CN113521308B - 一种塞来昔布与没食子酸改性磺丁基倍他环糊精钠的包合物及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了一种塞来昔布与没食子酸改性磺丁基倍他环糊精钠的包合物，所述没食子酸改性磺丁基倍他环糊精钠具有式(I)的结构简式：其中
Figure 500128DEST_PATH_IMAGE001
代表磺丁基倍他环糊精钠，n介于1.5‑3。本发明以没食子酸和磺丁基倍他环糊精钠酯化反应，得到没食子酸改性的磺丁基倍他环糊精钠，和塞来昔布制备为包合物后，稳定性有所改善，包合物肾毒性明显降低，有利于塞来昔布新的药剂形式的开发。

Description

一种塞来昔布与没食子酸改性磺丁基倍他环糊精钠的包合物 及其制备方法
技术领域
本发明涉及塞来昔布-环糊精包合物，具体涉及一种塞来昔布与没食子酸改性磺丁基倍他环糊精钠的包合物及其制备方法。
背景技术
塞来昔布(Celecoxib)为特异性Cox-2抑制剂，能抑制炎性前列腺素类物质的产生，具有抗炎，镇痛和退热作用。与传统非甾体抗炎药(NSAIDs)相比，塞来昔布能够选择性抑制COX-2环氧化酶，而不会抑制与胃肠道保护作用相关的COX-1的表达，所产生的不良反应较低。目前在临床主要用于急性创伤、术后疼痛、骨关节炎、风湿性关节炎、关节痛。
但塞来昔布在水中的溶解度仅有5-7μg/mL，在生物药剂学分类中处于ClassⅡ低溶解高渗透药物；此外塞来昔布还有容易粘结，低压缩率的特点，使得其制剂性能较差。口服后使得药物无法达到在胃肠管中完全润湿并溶解，抑制了该药物的进一步吸收。目前国内塞来昔布的临床使用剂型主要为胶囊剂，但胶囊剂生物利用度低，给药剂量大，吸收缓慢的缺点。为了更好缓解患者病痛，最好能够被患者快速吸收，产生镇痛效果。
除了溶解度差，选择性环氧化酶(COX-2)抑制剂的不良反应在临床中提出的新的挑战。默沙东公司在全球召回昔布类的COX-2抑制剂罗非昔布(Vioxx)。有报道，有慢性肾病，肾功能不完全的病人服用塞来昔布，患高血压和引发急性心梗的风险增高，因此对肾功能不全的病人使用应谨慎。一项塞来昔布预防结肠腺瘤息肉的临床研究表明，服用塞来昔布400mg/日和200mg/日，发生心血管的危险性比安慰剂组分别高出3.4倍和2.5倍。以上均表明塞来昔布的肾毒性较强。目前中国临床使用塞来昔布倍用于治疗缓解骨关节炎，风湿性关节炎，承认极性疼痛和缓解强直性脊柱炎的症状，处方用量都不大，且不需要长期服用，因此塞来昔布的不良反应报道不是很多。但对于较大剂量的临床应用中，塞来昔布的不良反应限制了进一步的应用。
发明人在前的专利CN202110893644.8公开了一种塞来昔布与内酯改性磺丁基倍他环糊精钠的包合物，发现其相对于磺丁基倍他环糊精钠，改性后的磺丁基倍他环糊精钠作为包合材料和塞来昔布制成的包合物，稳定性更好。但是塞来昔布的肾毒性问题没有得到很好的解决。
因此，开发一种能够同时改善稳定性和降低肾毒性的塞来昔布-环糊精包合物具有重要的意义。
发明内容
为克服现有技术中塞来昔布包合物稳定性不好，肾毒性较强的缺陷，本发明提供了一种塞来昔布与没食子酸改性磺丁基倍他环糊精钠的包合物及其制备方法。
本发明第一个目的是提供一种塞来昔布与没食子酸改性磺丁基倍他环糊精钠的包合物，所述没食子酸改性磺丁基倍他环糊精钠具有式(I)的结构简式：
Figure 963696DEST_PATH_IMAGE001
(I)
其中
Figure DEST_PATH_IMAGE002
代表磺丁基倍他环糊精钠，n介于1.5-3。
优选地，在式(I)结构简式中，n介于1.8-2.5。
所述没食子酸改性磺丁基倍他环糊精钠重均分子量为2100-2400g/mol。
环糊精是一大类要药用辅料，经常用于包合不溶性的药物以改善药物制剂的溶解性能。发明人经过大量实验研究发现，采用磺丁基倍他环糊精钠(SBE-β-CD-Na)对塞来昔布进行包合，其安全性好、包合率高，能够复配制备为适用于口服的剂型，比如口服冻干粉，混悬剂，溶液剂。磺丁基倍他环糊精钠是阴离子型高水溶性环糊精衍生物，能够很好的与难溶性药物包合形成非共价复合物，提高药物稳定性、水溶性、安全性、降低肾毒性、缓和药物溶血性、控制药物释放速率的优点；但是发现得到的包合物稳定性还有所欠缺，特别是在较高湿度环境下放置一段时间后，有效成分塞来昔布纯度有所下降，而且小鼠的动物学实验表明较高湿度环境下放置一段时间后，再对小鼠灌胃给药，生物利用度有所下降。磺丁基倍他环糊精钠还有一些表面的羟基没有反应，特别是6位的伯羟基，反应活性比2位和3位的仲羟基反应活性高，方便进行醚化、酯化、氧化、交联等化学改性方式。发明人预料不到地发现使用没食子酸对磺丁基倍他环糊精钠进行改性后，再对塞来昔布包合，所得包合物增溶性仍然优异，但稳定性有明显改善，同时包合物的肾毒性也明显降低，方便塞来昔布的临床使用。
申请人意外地发现磺丁基倍他环糊精钠表面羟基和没食子酸酯化后，和塞来昔布一起制备为包合物，虽然包封率、增溶倍数有少许下降，但是肾毒性有明显下降，这对于塞来昔布在临床上的使用具有极大的优势，更有利于塞来昔布的开发和临床的使用。
所述没食子酸改性的磺丁基倍他环糊精钠制备可以以β-环糊精为原料，先进行没食子酸改性，再接枝反应磺烷基化，也可以在商购的磺丁基倍他环糊精钠基础上和没食子酸酯化反应得到。
本发明优选采用包括以下步骤的方法制备没食子酸改性的磺丁基倍他环糊精钠：惰性气氛下，将磺丁基倍他环糊精钠，没食子酸，催化剂投入到有机溶剂混匀，回流条件下反应，冷却后反应液倾入不良溶剂中，析出沉淀，重结晶，最终得到没食子酸改性改性的磺丁基倍他环糊精钠，为白色结晶。
所述磺丁基倍他环糊精钠的平均取代度为3.5-5.5，优选为4-4.6。
进一步地，所述惰性气氛优选为氩气气氛；所述不良溶剂为冰乙醚。
进一步地，所述催化剂是杂多酸、对甲苯磺酸中的至少一种；所述有机溶剂选自DMF，DMSO中的至少一种。
进一步地，所述加热回流反应在120-140℃反应3-5h，重结晶是用水溶解后，投入到无水乙醇和/或丙酮中进行重结晶。
进一步地，磺丁基倍他环糊精钠，没食子酸，催化剂的物质的量比为1：2-4：1-2，优选1：2-3.1：1.4-1.8。
在本发明一个优选技术方案中，所述塞来昔布和没食子酸改性的磺丁基倍他环糊精钠摩尔比为1：1-2，优选为1：1.4-1.6。在上述比例范围内，所得包合物的包封率，增溶性和稳定性的综合性能达到最优。
本发明还提供了一种塞来昔布口服溶液剂，包括以下质量份的组分：100份塞来昔布和没食子酸改性的磺丁基倍他环糊精钠的包合物，20-30份增溶剂，3-6份抗氧剂，500-700份注射用水，70-100份醇溶剂。
进一步地，所述抗氧剂包括对氨基苯酚，维生素C，L-赖氨酸，焦亚硫酸钠中的至少一种；所述增溶剂选自吐温80，吐温60，十二烷基硫酸钠，油酸钠，中链甘油三酯中的至少一种；所述醇溶液选自甘油乙醇，丙二醇中的至少一种。
本发明相取得了以下有益效果：
以没食子酸和磺丁基倍他环糊精钠酯化反应，得到没食子酸改性的磺丁基倍他环糊精钠，和塞来昔布制备为包合物后，稳定性有所改善，包合物肾毒性明显降低，有利于塞来昔布新的药剂形式的开发。
具体实施方式
磺丁基倍他环糊精钠采购自西安德立生物化工有限公司，平均取代度约为4.3，分子量约为1814g/mol；
塞来昔布原料药采购自河南东泰制药有限公司，纯度99.9%；
Cr测试试剂盒(苦味酸法)，BUN测试试剂盒(乙二酰-肟比色法)采购自南京博研生物科技有限公司。
本发明实施例中所述“份”若无特别说明，均为质量份，所述%若无特别说明，均指质量百分比。
制备例1
氮气气氛下，向含有无水处理的DMF溶剂100mL的反应器投入21.77g磺丁基倍他环糊精钠、4.90g没食子酸、3.10g对甲苯磺酸(磺丁基倍他环糊精钠、没食子酸、对甲苯磺酸的摩尔比为约1：2.4：1.5)，DMF的用量使磺丁基倍他环糊精钠浓度为0.3M，在120℃加热回流，反应3h，冷却后反应液倾入冰乙醚，析出沉淀，结晶沉淀用水溶解，冰的无水乙醇重结晶，重结晶2次，获得白色结晶，为产品没食子酸改性的磺丁基倍他环糊精钠。经过GPC分子量测试，重均分子量约为2218g/mol，PDI=1.19，计算n约为2.2。
1HNMR (400MHz,D2O,ppm)：δ1.68-1.69， δ2.86-2.87， δ3.44-3.85，δ5.01，δ5.12-5.14，δ6.91。δ5.01，δ5.12-5.14是葡萄糖残基的H，δ3.44-3.85的峰是其他的氢和取代基上的部分H，重叠现象严重，每个峰无法具体归属具体的H。 δ2.86-2.87（磺丁基靠近SO3 -的-CH2-上的两个氢）和δ1.68-1.69(—O—CH2—CH2—CH2 —CH2—SO3 -)的积分面积比例约为1:2，靠近O的CH2在δ3.44-3.85，和环糊精中其他氢重叠，难以区分。相比于磺丁基倍他环糊精钠，没食子酸改性后的磺丁基倍他环糊精钠多了位于化学位移δ6.91ppm的1组峰，是没食子酸酸苯环上2个不活泼H的吸收峰，且其化学位移与莫石子酸单体相比化学位移基本未变化，说明其是成酯而不是被环糊精包合。IR光谱中在1728cm-1处出现了酯基中羰基的伸缩振动吸收谱带，并且羧酸对应的-OH(2600-3200cm-1的宽峰以及920cm-1附近的窄峰)峰消失。以上数据说明实施例1得到的没食子酸和磺丁基倍他环糊精钠成酯的产物，而不是没食子酸被环糊精包合。
制备例2
其他操作和制备例1相同，区别在于没食子酸的用量改为6.33g，对甲苯磺酸用量改3.72g，磺丁基倍他环糊精钠、没食子酸、对甲苯磺酸的摩尔比为约1：3.1：1.8。所得没食子酸改性的磺丁基倍他环糊精钠重均分子量约为2294g/mol，PDI=1.24，计算n约为2.5。
制备例3
其他操作和制备例1相同，区别在于没食子酸的用量改为4.08g，对甲苯磺酸用量改2.89g，磺丁基倍他环糊精钠、没食子酸、对甲苯磺酸的摩尔比为约1：2：1.4。所得没食子酸改性的磺丁基倍他环糊精钠重均分子量约为2145g/mol，PDI=1.24，计算n约为1.8。
制备例2和制备例3得到的没食子酸改性的磺丁基倍他环糊精钠和制备例1的IR谱图基本相同，都出现了1718cm-1处的酯基中羰基的伸缩振动吸收谱带，只是由于取代度的不同, 其强度有所差别。
实施例1
在40-45℃范围内，将一定量的塞来昔布溶于乙醇中，保持40-45℃，加入不同摩尔比例的制备例1制得的没食子酸改性磺丁基倍他环糊精钠饱和水溶液，搅拌1h，冷却至室温，得到白色混悬物，津腾0.22μm PES滤器过滤，过滤后在0.01MPa，70℃下真空干燥即得塞来昔布和没食子酸改性的磺丁基倍他环糊精钠的包合物。对所得包合物的增溶度，以及稳定性进行测试。
增溶度是称取一定量制备得到的包合物在常温条件下超声分散溶解1h，所得饱和溶液经过过滤后，在容量瓶中准确稀释100倍，HLPC测试浓度。未经过包合的塞来昔布在水中包合溶解度仅为0.94μg/mL，和文献记载接近。
稳定性是将制备得到包合物统一配制为以塞来昔布计的8μg/mL的水溶液，经过冻融循环5次后，以塞来昔布HPLC特征峰面积的保留率来评价稳定性。所述冻融循环是样品在-15℃放置2天，恢复常温后，再在40℃，60RH%环境下放置2天，如此重复5次冻融试验。
特征峰保留率=5次冻融试验后特征峰面积/塞来昔布8μg/mL水溶液中特征峰面积×100%。
配方如下表1所示：
Figure 710197DEST_PATH_IMAGE003
从表1数据可以看出，随着环糊精用量增加，包合率一直呈上升趋势，塞来昔布和改性环糊精1的摩尔比为1:1.6时，增溶度在达到最大，此时继续增加环糊精用量，增溶度反而下降。因此以塞来昔布和改性环糊精的摩尔比为1：1.4-1.6为最佳比例。
还测试了制备例2-3得到的改性环糊精钠对塞来昔布的包合增溶作用以及稳定性的评价，结果如下表2所示：
Figure DEST_PATH_IMAGE004
在相同的条件下测试塞来昔布和未改性的磺丁基倍他环糊精钠(取代度4.3)，在不同摩尔比下的包合率，增溶度以及稳定性的评价，结果如下表3所示：
Figure 506246DEST_PATH_IMAGE005
通过表1至表3数据的比较，可以看出采用本发明的没食子酸改性的磺丁基倍他环糊精钠对塞来昔布进行包合后，其同样能增加溶解度，虽然相比于未改性的磺丁基倍他环糊精钠，增溶度有所下降，但是稳定性却得到了明显提升。这对于实际药物的生产，贮存，使用具有极大的优势，特别是对于直接口服的溶液剂型。申请人推测，没食子酸改性的磺丁基倍他环糊精钠和塞来昔布包合物由于特殊的接枝空间位阻，其能够在不影响溶解度的同时，改善了稳定性。增溶倍数的下降，应该与没食子酸本申请溶解性不够好有关，增溶度虽然下降，但仍保持了一个可以接受的程度。
实施例2
将100份塞来昔布和没食子酸改性磺丁基倍他环糊精钠的包合物1-6(塞来昔布和没食子酸改性环糊精的摩尔比=1:1.6)，30份吐温80，4.5份对氨基苯酚加入到500份注射用水和70份乙醇的混合醇水溶液中，搅拌使其完全溶解，津腾0.22μm PES滤器过滤得到塞来昔布口服溶液剂，为无色透明液体。对其进行稳定性测试，加速试验条件是40±2℃，相对湿度55±5RH%，结果如下表4所示，说明在加速试验条件下，存放3个月，所得塞来昔布口服溶液剂的稳定性非常好，基本没有发生变化。
Figure DEST_PATH_IMAGE006
实施例3 生物利用度的测试
按照实施例2的方法将改性/未改性的环糊精和塞来昔布的包合物制成的塞来昔布口服溶液剂，其中包合物分别是实施例1表1的没食子酸改性的环糊精包合物1-5，表2中没食子酸改性的环糊精包合物2-5和3-5，以及实施例1表3中的未改性的环糊精包合物0-3；对照组为使用市售的塞来昔布胶囊(西乐葆，200mg/粒，辉瑞制药有限公司)。对实验动物对比格犬（10±1kg)，进行药代动力学试验，以塞来昔布计给药剂量为20mg/kg，分为实验组和对照组，实验组分别是包合物1-5，包合物2-5，包合物3-5，以及包合物0-3制成的口服溶液剂和对照组(西乐葆)，实验组分别为刚配制的溶液剂(0天)和5次冻融试验后 (-15℃，2d/40℃，60RH%，2d)，比格犬随机分配给实验组和对照组，每组比格犬6只，雌雄各半(实验组中，每种包合物分为2组，分别是未经过冻融试验和经过5次冻融试验的，每组也是比格犬6只，雌雄各半)，禁食16h后分别灌胃给予上述溶液剂和胶囊剂，药代动力学数据如下表5所示：
Figure 229351DEST_PATH_IMAGE007
从表5可以看出，本发明利用没食子酸改性的磺丁基倍他环糊精钠和塞来昔布制得的包合物1-5，2,-5，3-5，在生物利用度方面比未改性的磺丁基倍他环糊精钠和塞来昔布制得的包合物稍差，但包合物的稳定性得到了明显的改善，经过5次冻融试验后，生物利用度没有明显下降。而未改性的环糊精和塞来昔布制得的包合物0-3，经过5次冻融试验后，生物利用度下降较为明显。说明本发明采用没食子酸对磺丁基倍他环糊精钠进行改性后，和塞来昔布制为包合物是成功的，稳定性得到了明显改善，更有利于药物的研发。
实施例4 肾毒性测试
实验动物：昆明种小鼠(20-22g)，通常规饲养7天后，随机抽取，每组8只，雌雄各半，分别设置为实验组1(包合物1-5)，实验组2(包合物2-5)，实验组3(包合物3-5)，实验组4(包合物0-3)和空白对照组，实验组给与本发明制得的塞来昔布口服溶液剂，剂量(按照塞来昔布计)分别为30mg/kg·d和100mg/kg·d；空白对照组给与相同剂量的生理盐水，连续给药7天，处死小鼠，取血清分别测试小鼠血清肌酐(Cr)和尿素氮(BUN)浓度，尿素氮是人体蛋白质代谢的主要产物，肌酐是肌肉代谢产物，二者主要由肾小球排泄，当肾功能收到影响时，小鼠血清中的尿素和肌酐含量会迅速升高，浓度越高，说明肾损伤越严重。测试结果如下表6所示：
1. 血清肌酐的测试方法(苦味酸法)：配制肌酐标准浓度10μmol/L为工作液，4℃保存，设置空白管(蒸馏水)，标准管(工作液)，测试管(血清无蛋白液)。在分光光度计510nm处以空白管归零，读取各管吸光度(A)。按照以下公式计算血清肌酐含量：
Figure DEST_PATH_IMAGE008
，单位μmol/L。
2. 尿素氮的测试方法(乙二酰-肟比色法)：配制尿素标准工作液，浓度10mmol/L，设置空白管(蒸馏水)、标准管(尿素标准工作液)、测试管(待测液)。沸水水浴后，分光光度计测试540nm吸光度，空白管归零，读取各管吸光度(A)，按照以下公式计算血清尿素含量：
Figure 200981DEST_PATH_IMAGE009
，单位mmol/L。
Figure DEST_PATH_IMAGE010
注：与对照组相比，*表示P＜0.05，**表示P＜0.01。
通过表6数据可以发现，塞来昔布包合物的肾毒性呈现浓度依赖性，浓度越高，肾毒性越强。在低剂量(30mg/kg·d)，小鼠服用实验组使用的包合物都呈现出一定的肾毒性，实验组4，即未改性的磺丁基倍他环糊精钠的包合物组和空白对照组相比有显著区别(P＜0.05)，而实验组1-3的没食子酸改性磺丁基倍他环糊精钠的包合物在低剂量下和对照组相比没有显著区别，说明本发明经过没食子酸改性的磺丁基倍他环糊精钠和塞来昔布制备为包合物后，能够显著地降低塞来昔布的肾毒性。
小鼠服用高剂量塞来昔布包合物后，血清肌酐和尿素浓度都明显升高了，说明高剂量塞来昔布包合物对小鼠造成了更强的肾损伤。但是实验组1-3中，血清肌酐和尿素提高的程度没有实验组4高，特别是实验组1和实验组2。说明本发明提供的没食子酸磺丁基倍他环糊精钠包合塞来昔布能够显著降低其肾毒性，更有利于临床使用。
本发明的没食子酸改性的磺丁基倍他环糊精钠和塞来昔布的包合物，相比于磺丁基倍他环糊精钠和塞来昔布的包合物，稳定性有所提升，肾毒性明显降低，非常有利于塞来昔布的进一步研究开发和临床使用。

Claims (6)

1.一种塞来昔布与没食子酸改性磺丁基倍他环糊精钠的包合物，所述没食子酸改性磺丁基倍他环糊精钠具有式(I)的结构简式：
Figure 240505DEST_PATH_IMAGE001
(I)
其中
Figure 548576DEST_PATH_IMAGE002
代表磺丁基倍他环糊精钠，n介于1.8-2.5，所述没食子酸改性磺丁基倍他环糊精钠重均分子量为2100-2400g/mol，所述塞来昔布和没食子酸改性的磺丁基倍他环糊精钠摩尔比为1：1.4-1.6。
2.根据权利要求1所述的塞来昔布与没食子酸改性磺丁基倍他环糊精钠的包合物，其特征在于，所述没食子酸改性的磺丁基倍他环糊精钠制备以β-环糊精为原料，先进行没食子酸酯化改性，再接枝反应磺烷基化；或者直接以磺丁基倍他环糊精钠和没食子酸酯化反应得到。
3.根据权利要求2所述的塞来昔布与没食子酸改性磺丁基倍他环糊精钠的包合物，其特征在于，所述没食子酸改性的磺丁基倍他环糊精钠通过包括以下步骤的制备方法得到：惰性气氛下，将磺丁基倍他环糊精钠，没食子酸，催化剂投入到有机溶剂混匀，回流条件下反应得到没食子酸改性的磺丁基倍他环糊精钠。
4.根据权利要求3所述的塞来昔布与没食子酸改性磺丁基倍他环糊精钠的包合物，其特征在于，所述催化剂是杂多酸、对甲苯磺酸中的至少一种；所述有机溶剂选自DMF，DMSO中的至少一种；所述回流反应是在120-140℃反应3-5h。
5.根据权利要求3所述的塞来昔布与没食子酸改性磺丁基倍他环糊精钠的包合物，其特征在于，磺丁基倍他环糊精钠，没食子酸，催化剂的物质的量比1：2-3.1：1.4-1.8。
6.一种塞来昔布口服溶液剂，包括以下质量份的组分：100份权利要求1-5任一项所述的塞来昔布和没食子酸改性的磺丁基倍他环糊精钠的包合物，20-30份增溶剂，3-6份抗氧剂，500-700份注射用水，70-100份醇溶剂。
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