TWI653984B - 聚原酸酯及非質子性溶劑之組成物 - Google Patents

聚原酸酯及非質子性溶劑之組成物

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Abstract

本發明描述一種由生物可分解的聚原酸酯聚合物、非質子性溶劑、和藥物所構成之遞輸系統及組成物。該溶劑經選擇以調節藥物自組成物之釋出，此處，在一些實施態樣中，在投與之後，溶劑迅速釋出並提供對應之迅速的藥物釋出速率。或者，其他實施態樣中，在投與之後，溶劑緩慢地自該組成物釋出，並提供對應之緩慢的藥物釋出速率。

Description

聚原酸酯及非質子性溶劑之組成物 相關申請案之相互引用
本申請案主張於2013年3月15日提出之美國臨時專利申請案第61/789,469號及2013年11月8日提出之美國臨時專利申請案第61/902,018號的優先權，該等專利文件之全部內容係以引用之方式併入本文中。
本發明係關於由生物可分解的聚原酸酯聚合物、非質子性溶劑、和藥物所構成之組成物、系統和方法。
用於投與活性劑的以聚合物為底質之積存系統(depot system)已為人熟知。該等系統將活性劑結合至載體組成物，諸如聚合基質，當將該組成物投與病患時，活性劑從該聚合基質遞輸。
許多因素影響此等系統的設計及性能，諸如藥物之物理/化學性質、系統組分之物理/化學特徵、和與 其他系統組分結合後相對於其他系統組分的性能/表現，以及施用位點之外部/環境條件。在設計用於遞輸藥物的以聚合物為底質之系統時，必須考慮藥物遞輸及開始之所需速率、藥物遞輸曲線、和所欲之遞輸持續期間。
仍需要提供調節或訂製藥物釋出速率之彈性的以聚合物為底質之組成物。本發明系統、組成物和相關方法滿足此需求。
在一態樣中，即，第一態樣，提供一種由聚原酸酯、非質子性溶劑(該聚原酸酯可互溶於其中而形成單一相)；和醫療活性劑(其分散或溶於該單一相)所構成之遞輸系統。該活性劑自系統釋出的期間介於約1天和約8週之間。
在一實施態樣中，關於本文所提供態樣或其他實施態樣中的任一或多者，遞輸系統於37℃的黏度低於約10,000cP。
在其他實施態樣中，該溶劑係在室溫在水中的水溶性超過25重量%溶劑的有機溶劑。
在又一實施態樣中，該溶劑為偶極性非質子性溶劑。
在又其他之實施態樣中，該溶劑選自由醯胺、生物可相容油、酸酯、醇酯、醚、酮、亞碸、三酸甘油酯、和三酸甘油酯的酯所組成之群組。
在一實施態樣中，該溶劑係選自由2-吡咯啶酮、二甲基甲醯胺、N-甲基-2-吡咯啶酮、N-乙基-2-吡咯啶酮、二甲基乙醯胺、N-環己基-2-吡咯啶酮和己內醯胺所組成之群組的醯胺。
在其他實施態樣中，該溶劑係生物可相容油，排除非氫化的植物油、部分氫化的植物油、花生油、芝麻油或葵花油。
在又其他之實施態樣中，該溶劑係酸酯，選自由羧酸酯和脂肪酸酯所組成之群組，排除二癸酸丙二醇酯和二辛酸丙二醇酯。
在又一實施態樣中，該溶劑係選自由乙酸乙酯、苯甲酸苯甲酯、乙酸甲酯、肉豆蔻酸異丙酯、油酸乙酯、乳酸甲酯和乳酸乙酯所組成之群組。
在其他實施態樣中，該溶劑係醇酯，及係碳酸丙二酯(4-甲基-1,3-二-2-酮)。
在一實施態樣中，該溶劑係選自二甲基異山梨醇和四氫呋喃的醚。
在其他實施態樣中，該溶劑係選自由丙酮和甲基乙基酮所組成之群組的酮。
在又其他之實施態樣中，該溶劑係選自由己內酯和丁內酯所組成之群組的內酯。
在又一實施態樣中，該溶劑係選自由二甲基亞碸和癸基甲基亞碸所組成之群組的亞碸。
在一實施態樣中，該溶劑係1-十二基氮環庚- 2-酮。
在其他實施態樣中，該溶劑不是二癸酸丙二醇酯、二辛酸丙二醇酯、三縮四乙二醇(glycofurol)、非或部分氫化的植物油、癸酸甘油酯、庚酸甘油酯、辛酸/癸酸甘油酯、辛酸/癸酸/月桂酸甘油10酯、聚(乙二醇-共聚丙二醇、聚(乙二醇)單甲醚550、聚(乙二醇)二甲醚250、三乙酸甘油酯、或三酸甘油酯。
在一實施態樣中，該醫療活性劑係止吐劑。
在其他實施態樣中，該醫療活性劑係麻醉劑。
在另一實施態樣中，該醫療活性劑係半合成類鴉片。
在其他實施態樣中，該聚原酸酯係選自以本文下示之式I、II、III及IV表示的聚原酸酯。
在又另一實施態樣中，該聚原酸酯以本文所示之式III表示。
在一實施態樣中，該聚原酸酯以式III所示結構表示，該活性劑係格拉息沖(granisetron)，其量介於該遞輸系統的1-5重量%之間，而該溶劑是DMSO，其量介於該遞輸系統的10-35重量%之間。
在又一實施態樣中，該聚原酸酯係以根據本文所提供之組合物中任一或多者和其相關變數組的式III所示結構表示；醫療活性劑係羅吡卡因(ropivacaine)或佈匹卡因(bupivacaine)，其量介於該遞輸系統的3和 30重量%之間，及溶劑選自二甲基亞碸、二甲基乙醯胺、和N-甲基吡咯啶酮，其量介於該遞輸系統的15-50重量%之間。
在其他或第二態樣中，提供由聚原酸酯、溶劑(該聚原酸酯可互溶於其中而形成單一相)；和醫療活性劑(其分散或溶於該單一相)所構成之可流動組成物，其中該溶劑係偶極矩大於約德拜(D)的非質子性溶劑。
在一實施態樣中，該溶劑係醇酯和碳酸丙二酯(4-甲基-1,3-二-2-酮)。
在其他實施態樣中，該溶劑係選自由丙酮和甲基乙基酮所組成之群組的酮。
在又一實施態樣中，該溶係選自由2-吡咯啶酮、二甲基甲醯胺、N-甲基-2-吡咯啶酮、和二甲基乙醯胺所組成之群組的醯胺。
在又其他之實施態樣中，該溶劑係選自由二甲基亞碸和癸基甲基亞碸所組成之群組的亞碸。
在一實施態樣中，該溶劑係選自二甲基異山梨醇和四氫呋喃的醚。
在一實施態樣中，該溶劑係選自由酯-己內酯和丁內酯所組成之群組的內酯。
在任一實施態樣中，該組成物可包含止吐劑作為醫療活性劑。
或者，在任一實施態樣中，該組成物可包含麻醉劑(諸如例如羅吡卡因或佈匹卡因)作為醫療活性 劑。
此外，在任一實施態樣中，該組成物可包含類鴉片(諸如丁基原啡因)作為醫療活性劑。
在任一實施態樣中，該組成物可包含選自以本文下示之式I、II、III及IV表示之群組的聚原酸酯作為聚原酸酯。
在任一實施態樣中，該組成物可包含於37℃低於約10,000cP的黏度。
在一實施態樣中，該聚原酸酯以式III所示結構表示，該活性劑係格拉息沖，其量介於該組成物的1-5重量%之間，而該溶劑是DMSO，其量介於該組成物的10-35重量%之間。
在其他態樣中，提供一種投與醫療活性劑之方法。該方法包括自針頭分配如本文所述之遞輸系統或組成物。
在其他態樣中，提供一種治療方法，其包括自針頭分配由聚原酸酯、非質子性溶劑(該聚原酸酯可互溶於其中而形成單一相)；和醫療活性劑(其分散或溶於該單一相)所構成之組成物；其中該溶劑係經選擇，以根據預定的釋出曲線，達到來自該組成物的活性劑之經控制的釋出，且其中該活性劑的釋出期間介於約1天和約8週之間。
在一實施態樣中，該溶劑經選擇以使得偶極矩大於約2德拜(D)。
在其他實施態樣中，該組成物於37℃的黏度低於約10,000cP。
本發明系統、組成物及方法之其他實施態樣將由以下描述、圖式、實例及申請專利範圍而更加明顯。如前文及下文描述可理解，本文所述之每一特徵以及此等特徵之二或多者的每一組合係包括在本發明範圍內，只要包括在組合內之特徵不相互矛盾即可。此外，任何特徵或特徵之組合可特別排除在本發明任一實施態樣之外。本發明之額外態樣及優點係示於下文描述及申請專利範圍，與隨附之實例及圖式一起考慮時尤其明顯。
圖1A-1B係於活體外溶解裝置中與時間(以小時計)相關從遞輸系統(由聚原酸酯及非質子性溶劑(二甲基亞碸(DMSO，圖1A)或二甲基乙醯胺(DMAC，圖1B))所構成)釋出的溶劑百分比之圖，其中於圖1A中，該等組成物包含30%之DMSO(菱形)，40%之DMSO(方形)及50%之DMSO(三角形)，以及在圖1B中，該等組成物包含20%之DMAC(菱形)，30%之DMAC(方形)，40%之DMAC(三角形)，或50%之DMAC(x符號)；圖2A-2B係於活體外溶解裝置中與時間(以小時計)相關從遞輸系統(由聚原酸酯及非質子性溶劑(二甲基亞碸(DMSO，圖2A)或二甲基乙醯胺 (DMAC，圖2B))所構成)釋出的活性劑(格拉息沖)百分比圖；圖3A係顯示在活體外溶解釋出測試中於24小時從由聚原酸酯及非質子性溶劑(二甲基亞碸(DMSO，空白條)、二甲基乙醯胺(DMAC，斜線條)或N-甲基-2-吡咯啶酮(NMP，點狀條))所構成之組成物釋出的活性劑(格拉息沖)百分比的條狀圖；圖3B-3C係顯示在活體外溶解釋出測試中於24小時(圖3B)及72小時(圖3C)從由聚原酸酯及不同百分比(10%、20%、30%、40%或50%)之非質子性溶劑(二甲基亞碸(DMSO))所構成之組成物釋出的活性劑(格拉息沖)百分比的條狀圖；圖4係與時間(以小時計)相關從由聚原酸酯及非質子性溶劑(於系統中之濃度為19.6重量%(菱形)和9.8重量%(方形)的二甲基異山梨醇)所構成之遞輸系統釋出的活性劑(格拉息沖)百分比圖；圖5係與時間(以小時計)相關之由聚原酸酯、格拉息沖和26.5重量%之DMSO(方形)或34.3重量%之DMSO所構成的遞輸系統之格拉息沖的血漿濃度(以ng/mL計)圖；圖6係與時間(以小時計)相關之如實施例9所述之包含聚原酸酯、羅吡卡因和非質子性溶劑的各種範例遞輸系統之羅吡卡因的血漿濃度(以ng/mL計)圖。提供以下各者之資料：調配物07-03號(菱形)，由75.0 重量%之聚原酸酯、羅吡卡因(4.75重量%之游離鹼，0.25重量%之HCl鹽)、25.0重量%之N-甲基-2-吡咯啶酮(NMP)構成；調配物07-04號(方形)，由56.4重量%之聚原酸酯、20.70重量%之羅吡卡因游離鹼、22.9重量%之二甲基乙醯胺(DMAc)構成；調配物07-05號(圓圈)，由45.0重量%之聚原酸酯、10.00重量%之羅吡卡因游離鹼、45.0重量%之N-甲基-2-吡咯啶酮構成；及調配物07-06號(三角形)，由71.0重量%之聚原酸酯、羅吡卡因(4.50重量%之游離鹼，0.50重量%之HCl鹽)和24.0重量%之N-甲基-2-吡咯啶酮構成；及圖7係與時間(以小時計)相關之如實施例12所述之包含聚原酸酯、佈匹卡因和非質子性溶劑的兩種範例遞輸系統之佈匹卡因的血漿濃度(以ng/mL計)圖。提供以下各者之資料：調配物02-01號，由55.0重量%之聚原酸酯、15.0重量%之佈匹卡因和30.0重量%之N-甲基-2-吡咯啶酮(NMP)構成；及調配物02-02號，由42.5重量%之聚原酸酯、15.0重量%之佈匹卡因和42.5重量%之N-甲基-2-吡咯啶酮構成。
發明詳細說明 I.定義
如本說明書中所使用，除非前後文明確指定，否則單數形「一(a/an)」和「該」包括複數個指示 對象。因此，例如提及「聚合物」時包括單一聚合物以及相同或不同聚合物之二或多者，指稱「賦形劑」時包括單一賦形劑以及相同或不同賦形劑之二或多者等。
當提供某一範圍值時，意欲將介於該範圍上下限之間的各中介值及在所聲明範圍中之任何其他所聲明或中介值包括在本發明內。例如，若聲明1μm至8μm之範圍，目的係亦明確揭示2μm、3μm、4μm、5μm、6μm和7μm，以及大於或等於1μm之值的範圍與小於或等於8μm之值的範圍。
內文中聚合物(諸如聚原酸酯)之「分子質量」係指聚合物之標稱平均分子質量，其通常由粒徑篩析層析術、光散射技術或速度測定。分子量可以數量平均分子量或重量平均分子量表示。除非另外指定，否則本文所有提及之分子量係指重量平均分子量。二者分子量測定(數量平均及重量平均)可使用凝膠滲透層析或其他液態層析技術測量。亦可使用用以測量分子量值之其他方法，諸如測量依數性質(例如凝固點下降、沸點上升或滲透壓)以測定數量平均分子量，或使用光散射技術、超離心或黏度測定法來測定重量平均分子量。本發明之聚合物通常為多分散型(即，數量平均分子量和重量平均分子量不相等)，具有諸如低於約1.2，低於約1.15，低於約1.10，低於約1.05，及低於約1.03的低多分散性值。應注意的是，聚合物(例如聚原酸酯)之特定性質，諸如分子量、分子數、單體子單元之數目(通常由包括該聚合物之 單體子單元的括號下之下標)等於本文中通常以離散值描述，然而熟悉本技術之人士將理解因聚合物的複雜性質之故，此等值通常係指平均值。
「生物可侵蝕」」「生物侵蝕性」和「生物可分解」(此等詞於本文中互換使用)係指聚合物因生物環境之作用(包括活體之作用及最顯著的是在生理pH和溫度下)的分解、拆解或消化。作為實例，聚原酸酯之生物侵蝕的主要機制係該聚原酸酯單元之間及之內的鍵聯水解。
如本文所使用，「嘔吐」一詞包括噁心及嘔吐。
溶劑在水中之溶解性值被視為係在20℃下測定。
「易於水解之聚合物」(諸如聚原酸酯聚合物)係指能經由與水分子之反應而分解、拆解或消化的聚合物。此種聚合物含有可水解基團於該聚合物中。易於水解之聚合物實例可包括但不局限於本文所描述之聚合物，以及美國專利4,079,038、4,093,709、4,131,648、4,138,344、4,180,646、4,304,767、4,957,998、4,946,931、5,968,543、6,613,335和8,252,304等號，和美國專利公開案2007/0265329號中所描述者，該等專利文件係以全文引用方式併入。
「藥學上可接受之鹽」係指具有至少一個適於形成鹽的基團之藥物的鹽形式，該鹽形式不會對病患造 成顯著負面毒性效果。本文所提供之活性劑意指包括其藥學上可接受之鹽，以及其溶劑合物和水合物。藥學上可接受之鹽視該藥物中之官能基的性質而定，包括藉由與無機酸、有機酸、鹼式胺基酸或酸式胺基酸反應所製備的鹽。適用之藥學上可接受之鹽包括酸加成鹽，其可例如藉由混合鹼性藥物之溶液與能形成該鹼性藥物之藥學上可接受之鹽形式的酸之溶液而形成，該酸係諸如氫氯酸、碘酸、反丁烯二酸、順丁烯二酸、丁二酸、乙酸、檸檬酸、酒石酸、碳酸、磷酸、硫酸等。鹼性藥物呈質子化形式時，其典型陰離子包括氯化物、硫酸根、溴化物、甲磺酸根、順丁烯二酸根、檸檬酸根和磷酸根。適用之藥學上可接受之鹽形式可見例如Handbook of Pharmaceutical Salts：Properties,Selection and Use，Weinheim/Zürich：Wiley-VCH/VHCA，2002；P.H.Stahl及C.G.Wermuth編。
在聚原酸酯之性質的一特別態樣中，「聚原酸酯可相容」係指，當與該聚原酸酯混合時形成單一相且不會對該聚原酸酯造成任何物理或化學改變的添加劑或組分或溶劑之性質。
「醫療有效量」意指當投與於動物以供治療疾病時足以有效治療該疾病的量。
疾病或病況之「治療(treating/treatment)」包括防止疾病在易患該疾病但尚未經歷或展現該疾病症狀的動物中發生(預防治療)、抑制疾病(減緩或阻止其發展)、提供從疾病之症狀或副作用緩和(包括姑息療 法)、和使疾病緩解(使疾病消退)。
「隨意的」或「隨意地」意指隨後所述之情況可發生或可能未發生，因此該描述包括該情況發生之實例與該情況未發生之實例。
提及特定特徵或形式之「實質上」一詞意指該指示特徵或形式的顯著程度或幾乎完全程度(即，85%或更大之程度)。
特別是提及給定數量之「約」一詞意指包括±5%之偏差。
II.遞輸系統及組成物
本文所述之系統及組成物包含結合生物可相容有機溶劑之生物可分解聚原酸酯聚合物，且發現其可用作例如藥物遞輸系統或作為醫療或手術裝置。如本文所描述，該系統中之一或多種溶劑的選擇可用以調節活性劑從該系統之釋出曲線。在一實施態樣中，該系統形成可以標準注射器及小號針頭輕易地注射至體內之低黏度溶液。關於這方面，茲將說明，溶劑之選擇可用以調節組成物的黏度，同時最低程度地改變該活性劑從該組成物之釋出動力學。在其他實施態樣中，溶劑之選擇係用以調節該活性劑從該組成物之釋出動力學而不顯著改變該調配物的黏度。
已進行研究說明溶劑及活性劑從聚原酸酯遞輸系統之釋出的調節。在一研究中，如實施例1詳細說明，製備由聚原酸酯聚合物、格拉息沖鹼及非質子性溶劑 所構成之組成物，使用範例溶劑二甲基亞碸(DMSO)及二甲基乙醯胺(DMAC)。溶劑從該組成物之釋出係在活體外溶解釋出裝置中測量，結果示於圖1A-1B。
圖1A顯示具有30%之DMSO(菱形)、40%之DMSO(方形)、和50%之DMSO(三角形)的組成物隨著時間(以小時計)所釋出之DMSO百分比。圖1B顯示具有20%之DMAC(菱形)、30%之DMAC(方形)、40%之DMAC(三角形)、或50%之DMAC(x符號)的組成物隨著時間(以小時計)所釋出之DMAC百分比。可看出，溶劑DMSO以低於DMAC之速率從組成物釋出，表示該等溶劑與該聚原酸酯的相互作用不同。例如，具有30%之DMSO的組成物在24小時時間點釋出約30%該溶劑，而由DMAC構成之組成物在24小時時間點釋出約79%該溶劑。此發現可以數種方式用以調節活性劑從本文所提供的組成物之釋出。例如，假定活性劑不改變溶劑與聚合物之相互作用，從該組成物迅速釋出之可溶於非質子性溶劑的活性劑將提供以與該溶劑釋出類似的速率之活性劑釋出。從該組成物迅速釋出之較不溶於非質子性溶劑的活性劑將以不同於(且可能低於)溶劑釋出速率之速率從該組成物釋出，若活性劑在聚合物中之可溶性大於在非質子性溶劑中之可溶性時特別明顯。該資料亦說明溶劑選擇以訂製或調節活性劑從組成物釋出的概念，其中活性劑在兩種不同溶劑中之可溶性相等，可藉由選擇具有較快或較慢釋出速率的溶劑來訂製該活性劑從系統釋出之速率。
該等概念於實施例3中所述的研究中進一步說明。在此研究中，模型藥物(格拉息沖)係包括在由聚原酸酯和非質子性溶劑構成的組成物中，其中使用DMSO和DMAC作為範例溶劑。結果係示於圖2A-2B。圖2A中，顯示格拉息沖從包含30重量%(三角形)、40重量%(方形)、和50重量%(三角形)之DMSO的組成物之活體外釋出。該系統中之溶劑量影響藥物釋出的速率，其中該組成物中較大量溶劑獲致較高藥物釋出速率。在釋出時間少於約70小時之下觀察到更強烈的此相關。
圖2B顯示格拉息沖從包含20重量%(三角形)、30重量%(方形)、40重量%(三角形)、和50重量%(x符號)之DMAC的組成物之活體外釋出。就具有DMAC之組成物而言，該組成物中之溶劑量對於格拉息沖釋出速率的影響少於圖2A具有DMSO之情況所觀察到的影響。聚原酸酯和20重量%、30重量%和40重量%之DMAC的組成物在24小時時間點釋出約30-40%之藥物，及在70小時之時，實質上所有該藥物(例如80-100%)從該組成物釋出。該系統係溶劑釋出速率支配藥物釋出速率或與藥物釋出速率相關之系統的實例。比較圖2B與圖2A中之資料，看出具有DMSO之組成物亦提供藥物釋出與溶劑速率相關的系統，然而因DMSO從該組成物釋出得比DMAC更慢，藥物釋出速率較慢，因此說明本文所提供之系統的變通性。
進行其他研究以評估藥物從由聚原酸酯和範 例溶劑DMSO、DMAC和NMP所構成的組成物之釋出。如實施例4中所描述，以不同量之溶劑製備組成物，並於活體外釋出裝置中測量藥物之釋出。圖3A為顯示在活體外釋出裝置中於24小時後從組成物釋出之藥物(格拉息沖)的百分比之條狀圖。具有20重量%和30重量%之溶劑的組成物顯示活性劑從組成物之釋出取決於溶劑，其中具有20-30重量%之DMSO(空白條)的組成物釋出藥物比具有20-30重量%之DMAC(斜線條)的組成物慢，而該具有20-30重量%之DMAC(斜線條)的組成物釋出藥物比具有20-30重量%之NMP(點狀條)慢。因此，在一實施態樣中，考慮由聚原酸酯和多於10重量%且少於40重量%之非質子性溶劑構成的組成物，其中從該組成物之藥物釋出速率係取決於該非質子性溶劑。可看出，選擇NMP作為非質子性溶劑提供比包含DMAC或DMSO之組成物藥物釋出得更快的組成物。選擇DMSO作為組成物之非質子性溶劑提供比包含相同聚合物和藥物但包含NMP或DMAC之組成物藥物釋出得更慢的組成物。
在一實施態樣中，組成物中之溶劑於藥物遞輸期間保留在該組成物中。溶劑保留與聚合物相關聯之組成物通常提供在介於2-5小時、或4-6小時、4-8小時之間的時間間隔期間在溶劑釋出速率的約10%、或20%、或30%內之藥物釋出速率。在其他實施態樣中，該組成物中的溶劑以比該藥物更迅速之速率從該組成物釋出，該藥物於該聚合物中保留的時間比該溶劑長。該第二實施態樣重 要之處在於不可溶藥物分散於該組成物時，然後溶劑迅速離開留下該不可溶藥物實際上減緩該藥物的釋出。
圖3B中之資料說明組成物中之溶劑的量對於藥物釋出速率之影響。製備由聚原酸酯、藥物格拉息沖和範例非質子性溶劑DMSO構成之組成物，其中調配物中的溶劑百分比從10重量%-50重量%。藥物之釋出係在活體外釋出裝置中測量，且於24小時之後的早期階段中所釋出的藥物百分比係示於圖3B中。在該階段期間，格拉息沖從該組成物之釋出係受擴散控制且保持相對恆定直到達到DMSO臨界濃度為止，之後，格拉息沖擴散出該調配物的速率提高。於72小時之後的晚期階段中所釋出的藥物之百分比係示於圖3C中。於該階段期間，格拉息沖從該組成物之釋出更受該組成物的生物分解作用控制。該階段中之藥物釋出取決於藥物聚合物和溶劑之複雜相互作用。就2%格拉息沖鹼、DMSO和聚原酸酯之組成物而言，在30%之DMSO下觀察到最慢釋出速率。
如實施例4所述製備其他遞輸系統，其係由聚原酸酯、非質子性溶劑、二甲基異山梨醇和作為模型藥物之格拉息沖構成。該等系統係以兩種二甲基異山梨醇濃度製備：19.6重量%和9.6重量%。藥物從系統之釋出係在活體外測量，且結果係示於圖4中。這兩種系統在少於約30小時之時間點觀察到的藥物釋出速率基本上相同，在置於使用環境中之後24小時釋出少於30%該藥物。在約40小時之後的藥物釋出速率提高，包含約20重量%之 溶劑(菱形)的系統的釋出速率比具有約10重量%之溶劑(方形)的系統之釋出速率快。
因此，在一實施態樣中，本文所述之遞輸系統和組成物提供藥物及/或溶劑的雙階段釋出，其中在一些實施態樣中，在投與使用環境之後少於約48小時、24小時、6小時、5小時、4小時、3小時、2小時和1小時的時間點之藥物及/或溶劑的釋出係由擴散控制，而在投與使用環境之後多於6小時、7小時、8小時、9小時、10小時、24小時和48小時的時間點之藥物及/或溶劑的釋出係受聚合物之侵蝕速率控制與聚合物之侵蝕速率相關。
其他範例組成物和遞輸系統係提供於實施例7。其中所提供之示例組成物包含介於45重量%至80重量%之間的式III之聚原酸酯，介於20重量%和45重量%之間的非質子性溶劑，和介於4重量%至22重量%之間的作為模型醫療(麻醉)劑之羅吡卡因。非質子性溶劑二甲基乙醯胺(DMAC)、N-甲基吡咯啶酮(NMP)和二甲基亞碸(DMSO)係包括在所探討之遞輸系統中。一種組成物含有DMSO和NMP之混合物(4.7%之DMSO和22.5%之NMP)。如實施例8所述，進行另一研究以評估當置於37℃之經磷酸鹽緩衝的鹽水中時，活性劑羅吡卡因從組成物之活體外釋出。活性劑之釋出在24小時至144小時或更長時間係以24小時之間隔評估。於24小時之時，具有最高羅吡卡因釋出百分比(45.26%)的組成物係由 24重量%之NMP構成的調配物。雖然該調配物在前24小時內釋出最大之活性劑百分比，但在此時間點之後，藥物釋出速率顯著減緩，在96小時之時的累積藥物釋出速率僅58.65%。反之，類似地含有NMP作為非質子性溶劑但為45.2重量%(幾乎是前一調配物的兩倍量)之調配物在前24小時中釋出35.78%之活性劑，而在96小時之時間點釋出86.6重量%之活性劑。包含28.9重量%之NMP的調配物顯示與24重量%之NMP的調配物所觀察到之相似活性劑釋出速率。如此，不同量之給定非質子性溶劑影響活性劑的釋出曲線。由DMSO和NMP之混合物作為非質子性溶劑所構成的調配物展現最慢之藥物釋出，於24小時之時釋出8.61重量%之藥物，而在96小時之時僅釋出34.17重量%之藥物。通常，含有相似量之非質子性溶劑的含DMSO之組成物比含有相似量之NMP的調配物更緩慢地釋出活性劑，而含DMAC之調配物比由相似量之NMP所構成的對應調配物更緩慢地釋出活性劑。該等結果與選擇NMP作為非質子性溶劑提供比包含DMAC或DMSO之組成物藥物釋出得更快的組成物之先前研究一致。
如實施例11，進行另一研究以探討如本文所提供之包含非質子性溶劑的藥物遞輸系統中又另一胺基醯胺麻醉模型藥物佈匹卡因之活體外釋出。製備含有介於大約42重量%至60重量%之間的式III之聚原酸酯、介於約30重量%和42重量%之間的非質子性溶劑、和介於約9 重量%和15重量%之間的麻醉劑佈匹卡因之組成物。該等組成物大體上描述於實施例10。在該實施例中，使用NMP作為非質子性溶劑，惟可使用本文所提供之任何非質子性溶劑。該研究進一步顯示該等組成物有效地使活性劑在長時間期間(在此實例中，於至少92小時期間)釋出活性劑。在各時間點，從從含有較小重量百分比之活性劑的調配物釋出之活性劑量(即，百分比)低於從較大量活性劑所構成的調配物釋出之活性劑量。
對於包含聚原酸酯、非質子性溶劑和半合成類鴉片丁基原啡因之系統進行其他研究。在該等實施態樣中，製備含有介於76.2重量%至62.1重量%之間的式III之聚原酸酯，介於30.0重量%和42.5重量%之間的非質子性溶劑，和介於4.9和15重量%之間的半合成類鴉片之組成物。詳見例如實施例14。在此研究中，使用模型溶劑DMSO和NMP。如實施例15進行活體外釋出研究。該研究進一步顯示本文所提供之包含非質子性溶劑的調配物有效地提供活性劑之長時間釋出。
本文所提供之系統和組成物包括聚原酸酯聚合物。廣範圍之聚原酸酯聚合物適用於所提供之系統和組成物。例如，在一實施態樣中，本文所述之組成物和遞輸系統係由式I、式II、式III或式IV之聚原酸酯構成：
其中：R為鍵-(CH2)a-或-(CH2)b-O-(CH2)c-；其中a為1至10之整數，且b和c獨立地為1至5之整數；R*為C1-4烷基；Ro、R"和R"'各自獨立地為H或C1-4烷基；n為至少5之整數；且A為二元醇。
在另一替代實施態樣中，本文所述之組成物和遞輸系統係由式I、式II、式III或式IV之聚原酸酯構成：
其中：R為鍵-(CH2)a-或-(CH2)b-O-(CH2)c-；其中a為1至 10之整數，且b和c獨立地為1至5之整數；R*為C1-4烷基；Ro、R"和R"'各自獨立地為H或C1-4烷基；n為至少5之整數；且A為R1、R2、R3或R4，其中 R1為：
其中：p和q為在約1至20之間變動的整數，且至少一部分該聚合物的單體單元中，p之平均數或p和q之總和的平均係介於1與7之間；R5為氫或C1-4烷基；R6為：
其中：s為0至30之整數； t為2至200之整數；且R7為氫或C1-4烷基；R2為：
R3為： 其中：x為0至100之整數；y為2至200之整數；R8為氫或C1-4烷基；R9和R10獨立地為C1-12伸烷基；R11為氫或C1-6烷基且R12為C1-6烷基；或R11和R12一起為C3-10伸烷基；且R4為含有至少一個獨立地選自醯胺、醯亞胺、脲和胺基甲酸酯基之官能基的二元醇之殘基。
在特定實施態樣中，用於本文之其他聚原酸酯係其中的A為R1、R3或R4者，其中R1為：
其中：p和q為在約1至20之間變動的整數，且至少一部分該聚合物的單體單元中，p之平均數或p和q之總和的平均係介於1與7之間；R3和R6各自獨立地為： 其中：x為0至30之整數；y為2至200之整數；R8為氫或C1-4烷基；R9和R10獨立地為C1-12伸烷基；R11為氫或C1-6烷基且R12為C1-6烷基；或R11和R12一起為C3-10伸烷基；且R4為含有至少一個獨立地選自醯胺、醯亞胺、脲和胺基甲酸酯基之官能基的二元醇之殘基；且R5為氫或C1-4烷基。
在一或多個較佳實施態樣中，上述或下述一或多個實施態樣中所示的取代基、結構或變體之描述特別關於式III之聚原酸酯。
在一或多個實施態樣中，該聚原酸酯之濃度為1重量%至99重量%。
在特別之實施態樣中，聚原酸酯之分子量介於1,000與10,000之間。
在又一實施態樣中，具有式R1之A單元的分率係介於約0與25莫耳百分比之間。
在又一實施態樣中，具有式R1之A單元的分率係介於約0與10莫耳百分比之間。
在又一實施態樣中，具有式R1之A單元的分率係介於約0與5莫耳百分比之間。
在又一實施態樣中，具有式R1之A單元的分率係介於約10與25莫耳百分比之間。
在又一實施態樣中，該等A單元中無一具有式R1。
在其他實施態樣中，其他聚原酸酯包括例如式III之聚原酸酯，其中該等單元中無一具有等於R2之A；R3為： 其中x為0至10之整數；y為2至30之整數；且R6為： 其中：s為0至10之整數； t為2至30之整數；且R5、R7和R8獨立地為氫或甲基。
在其他實施態樣中，R3和R6二者均為-(CH2CH2O)2(CH2CH2)-；R5為甲基；且p為1或2。
在該聚原酸酯之又一實施態樣中，R3和R6二者均為-(CH2CH2O)9-(CH2CH2)-；R5為甲基；且p或p和q之總和平均為2。
在其他變化中，該聚原酸酯具有式III，R為-(CH2)bO(CH2)c-；其中b和c二者均為2；R*為C2烷基。
在一些實施態樣中，如式I、式II、式III或式IV所示之聚原酸酯為雙烯酮縮醛和二元醇之交替殘基之一，各相鄰對之雙烯酮縮醛殘基係由一個多元醇(諸如二元醇)分開。
具有較高莫耳百分比之「含α-羥基酸」單元的聚原酸酯將具有較高之生物侵蝕性速率。在一變化中，聚原酸酯為「含α-羥基酸」單元之莫耳百分比為至少0.01莫耳百分比，在約0.01至約50莫耳百分比範圍內，為約0.05至約30莫耳百分比，例如為約0.1至約25莫耳百分 比，尤其是為約1至約20莫耳百分比者。適於獲致所希望之組成物的「含α-羥基酸」單元之莫耳百分比視調配物而不同。
在其他實施態樣中，該聚原酸酯為n係5至1000之整數者；該聚原酸酯之分子量為1000至20,000，或1,000至10,000，或1000至8000；R5為氫或甲基；R6為： 其中s為0至10之整數，尤其是1至4；t為2至30之整數，尤其是2至10；且R7為氫或甲基；R3為： 其中x為0至10之整數，尤其是1至4；y為2至30之整數，或2至10；且R8為氫或甲基；R4係選自2至20個碳原子或2至10個碳原子之脂族二元醇的殘基，其間雜有一或二個醯胺、醯亞胺、脲或胺基甲酸酯基；A係R1之單元的比例為約0-50莫耳%、或0.01-50莫耳%、或0.05-30莫耳%、或0.1-25莫耳%；A係R2之單元的比例為少於20%、或少於10%，尤其是少於5%，且A係R4之單元的比例為少於20%、或少於10%、或 少於5%。
在一或多個其他實施態樣中，本發明揭示之遞輸系統和組成物中所使用的聚原酸酯係選自下示式III和IV：
其中：R為鍵-(CH2)a-或-(CH2)b-O-(CH2)c-；其中a為1至10之整數，且b和c獨立地為1至5之整數；R*為C1-4烷基；R0、RII和RIII各自獨立地為H或C1-4烷基；n為至少5之整數，例如為5至1000；且A為R1、R2、R3、或R4，其中R1為：
其中：p為1至20之整數；R5為氫或C1-4烷基；R6為：
其中：s為0至30之整數；t為2至200之整數；且R7為氫或C1-4烷基；R2為：
R3為：
其中：x為0至100之整數；y為2至200之整數；q為2至20之整數；r為1至20之整數；R8為氫或C1-4烷基； R9和R10獨立地為C1-12伸烷基；R11為氫或C1-6烷基且R12為C1-6烷基；或R11和R12一起為C3-10伸烷基；且R4為含有至少一個獨立地選自醯胺、醯亞胺、脲和胺基甲酸酯基之官能基的二元醇之殘基。
在關於前述之一較佳實施態樣中，聚原酸酯係以式III描述。
聚原酸酯聚合物係例如藉由根據下式中之一者的雙烯酮縮醛：，其中L為氫或C1-3烷基且R係如前文所界定，與至少一種根據式HO-R10-OH、HO-R2-OH、HO-R3-OH或HO-R4-OH(其中R10、R2、R3和R4係如前文所述)之至少一種二元醇的反應而製備。在水之存在下，含α-羥基酸子單元容易在體溫和生理pH下水解而產生對應羥基酸，在不添加外源酸之情況下，該羥基酸然後作為觸媒控制該聚原酸酯的水解速率。如此，具有較高莫耳百分比之含α-羥基酸子單元具有較高生物侵蝕性程度。
較佳聚原酸酯係含α-羥基酸子單元之莫耳百分比為至少約0.01莫耳百分比者，惟在特定實例中，可使用不具含α-羥基酸子單元的聚原酸酯。聚合物中之含α-羥基酸子單元(例如乙交酯衍生之子單元)的範例百分比為約0至約50莫耳百分比，或為約0.01至約50莫耳百分比，或為約0.05至約30莫耳百分比，或為約0.1至 約25莫耳百分比。作為例證，含α-羥基酸子單元之百分比可為0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、24、26、27、28、29或30莫耳百分比，包括在其中由任一較低莫耳百分比數與任一較高莫耳百分比數的組合所形成之任何及所有範圍。
在一實施態樣中，較佳聚原酸酯係以下者：R5為氫或甲基；R6為或，其中s為0至10之整數，例如1、2、3、或4；t為2至30之整數。特別是選自2、3、4、5、6、7、8、9和10；R7較佳係選自氫 或甲基；且R3為或，其中x為0至10之整數，例如，較佳係選自1、2、3、或4；y為2至30之整數，特別是選自2、3、4、5、6、7、8、9和10；R8為氫或甲基；R4係選自具有2-20個碳原子(例如，選自2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19和20個碳原子)之脂族二元醇，較佳具有2至10個碳原子的殘基，其間雜有一或二個醯胺、醯亞胺、脲或胺基甲酸酯基。較佳地，聚原酸酯中A係R1之子單元的比例為約0-50莫耳百分比，或為0.01-50莫耳百分比，或為約0.05至約30莫耳百分比，或為約0.1至25莫耳百分比。說明性且較佳莫耳百分比包括0、5、10、15、25和25莫耳百分比之聚原酸酯中A係R1的子單元百分比。在一較佳實施態樣中，莫耳百分比為約20。在又另一其他較佳實施態樣中，視非質子性溶劑和活性劑而 定，A係R2之子單元的比例少於20百分比，較佳係少於約10百分比，且更佳係少於約5百分比，且A係R4之子單元的比例少於20百分比，較佳係少於約10百分比，且更佳係少於5百分比。
範例聚原酸酯包含選自以下之子單元 和
其中x為1-4之整數(例如可選自1、2、3和4)p之總量為1-20的整數(例如可選自1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19和20)，s為1-4之整數(例如可選自1、2、3和4)，該聚原酸酯中之含α-羥基酸子單元的莫耳百分比為約0至約25莫耳百分比，或為約0.1至約25莫耳百分比，且該聚原酸酯之分子量在約1,000Da至10,000Da範圍內。
例如，在一實施態樣中，該聚原酸酯包含以下之交替殘基：3,9-二乙基-3,9-2,4,8,10-四螺[5.5]十一-3,9-二基： 和三乙二醇或藉由使三乙二醇與0.5至10莫耳當量之乙交酯在約100-200℃下反應約12小時至48小時所製備的三乙二醇二乙交酯(diglycolide)之二元醇-酯(diol-ate)殘基。通常，聚原酸酯中之含乙交酯子單元的莫耳百分比為約0.1至約25莫耳百分比，且該聚原酸酯之分子量為約1,000Da至10,000Da。
諸如上述之聚原酸酯係藉由使範例雙烯酮縮醛、3,9-二(亞乙基)-2,4,8,10-四螺[5.5]十一烷 (DETOSU)與一或多種如上述之二元醇(例如三乙二醇(TEG)和三乙二醇二乙交酯(diglycolide)(TEGdiGL))而製備。例如，諸如三伸乙基二乙交酯(diglycolide)或三伸乙基一乙交酯(monoglycolide)等聚原酸酯二元醇係如美國專利5,968,543號中所述，例如藉由使三乙二醇與乙交酯在無水條件下反應以形成所需產物。例如，包含聚酯部分之式HO-R1-OH的二元醇可藉由使式HO-R6-OH之二元醇與介於0.5與10莫耳當量之α-羥基酸的環二酯(諸如乳交酯或乙交酯)反應，並使該反應於100-200℃下進行約12小時至約48小時而製備。適於該反應之溶劑包括有機溶劑，諸如二甲基乙醯胺、二甲基亞碸、二甲基甲醯胺、乙腈、吡咯啶酮、四氫呋喃和甲基丁醚。雖然二元醇產物於 本文通常係指個別且經簡化之形式，例如TEG二乙交酯(diglycolide)(及產物，諸如TEG二乙交酯(diglycolide))，但熟悉本技術之人士將暸解因反應物之反應性質(例如乙交酯的開環作用)緣故，該二元醇實際上係由該反應所形成的複雜混合物，因此TEG二乙交酯(diglycolide)一詞通常係指該產物之平均或整體性質。在較佳實施態樣中，聚原酸酯係藉由使DETOSU、三乙二醇和三乙二醇二乙交酯(diglycolide)以90：80：20之莫耳比反應而製備。因此，在特別實施態樣中，聚原酸酯包含約20莫耳百分比之R1，其中R1為三乙二醇二乙交酯(diglycolide)，和80莫耳百分比之R3，其中R3為三乙二醇。
熟悉本技術之人士已知製造聚原酸酯之其他方法。
組成物及遞輸系統中所使用的溶劑為非質子性溶劑，且可為可與水互溶、部分可與水互溶，取決於所給定活性劑之所需釋出曲線及該活性劑於聚原酸酯聚合物和聚合物/溶劑組合物中的溶解性。亦需要該溶劑是無毒的。在一實施態樣中，該溶劑係經選擇，使得其在與水性環境(例如體液)接觸之後會迅速離開該組成物。在其他實施態樣中，該溶劑係經選擇，使得在與體液接觸之後，至少一些該溶劑留在該組成物中。
在一些實施態樣中，組成物係由溶解於聚合物/親水性(可與水互溶)溶劑組合物中的藥物所構成， 且當該親水性溶劑從該組成物溶解或散逸並進入體液時，該藥物可封裝或裹入該聚合物基質中。在其他實施態樣中，組成物係由親脂性(與水互溶性不良)溶劑所構成，且該親脂性溶劑溶解或擴散至周圍水性組織液較慢，因此所得之所投與組成物的黏度提高較緩慢。然而，親脂性溶劑本身的性質可減緩併入該組成物之活性劑的釋出，直到該溶劑散逸，留下在遞輸位點之聚合物與裹入之活性劑。藉由調整該聚合物及/或該溶劑之親水性/親脂性特徵，可控制該活性劑的釋出以提供低初始爆發以及親水性和親脂性活性劑二者的持續釋出。此外，溶解性或親水性活性劑之溶解性可受控制以提供活性劑在液態聚合物/溶劑組成物中的溶液或分散液。
在一實施態樣中，可使用之適用的親水性(可與水互溶)生物可相容有機溶劑在水中的水溶性超過10重量%溶劑。親水性生物可相容有機溶劑之實例包括醯胺，諸如N-甲基-2-吡咯啶酮(NMP)、2-吡咯啶酮、N-乙基-2-吡咯啶酮、N-環己基-2-吡咯啶酮、二甲基乙醯胺、和二甲基甲醯胺；一價酸之酯，諸如乳酸甲酯、乳酸乙酯、和乙酸甲酯；亞碸，諸如二甲基亞碸和癸基甲基亞碸；內酯，諸如e-己內酯和丁內酯；酮，諸如丙酮和甲基乙基酮；以及醚，諸如二甲基異山梨醇和四氫呋喃。
在一實施態樣中，可用於本文所述之組成物和遞輸系統的適用親脂性生物可相容有機溶劑的在水中之水溶性低於10重量%溶劑。親脂性生物可相容有機溶劑 之實例包括一羧酸、二羧酸和三羧酸之酯，諸如乙酸乙酯、油酸乙酯和肉豆蔻酸異丙酯；以及芳族酸之酯，諸如苯甲酸苯甲酯。
不同親水性溶劑之組合可用以獲得液態聚合物及生物活性劑在所得溶液較高或較低親水性水準。有機溶劑之組合亦可用以藉由控制當該液態聚合物/溶劑/活性劑組成物置於體內時該溶劑溶解或散逸的速率而控制該活性劑的釋出速率。類似地，不同親脂性溶劑之組合亦可用以控制該液態聚合物和活性劑於該溶劑中的溶解性以及活性劑於體內的釋出。在其他實施態樣中，可使用親水性和親脂性溶劑之組合來獲得作為遞輸系統的最佳溶劑特徵。實例包括N-甲基吡咯啶酮和肉豆蔻酸異丙酯之組合，其提供比單獨N-甲基吡咯啶酮更疏水性之溶劑；及N-甲基吡咯啶酮和其他更可溶性有機溶劑之組合，以提供比單獨N-甲基吡咯啶酮更親水性之溶劑組合。
在一實施態樣中，該溶劑不是以下溶劑中之一或多者：二癸酸丙二醇酯、二辛酸丙二醇酯、三縮四乙二醇(glycofurol)、非或部分氫化的植物油、癸酸甘油酯、庚酸甘油酯、辛酸/癸酸甘油酯、辛酸/癸酸/月桂酸甘油10酯、聚(乙二醇-共聚丙二醇、聚(乙二醇)單甲醚550、聚(乙二醇)二甲醚250、三乙酸甘油酯、或三酸甘油酯。
該有機溶劑通常係以相對於組成物之總重為約10重量百分比至約70重量百分比的量添加至該等組成 物。該溶劑在組成物中之存在量可為約20重量百分比至約50重量百分比，或為約15重量百分比至約40重量百分比，視特別溶劑、聚原酸酯、活性劑及醫療劑之所需釋出曲線而定。在其他實施態樣中，該溶劑於組成物中之存在量可為約10-60重量%，15-60重量%，15-50重量%，20-60重量%，25-50重量%，30-70重量%，30-60重量%，30-50重量%，35-70重量%，35-60重量%，35-50重量%，10-20重量%，15-25重量%，20-30重量%，15-35重量%，20-35重量%或20-40重量%。溶劑之濃度可使組成物中之聚合物含量相對於整體組成物為約30重量百分比至約90重量百分比，或為約50重量百分比至約80重量百分比。
在其他實施態樣中，該等組成物包含相對於組成物中之聚合物和溶劑的結合重量為介於約10重量百分比至約70重量百分比之間的溶劑，或該等組成物可包含相對於組成物中之聚合物和溶劑的結合重量為介於約20-50之間或15-40重量百分比之間的溶劑。在其他實施態樣中，該溶劑於組成物中之存在量相對於組成物中之聚合物和溶劑的結合量可為約10-60重量%，15-60重量%，15-50重量%，20-60重量%，25-50重量%，30-70重量%，30-60重量%，30-50重量%，35-70重量%，35-60重量%，10-20重量%，15-25重量%，20-30重量%，15-35重量%，20-35重量%或20-40重量%。溶劑之濃度可使組成物中之聚合物含量相對於組成物中之聚合物和溶劑的重 量為約30重量百分比至約90重量百分比，或為約50重量百分比至約80重量百分比。
聚合物溶劑/濃度使該等液態聚合物/溶劑組成物可標準注射器及小號針頭(例如約18-26號)輕易地注射，而不像先前所述之液態聚合物調配物，例如在一些實施態樣中，該等先前所述之液態聚合物調配物與本發明之組成物不同的是，需要添加微粒材料以獲致使用注射器及針頭注射的可接受黏度。本發明之組成物可投與於人類個體或動物個體(諸如狗、貓、馬等)體內。
活性劑(例如藥物)之釋出速率可藉由所使用之生物可分解聚合物的組成及/或藉由有機溶劑之親水性或親脂性予以控制。該液態聚合物之組成(即，所使用之單體的類型或共聚物或三元共聚物之單體的比，在聚合物鏈上之端基，和聚合物之分子量)將決定該液態聚合物材料的親水性或親脂性以及該液態聚合物積存物的分解時間。更親水性液態聚合物(例如，二元醇單體為親水性(例如三乙二醇、四乙二醇或聚乙二醇等)之聚原酸酯)及/或更親水性溶劑(例如，N-甲基-2-吡咯啶酮)可用於需要較快釋出速率及較短釋出持續期間(例如約1-3天)之應用中的活性劑。就需要較慢釋出活性劑及較長釋出持續期間以供長時間遞輸(例如，約7-90天)而言，為達該優點，可使用更疏水性及更慢分解之液態聚合物(二元醇單體為疏水性(例如1-6己二醇、1-10癸二醇、或1-12十二基二醇等的聚原酸酯)及/或更親脂性溶劑(例如， 肉豆蔻酸異丙酯)。就活性劑釋出之又更慢速率及更長持續期間而言，可藉由利用活性劑，例如呈親脂性鹽、藥物錯合物、及/或前藥酯、醯胺或醚形式者，來使該活性劑本身更不溶於水。如此，可視需要使用藥物的各種不同形式。該組成物包括在釋出期間有效提供所需醫療效果的量之活性劑。該組成物中之活性劑的濃度範圍將例如根據該活性劑、調配物及從該積存物釋出速率而變化，且可為例如約0.1重量%至約30重量%。該液態組成物於體內生物分解時藉由從該組成物擴散或溶解而釋出有效量之生物活性劑。
雖然在本申請案中使用單數形描述聚原酸酯及溶劑，但應暸解遞輸系統中可使用超過一種聚原酸酯及/或超過一種選自上述群組之溶劑。在上述方法之一些實施態樣中，該等組成物可另外包含賦形劑，及在較佳實施態樣中，該賦形劑為不影響溶劑及/或活性劑從該組成物釋出者。遞輸載劑中之聚原酸酯及賦形劑的濃度可改變。例如，該載劑中之賦形劑濃度可在1-99重量%，或5-80重量%，或20-60重量%該載劑之範圍內。雖然本文中使用單數形描述聚原酸酯及賦形劑，但暸解該遞輸系統或組成物中可使用超過一種聚原酸酯和賦形劑。亦暸解雖然不需要，但亦可將其他藥學上可接受之惰性劑(諸如著色劑及防腐劑)結合至該組成物。
通常，賦形劑為藥學上可接受且聚原酸酯相容之材料。在一實施態樣中，賦形劑在室溫下為液態，且 與該聚原酸酯容易互溶。
本文所述之組成物可經易地注射，意指彼等可容易從已熟知用於局部或眼用調配物之慣用管、從無針注射器或從具有16號或更小針頭(諸如16-25號)之注射器分配及皮下、皮內或肌內注射。該等調配物可使用本技術已知之各種方法(包括藉由注射器、可注射或管式分配器)施用。
較佳非質子性溶劑之非限制性實例係示於表1。
在一實施態樣中，該非質子性溶劑為偶極矩大於約2D，或大於約2.2D，或大於約2.4D之溶劑。在一實施態樣中，該非質子性溶劑為偶極矩大於約2D，或大於約2.2D，或大於約2.4D且可與水互溶之溶劑。在其他實施態樣中，該非質子性溶劑為偶極矩大於約2D，或大於約2.2D，或大於約2.4D且在水中之互溶性不良的溶劑。在一實施態樣中，若在室溫(20-25℃)下所有比例之溶劑與水均形成均勻溶液，則該溶劑可與水互溶。若在室溫(20-25℃)下某些比例之溶劑與水均形成均勻溶液，則該溶劑與水部分互溶。若溶劑與水不形成均勻溶液(20-25℃)，則該溶劑與水之互溶性不良。
活性劑從該等聚原酸酯和溶劑組成物之釋出經常顯示雙階段表現。可存在早期階段之活性劑釋出，然後為晚期階段之活性劑釋出。在一實施態樣中，該早期階段之活性劑釋出可藉由藥物從該組成物擴散出來予以控制，而晚期階段之藥物釋出可藉由聚合物的生物分解作用予以控制。擴散階段及侵蝕階段之活性劑釋出在時間上可分開或部分重疊或完全重疊。
在一實施態樣中，溶劑係經選擇以迅速離開該組成物。在此情況下，早期時間點之活性劑釋出係藉由該組成物中的溶劑之存在和性質予以調節，而晚期時間點之活性劑釋出係藉由聚合物之性質予以調節。在其他實施態樣中，溶劑係經選擇以緩慢離開該組成物。在此情況下，活性劑從該組成物釋出係藉由該溶劑之存在和性質以 及該聚合物之存在和性質二者予以調節。
在其他實施態樣中，該溶劑可經選擇以提供活性劑從該組成物釋出之所需釋出動力學。該溶劑可經選擇以提供較大初始藥物釋出；例如在前2-5小時內之初始藥物釋出為約25-40%，且較緩慢之後續釋出。或者，該溶劑可經選擇以提供更零階(線性)動力釋出曲線；例如在1-3小時內釋出10%藥物，和之後的緩慢連續零階釋出直到該系統藥物耗盡。
已發現溶劑對於活性劑從組成物釋出的影響和組成物之黏度通常無關。組成物之黏度可藉由添加較多溶劑以降低黏度或較少溶劑以提高黏度來調整。組成物之黏度亦可藉由選擇溶劑予以改變。然而，視溶劑之性質而定，該等改變經常對於活性劑之釋出速率具有最少影響。亦已認知，當與包含質子性溶劑(諸如聚乙二醇)之組成物和遞輸系統相較時，本文所提供之組成物和遞輸系統令人意外地對於聚原酸酯組分具有較大隨著時間推移的安定性(即，其分解性)，因此隨著時間推移良好地維持活性劑之釋出曲線。
「活性劑」或「活性成分」係指產生有益或有用結果之任何化合物或化合物的混合物。活性劑可與作為載劑、載體、稀釋劑、潤滑劑、黏合劑和其他調配助劑等組分，以及封裝或其他保護組分區別。活性劑之實例為藥學、農業或化妝品用劑。適用之藥學用劑包括可藉由局部或病灶內施用(包括例如施用於磨損的皮膚、破裂、穿 刺傷口等，以及施用至手術切口)，或藉由注射(諸如皮下、皮內、肌內、眼內或關節內注射)投與個體的局部或全身性作用之藥學活性劑。適用之藥學用劑包括多醣、DNA和其他多核苷酸、反股寡核苷酸、抗原、抗體、疫苗、維生素、酶、蛋白質、天然或生物工程製造之物質等、抗感染劑(包括抗生素、抗病毒劑、殺真菌劑、殺疥癬蟲劑(scabicide)或殺蝨劑)、抗菌劑(例如，氯化烷基二甲基苯甲基銨、氯化苯銨、葡萄糖酸洛赫西定(chlorhexidine)、乙酸馬分奈(mafenide)、氯化甲基苯銨、5-硝糠醛半卡腙、硝基汞甲酚等)、類固醇(例如，雌性素、黃體素、雄性素、腎上腺皮質素等)、類鴉片(例如，丁基原啡因、布托啡諾(butorphanol)、地佐辛(dezocine)、美他齊諾(meptazinol)、那布啡(nalbuphine)、氧化嗎啡酮(oxymorphone)和鎮痛新(pentazocine))、醫療多肽(例如，胰島素、紅血球生成素、成形性蛋白質，諸如骨成形性蛋白質等)、鎮痛劑和消炎劑(例如，阿斯匹靈、伊布洛芬(ibuprofen)、那普洛辛(naproxen)、克妥洛(ketorolac)、COX-1抑制劑、COX-2抑制劑等)、抗精神病藥劑(例如，啡噻，包括氯丙、三氟普馬(triflupromazine)、美索達(mesoridazine)、：哌西他(piperacetazine)和硫利達(thioridazine)；硫，包括氯普噻增(chlorprothixene)等)、抗血管生成劑(例如，康伯塞亭(combresiatin)、康托卓塔丁(contortrostatin)、抗 VEGF等)、抗焦慮劑(例如苯二氮平(benzodiazepine)，包括二氮平(diazepam)、三氮二氮平(alprazolam)、氯硝西泮(clonazepam)、歐沙氮平(oxazepam)；和巴比妥酸鹽)、抗憂鬱劑(包括三環抗憂鬱劑和一胺氧化酶抑制劑，包括伊米帕明(imipramine)、阿米替林(amitriptyline)、多慮平(doxepin)、諾替林(nortriptyline)、阿莫沙平(amoxapine)、穿尼西普明(tranylcypromine)、苯乙肼(phenelzine)等、興奮劑(例如，派醋甲酯(methylphenidate)、多沙普侖(doxapram)、菸醯二乙胺(nikethamide)等)、麻醉劑(例如，丁基原啡因、嗎啡、美配西汀(meperidine)、可待因等)、鎮痛-解熱劑和抗發炎劑(例如，阿斯匹靈、伊布洛芬(ibuprofen)、那普洛辛(naproxen)等)、局部麻醉劑(例如，醯胺或醯胺苯型局部麻醉劑，諸如佈匹卡因、左旋佈匹卡因、待布卡因(dibucaine)、美匹卡因(mepivacaine)、普羅卡因(procaine)、利多卡因(lidocaine)、四卡因(tetracaine)、羅吡卡因等)、生育力控制劑、化療及抗腫瘤劑(例如，甲基二氯乙基胺、環磷醯胺、5-氟尿嘧啶、硫鳥嘌呤、雙氯乙基亞硝脲、羅木斯丁(lomustine)、黴法蘭(melphalan)、氯芥苯丁酸、鏈佐黴素(streptozocin)、胺甲喋呤(methotrexate)、長春新鹼、博來黴素(bleomycin)、長春鹼、長春地辛(vindesine)、放線菌素(dactinomycin)、道諾黴素(daunorubicin)、阿黴素(doxorubicin)、它 莫西芬(tamoxifen)等)，心血管和抗高血壓劑(例如，普羅卡因醯胺(procainamide)、亞硝酸戊酯、硝化甘油、普潘奈(propranolol)、美托普洛(metoprolol)、哌拉唑辛(prazosin)、芬妥胺(phentolamine)、三甲分(trimethaphan)、硫甲丙脯酸、伊那拉普利等)、肺部失調之醫療藥物、抗癲癇劑(例如，苯妥英(phenytoin)、乙苯妥英(ethotoin)等)、抗汗劑、角質增生劑、色素沉著劑或軟化劑、止吐劑(諸如恩丹色通(ondansetron)、格拉息沖、托比司瓊(tropisetron)、美托洛普醯胺(metoclopramide)、當普利東(domperidone)、莨菪鹼等)。本申請案之組成物亦可應用於其他局部作用活性劑，諸如收斂劑、止汗劑、刺激物、引赤劑、起皰劑、硬化劑、腐蝕劑、腐蝕藥、角質溶解劑、防曬劑和各種皮膚病藥，包括色素過少劑和止癢劑。「活性劑」一詞另外包括殺生物劑，諸如殺真菌劑、殺蟲劑和除草劑、植物生長促進劑或抑制劑、防腐劑、消毒劑、空氣淨化劑和營養劑。該等活性劑之前藥和藥學上可接受之鹽係包括在本申請案範圍內。
在一實施態樣中，該活性劑為止吐劑。範例止吐劑包括5-HT3拮抗劑、多巴胺拮抗劑、抗膽鹼劑、GABAB受體促效劑、NK1受體拮抗劑、和GABAAα2及/或α3受體促效劑。在一實施態樣中，該活性劑為選自由恩丹色通(ondansetron)、格拉息沖和托比司瓊(tropisetron)所組成之群組的5-HT3拮抗劑。
在其他實施態樣中，該活性劑為麻醉劑，例如胺基醯胺麻醉劑，其中該組成物係設計為包含能有效提供減少或防止疼痛之麻醉劑釋出速率的量之非質子性溶劑。代表性麻醉劑包括佈匹卡因、左旋佈匹卡因、待布卡因(dibucaine)、美匹卡因(mepivacaine)、普羅卡因(procaine)、利多卡因(lidocaine)、四卡因(tetracaine)和羅吡卡因。在一特別實施態樣中，該麻醉劑為羅吡卡因或佈匹卡因。
在又另一實施態樣中，該活性劑為類鴉片，諸如丁基原啡因。
該活性劑或該等活性劑可溶解或分散於包含聚原酸酯和生物可相容溶劑之組成物。該活性劑於組成物中之濃度可為約1重量%至20重量%，1重量%至10重量%，10重量%至20重量%，2重量%至5重量%，10重量%至15%、或15重量%至20重量%，且可為1重量%，1.1重量%，1.2重量%，1.3重量%，1.4重量%，1.5重量%，1.6重量%，1.7重量%，1.8重量%，1.9重量%，2重量%，2.1重量%，2.2重量%，2.3重量%，2.4重量%，2.5重量%，2.6重量%，2.7重量%，2.8重量%，2.9重量%，3重量%，3.1重量%，3.2重量%，3.3重量%，3.4重量%，3.5重量%，3.6重量%，3.7重量%，3.8重量%，3.9重量%，4重量%，4.1重量%，4.2重量%，4.3重量%，4.4重量%，4.5重量%，4.6重量%，4.7重量%，4.8重量%，4.9重量%，5重量%，5重量%，5.1重量%，5.2 重量%，5.3重量%，5.4重量%，5.5重量%，5.6重量%，5.7重量%，5.8重量%，5.9重量%，6重量%，6.1重量%，6.2重量%，6.3重量%，6.4重量%，6.5重量%，6.6重量%，6.7重量%，6.8重量%，6.9重量%，7重量%，7.I重量%，7.2重量%，7.3重量%，7.4重量%，7.5重量%，7.6重量%，7.7重量%，7.8重量%，7.9重量%，8重量%，8.1重量%，8.2.重量%，8.3重量%，8.4重量%，8.5重量%，8.6重量%，8.7重量%，8.8重量%，8.9重量%，9重量%，9.1重量%，9.2重量%，9.3重量%，9.4重量%，9.5重量%，9.6重量%，9.7重量%，9.8重量%，9.9重量%，10重量%，11重量%，11.1重量%，11.2重量%，11.3重量%，11.4重量%，11.5重量%，11.6重量%，11.7重量%，11.8重量%，11.9重量%，12重量%，12.1重量%，12.2重量%，12.3重量%，12.4重量%，12.5重量%，12.6重量%，12.7重量%，12.8重量%，12.9重量%，13重量%，13.1重量%，13.2重量%，13.3重量%，13.4重量%，13.5重量%，13.6重量%，13.7重量%，13.8重量%，13.9重量%，14重量%，14.1重量%，14.2重量%，14.3重量%，14.4重量%，14.5重量%，14.6重量%，14.7重量%，14.8重量%，14.9重量%，15重量%，15重量%，15.1重量%，15.2重量%，15.3重量%，15.4重量%，5.5重量%，15.6重量%，15.7重量%，15.8重量%，15.9重量%，16重量%，16.1重量%，16.2重量%，16.3重量%，16.4重量%，16.5重量%，16.6重量%， 16.7重量%，16.8重量%，16.9重量%，17重量%，17.1重量%，17.2重量%，17.3重量%，17.4重量%，17.5重量%，17.6重量%，17.7重量%，17.8重量%，17.9重量%，18重量%，18.1重量%，18.2重量%，18.3重量%，18.4重量%，18.5重量%，18.6重量%，18.7重量%，18.8重量%，18.9重量%，19重量%，19.1重量%，19.2重量%，19.3重量%，19.4重量%，19.5重量%，19.6重量%，19.7重量%，19.8重量%，19.9重量%，20重量%。
該等組成物可包含第二活性劑。在一實施態樣中，第一和第二止吐劑包括在該組成物中。在一變化中，該第二止吐劑係選自由以下所組成之群組：α-2腎上腺素受體促效劑、多巴胺拮抗劑、抗膽鹼劑、GABAB受體促效劑、NK1受體拮抗劑、和GABAAα2及/或α3受體促效劑。在其他變化中，該α-2腎上腺素受體促效劑係選自由以下所組成之群組：可尼丁(clonidine)、阿可尼丁(apraclonidine)、對胺基可尼丁(para-aminoclonidine)、溴莫尼定(brimonidine)、那發唑啉(naphazoline)、羥甲唑啉(oxymetazoline)、四氫唑啉(tetrahydrozoline)、屈馬唑啉(tramazoline)、托咪定(detomidine)、美托咪定(medetomidine)、右美托咪定(dexmedetomidine)、B-HT 920、B-HIT 933、賽拉真(xylazine)、利美尼定(rilmenidine)、胍那苄(guanabenz)、胍法辛(guanfacine)、拉貝托羅(labetalol)、脫羥腎上腺素(phenylephrine)、美飛特敏(mephentermine)、美它拉 敏諾、美速胺(methoxamine)和賽拉真(xylazine)。
在其他態樣中，本文所述之組成物和系統係用於治療個體，且該組成物或系統係經由注射至需要的個體來投與。
在一實施態樣中，該等組成物係用於治療化療藥劑所引發、輻射引發之噁心及嘔吐、及/或病患於手術後引發之噁心及嘔吐的方法。該治療包括對病患投與包含止吐劑(諸如5-HT3拮抗劑)之組成物，其中該組成物係設計成包括產生有效止吐治療之釋出速率的非質子性溶劑。
在其他實施態樣中，該等組成物係用於對需要之病患提供局部麻醉的方法。該治療包括對病患投與包含麻醉劑(例如胺基醯胺麻醉劑，諸如羅吡卡因或佈匹卡因)之組成物，其中該組成物係設計為包含能有效提供減少或防止疼痛之麻醉劑釋出速率的量之非質子性溶劑。在神經時，局部投與可為例如投與至椎管內空間、鞘內或直接投與至手術位置或傷口。
另一實施態樣亦提供一種藉由在接近神經的組織區域投與包含麻醉劑(例如胺基醯胺麻醉劑，諸如羅吡卡因或佈匹卡因)之組成物以提供局部或區域性神經阻斷而對個體提供區域性麻醉的方法。劑量可為神經阻斷(包括作為運動阻斷作用)或為感覺阻斷之劑量。
在又一實施態樣中，本文提供之組成物和遞輸系統係用以治療急性或慢性疼痛。該治療包括對病患投 與包含類鴉片(諸如丁基原啡因或其他類鴉片)之組成物，其中該組成物係設計為包含能有效提供減少或防止疼痛之類鴉片釋出速率的量之非質子性溶劑。
更常見的是，該等組成物和系統係對於需要預防病況之個體(例如病患)投與有效量的本文所述之可流動組成物。該等組成物提供液態施用之優點以形成用於活性劑(例如藥物)的醫療或手術裝置及/或遞輸系統。本發明之液態聚合物/溶劑組成物亦使得能使用比不具溶劑的其他液態聚合物系統更小號之針頭。本發明之組成物中所使用的溶劑使得與不具溶劑之液態聚合物系統相反，該活性劑亦能作為溶液投與。本發明系統中使用液態生物可分解聚合物亦使得與非聚合可流動組成物相反，活性劑之釋出速率與可流動組成物的分解可在廣範圍內變化。
進行活體內研究以評估活性劑從由聚原酸酯和非質子性溶劑(使用DMSO作為範例溶劑)構成之遞輸系統的釋出。實施例6描述該遞輸系統和方案。在投與遞輸系統之前24小時，及在投與之後的以下時間點從該研究中的每隻狗採集血漿樣本：1、6、12、24、48、72、96、120、144和168小時。稍後以稍微不同之遞輸系統重複該治療2週，並再次採集血漿樣本。該等遞輸系統中與時間(以小時計)相關之活性劑(格拉息沖)的血漿濃度係示於圖5。二者調配物均提供至少5天之可測量格拉息沖血漿濃度。具有較大量(34.3%)DMSO的調配物提供的Cmax高於具有較少量(26.5重量%)DMSO之調配 物。
進行其他活體內研究以進一步評估其他範例活性劑從由聚原酸酯和非質子性溶劑(使用N-甲基吡咯啶酮和二甲基乙醯胺作為該等範例溶劑)所構成的遞輸系統之釋出。該等研究之細節分別提供於實施例9和12。考慮實施例9所述之研究時，投與以下組成物：調配物07-03號(菱形)，由75.0重量%之聚原酸酯、羅吡卡因(4.75重量%之游離鹼，0.25重量%之HCl鹽)、和25.0重量%之N-甲基-2-吡咯啶酮(NMP)構成；調配物07-04號(方形)，由56.4重量%之聚原酸酯、20.70重量%之羅吡卡因游離鹼、22.9重量%之二甲基乙醯胺(DMAc)構成；調配物07-05號(圓圈)，由45.0重量%之聚原酸酯、10.00重量%之羅吡卡因游離鹼、和45.0重量%之N-甲基-2-吡咯啶酮構成；及調配物07-06號(三角形)，由71.0重量%之聚原酸酯、羅吡卡因(4.50重量%之游離鹼，0.50重量%之HCl鹽)和24.0重量%之N-甲基-2-吡咯啶酮構成。在投與之前24小時，及在投與之後的以下時間點從該研究中的每隻狗採集血漿樣本：1、6、12、24、48、72、96、120、144和168小時。該等遞輸系統中與時間(以小時計)相關之活性劑(羅吡卡因)的血漿濃度係示於圖6。有利地，所有調配物均提供至少5天之可測量羅吡卡因血漿濃度。所投與之遞輸系統含有45-75重量%之聚原酸酯、約5-21重量%之羅吡卡因(包括游離鹼和酸鹽形式二者)、和約23-45重量%之非質子性溶 劑。在一些實例中，少量該活性劑之鹽形式(諸如鹽酸鹽)係包括在調配物中以助溶解。有趣的是，具有最低重量百分比之羅吡卡因的調配物(調配物07-03(5重量%總量)和07-06(5重量%總量))展現比含有較大量藥物(10重量%和20重量%)之調配物更高的Cmax值。調配物07-03和07-06二者含有相似量之非質子性溶劑NMP(分別為25重量%和24重量%)。此實例進一步說明本文大致描述之遞輸系統的效用，以提供在投與後長時間期間內活性劑釋出至血流內。
實施例12中詳細描述相似之活體內研究，其中該遞輸系統中所包含的活性劑為佈匹卡因，而範例溶劑為NMP。投與如下兩種調配物：55.0重量%之聚原酸酯、15.0重量%之佈匹卡因、和30.0重量%之N-甲基-2-吡咯啶酮(NMP)(調配物02-01)；以及42.5重量%之聚原酸酯、15.0重量%之佈匹卡因、和42.5重量%之N-甲基-2-吡咯啶酮(調配物02-02)。二者調配物均包含相同重量百分比之藥物佈匹卡因。犬隻之與時間(以小時計)相關的佈匹卡因之血漿濃度(以ng/mL計)圖係提供於圖7。可看出，二者調配物可在投與後至少5天提供可測量佈匹卡因血漿濃度。二者調配物均具有相似Cmax值，然而，含有較大量NMP(42.5重量%)之調配物與含有較少量NMP(30重量%)相較之下，能在投與後約4天至約7天的時間期間內維持較高血漿濃度。
亦進行研究以檢驗活體內投與之局部麻醉調 配物的藥效動力學。因此，在另一實施態樣中，本文所提供之調配物可用於減輕疼痛，例如用於減輕病患之手術後切口疼痛。回到如實施例13所進行之研究，評估兩種聚原酸酯-非質子性溶劑-麻醉劑調配物減輕模型系統(例如豬隻模型)的手術後切口疼痛之能力。該等局部投與之調配物包含(i)30.0重量%之NMP、55.0重量%之間的式III之聚原酸酯、和15重量%之佈匹卡因；以及(ii)24.0重量%之NMP、72.0重量%之聚原酸酯、和5.00重量%之羅吡卡因。藉由直接滴入或藉由注射至傷口周圍組織來投與。麻醉劑之活性係藉由評量手術後疼痛之減輕來評估。二者調配物之直接滴入與注射之調配物相較通常造成較大程度之疼痛減輕，功效顯示至高達投與後至少六天。雖然滴入樣本能在投與後不久即減輕/消除疼痛，例如在1小時之時間點，但注射之樣本通常在投與後約3-5小時最有效減輕疼痛。不論投與模式為何以及二者麻醉劑之所有調配物均能在投與後減輕疼痛高達至少6天及超過6天時間。因此，諸如本文所提供之組成物在其他用途當中尤其能提供長時間疼痛紓緩。
III.態樣及實施態樣
本文所提供之遞輸系統、組成物和相關方法的態樣及實施態樣係示於下文。
在第一態樣中，本文提供一種遞輸系統，其包含：
聚原酸酯；非質子性溶劑(該聚原酸酯可互溶於其中而形成單一相)；和醫療活性劑(其分散或溶於該單一相)；其中該活性劑自系統釋出的期間介於約1天和約8週之間。
在第二態樣中，提供一種可流動組成物，其包含：聚原酸酯；溶劑(該聚原酸酯可互溶於其中而形成單一相)；和醫療活性劑(其分散或溶於該單一相)；其中該溶劑係偶極矩大於約德拜(D)的非質子性溶劑。
在第三態樣中，本文提供一種治療方法，其包括自針頭分配由聚原酸酯、非質子性溶劑(該聚原酸酯可互溶於其中而形成單一相)，和醫療活性劑(其分散或溶於該單一相)所構成之組成物，其中該溶劑係經選擇，以根據預定的釋出曲線，達到來自該組成物的活性劑之經控制的釋出，且其中該活性劑的釋出期間介於約1天和約8週之間。
在關於第一態樣之遞輸系統或第二態樣之可流動組成物或第三態樣之組成物的第一實施態樣中，該遞輸系統或可流動組成物或組成物於37℃的黏度低於約10,000cP。
在關於上述第一、第二或第三態樣的第二實施態樣中，該非質子性溶劑係在室溫在水中的水溶性超過25重量%溶劑的有機溶劑。
在關於上述第一、第二或第三態樣的第三實施態樣中，該非質子性溶劑為偶極性非質子性溶劑。
在關於上述第一、第二或第三態樣的第四實施態樣中，該非質子性溶劑選自由醯胺、生物可相容油、酸酯、醇酯、醚、酮、亞碸、三酸甘油酯、和三酸甘油酯的酯所組成之群組。
在關於上述第一、第二或第三態樣的第五實施態樣中，該非質子性溶劑為醯胺。在前述之又另一實施態樣中，該溶劑係選自由2-吡咯啶酮、二甲基甲醯胺、N-甲基-2-吡咯啶酮、N-乙基-2-吡咯啶酮、二甲基乙醯胺、N-環己基-2-吡咯啶酮和己內醯胺所組成之群組的醯胺。在又另一實施態樣中，該溶劑係1-十二基氮環庚-2-酮(月桂氮酮(azone))。
在關於上述第一、第二或第三態樣的第六實施態樣中，該非質子性溶劑為生物可相容油。在關於前述之另一實施態樣中，該溶劑係生物可相容油，排除非氫化的植物油、部分氫化的植物油、花生油、芝麻油或葵花油。
在關於上述第一、第二或第三態樣的第7實施態樣中，該非質子性溶劑為酸酯。在關於前述之另一實施態樣中，該溶劑係酸酯，選自由羧酸酯和脂肪酸酯所組成之群組，排除二癸酸丙二醇酯和二辛酸丙二醇酯。在關於第7實施態樣之又另一實施態樣中，該溶劑係選自由乙酸乙酯、苯甲酸苯甲酯、乙酸甲酯、肉豆蔻酸異丙酯、油酸乙酯、乳酸甲酯和乳酸乙酯所組成之群組。
在關於上述第一、第二或第三態樣的第8實 施態樣中，該非質子性溶劑為醇。在關於前述之實施態樣中，該溶劑為碳酸丙二酯(4-甲基-1,3-二-2-酮)。
在關於上述第一、第二或第三態樣的第9實施態樣中，該非質子性溶劑為醚。在關於前述之實施態樣中，該醚係選自二甲基異山梨醇和四氫呋喃。
在關於上述第一、第二或第三態樣的第10實施態樣中，該非質子性溶劑為酮。在關於前述之又另一實施態樣中，該溶劑係選自由丙酮和甲基乙基酮所組成之群組的酮。在關於第10實施態樣之又一實施態樣中，該溶劑為選自己內酯和丁內酯之內酯。
在關於上述第一、第二或第三態樣的第11實施態樣中，該非質子性溶劑為亞碸。在關於前述之另一實施態樣中，該溶劑係選自由二甲基亞碸和癸基甲基亞碸所組成之群組的亞碸。在關於上述第一、第二或第三態樣的第12實施態樣中，該非質子性溶劑為三酸甘油酯或三酸甘油酯之酯。
在關於上述第一、第二或第三態樣的第13實施態樣中，該溶劑不是二癸酸丙二醇酯、二辛酸丙二醇酯、三縮四乙二醇(glycofurol)、非或部分氫化的植物油、癸酸甘油酯、庚酸甘油酯、辛酸/癸酸甘油酯、辛酸/癸酸/月桂酸甘油10酯、聚(乙二醇-共聚丙二醇、聚(乙二醇)單甲醚550、聚(乙二醇)二甲醚250、三乙酸甘油酯、或三酸甘油酯。
在關於上述第一、第二或第三態樣的第14實 施態樣中，該非質子性溶劑為2-吡咯啶酮。
在關於上述第一、第二或第三態樣的第15實施態樣中，該非質子性溶劑為二甲基甲醯胺。
在關於上述第一、第二或第三態樣的第16實施態樣中，該非質子性溶劑為N-甲基-2-吡咯啶酮。
在關於上述第一、第二或第三態樣的第17實施態樣中，該非質子性溶劑為N-乙基-2-吡咯啶酮。
在關於上述第一、第二或第三態樣的第18實施態樣中，該非質子性溶劑為二甲基乙醯胺。
在關於上述第一、第二或第三態樣的第19實施態樣中，該非質子性溶劑為N-環己基-2-吡咯啶酮。
在關於上述第一、第二或第三態樣的第20實施態樣中，該非質子性溶劑為己內醯胺。
在關於上述第一、第二或第三態樣的第21實施態樣中，該非質子性溶劑為1-十二基氮環庚-2-酮(月桂氮酮)。
在關於上述第一、第二或第三態樣的第22實施態樣中，該非質子性溶劑為乙酸乙酯。
在關於上述第一、第二或第三態樣的第23實施態樣中，該非質子性溶劑為苯甲酸苯甲酯。
在關於上述第一、第二或第三態樣的第24實施態樣中，該非質子性溶劑為乙酸甲酯。
在關於上述第一、第二或第三態樣的第25實施態樣中，該非質子性溶劑為肉豆蔻酸異丙酯。
在關於上述第一、第二或第三態樣的第26實施態樣中，該非質子性溶劑為油酸乙酯。
在關於上述第一、第二或第三態樣的第27實施態樣中，該非質子性溶劑為乳酸甲酯。
在關於上述第一、第二或第三態樣的第28實施態樣中，該非質子性溶劑為乳酸乙酯。
在關於上述第一、第二或第三態樣的第29實施態樣中，該非質子性溶劑為碳酸丙二酯(4-甲基-1,3-二-2-酮)。
在關於上述第一、第二或第三態樣的第30實施態樣中，該非質子性溶劑為二甲醚。
在關於上述第一、第二或第三態樣的第31實施態樣中，該非質子性溶劑為二甲基異山梨醇。
在關於上述第一、第二或第三態樣的第32實施態樣中，該非質子性溶劑為四氫呋喃。
在關於上述第一、第二或第三態樣的第33實施態樣中，該非質子性溶劑為丙酮。
在關於上述第一、第二或第三態樣的第34實施態樣中，該非質子性溶劑為甲基乙基酮。
在關於上述第一、第二或第三態樣的第35實施態樣中，該非質子性溶劑為己內酯。
在關於上述第一、第二或第三態樣的第36實施態樣中，該非質子性溶劑為丁內酯。
在關於上述第一、第二或第三態樣的第37實 施態樣中，該非質子性溶劑為二甲基亞碸。
在關於上述第一、第二或第三態樣的第38實施態樣中，該非質子性溶劑為癸基甲基亞碸。
在關於上述第一、第二或第三態樣和實施態樣1-38之任一者的第39實施態樣中，該非質子性溶劑之存在量相對於組成物之總重為約10重量百分比至約70重量百分比。
在關於上述第一、第二或第三態樣或實施態樣1-38之任一者的第40實施態樣中，該非質子性溶劑於該組成物中之存在量為約20重量百分比至約50重量百分比。
在關於上述第一、第二或第三態樣或實施態樣1-38之任一者的第41實施態樣中，該非質子性溶劑於該組成物中之存在量為約10-60重量百分比。
在關於上述第一、第二或第三態樣或實施態樣1-38之任一者的第42實施態樣中，該非質子性溶劑於該組成物中之存在量為約15-60重量百分比。
在關於上述第一、第二或第三態樣或實施態樣1-38之任一者的第43實施態樣中，該非質子性溶劑於該組成物中之存在量為約15-50重量百分比。
在關於上述第一、第二或第三態樣或實施態樣1-38之任一者的第44實施態樣中，該非質子性溶劑於該組成物中之存在量為約20-60重量百分比。
在關於上述第一、第二或第三態樣或實施態 樣1-38之任一者的第45實施態樣中，該非質子性溶劑於該組成物中之存在量為約25-50重量百分比。
在關於上述第一、第二或第三態樣或實施態樣1-38之任一者的第46實施態樣中，該非質子性溶劑於該組成物中之存在量為約30-70重量百分比。
在關於上述第一、第二或第三態樣或實施態樣1-38之任一者的第47(i)實施態樣中，該非質子性溶劑於該組成物中之存在量為約30-60重量百分比。
在關於上述第一、第二或第三態樣或實施態樣1-38之任一者的第47(ii)實施態樣中，該非質子性溶劑於該組成物中之存在量為約10-20重量百分比。
在關於上述第一、第二或第三態樣或實施態樣1-38之任一者的第48(i)實施態樣中，該非質子性溶劑於該組成物中之存在量為約30-50重量百分比。
在關於上述第一、第二或第三態樣或實施態樣1-38之任一者的第48(ii)實施態樣中，該非質子性溶劑於該組成物中之存在量為約15-25重量百分比。
在關於上述第一、第二或第三態樣或實施態樣1-38之任一者的第49(i)實施態樣中，該非質子性溶劑於該組成物中之存在量為約35-70重量百分比。
在關於上述第一、第二或第三態樣或實施態樣1-38之任一者的第49(ii)實施態樣中，該非質子性溶劑於該組成物中之存在量為約20-30重量百分比。
在關於上述第一、第二或第三態樣或實施態 樣1-38之任一者的第50(i)實施態樣中，該非質子性溶劑於該組成物中之存在量為約35-60重量百分比。
在關於上述第一、第二或第三態樣或實施態樣1-38之任一者的第50(ii)實施態樣中，該非質子性溶劑於該組成物中之存在量為約15-35重量百分比。
在關於上述第一、第二或第三態樣或實施態樣1-38之任一者的第51(i)實施態樣中，該非質子性溶劑於該組成物中之存在量為約35-50重量百分比。
在關於上述第一、第二或第三態樣或實施態樣1-38之任一者的第51(ii)實施態樣中，該非質子性溶劑於該組成物中之存在量為約20-35重量百分比。
在關於上述第一、第二或第三態樣或實施態樣1-38之任一者的第51(iii)實施態樣中，該非質子性溶劑於該組成物中之存在量為約20-40重量百分比。
在關於上述第一、第二或第三態樣和實施例1-51中任一者的第52實施態樣中，該聚原酸酯具有以式I、式II、式III或式IV所界定的結構： 其中：R為鍵-(CH2)a-或-(CH2)b-O-(CH2)c-；其中a為1至10之整數，且b和c獨立地為1至5之整數；R*為C1-4烷基；Ro、R"和R"'各自獨立地為H或C1-4烷基；n為至少5之整數；且A為二元醇。
在關於上述第一、第二或第三態樣和實施態樣1-51中任一者的第53實施態樣中，該聚原酸酯具有式III之結構，其中R為鍵-(CH2)a-或-(CH2)b-O-(CH2)c-；其中a為1至10之整數，且b和c獨立地為1至5之整數；R*為C1-4烷基；Ro、R"和R"'各自獨立地為H或C1-4烷基；n為至少5之整數；且A為R1、R2、R3、或R4，其中R1為： 其中p和q為在約1至20之間變動的整數，且至少一部分該聚合物的單體單元中，p之平均數或p和q之總和的平均係介於1與7之間；R5為氫或C1-4烷基；且R6為： ，其中s為0至30之整數；t為2至200之整數；且R7為氫或C1-4烷基； R2為： R3為： 其中x為0至10之整數0；y為2至200之整數；R8為氫或C1-4烷基；R9和R10獨立地為C1-12伸烷基；R11為氫或C1-6烷基和R12為C1-6烷基；或R11和R12一起為C3-10伸烷基；且R4為含有至少一個獨立地選自醯胺、醯亞胺、脲和胺基甲酸酯基之官能基的二元醇之殘基。
在關於上述第一、第二或第三態樣和實施態樣1-51中任一者的第54實施態樣中，該聚原酸酯具有根據式III之結構，其中A為R1、R3或R4，其中R1為： 或，或其中p和q為在約1至20之間變動的整數，且至少一部分該聚合物的單體單元中，p之平均數或p和q之總和的平均係介於1與7之間； R5為氫或C1-4烷基；R3和R6各自獨立地為： 或，其中x為0至30之整數；y為2至200之整數；R8為氫或C1-4烷基；R9和R10獨立地為C1-12伸烷基；R11為氫或C1-6烷基和R12為C1-6烷基；或R11 和R12一起為C3-10伸烷基；R4為含有至少一個獨立地選自醯胺、醯亞胺、脲和胺基甲酸酯基之官能基的二元醇之殘基；且R5為氫或C1-4烷基。
在關於上述第一、第二或第三態樣和實施態樣1-53中任一者的第55實施態樣中，該聚原酸酯之分子量介於3,000與10,000之間。
在關於實施態樣52-54之第56(i)實施態樣中，具有式R1之A單元的分率係介於0與25莫耳百分比之間。在關於實施態樣52-54之第56(ii)實施態樣中，具有式R1之A單元的分率係介於0與10莫耳百分比之間。在關於實施態樣52-54之第56(iii)實施態樣中，具有式R1之A單元的分率係介於0與5莫耳百分比之間。在關於實施態樣52-54之第56(iv)實施態樣中，具有式R1之A單元的分率係介於10與25莫耳百分比之間。
在關於實施態樣52-54之第57實施態樣中，該聚原酸酯具有式III， 其中該等單元中無一具有等於R2之A；R3為 或，其中x為0至10之整數；y為2至30之整數；和R6為： 或，其中s為0至10之整數；t為2至30之整數；和R5、R7和R8獨立地為氫或甲基。在關於實施態樣57之又一實施態樣中，R3和R6二者均為-(CH2-CH2-O)2-(CH2-CH2)-；R5為甲基；且p為1或2。
在關於上述第一、第二或第三態樣和實施態 樣1-51中任一者的第58之實施態樣中，該聚原酸酯係選自下式III和IV： 其中R為鍵-(CH2)a-或-(CH2)bO(CH2)c-；其中a為1至10之整數，且b和c獨立地為1至5之整數；R*為C1-4烷基；R0、RII和RIII各自獨立地為H或C1-4烷基；n為至少5之整數，例如為5至1000；且 A為R1、R2、R3、或R4，其中R1為其中：p為1至20之整數；R5為氫或C1-4烷基；且R6為： 其中：s為0至30之整數；t為2至200之整數；且R7為氫或C1-4烷基；R2為： R3為： 其中：x為0至100之整數；y為2至200之整數；q為2至20之整數；r為1至20之整數；R8為氫或C1-4烷基；R9和R10獨立地為C1-12伸烷基；R11為氫或C1-6烷基和R12為C1-6烷基；或R11和R12一起為C3-10伸烷基；且R4為含有至少一個獨立地選自醯胺、醯亞胺、脲和胺基甲酸酯基之官能基的二元醇之殘基；其中至少0.01莫耳百分比之A單元具有式R1。在上述第58實施態樣之子實施態樣中，該等A單元中無一具有式R1。
在關於上述第一、第二或第三態樣或實施態樣1-58中任一者的第59實施態樣中，聚原酸酯之量相對於整體組成物或遞輸系統為約30重量百分比至約90重量百分比。
在關於上述第一、第二或第三態樣或實施態樣1-58中任一者的第60實施態樣中，聚原酸酯之量相對於整體組成物或遞輸系統為約50重量百分比至約80重量百分比。
在關於上述第一、第二或第三態樣或實施態 樣1-60中任一者的第61實施態樣中，該活性劑係溶解於該組成物或遞輸系統中。
在關於上述第一、第二或第三態樣或實施態樣1-60中任一者的第62實施態樣中，該活性劑係分散於該組成物或遞輸系統中。
在關於上述第一、第二或第三態樣或實施態樣1-60中任一者的第63實施態樣中，該組成物或遞輸系統中之活性劑的量為約1重量%至20重量%。
在關於上述第一、第二或第三態樣或實施態樣1-60中任一者的第64實施態樣中，該組成物或遞輸系統中之活性劑的量為約10重量%至20重量%。
在關於上述第一、第二或第三態樣或實施態樣1-60中任一者的第65實施態樣中，該組成物或遞輸系統中之活性劑的量為約2重量%至5重量%。
在關於上述第一、第二或第三態樣或實施態樣1-60中任一者的第66實施態樣中，該組成物或遞輸系統中之活性劑的量為約10重量%至15重量%。
在關於上述第一、第二或第三態樣或實施態樣1-60中任一者的第67實施態樣中，該組成物或遞輸系統中之活性劑的量為約15重量%至20重量%。
在關於上述第一、第二或第三態樣或實施態樣1-60中任一者的第68實施態樣中，該組成物或遞輸系統中之活性劑的量為約1重量%。
在關於上述第一、第二或第三態樣或實施態 樣1-60中任一者的第69實施態樣中，該組成物或遞輸系統中之活性劑的量為約2重量%。
在關於上述第一、第二或第三態樣或實施態樣1-60中任一者的第70實施態樣中，該組成物或遞輸系統中之活性劑的量為約3重量%。
在關於上述第一、第二或第三態樣或實施態樣1-60中任一者的第71實施態樣中，該組成物或遞輸系統中之活性劑的量為約4重量%。
在關於上述第一、第二或第三態樣或實施態樣1-60中任一者的第72實施態樣中，該組成物或遞輸系統中之活性劑的量為約5重量%。
在關於上述第一、第二或第三態樣或實施態樣1-60中任一者的第73實施態樣中，該組成物或遞輸系統中之活性劑的量為約6重量%。
在關於上述第一、第二或第三態樣或實施態樣1-60中任一者的第74實施態樣中，該組成物或遞輸系統中之活性劑的量為約7重量%。
在關於上述第一、第二或第三態樣或實施態樣1-60中任一者的第75實施態樣中，該組成物或遞輸系統中之活性劑的量為約8重量%。
在關於上述第一、第二或第三態樣或實施態樣1-60中任一者的第76實施態樣中，該組成物或遞輸系統中之活性劑的量為約9重量%。
在關於上述第一、第二或第三態樣或實施態 樣1-60中任一者的第77實施態樣中，該組成物或遞輸系統中之活性劑的量為約10重量%。
在關於上述第一、第二或第三態樣或實施態樣1-60中任一者的第78實施態樣中，該組成物或遞輸系統中之活性劑的量為約11重量%。
在關於上述第一、第二或第三態樣或實施態樣1-60中任一者的第79實施態樣中，該組成物或遞輸系統中之活性劑的量為約12重量%。
在關於上述第一、第二或第三態樣或實施態樣1-60中任一者的第80實施態樣中，該組成物或遞輸系統中之活性劑的量為約13重量%。
在關於上述第一、第二或第三態樣或實施態樣1-60中任一者的第81實施態樣中，該組成物或遞輸系統中之活性劑的量為約14重量%。
在關於上述第一、第二或第三態樣或實施態樣1-60中任一者的第82實施態樣中，該組成物或遞輸系統中之活性劑的量為約15重量%。
在關於上述第一、第二或第三態樣或實施態樣1-60中任一者的第83實施態樣中，該組成物或遞輸系統中之活性劑的量為約16重量%。
在關於上述第一、第二或第三態樣或實施態樣1-60中任一者的第84實施態樣中，該組成物或遞輸系統中之活性劑的量為約17重量%。
在關於上述第一、第二或第三態樣或實施態 樣1-60中任一者的第85實施態樣中，該組成物或遞輸系統中之活性劑的量為約18重量%。
在關於上述第一、第二或第三態樣或實施態樣1-60中任一者的第86實施態樣中，該組成物或遞輸系統中之活性劑的量為約19重量%。
在關於上述第一、第二或第三態樣或實施態樣1-60中任一者的第87實施態樣中，該組成物或遞輸系統中之活性劑的量為約20重量%。
在關於上述第一、第二或第三態樣或實施態樣1-87中任一者的第88實施態樣中，於該組成物或遞輸系統中之活性劑為格拉息沖。
在關於上述第一、第二或第三態樣或實施態樣1-87中任一者的第89實施態樣中，於該組成物或遞輸系統中之活性劑為局部「卡因(caine)」型麻醉劑。
在關於上述第一、第二或第三態樣或實施態樣1-87中任一者的第90實施態樣中，於該組成物或遞輸系統中之活性劑係選自佈匹卡因、左旋佈匹卡因、待布卡因(dibucaine)、美匹卡因(mepivacaine)、普羅卡因(procaine)、利多卡因(lidocaine)、四卡因(tetracaine)和羅吡卡因。
在關於上述第一、第二或第三態樣或實施態樣1-87中任一者的第91實施態樣中，於該組成物或遞輸系統中之活性劑為佈匹卡因。
在關於上述第一、第二或第三態樣或實施態 樣1-87中任一者的第92實施態樣中，於該組成物或遞輸系統中之活性劑為羅吡卡因。
在關於上述第一、第二或第三態樣或實施態樣1-87中任一者的第93實施態樣中，於該組成物或遞輸系統中之活性劑為左旋佈匹卡因。
在關於上述第一、第二或第三態樣或實施態樣1-87中任一者的第94實施態樣中，於該組成物或遞輸系統中之活性劑為待布卡因(dibucaine)。
在關於上述第一、第二或第三態樣或實施態樣1-87中任一者的第95實施態樣中，於該組成物或遞輸系統中之活性劑為美匹卡因(mepivacaine)。
在關於上述第一、第二或第三態樣或實施態樣1-87中任一者的第96實施態樣中，於該組成物或遞輸系統中之活性劑為普羅卡因(procaine)。
在關於上述第一、第二或第三態樣或實施態樣1-87中任一者的第97實施態樣中，於該組成物或遞輸系統中之活性劑為利多卡因(lidocaine)。
在關於上述第一、第二或第三態樣或實施態樣1-87中任一者的第98實施態樣中，於該組成物或遞輸系統中之活性劑為四卡因(tetracaine)。
在關於上述第一、第二或第三態樣或實施態樣1-87中任一者的第99實施態樣中，於該組成物或遞輸系統中之活性劑為止吐劑。
在關於上述第一、第二或第三態樣的第100 實施態樣中，該聚原酸酯係以式III所示之結構表示，該活性劑係格拉息沖，其量介於該組成物的1-5重量%之間，而該非質子性溶劑係DMSO，其量介於該遞輸系統的10-35重量%之間。
在關於上述第一、第二或第三態樣或實施態樣1-100中任一者的第101實施態樣中，該組成物或遞輸系統於37℃的黏度低於約10,000cP。
在關於上述第一、第二或第三態樣或實施態樣1-87中任一者的第102實施態樣中，於該組成物中之活性劑為類鴉片。
在關於上述第一、第二或第三態樣或實施態樣1-87中任一者的第103實施態樣中，於該組成物中之活性劑為丁基原啡因。
在第四態樣，提供一種投與醫療活性劑之方法，其包括自針頭分配關於前述第一或第二態樣或實施態樣1-103中任一者的遞輸系統或組成物。
IV.實施例
以下實例性質為舉例說明，且絕無限制用意。
實施例1
包含非質子性溶劑之遞輸系統
各具有2至5克之式III聚原酸酯(具有三乙 二醇和R1比率為2：1)、格拉息沖鹼和不同量之DMSO或DMAC的組成物係藉由在大約80℃下將適當量之格拉息沖鹼溶解至各溶劑而製備。
然後在高溫下將該等藥物溶液與適當量之聚合物混合，直到均勻為止，以形成具有20%(僅有DMAC)、30%、40%、和50%溶劑以及2%格拉息沖鹼的組成物。溶劑從各組成物之釋出係藉由將少量各聚合物調配物(大約50mg)置入在玻璃閃爍瓶中的15-20mL之經磷酸鹽緩衝的鹽水來測定。然後該等樣本係在37℃下未攪動狀態下培養。以24小時間隔反轉數次，並移出數分該緩衝劑溶液，並藉由氣相層析術分析各溶劑。結果係示於圖1A-1B及下表中。
實施例2
黏度測量
各具有2至5克之式III聚原酸酯(POE)、格拉息沖鹼和不同量之二甲基亞碸或N-甲基吡咯啶酮的組成物係藉由在大約80℃下將適當量之格拉息沖鹼溶解至各溶劑而製備。然後在高溫下將該等藥物溶液與適當量之聚合物混合，直到均勻為止，以形成具有10%、20%、和30%溶劑以及2%格拉息沖鹼的組成物。該等組成物之黏度係使用布氏(Brookfield)錐板黏度計測量。黏度測量係在37℃下進行。
實施例3
藉由選擇非質子性溶劑調節藥物釋出
各具有2至5克之式III聚原酸酯、格拉息沖和不同量之DMSO或DMAC的組成物係在大約80℃下將適當量之格拉息沖鹼溶解至各溶劑而製備。然後在高溫下將該等藥物溶液與適當量之聚合物混合，直到均勻為止，以形成具有20%(僅有DMAC)、30%、40%、和50%溶劑以及2%格拉息沖鹼的組成物。溶劑從各組成物之釋出係藉由將少量各聚合物調配物(大約50mg)置入在玻璃閃爍瓶中的15-20mL之經磷酸鹽緩衝的鹽水來測定。然後該等樣本係在37℃下未攪動狀態下培養。以24小時間隔反轉數次，並移出數分該緩衝劑溶液，並藉由高效液相層析術分析格拉息沖。結果係示於圖2A-2B及下表中。
實施例4
包含非質子性醚溶劑之遞輸系統
式III聚原酸酯、格拉息沖鹼和兩種濃度之二甲基異山梨醇的組成物係藉由在高溫下先將適當量之格拉息沖鹼溶解至二甲基異山梨醇中而製備。然後在高溫下將該藥物溶液與適當量之聚合物混合，直到均勻為止，以形成具有19.6%和9.8%之二甲基異山梨醇以及2%格拉息沖鹼的組成物。藥物從各組成物之釋出係藉由將少量各聚合物調配物(大約50mg)置入在玻璃閃爍瓶中的15-20mL之經磷酸鹽緩衝的鹽水來測定。然後該等樣本係在37℃下未攪動狀態下培養。以24小時間隔反轉數次，並移出數分該緩衝劑溶液，並藉由高效液相層析術分析格拉息沖。結果示於圖4及下表4-1中。
實施例5
包含非質子性溶劑之遞輸系統
製備由式III之聚原酸酯和以下藥物和溶劑所構成的組成物：美洛昔康(meloxicam)、格拉息沖、美匹卡因(mepivacaine)、佈匹卡因、羅吡卡因、和丁基原啡因，以及DMSO、NMP、DMAC和二甲基異山梨醇。從該等組成物之藥物和溶劑釋出係在活體外溶解裝置中測量。藥物釋出速率與DMSO和NMP之溶劑釋出速率相關。具有DMAC之組成物提供之藥物釋出速率取決於該藥物於該溶劑中的溶解性。
實施例6
格拉息沖調配物於犬隻中之藥物動力分析
於第1週第1天以在63.7%之式III的聚原酸酯-34.3%之DMSO中含有2%格拉息沖鹼的調配物治療十 隻狗(5雄-5雌)。每隻狗接受1個含有0.5克調配物(10mg格拉息沖)之注射器的全部內容物。於以下時間點從每隻狗採集血漿樣本並將之冷凍：-24、1、6、12、24、48、72、96、120、144、和168小時。帶第3週第1天，在這相同10隻狗中重複該研究。該研究的第二部分中，以在71.5%之式III的聚原酸酯-26.5%之DMSO中含有2%格拉息沖鹼的調配物治療這十隻狗(5雄-5雌)。同樣的，於以下時間點從每隻狗採集血漿樣本並將之冷凍：-24、1、6、12、24、48、72、96、120、144、和168小時。隨後藉由LC/MS/MS分析該等血漿樣本的格拉息沖。格拉息沖之血漿濃度相對於時間的線圖呈現於圖5。二者調配物均提供至少5天之可測量格拉息沖血漿濃度。具有較大量DMSO之調配物提供比具有26.5%之DMSO的調配物更高之Cmax。
實施例7
包含非質子性溶劑之羅吡卡因遞輸系統
製備含有介於45%至80%之間的式III之聚原酸酯、介於20%與45%之間的非質子性溶劑、和介於4%與22.0%之間的羅吡卡因之組成物。該等組成物中所使用之羅吡卡因隨意地含有羅吡卡因鹼和羅吡卡因鹽酸鹽的組合。就羅吡卡因呈溶液形式之組成物而言，該組成物係藉由在大約80℃下先將適當量之羅吡卡因鹼溶解於適當量之非質子性溶劑而製備。然後在高溫下將該藥物溶液與適 當量之聚合物混合，直到均勻為止。就羅吡卡因呈懸浮液形式之組成物而言，該組成物係藉由在大約80℃下先將適當量之聚原酸酯聚合物與適當量之非質子性溶劑結合而製備。將該溶液冷卻至大約室溫，並將羅吡卡因添加至該聚合物溶劑混合物。範例組成物係呈現於表7-1。
實施例8
羅吡卡因組成物之活體外釋出
羅吡卡因從組成物之釋出係藉由將少量該聚合物調配物(大約50mg)置入150mL之經磷酸鹽緩衝的鹽水來測定。然後該等樣本係在37℃下未攪動狀態下培養。以24小時之間隔，在完全未攪動該溶液之情況下，從該等小瓶取出1mL樣本。各樣本係藉由HPLC分析以測定羅吡卡因之濃度。然後計算從50mg積存物之累積藥物釋出。
實施例9
羅吡卡因調配物於犬隻中之藥物動力分析
在一系列藥物動力學研究中，以表8-1中所列的調配物治療十隻狗(5雄-5雌)。這些狗接受1個含有充足聚原酸酯調配物之注射器的全部內容物以適當地遞輸100mg之羅吡卡因。於以下時間點從每隻狗採集血漿樣本並將之冷凍：-24、1、6、12、24、48、72、96、120、144、和168小時。隨後藉由LC/MS/MS分析該等血 漿樣本的羅吡卡因。羅吡卡因之血漿濃度相對於時間的線圖呈現於圖6。所有調配物均提供至少5天之可測量羅吡卡因血漿濃度。
實施例10
包含非質子性溶劑之佈匹卡因遞輸系統
製備含有介於大約42%至60%之間的式III之聚原酸酯、介於大約30%與42%之間的非質子性溶劑、和介於大約9%與15%之間的佈匹卡因鹼之組成物。該組成物係藉由在大約80℃下先將適當量之佈匹卡因鹼溶解於適當量之非質子性溶劑而製備。然後在高溫下將該藥物溶液與適當量之聚合物混合，直到均勻為止。範例組成物係呈現於表10-1。
實施例11
佈匹卡因組成物之活體外釋出
佈匹卡因從該組成物之釋出係藉由將少量各聚合物調配物(大約50mg)置入150mL之經磷酸鹽緩衝的鹽水來測定。然後該等樣本係在37℃下未攪動狀態下培養。以24小時之間隔，在完全未攪動該溶液之情況下，從該等小瓶取出1mL樣本。各樣本係藉由HPLC分析以測定佈匹卡因之濃度。然後計算從50mg積存物之累積藥物釋出。
實施例12
佈匹卡因調配物於犬隻中之藥物動力分析
在一系列藥物動力學研究中，以表12-1(實施例10)中所列的調配物治療介於2與10隻米格魯犬。這些狗接受1個含有充足聚原酸酯調配物之注射器的全部內容物以適當地遞輸100mg之佈匹卡因。於以下時間點從每隻狗採集血漿樣本並將之冷凍：-24、1、6、12、24、48、72、96、120、144、和168小時。隨後藉由LC/MS/MS分析該等血漿樣本的佈匹卡因。佈匹卡因之血漿濃度相對於時間的線圖呈現於圖7。所有調配物均提供至少5天之可測量佈匹卡因血漿濃度。
實施例13
局部麻醉調配物於豬隻中的藥效動力學分析
評估兩種調配物02-01(實施例12)和07-03(實施例9)在豬隻模型系統中減輕手術後切口疼痛的能力。此模型中，在一般麻醉下於脇形成一道7cm長之皮膚與肌膜切口。將2ml之測試調配物注射至傷口周圍的組織或直接滴入該傷口，而對照組接受注射在傷口周圍的鹽水(每組的n=4)。然後使用滅菌縫線縫合皮膚切口。
使用Von Frey方法評量手術後疼痛。將Von Frey纖維絲(Ugo Basile)施用於靠近切口線大約~0.5cm至該脇部皮膚表面。施用纖維絲直到動物因該刺激而縮回(因該刺激而移開之行為)。每一纖維絲係施用3-5次。若未達到縮回，則施用較厚之纖維絲。最大力道之纖維絲為60g。若達到縮回，施用較薄纖維絲(較厚或較薄係指較厚/較高或較薄/較低克力)。藉由交替該纖維絲厚度，測定並記錄達到縮回反應所需之克力。
實施例14
包含非質子性溶劑之丁基原啡因遞輸系統
製備含有介於76.2%至62.1%之間的式III之聚原酸酯(藉由以0.1%之乙醇酸酯R1製備)、介於30.0%和42.5%之間的非質子性溶劑、和介於4.9%和15.0%之間的丁基原啡因之組成物。該組成物係藉由在大約80℃下先將適當量之丁基原啡因溶解於適當量之非質子性溶劑而製備。然後在高溫下將該藥物溶液與適當量之聚合物混合，直到均勻為止。範例組成物係呈現於表13-1。
實施例15
丁基原啡因組成物之活體外釋出
丁基原啡因從該組成物之釋出係藉由將少量各聚合物調配物(大約25mg)置入150mL之含有0.05%溴化十六烷基三甲銨的經磷酸鹽緩衝之鹽水來測定。然後該等樣本係在37℃下未攪動狀態下培養。以預定間隔，在完全未攪動該溶液之情況下，從該等小瓶取出1mL樣本。各樣本係藉由HPLC分析以測定丁基原啡因之濃度。然後計算從25mg積存物之累積藥物釋出。
雖然前文已討論一些範例態樣和實施態樣，但熟悉本技術之人士將認可其特定修改、排列、添加和子組合。因此，希望將後附之申請專利範圍及下文引介之申請專利範圍解釋為將所有此等修改、排列、添加和子組合包括在其真正精神及範圍內。

Claims (18)

  1. 一種遞輸系統，其包含：式III之聚原酸酯：
    Figure TWI653984B_C0001
    其中A係R1或R3，R*係C1-4烷基，n範圍在5至1000，R1係：
    Figure TWI653984B_C0002
    或
    Figure TWI653984B_C0003
    p和q係在約1至20之間變動的整數，且p之平均數或p和q之總和的平均係介於1與7之間；R3和R6各自獨立為：
    Figure TWI653984B_C0004
    X係0至10之整數；R5係H或甲基，且具有式R1之A單元的分率係介於0與25莫耳百分比之間；非質子性溶劑，該聚原酸酯可互溶於其中而形成單一相，其中該非質子性溶劑係選自二甲基亞碸(DMSO)、二甲基乙醯胺和N-甲基吡咯啶酮；和醫療活性劑，其分散或溶於該單一相。
  2. 如申請專利範圍第1項之遞輸系統，其中該遞輸系統於37℃的黏度低於約10,000cP。
  3. 如申請專利範圍第1項之遞輸系統，其中該醫療活性劑係止吐劑或局部麻醉劑。
  4. 如申請專利範圍第2項之遞輸系統，其中該醫療活性劑係止吐劑或局部麻醉劑。
  5. 如申請專利範圍第3項之遞輸系統，其中該醫療活性劑係格拉息沖(granisetron)、羅吡卡因(ropivacaine)或佈匹卡因(bupivacaine)。
  6. 如申請專利範圍第4項之遞輸系統，其中該醫療活性劑係格拉息沖(granisetron)、羅吡卡因(ropivacaine)或佈匹卡因(bupivacaine)。
  7. 如申請專利範圍第1項之遞輸系統，其中該活性劑係格拉息沖(granisetron)，其量介於該遞輸系統的1-5重量%之間，而該溶劑是DMSO，其量介於該遞輸系統的10-35重量%之間。
  8. 一種可流動之組成物，其包含：式III之聚原酸酯：
    Figure TWI653984B_C0005
    其中A係R1或R3，R*係C1-4烷基，n範圍在5至1000，R1係：
    Figure TWI653984B_C0006
    或
    Figure TWI653984B_C0007
    p和q係在約1至20之間變動的整數，且p之平均數或p和q之總和的平均係介於1與7之間；R3和R6各自獨立為：
    Figure TWI653984B_C0008
    X係0至10之整數；R5係H或甲基，且具有式R1之A單元的分率係介於0與25莫耳百分比之間；非質子性溶劑，該聚原酸酯可互溶於其中而形成單一相，其中該非質子性溶劑係選自二甲基亞碸(DMSO)、二甲基乙醯胺和N-甲基吡咯啶酮；和醫療活性劑，其分散或溶於該單一相。
  9. 如申請專利範圍第8項之組成物，其中該醫療活性劑係止吐劑、局部麻醉劑或類鴉片。
  10. 如申請專利範圍第9項之組成物，其中該醫療活性劑係格拉息沖(granisetron)、羅吡卡因(ropivacaine)、佈匹卡因(bupivacaine)、或丁基原啡因(buprenorphine)。
  11. 如申請專利範圍第8至10項中任一項之組成物，其中該組成物於37℃的黏度低於約10,000cP。
  12. 如申請專利範圍第8項之組成物，其中該活性劑係格拉息沖(granisetron)，其量介於該組成物的1-5重量%之間，而該溶劑是DMSO，其量介於該組成物的10-35重量%之間。
  13. 一種如申請專利範圍第1至7項中任一項之遞輸系統或如申請專利範圍第8至12項中任一項之組成物用於製造供分配醫療活性劑的裝置之用途。
  14. 如申請專利範圍第13項之用途，其中該組成物於37℃的黏度低於約10,000cP。
  15. 一種遞輸系統，其包含：係以式III所示結構表示的聚原酸酯：
    Figure TWI653984B_C0009
    其中A係R1或R3，R*係C1-4烷基，n範圍在5至1000，R1係：
    Figure TWI653984B_C0010
    或
    Figure TWI653984B_C0011
    p和q係在約1至20之間變動的整數，且p之平均數或p和q之總和的平均係介於1與7之間；R3和R6各自獨立為：
    Figure TWI653984B_C0012
    X係0至10之整數；R5係H或甲基，且具有式R1之A單元的分率係介於0與25莫耳百分比之間；非質子性溶劑，該聚原酸酯可互溶於其中而形成單一相，其中該非質子性溶劑選自二甲基亞碸(DMSO)、二甲基乙醯胺、和N-甲基吡咯啶酮，其量介於該遞輸系統的15-50重量%之間；和醫療活性劑，其分散或溶於該單一相，其中該醫療活性劑係羅吡卡因(ropivacaine)或佈匹卡因(bupivacaine)，其量介於該遞輸系統的3和30重量%之間。
  16. 如申請專利範圍第1至7及15項中任一項之遞輸系統，其中該聚原酸酯包含選自下列之次單元：
    Figure TWI653984B_C0013
    及
    Figure TWI653984B_C0014
    其中X係1至4之整數，p之總量係1至20之整數，且s係1至4之整數。
  17. 如申請專利範圍第8至10及12項中任一項之組成物，其中該聚原酸酯包含選自下列之次單元：
    Figure TWI653984B_C0015
    及
    Figure TWI653984B_C0016
    其中X係1至4之整數，p之總量係1至20之整數，且s係1至4之整數。
  18. 如申請專利範圍第11項中任一項之組成物，其中該聚原酸酯包含選自下列之次單元：
    Figure TWI653984B_C0017
    及
    Figure TWI653984B_C0018
    其中X係1至4之整數，p之總量係1至20之整數，且s係1至4之整數。
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