JP6454322B2 - ポリオルトエステルおよび非プロトン性溶媒の組成物 - Google Patents
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Description
本願は、2013年3月15日に出願した米国仮特許出願第61/789,469号および2013年11月8日に出願した米国仮特許出願第61/902,018号の優先権の利益を主張する。これらの出願の内容は、本明細書中に参考として援用される。
本開示は、生分解性ポリオルトエステルポリマー、非プロトン性溶媒、および薬物を含有する組成物、システム、および方法に関する。
活性な薬剤を投与するためのポリマー系デポー剤システムが知られている。上記システムは活性な薬剤をポリマーマトリックス等の担体組成物中に配合したものであり、担体組成物を患者に投与すると担体組成物から活性な薬剤がデリバリーされる。
一態様において、すなわち第1の態様において、ポリオルトエステル、非プロトン性溶媒であって、その中に上記ポリオルトエステルが混和性であって単相を形成する非プロトン性溶媒、および上記単相に分散または可溶化された治療上活性な薬剤を含有する(comprised of)デリバリーシステムが提供される。上記活性な薬剤はおよそ1日間からおよそ8週間の期間にわたって上記システムから放出される。
特定の実施形態では、例えば以下が提供される:
(項目1)
デリバリーシステムであって、
ポリオルトエステル、
非プロトン性溶媒であって、その中に前記ポリオルトエステルが混和性であって単相を形成する非プロトン性溶媒、および
前記単相に分散または可溶化された治療上活性な薬剤
を含有し、
前記活性な薬剤がおよそ1日間からおよそ8週間の期間にわたって前記システムから放出される、デリバリーシステム。
(項目1)
前記溶媒が、室温の水中で前記溶媒の25重量%を超える水溶解度を有する有機溶媒である、項目1に記載のデリバリーシステム。
(項目2)
前記溶媒が双極性非プロトン性溶媒である、項目1に記載のデリバリーシステム。
(項目3)
37℃における前記デリバリーシステムの粘度が約10,000cP未満である、項目1に記載のデリバリーシステム。
(項目4)
前記溶媒が、アミド、生体適合性油、酸エステル、アルコールエステル、エーテル、ケトン、スルホキシド、トリグリセリド、およびトリグリセリドエステルからなる群より選択される区分に分類される、項目1に記載のデリバリーシステム。
(項目5)
前記溶媒が、(i)2−ピロリドン、ジメチルホルムアミド、N−メチル−2−ピロリドン、N−エチル−2−ピロリドン、ジメチルアセトアミド、N−シクロヘキシル−2−ピロリドン、およびカプロラクタムからなる群より選択されるアミド、または(ii)非水素添加植物油、部分水素添加植物油、ピーナッツ油、ゴマ油、またはヒマワリ油以外の生体適合性油である、項目5に記載のデリバリーシステム。
(項目6)
前記溶媒が、ジカプリン酸プロピレングリコールまたはジカプリル酸プロピレングリコール以外のカルボン酸エステルおよび脂肪酸エステルからなる群より選択される酸エステルである、項目5に記載のデリバリーシステム。
(項目7)
前記溶媒が、酢酸エチル、安息香酸ベンジル、酢酸メチル、ミリスチン酸イソプロピル、オレイン酸エチル、乳酸メチル、および乳酸エチルからなる群より選択される、項目7に記載のデリバリーシステム。
(項目8)
前記溶媒が、(i)アルコールエステルである炭酸プロピレン(4−メチル−1,3−ジオキソラン−2−オン)、または(ii)ジメチルイソソルビドおよびテトラヒドロフランから選択されるエーテルである、項目5に記載のデリバリーシステム。
(項目9)
前記溶媒が、アセトンおよびメチルエチルケトンからなる群より選択されるケトン、またはエステル−カプロラクトンおよびブチロラクトンからなる群より選択されるラクトンである、項目5に記載のデリバリーシステム。
(項目10)
前記溶媒がジメチルスルホキシドおよびデシルメチルスルホキシドからなる群より選択されるスルホキシドである、項目5に記載のデリバリーシステム。
(項目11)
前記溶媒が1−ドデシルアザシクロヘプタン−2−オンである、項目5に記載のデリバリーシステム。
(項目12)
前記溶媒が、ジカプリン酸プロピレングリコール、ジカプリル酸プロピレングリコール、グリコフロール、非水素添加もしくは部分水素添加植物油、カプリル酸グリセリル、カプリン酸グリセリル、(カプリル/カプリン酸)グリセリル、(カプリル/カプリン/ラウリン酸)グリセリル10、ポリ(エチレングリコール)−コポリプロピレングリコール、ポリ(エチレングリコール)モノメチルエーテル550、ポリ(エチレングリコール)ジメチルエーテル250、グリセリン三酢酸、またはトリグリセリドのいずれでもない、項目1に記載のデリバリーシステム。
(項目13)
前記溶媒がジメチルスルホキシド、ジメチルアセトアミド、およびN−メチルピロリドンから選択される、項目1に記載のデリバリーシステム。
(項目14)
前記治療上活性な薬剤が制吐剤または局所麻酔剤である、前記項目のいずれかに記載のデリバリーシステム。
(項目15)
前記治療上活性な薬剤がグラニセトロン、ロピバカイン、またはブピバカインである、項目15に記載のデリバリーシステム。
(項目16)
前記ポリオルトエステルが式IIIとして示される構造で表される、項目1〜14のいずれか一項に記載のデリバリーシステム。
(項目17)
前記ポリオルトエステルが式IIIとして示される構造で表され、前記活性な薬剤が前記デリバリーシステムの1〜5重量パーセントの量のグラニセトロンであり、前記溶媒が前記デリバリーシステムの10〜35重量パーセントの量のDMSOである、項目1に記載のデリバリーシステム。
(項目18)
流動可能な組成物であって、
ポリオルトエステル、
溶媒であって、その中に前記ポリオルトエステルが混和性であって単相を形成する溶媒、および
前記単相に分散または可溶化された治療上活性な薬剤
を含有し、
前記溶媒が、双極子モーメントが約2デバイ(D)を超える非プロトン性溶媒である、流動可能な組成物。
(項目19)
前記溶媒が、アルコールエステルである炭酸プロピレン(4−メチル−1,3−ジオキソラン−2−オン)である、項目19に記載の組成物。
(項目20)
前記溶媒がアセトンおよびメチルエチルケトンからなる群より選択されるケトンである、項目19に記載の組成物。
(項目21)
前記溶媒が2−ピロリドン、ジメチルホルムアミド、N−メチル−2−ピロリドン、およびジメチルアセトアミドからなる群より選択されるアミドである、項目19に記載の組成物。
(項目22)
前記溶媒がジメチルスルホキシドおよびデシルメチルスルホキシドからなる群より選択されるスルホキシドである、項目19に記載の組成物。
(項目23)
前記溶媒がエステル−カプロラクトンおよびブチロラクトンからなる群より選択されるラクトンである、項目19に記載の組成物。
(項目24)
前記治療上活性な薬剤が制吐剤、局所麻酔剤、またはオピオイドである、項目19〜24のいずれか一項に記載の組成物。
(項目25)
前記治療上活性な薬剤がグラニセトロン、ロピバカイン、ブピバカイン、またはブプレノルフィンである、項目25に記載の組成物。
(項目26)
前記ポリオルトエステルが式IIIとして示される構造で表される、項目19〜26のいずれか一項に記載の組成物。
(項目27)
37℃における粘度が約10,000cP未満である、項目19〜27のいずれか一項に記載の組成物。
(項目28)
前記ポリオルトエステルが式IIIとして示される構造で表され、前記活性な薬剤が前記組成物の1〜5重量パーセントの量のグラニセトロンであり、前記溶媒が前記組成物の10〜35重量パーセントの量のDMSOである、項目19に記載の組成物。
(項目29)
治療上活性な薬剤を投与する方法であって、
項目0〜16のいずれか一項に記載のデリバリーシステムまたは項目19〜28のいずれか一項に記載の組成物を注射針を用いて投薬することを含む方法。
(項目30)
処置方法であって、
ポリオルトエステル、非プロトン性溶媒であって、その中に前記ポリオルトエステルが混和性であって単相を形成する非プロトン性溶媒、および前記単相に分散または可溶化された治療上活性な薬剤を含有する組成物を、注射針を用いて投薬することを含み、
前記溶媒が、前記組成物から前記活性な薬剤を所定の放出プロフィールに従って制御放出を達成するように選択されており、前記活性な薬剤の放出がおよそ1日間からおよそ8週間の期間にわたる、処置方法。
(項目31)
前記溶媒が、約2デバイ(D)を超える双極子モーメントを有するように選択される、項目30に記載の方法。
(項目32)
37℃における前記組成物の粘度が約10,000cP未満である、項目30に記載の方法。
(項目33)
デリバリーシステムであって、
式IIIとして示される構造で表されるポリオルトエステル、
非プロトン性溶媒であって、その中に前記ポリオルトエステルが混和性であって単相を形成し、非プロトン性溶媒が、前記デリバリーシステムの10〜35重量パーセントの量のDMSOである、前記非プロトン性溶媒、および
前記単相に分散または可溶化された治療上活性な薬剤であって、前記治療上活性な薬剤が、前記デリバリーシステムの1〜5重量パーセントの量のグラニセトロンである、前記治療上活性な薬剤
を含有し、
前記活性な薬剤がおよそ1日間からおよそ8週間の期間にわたって前記デリバリーシステムから放出される、デリバリーシステム。
(項目34)
デリバリーシステムであって、
式IIIとして示される構造で表されるポリオルトエステル、
非プロトン性溶媒であって、その中に前記ポリオルトエステルが混和性であって単相を形成し、前記非プロトン性溶媒が、前記デリバリーシステムの15〜50重量パーセントの量のジメチルスルホキシド、ジメチルアセトアミド、およびN−メチルピロリドンから選択される、前記非プロトン性溶媒、ならびに
前記単相に分散または可溶化された治療上活性な薬剤であって、前記治療上活性な薬剤が前記デリバリーシステムの3〜30重量パーセントの量のロピバカインまたはブピバカインである、前記治療上活性な薬剤
を含む、デリバリーシステム。
I.定義
本明細書において、単数形「a」、「an」、および「the」は、本明細書において別途明瞭に指定されない限り、複数形も含む。したがって、例えば、「ポリマー(polymer)」に言及する場合はポリマー1種の場合および同種または異種のポリマー2種以上の場合の両方を含み、「賦形剤(excipient)」に言及する場合は賦形剤1種の場合および同種または異種の賦形剤2種以上の場合の両方を含む。
本明細書中に記載されるシステムおよび組成物は、生分解性ポリオルトエステルポリマーと生体適合性の有機溶媒とを組み合わせてふくみ、例えばドラッグデリバリーシステムや医療用または手術用装置として使用される。本明細書中において以下に記載されるように、上記システムにおいて使用する溶媒は、上記システムからの活性な薬剤の放出プロフィールを調節する目的で選択してもよい。一実施形態において、上記システムは、標準シリンジおよび小径の注射針にて体内に容易に注射できる低粘度の溶液である。この点において、以下に記載されるように、上記組成物の粘度を調節することによって上記組成物からの上記活性な薬剤の放出動態の変化を最小とするよう、溶媒を選択してもよい。別の実施形態において、上記調製物の粘度を有意に変化させることなく上記組成物からの上記活性な薬剤の放出動態を調節する目的で、上記溶媒を選択する。
(式中、
Rは−(CH2)a−または−(CH2)b−O−(CH2)c−の結合であり、aは1〜10の整数であり、bおよびcは独立して1〜5の整数であり、
R*はC1−4アルキルであり、
Ro、R’’、およびR’’’はそれぞれ独立してHまたはC1−4アルキルであり、
nは5以上の整数であり、
Aはジオールである)を含有する。
(式中、
Rは−(CH2)a−または−(CH2)b−O−(CH2)c−の結合であり、aは1〜10の整数であり、bおよびcは独立して1〜5の整数であり、
R*はC1−4アルキルであり、
Ro、R’’、およびR’’’はそれぞれ独立してHまたはC1−4アルキルであり、
nは5以上の整数であり、
AはR1、R2、R3、またはR4であり(式中、
R1は:
または
(式中、
pおよびqは約1〜約20の間で変動する整数であり、pの平均数値またはpおよびqの合計の平均は上記ポリマーのモノマーユニットの少なくとも一部において1〜7であり、
R5は水素またはC1−4アルキルであり、
R6は:
(式中、
sは0〜30の整数であり、
tは2〜200の整数であり、
R7は水素またはC1−4アルキルである)である)であり、
R2は:
であり、
R3は:
(式中、
xは0〜100の整数であり、
yは2〜200の整数であり、
R8は水素またはC1−4アルキルであり、
R9およびR10は独立してC1−12アルキレンであり、
R11は水素またはC1−6アルキルでありかつR12はC1−6アルキルである、またはR11およびR12は一緒になってC3−10アルキレンである)であり、
R4は、アミド基、イミド基、尿素、およびウレタン基から独立して選択される少なくとも1つの官能基を含有するジオールの残基である)を含有する。
R1は:
または
(式中、
pおよびqは約1〜約20の間で変動する整数であり、pの平均数値またはpおよびqの合計の平均は上記ポリマーのモノマーユニットの少なくとも一部において1〜7であり、
R3およびR6はそれぞれ独立して:
(式中、
xは0〜30の整数であり、
yは2〜200の整数であり、
R8は水素またはC1−4アルキルであり、
R9およびR10は独立してC1−12アルキレンであり、
R11は水素またはC1−6アルキルでありかつR12はC1−6アルキルである、またはR11およびR12は一緒になってC3−10アルキレンである)であり、
R4はアミド基、イミド基、尿素、およびウレタン基から独立して選択される少なくとも1つの官能基を含有するジオールの残留物であり、R5は水素またはC1−4アルキルである)である)である。
R3は:
(式中、
xは0〜10の整数であり、
yは2〜30の整数である)であり、
R6は:
(式中、
sは0〜10の整数であり、
tは2〜30の整数である)であり、
R5、R7、およびR8は独立して水素またはメチルである)を含む。
R6は:
(式中、sは0〜10、特に1〜4の整数であり、tは2〜30、特に2〜10の整数であり、R7は水素またはメチルである)であり、
R3は:
(式中、xは0〜10、特に1〜4の整数であり、yは2〜30または2〜10の整数であり、R8は水素またはメチルである)であり、
R4は、アミド基、イミド基、尿素、またはウレタン基1つまたは2つにより分断された炭素原子2〜20個または炭素原子2〜10個の脂肪族ジオールの残基から選択され、
AがR1である単位が占める割合は約0〜50モル%、または0.01〜50モル%、または0.05〜30モル%、または0.1〜25モル%であり、
AがR2である単位が占める割合は20%未満、または10%未満、特に5%未満であり、
AがR4である単位が占める割合は20%未満、10%未満、または5%未満である。
(式中、
Rは−(CH2)a−または−(CH2)b−O−(CH2)c−の結合(式中、aは1〜10の整数であり、bおよびcは独立して1〜5の整数である)であり、R*はC1−4アルキルであり、
R0、RIIおよびRIIIはそれぞれ独立してHまたはC1−4アルキルであり、
nは5以上、例えば5〜1000の整数であり、
AはR1、R2、R3、またはR4(式中、
R1は:
(式中、
pは1〜20の整数であり、
R5は水素またはC1−4アルキルであり、
R6は:
(式中、
sは0〜30の整数であり、
tは2〜200の整数であり、
R7は水素またはC1−4アルキルである)である)である)であり、
R2は:
であり、
R3は:
(式中、
xは0〜100の整数であり、
yは2〜200の整数であり、
qは2〜20の整数であり、
rは1〜20の整数であり、
R8は水素またはC1−4アルキルであり、
R9およびR10は独立してC1−12アルキレンであり、
R11は水素またはC1−6アルキルでありかつR12はC1−6アルキルである、またはR11およびR12は一緒になってC3−10アルキレンである)であり、
R4は、アミド基、イミド基、尿素、およびウレタン基から独立して選択される少なくとも1つの官能基を含有するジオールの残基である)。
(式中、Lは水素またはC1−3アルキルであり、Rは上記に定義する通りである)のうち1つによるジケテンアセタールと、式HO−R1−OH、HO−R2−OH、HO−R3−OH、またはHO−R4−OH(式中(式中、R1、R2、R3、およびR4は上述の通りである)による少なくとも1つのジオールとの反応によって調製される。水の存在下において、α−ヒドロキシ酸含有サブユニットは体温および生理的pHにおいて簡単に加水分解されて、対応するヒドロキシ酸を生成する。生成したヒドロキシ酸は触媒として作用できるため、外から酸を添加することなく上記ポリオルトエステルの加水分解速度を制御できる。したがって、α−ヒドロキシ酸含有サブユニットのモル百分率が高いポリオルトエステルは、より高い生体内崩壊性を有する。
(式中、sが0〜10の整数、たとえば好ましくは1、2、3、または4から選択される整数であり、tが2〜30の整数、特に2、3、4、5、6、7、8、9、および10から選択される整数であり、R7が水素またはメチルである)であり、R3が
(式中、xが0〜10の整数、たとえば好ましくは1、2、3、または4から選択される整数であり、yが2〜30の整数、特に2、3、4、5、6、7、8、9、および10から選択される整数であり、R8が水素またはメチルである)であり、R4が、アミド基、イミド基、尿素、またはウレタン基1つまたは2つにより分断された、炭素原子2〜20個(たとえば、炭素原子2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、および20個から選択される)、好ましくは炭素原子2〜10個を有する脂肪族ジオールの残基から選択される、ものである。好ましくは、AがR1であるポリオルトエステルにおいてサブユニットが占める割合は、約0〜50モルパーセント、または0.01〜50モルパーセント、または約0.05〜約30モルパーセント、または約0.1〜25モルパーセントである。好ましいモル百分率として、すなわちAがR1であるポリオルトエステルにおけるサブユニットの割合(百分率)として、0、5、10、15、25、および25モルパーセントが挙げられる。好ましい一実施形態において、約20モルパーセントである。さらに別の好ましい実施形態において、選択される上記非プロトン性溶媒および上記活性な薬剤に応じて、AがR2であるサブユニットが占める割合は20パーセント未満、好ましくは約10パーセント未満、より好ましくは約5パーセント未満、AがR4であるサブユニットが占める割合は20パーセント未満、好ましくは約10パーセント未満、より好ましくは5パーセント未満である。
および
(式中、
xは1〜4の整数であり(たとえば、1、2、3、および4から選択され得る)、
pの合計は1〜20の整数であり(たとえば、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、および20から選択され得る)、
sは1〜4の整数であり(たとえば、1、2、3、および4から選択され得る)、
上記ポリオルトエステル中におけるα−ヒドロキシ酸含有サブユニットのモル百分率は約0〜約25モルパーセントまたは約0.1〜約25モルパーセントであり、上記ポリオルトエステルの分子量は約1,000Da〜10,000Daの範囲である)。
の交互に並んだ残基と、トリエチレングリコールの、またはトリエチレングリコールおよび0.5〜10モル当量のグリコリドを約100〜200℃において約12時間〜48時間反応させて調製されるトリエチレングリコールジグリコリドの、ジオール−アート(ate)残基と、をふくむ。典型的には、上記ポリオルトエステル中におけるグリコリド含有サブユニットのモル百分率は約0.1〜約25モルパーセントであり、上記ポリオルトエステルの分子量は約1,000Da〜10,000Daである。
と、1つまたはそれを超える上述のジオール、たとえばトリエチレングリコール(TEG)およびトリエチレングリコールジグリコリド(TEGdiGL)と、を反応させて調製される。例としては、トリエチレンジグリコリドまたはトリエチレンモノグリコリド等のポリオルトエステルジオール等が、米国特許第5,968,543号明細書中に記載されるように調製される。たとえば、トリエチレングリコール(triethylene glcol)とグリコリドとを無水状態にて反応させて、所望の物質を形成する。例えば、ポリエステル部位をふくむ式HO−R1−OHのジオールの調製を、式HO−R6−OHのジオールと、ラクチドまたはグリコリド等の、α−ヒドロキシ酸の環状ジエステル0.5〜10モル当量とを反応させ、この反応を100〜200℃において約12時間〜約48時間進行させることによっておこなってもよい。上記反応に好適な溶媒は、ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、ピロリドン、テトラヒドロフラン、およびメチルブチルエーテル等の有機溶媒を含む。得られるジオールは、本明細書中において一般に個別で単純な形、たとえばTEGジグリコリド(およびTEGジグリコリド等の製品)で示される。しかし、この反応物ジオールは、たとえばグリコリドが開環するなど反応性が高く、そのため反応物ジオールは実際には上記反応により生成される混成物である。したがって、TEGジグリコリドという用語はこの物質の平均的または全般的な性質を一般に指すということが、当業者には理解される。好ましい実施形態において、上記ポリオルトエステルは、DETOSU、トリエチレングリコール、およびトリエチレングリコールジグリコリドを、モル比90:80:20で反応させて調製される。したがって、特定の実施形態において、上記ポリオルトエステルは約20モルパーセントのR1(式中、R1はトリエチレングリコールジグリコリドである)および80モルパーセントのR3(式中、R3はトリエチレングリコールである)をふくむ。
本明細書中に提供されるデリバリーシステム、組成物、および関連する方法の態様および実施形態を以下に記載する。
ポリオルトエステル、非プロトン性溶媒であって、その中に上記ポリオルトエステルが混和性であって単相を形成する非プロトン性溶媒、および上記単相に分散または可溶化された治療上活性な薬剤をふくみ、上記活性な薬剤がおよそ1日間からおよそ8週間の期間にわたって上記システムから放出される、上記デリバリーシステムを提供する。
(式中、
Rは−(CH2)a−または−(CH2)b−O−(CH2)c−の結合であり、aは1〜10の整数であり、bおよびcは独立して1〜5の整数であり、R*はC1−4アルキルであり、Ro、R’’、およびR’’’はそれぞれ独立してHまたはC1−4アルキルであり、nは5以上の整数であり、Aはジオールである)に定義される構造を有する。
または(式中、pおよびqは約1〜約20の間で変動する整数であり、pの平均数値またはpおよびqの合計の平均は上記ポリマーのモノマーユニットの少なくとも一部において1〜7であり、R5は水素またはC1−4アルキルであり、
R6は:
(式中、sは0〜30の整数であり、tは2〜200の整数であり、R7は水素またはC1−4アルキルである)である)であり、
R2は
であり、
R3は
(式中、xは0〜100の整数であり、yは2〜200の整数であり、R8は水素またはC1−4アルキルであり、R9およびR10は独立してC1−12アルキレンであり、R11は水素またはC1−6アルキルでありかつR12はC1−6アルキルである、またはR11およびR12は一緒になってC3−10アルキレンである)である)であり、R4は、アミド基、イミド基、尿素、およびウレタン基から独立して選択される少なくとも1つの官能基を含有するジオールの残基である)の構造を有する。
(式中、pおよびqは約1〜約20の間で変動する整数であり、pの平均数値またはpおよびqの合計の平均は上記ポリマーのモノマーユニットの少なくとも一部において1〜7であり、R3およびR6はそれぞれ独立して:
(式中、xは0〜30の整数であり、yは2〜200の整数であり、R8は水素またはC1−4アルキルであり、R9およびR10は独立してC1−12アルキレンであり、R11は水素またはC1−6アルキルでありかつR12はC1−6アルキルである、またはR11およびR12は一緒になってC3−10アルキレンである)である)である)であり、R4はアミド基、イミド基、尿素、およびウレタン基から独立して選択される少なくとも1つの官能基を含有するジオールの残留物であり、R5は水素またはC1−4アルキルである)による構造を有する。
(式中、xは0〜10の整数であり、yは2〜30の整数である)であり、R6は
(式中、sは0〜10の整数であり、tは2〜30の整数である)であり、R5、R7、およびR8は独立して水素またはメチルである)を有する。第57の実施形態に関するさらに別の実施形態において、R3およびR6はいずれも−(CH2−CH2−O)2−(CH2−CH2)−であり、R5はメチルであり、pは1または2である。
(式中、Rは−(CH2)a−または−(CH2)bO(CH2)c−の結合(式中、aは1〜10の整数であり、bおよびcは独立して1〜5の整数である)であり、R*はC1−4アルキルであり、R0、RIIおよびRIIIはそれぞれ独立してHまたはC1−4アルキルであり、nは5以上、例えば5〜1000の整数であり、
AはR1、R2、R3、またはR4(式中、R1は
(式中、pは1〜20の整数であり、R5は水素またはC1−4アルキルであり、
R6は:
(式中、sは0〜30の整数であり、tは2〜200の整数であり、
R7は水素またはC1−4アルキルである)である)である)であり、
R2は:
であり、
R3は:
(式中、
xは0〜100の整数であり、yは2〜200の整数であり、
qは2〜20の整数であり、rは1〜20の整数であり、R8は水素またはC1−4アルキルであり、
R9およびR10は独立してC1−12アルキレンであり、R11は水素またはC1−6アルキルであり、R12はC1−6アルキルである、またはR11およびR12は一緒になってC3−10アルキレンである)であり、
R4は、アミド基、イミド基、尿素、およびウレタン基から独立して選択される少なくとも1つの官能基を含有するジオールの残基である)から選択され、
上記A単位の少なくとも0.01モルパーセントは式R1である。上記の第58の実施形態の副実施形態において、上記A単位はいずれも式R1ではない。
下記実施例は例示を目的とし、制限を加えることを意図するものではない。
非プロトン性溶媒をふくむデリバリーシステム
トリエチレングリコールおよびR1を2:1の比率で含有する式IIIのポリオルトエステル、グラニセトロン塩基、ならびに異なる量のDMSOまたはDMACの組成物各2〜5グラムを調製するため、適切な量のグラニセトロン塩基を各溶媒におよそ80℃において溶解した。
粘度の測定
式IIIのポリオルトエステル(POE)、グラニセトロン塩基、および異なる量のジメチルスルホキシドまたはN−メチルピロリドンの組成物各2〜5グラムを調製するため、適切な量のグラニセトロン塩基を各溶媒におよそ80℃において溶解した。次いで、上記薬物溶液を適切な量のポリマーと高温において混合して均一とし、10%、20%、および30%の溶媒ならびに2%のグラニセトロン塩基を含有する組成物を形成した。上記組成物の粘度をコーンプレート型ブルックフィールド粘度計により測定した。粘度測定は37℃において行う。
非プロトン性溶媒の選択により調節される薬物放出
式IIIのポリオルトエステル、グラニセトロン、および異なる量のDMSOまたはDMACの組成物各2〜5グラムを調製するため、適切な量のグラニセトロン塩基を各溶媒におよそ80℃において溶解した。次いで、上記薬物溶液を適切な量のポリマーと高温において混合して均一とし、20%(DMACの場合のみ)、30%、40%、および50%の溶媒ならびに2%のグラニセトロン塩基を含有する組成物を形成した。各組成物からの溶媒の放出を決定するため、少量(およそ50mg)の各ポリマー調製物を、ガラス製シンチレーションバイアル中の15〜20mLのリン酸緩衝生理食塩水中に加えた。次いで、上記試料を、撹拌することなく37℃においてインキュベートした。上記バイアルを24時間間隔で数回反転させ、上記緩衝液の一部を取り出して、高速液体クロマトグラフィーによりグラニセトロンについて分析した。その結果を図2Aおよび図2B中ならびに下記表に示す。
非プロトン性エーテル溶媒をふくむデリバリーシステム
式IIIのポリオルトエステル、グラニセトロン塩基、および二種の濃度のジメチルイソソルビドの組成物を調製するため、まず適切な量のグラニセトロン塩基をジメチルイソソルビドに高温において溶解した。次いで、上記薬物溶液を適切な量のポリマーと高温において混合して均一とし、19.6%および9.8%のジメチルイソソルビドならびに2%のグラニセトロン塩基を含有する組成物を形成した。各組成物からの薬物の放出を決定するため、少量(およそ50mg)の各ポリマー調製物を、ガラス製シンチレーションバイアル中の15〜20mLのリン酸緩衝生理食塩水中に加えた。次いで、上記試料を、撹拌することなく37℃においてインキュベートした。上記バイアルを24時間間隔で数回反転させ、上記緩衝液の一部を取り出して、高速液体クロマトグラフィーによりグラニセトロンについて分析した。その結果を図4および下記表4−1に示す。
非プロトン性溶媒をふくむデリバリーシステム
式IIIのポリオルトエステル、薬物としてメロキシカム、グラニセトロン、メピバカイン、ブピバカイン、ロピバカイン、およびブプレノルフィン、ならびに溶媒としてDMSO、NMP、DMAC、およびジメチルイソソルビドを含有する組成物を調製する。上記組成物からの薬物および溶媒の放出をin vitro溶解装置において測定する。薬物放出速度はDMSOおよびNMPの溶媒放出速度と相関関係にある。DMACを含有する組成物の薬物放出速度は、上記溶媒中の上記薬物の溶解度に応じて決まる。
イヌ科におけるグラニセトロン調製物の薬物動態学的分析
イヌ10匹を、第1週目の第1日目に、2%のグラニセトロン塩基を63.7%の式IIIのポリオルトエステルおよび34.3%のDMSOの中に含有する調製物で処置した(雄5匹、雌5匹)。上記調製物を0.5グラム(10mgのグラニセトロン)を含有するシリンジ一回分の全量を、各イヌに与えた。各イヌについて、血漿試料を下記時点、すなわち−24、1、6、12、24、48、72、96、120、144、および168時間において採取し、採取した血漿試料を凍結させた。第3週目の第1日目に、同じ10匹のイヌに対して上記研究を再度実施した。上記研究の上記第2部では、上記イヌ10匹を、2%のグラニセトロン塩基を71.5%の式IIIのポリオルトエステルおよび26.5%のDMSOの中に含有する調製物で処置した(雄5匹、雌5匹)。再度、各イヌについて、血漿試料を下記時点、すなわち−24、1、6、12、24、48、72、96、120、144、および168時間において採取し、採取した血漿試料を凍結させた。続いて上記血漿試料をLC/MS/MSによりグラニセトロンについて分析した。血漿中のグラニセトロン濃度と時間とのプロットを図5に示す。上記調製物のいずれについても、少なくとも5日間にわたって血漿中のグラニセトロン濃度を測定可能であった。DMSO含有量のより多い調製物では、26.5%のDMSOを含有する調製物よりも、Cmaxが高かった。
非プロトン性溶媒をふくむロピバカインデリバリーシステム
45%〜80%の式IIIのポリオルトエステル、20%〜45%の非プロトン性溶媒、および4%〜22.0%のロピバカイン(ropivaciane)を含有する組成物を調製した。上記組成物に使用したロピバカインは、任意にロピバカイン塩基およびロピバカイン塩酸塩を組み合わせて含有するものであった。ロピバカインが溶液状である組成物の場合、その組成物を調製するため、まず、適切な量のロピバカイン塩基を適切な量の非プロトン性溶媒におよそ80℃において溶解した。次いで、上記薬物溶液を適切な量のポリマーと高温において混合し、均一とした。ロピバカインが懸濁状である組成物の場合、その組成物を調製するため、まず、適切な量のポリオルトエステルポリマーを適切な量の非プロトン性溶媒とおよそ80℃において合わせた。得られた溶液をおよそ室温に冷却し、ロピバカインを上記ポリマー混合溶媒に添加した。上記組成物の具体例を表7−1中に示す。
in vitroにおけるロピバカイン組成物の放出
上記組成物からのロピバカインの放出を決定するため、少量(およそ50mg)の上記ポリマー調製物を150mLのリン酸緩衝生理食塩水中に加えた。次いで、上記試料を、撹拌することなく37℃においてインキュベートした。上記溶液を全く撹拌せずに、上記バイアルから試料を1mLずつ、24時間間隔で採取した。上記試料をHPLCによって分析し、ロピバカインの濃度を決定した。次いで、50mgのデポー剤からの薬物の累積的な放出を計算した。
イヌ科におけるロピバカイン調製物の薬物動態学的分析
一連の薬物動態学的研究において、イヌ10匹(雄5匹、雌5匹)を、表8−1に列記する調製物で処置した。およそ100mgのロピバカインをデリバリーするのに十分なポリオルトエステル調製物を含有するシリンジ一回分の全量を、各イヌに与えた。各イヌについて、血漿試料を下記時点、すなわち−24、1、6、12、24、48、72、96、120、144、および168時間において採取し、採取した血漿試料を凍結させた。続いて上記血漿試料をLC/MS/MSによりロピバカインについて分析した。血漿中のロピバカイン濃度と時間とのプロットを図6に示す。上記調製物のいずれについても、少なくとも5日間にわたって血漿中のロピバカイン(ropivaicaine)濃度を測定可能であった。
非プロトン性溶媒をふくむブピバカインデリバリーシステム
およそ42%〜60%の式IIIのポリオルトエステル、およそ30%〜42%の非プロトン性溶媒、およびおよそ9%〜15%ブピバカイン塩基を含有する組成物を調製した。上記組成物を調製するため、まず、適切な量のブピバカイン塩基を適切な量の非プロトン性溶媒中におよそ80℃において溶解した。次いで上記薬物溶液を適切な量のポリマーと高温において混合し、均一とした。上記組成物の具体例を表10−1中に示す。
in vitroにおけるブピバカイン組成物の放出
上記組成物からのブピバカインの放出を決定するため、少量(およそ50mg)の上記ポリマー調製物を150mLのリン酸緩衝生理食塩水中に加えた。次いで、上記試料を、撹拌することなく37℃においてインキュベートした。上記溶液を全く撹拌せずに、上記バイアルから試料を1mLずつ、24時間間隔で採取した。上記試料をHPLCによって分析し、ブピバカインの濃度を決定した。次いで、50mgのデポー剤からの薬物の累積的な放出を計算した。
イヌ科におけるブピバカイン調製物の薬物動態学的分析
一連の薬物動態学的研究において、2〜10匹のビーグルを、表12−1(実施例10)に列記する調製物で処置した。およそ100mgのブピバカインをデリバリーするのに十分なポリオルトエステル調製物を含有するシリンジ一回分の全量を、各ビーグルに与えた。各ビーグルについて、血漿試料を下記時点、すなわち−24、1、6、12、24、48、72、96、120、144、および168時間において採取し、採取した血漿試料を凍結させた。続いて上記血漿試料をLC/MS/MSによりブピバカインについて分析した。血漿中のブピバカイン濃度と時間とのプロットを図7に示す。上記調製物のいずれについても、少なくとも5日間にわたって血漿中のブピバカイン濃度を測定可能であった。
ブタにおける局所麻酔剤調製物の薬力学的分析
二種の調製物02−01(実施例12)および07−03(実施例9)について、ブタモデルシステムにおける外科手術後の切開疼痛を緩和する能力を評価した。上記モデルにおいて、全身麻酔下、左側腹部の皮膚および筋膜を7cmの長さで切開した。2ミリリットルの試験調製物を傷周囲の組織に注射、または傷中に直接点滴注入し、対照群においては傷周囲に生理食塩水を注射した(各群につきn=4)。次いで、切開した皮膚を滅菌縫合によって閉じた。
非プロトン性溶媒をふくむブプレノルフィンデリバリーシステム
76.2%〜62.1%の式IIIのポリオルトエステルを含有し、0.1%のグリコールエステルR1,30.0%〜42.5%の非プロトン性溶媒、および4.9%〜15.0%のブプレノルフィンを含有する組成物を調製した。上記組成物を調製するため、まず、適切な量のブプレノルフィンを適切な量の非プロトン性溶媒中におよそ80℃において溶解した。次いで、上記薬物溶液を適切な量のポリマーと高温において混合し、均一とした。上記組成物の具体例を表13−1に示す。
in vitroにおけるブプレノルフィン組成物の放出
上記組成物からのブプレノルフィンの放出を決定するため、少量(およそ25mg)の上記ポリマー調製物を、0.05%のセチルトリメチルアンモニウムブロミドを含有するリン酸緩衝生理食塩水150mL中に加えた。次いで、上記試料を、撹拌することなく37℃においてインキュベートした。上記溶液を全く撹拌せずに、上記バイアルから試料を1mLずつ、所定の間隔で採取した。上記試料をHPLCによって分析し、ブプレノルフィンの濃度を決定した。次いで、25mgのデポー剤からの薬物の累積的な放出を計算した。
Claims (16)
- デリバリーシステムであって、
式III
R*はC1−4アルキルであり、
AはR1またはR3であり、
nは5〜1000の整数であり、
式中、
R1は:
pおよびqは約1〜約20の間で変動する整数であり、pの平均数値またはpおよびqの合計の平均は1〜7であり、R3およびR6はそれぞれ独立して:
xは0〜30の整数であり、
R5は水素またはC1−4アルキルである)
として示される構造で表されるポリオルトエステル、
ジメチルスルホキシド、ジメチルアセトアミド、およびN−メチルピロリドンから選択される非プロトン性溶媒であって、その中に前記ポリオルトエステルが混和性であって単相を形成する非プロトン性溶媒、および
前記単相に分散または可溶化された治療上活性な薬剤
を含有する、デリバリーシステム。 - 前記溶媒が非プロトン性溶媒の組み合わせを含む、請求項1に記載のデリバリーシステム。
- 37℃における前記デリバリーシステムの粘度が約10,000cP未満である、請求項1に記載のデリバリーシステム。
- 前記溶媒がジメチルスルホキシドである、請求項1に記載のデリバリーシステム。
- 前記治療上活性な薬剤が制吐剤または局所麻酔剤である、請求項1〜4のいずれか一項に記載のデリバリーシステム。
- 前記治療上活性な薬剤がグラニセトロン、ロピバカイン、またはブピバカインである、請求項5に記載のデリバリーシステム。
- 前記活性な薬剤が前記デリバリーシステムの1〜5重量パーセントの量のグラニセトロンであり、前記溶媒が前記デリバリーシステムの10〜35重量パーセントの量のDMSOである、請求項1に記載のデリバリーシステム。
- 流動可能な組成物であって、
式III
R*はC1−4アルキルであり、
AはR1またはR3であり、
nは5〜1000の整数であり、
式中、
R1は:
pおよびqは約1〜約20の間で変動する整数であり、pの平均数値またはpおよびqの合計の平均は1〜7であり、R3およびR6はそれぞれ独立して:
xは0〜30の整数であり、
R5は水素またはC1−4アルキルである)
として示される構造で表されるポリオルトエステル、
ジメチルスルホキシド、ジメチルアセトアミド、およびN−メチルピロリドンから選択される非プロトン性溶媒であって、その中に前記ポリオルトエステルが混和性であって単相を形成する非プロトン性溶媒、および
前記単相に分散または可溶化された治療上活性な薬剤
を含有し、
前記溶媒が、双極子モーメントが約2デバイ(D)を超える非プロトン性溶媒である、流動可能な組成物。 - 前記溶媒がジメチルスルホキシドである、請求項8に記載の組成物。
- 前記治療上活性な薬剤が制吐剤、局所麻酔剤、またはオピオイドである、請求項8または9に記載の組成物。
- 前記治療上活性な薬剤がグラニセトロン、ロピバカイン、ブピバカイン、またはブプレノルフィンである、請求項10に記載の組成物。
- 37℃における粘度が約10,000cP未満である、請求項8〜11のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記活性な薬剤が前記組成物の1〜5重量パーセントの量のグラニセトロンであり、前記溶媒が前記組成物の10〜35重量パーセントの量のDMSOである、請求項8に記載の組成物。
- 治療上活性な薬剤を投与するための、請求項1〜7のいずれか一項に記載のデリバリーシステムまたは請求項8〜13のいずれか一項に記載の組成物であって、
前記デリバリーシステムまたは前記組成物が注射針を用いて投薬されることを特徴とする、デリバリーシステムまたは組成物。 - デリバリーシステムであって、
式III
R*はC1−4アルキルであり、
AはR1またはR3であり、
nは5〜1000の整数であり、
式中、
R1は:
pおよびqは約1〜約20の間で変動する整数であり、pの平均数値またはpおよびqの合計の平均は1〜7であり、R3およびR6はそれぞれ独立して:
xは0〜30の整数であり、
R5は水素またはC1−4アルキルである)
として示される構造で表されるポリオルトエステル、
双極性非プロトン性溶媒であって、その中に前記ポリオルトエステルが混和性であって単相を形成し、前記双極性非プロトン性溶媒が、前記デリバリーシステムの10〜35重量パーセントの量のDMSOである、双極性非プロトン性溶媒、および
前記単相に分散または可溶化された治療上活性な薬剤であって、前記治療上活性な薬剤が、前記デリバリーシステムの1〜5重量パーセントの量のグラニセトロンである、前記治療上活性な薬剤
を含有する、デリバリーシステム。 - デリバリーシステムであって、
式III
R*はC1−4アルキルであり、
AはR1またはR3であり、
nは5〜1000の整数であり、
式中、
R1は:
pおよびqは約1〜約20の間で変動する整数であり、pの平均数値またはpおよびqの合計の平均は1〜7であり、R3およびR6はそれぞれ独立して:
xは0〜30の整数であり、
R5は水素またはC1−4アルキルである)
として示される構造で表されるポリオルトエステル、
双極性非プロトン性溶媒であって、その中に前記ポリオルトエステルが混和性であって単相を形成し、前記双極性非プロトン性溶媒が、前記デリバリーシステムの10〜60重量パーセントの量のジメチルスルホキシド、ジメチルアセトアミド、およびN−メチルピロリドンから選択される、双極性非プロトン性溶媒、ならびに
前記単相に分散または可溶化された治療上活性な薬剤であって、前記治療上活性な薬剤が前記デリバリーシステムの3〜30重量パーセントの量のロピバカインまたはブピバカインである、前記治療上活性な薬剤
を含む、デリバリーシステム。
Applications Claiming Priority (5)
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