JPH05504783A - 水溶解性の高いシクロデキストリン誘導体組成物及びその用途 - Google Patents

Abstract

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Description

【発明の詳細な説明】 水性溶解性の高いシクロデキストリンの誘導体およびその用途 皮舌立互 本発明は、シクロデキストリン誘導体および包接化合物形成剤としての該誘導体 の薬剤応用に関する。

！見ユ歪 シクロデキストリン（ＣＤ）は、バクテリアであるバシラスマセランス（Ｂａｃ ｉｌｌｕｓ　ｍａｃｅｒａｎｓ）により形成される酵素であるシクロデキストリ ントランスグリコシラーゼの作用による澱粉の分解によって得られる一群の環状 の同族オリゴ糖である。公表されている方法として、シクロデキストリンを形成 しかつ単離するとともに７クロデキストリントランスグリコシラーゼを形成する ものがある。

シクロデキストリンは、アミロースの場合と同様に、結合により１．４−位置で 結合された６つ以上のα−Ｄ−グルコビラノース単位を含む環状分子である。か かる環状構造により、この分子は、還元末端基も非還元末端基も持たないことに 特徴がある。

この分子は、ヒドロキシル基がグルコビラノース単位の２−１３−および６−位 置にある概略式（１）により下記のように示される。

変数ｎは、４乃至６またはそれ以上の数とすることができる。

ｎ＝４である場合には、分子はα−シクロデキストリンまたはシクロへキサアミ ロースとして広く知られ、ｎ＝５である場合には分子はβ−シクロデキストリン またはシクロへブタアミロースとして広く知られ、ｎ＝６である場合には分子は γ−シクロデキストリンまたはシクロフタアミロースとして広く知られている。

ここで、「シクロデキストリン」とは、上記した形態のシクロデキストリンとと もに、ｎ＞６である場合の分子を含むものである。

環状構造と、α−Ｄ−グルコビラノースの確認との結果、ゲルコンド結合を中心 とする自由回転が制限されるとともに、シクロデキストリンは、錐状体の小さい 端部に位置する第１ヒドロキシルを有しかつ錐状体の大きい開口部に位置する第 ２ヒドロキシルを有する円錐状分子として存在する。キャビティは、グルコシド 酸素原子とともにＣ１およびＣ３からの水素原子によりライニングされることに より、外面は親水性であるが、比較的親油性のキャビティとなる。

２つの異なる極性領域と、複合化の際に生ずる溶媒構造の変化とにより、シクロ デキストリンは、種々の有機および無機分子と複合化合物（ｃｏｍｐｌｏｘ）を 形成する能力を有する。分子による／クロデキストリン包接化合物の形成は、「 ホスト−ゲスト」現象と呼ばれる。

シクロデキストリンのこれらの独特の特性により、界面活性剤として農業および 水処理において、また薬剤供給系において商業的に応用されることになった。シ クロデキストリンを薬学の分野において応用することにより、時限解放マイクロ カプセル化を実現し、安定性を改良し、しかも種々の薬剤の水溶解性を増大させ ることができるようになった。

シクロデキストリンは、薬剤の溶解速度を改善することが広く知られている。し かしながら、形成される化合物もまた、水溶液中で安定しているので、薬剤の飽 和溶解度の上昇に伴って、溶解性が改善される。残念ながら、殆どの薬剤と最も 安定な化合物を形成する実際のβ−シクロデキストリンは、水溶解性が最低であ るので、これにより化合物化される薬剤は、治療１度の溶液とすることができな い。その理由は、β−シクロデキストリン自身の結晶構造によるものと考えられ る。

シクロデキストリンを化学的に修飾すると、その特性を調整できることが知られ ている。電気的に中性の７クロデキストリンがバーマーター（Ｐａｒｍｅｒｔｅ ｒ）等（米国特許第３，４５３，２５９号）およびグラメラ（Ｇｒａｍｅｒａ） 等（米国特許第３，４５９，７３１号）により説明されている。これらは、シク ロデキストリンの種々のエポキシドまたは有機ハロゲン化物との縮合反応により 得られる。

他の誘導体として、カチオン特性を有するシクロデキストリン［パーマ−ター（ １）米国特許第３．４５３．２５７号］、不溶性架橋シクロデキストリン［スル ムズ（Ｓｏｌｍｓ）の米国特許第３．４２０．７８８号］および陰イオン特性を 有するシクロデキストリン［パーマ−ター（Ｉ　Ｉ）　、米国特許第３，４２６ ，０１１号］がある。陰イオン特性を有するシクロデキストリン誘導体の中で、 カルボン酸、ホスホラス酸（ｐｈｏｓｐｈｏｒｕｓ　ａｃｉｄ）　、亜ホスフィ ン酸、ホスホン酸、燐酸、チオホスホン酸、チオホスフィン酸およびスルホン酸 ［上記したパーマ−ター（Ｉ　Ｉ）参照］が親シクロデキストリンに付加されて いる。

シクロデキストリンは、薬剤分配システムにおいて用途を見出した。「ゲスト」 薬剤分子の「ホスト」として、これらの包接化合物は、本貫的に低い水溶解性を 有する薬剤に対して大きい水溶解性を示している［ジョーンズ（Ｊｏｎｅｓ）の 米国特許第４，５５５，５０４号］　。

かかる可溶化により、幾つかの薬剤の生物利用性が改善される。

包接化合物として、幾つかの薬剤は水溶液において改善された化学安定性を示し ている［ハラダ（Ｈａｒａｄａ）等の米国特許第４，４９７゜８０３号およびハ ヤシ（ｌ’１ａｙａｓｈｉ）等の釆国特許第３，８１６．３９４号］。さらに、 シクロデキストリンは、水溶性の大きい薬剤の放出を制御するうえで有効である ことがわかった［フリートマン（Ｆｒｉｅｄｍａｎ）の米国特許第４，７７４， ３２９号］。

かかる薬学的な有用性にも拘らず、シクロデキストリンは制限がないというわけ ではない。シクロデキストリンは代謝が行なわれていない人体に入ると腎毒性を 示すので、臨床環境でのシクロデキストリンの使用は経口および局所投与形態に 限定される。哺乳類酵素は線状澱粉分子の分解に特異性を示すので、シクロデキ ストリンは殆どが未代謝のまま残り、再循環性および再吸着性により末端細管細 胞に蓄積する。

シクロデキストリンおよびその誘導体は、殆どが結晶性固体であり、腎臓組織内 の濃度は細胞の壊死を引き起こす結晶形態による。

結晶性シクロデキストリン薬剤化合物は、水溶性の包接化合物を形成するが、舌 下投与に対する有用性が制限を受けていた。

非特異的な態様で親のシクロデキストリンを誘導体化することにより、シクロデ キストリン薬剤化合物における結晶の形成を抑制して、多数のシクロデキストリ ン誘導体成分を含む非晶質混合物を得る努力がなされてきた［ピサ（Ｐｉｔｈａ ）の米国特許第４，５９６．７９５号および同第４，７２７．０６４号参照］。

凡肌五回丞 本発明は、単一の誘導体としておよび誘導体の混合物として存在する精製された シクロデキストリン誘導体を提供する。これらは、シクロデキストリン出発材料 を、特定の陰イオン型置換基、即ち、（Ｃ２−Ｃ，アルキレン）−ＳＯ，−陰イ オン置換基をシクロデキストリン分子に導入する試薬とともに加熱することによ り得られる。

これらは、著しく高められた水溶解性と有利に低い毒性を有することが判明した 。より一層置換が行なわれたシクロデキストリン誘導体は、膜の破壊を実買上引 き起こさないという利点を有することがさらに判明した。これらの誘導体化され たシクロデキストリンは、非経口的薬剤配合物およびその他の関連する用途にお ける包接化合物形成剤として有用である。

図面の簡単な説明 本発明の一層完全な理解と本発明による利点の多くは、以下の詳細な説明を添付 図面に関して検討する場合に一層良好に理解することができるものであり、添付 図面において、第１図は、誘導体化されていないシクロデキストリン、ヒドロキ シプロピル誘導体化シクロデキストリンおよび本発明の２つのスルホアルキルシ クロデキストリン誘導体に関するマウスにおける蓄積性床シクロデキストリン排 出を示し、 第２および３図は、本発明のより一層置換されたアルキルスルホン酸による膜破 壊が、赤血球溶血研究により測定した場合に、モノ置換アルキルスルホン酸誘導 体と比較して少なく、誘導体化されていないシクロデキストリンが膜破壊を最も 引き起こすことを示すとともに、本発明のモノ置換アルキルスルホンサン誘導体 が赤血球溶血研究により同じく測定した場合に、ヒドロキシプロピルシクロデキ ストリン誘導体と略同程度の膜破壊を引き起こすことを示すデータであり、 第４．５および６図は、本発明のスルホアルキルンクロデキストリン誘導体とジ ゴキシンまたはプロゲステロンとの平衡の会合定数が、ヒドロキシプロピルシク ロデキストリン誘導体とジゴキサンまたはプロゲステロンとの平衡の会合定数よ りもかなり大きいことを示し、 第７．８．９および１０図は、フェニトインおよびテストステロンにより、本発 明のスルホアルキルンクロデキストリン誘導体がヒドロキシプロピルシクロデキ ストリン誘導体と比較して著しく大きい会合定数を有することを同様に示す。

Ｂを　だの　の乏 このように、本発明は、薬剤用途に適したシクロデキストリン誘導体を提供する ものである。これらの誘導体は、薬剤との包接化合物形成剤として使用して、非 経口およびその他の薬剤配合物において有用な包接化合物を提供するのに適して いる。シクロデキストリン誘導体をつ（りかつ単離する手順もまた、提供されて いる。

本発明のシクロデキストリンは、（Ｃ，−、アルキレン）−５Ｏｆｆ−基により 官能性が付与されており、かくして、荷電種（ｃｈａｒｇｅｃｌ　５ｐｅａｉｅ ｓ）である。これらの化合物が著しい低いレベルの毒性を有していることが判明 したという事実は、シクロデキストリン誘導体が毒性をなくすために電気的中性 を保持しなければならないという先行技術を考えれば、驚くべきことである［ユ タ州、ツルトレイクツティにおいて１９８７年２月２３−２７日に行なわれた「 薬剤分配システムにおける最近の進歩に関する第３回国際シンポジウム」におけ るピサ（Ｐｉｔｈａ）の［水溶性非晶買Ｊ　（”Ａｍｏｒｐｈｏｕｓ　Ｗａｔｅ ｒ−３ｏｌｕｂｌｅ”）を参照］。

本発明の７クロデキストリン誘導体の高い水溶解性およびその結果得られる腎毒 性の低下は、シクロデキストリン誘導体の溶解度を高いレベルに保持するために 誘導体の混合物を使用すべきであるという米国特許第４．７２７，０６４号の記 載に照らせば、さらに驚くべきことである。

本発明のスルホアルキルシクロデキストリン誘導体により呈される水溶解性は、 スルホン酸成分の溶媒和作用により得られるものと考えられる。かくして、本発 明のシクロデキストリン誘導体の不均質混合物は、観察される高められた溶媒和 作用が生ずるための要件ではない。スルホアルキルエーテル誘導体の混合物は本 発明に従って使用することができるが、かかる混合物は溶解性を高めるのに必要 とはされない。

好ましい実施例（１）においては、本発明のシクロデキストリン誘導体は、次式 （２） により示される構造を有しており、上記式において、　ｎは４．５または６であ り、 Ｒ，、Ｒ２、Ｒ，、Ｒ，、Ｒ，、Ｒ，、Ｒ，、Ｒ，およびＲ１はそれぞれ、０− または０−（Ｃ，、アルキレン）−ＳＯ，−基であり、Ｒ１およびＲ２の少なく とも一方は０−（Ｃ，、アルキレン）−ＳＯ，−基、好ましくは、Ｏ−（ＣＨ， ）−、Ｓｏ、−基であり、ｍは２乃至６、好ましくは、２乃至４（例えば、○Ｃ Ｈ，ＣＨ２ＣＨ２５○、−またはＯＣＨ２ｃＨ２ＣＨ，ＣＨ２５○、−）であり 、Ｓｌ、Ｓ２、Ｓ８、Ｓ４、Ｓｌ、Ｓ６、Ｓ２、Ｓ、およびＳ、はそれぞれ、例 えば、Ｈ−、アルカリ金属（例えば、Ｌｉ”　、Ｎａ−１Ｋ−）、アルカリ土類 金属（例えば、Ｃａ−’、Ｍｇ″２）、アンモニウムイオン、並びに、Ｃ１−６ アルキルアミン、ピペリジン、ピラジン、Ｃ１４アルカノールアミンおよびＣ４ −、シクロアルカノールアミンのようなアミン陽イオンをはじめとする薬学的に 許容することができる陽イオンである。

別の好ましい実施例（２）においては、Ｒ＋　Ｉ’！Ｏ−（Ｃ２４フルキレン） −５Ｏｓ−基、好ましくは、０−（ＣＨ，）−、Ｓｏ、−基（例えば、ＯＣＨ， ＣＨ，ＣＨ２５○、−またｔｔＯＣＨｚ　ＣＨ，ＣＨ，ＣＨ２５ｏ、−）　であ り、Ｒ２乃至ＲｏはＯ−であり、しかも Ｓ、乃至Ｓ、は、上記実施例（１）において述べた通りである。

別の好ましい実施例（３）においては、Ｒ，、Ｒ，およびＲ３は、０−（Ｃ，、 アルキレン）−５０，−基、好ましくは、Ｏ−（ＣＨ，）、ＳＯ，−基（例えば 、ＯＣＨ，ＣＨ，ＣＨ，Ｓｏ、−または０ＣＨ２ＣＨ，ＣＨ，ＣＨ，Ｓｏ、−） Ｔあり、 Ｒ４乃至Ｒ，は０−であり、しかも Ｓｌ乃至Ｓ、は、上記実施例（１）において述べた通りである。

別の好ましい実施例（４）においては、Ｒ３乃至Ｒ３は上記した実施例（２）ま たは（３）において述べた通りであり、 Ｒ１、ＲａおよびＲ，の少な（とも１つはＯ−（Ｃ，−、アルキレン）−ＳＯ， −基、好ましくは、Ｏ−（ＣＨ２）、Ｓｏ、−基（例えば、０ＣＨＩ　ＣＨ，Ｃ Ｈ＊　Ｓｏ、−まタハ○ＣＨａ　ＣＨ２ＣＨ。

ＣＨ，５Ｏ１−）であり、 Ｒ，、Ｒ，およびＲ，はＯ−であり、しかもＳｌ乃至Ｓ、は、上記実施例（１） において述べた通りである。

別の好ましい実施例（６）においては、Ｒ，、Ｒ，、Ｒ，、Ｒ，、ＲａおよびＲ ８は、それぞれ０−（Ｃ２１アルキレン）−５ｏ３−基、好ましくは、Ｏ−（Ｃ Ｈ，）−、ＳＯ，−基（例えば、０ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ｓｏｗ−＊たはＯＣＨ， ＣＨ，ＣＨ，ＣＨ２５ｏ、−）であり、Ｒ，、Ｒ，およびＲ９はＯ−であり、し かもＳｌ乃至Ｓ、は、上記実施例（１）において述べた通りである。

（例えば、○−（Ｃ，、アルキレン）−５ｏ、−基において、またはアルキルア ミンにおいて）本明細書で使用されている「アルキレンＪ　（”ａｌｋｙｌｅｎ ｅ″）および「アルキルＪ　（”ａｌｋｙｌ”）なる語は、直鎖のおよび分枝し た、飽和および不飽和の（即ち１つの二重結合を含む）２価アルキレン基および １価アルキル基をそれぞれ含む。本明細書において使用されている「アルカノー ル」（”ａｌｋａｎｏｌ”）なる語も同様に、アルカノール基の直鎖のおよび分 枝した、飽和および不飽和アルキル成分の双方を含み、ヒドロキシル基はアルキ ル成分の任意の位置に配置することができる。「シクロアルカノール」（”ｃｙ ｃｌｏａｌｋａｎｏｌ”）なる語は、未置換または（例えば、メチルもしくはエ チルにより）ｒＩＬ換された環状アルコールを含む。

本発明は、式（２）の構造を有するシクロデキストリン誘導体の混合物を含む組 成物を提供するものであり、該組成物は、全体で、ノクロデキストリン分子当た り平均で少な（とも１、最大３ｎ＋６のアルキルスルホン酸部分を含む。本発明 はまた、実質上ただ１つのタイプのシクロデキストリン誘導体を含む組成物を提 供するものである。

本発明の７クロデキストリン誘導体は、第１ヒドロキシル基の少なくとも１つに おいて置換されている（即ち、Ｒ１乃至Ｒ１の少なくとも１つが置換基である） か、第１ヒドロキシル基と３−位置のヒドロキシル基の双方において置換されて いる（即ち、Ｒｏ乃至Ｒ１の少なくとも１つおよびＲ，、Ｒ，およびＲ６の少な （とも１つの双方が置換基である）。発明者の研究によれば、２−位置のヒドロ キシル基における置換は、理論的には可能であるが、本発明の生成物においては 重要であるとは考えられない。

本発明のシクロデキストリン誘導体は、（以下に説明するように）純粋な組成物 、即ち、３００ＭＨｚ’　Ｈ−ＮＭＲにより測定した場合に、シクロデキストリ ン分子の第１ヒドロキシ基（即ち、式（２）のＲ，、Ｒ，またはＲ，）において 少なくとも生ずる置換により少な（とも９５１号％のシクロデキストリン誘導体 を含む組成物が潟られる。好ましい実施例においては、少な（とも９８重量％の シクロデキストリン誘導体を含む精製組成物が得られる。

これは、シクロデキストリンとスルトン（ｓｕｌｕｔｏｎｅ）反応体との反応の 反応生成物だけを得ることが記載されている米国特許第３．４２６．０１１号と は著しく異なるものである。これらの反応生成物は、かなりの量の未置換シクロ デキストリン出発原料を含んでいる。

本発明の組成物のいずれにおいても、未反応のシクロデキストリンは実質上除去 されており、残留している不純物（即ち、組成物の５５重量％）は、シクロデキ ストリン誘導体含有組成物の効能には影響を及ぼさない。

本発明のより一層置換されたアルキルスルホン酸シクロデキストリン誘導体は、 溶解特性と低毒性とを著しく増進させることに加え、膜の破壊を少なくするとい う有利な特性を有していることがわかった。赤血球の溶血に関する研究において は、より一層置換されたシクロデキストリン誘導体は、無視し得る膜破壊を示し た。モノ置換シクロデキストリン誘導体は、ヒドロキシプロピル誘導体と略同程 度の膜破壊を引き起こした。

ン　ローキス　１ン　ＣＤ　の・　： 説明しているシクロデキストリン誘導体は、一般に、適当な温度、例えば、７０ °乃至８０℃の、可能な最高濃度の塩基水溶液にシクロデキストリンを溶解する ことにより得ることができる。例えば、実施例（４）のシクロデキストリン誘導 体を得るには、存在する第ＬＣＤヒドロキシル基のモル数に対応する量の適当な アルキルスルトンを激しく撹拌しながら加えて、不均買層の最大接触を行なわせ る。

実施例（２）のシクロデキストリン誘導体を得るには、使用されるＣＤのモル数 に対応するモル量のアルキルスルトンを使用する。

当業者であれば容易に測定することができるように、実施例（４）および（２） の双方のシクロデキストリン誘導体を包含する実施例（１）のシクロデキストリ ン誘導体を得るために、上記した範囲の量のアルキルスルトンが使用される。本 発明により提供される他のシクロデキストリンも同様である。

混合物は、アルキルスルトンがなくなったことを示す１つの層の形成が行なわれ るまで、反応に供される。反応混合物は、等容量の水で希釈し、塩化水素酸のよ うな酸で中和する。次に、溶液を透析して不純物を除去してから、限外ろ過によ り溶液をａ縮する。

次に、濃縮された溶液をイオン交換クロマトグラフィにかけ、未反応のシクロデ キストリンを除去してから凍結乾燥を行ない、所望の生成物を得る。

本発明において使用されるＣＤは、公知の方法、例えば、澱粉に７クロデキスト リングルカノトランスフエラーゼ（ＣＧＴａｓｅ。

Ｅ、Ｃ，，２，４，１，１９）を作用させることにより得られる任意のＣＤとす ることができる。かくして、本明細書におけるＣＤとは、６つのグルコース単位 が１．４−結合を介して互いに結合されているα−ＣＤ、７つのグルコース単位 が互いに結合されているβ−ＣＤもしくは８つのグルコース単位が互いに結合さ れているγ−ＣＤまたはこれらの混合物を意味する。これらのうち、β−ＣＤの 使用が有用性の大きい部分誘導体化された生成物を得るのに最も好ましい。

上記したようにかつめられるシクロデキストリン誘導体にもよるが、誘導体化剤 として使用されるアルキルスルトンの量は、ＣＤに存在する第１ヒドロキシル基 の数に基づき、約１モル当量よりも多くずへきではないが、最適量はある程度反 応体の濃度による場合がある。水酸化リチウム、水酸化ナトリウムおよび水酸化 カリウムを促進剤として使用することができる。これらのうち、水酸化ナトリウ ムが低コストであるから好ましい。その量は、約３０モル当量よりも多くすべき であり、好ましくは、８０乃至２００モル当量の範囲にすべきであり、反応体の 濃度は１０％（重量／重量）よりも高いレベルに設定され、好ましくは４０乃至 ６０％（重量／重量）の範囲に設定される。

部分アルキル化に実買上不活性な溶媒を、反応媒体として使用することができる 。代表的な例として、水、ＤＭＦ、ＤＭＳＯおよびこれらの混合物があるが、後 処理の容易性から水単独の使用が最も好ましい。

アルキルスルトンおよびアルカリの種類と濃度は、反応にとって臨界的ではない 。しかしながら、反応は通常、１０乃至８０℃で１時間、好ましくは、２０″乃 至８０℃で５乃至２０時間撹拌しながら行われる。

本分野において広く使用されている技術を、目的とする化合物を反応混合物から 単離しかつ精製するのに使用することができる。これらは、有機溶媒を用いた抽 出、活性炭、シリカゲル、アルミナその他の吸着剤を用いた吸着クロマトグラフ ィ、キャリヤとして架橋デキストリン、スチレン／ジビニルベンゼンツーポリマ その他の架橋ポリマを使用したクロマトグラフィおよびこれらの組み合わせを含 む。

二兼■ぼり１２１製： 本発明の包接化合物は、シクロデキストリンの化合物を調製するのに本技術分野 において公知の方法により調製することができる。

例えば、包接化合物を調製するのに、水または水と混和性のある有機溶媒に溶解 したシクロデキストリン誘導体を、水と混和性のある有機溶媒に溶解した生理学 的に活性な化合物（薬剤）に加えることができる。混合物を加熱してから、混合 物を減圧下で濃縮しあるいは混合物を放置して冷却することにより所望の生成物 が得られる。この場合には、有機溶媒と水との混合比は、出発材料と生成物の溶 解度に従って適宜変えることができる。

シクロデキストリン誘導体と複合化合物化することができる薬剤には、例えば、 ジフェニルヒダントイン、アジフェニン、アロパルビタール、アミノ安息香酸、 アモバルビタール、アンピシリン、アネトール、アスピリン、アゾプロパシン、 アズレン、バルビッール酸、ベクロメタゾン、ジプロブロ不−ト、ベンジクラン 、ベンズアルデヒド、ベンゾケイン、ペンゾジアズピン、ベンゾチアジド、ベー タメタシン、ベータメタシン１７−バレレート、ブロモ安息香酸、ブロモイソバ レリルウレア、ブチル−ｐ−アミノベンゾエート、抱水クロラール、クロラムブ ノル、タロラムフェニコール、クロロ安息香酸、タロルブロマジン、桂皮酸、ク ロフィブレート、コエンザイムＡ１コルチソン、コルチソンアセテート、ンクロ バルビタール、シクロヘキシルアントラニレート、デオキシコール酸、デキサン タゾン、デキサンタゾンアセテート、ジアゼパン、ジギトキソン、ジゴキシン、 エストラジオール、フルフェナム酸、フルオノノロナセトニド、５−フルオロウ ラシル、フルルビプロフェン、グリセオフルビン、グアヤズレン、ヒドロコルチ ゾン、ヒドロコルチゾンアセテート、イブプロフェン、インディカン、インドメ タシン、ヨウ素、ケトプロフェン、ランカンディン−グループ抗生物賀、メフＩ ナム酸、メナジオン、メフオルバルビタール、メトバルビタール、メチシリン、 メトロニダゾール、ミドマイシン、ニトラゼバン、ニトログリセリン、ニトロス レアス、バラメタシン、ペニシリン、ベンドパルビタール、フエノバルビタール 、フエノバルビトン、フェニルブチル酸、フェニル吉草酸、フェニトイン、プレ ドニゾロン、プレドニゾロンアセテート、プロゲステロン、プロピルパラベン、 プロシラリジン、プロスタグランジンＡ系列、プロスタグランジンＥ系列、プロ スタグランジンＥ系列、プロスタグランジンＥ系列、キノロンアンチミクロビア ツクス、リセルピン、スピロノラクトン、スルフアセトアミドナトリウム、スル フォンアミド、テストステロン、タリドミド、チアミン、ジラウリルスルフェー ト、チアムフエニコルパルミテート、チオベンタール、トリアムンノロン、ビタ ミンＡ１ビタミンＤ３、ビタミンＥ１ビタミンに３およびワルファリンがある。

薬剤は、水または（水と混和性のあるまたは不混和性の）有機溶媒に溶解させる ことができる。好都合の溶媒には、例えば、ジエチルエーテル、テトラヒドロフ ラン、ジオキサン、アセトン、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミドお よび低級の脂肪族アルコールがある。好ましくは、薬剤は水あるいは水とメタノ ールまたはエタノールのような水混和性の溶媒との混合物に溶解される。薬剤は また、水に懸濁させることができる。

平衡に達してから、化合物を、例えば、凍結乾燥、溶媒の蒸発、沈澱、低温結晶 化あるいはｒ＠排乾燥のような適宜の技術により単離することができる。シクロ デキストリン包接化合物はまた、ノクロデキストリンとゲスト分子を少量の溶媒 とともにあるいは溶媒なしに物理的に粉砕または混練することにより得ることが できる。

本発明の包接化合物を調製するのに使用される薬剤に対するシクロデキストリン 誘導体の比は、任意の好都合な比とすることができるが、シクロデキストリン誘 導体をモル過剰で使用するのが好都合である。

本発明により得られる利点は、シクロデキストリン誘導体対藁剤のモル比を１０ ・１乃至１：１０、好ましくは、２：１乃至５：１１例えば、３、■の範囲とす るとともに、上記した方法と比を使用することにより得ることができる。最大２ ０重重量型量％の薬剤を含む化合物が好都合に得られる。しかしながら、通常投 与される薬剤の低い投与量と、活性成分と賦形剤との均質混合物を得る場合の困 難性とを考慮すれば、過剰の７クロデキストリン誘導体が存在する化合物、例え ば、０１乃至１０重量％の薬剤、特に、０．　５乃至０２重量％の範囲の薬剤を 含む化合物を調製するのが望ましい場合がある。

本発明の包接化合物は、薬剤を投与する一層好都合な方法を提供し、シクロデキ ストリンは薬剤の治療作用を何ら変えることな（単に溶解剤として作用するに過 ぎない。

日　の　ム　会ｔ・　： かくして、本発明はまた、人間医学または獣医学において使用する、本明細書に おいて規定されているような包接化合物を提供する。化合物は、薬剤として使用 する場合には、薬剤配合物として示すことができる。

従って、本発明は、別の観点においては、シクロデキストリン誘導体を薬学的に 許容することができるキャリヤ並びに必要に応じてその他の治療および／または 予防成分とともに含む薬剤の包接化合物からなる薬剤配合物を提供する。キャリ ヤは、配合物の他の成分と混和性がありかつ受容体にとって有害でないという意 味において「許容することができる」ものでなければならない。薬剤配合物は、 単位投与形態であるのが適している。各単位は、シクロデキストリンがない場合 にかかる薬剤の単位投与量に通常組み込まれる量の薬剤を含むのが好都合である 。

薬剤配合物は、包接化合物を投与することができる配合物とすることができ、経 口、鼻内、眼内または非経口（筋肉内および静脈内）投与に適したものを含む。

配合物は、適宜の場合には、離散投与態位で好都合に提供することができ、製薬 の分野において周知の方法のいずれかにより調製することができる。いずれの方 法も、活性化合物を液体のキャリヤ（担体）もしくは微粉砕された固体のキャリ ヤまたは双方と会合させ、次に、必要であれば、生成物を所望の製剤に成形する 工程を含む。

キャリヤが固体である経口投与に適した薬剤配合物は、いずれも所定量の活性成 分を含む巨丸薬、カプセル、カンニーまたは錠剤のような単位投与配合物として 存在するのが最も好ましい。錠剤は、１つ以上の任意の補助成分とともに圧縮ま たは成形によっつ（ることができる。圧縮された錠剤は、バインダ、滑剤、不活 性希釈剤、潤滑剤、界面活性剤または分散剤と任意に混合した粉末または顆粒の ようなさらさらした形態の活性化合物を適宜の機械で圧縮することにより得るこ とができる。成形錠剤は、不活性液体希釈剤を成形することによりつくることが できる。錠剤は任意にコーティングすることができ、コーティングしない場合に は、必要に応じて刻み目を付けることができる。カプセルは、活性化合物を閂独 であるいは１つ以上の補助成分と混合してカブでルのケースに詰め、次いで、こ れらを通常の態様で封止することによりつくることができる。カッニーはカプセ ルと同様であり、活性成分を補助成分とともにライスベーパの袋に封入する。

錠剤は、錠剤の製造に適した非毒性の薬学的に許容することができる賦形剤と混 合した活性成分を含む。これらの賦形剤は、例えば、炭酸カルシウム、炭酸ナト リウム、ラクトース、カルシウム、燐酸塩または燐酸ナトリウムのような不活性 希釈剤、例えば、とうもろこし澱粉、またはアルギン酸のような結合剤、例えば 、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸またはタルクのような滑剤とするこ とができる。錠剤は、未コーティングとすることができ、あるいは公知の技術に よりコーティングを施して胃腸管における崩壊εよび吸収を遅延させることによ りより長時間に亘って持効作用を発揮するようにさせることができる。例えば、 グリセリルモノステアレートまたはグリセリルジステアレートのような時間遅延 材料を亘独であるいはワックスとともに使用することができる。

本発明はまた、薬剤の持効性を発揮する薬剤配合物において本発明の化合物を提 供するものである。薬剤の持効性を発揮する薬剤配合物は、広く知られている。

かかる配合物は、活性成分（本発明の化合物）が分散され、不安定な結合を介し て共有結合され、あるいはポリマ膜間に溜めとして保存される不活性ポリマまた は生物分解性ポリ酸から構成される装置を含む。持効性は、ポリママトリックス を介しての活性成分の拡散または存在する共有結合の加水分解を介して行なわれ る。

持続性はまた、浸透ポンプを介して活性成分を給送することにより提供すること もできる。浸透ポンプは、薬剤ポータル（ｐｏｒｔａｌ）を含む半透膜により包 囲される活性成分（部ち、本発明の化合物）の溶液または懸濁液の溜めからなる 。水が半透膜を介して化合物の溜めに浸透すると、化合物溶液がポータルを介し て押され、解放される。

本発明の７クロデキストリン誘導体は、これらの系において薬剤安定化剤として 作用する。本発明のシクロデキストリン誘導体はまた、かかる系における水の流 入に影響を及ぼす浸透駆動剤として作用する。

キャリヤが液体である経口投与に適した薬剤配合物は、水性液体または非水性液 体の溶液としであるいは水中油または曲中水液体エマルジョンとして好都合に提 供することができる。非経口投与に適した薬剤配合物は、使用するのに必要な配 合単位の導入後にノールされる退位投与またはマルチ投与容器において提供する のが好都合である。

経口に使用する配合物は、硬質のゼラチンカプセルとして提供することができ、 この場合には、活性成分は、例えば、炭酸カルシウム、燐酸カルシウムまたはカ オリンのような不活性な固体希釈剤と混合され、あるいは軟質のゼラチンカプセ ルとして提供することができ、この場合には、活性成分は水または落花生油、ビ ーナツツ油、液体パラフィンまたはオリーブ油のような油媒体と混合される。

上記したキャリヤ成分のほかに、上記した薬剤配合物は、希釈剤、緩衝剤、香味 剤、バインダ、界面活性剤、増粘剤、滑剤、保存剤（抗酸化剤を含む）などのよ うな１つ以上の別のキャリヤ成分、並びに、配合剤を所定の患者の血液と等張に するために含まわる吻賀を適宜含むことができる。

これらの目的のためには、本発明の化合物は、経口、局所、鼻内、非経口、吸入 噴霧または肛門を介して、通常の非毒性の薬学的に許容することができるキャリ ヤ、補助薬およびビヒクルを含む投与単位配合物で投与することができる。本明 細書において使用されている非経口（ｐａｒｅｎｔｅｒａｌ）なる語は、皮下注 射、静脈内、筋肉内、胸骨内注射あるいは注入技術を含む。本発明の化合物は、 マウス、ラット、馬、犬、猫などの温血動物の治療のほかに、人間の治療におい ても有効である。

水性懸濁液は、水性懸濁液の形成に適した賦形剤と混合した活性剤を含む。かか る賦形剤は、例えば、カルボキシセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒ ドロキシプロピルメチルセルロースナトリウムアルギン酸塩、ポリビニルピロリ ドン、トラガカントガムおよびアカシアガムのような懸濁剤であり、分散剤また は湿潤剤は、天然に産するホスファチド例えばレンチン、あるいは酸化アルキレ ンと脂肪酸との縮合生成物例えばポリオキシエチレンステアレート、あるいは酸 化エチレンと長鎖の脂肪酸アルコールとの縮合生成物例えばヘプタデカエチレン オキシセタノール、あるいはポリオキノエチレンソルビトールモノオレエートの ようなヘキシトールと脂肪酸とから得られる酸化エチレンと部分エステルとの縮 合生成物、あるいはへキシトール無水物と脂肪酸とから得られる酸化エチレンと 部分エステルとの縮合生成物例えばポリオモンエチレンソルビタンモノエレエー トとすることができる。水性懸濁液はまた、１つ以上の防腐剤、例えば、エチル またはｎ−プロピルｐ−ヒドロキノベンゾエート、１つ以上の着色剤、１つ以上 の香味剤およびスクロースまたはサッカリンのような１つ以上の甘味剤を含むこ とができる。

活性成分を植物油、例えば、落花生油、オリーブ油、胡麻油またはココナツ油に 、あるいは液体パラフィンのような鉱油に！濁させることにより、油状の懸濁液 を配合することができる。オイルＱＪＩ液は増粘剤、例えば、蜜蝋、硬質パラフ ィンまたはセチルアルコールを含むことができる。上記したような甘味剤および 香味剤を加えて、味の良い経口製剤を提供することができる。これらの組成物は 、アスコルビン酸のような抗酸化剤の添加により保護することができる。

水の添加により水性懸濁液を調製するのに適した分散性粉末およびグラニユール により、分散または湿潤剤、懸濁剤および１つ以上の保存剤と混合した活性成分 が得られる。適宜の分散または湿潤剤の例は、既に上記されている。別の賦形剤 、例えば、甘味剤、香味剤および着色剤も含むことができる。

本発明の薬剤組成物はまた、水中油エマルジョンの形態とすることができる。油 相は植物油例えばオリーブ油もしくは落花生油または鉱油例えば液体パラフィン あるいはこれらの混合物とすることかできる。適宜の乳化剤は、天然産のガム例 えばアカシアガムまたはトラガカントガム、天然産のホスファチド例えば大豆レ シチン、脂肪酸およびヘキシトール無水物から得られるエステルまたは部分エス テル例えばソルビタンモノオレエート、並びに、前記部分エステルと酸化エチレ ンとの縮合生成物例えばポリオキンエチレンソルビタンモノオレエートとするこ とができる。エマルジョンはまた、甘味剤および香味剤を含むことができる。

ンロソプおよびエリキシルを、甘味剤例えばグリセロール、ソルビトールまたは スクロースと配合することができる。かかる配合物はまた、保護剤、保存剤、香 味剤および着色剤を含むことができる。この薬剤組成物は、無菌の注入製剤の形 態とすることができ、例えば、無菌の注入することができる水性または油性懸濁 液とすることができる。この懸濁液は、上記した適宜の分散または湿潤剤および 懸濁剤を使用した公知の技術に従って配合することができる。

無菌の注入製剤はまた、無毒性の非経口投与を許容することができる希釈剤また は溶媒の無菌の注入溶液または懸濁液とすることができる。使用することができ る許容可能のビヒクルおよび溶媒には、水、リンガ−溶液および等嗜虐化ナトリ ウム溶液である。さらに、無菌の不揮発油が、溶媒または懸濁姪体として従来か ら使用されている。このためには、合成のモノまたはジグリセリドをはじめとす る穏やかな不揮発油を使用することができる。さらに、オレイン酸のような５脂 肪酸は、注入製剤における用途を見出している。

本発明の化合物はまた、薬剤の直腸投与の坐薬の形態で投与することができる。

これらの組成物は、薬剤を、通常の温度では固体であるがＩｉ！腸温度では液体 である適宜の刺激性のない賦形剤と混合することにより得ることができ、従って 、直腸において溶けて薬剤を解放する。かかる材料は、ココアバターおよびポリ エチレングリコールである。

局部用には、クリーム、軟責、シェリー、溶液または懸濁液などが使用される。

単一の投与形聾物を得るのにキャリヤ材料と組み合わせることができる活性成分 の量は、処理されるホストおよび投与の特定のモードにより変わる。例えば、人 間の経口投与用の配合物は、全組成物の約５乃至約９５重量パーセントの範囲で 変わることができる適宜のかつ好都合の量のキャリヤ材料と配合されるＩ　Ｏ乃 至７５０ｍｇの活性剤を含むことができる。単位投与形態は、一般に、約１乃至 約５００ｍｇの活性成分を含む。

ム　の−への それぞれの患者に対する特定の用量は使用する特定の化合物の活性度、年令、体 重、全般的なａ康状態、性別、食物、投薬の時間、投薬の経路、排泄速度、薬剤 組み合わせ、治療すべき病気の軽重などを含む種々の因子に依存することは理解 されよう。

包接化合物を含有する調合製剤はその薬剤及びシクロデキストリンが無い場合の 病状によって生じる予期される正常な薬理応答に必要とされる投薬量及び投薬間 隔で投与されよう。

本発明のその他の特徴は下記の例示態様の説明によって明白にされるが、この態 様は説明のために示されるものであって発明を限定するものではない。

何 以下に示す実験に使用したヒドロキノプロピルシクロデキストリンはファルマテ ック社（Ｐｈａｒｍａｔｅｃ、　Ｉｎｃ、、　Ａｌａｃｈａｕ、　Ｆｌ、）から 購入した。

大　日のシ　ロブキス　１ン　の二　二ｌ　−７ロブキス　Ｉンのモノ−スルホ ブチルエーテル１００ｍ１の丸底フラスコ中で、１０ｇのβ−シクロデキストリ ン（８，８１ｘｌＯ−”モル）を７０℃に維持した３０ｍ１の水と５０ｇの水酸 化ナトリウムからなる水溶液へかきまぜながら添１した。この溶液へ１．８ｍｌ 　（２，４０ｇ、１．７６ｘｌＯ−２モル）のブタンスルトンを不均一相が最大 限接触できるよう激しくかきまぜながら添加した。

アルキルスルトンが消耗されたことを示す単−相が観測された後その溶液を室温 まで冷却し、２０ｍ１の水で希釈した。得られた溶液をＩＮの塩酸で中和し、副 成物として生成した塩及びヒドロキシアルキルスルホン酸を除去するため３ｘ７ ００ｍｌの水で透析した。

透析した液を限外濾過により濃縮し、内径１．２５インチのガラスカラムに充填 した５０ｇのＡ−２５・ＤＥＡＥ−セフアゾ、クスからなるイオン交換カラム上 においた。未反応のβ−シクロデキストリンを蒸留水での溶出により除去した。

β−シクロデキストリンのモノー置換スルホブチルエーテルを０．ＩＮの水酸化 ナトリウムでの溶出により単離した。モノ置換誘導体を含む流出液分を限外濾過 しすべての残留塩を除去した。保持液のｐＨを中性になるよう調整し、直結乾燥 して２．１７ｇのβ−シクロデキストリンのモノー買換スルホブチルエーテルを 白色無定形固体として得た。生成物の元素分析は１分子当り約１．２の置換に相 当するイオウに対する炭素比１３．７を示した。

２・　−シ　ロー　ス　「ンのモ　−スルホ　ロピルエーールブタンスルトンを １．５４ｍ１　（２，１５ｇ、１．７６ｘｌＯ−”モル）のプロパンスルトンに 置きかえて例１の操作を繰りかえして１．９７ｇのβ−シクロデキストリンのモ ノ−スルホブチルエーテルを白色無定形固体として得た。生成物の元素分析は１ 分子当り約１４の置換に相半するイオウに対する炭素比１２．１を示した。

１３・　−シ　ロブキス　１ンのスルホブチルエー−ル５０　ｍ　ｌの丸底フラ スコ中で、５ｇのβ−シクロデキストリン（４，４１ｘｌＯ−’モル）を７０℃ に維持した１０ｍ１の水と２０ｇの水酸化ナトリウムからなる水溶液へかきまぜ ながら添加した。この溶液へ４．５ｍｌ　（６，０ｇ、４．４１ｘｌＯ−”モル ）のブタンスルトンを不均一相が最大限接触できるよう激しくかきまぜながら添 加した。アルキルスルトンが消耗されたことを示す単−相が観測された後その溶 液を室温まで冷却し、２０ｍ１の水で希釈した。得られた溶液をＩＮの塩酸で中 和し、副成物として生成した塩及びヒドロキシアルキルスルホン酸を除去するた め３ｘ７００ｍｌの水で透析した。透析した液を限外濾過により濃縮し、保持液 のｐＨを中性になるよう調整し、凍結乾燥して、β−／クロデキストリンのスル ホブチルエーテルを白色無定形固体として得た。生成物の元素分析は１分子当り 約７の置換に相当するイオウに対する炭素比３．７６を示した。生成物の薄層ク ロマトグラフィー（２−ブタノン：メタノール：水、４　：　４　：　２）は未 反応のβ−シクロデキストリンが存在しないことを示した。

４　：ｇ　のシ　ローキス　１ンスルホ　ルキルエー−ル例３の操作を反応物及 びモル比について変更して行い、置換度を変えたシクロデキストリン誘導体を得 た。

代表的な結果は次の通りである。

β　−・　４．４１　ｘ　１０−３　１ａバフ　−４，４ｘ　１０−’　３．２ ８　・・　、７．２β　〜　４．４１　ｘ　１０−３　１０パン　＝　２．２　 ｘ　１０−”　５．５３　−　３．６β〜　・−４，４１ｘ　１０−３　７りｙ 　・・　２．２　ｘ　１０−”　４．８３　−　４．７β−−１，５４ｘ　１０ −”　ブＯバフ　７．７１　ｘ　１０−’　本　−−３，５β　−−１，５４ｘ 　１０−”　ブタン　７．７１　ｘ　１０−”　本　−””　３．２＊置換度は ’　）ｌ−ＮＭＲスペクトルのピーク面積によりめた。

累積尿中７クロデキストリン排泄量 図１に対比したグループによるデータはマウスにおいて本発明のスルホアルキル シクロデキストリン誘導体はヒドロキシプロピル誘導体と同様に親化合物に比べ 迅速かつ大量に排泄されるけれども、本発明の誘導体が最も早く排泄されること を示している。図１では未誘導体化シクロデキストリン化合物、そのヒドロキシ プロピル誘導体、本発明のスルホブチル誘導体及び本発明のスルホプロピル誘導 体についてのデータが示されている。

毘臣旦答１並１ヱ 本発明のスルホアルキルンクロデキストリン誘導体はオスのマウスに対し腹膜的 注射で５．４９ｘｌＯ−’ｍｏｌ／ｋｇの３０日間投与では観察され得る毒性効 果を示さなかった。

この用量はモノスルホアルキル誘導体で７．１ｇ／ｋｇ、置換度ｗ　／　７のス ルホブチル誘導体でｉ２．３ｇ／ｋｇ、置換度ｗ／７のスルホプロピル誘導体で １１．８ｇ／ｋｇに相当する。

血漿尿素窒素 血漿尿素窒素レベルはそれが高いと腎臓の損傷を指摘する腎臓機能の指数となる 。表１のデータは本発明のスルホアルキルシクロデキストリン誘導体がマウスに おいて未誘導体化の親化合物（コントロール）と比較して血漿尿素窒素レベルを 高める原因となっていないことを示している。しかしながら、本発明の誘導体と ヒドロキシプロピル誘導体との間には統計的差異はない。

ｉ土 血豆Ｗ　（ｌ　＋ 試料時間　ＰＵＭ＋標準偏差 一一皿■−−−二郵ム圧ビニー コノトロール　（正規の　塩類液）　２４　１５．８８±１．２１β−ツク０デ キストリノ　２４　１０６．１０±２６．１６ＭｏｌｅｃｕｓｏｌＴｖ（ヒＦｉ ｌキがσビル　誘導体）　２４　１５．４３＋１．５０β−ツク０デキストリノ 　スル本プロピルエーテル　２４　１５．２７＋　０．７１（ＣＤ分子あたり３ ６置換） β−７クロデキストリン　スルホブチルエーテル　２４　１４．４２　＋　０． ４６（ＣＤ分子あたり４．７１換） （１）　ＳＩＧＭＡ尿素窒素試験法Ｎｏ、　６４０−Ａ（２）　ｎ＝４ 防”、　！”　（７）’鋭」ｎ 図２及び図３のデータから見られるように、本発明のアルキルスルホン酸誘導体 は置換度が大きくなるにつれ溶血パーセントで示される膜破壊がモノ置換誘導体 よりも少なくなった。モノ置換誘導体はヒドロキシプロピル誘導体とほぼ同量の 膜破壊を生じた。

枇且脛工作月： 下記の表２及び図４ａ及び図４ｂのデータから見られるように、本発明のスルホ ブチル誘導体とジゴキンン間の平衡の会合定数はヒドロキシプロピル誘導体のそ れより５倍大きい。

ｉ又 ジゴキシンＡＡ −Ｌ工」仁ユ β−ノクロデキストリノ　２．８２　ｘ　１０’Ｍｏ１ｅｃｕｓｏｌ”（ヒドロ キシ１０ビル　β−ＣＤ）　４．９０　ｘ　１０ｊβ−７クワデキストｑノ　の 　スルホ１０どルエーテル（１置換）　＋ｎ　２．７６　ｘ　１０’（４，８置 換）　１．７１　ｘ　１０”（７置換）　６．８８　ｘ　１０” β−ノクロデキストリン　の　スルホブチル　エーテル（１買換）　２．７４　 ｘ　１０’ （３，６置換）　１．４１　ｘ　１０’７　・　５．２９　ｘ　１０３ ■’ＣＤＩ分子あｔｌｌの置換基数 表１ 合ム　プロゲステロン Ｍｏ１ｅｃｕｓｏｌ”（ヒドロキシプロピル　β−ＣＤ）　１．１２　ｘ　１０ ’β−ノクロテキストリノ　の　スルホブチル　エーテル（１ｆｆｉ換）　”　 ２．７６　ｘ　１０”（４，７置換）　１．５７　ｘ　１０’（７置換）　１． ８３　ｘ　１０’ β−ノクロテキストリン　の　スルホプロピルエーテル（１置換）　１．６６　 ｘ　１０’ （３，６置換）　１．１９　ｘ　１０’図４ａ及び４ｂのグラフのＸ軸はシクロ デキストリン最大−１８％ｗ／ｗを有していることを付記すべきである。もし、 本発明の誘導体の相対的溶解能力がヒドロキシ誘導体のそれに比例する（米国特 許第４，７２７．０６４号、第１表になされているように５０％溶液において） と考えると、ジゴキシンの見掛けの溶解度は本発明のスルホブチル誘導体に対し −２１６ｍｇ／ｍＩであり、ヒドロキシプロピル誘導体に対しては−８０ｍ　ｇ 　／　ｍ　Ｉである。米国特許第４，７２７，０６４号に報告されている値４５ ．０ｍｇ／ｍｌはここで比較のために用いたヒドロキシプロピル誘導体よりも異 った置換度を有するヒドロキシプロピル誘導体におけるものである。

同様な結果がプロゲステロン（表３及び図５および６参照）、フェニトイン（表 ４及び図７および８参照）、及びテストステロン（表及び図９および１０参照） について見られる。

ｉ旦 一ス　ステロン会合 −Ｌ工ｉユ β−ノクロデキストリノ　１．７８　ｘ　１０’Ｍｏ１ｅｃｕｓｏｌ”（ヒドロ キシプロヒル　β−ＣＤ）　１．１６　ｘ　１０″（１置換）”’　１．６４　 ｘ　１０’β−７り０デキストリン　の　スルホブチル　エーテル（４７置換） 　１．８２　ｘ　１０’ （７置換）　２．２５　ｘ　１０“ β−ンシクデキストリン　の　スル本プロピルエーテル（ｌ　置換）　１．８７ 　ｘ　１０’ （３，６置換）　１．４３　ｘ　１０”（７、９，６３ｘ　１０３ ”’ＣＤＩ分子あたりの置換基数 ｉエ フェニ　ン！ Ｍｏ１ｅｃｕｓｏｌ”１′（ヒドロキシプロピル　β−ＣＤ）　１．０７　ｘ　 １０”（１置換）＋＋＋　１．２２　ｘ　１０３β−ノクロデキストリン　の　 スルホブチル　エーテル（４，７置換）　１．２６　ｘ　１０３（７置換）　７ ．５６　ｘ　１０’ β−ノクロデキストリノ　の　スル本プロピルエーテル　１．０３　ｘ　１０’ （１置換） （３６置換）　１．３１　ｘ　１０” ７　置　８．２４　ｘ　１０” ”ＩｃＤＩ分子あたりの置換基数 明らかに、上述の教示の見解下で無数の修正や変更が可能である。それゆえ、添 付の請求の範囲に示す範囲内でユニ（こ例示的（こ記載したより以外に本発明を 実施することができると理解すべきである。

時間（時間） ＩＧ−１ シクロデキストリン（Ｍ） ＦＩＣニー２ シクロデキストリン（Ｍ） ＦＩＣニー３ ０．０００　０．００２　０．００４　０．００６　０．００８　０．０１０　 ０．０＋２シクロデキストリン（Ｍ） ＩＣ−４Ａ シクロデキストリン（Ｍ） Ｆ”ＩＣ−，４Ｂ Δモレキュゾル シクロデキストリン（Ｍ） ＩＣ−５ シクロデキストリン（Ｍ） ＦＩＣ，６ Δモレキュゾル シクロデキストリン（Ｍ） ＩＶθ、？ シクロデキストリン（Ｍ） ノーｒｃ−，８ ムモレキニゾル ０．００００．００２０．００４０．００６０．００８　０．０＋００．０＋２ シクロデキストリン（Ｍ） ＦＩＣ−９ Δモレキュゾル ０．０００　０．００２０．００４０．００６０．００８　０．０１００．Ｏ＋ ２シクロデキストリン（Ｍ） ＦＩＣ：−グθ １２よ−糸豆 経口、鼻内または非経口投与用の水不溶解性薬剤の溶解剤としてのスルホアルキ ルエーテルノクロデキストリン誘導体及びその使用が開示される。

国際調査報告 Ｐｅｒ／１１５９１１００３２５

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．式（２）の精製されたシクロデキストリン誘導体。 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、ｎは４、５または６であり、 Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ６及びＲ９はそれぞれ独立して 、Ｏ−またはＯ−（Ｃ２−６アルキレン）−ＳＯ３−基であり、Ｒ１及びＲ２の 少なくとも１つは独立して前記Ｏ−（Ｃ２−６アルキレン）−ＳＯ３−基であり 、Ｓ１、Ｓ２、Ｓ３、Ｓ４、Ｓ５、Ｓ６、Ｓ７、Ｓ８及びＳ９はそれぞれ独立し て薬学的に許容される陽イオンである。）２．Ｒ１、Ｒ２及びＲ３がそれぞれ独 立してＯ−（Ｃ２−６アルキレン）−ＳＯ３−基である請求項１に記載の誘導体 。 ３．Ｒ１、Ｒ２及びＲ３の少なくとも１つがそれぞれ独立してＯ−（ＣＨ２）ｍ −ＳＯ３−基（ここにｍは２、３、４、５または６である）である請求項１に記 載の誘導体。 ４．Ｒ１、Ｒ２及びＲ３がそれぞれ独立してＯ−（ＣＨ２）も−ＳＯ３−基（こ こにｍは２、３、４、５または６である）である請求項１に記載の誘導体。 ５．Ｒ４、Ｒ５及びＲ４の少なくとも１つが、独立して前記Ｏ−（Ｃ２−４アル キレン）一ＳＯ３−基であり、Ｒ６、Ｒ７及びＲ９がすべてＯ−である請求項１ に記載の誘導体。 ６．Ｒ４、Ｒ６及びＲ６の少なくとも１つが、独立して前記Ｏ−（Ｃ２−６アル キレン）−ＳＯ３−基であり、Ｒ５、Ｒ７及びＲ９がすべてＯ−である請求項２ 記載の誘導体。 ７．Ｒ４、Ｒ４及びＲ６が、独立して前記Ｏ−（Ｃ２−６アルキレン）−ＳＯ３ −基であり、 Ｒ５、Ｒ７及びＲ９がすべてＯ−である請求項２に記載の誘導体。 ８．式（２）のシクロデキストリン誘導体と複合した薬剤を含んでなる組成物で あって、 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、ｎは４、５または６であり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ ７、Ｒ８及びＲ９はそれぞれ独立して、Ｏ−またはＯ−（Ｃ２−６アルキレン） −ＳＯ３−基であり、Ｒ１及びＲ２の少なくとも１つは独立して前記Ｏ−（Ｃ２ −６アルキレン）−ＳＯ３−基であり、 Ｓ１からＳ９はそれぞれ独立して薬学的に許容される陽イオンである。） 該組成物が５ｗｔ．％未満の未誘導体化シクロデキストリンを含有する組成物。 ９．Ｒ１、Ｒ２及びＲ３がそれぞれ独立してＯ−（Ｃ２−６アルキレン）−ＳＯ ３−基である請求項８に記載の組成物。 １０．Ｒ４、Ｒ６及びＲ６の少なくとも１つが、独立して前記Ｏ−（Ｃ２−６ア ルキレン）−ＳＯ３−基であり、Ｒ５、Ｒ７及びＲ９がすべてＯ−である請求項 ８に記載の組成物。 １１．Ｒ４、Ｒ６、及びＲ８の少なくとも１つが、独立して前記Ｏ−（Ｃ２−６ アルキレン）−ＳＯ３−基であり、Ｒ５、Ｒ７及びＲ９がすべてＯ−である請求 項９に記載の組成物。 １２．Ｒ４、Ｒ６及びＲ９が、独立して前記Ｏ−（Ｃ２−６アルキレン）−ＳＯ ３−基である請求項１１に記載の組成物。 １３．前記薬剤がアモバルビタール、アスピリン、ベクロメタゾン、ベンゾカイ ン、ベンゾジアゼピンス、ベタメタゾン、クロラムブシル、クロラムフェニコー ル、クロルプロマジン、クロフィブート、補酵素Ａ、コルチゾン、酢酸コルチゾ ン、シクロバルビタール、デキサメタゾン、酢酸デキサメタゾン、ジアゼパム、 ジギトキシン、ジゴキシン、エストラジオール、５−フルオロウラシル、フルル ビプロフェン、グリセオフルビン、ヒドロコルチゾン、酢酸ヒドロコルチゾン、 イブプロフェン、インドメタニン、ケトプロフェン、メチシリン、メトロニダゾ ール、マイトマイシン、ニトラゼパム、ニトログリセリン、ペニシリン、ベント バルビタール、フェノバルビタール、フェノバルビトン、フェニルトイン、プレ ドニゾロン、酢酸プレドニゾロン、プロゲステロン、ブロスタグランジンＡ系列 、プロスタグランジンＢ系列、プロスタグランジンＥ系列、プロスタグランジン Ｆ系列、レセルピン、スルファセタミド・ナトリウム、テストステロン、ビタミ ンＡ、ビタミンＤ３、ビタミンＥ、ビタミンＫ３、及びワルファリンからなるが それらに限定されない群から選ばれる１員である請求項８に記載の組成物。 １４．薬学的に許容される担体及び式（２）のシクロデキストリン誘導体と複合 した薬剤を含んでなる包接化合物を含んでなる薬学的に許容される組成物であっ て、 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、ｎは４、５または６であり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ ７、Ｒ８及びＲ９はそれそれ独立して、Ｏ−またはＯ−（Ｃ２−６アルキレン） −ＳＯ３−基であり、Ｒ１及びＲ２の少なくとも１つは独立して前記Ｏ−（Ｃ２ −６アルキレン）−ＳＯ３−基であり、Ｓ１からＳ９はそれぞれ独立して薬学的 に許容される陽イオンである。） 該組成物が５ｗｔ．％未満の未誘導体化シクロデキストリンを含有する組成物。 １５．前記担体が非経口的に好適な担体である請求項１４に記載の組成物。 １６．式（２）の精製されたシクロデキストリン誘導体と複合した薬剤を含んで なる遅延開放薬学的組成物。 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、ｎは４、５または６であり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ ７、Ｒ８及びＲ９はそれぞれ独立して、Ｏ−またはＯ−（Ｃ２−６アルキレン） −ＳＯ３−基であり、Ｒ１及びＲ２の少なくとも１つは独立して前記Ｏ−（Ｃ２ −６アルキレン）−ＳＯ３−基であり、Ｓ１からＳ９はそれぞれ独立して薬学的 に許容される陽イオンである。）発明の詳細な説明