DE4204315A1 - Cyclodextringlycoside und verfahren zu ihrer herstellung - Google Patents

Description

Die Erfindung betrifft Cyclodextringlycoside und Verfahren zu ihrer Herstellung.

Cyclodextrine, auch Cycloamylosen, Cyclomaltooligosaccharide oder Schardinger-Dextrine genannt, sind cyclische (1 → 4) α-verknüpfte Glucopyranosen. Sie werden durch enzymatischen Stärkeabbau dargestellt. Dabei entsteht hauptsächlich Cyclo­ hexa-, Cyclohepta- und Cyclooctaamylose, auch α-, β- und γ- Cyclodextrin genannt.

Neben diesen Cyclodextrinen sind noch branched Cyclodextrine bekannt. Diese werden auch als Cyclodextringlycoside oder G_n-Cycloamylosen bezeichnet, wobei n die Zahl der α-D-Gluco­ pyranosyl-Gruppen in den Seitenketten angibt. Es handelt sich also um Cyclodextrine, bei denen mindestens eine Hydro­ xylgruppe mit Glucose, Maltose, Maltotriose oder auch allge­ mein mit substituierten oder unsubstituierten Maltooligo­ sacchariden verknüpft ist. Bisher sind nur Cyclodextringly­ coside mit unsubstituierten Maltooligosachariden herstell­ bar.

Die branched Cyclodextrine werden überwiegend durch das Ein­ wirken von Enzymen auf eine Mischung der Cyclodextrine und Maltose oder Maltotriose dargestellt, wie es z. B. in dem Aufsatz "Some Properties and the Inclusion Behavior of Branched Cyclodextrins" von Y. Okada, Y. Kubota, K. Kiozumi, S. Hizukuri, T. Ohfuji und K. Ogata in Chem. Pharm. Bull. 36(6), 2176-2185 (1988) beschrieben wird.

Eine Darstellung von Di-O-α-maltosyl-β-Cyclodextrin ((G₂)₂- β-Cyclodextrin) aus Maltosylfluorid und Cyclodextrinen bei anschließendem enzymatischem Abbau zu Di-O-glucosyl-Deriva­ ten kann man dem Aufsatz "Structure of Di-O-α-Maltosyl Cyclodextrins produced from α-Maltosylfluoride and Cyclodex­ trins" von Y. Yoshimura et al. in Agric. Biol. Chem. 54(10), 2585-2591 (1990) entnehmen.

Bekannt ist ebenfalls, daß geringe Mengen an branched Cyclo­ dextrinen in den Mutterlaugen der technischen β-Cyclodex­ trin-Herstellung enthalten sind (K. Koizumi et al., Carbo­ hydr. Res. 201, 125-134 (1990)).

Allen bis jetzt aufgeführten Verfahren ist die Verwendung von Enzymen zur Herstellung der branched Cyclodextrine und eine aufwendige Isolierung von Mengen im mg- bis g-Maßstab gemeinsam.

Darüber hinaus ist die Pyrolyse von β-Cyclodextrin in einem Temperaturbereich von 135°C bis 220°C, die zu branched Cyclodextrinen führt, Gegenstand des US-Patents US-A 49 04 307. Ähnliche Ergebnisse liefert die Pyrolyse einer Mischung aus Glucose und Cyclodextrinen bei einer Temperatur von 160°C in Gegenwart katalytischer Mengen einer Fumar-Säu­ re (T. Okemoto, K. Hara, H. Ishigami, K. Mikuni, T. Oosawa, Jpn. Kokai JP 8 91 38 202 (1989)).

Nachteilig ist in beiden Fällen die hohe Reaktionstempera­ tur bei der Herstellung der branched Cyclodextrine. Sie führt zu unerwünschten Nebenprodukten und erschwert die Auf­ arbeitung und Reinigung der Reaktionsprodukte.

Alle nach den bisher genannten Verfahren hergestellten branched Cyclodextrine sind Cyclodextringlycoside bei denen das Cyclodextrin mit Glucose oder Oligomeren der Glucose wie z. B. Maltose oder Maltooligosacchariden verknüpft sind.

Aufgabe der Erfindung war es, weitere Glycoside des Cyclo­ dextrins zur Verfügung zu stellen.

Eine weitere Aufgabe der Erfindung war es, ein Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Cyclodextringlycoside zur Verfügung zu stellen.

Gegenstand der Erfindung sind Cyclodextringlycoside, die da­ durch gekennzeichnet sind, daß die Cyclodextrine mit 2-Acet­ amido-2-deoxyaldosen substituiert sind.

Die Herstellung der erfindungsgemäßen Cyclodextringlycoside kann durch die Umsetzung von Cyclodextrinen mit 2-Acetamido- 2-deoxyaldosen in einem wasserfreien sauren Medium sowie an­ schließender Behandlung der Reaktionsprodukte mit einer mil­ den Base erfolgen. Sie kann auch durch die Umsetzung von Cyclodextrinen mit Oxazolinderivaten der 2-Acetamido- 2-deoxyaldosen erfolgen. Die Aufreinigung der erfindungsge­ mäßen Cyclodextringlycoside erfolgt nach aus dem Stand der Technik bekannten Methoden.

In einer bevorzugten Ausführungsform sind die Cyclodextrine mit N-Acetylglucosamin, N-Acetylmannosamin und/oder N-Ace­ tylgalactosamin substituiert.

In einer besonders bevorzugten Ausführungsform ist das Cyclodextrin mit N-Acetylglucosamin substituiert.

Bei den erfindungsgemäßen verzweigten Cyclodextrinen sind vorzugsweise 1 bis 10 der OH-Gruppen des Cyclodextrins mit 2-Acetamido-2-deoxyaldosen substituiert.

Als Ausgangsstoffe zur Herstellung der erfindungsgemäßen Cyclodextringlycoside eignen sich alle Cyclodextrine wie beispielsweise α-, β- oder γ-Cyclodextrin.

Bevorzugt geeignete Ausgangsstoffe sind β-Cyclodextrin und γ-Cyclodextrin.

Überraschenderweise wurde gefunden, daß 2-Acetamido-2- deoxyaldosen oder deren acetylierte, bevorzugt peracetylier­ te Derivate, nicht aber Glucose als Ausgangsstoffe zur Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens geeignet sind.

Zur Herstellung der Cyclodextringlycoside werden Cyclodex­ trin und 2-Acetamido-2-deoxyaldose und/oder deren acetylier­ te Derivate gleichzeitig oder nacheinander im Molverhältnis 1:1 bis 1:10 in ein wasserfreies saures Lösungsmittel gege­ ben. Eine Erhöhung der 2-Acetamido-2-deoxyaldose-Konzentra­ tion im Reaktionsansatz führt zu einer Erhöhung der Ausbeute mehrfach glycosylierter Cyclodextringlycoside. Als wasser­ freies saures Lösungsmittel sind beispielsweise halogenierte Essigsäurederivate geeignet, besonders geeignet sind Tri­ fluoressigsäure (TFA) oder Fluorwasserstoff (HF). Die Sub­ stanzen lösen sich, und die Reaktion läuft bei Raumtempera­ tur oder erhöhter Temperatur, d. h. bis 95°C bevorzugt in einem Temperaturbereich von 40°C bis 80°C über einen Zeit­ raum von einer Stunde bis 3 Tage, vorzugsweise 7 bis 10 Stunden.

Anschließend wird der Reaktionsansatz mit einer milden Base auf einen alkalischen pH Wert (pH 8 bis 10) eingestellt und 2 bis 24 Stunden bei 20-30°C gerührt. Als milde Base kann beispielsweise eine konzentrierte Ammoniaklösung oder eine wäßrige Lösung eines Amins oder eine Natriumhydrogencarbo­ natlösung eingesetzt werden. Bevorzugt wird vor Zugabe der milden Base die TFA bzw. ihre Derivate aus dem Reaktionsan­ satz weitestgehend entfernt. Dies geschieht beispielsweise durch Destillation im Vakuum.

Anschließend werden die Cyclodextrine und die erfindungsge­ mäßen Cyclodextrinderivate ausgefällt. Dies erfolgt bei­ spielsweise dadurch, daß der Ansatz zunächst durch Destilla­ tion zu einem Sirup eingeengt wird und aus diesem Sirup an­ schließend Cyclodextrine und Cyclodextrin-Derivate durch Zu­ gabe von Aceton ausgefällt werden. Der Niederschlag wird ge­ waschen und getrocknet.

Der getrocknete Niederschlag wird gelöst. Als Lösungsmittel läßt sich z. B. Wasser verwenden. Aus der wäßrigen Lösung werden die unsubstituierten Cyclodextrine ausgefällt. Dies kann beispielsweise dadurch erfolgen, daß man die Lösung mit bekannten Cyclodextrin-Komplexbildnern wie z. B. Toluol, Cyclohexan, p-Cymol, versetzt und das Cyclodextrin als schlecht wasserlöslichen Cyclodextrin-Toluol-Komplex abfil­ triert.

Das Filtrat wird getrocknet, es besteht überwiegend aus den erfindungsgemäßen Cyclodextrin-Derivaten.

Eine weitere Aufreinigung dieser Cyclodextrin-Derivate kann wie aus dem Stand der Technik bekannt beispielsweise durch Säulenchromatographie oder präparative HPLC erfolgen.

Die erfindungsgemäßen Cyclodextrin-Derivate lassen sich für alle Anwendungen, wie sie für Cyclodextrine bekannt sind, verwenden. Sie sind beispielsweise gut geeignet für die So­ lubilisierung von in Wasser schwer- oder unlöslichen Sub­ stanzen.

Die folgenden Beispiele dienen der weiteren Erläuterung der Erfindung. Der Reaktionsverlauf der in den Beispielen be­ schriebenen Umsetzungen wurde mittels Dünnschichtchromato­ graphie kontrolliert. TFA und Trifluoracetationen bilden starke Komplexe mit Cyclodextrinen. So werden z. B. in dem Aufsatz "Solution inclusion complexes of cyclodextrins with sodium perfluorooctanoate" von R. Palepu und V.C. Reins­ borough in Can. J. Chem. 67 1550-1553 (1989) für die Asso­ ziation von Natriumperfluorooktanoat mit α-, β- und γ-Cyclo­ dextrin Konstanten von 0, 4500 bzw. 600 mol^-1 gefunden. Die­ se Substanzen müssen daher vor der Dünnschichtchromatogra­ phie aus den Kontrollen beispielsweise durch Extraktion mit Aceton entfernt werden.

Als Analysenmethode zur Identifizierung der Produkte dienten verschiedene Verfahren der Massenspektroskopie. Fast-Atom-Bombardment-Massenspektroskopie (f.a.b.MS) wurde an einem VG 7070E-HF-Spektrometer in einer Thioglycerol/ Wasser-Matrix ausgeführt. Die Intensitäten sind in relativen Werten zum intensivsten Peak (= 100%) im Bereich von 400- 2000 m/z angegeben.

Californium-252 wurde als Ionisierungsquelle bei der Plasma- Desorptions-Massenspektroskopie (PDMS) verwendet.

Die Dünnschichtchromatographie wurde folgendermaßen durchge­ führt:
Auf Fertigplatten zur Dünnschichtchromatographie (Kieselgel 60 F₂₅₄; Fa. Merck) wurden 1-2 µl einer 5%igen Lösung der Probe in Wasser aufgetragen und in dem Laufmittel 1-Propa­ nol, Wasser, Ethylacetat, konzentrierte Ammoniak-Lösung (6:3:1:1) 2-4 Stunden entwickelt. Nach der Entwicklung wurden die Platten getrocknet, kurzzeitig in Vaugh′s Reagenz (1 g Cersulfat, 24 g Ammoniummolybdat, 50 ml konzentrierte Schwefelsäure, 450 ml Wasser) getaucht und mit einer Heiß­ luftpistole solange erhitzt, bis die Proben als blaue Flecken sichtbar wurden. Wie in der folgenden Tabelle deut­ lich erkennbar, wirkt sich in einer bestimmten Serie eine zunehmende Einführung von Sacchariden in einer Abnahme der R_F-Werte aus. Der R_F-Wert ist definiert als der Quotient aus Laufstrecke der Probe dividiert durch Lauf strecke der Lösungsmittelfront.

Beispiel 1: Kondensation von α-, β-, γ-Cyclodextrin mit N-Acetylglucosamin

a. Zu einer Lösung von 28.38 g (0.025 mol) getrocknetem β- Cyclodextrin in 55 ml TFA wurden unter Rühren innerhalb von 5 Stunden portionsweise insgesamt 5,53 g (0.025 mol) N-Ace­ tylglucosamin gegeben. Die leicht gelbe Lösung wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wurde die Trifluoressigsäure im Vakuum abdestilliert und der Rückstand in 100 ml konzentriertem Ammoniak gelöst. Um möglicherweise gebildete Trifluoressigsäureester zu spalten, wurde die nun basische Lösung 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Lösung wurde im Vakuum zu einem Sirup eingeengt. Durch Zugabe von 100 ml Aceton wurde ein Niederschlag erhal­ ten, der abfiltriert dreimal mit je 50 ml Aceton gewaschen und im Vakuum bei 30°C getrocknet wurde. (Während Ammonium­ trifluoracetat in Aceton sehr gut löslich ist, werden Cyclo­ dextrine und deren Derivate durch dieses Lösungsmittel effi­ zient gefällt). Der getrocknete Niederschlag wurde dann in 400 ml heißem Wasser gelöst, die Lösung auf 5°C gekühlt und mit 50 ml Toluol versetzt, um den schlecht wasserlöslichen β-Cyclodextrin-Toluol Komplex auszufällen. Nach 12 Stunden wurde der Niederschlag abfiltriert, das Filtrat auf 100 ml eingeengt und die Fällung mit 10 ml Toluol wiederholt. Das Filtrat wurde zur Trockene eingeengt und lieferte 1.235 g eines gelben Feststoffs, der hauptsächlich aus β-Cyclodex­ trin (R_F = 0.18; P.D.-MS: (M+Na)⁺ 1157.5 m/z (M+K)⁺ 1174.2 m/z) und 2-Acetamido-2-deoxyglucosyl-β-Cyclodextrin (R_F = 0.14; P.D.-MS: (M+Na)⁺ 1361.6 m/z, (M+K)⁺ 1377.7 m/z) be­ steht.

Aus der so hergestellten Mischung wurden die einzelnen Ver­ bindungen durch Säulenchromatographie folgendermaßen iso­ liert und gereinigt. 500 mg der Probe wurden auf eine Kie­ selgelsäule (Kieselgel F60, Partikelgröße 0.063-0.200 mm, Säulengröße 40 cm * 1.5 cm) aufgegeben und mit 1-Propanol, konzentriertem Ammoniak und Wasser (5:3:2) eluiert. Auf diese Weise konnten 150 mg kristallines 2-Acetamido-2- deoxyglucosyl-β-Cyclodextrin (RF = 0.14; fab. MS (M+H)⁺ 1338,7 (M+Na)⁺ 1360,7) gewonnen werden, das abschließend aus Wasser-Ethanol (1:2) umkristallisiert worden war. Eine wei­ tere Fraktion (10 mg; R_F = 0.11; fab. MS (M+H)⁺ 1541,8 (M+Na)⁺ 1563,7) bestand aus dem disubstituierten Derivat. Die Reihenfolge der Elution in diesem System ist unsubsti­ tuiertes β-Cyclodextrin, mono- und disubstituierte Deriva­ te.

b. Die Umsetzung und Aufarbeitung wurde wie unter a. be­ schrieben mit 20.0 g (0.015 mol) γ-Cyclodextrin und 3.41 g (0.015 mol) N-Acetylglucosamin in 60 ml Trifluoressigsäure durchgeführt. Unsubstituiertes γ-Cyclodextrin wurde zweimal mit p-Cymol gefällt. Das Produkt wurde als leicht gelbliches Pulver (2.02 g) erhalten, das γ-Cyclodextrin (R_F = 0.14; f.a.b.MS: (M+Na)⁺ bei 1319.7 m/z, 49%) und 2-Acetamido-2- deoxyglucosyl-γ-Cyclodextrin (R_F = 0.11; f.a.b.MS: (M+H)⁺ bei 1500.9 m/z, 66% und (N+Na)⁺ bei 1522.9 m/z, 100%) in einem Verhältnis von 1:3 enthielt.

c. Die Umsetzung und Aufarbeitung erfolgte entsprechend (a) mit 4.87 g (0.005 mol) α-Cyclodextrin und 1.11 g (0.005 mol) N-Acetylglucosamin in 15 ml Trifluoressigsäure, unsubsti­ tuiertes α-Cyclodextrin wurde zweimal als Cyclohexan-Komplex gefällt. Das Produkt wurde als gelber Feststoff erhalten, bestehend aus α-Cyclodextrin (R_F = 0.21; f.a.b.MS: (M+Na)⁺ bei 995.5 m/z, 100%) und 2-Acetamido-2-deoxyglucosyl-α­ cyclodextrin (R_F = 0.15; f.a.b.MS: (M+H)⁺ bei 1176.6 m/z, 13% und (M+Na)⁺ bei 1198.6 m/z, 22%) in einem Verhältnis von 3:1.

Beispiel 2: Kondensation von β-Cyclodextrin mit N-Acetylglu­ cosamin, N-Acetylmannosamin, N-Acetylgalactosamin und Glu­ cose

In jedem Versuch wurden 1.362 g (1.2 mmol) getrocknetes β- Cyclodextrin in 10 ml Trifluoressigsäure gelöst, 0.398 g (1.8 mmol) der 2-Acetamido-2-deoxyaldosen oder 0.324 g (1.8 mmol) Glucose zugegeben und die mehr oder weniger rotgefärb­ ten Lösungen 180 min bei 23°C gerührt. Das Lösungsmittel wurde dann im Vakuum abgezogen, der Rückstand in 10 ml kal­ ter, konzentrierter Ammoniaklösung gelöst, die Lösung über Nacht gerührt und unter reduziertem Druck zur Trockene ge­ bracht. Die so erhaltene Substanz wurde in einer Soxhlet-Ap­ paratur 6 Stunden mit Aceton extrahiert, das resultierende Pulver bei 90°C getrocknet und in 4 ml heißem Wasser gelöst. Die Lösung wurde 15 Stunden bei 5°C aufbewahrt und das aus­ kristallisierte β-Cyclodextrin abzentrifugiert. 3 ml der überstehenden klaren Lösung wurden eingeengt und deren Zu­ sammensetzung mittels f.a.b.-Massenspektroskopie bestimmt. Die (M+Na)⁺-Peaks der mono-2-Acetamido-2-deoxyaldosyl-β- Cyclodextrine wurden bei 1360.5 ± 0.2 m/z gefunden, die (M+Na)⁺-Peaks der di-2-Acetamido-2-deoxyaldosyl-β-Cyclodex­ trine bei 1563.4 m/z. Die folgende Tabelle gibt die Ver­ suchsergebnisse bei Einsatz der aufgeführten Monosaccharide wieder:

Beispiel 3: Kondensation von β-Cyclodextrin mit einem Über­ schuß an N-Acetylglucosamin, N-Acetylgalactosamin und N-Ace­ tylmannosamin bei erhöhter Temperatur

a. Eine Lösung von 1.135 g (0.001 mmol) getrocknetem β- Cyclodextrin und 1.548 g (0.007 mmol) N-Acetylglucosamin in 5 ml Trifluoressigsäure wurde 7 Stunden bei 70-75°C ge­ rührt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt, der Rück­ stand in 8 ml konzentriertem Ammoniak gelöst und die Lösung über Nacht gerührt. Nach dem Einengen auf etwa 2 ml wurden die Saccharide durch Zugabe von 50 ml Aceton gefällt, abfil­ triert und getrocknet. Die so erhaltene Mischung wurde in 20 ml heißem Wasser gelöst und bei 5°C mit einem Überschuß an Toluol gerührt um β-Cyclodextrin als Toluol-Komplex zu fäl­ len. Der Niederschlag wurde abfiltriert, das Filtrat 20 Stunden gegen deionisiertes Wasser dialysiert und zur Trockene gebracht. Auf diese Weise wurden 0.273 g eines gelbbraunen Feststoffs erhalten.

b. Die Umsetzung und Aufarbeitung erfolgte analog (a), mit 2.270 g β-Cyclodextrin (0.002 mol) und 3.096 g N-Acetylga­ lactosamin (0.014 mol) in 10 ml Trifluoressigsäure. Die Reaktionszeit betrug 72 Stunden bei einer Temperatur von 40- 45°C. Es wurden 0.873 g eines gelben Feststoffs erhalten.

c. Die Umsetzung und Aufarbeitung erfolgte analog (b), mit 2.270 g β-Cyclodextrin (0.002 mol) und 3.096 g N-Acetylman­ nosamin (0.014 mol) in 10 ml Trifluoressigsäure. Um Verun­ reinigungen aus dem Rohprodukt zu entfernen wurde es zusätz­ lich mit 2 g Aktivkohle behandelt. Es wurden 0.663 g eines braunen Feststoffs erhalten.

Die folgende Tabelle gibt die Zusammensetzung der Reaktions­ produkte, wie sie nach a., b. und c., erhalten wurde wie­ der.

Beispiel 4: Kondensation von β-Cyclodextrin mit peracety­ liertem N-Acetylglucosamin

2.27 g (2.0 mmol) getrocknetes β-Cyclodextrin wurden in 8 ml Trifluoressigsäure gelöst und das peracetylierte N-Acetyl­ glucosamin (2.0 mmol) zugegeben. Die Lösung wurde dann bei 65°C über Nacht gerührt und die Trifluoressigsäure im Vakuum abdestilliert. Der zurückbleibende Syrup wurde in 11 ml kon­ zentriertem Ammoniak gelöst und die Lösung über Nacht ge­ rührt, um die O-Acetylgruppen abzuspalten. Die flüchtigen Anteile wurden im Vakuum abdestilliert und die Kohlenhydrate aus dem verbleibenden Syrup durch Zugabe von 50 ml Aceton gefällt. Der Niederschlag wurde abfiltriert, dreimal mit Aceton gewaschen und getrocknet. Das so erhaltene Pulver wurde in 20 ml Wasser gelöst und unter Rühren mit einem Überschuß an Toluol versetzt. Der auskristallisierte β- Cyclodextrin-Toluol-Komplex wurde abfiltriert und das Fil­ trat am Rotationsverdampfer zur Trockene eingeengt. Die Zu­ sammensetzung des so erhaltenen Feststoffs wurde mit Massen­ spektroskopie analysiert. Die Ergebnisse sind in der folgen­ den Tabelle wiedergegeben.

Beispiel 5: Kondensation von β-Cyclodextrin mit N-Acetylglu­ cosamin in Monochloressigsäure

Zu 40.0 g geschmolzener Monochloressigsäure wurden bei 85°C langsam 20.0 g (17.6 mmol) trockenes β-Cyclodextrin zugege­ ben. Nach vollständiger Auflösung wurden 6.0 g (27 mmol) N- Acetylglucosamin innerhalb einer halben Stunde zugegeben und die Lösung bei 80°C weitere 2 Stunden gerührt. Die Reak­ tionsmischung wurde in einem Eisbad gekühlt und dann mit 50 ml kalter, konzentrierter Ammoniaklösung versetzt. Die gelbe Lösung wurde am Rotationsverdampfer zu einem zähen Sirup eingeengt, der langsam zu einer stark gerührten Mischung aus 400 ml Ethanol und 200 ml Aceton getropft wurde. Der dabei gebildete Niederschlag wurde abfiltriert und in 200 ml Was­ ser gelöst. Um einen Großteil der noch enthaltenen organi­ schen Lösungsmittel zu entfernen, wurde das Volumen in einem offenen Gefäß auf 150 ml eingeengt. Anschließend wurde mit 15 ml Toluol versetzt, der Niederschlag nach 15 Stunden ab­ filtriert und das Filtrat 6 Stunden gegen deionisiertes Was­ ser dialysiert. Die Lösung wurde auf 25 ml eingeengt, bei 5°C 15 Stunden mit 5 ml Toluol gerührt, filtriert und zur Trockene gebracht. Das Produkt fällt als gelber Feststoff (4.18 g) an, der überwiegend aus 2-Acetamido-2-deoxygluco­ syl-β-Cyclodextrin (R_F = 0.14; f.a.b.-MS [M+H]⁺ bei 1338.7 m/z, 75% und [M+Na]⁺ bei 1360.8 m/z, 100%) besteht. Daneben lassen sich aus dem f.a.b.-Massenspektrum noch ein Peak für unsubstituiertes β-Cyclodextrin (R_F = 0.18; [M+Na]⁺ bei 1157.6 m/z, 34%) identifizieren. Zwei Peaks bei 1419.6 m/z, 45% und bei 1453.8 m/z, 79% werden einem monocarboxymethy­ lierten ([M+Na]⁺) und einem dicarboxymethylierten ([M+H]⁺) 2-Acetamido-2-deoxyglucosyl-β-Cyclodextrin zugeordnet.

Beispiel 6: Öffnung des Oxazolin-Rings von 2-Methyl(1,2-di­ deoxy-5,6-isopropyliden-α-D-glucofurano(2,1-d)-2-oxazolin mit β-Cyclodextrin

Eine Lösung von 2.00 g (1.76 mmol) trockenem β-Cyclodextrin in 10 ml Trifluoressigsäure wurde auf 0°C gekühlt und mit 0.50 g (2.05 mmol) 2-Methyl(1,2-dideoxy-5,6-isopropyliden-α- D-glucofurano(2,1-d)-2-oxazolin (dargestellt nach H. Mack et al. Carbohydr. Res. 175, 311 (1988)) versetzt. Dann wurde die Reaktionsmischung auf Raumtemperatur gebracht und noch 1 Stunde gerührt. Die Aufarbeitung wurde wie in Beispiel 1 be­ schrieben durchgeführt und ergab 0.325 g eines braunen Fest­ stoffs, der aus β-Cyclodextrin (R_F = 0.18; f.a.b.-MS: (M+Na)⁺ bei 1157.5 m/z, 100%), 2-Acetamido-2-deoxyglucosyl­ β-Cyclodextrin (R_F = 0.14; f.a.b.-MS: (M+H)⁺ bei 1337.7 m/z, 23% und (M+Na)⁺ bei 1360.7 m/z, 35%) und Spuren an Di-2- Acetamido-2-deoxyglucosyl-β-Cyclodextrin (RF = 0.11; (M+H)⁺ bei 1540.4 m/z, 10%) besteht.

Claims (9)

1. Cyclodextringlycoside, dadurch gekennzeichnet, daß Cyclodextrine mit 2-Acetamido-2-deoxyaldosen substituiert sind.

2. Cyclodextringlycoside nach Anspruch 1, dadurch gekenn­ zeichnet, daß als 2-Acetamido-2-deoxyaldose N-Acetylglu­ cosamin, N-Acetylmannosamin und/oder N-Acetylgalactosamin vorliegt.

3. Cyclodextringlycoside nach Anspruch 1, dadurch gekenn­ zeichnet, daß als 2-Acetamido-2-deoxyaldose N-Acetylglu­ cosamin vorliegt.

4. Cyclodextringlycoside nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß als Cyclodextrin α-Cyclodex­ trin vorliegt.

5. Cyclodextringlycoside nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß als Cyclodextrin β-Cyclodex­ trin vorliegt.

6. Cyclodextringlycoside nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß als Cyclodextrin γ-Cyclodex­ trin vorliegt.

7. Verfahren zur Herstellung von Cyclodextringlycosiden, dadurch gekennzeichnet, daß Cyclodextrine mit 2-Acetamido-2-deoxyaldosen oder deren acetylierten Derivaten in einem wasserfreien sauren Medium umgesetzt werden und die Reaktionsprodukte anschließend mit einer milden Base behandelt werden.

8. Verfahren zur Herstellung von Cyclodextringlycosiden, dadurch gekennzeichnet, daß die Umsetzung von Cyclodex­ trinen mit Oxazolinderivaten der 2-Acetamido-2-deoxyal­ dosen erfolgt.

9. Verwendung der Cyclodextringlycoside nach einem der An­ sprüche 1 bis 6 für die Solubilisierung von in Wasser schwer- oder unlöslichen Substanzen.