CN113616813B - 一种布洛芬与没食子酸改性磺丁基倍他环糊精钠的包合物 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了一种布洛芬和没食子酸改性磺丁基倍他环糊精钠的包合物，所述没食子酸改性磺丁基倍他环糊精钠具有式(I)的结构简式：
Figure 616645DEST_PATH_IMAGE001
(I)，其中

Description

一种布洛芬与没食子酸改性磺丁基倍他环糊精钠的包合物
技术领域
本发明涉及布洛芬的包合物，具体涉及一种布洛芬与没食子酸改性磺丁基倍他环糊精钠的包合物。
背景技术
布洛芬是环氧化酶(COX)的强力抑制剂，环氧化酶是一种前列腺素合成酶，而体内前列腺素是一种炎症介质和内源性致热源，布洛芬通过对COX抑制作用，减少前列腺素的合成和释放，降低因为前列腺素聚集引起的炎症反应，并缓解周围神经痛觉。目前，布洛芬作为一种消炎，镇痛药物，是全球范围内的畅销药。
布洛芬对儿童用药，一般采用口服液或者混悬剂的形式，但是有越来越多的临床表现，大剂量或者长期服用布洛芬会导致肾损伤等不良反应。南方医科大学最近的研究，在使用布洛芬的非肾病儿童，急性肾损害发生率高出了23%，使用布洛芬的慢性肾脏病患儿，急性肾损害发生率高出了131%，研究结果表明布洛芬的剂量与急性肾损害风险呈正相关，布洛芬会增加急性肾损害风险，尤其是对于慢性肾脏病患者来讲，风险显著增大。此外，还有有病例显示，某患者无肾病疾病史，间断服用布洛芬4年，显示血尿酸，Scr值都高于正常平均值，CT检查表示肾脏表面凹凸不平，体积减小。根据诺式不良反应评估评判布洛芬的关联性为“可能”，提示患者的慢性肾病可能与长期服用布洛芬有关。正常人能够代偿抑制前列腺素所引起的肾变化，但是对儿童，老年人，以及具有肾损伤，肾疾病，肾功能异常的患者来说，服用布洛芬，出现肾并发症的危险加大，大剂量的布洛芬可能导致急性肾衰竭。因此，需要研发新的给药形式降低布洛芬的肾毒性，特别对儿童服用布洛芬类制剂具有重要意义。
CN112891311A公开了一种低肾毒性布洛芬纳米微粒，其实将布洛芬和来自黄精多糖，阿拉伯半乳糖、甘草酸和甘草酸二钠以及助流剂研磨得到。但是其工艺复杂，布洛芬的生物利用度不高，而且不能达到缓释的效果。该专利的布洛芬纳米微粒需要每日服用多次才能达到镇痛作用。
布洛芬的水溶性差，为了增加生物利用度，需要对布洛芬进行增溶。有文献报道，用2-羟丙基-β-环糊精(HP-β-CD)和布洛芬进行增溶。但是虽然相比于β-CD，HP-β-CD溶血作用，肾毒性已经得到了很大改善，但是HP-β-CD本身仍具有一定的肾毒性。文献报道，磺丁基-β-环糊精(SBE-β-CD)相比于HP-β-CD，副作用小，增溶效果提高，具有降低的溶血作用，并且肾毒性也要低。但是发明人经过动物试验，发现布洛芬和SBE-β-CD的包合物，虽然肾毒性有一定程度降低，但是在高剂量下仍显示出较高的肾毒性。
CN110283259A直接将布洛芬和β-环糊精进行酯化，布洛芬和β-环糊精的6位羟基反应成酯，以改善布洛芬的缓释性能，但并没有解决布洛芬肾毒性的问题，而且其所用的β-环糊精本身就属于肾毒性较强的一种辅料。此外，该专利的制备工艺复杂，需要使用昂贵的羧基活化试剂CDI，成本过高，并不适合工业化的大规模生产。
因此开发一种布洛芬生物利用度提高，同时肾毒性减低的药物，具有非常重要的意义。
发明内容
为克服现有技术中布洛芬溶解性差，肾毒性高，本发明提供了一种布洛芬与没食子酸改性磺丁基倍他环糊精钠的包合物，其增溶效果好，稳定性高，并且肾毒性明显降低，为布洛芬的新的剂型形式和临床使用提供了便利。
本发明要解决的技术问题通过以下技术方案得以实现：
一种布洛芬和没食子酸改性磺丁基倍他环糊精钠的包合物，所述没食子酸改性磺丁基倍他环糊精钠具有式(I)的结构简式：
Figure DEST_PATH_IMAGE001
(I)
其中
Figure DEST_PATH_IMAGE002
代表磺丁基倍他环糊精钠，n介于1.2-2.6。
优选地，在式(I)结构简式中，n介于1.6-2.3。
所述没食子酸改性磺丁基倍他环糊精钠重均分子量为2100-2400g/mol。
环糊精是一大类要药用辅料，经常用于包合不溶性的药物以改善药物制剂的溶解性能。现有技术有采用环糊精钠衍生物与齐拉西酮及其盐进行包合制备包合物的报道，相比于羟丙基-β-环糊精，磺丁基-β-环糊精钠具有更好的安全性好、更高的包合率和增溶倍数，适合于难溶性药物制备为包合物后配制为适用于口服的剂型，比如口服冻干粉，混悬剂，口服溶液剂。
磺丁基倍他环糊精钠还有一些表面的羟基没有反应，特别是6位的伯羟基，反应活性比2位和3位的仲羟基反应活性高，方便进行醚化、酯化、氧化、交联等化学改性方式。发明人使用没食子酸对磺丁基倍他环糊精钠进行改性后，再对布洛芬进行包合，所得包合物具有很好的水溶性和生物利用度，发明人还预料不到地发现，没食子酸改性后，包合物的稳定性有明显改善，同时生物学的小鼠试验表明，布洛芬和没食子酸改性的磺丁基-β-环糊精钠制备得到的包合物，肾毒性明显降低，提高了布洛芬使用的安全性。此外，本发明制备得到的布洛芬和没食子酸改性磺丁基倍他环糊精钠的包合物，半衰期比单纯的布洛芬有所延长，说明环糊精的保护还能起到一定的缓释效果。
本发明对磺丁基-β-环糊精的改性虽然使得药物的生产成本提高，但带来的好处和优势是可以通过其肾毒性的降低弥补的，因此仍具有继续研发的意义和临床使用的前景。
所述没食子酸改性的磺丁基倍他环糊精钠可以以β-环糊精为原料，先进行没食子酸改性，再接枝反应磺烷基化；可以参考发明人在前的专利202111083318.7中记载的方法制备，在商购的磺丁基倍他环糊精钠基础上和没食子酸酯化反应得到。
本发明优选采用包括以下步骤的方法制备没食子酸改性的磺丁基倍他环糊精钠：惰性气氛下，将磺丁基倍他环糊精钠，没食子酸，催化剂投入到有机溶剂混匀，回流条件下反应，冷却后反应液倾入不良溶剂中，析出沉淀，重结晶，最终得到没食子酸改性改性的磺丁基倍他环糊精钠，为白色结晶。
所述磺丁基倍他环糊精钠的平均取代度为3.5-5.5，优选为4-4.6。所用原料磺丁基倍他环糊精钠的平均取代度不能太大，否则6位伯羟基含量太少，而没食子酸上羧基由于苯环的存在，空间位阻较大，反应效率降低；如果平均取代度太低，包合物的包合率不够，而且生物利用度也会下降。因此，申请人经过大量实验，选择合适平均取代度的的磺丁基倍他环糊精钠作为原料，利用其剩余的6-位伯羟基和没食子酸反应得到的改性磺丁基倍他环糊精钠具有优异的包合率，制成的包合物生物利用度高，稳定性好。
进一步地，所述惰性气氛优选为氩气气氛；所述不良溶剂为冰乙醚。
进一步地，所述催化剂是杂多酸、对甲苯磺酸中的至少一种；所述有机溶剂选自DMF，DMSO中的至少一种。
进一步地，所述加热回流反应在120-140℃反应3-5h，重结晶是用水溶解后，投入到无水乙醇和/或丙酮中进行重结晶。
进一步地，磺丁基倍他环糊精钠，没食子酸，催化剂的物质的量比为1：1.5-3.5：1-2，优选1：1.8-2.6：1.4-1.8。
本发明所述布洛芬和没食子酸改性的磺丁基倍他环糊精钠的包合物的制备方法为本领域所熟知，在本发明一个具体实施方式中，所述包合物是布洛芬溶于有机溶剂中，加入没食子酸改性的磺丁基-β-环糊精钠的水溶液，搅拌，冷却，过滤，真空干燥即得包合物。在包合物的制备方法中，布洛芬和没食子酸改性的磺丁基-β-环糊精钠摩尔比为1：1-1.7，优选为1：1.2-1.4。在上述比例范围内，所得包合物的包封率，增溶性和稳定性的综合性能达到最优。
本发明还提供了一种布洛芬的口服液，包括以下质量份的组分：100份布洛芬和没食子酸改性的磺丁基-β-环糊精钠的包合物，300-500份水，可选地，还包括着色剂，稳定剂，矫味剂等辅料。
本发明相取得了以下有益效果：
本发明制备得到的布洛芬和没食子酸改性的磺丁基-β-环糊精的包合物，具有优异的溶解性、稳定性。发明人预料不到地发现，以没食子酸对SBE-β-CD改性后制和布洛芬制成的包合物，能够有效的降低了布洛芬的肾毒性，使得布洛芬的安全性得到了明显改善，适合儿童、老人、以及肾损伤病患的服用。
具体实施方式
磺丁基倍他环糊精钠采购自西安德立生物化工有限公司，平均取代度约为4.3，分子量1814g/mol；
布洛芬原料药采购自山东新华制药厂，纯度＞99.9%；Cr测试试剂盒(苦味酸法)，BUN测试试剂盒(乙二酰-肟比色法)采购自南京博研生物科技有限公司。
本发明实施例中所述“份”若无特别说明，均为质量份，所述%若无特别说明，均指质量百分比。
制备例1
氮气气氛下，向含有无水处理的DMF溶剂100mL的反应器投入21.77g磺丁基倍他环糊精钠、4.28g没食子酸、3.10g对甲苯磺酸(磺丁基倍他环糊精钠、没食子酸、对甲苯磺酸的摩尔比为约1：2.1：1.5)，DMF的用量使磺丁基倍他环糊精钠浓度为0.3M，在120℃加热回流，反应3h，冷却后反应液倾入冰乙醚，析出沉淀，结晶沉淀用水溶解，冰的无水乙醇重结晶，重结晶2次，获得白色结晶，为产品没食子酸改性的磺丁基倍他环糊精钠。经过GPC分子量测试，重均分子量约为2157g/mol，PDI=1.18，计算n约为1.9。
1HNMR (400MHz,D2O,ppm)：δ1.68-1.69， δ2.86-2.87， δ3.44-3.85，δ5.01，δ5.12-5.14，δ6.91。其中δ5.01，δ5.12-5.14是葡萄糖残基的H，δ3.44-3.85的峰是其他的氢和取代基上的部分H，重叠现象严重，每个峰无法具体归属具体的H。 δ2.86-2.87（磺丁基靠近SO3 -的-CH2-上的两个氢）和δ1.68-1.69(—O—CH2—CH2—CH2 —CH2—SO3 -)的积分面积比例约为1:2，靠近O的CH2在δ3.44-3.85，和环糊精中其他氢重叠，难以区分。相比于磺丁基倍他环糊精钠，没食子酸改性后的磺丁基倍他环糊精钠多了位于化学位移δ6.91ppm的1组峰，归属为没食子酸苯环上2个不活泼H的吸收峰，且其化学位移与没食子酸单体相比化学位移基本未变化。此外，IR光谱中在1728cm-1处出现了酯基中羰基的伸缩振动吸收谱带，并且羧酸对应的-OH(2600-3200cm-1的宽峰以及920cm-1附近的窄峰)峰消失。以上数据说明实施例1得到的没食子酸和磺丁基倍他环糊精钠成酯的产物，而不是没食子酸被环糊精包合。
制备例2
其他操作和制备例1相同，区别在于没食子酸的用量改为5.30g，对甲苯磺酸用量改3.51g，磺丁基倍他环糊精钠、没食子酸、对甲苯磺酸的摩尔比为约1：2.6：1.7。所得没食子酸改性的磺丁基倍他环糊精钠重均分子量约为2236g/mol，PDI=1.20，计算n约为2.3。
制备例3
其他操作和制备例1相同，区别在于没食子酸的用量改为3.67g，对甲苯磺酸用量改2.89g，磺丁基倍他环糊精钠、没食子酸、对甲苯磺酸的摩尔比为约1：1.8：1.4。所得没食子酸改性的磺丁基倍他环糊精钠重均分子量约为2105g/mol，PDI=1.19，计算n约为1.6。
制备例2和制备例3得到的没食子酸改性的磺丁基倍他环糊精钠和制备例1的IR谱图基本相同，都出现了1718cm-1处的酯基中羰基的伸缩振动吸收谱带，只是由于取代度的不同, 其强度有所差别。
实施例1
在45℃，将一定量的布洛芬溶于乙醇中，60℃保温，缓慢滴加缓慢加入不同摩尔比例的制备例1制得的没食子酸改性磺丁基倍他环糊精钠饱和水溶液，600r/min搅拌1h，冷却至室温，得到白色混悬物，津腾0.22μm PES滤器过滤，过滤后在0.01MPa，70℃下真空干燥即得布洛芬和没食子酸改性的磺丁基倍他环糊精钠的包合物。对所得包合物的增溶度进行测试。增溶度是称取一定量制备得到的包合物在常温条件下超声分散溶解1h，所得饱和溶液经过过滤后，在容量瓶中准确稀释100倍，HPLC测试布洛芬浓度。未经过包合的布洛芬在pH=7.0的水中溶解度为0.073mg/mL。
稳定性是将制备得到包合物统一配制为以布洛芬计的5mg/mL的水溶液，经过冻融循环5次后，以布洛芬HPLC特征峰面积的保留率来评价稳定性。所述冻融循环是样品在-15℃放置2天，恢复常温后，再在40℃，60RH%环境下放置2天，如此重复5次冻融试验。
特征峰保留率=5次冻融试验后特征峰面积/布洛芬5mg/mL水溶液中特征峰面积×100%。
配方和结果如下表1所示：
表1
Figure DEST_PATH_IMAGE003
从表1数据可以看出，随着环糊精用量增加，包合率一直呈上升趋势，布洛芬和改性环糊精1的摩尔比为1:1.4时，增溶度在达到最大，此时继续增加环糊精用量，增溶度反而下降。因此以布洛芬和改性环糊精的摩尔比为1：1.2-1.4为最佳比例。
还测试了制备例2和制备例3得到的改性环糊精钠对布洛芬的包合增溶作用，结果如下表2所示：
表2
Figure DEST_PATH_IMAGE004
在相同的条件下测试布洛芬和未改性的磺丁基倍他环糊精钠(取代度4.3)，在不同摩尔比下的增溶度，结果如下表3所示：
表3
Figure DEST_PATH_IMAGE005
通过表1至表3数据的比较，可以看出采用本发明的没食子酸改性的磺丁基倍他环糊精钠对布洛芬进行包合后，其同样能增加溶解度，虽然相比于未改性的磺丁基倍他环糊精钠，增溶度有所下降，原因是改性引入的没食子酸酯基团亲水性不如磺丁基钠，但是包合物的增溶度已经足够满足临床实际用要求。而且经过没食子酸改性后的磺丁基倍他环糊精钠制备得到的包合物，相比于未改性的磺丁基倍他环糊精钠，所得布洛芬的包合物稳定性更好，特别是在水介质中的口服溶液剂，这在临床使用提供了优势。
以上数据证明了本发明没食子酸改性的磺丁基-β-环糊精对布洛芬有很好的增溶作用，但是增溶倍数大，不一定意味着生物利用度也高，因为难溶性药物被包合后，递送人体内吸收部分时，需要将药物释放出来，药物以游离形式进入血液才能完成有效的作用。因此，对于生物利用度还需要进一步做药代动力学的试验证实。
实施例2
将100份布洛芬和没食子酸改性磺丁基倍他环糊精钠的包合物1-4(布洛芬和没食子酸改性环糊精的摩尔比=1:1.4)，加入到400份注射用水中，搅拌使其完全溶解，津腾0.22μm PES滤器过滤，得到布洛芬口服液。
对布洛芬口服液在加速条件下存放3个月，进行稳定性测试，加速试验条件是40±2℃，相对湿度65±5RH%，结果如下表4所示，说明在加速试验条件下，本发明所得布洛芬口服溶液剂的稳定性非常好，基本没有发生变化。
表4
Figure DEST_PATH_IMAGE006
实施例3 生物利用度的测试
按照实施例2的方法将改性/未改性的环糊精和布洛芬的包合物制成的布洛芬口服溶液剂，其中包合物分别是实施例1表1的没食子酸改性的环糊精包合物1-4，表2中没食子酸改性的环糊精包合物2-4和3-4，以及实施例1表3中的未改性的环糊精包合物0-4；对照组为使用市售的布洛芬口服液(神威药业集团有限公司，规格10mL：0.1g)。对实验动物大白鼠（300±20g，雌雄各半)，进行药代动力学试验，布洛芬计给药剂量为20mg/kg，分为实验组和对照组，实验组分别是包合物1-4，包合物2-4，包合物3-4，以及包合物0-4制成的口服溶液剂和对照组，实验组分别为刚配制的溶液剂(0天)和5次冻融试验后 (-15℃，2d/40℃，60RH%，2d)。
大白鼠随机分配给实验组和对照组，每组8只，雌雄各半(实验组中，每种包合物分为2组，分别是未经过冻融试验和经过5次冻融试验的，每组也是大白鼠8只，雌雄各半)，禁食16h后分别灌胃给予上述溶液剂和胶囊剂，药代动力学数据如下表5所示：
表5
Figure DEST_PATH_IMAGE007
从表5可以看出，本发明利用没食子酸改性的磺丁基倍他环糊精钠和布洛芬制得的包合物1-4，2-4，3-4，在生物利用度方面比未改性的磺丁基倍他环糊精钠和布洛芬制得的包合物稍差，但包合物的稳定性得到了改善，经过5次冻融试验后，生物利用度没有明显下降。稳定性相对变弱。说明本发明采用没食子酸对磺丁基倍他环糊精钠进行改性后，和布洛芬制为包合物是成功的，稳定性得到了改善，更有利于药物的研发。
实施例4 肾毒性测试
实验动物：昆明种小鼠(20-22g)，通常规饲养7天后，随机抽取，每组8只，雌雄各半，分别设置为实验组1(包合物1-4)，实验组2(包合物2-4)，实验组3(包合物3-4)，实验组4(包合物0-4)和空白对照组，实验组给与本发明制得的布洛芬口服溶液剂，剂量(按照布洛芬计)分别为30mg/kg·d和100mg/kg·d；空白对照组给与相同剂量的生理盐水，连续给药7天，处死小鼠，取血清分别测试小鼠血清肌酐(Cr)和尿素氮(BUN)浓度，尿素氮是人体蛋白质代谢的主要产物，肌酐是肌肉代谢产物，二者主要由肾小球排泄，当肾功能收到影响时，小鼠血清中的尿素和肌酐含量会迅速升高，浓度越高，说明肾损伤越严重。测试结果如下表6所示。
1. 血清肌酐的测试方法(苦味酸法)：配制肌酐标准浓度10μmol/L为工作液，4℃保存，设置空白管(蒸馏水)，标准管(工作液)，测试管(血清无蛋白滤液)。在分光光度计510nm处以空白管归零，读取各管吸光度(A)。按照以下公式计算血清肌酐含量：
Figure DEST_PATH_IMAGE008
，单位μmol/L。
2. 尿素氮的测试方法(乙二酰-肟比色法)：配制尿素标准工作液，浓度10mmol/L，设置空白管(蒸馏水)、标准管(尿素标准工作液)、测试管(待测液)。沸水水浴后，分光光度计测试540nm吸光度，空白管归零，读取各管吸光度(A)，按照以下公式计算血清尿素含量：
Figure DEST_PATH_IMAGE009
，单位mmol/L。
表6
Figure DEST_PATH_IMAGE010
注：与对照组相比，*表示P＜0.05，**表示P＜0.01。
通过表6数据可以发现，布洛芬包合物的肾毒性呈现浓度依赖性，浓度越高，肾毒性越强。在低剂量(30mg/kg·d)，小鼠服用实验组使用的包合物都呈现出一定的肾毒性，实验组4，即未改性的磺丁基倍他环糊精钠的包合物组和空白对照组相比有显著区别(P＜0.05)，而实验组1-3的没食子酸改性磺丁基倍他环糊精钠的包合物在低剂量下和对照组相比没有显著区别(P大于0.05)，说明本发明经过没食子酸改性的磺丁基倍他环糊精钠和布洛芬制备为包合物后，能够显著地降低布洛芬的肾毒性。
小鼠服用高剂量布洛芬包合物后，血清肌酐和尿素浓度都明显升高了，说明高剂量布洛芬包合物对小鼠造成了更强的肾损伤，布洛芬的肾毒性有明显的浓度依赖性。但是实验组1-3中，血清肌酐和尿素提高的程度没有实验组4高。说明本发明提供的没食子酸改性的磺丁基倍他环糊精钠对布洛芬进行包合后，能够显著降低布洛芬肾毒性，更有利于临床使用。
本发明的没食子酸改性的磺丁基倍他环糊精钠和布洛芬的包合物，相比于磺丁基倍他环糊精钠和布洛芬的包合物，稳定性有所提升，肾毒性明显降低，可用于肾功能损伤病患，或者用于小儿和老人肾功能不强的人群服用。

Claims (7)

1.一种布洛芬和没食子酸改性磺丁基倍他环糊精钠的包合物，所述没食子酸改性磺丁基倍他环糊精钠具有式(I)的结构简式：
Figure 741421DEST_PATH_IMAGE001
(I)
其中
Figure 924141DEST_PATH_IMAGE002
代表磺丁基倍他环糊精钠；
n介于1.6-2.3；
所述没食子酸改性的磺丁基倍他环糊精钠通过包括以下的制备方法得到：惰性气氛下，将磺丁基倍他环糊精钠，没食子酸，催化剂投入到有机溶剂混匀，回流条件下反应，冷却后反应液倾入不良溶剂中，析出沉淀，重结晶，最终得到没食子酸改性的磺丁基倍他环糊精钠；所述磺丁基倍他环糊精钠的平均取代度为4-4.6；磺丁基倍他环糊精钠，没食子酸，催化剂的物质的量比为1：1.8-2.6：1.4-1.7；
所述包合物制备中，布洛芬和没食子酸改性的磺丁基倍他环糊精钠摩尔比为1：1-1.7。
2.根据权利要求1所述的布洛芬和没食子酸改性磺丁基倍他环糊精钠的包合物，其特征在于，所述没食子酸改性磺丁基倍他环糊精钠重均分子量为2100-2400g/mol。
3.根据权利要求1所述的布洛芬和没食子酸改性磺丁基倍他环糊精钠的包合物，其特征在于，所述催化剂是杂多酸、对甲苯磺酸中的至少一种；所述有机溶剂选自DMF，DMSO中的至少一种。
4.根据权利要求1所述的布洛芬和没食子酸改性磺丁基倍他环糊精钠的包合物，其特征在于，所述回流反应在120-140℃反应3-5h，重结晶是用水溶解后，投入到无水乙醇和/或丙酮中进行重结晶。
5.根据权利要求1所述的布洛芬和没食子酸改性磺丁基倍他环糊精钠的包合物，其特征在于，所述不良溶剂为冰乙醚。
6.根据权利要求1所述的布洛芬和没食子酸改性磺丁基倍他环糊精钠的包合物，其特征在于，所述包合物制备中，布洛芬和没食子酸改性的磺丁基倍他环糊精钠摩尔比为1：1.2-1.4。
7.一种布洛芬口服液，包括以下质量份的组分：100份权利要求1-6任一项所述布洛芬和没食子酸改性的磺丁基-β-环糊精钠的包合物，300-500份水。
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CN100503647C (zh) * 2005-11-02 2009-06-24 南京师范大学 羟丙基-磺丁基-β-环糊精及其制备方法、分析方法以及在药学上的应用
WO2009041666A1 (ja) * 2007-09-28 2009-04-02 Nanodex Inc. 葉酸修飾されたシクロデキストリン化合物、その製造方法、標的指向性薬物送達システム用の薬物送達剤、医薬組成物及び造影剤
CN101991540A (zh) * 2009-08-27 2011-03-30 杭州赛利药物研究所有限公司 一种布洛芬注射剂及其制备方法
CN109867734A (zh) * 2017-12-05 2019-06-11 天津工业大学 一类咖啡酸修饰的环糊精衍生物及其制备方法
CN113045689B (zh) * 2021-03-24 2022-03-29 齐鲁工业大学 一种小檗碱-环糊精缀合物
CN113197872B (zh) * 2021-06-16 2022-07-26 奥信阳光(北京)药业科技有限公司 一种稳定性改善的丁苯酞口服冻干粉及其制备方法和用途
CN113336874B (zh) * 2021-08-05 2021-10-29 奥信阳光(北京)药业科技有限公司 一种塞来昔布与内酯改性磺丁基倍他环糊精钠的包合物及其制备方法

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