて血漿試料をＬＣ／ＭＳ／ＭＳで分析した。ロピバカインの血漿中濃度と時間を対比させたプロットが図２に提示されており、この図の中で、ロピバカインの濃度（ｎｇ／ｍＬ）はｘ軸に示され、１時間単位の時間はｙ軸に示されている。両方の製剤は、ロピバカインの測定可能な血漿中濃度を少なくとも５日間提供したが、加えられたマレイン酸を含有する製剤は、遊離塩基単独よりも速く製剤中の薬物を放出した。

薬物動態学的データはｉｎ ｖｉｔｒｏデータと一致し、有機酸を含む製剤に対して、有機酸添加剤が存在しない製剤と比較した場合、投与後約１２０時間まで、血漿中に検出される活性剤のロピバカイン濃度の増加を例証し、これは、実施例２に記載されている有機酸添加剤を含む製剤からの薬物の放出速度の増加と一致する。図２に示されているデータは、以下の表２－Ｂにおいて提供されている。

製剤０００に対する追加の時間点は、１９２時間（１５．０３ｎｇ／ｍＬ）；２１６時間（１８．６３ｎｇ／ｍＬ；および２４０時間（１３．３ｎｇ／ｍＬ）を含む。このｉｎ
ｖｉｖｏデータは、たとえ少量のマレイン酸などの有機酸の取り込みでも（この場合、ポリオルトエステル製剤の０．６重量パーセント）、特に投与後初期段階において、アミノ含有活性剤の製剤からの放出に顕著に影響を及ぼすことができることを例証している。１時間の時間点では、薬物の血漿レベルは有機酸を含有していない製剤より３倍高かった。投与後６時間の時点では、血漿薬物濃度は、有機酸含有製剤に対して３．７倍高く、２４時間では、血漿薬物濃度はおよそ２倍高かった。この傾向は継続し、血漿薬物濃度は、４８時間において有機酸含有製剤に対して２．８倍大きく、７２時間において３．６倍大きかった。ポリオルトエステル製剤の放出プロファイルにおける著しい相違がこうして有機酸の添加により達成できる。この効果は、疼痛の処置のため、多くの場合局所的に、例えば、外傷または切開部位に適用される局所麻酔剤などの薬物に対して特に有利である。
（実施例４）
非プロトン性溶媒を含むブピバカイン送達系

およそ６６重量％～６７重量％の式ＩＩＩのポリオルトエステル、およそ１６重量％～１７重量％の間の非プロトン性溶媒、Ｎ－メチルピロリドン、およそ１５重量％のブピバカイン塩基、および１重量％～１．７重量％の有機酸を含有する組成物を調製した。マレイン酸の重量パーセンテージは、ポリオルトエステル製剤内に含まれるブピバカインのモルに対して、およそ１６．５～２９モルパーセントの有機酸のモルパーセンテージに対応する。適量の有機酸を適量の非プロトン性溶媒におよそ８０℃で最初に溶解し、次いで適量のブピバカイン塩基を溶解することによって、組成物を調製した。次いで、薬物溶液を適量のポリマーと高温で均質になるまで混合した。例示的組成物が表３に提示されている。

（実施例５）
ブピバカイン組成物のｉｎ ｖｉｔｒｏ放出

実施例４に記載されている組成物（１０１～１０３）からのブピバカインの放出を、少量のポリマー製剤（およそ５０ｍｇ）を１５０ｍＬのリン酸緩衝生理食塩水に入れることによって判定した。次いで、かき混ぜながら試料を３７℃でインキュベートした。２４時間間隔で、デポーをまったくかき混ぜずに、１ｍＬの試料をバイアルから採取した。各試料をＨＰＬＣで分析することによって、ブピバカインの濃度を決定した。次いで、５０ｍｇデポーからの累積的な薬物放出を計算した。

表４の結果から分かるように、各時間点において、製剤から放出されたブピバカインの累積量は、最も多量の有機酸を含有する製剤（組成物１０２）の場合に最も大きかった。２４時間の時間点において、製剤１０１と比べて２倍を超える量のブピバカインが製剤１０２から放出されたが、製剤１０２は式１０１の約１．７倍のマレイン酸を含有していた。２４時間の時間点において、製剤１０１と比べて約１．７倍の量のブピバカインが製剤１０３から放出されたが、製剤１０３は式１０１の約１．６倍のマレイン酸を含有していた。類似の結果が、４８、７２、９６、１２０、１４４、１６８、１９２および２１６時間の時間点でも推定できる。２１６時間の時間点（９日）までに、製剤から放出されるブピバカインの量は、程度の差はあるものの横ばいになり、放出された薬物の総量は、製剤１０２に対して最も大きく（およそ７６％）、これに続いて製剤１０３（およそ７０％）、これに続いて製剤１０１（およそ６１％）であり、この順序は、製剤に含有された有機酸の量に比例する。（各製剤は同じ重量パーセンテージの活性剤を含有した）。すなわち、最も多量の有機酸を含有した製剤が、２１６時間の時間点までに最も多量の薬物を放出した。これらの結果は、本アミノ－アミド麻酔剤－ポリオルトエステル－有機酸製剤が、少量の有機酸の添加により薬物放出速度を容易にモジュレートできるような融通性を持つ
ことを実証している。適切な量の有機酸を添加することは、本明細書中で実証されているように徐放性製剤を急速放出製剤に変換するのに有効である。
（実施例６）
非プロトン性溶媒を含むロピバカイン送達系

４５重量％～８０重量％の間の式ＩＩＩのポリオルトエステル、２０重量％～４５重量％の間の非プロトン性溶媒、および４重量％～２２．０重量％の間のロピバカインを含有する組成物を調製した。これらの組成物に使用されるロピバカインは、ロピバカイン塩基とロピバカイン塩酸塩の組合せを任意選択で含有した。ロピバカインが溶液である組成物に対して、組成物は、適量のロピバカイン塩基を適量の非プロトン性溶媒におよそ８０℃で最初に溶解することにより調製した。次いで、薬物溶液を適量のポリマーと、高温で均質になるまで混合した。ロピバカインが懸濁液である組成物に対して、組成物は、適量のポリオルトエステルポリマーおよび適量の非プロトン性溶媒をおよそ８０℃で最初に合わせることによって調製した。溶液をおよそ室温に冷却し、ロピバカインをポリマー溶媒混合物に加えた。例示的組成物が表５に提示されている。以下に記載されている製剤からのロピバカインの放出を向上させるため、および／または貯蔵の際の結晶性ロピバカインの形成を妨害するために、本明細書に記載されている有機酸を製剤に加えることができる。通常、以下の製剤のいずれか１種または複数に加えられる有機酸の量は、モノカルボン酸については、ロピバカインに対して約１０～８０モルパーセント、ジカルボン酸については、ロピバカインに対して約１０～４０モルパーセント、およびトリカルボン酸については、ロピバカインに対して約１０～２５モルパーセントの範囲であるが、約１モルパーセント～約９５モルパーセントの添加が企図される。

（実施例７）
ロピバカイン組成物のｉｎ ｖｉｔｒｏ放出

実施例６に記載されている組成物からのロピバカインの放出は、少量のポリマー製剤（およそ５０ｍｇ）を１５０ｍＬのリン酸緩衝生理食塩水に入れることによって判定した。次いで、試料をかき混ぜずに３７℃でインキュベートした。２４時間間隔で、溶液をまったくかき混ぜずに、１ｍＬの試料をバイアルから採取した。各試料をＨＰＬＣで分析することによって、ロピバカインの濃度を決定した。次いで、５０ｍｇデポーからの累積的な薬物放出を計算した。データは表６に要約されている。

上記組成物を考慮すると、２４時間内にｉｎ ｖｉｔｒｏで放出されたロピバカインの平均パーセントは約２５％のみであった。ポリオルトエステルおよびアミノ－アミド治療剤を含む急速放出製剤、例えば、３～５日の放出プロファイルをもたらすことが可能な製剤を提供するためには、約３０～４０％の治療剤を２４時間以内で放出することが好ましい。この所望のプロファイルを達成するために、本明細書に記載されている有機酸を前述の製剤に取り込むことができる。
（実施例８）
イヌにおけるロピバカイン製剤の薬物動態学的分析

一連の薬物動態学的な試験において、１０匹のイヌ（雄５匹－雌５匹）を表７に列挙された製剤で処置した。イヌには、およそ１００ｍｇのロピバカインを送達するのに十分なポリオルトエステル製剤を含有するシリンジ１個の全含有量を与えた。血漿試料を以下の時間点：－２４、１、６、１２、２４、４８、７２、９６、１２０、１４４、および１６８時間において各イヌから採取し、凍結した。続いて、ロピバカインについて血漿試料をＬＣ／ＭＳ／ＭＳで分析した。すべての製剤が少なくとも５日間の期間にわたりロピバカイン（ropivaicaine）の測定可能な血漿中濃度を提供したが、５日間の期間にわたり少なくとも約７５パーセントまたはそれ超のロピバカインを放出するのに有効な所望の急速放出製剤が得られる製剤はなかった。

（実施例９）
ロピバカイン－ポリオルトエステル組成物の安定性に対する有機酸添加の効果

本明細書に記載されているようなポリオルトエステル製剤であり、ただし有機酸を加えていないものを最初に調製することで、アミノ－アミド局所麻酔剤は、いくつかの事例において、室温で（周囲条件下）静置させておくと、通常約２４時間～約１週間の期間内に、製剤から不本意に結晶化することが認められた。このような相変化の発現は、組成物の物理的安定性の欠如の指標であり、したがって、ポリオルトエステル製剤からの薬物の結晶化を最小限に抑えるまたは防止するための努力がなされた。製剤からの薬物の結晶化は、薬物を再び溶解しなければならないので、製剤からの薬物放出速度に不利に影響する（減速させる）傾向にある。治療剤の結晶化を妨害し、これによって本製剤の安定性を改善することを目指して様々な有機酸添加物の導入が探究された。

５．０重量パーセントロピバカイン、非プロトン性溶媒、およびポリオルトエステルを含有する最初の製剤を、以前の実施例に記載されているように調製した。ロピバカインを均質な組成物に最初に溶解したが、これは、有意な量の溶媒を含有していたにもかかわらず、製剤を周辺温度に冷却すると、結晶化した（製剤０６１、表８）。少量のマレイン酸、０．６重量パーセント（ロピバカインに対しておよそ２８モルパーセント）を、同量のロピバカインおよびずっと少量の溶媒を含有する製剤に添加することは、時間の経過と共に結晶を形成しなかった均質の製剤を得るのに有効であった。

例証的溶媒中でのロピバカインの可溶化を増強および維持することにおける追加の有機酸（酢酸、コハク酸、フマル酸）の効果を探究した。表９～１１を参照されたい。酢酸は、例示的有機モノカルボン酸であり、その一方でコハク酸はＣ４ジカルボン酸（ブタン二酸）であり、フマル酸は、中央の二重結合を含有する例示的Ｃ４ジカルボン酸である。フマル酸はブテン二酸のｔｒａｎｓ異性体であり、マレイン酸はｃｉｓ幾何異性体である。ロピバカイン塩基をＮ－メチルピロリドンにおよそ８０℃で最初に溶解することによって、以下に記載されている試料を調製した。次いで、溶液を、約１日～１週間の範囲の期間の間周囲条件下で静置させ、これに続いて、結晶の形成について目視で観察した。結晶形成が試料バイアルの目視検査で容易に明らかとなった。結果は以下に記載されている。

最初に表９を参照すると、ロピバカインに対しておよそ９モルパーセント～４６５モルパーセントの範囲の量での酢酸の添加（４．６５モル過剰）は、溶液からのロピバカインの結晶化を防止するのに効果がないことがわかる。類似の結果が、コハク酸またはフマル酸を加えた溶液に対して観察された。対照的に、マレイン酸が加えられた溶液は、薬物の結晶化に対して耐性があった。表１２および１３を参照されたい。表１２に示されているように、ロピバカインに対して約１６．５モルパーセントマレイン酸から約６０モルパーセントマレイン酸を含有する溶液は、最小量の結晶形成を示すか、または溶液中で残存した。表１３は、ブピバカインの溶液に対して類似の結果を提供している。極小添加量のマレイン酸、例えば、ブピバカインに対して２．５モル％および５モル％のマレイン酸では
、結晶形成が観察された。バイアル番号８、９、および３をそれぞれ参照されたい。バイアル番号８および３に対して、すなわち、５モルパーセント製剤に対して、ポリオルトエステルを用いた製剤化の後、ブピバカインは結晶化した。しかし、ブピバカインに対しておよそ７モル％またはそれ超のマレイン酸（バイアル番号７）溶液の添加は、ブピバカインの結晶化を防止するのに有効であった。これらの結果は、本明細書に記載されているようなポリオルトエステル製剤からの、カイン型薬物などのアミノ含有薬物の放出速度を顕著に増加させるその能力に加えて、マレイン酸はまた本明細書に記載されているような製剤中のカイン型薬物の結晶化を防止するのに予想外に有効であることを示している。したがって、他の有機酸の添加が本明細書に提供されているようなポリオルトエステル製剤からのアミノ含有薬物の放出速度を向上させるのに有効であるのに対して、適切な量のマレイン酸の取り込みはまた、驚くことに、アミノ含有活性剤の結晶化を防止することによって、本製剤の物理的安定性を増強させるのに有効である。

Claims (1)

1. 系の設計および性能。

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