CN114366711A - 原酸酯混溶物药用辅料、制备方法、包含该辅料的局部缓释给药制剂 - Google Patents

原酸酯混溶物药用辅料、制备方法、包含该辅料的局部缓释给药制剂 Download PDF

Info

Publication number
CN114366711A
CN114366711A CN202111500943.7A CN202111500943A CN114366711A CN 114366711 A CN114366711 A CN 114366711A CN 202111500943 A CN202111500943 A CN 202111500943A CN 114366711 A CN114366711 A CN 114366711A
Authority
CN
China
Prior art keywords
orthoester
drugs
trimethyl
miscible
release
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN202111500943.7A
Other languages
English (en)
Inventor
唐汝培
闫国卿
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Anhui University
Original Assignee
Anhui University
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Anhui University filed Critical Anhui University
Priority to CN202111500943.7A priority Critical patent/CN114366711A/zh
Priority to PCT/CN2022/070666 priority patent/WO2023103137A1/zh
Publication of CN114366711A publication Critical patent/CN114366711A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/22—Heterocyclic compounds, e.g. ascorbic acid, tocopherol or pyrrolidones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/34—Macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyesters, polyamino acids, polysiloxanes, polyphosphazines, copolymers of polyalkylene glycol or poloxamers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/06—Ointments; Bases therefor; Other semi-solid forms, e.g. creams, sticks, gels
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings
    • C07D317/32—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D317/34—Oxygen atoms

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

本发明公开一种原酸酯混溶物药用辅料，涉及药用辅料领域，主要由不同原酸酯化合物按不同比例相互混溶或原酸酯化合物与生物相容性医用高分子材料按不同比例混溶得到；原酸酯化合物的化学式式I所示：
Figure DDA0003401583770000011
其中R表示氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基或苯基。本发明还提供上述药用辅料的制备方法、包含该辅料的局部缓释给药制剂。本发明的有益效果在于：本发明中的原酸酯混溶物药用辅料流动性可调节；降解速率可调控，药物释放速率可调节；良好溶剂，可溶解小分子及蛋白类药物；可制备局部注射针剂、乳膏剂及软膏剂；良好生物相容性，代谢明确，易于临床转化使用。

Description

原酸酯混溶物药用辅料、制备方法、包含该辅料的局部缓释给 药制剂
技术领域
本发明涉及药用辅料领域，具体涉及一种原酸酯混溶物药用辅料、制备方法、包含该辅料的局部缓释给药制剂。
背景技术
聚原酸酯(Poly(ortho esters)，POE)是一种酸敏感可生物降解的高分子材料，自上世纪60年代美国Jorge Heller及其同事首次合成以来，因其具有独特的性能，在临床上得到广泛研究和应用。原酸酯键具有自催化功能，可根据需要赋予药物辅料特定生理微环境响应性，通过物理化学性质动态变化，实现药物在作用部位的长效缓释和靶向富集，增强治疗效果。因此，基于原酸酯构建人体特定pH(超)敏感的药物辅料具有重要的科学意义和临床应用价值。
传统聚原酸酯已经发展了四代，通常所用的制备方法多采用原酸酯和多元醇的酯交换缩合法及多元醇类与一种二(烯酮缩二醇)单体的加成聚合法，但这两种方法均存在较大局限：(1)酯交换法需要高温、高压、较长的反应时间以及分子量不可控等缺点，该种方法已经不再发展；(2)加成聚合法虽然取得了较大的成功，但需要一种二(烯酮缩二醇)单体(DETOSU)，这种单体对光和湿气非常敏感，制备、存储及使用均需要苛刻的条件；(3)上述聚原酸酯材料均是固体或半固态聚合物，一方面难以与活性负载剂(药物)混溶，另一方面会影响活性负载剂(药物)以容易、可靠及可控的方式释放出来。因此，基于简单工艺制备具有一定流动性的原酸酯辅料以及探索其在医药领域的应用是人们研究的热点之一。
公开号为CN103804684B的专利公开一种聚原酸酯药用辅料及其缓释药物新制剂，采用酰胺反应得到的聚原酸酯药用辅料，虽然原酸酯单体稳定且聚合条件温和，但是该辅料存在以下问题：(1)固体粉末，没有流动性，无法直接作为良好的溶剂溶解药物，也无法直接用于局部注射针剂、乳膏剂及软膏剂；(2)通过酰胺聚合得到，合成和纯化工艺虽有改进，但仍然复杂且每批次可重复性较差；(3)结构中存在大量酰胺键，一旦在体内水解出氨基，作为亲核试剂容易破坏部分药物的结构。
公开号为CN101052376A的专利申请公开一种半固体递送载体，但包括聚原酸酯和赋形剂，但其也存在以下问题：(1)半固体状，流动性差，因此，需要与聚原酸酯相容的液体赋形剂；(2)需要一种二(烯酮缩二醇)单体(DETOSU)，这种单体对光和湿气非常敏感，制备、存储及使用均需要苛刻的条件；(3)聚原酸酯作为聚合物，其分子量分布具有一定的分散性且每批次可重复性较差。
发明内容
本发明所要解决的技术问题在于现有技术中的药用辅料为固体或半固体，没有流动性或流动性差，无法直接作为良好的溶剂溶解药物，也无法直接用于局部注射针剂、乳膏剂及软膏剂，每批次可重复性较差，易破坏药物结构，提供一种原酸酯混溶物药用辅料、制备方法、包含该辅料的局部缓释给药制剂。
本发明通过以下技术手段实现解决上述技术问题：
一种原酸酯混溶物药用辅料，主要由不同原酸酯化合物按不同比例相互混溶或原酸酯化合物与生物相容性医用高分子材料按不同比例混溶得到；
所述原酸酯化合物的化学式如式I所示：
Figure BDA0003401583750000031
其中R表示氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基或苯基。
有益效果：本发明中的原酸酯化合物只有碳氧键，不会破坏药物结构，原酸酯化合物本身为液体，可以根据需求将原酸酯化合物互混或与液体、固体、半固体等生物相容性医用高分子材料混溶，得到流动性、溶解性、降解速率、缓释速率可调节的原酸酯混溶物药用辅料。
与现有技术中聚原酸酯相比，其分子量具有一定的分散性且每批次可重复性较差，而本发明中的原酸酯单体化合物结构明确，每批次完全可重复，便于临床转化。
原酸酯混溶物药用辅料溶解性能优良，可溶解小分子及蛋白类药物；良好生物相容性，代谢明确，易于临床转化使用，可制备局部注射针剂、乳膏剂及软膏剂，通过局部注射或涂抹给药后能缓慢匀速的释放活性物质且治疗效果持久，显著提高了患者的治疗指数以及依从性，具有广泛的临床应用价值。
本发明原酸酯化合物化学式两端O上的取代基为甲基，如果该取代基发生改变，会对原酸酯的物理形态和降解速率产生影响，如若将甲基替换成疏水性过大的基团，将会形成半固体及固体，降解速率也会变慢，本发明中化学式两端O上的取代基为甲基，通过改变基团R，得到的原酸酯化合物仍为液体状。
优选地，所述不同原酸酯化合物之间的配比为1:1000-1000:1，所述原酸酯化合物与生物相容性医用高分子材料的配比为1:1000-1000:1。
有益效果：通过上述不同配比调节混溶物的流动性、溶解性、降解速率。
优选地，所述生物相容性医用高分子材料包括：
(i)聚己内酯
Figure BDA0003401583750000041
其中，m表示整数值2-100；
(ii)聚己内酯二醇
Figure BDA0003401583750000042
其中，n表示整数值1-50；
(iii)聚乳酸
Figure BDA0003401583750000043
其中，x表示整数值2-100；
(iv)聚乙二醇
Figure BDA0003401583750000044
其中，y表示整数值2-150。
优选地，所述原酸酯化合物的制备方法包括以下步骤：氮气保护下，二甘油、三甲酯类以及催化剂按照摩尔比1：(2.2-5.0)：(0.01-0.04)溶于第一有机溶剂，并常温搅拌反应12-48小时，然后饱和碳酸钠萃取、无水硫酸镁干燥后，减压蒸馏除去多余的三甲酯类原料得到原酸酯化合物。
有益效果：本发明中的原酸酯化合物合成方法简单，常温常压一步制备，且结构中只有碳氧键，不会破坏药物结构。
现有技术中聚原酸酯的合成方法为加成聚合法，其需要一种二(烯酮缩二醇)单体，这种单体对光和湿气非常敏感，制备、存储及使用均需要苛刻的条件。
优选地，所述第一有机溶剂包括乙腈、二氯甲烷、四氢呋喃、二氧六环，所述三甲酯类原料包括原甲酸三甲酯、原乙酸三甲酯、原丙酸三甲酯、原异丙酸三甲酯、原丁酸三甲酯、原苯甲酸三甲酯，所述催化剂包括对甲苯磺酸、对甲苯磺酸吡啶鎓。
上述原酸酯混溶物药用辅料的制备方法，包括以下步骤：将不同原酸酯化合物或原酸酯化合物与生物相容性医用高分子材料混溶，所述混溶方法包括在25-140℃、负压下混溶或25-140℃、氮气气氛条件下混溶，或者用第二有机溶剂溶解后混溶，并减压除去有机溶剂。
有益效果：本发明中的药物辅料制备方法简单，原酸酯化合物只有碳氧键，不会破坏药物结构，原酸酯化合物本身为液体，可以根据需求将原酸酯化合物互混或与固体、半固体、液体生物相容性医用高分子材料混溶，得到流动性、溶解性、降解速率、缓释速率可调节的原酸酯混溶物药用辅料，且每批次完全可重复。
原酸酯混溶物药用辅料溶解性能优良，可溶解小分子及蛋白类药物；良好生物相容性，代谢明确，易于临床转化使用，可制备局部注射针剂、乳膏剂及软膏剂，通过局部注射或涂抹给药后能缓慢匀速的释放活性物质且治疗效果持久，显著提高了患者的治疗指数以及依从性，具有广泛的临床应用价值。
优选地，所述第二有机溶剂包括四氢呋喃、二氯甲烷、二氧六环、乙醇、甲醇、氯仿、丙酮、二甲基亚砜、N,N-二甲基甲酰胺。
局部缓释给药制剂，包括上述原酸酯混溶物药用辅料和活性物质，通过测定活性物质在原酸酯混溶物药用辅料中的溶解性、流动性、降解及药物释放速率，所述活性物质的重量百分比为0.1-50％，所述原酸酯混溶物药用辅料的重量百分比为50-99.9％。
有益效果：本发明中的原酸酯混溶物药用辅料可以与活性物质复合形成给药制剂，制剂形态可以为注射针剂、乳膏剂及软膏剂，可制备局部通过局部注射或涂抹给药后能缓慢匀速的释放活性物质且治疗效果持久，显著提高了患者的治疗指数以及依从性，具有广泛的临床应用价值。
通过活性物质和原酸酯混溶物药用辅料的重量百分比，调节活性物质在原酸酯混溶物药用辅料中的溶解性、流动性、降解及药物释放速率。
优选地，所述活性物质选自抗肿瘤药物、抗炎药物、降血糖药物、降血压药物、镇痛药物、蛋白类疫苗中的一种或多种。
优选地，所述活性物质选自镇静催眠药、抗癫痫药、抗精神病药、抗抑郁药、抗焦虑药、抗躁狂药、镇痛药、麻醉药、非甾体抗炎药、拟胆碱和抗胆碱药、抗溃疡药、胃动力药、止吐药、抗过敏药、作用于肾上腺素受体药、降血糖药、抗高血压药、利尿药、强心药、抗心律失常药、抗心绞痛药、血脂调节药、甾体激素药、抗生素、合成抗菌药、抗病毒药、抗肿瘤药以及治疗性多肽或蛋白，其中所述活性物质是局部可涂抹软膏剂、乳膏剂或可注射流体形式。
优选地，所述抗肿瘤药物包括但不限于化疗药物紫杉醇、阿霉素、吉西他滨、5-氟尿嘧啶、喜树碱、羟基喜树碱、顺铂、卡铂，以及靶向治疗药物PD-1、吉非替尼、厄洛替尼、索拉菲尼、达沙替尼。可以通过活性物质的局部缓释来给药。
优选地，所述抗炎药物包含且不限于阿司匹林、双氯芬酸钠、布洛芬、氟比洛芬、酮洛芬、萘普生、吲哚布芬、吲哚美辛、吡罗昔康、美洛昔康、艾瑞昔布、塞来昔布、地塞米松、氢化可的松、泼尼松龙、甲泼尼松龙、曲安奈德、氟轻松、氟氢可的松、倍氯米松等抗炎药物。抗炎类药物的添加量为治疗有效量。
优选地，所述降血糖药物包含且不限于胰岛素及其类似物、磺酰脲类促泌剂、二甲双胍类、α-葡萄糖苷酶抑制剂、噻唑烷二酮类衍生物促敏剂、苯茴酸类衍生物促泌剂、GLP-1受体激动剂、DPP-4酶抑制剂等一线降糖药物。降血糖药物的添加量为治疗有效量。
优选地，所述降血压药物包含且不限于噻嗪类、潴钾利尿剂、醛固酮拮抗剂、袢利尿剂、中枢性降压药、神经节阻断药、去甲肾上腺素能神经末梢阻断药、肾上腺素受体阻断药、血管紧张素转换酶抑制药、血管紧张素Ⅱ受体阻断药、肾素抑制药、二氢吡啶类、二氢吡啶类和血管扩张药等常见降压药物。降血压药物的添加量为治疗有效量。
优选地，所述镇痛药物包含且不限于受体激动药、受体部分激动药、阿片受体拮抗药和解热镇痛药等一系列临床药物。镇痛药物的添加量为治疗有效量。镇痛药物的添加量为治疗有效量。
优选地，所述蛋白类疫苗包含所有天然蛋白质和经化学灭活的类毒素。蛋白类疫苗的添加量为治疗有效量。
本发明的优点在于：本发明中的原酸酯化合物只有碳氧键，不会破坏药物结构，原酸酯化合物本身为液体，可以根据需求将原酸酯化合物互混或与液体、固体、半固体等生物相容性医用高分子材料混溶，得到流动性、溶解性、降解速率、缓释速率可调节的原酸酯混溶物药用辅料。
与现有技术中聚原酸酯相比，其分子量具有一定的分散性且每批次可重复性较差，而本发明中的原酸酯单体化合物结构明确，每批次完全可重复，便于临床转化。
原酸酯混溶物药用辅料溶解性能优良，可溶解小分子及蛋白类药物；良好生物相容性，代谢明确，易于临床转化使用，可制备局部注射针剂、乳膏剂及软膏剂，通过局部注射或涂抹给药后能缓慢匀速的释放活性物质且治疗效果持久，显著提高了患者的治疗指数以及依从性，具有广泛的临床应用价值。
通过活性物质和原酸酯混溶物药用辅料的重量百分比，调节活性物质在原酸酯混溶物药用辅料中的溶解性、流动性、降解及药物释放速率。
附图说明
图1为本发明实施例1中原酸酯OE-1的1H NMR图；
图2为本发明实施例2中原酸酯OE-2的1H NMR图；
图3为本发明实施例3中原酸酯OE-3的1H NMR图；
图4为本发明实施例5中不同pH下E-1—E-7质量损失变化趋势图，图中A-G分别表示E-1—E-7；
图5为本发明实施例6中E-1—E-7(A和B)和E-A—E-D(C和D)分别对3T3和QSG细胞毒性随浓度变化图；
图6为本发明实施例7中紫杉醇注射剂分别在pH 7.4、6.5和5.0的磷酸盐缓冲溶液中药物释放结果图；
图7为本发明实施例7中荷瘤小鼠皮下注射紫杉醇注射剂后肿瘤抑制结果图；
图8为本发明实施例8中塞来昔布注射剂分别在pH 7.4、6.5和5.0的磷酸盐缓冲溶液中药物释放结果图；
图9为本发明实施例8中小鼠皮下注射塞来昔布注射剂七天后血管内皮表达因子、COX-2、前列腺素E2表达含量结果图；图中A表示血管内皮表达因子，B表示COX-2，C表示前列腺素E2；
图10为本发明实施例9中胰岛素注射剂在pH7.4、6.5和5.0的磷酸盐缓冲溶液中的药物释放结果图；
图11为本发明实施例9中大鼠糖尿病模型皮下注射胰岛素注射剂后体内胰岛素水平和血糖浓度变化趋势图；图中A表示体内胰岛素水平，B表示血糖浓度；
图12为本发明实施例10中厄贝沙注射剂在pH为7.4、6.5和5.0的磷酸盐缓冲溶液中的药物释放结果图；
图13为本发明实施例10中大鼠高血压模型皮下注射厄贝沙坦注射剂后体内血药浓度和血压变化趋势图；图中A表示血药浓度，B表示平均血压；
图14为本发明实施例11中卵清蛋白注射剂在pH 7.4、6.5和5.0的磷酸盐缓冲溶液中的药物释放结果图；
图15为本发明实施例11中小鼠皮下注射卵清蛋白注射剂后体内IgG抗体浓度结果图；
图16为本发明实施例12中甲哌卡因注射剂在pH 7.4、6.5和5.0的磷酸盐缓冲溶液中的药物释放结果图。
具体实施方式
为使本发明实施例的目的、技术方案和优点更加清楚，下面将结合本发明实施例，对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
下述实施例中所用的试验材料和试剂等，如无特殊说明，均可从商业途径获得。
实施例中未注明具体技术或条件者，均可以按照本领域内的文献所描述的技术或条件或者按照产品说明书进行。
实施例1
原酸酯化合物4,4'-(氧基双(亚甲基))双(2-甲氧基-1,3-二氧戊环)(OE-1)的合成
在氮气保护下，向反应瓶中分别加入二甘油(16.6g，0.1mol)、原甲酸三甲酯(31.84g，0.3mol)和对甲苯磺酸(344.4mg，0.002mol)，加入乙腈(150mL)溶解后在常温下反应过夜。其粗产物减压蒸馏除去乙腈后，加入乙酸乙酯溶解，饱和碳酸钠溶液萃取，无水硫酸镁干燥，减压蒸馏除去乙酸乙酯和多余的原甲酸三甲酯得到无色油状产物，产率为83％，1H NMR如图1所示。
实施例2
原酸酯化合物4,4'-(氧基双(亚甲基))双(2-甲氧基-4-甲基-1,3-二氧戊环)(OE-2)的合成
在氮气保护下，向反应瓶中分别加入二甘油(16.6g，0.1mol)、原乙酸三甲酯(36.05g，0.3mol)和对甲苯磺酸(344.4mg，0.002mol)，加入乙腈(150mL)溶解后在常温下反应过夜。其粗产物减压蒸馏除去乙腈后，加入乙酸乙酯溶解，饱和碳酸钠溶液萃取，无水硫酸镁干燥，减压蒸馏除去乙酸乙酯和多余的原甲酸三甲酯得到无色油状产物，产率为78％，1H NMR如图2所示。
实施例3
原酸酯化合物4,4'-(氧基双(亚甲基))双(4-乙基-2-甲氧基-1,3-二氧戊环)(OE-3)的合成
在氮气保护下，向反应瓶中分别加入二甘油(16.6g，0.1mol)、原丙酸三甲酯(40.25g，0.3mol)和对甲苯磺酸(344.4mg，0.002mol)，加入二氯甲烷(150mL)溶解后在常温下反应过夜。其粗产物减压蒸馏除去乙腈后，加入乙酸乙酯溶解，饱和碳酸钠溶液萃取，无水硫酸镁干燥，减压蒸馏除去乙酸乙酯和多余的原甲酸三甲酯得到无色油状产物，产率为81％，1H NMR如图3所示。
实施例4
OE-1与聚己内酯二醇(Mn＝530)、聚己内酯(Mn＝2000)、聚乙二醇(Mn＝500)、聚乳酸(Mn＝600)、OE-3混溶物的制备
常温、氮气气氛下，OE-1和聚己内酯二醇(Mn＝530)分别按质量比1:1、1:3、1:5、1:7、1:9、1:11、1:13称量放到烧杯中，搅拌混合30分钟后得到混溶物，分别命名为E-1—E-7。
75℃、负压下，OE-1和聚己内酯(Mn＝2000)、聚乙二醇(Mn＝500)、聚乳酸(Mn＝3000)、OE-3分别按质量比20：3、30：1、15：1、1：4称量放到梨形反应瓶中，搅拌混合30分钟后得到混溶物，分别命名为E-A、E-B、E-C、E-D。
实施例5
质量损失检测
分别准确称量0.5g E-1—E-7共混物移至带盖螺纹瓶中，瓶中分别加入pH为5.0、6.5和7.4的20mL磷酸盐缓冲液，37℃静置，在预设的时间点取出螺纹瓶，移除瓶中多余磷酸盐缓冲液，称量剩余质量，计算质量损失。以上操作重复三次，结果如图4所示，一方面，七种聚合物具有相似的质量损失趋势，并且随着酸度的提高质量损失加快；另一方面，随着原酸酯键周围疏水环境增强，质量损失速率减慢，并表现出可调控的长效降解能力。
实施例6
细胞毒性检测
分别将小鼠胚胎成纤维细胞(3T3)和人肝细胞(QSG)加入96孔细胞培养板中，保证每孔104个细胞，培养过夜，移除原培养基后加入180μL新鲜培养基，然后每空分别添加20μL浓度从1-5000mg/mL梯度变化的E-1—E-7、E-A—E-D共混物，共培养48小时后，移去原培养基并加入180μL的新鲜培养基和20μL MTT(5mg/mL)，共孵育4小时后移除培养基，加入150μL的DMSO，震荡10分钟后，在570nm波长下检测，通过酶标仪测得其对应的OD值，根据与对照组的比较得出其每一组的细胞存活率。结果如图5所示，七种聚合物未引起细胞毒性，表明其良好的生物相容性。
实施例7
紫杉醇作为活性物质的液态缓释药物新制剂的制备、体外释放检测及肿瘤抑制效果评估
以紫杉醇作为活性物质的注射剂制备方法：氮气保护下，将800mg的E-1共混物与200mg的紫杉醇在60℃加热混溶后，自然冷却至室温得到紫杉醇注射剂(E-1-PTX)，其中紫杉醇的重量含量为20％，E-1的重量含量为80％。
准确称量0.5g紫杉醇注射剂(E-1-PTX)，移至带盖螺纹瓶中，瓶中分别加入50mLpH为5.0、6.5和7.4的20mL磷酸盐缓冲液，37℃静置，在预设的时间点取出螺纹瓶，收集瓶中磷酸盐缓冲液，并加入等量的新鲜缓冲液后继续静置，然后取1mL旧的缓冲液测定其紫杉醇浓度，然后计算紫杉醇的释放量。以上操作重复三次。结果如图6所示，紫杉醇注射剂药物释放为零级释放并且表现出明显的长效缓释效果，另外药物释放速率与缓冲液酸度呈现正相关的关系。
按照制备的紫杉醇注射剂(E-1-PTX)以紫杉醇含量30mg/kg的剂量通过瘤内注射的方式注入到不同荷瘤小鼠体内，然后在不同的时间点对小鼠肿瘤体积、肿瘤质量和小鼠体重进行记录。结果如图7所示，紫杉醇注射剂(E-1-PTX)呈现出长效的肿瘤抑制能力并可显著降低毒副作用。
实施例8
塞来昔布作为活性物质的液态缓释药物新制剂的制备、体外释放检测及抗炎效果评估
以塞来昔布作为活性剂的注射剂制备方法：氮气保护下，使用20mL无水乙醇将750mg E-D和250mg塞来昔布混合加热40℃溶解后，减压蒸馏除去无水乙醇，然后冷却到室温得到塞来昔布注射剂(E-D-CXB)，其中塞来昔布的重量含量为25％，E-D的重量含量为75％。
准确称量0.5g塞来昔布注射剂(E-D-CXB)，移至带盖螺纹瓶中，瓶中分别加入pH为5.0、6.5和7.4的磷酸盐缓冲液，37℃静置，在预设的时间点取出螺纹瓶，收集瓶中磷酸盐缓冲液，并加入等量的新鲜缓冲液后继续静置，然后取1mL旧的缓冲液测定其塞来昔布浓度，然后计算塞来昔布的释放量。以上操作重复三次，结果如图8所示，塞来昔布注射剂药物释放为零级释放并且表现出明显的长效缓释效果，另外药物释放速率与缓冲液酸度呈现正相关的关系。
按照制备的塞来昔布注射剂(E-D-CXB)以塞来昔布含量20mg/kg的剂量治疗炎症模型小鼠，其中塞来昔布是以口服的形式给药，塞来昔布注射剂(E-D-CXB)以皮下注射的形式给药。在给药7天后检测其血管内皮生长因子、COX-2和前列腺素E2的表达量，结果如图9所示，塞来昔布注射剂(E-D-CXB)可显著降低小鼠体内的血管内皮生长因子、COX-2和前列腺素E2的表达量，表现出明显的长效抗炎作用。
实施例9
胰岛素作为活性物质的液态缓释药物新制剂的制备、体外释放检测及降血糖效果评估
以胰岛素作为活性剂的注射剂制备方法：将840mg的E-B与160mg的胰岛素在减压及搅拌下溶解得到胰岛素注射剂(E-B-INS)，其中胰岛素的重量含量为16％，E-B的重量含量为84％。
准确称量0.5g胰岛素注射剂(E-B-INS)，移至带盖螺纹瓶中，瓶中分别加入pH为5.0、6.5和7.4的20mL磷酸盐缓冲液，37℃静置，在预设的时间点取出螺纹瓶，收集瓶中磷酸盐缓冲液，并加入等量的新鲜缓冲液后继续静置，然后取1mL旧的缓冲液测定其胰岛素浓度，然后计算胰岛素的释放量。以上操作重复三次，结果如图10所示，胰岛素注射剂药物释放为零级释放并且表现出明显的长效缓释效果，另外药物释放速率与缓冲液酸度呈现正相关的关系。
按照制备的胰岛素注射剂(E-B-INS)以胰岛素含量5IU/kg的剂量通过皮下注射的方式注入到不同高血糖模型大鼠体内，检测其血液内胰岛素浓度，同时检测血糖水平。结果如图11所示，胰岛素注射剂(E-B-INS)能够在体内长期持续释放胰岛素，将大鼠的血糖持续维持在正常的血糖水平。
实施例10
厄贝沙坦作为活性物质的液态缓释药物新制剂的制备、体外释放检测及降血压效果评估
以厄贝沙坦作为活性剂的注射剂制备方法：将770mg的E-1与230mg的厄贝沙坦混合后，在氮气气氛及搅拌下加热至70℃溶解，然后冷却至室温得到厄贝沙坦注射剂(E-1-Irbe)，其中厄贝沙坦的重量含量为23％，E-1的重量含量为77％。
准确称量0.5g厄贝沙坦注射剂(E-1-Irbe)，移至带盖螺纹瓶中，瓶中分别加入pH为5.0、6.5和7.4的20mL磷酸盐缓冲液，37℃静置，在预设的时间点取出螺纹瓶，收集瓶中磷酸盐缓冲液，并加入等量的新鲜缓冲液后继续静置，然后取1mL旧的缓冲液测定其厄贝沙坦浓度，然后计算厄贝沙坦的释放量。以上操作重复三次，结果如图12所示，厄贝沙坦注射剂药物释放为零级释放并且表现出明显的长效缓释效果，另外药物释放速率与缓冲液酸度呈现正相关的关系。
将厄贝沙坦和制备的厄贝沙坦注射剂(E-1-Irbe)以厄贝沙坦含量40mg/kg的剂量治疗高血压模型大鼠，其中厄贝沙坦是以口服的形式给药，厄贝沙坦注射剂(E-1-Irbe)是以皮下注射的形式给药，在预先设定好的时间点检测其血液内药物浓度，同时检测血压水平，结果如图13所示，厄贝沙坦能够降低血压，但是其浓度快速下降，相应大鼠血压快速升高，而厄贝沙坦注射剂能够在体内持续释放厄贝沙坦，将大鼠的血压持续维持在正常水平。
实施例11
卵清蛋白作为活性物质的液态缓释药物新制剂的制备、抗体产生效果检测
以卵清蛋白作为活性剂的注射剂制备方法：将950mg的E-C与50mg的卵清蛋白机械混合后，在减压及搅拌下溶解得到卵清蛋白注射剂(E-C-Ova)，其中卵清蛋白的重量含量为5％，E-C的重量含量为95％。
准确称量0.5g卵清蛋白注射剂(E-C-Ova)，移至带盖螺纹瓶中，瓶中分别加入pH为5.0、6.5和7.4的20mL磷酸盐缓冲液，37℃静置，在预设的时间点取出螺纹瓶，收集瓶中磷酸盐缓冲液，并加入等量的新鲜缓冲液后继续静置，然后取1mL旧的缓冲液测定其卵清蛋白浓度，然后计算卵清蛋白的释放量。以上操作重复三次，结果如图14所示，卵清蛋白注射剂药物释放为零级释放并且表现出明显的长效缓释效果，另外药物释放速率与缓冲液酸度呈现正相关的关系。
将卵清蛋白注射液和制备的卵清蛋白注射剂(E-C-Ova)以卵清蛋白含量50mg/kg的剂量通过皮下注射的方式在第1天和第15天注入到不同小鼠体内，检测其IgG浓度。结果如图15所示，卵清蛋白能够使小鼠产生一定的抗体，但是其浓度快速下降，而卵清蛋白注射剂(E-C-Ova)能够在体内持续释放卵清蛋白，将小鼠的抗体持续的维持在一个较高的水平，达到良好的免疫效果。
实施例12
甲哌卡因作为活性物质的液态缓释药物新制剂的制备、镇痛效果评估
以甲哌卡因作为活性剂的注射剂制备方法：将550mg的E-A与450mg的甲哌卡因混合后，在氮气气氛及搅拌下加热至45℃溶解，然后冷却至室温得到甲哌卡因注射剂(E-A-Mep)，其中甲哌卡因的重量含量为45％，E-A的重量含量为55％。
准确称量0.5g甲哌卡因注射剂(E-A-Mep)，移至带盖螺纹瓶中，瓶中分别加入pH为5.0、6.5和7.4的20mL磷酸盐缓冲液，37℃静置，在预设的时间点取出螺纹瓶，收集瓶中磷酸盐缓冲液，并加入等量的新鲜缓冲液后继续静置，然后取1mL旧的缓冲液测定其甲哌卡因浓度，然后计算甲哌卡因的释放量。以上操作重复三次。结果如图16所示，甲哌卡因注射剂药物释放为零级释放并且表现出明显的长效缓释效果，另外药物释放速率与缓冲液酸度呈现正相关的关系。
将甲哌卡因注射液和制备的甲哌卡因注射剂(E-A-Mep)以甲哌卡因含量200mg/kg的剂量通过皮下注射的方式注入到不同疼痛模型大鼠体内。然后记录大鼠对深度疼痛、电刺激达到正常响应所需时间，同时记录大鼠从运动无力状态恢复到正常所需的时间，当有半数大鼠恢复正常时，停止检测。记录结果如表1所示，甲哌卡因注射剂(E-A-Mep)的镇痛持续时间明显的长于单独的甲哌卡因，能够起到良好的治疗效果。
表1为甲哌卡因注射剂和单独的甲哌卡因的治疗结果
Figure BDA0003401583750000181
以上实施例仅用以说明本发明的技术方案，而非对其限制；尽管参照前述实施例对本发明进行了详细的说明，本领域的普通技术人员应当理解：其依然可以对前述各实施例所记载的技术方案进行修改，或者对其中部分技术特征进行等同替换；而这些修改或者替换，并不使相应技术方案的本质脱离本发明各实施例技术方案的精神和范围。

Claims (14)

1.一种原酸酯混溶物药用辅料，其特征在于：主要由不同原酸酯化合物按不同比例相互混溶或原酸酯化合物与生物相容性医用高分子材料按不同比例混溶得到；
所述原酸酯化合物的化学式式I所示：
Figure FDA0003401583740000011
其中R表示氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基或苯基。
2.根据权利要求1所述的原酸酯混溶物药用辅料，其特征在于：所述不同原酸酯化合物之间的配比为1:1000-1000:1，所述原酸酯化合物与生物相容性医用高分子材料的配比为1:1000-1000:1。
3.根据权利要求1所述的原酸酯混溶物药用辅料，其特征在于：所述生物相容性医用高分子材料包括：
(i)聚己内酯
Figure FDA0003401583740000012
其中，m表示整数值2-100；
(ii)聚己内酯二醇
Figure FDA0003401583740000013
其中，n表示整数值1-50；
(iii)聚乳酸
Figure FDA0003401583740000014
其中，x表示整数值2-100；
(iv)聚乙二醇
Figure FDA0003401583740000021
其中，y表示整数值2-150。
4.根据权利要求1所述的原酸酯混溶物药用辅料，其特征在于：所述原酸酯化合物的制备方法包括以下步骤：氮气保护下，二甘油、三甲酯类以及催化剂按照摩尔比1：(2.2-5.0)：(0.01-0.04)溶于第一有机溶剂，并常温搅拌反应12-48小时，然后饱和碳酸钠萃取、无水硫酸镁干燥后，减压蒸馏除去多余的三甲酯类原料得到原酸酯化合物。
5.根据权利要求4所述的原酸酯混溶物药用辅料，其特征在于：所述第一有机溶剂包括乙腈、二氯甲烷、四氢呋喃、二氧六环，所述三甲酯类原料包括原甲酸三甲酯、原乙酸三甲酯、原丙酸三甲酯、原异丙酸三甲酯、原丁酸三甲酯、原苯甲酸三甲酯，所述催化剂包括对甲苯磺酸、对甲苯磺酸吡啶鎓。
6.制备如权利要求1-5中任一项所述的原酸酯混溶物药用辅料的方法，其特征在于：包括以下步骤：将不同原酸酯化合物或原酸酯化合物与生物相容性医用高分子材料混溶，所述混溶方法包括在25-140℃、负压下混溶或25-140℃、氮气气氛条件下混溶，或者用第二有机溶剂溶解后混溶，并减压除去有机溶剂。
7.如权利要求6所述的制备原酸酯混溶物药用辅料的方法，其特征在于：所述第二有机溶剂包括四氢呋喃、二氯甲烷、二氧六环、乙醇、甲醇、氯仿、丙酮、二甲基亚砜、N,N-二甲基甲酰胺。
8.一种局部缓释给药制剂，其特征在于：包括权利要求1-5中任一项所述的原酸酯混溶物药用辅料和活性物质，所述活性物质的重量百分比为0.1-50％，所述原酸酯混溶物药用辅料的重量百分比为50-99.9％。
9.根据权利要求8所述的局部缓释给药制剂，其特征在于：所述活性物质选自抗肿瘤药物、抗炎药物、降血糖药物、降血压药物、镇痛药物、蛋白类疫苗中的一种或多种。
10.根据权利要求9所述的局部缓释给药制剂，其特征在于：所述抗肿瘤药物包括紫杉醇、阿霉素、吉西他滨、5-氟尿嘧啶、喜树碱、羟基喜树碱、顺铂、卡铂、PD-1、吉非替尼、厄洛替尼、索拉菲尼、达沙替尼。
11.根据权利要求9所述的局部缓释给药制剂，其特征在于：所述抗炎药物包括阿司匹林、双氯芬酸钠、布洛芬、氟比洛芬、酮洛芬、萘普生、吲哚布芬、吲哚美辛、吡罗昔康、美洛昔康、艾瑞昔布、塞来昔布、地塞米松、氢化可的松、泼尼松龙、甲泼尼松龙、曲安奈德、氟轻松、氟氢可的松、倍氯米松。
12.根据权利要求9所述的局部缓释给药制剂，其特征在于：所述降血压药物包括噻嗪类、潴钾利尿剂、醛固酮拮抗剂、袢利尿剂、中枢性降压药、神经节阻断药、去甲肾上腺素能神经末梢阻断药、肾上腺素受体阻断药、血管紧张素转换酶抑制药、血管紧张素Ⅱ受体阻断药、肾素抑制药、二氢吡啶类、二氢吡啶类和血管扩张药。
13.根据权利要求9所述的局部缓释给药制剂，其特征在于：所述镇痛药物包括受体激动药、受体部分激动药、阿片受体拮抗药和解热镇痛药。
14.根据权利要求9所述的局部缓释给药制剂，其特征在于：所述蛋白类疫苗包含天然蛋白质和经化学灭活的类毒素。
CN202111500943.7A 2021-12-09 2021-12-09 原酸酯混溶物药用辅料、制备方法、包含该辅料的局部缓释给药制剂 Pending CN114366711A (zh)

Priority Applications (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN202111500943.7A CN114366711A (zh) 2021-12-09 2021-12-09 原酸酯混溶物药用辅料、制备方法、包含该辅料的局部缓释给药制剂
PCT/CN2022/070666 WO2023103137A1 (zh) 2021-12-09 2022-01-07 原酸酯混溶物药用辅料、制备方法、包含该辅料的局部缓释给药制剂

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN202111500943.7A CN114366711A (zh) 2021-12-09 2021-12-09 原酸酯混溶物药用辅料、制备方法、包含该辅料的局部缓释给药制剂

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN114366711A true CN114366711A (zh) 2022-04-19

Family

ID=81140512

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN202111500943.7A Pending CN114366711A (zh) 2021-12-09 2021-12-09 原酸酯混溶物药用辅料、制备方法、包含该辅料的局部缓释给药制剂

Country Status (2)

Country Link
CN (1) CN114366711A (zh)
WO (1) WO2023103137A1 (zh)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN114848585A (zh) * 2022-05-20 2022-08-05 安徽大学 一种改进的低毒高效原酸酯混溶物药用辅料、制备方法、包含该辅料的局部缓释给药制剂

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN103804339A (zh) * 2012-11-06 2014-05-21 唐汝培 含二氨基的环状原酸酯单体的合成方法
CN106075460A (zh) * 2016-07-01 2016-11-09 安徽大学 一种新型原酸酯交联剂单体及其制备酸敏感纳米药物载体的方法

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20050042194A1 (en) * 2000-05-11 2005-02-24 A.P. Pharma, Inc. Semi-solid delivery vehicle and pharmaceutical compositions
CN103804684B (zh) * 2012-11-06 2016-08-10 唐汝培 一种聚原酸酯药用辅料及其缓释药物新制剂
AU2014228313B2 (en) * 2013-03-15 2019-01-17 Heron Therapeutics, Inc. Compositions of a polyorthoester and an aprotic solvent
CN103254427B (zh) * 2013-04-27 2015-09-23 江南大学 一种具有支化结构、酸敏感、降解可控的系列聚合物及其制备方法

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN103804339A (zh) * 2012-11-06 2014-05-21 唐汝培 含二氨基的环状原酸酯单体的合成方法
CN106075460A (zh) * 2016-07-01 2016-11-09 安徽大学 一种新型原酸酯交联剂单体及其制备酸敏感纳米药物载体的方法

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN114848585A (zh) * 2022-05-20 2022-08-05 安徽大学 一种改进的低毒高效原酸酯混溶物药用辅料、制备方法、包含该辅料的局部缓释给药制剂
WO2023221320A1 (zh) * 2022-05-20 2023-11-23 安徽大学 一种改进的低毒高效原酸酯混溶物药用辅料、制备方法、包含该辅料的局部缓释给药制剂
US12059467B2 (en) * 2022-05-20 2024-08-13 Anhui University Low-toxicity and high-efficiency orthoester mixture pharmaceutical adjuvant, preparation method thereof, and topical sustained release drug delivery formulation including same

Also Published As

Publication number Publication date
WO2023103137A1 (zh) 2023-06-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP4339399B2 (ja) 高分子量のポリマーを基剤とするプロドラッグ
AU2003261748B2 (en) Benzenesulfonate of 4-fluoro-2-cyanopyrrolidine derivative
JP2004527487A5 (zh)
TW200418906A (en) High-molecular weight derivatives of camptothecins
JP2019104739A (ja) Ｓｎ−３８の徐放性コンジュゲート
KR19990087477A (ko) 완충된 오르쏘 에스테르 중합체를 포함하는 약학 조성물
JPH0662407B2 (ja) 安定化された３―オキシゲルミルプロピオン酸ポリマーを有効成分とする免疫調整剤
CN114366711A (zh) 原酸酯混溶物药用辅料、制备方法、包含该辅料的局部缓释给药制剂
CN114848585B (zh) 一种改进的低毒高效原酸酯混溶物药用辅料、制备方法、包含该辅料的局部缓释给药制剂
TW201940170A (zh) 難溶性複合物或其溶劑合物、藥物組合物及其應用
CN102525876B (zh) 阿司匹林固体分散体、其制备方法、药物组合物和用途
CN107137715B (zh) 一种帕利哌酮聚乙二醇缀合前药及制备
RU2726415C2 (ru) Фармацевтическая композиция, содержащая полимерное производное камптотецина
CN115124532B (zh) 大黄酸与苦参碱共晶物及制备方法和其组合物与用途
JPS6352012B2 (zh)
RU2679308C2 (ru) Активный энантиомер додецил 2-(n,n-диметиламино)-пропионата
CN114886840B (zh) 一种具有酸敏感降解、温敏性质的系列聚合物及其载药组合物
WO2023137659A1 (zh) 一种具有酸敏感降解、温敏性质的系列聚合物及其载药组合物
CN113521308B (zh) 一种塞来昔布与没食子酸改性磺丁基倍他环糊精钠的包合物及其制备方法
WO2023040879A1 (en) Drug delivery system for locally delivering therapeutic agents and uses thereof
JPS6165819A (ja) 有機ゲルマニウム化合物を含有する薬剤組成物
JP6797182B2 (ja) カンプトテシン類高分子誘導体を含有する医薬製剤
CN114903904A (zh) 瑞马唑仑药用盐和阿片样物质的注射用药物组合物
JP2581808B2 (ja) リン酸エステル系化合物および経皮吸収促進剤
CN1827116A (zh) 治疗心脑血管疾病的一类新药聚乙二醇化环维黄杨星d系列及其制备方法

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination