CN109153735A - 基于环糊精的聚合物、其方法、组合物和应用 - Google Patents

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Abstract

本公开涉及包含环糊精缀合物或其衍生物和接头部分的聚合物，制备该聚合物的方法和它们在治疗脂质贮积症中从细胞移除脂质如胆固醇中的应用。本发明的聚合物显示出改善的性质，其包括(但不限于)改善的生物相容性、改善的保留时间、细胞中延长的持续作用时间和在治疗脂质贮积症中提高的从细胞移除胆固醇的效力。

Description

基于环糊精的聚合物、其方法、组合物和应用
优先权信息
本申请主张2016年1月21日提交的印度临时专利申请号201641002350的权益，该专利申请出于所有目的以其全部内容作为参考并入本文。
技术领域
本公开处于生物医学、药物和聚合物科学领域。本公开涉及大分子治疗剂、其制备方法及其在治疗多种病症，包括脂质贮积症中的治疗性应用。在某些具体的实施方式中，本公开涉及包含环糊精缀合物、其盐、其溶剂化物和/或环糊精衍生物的聚合物、其制备方法及其在治疗多种病症，例如，从细胞移除过量脂质如胆固醇和/或治疗脂质贮积症中作为治疗剂的用途。
背景技术
脂质贮积病或脂质沉积是一组代谢病症，其中有害或过量脂质(例如，胆固醇)在体内多个细胞和组织中积累。患有这些病症的患者通常在身体多个组织中表现出胆固醇水平升高，这是因为这些患者不能产生足够量的脂质代谢所需的一种或多种酶或者它们所产生的酶不能正常工作。近年来，人们久坐的生活方式和不良的饮食习惯也成为导致脂质病症的因素。
C型尼曼-匹克病(NPC)是由脑、肝、脾和肺细胞的溶酶体中未酯化的胆固醇和鞘脂类积累所引起的溶酶体贮积病。NPC细胞中胆固醇的异常积累已显示起源于编码胆固醇从溶酶体中排出所需的膜-结合NPC1蛋白或可溶性NPC2蛋白的基因的突变。不幸地，对于这种典型的不治之症，治疗选择有限。
通过减少饮食或低密度脂蛋白受体敲除从而降低胆固醇贮积，并未实现明显的治疗益处。针对脂质贮积病，包括NPC的可靠治愈或预防措施的鉴别，已存在广泛的研究。侣伴蛋白-基疗法、基因疗法和重组酶疗法是在脂质贮积病，包括NPC治疗领域中尝试的一些重要治疗方案，其仍处于不同发展阶段。此外，在使用美格鲁特(OGT 918，正丁基-脱氧野尻霉素)的临床试验中报道了一些益处，但是目前对于脂质贮积病，特别是C型尼曼-匹克病尚无临床批准的疗法。
亲水性分子，如环糊精通常用于治疗脂质贮积病，并且由于其高水溶性，因此从血流中经历快速清除。因此，为了维持治疗药物的最小有效浓度，通常需要将这些亲水性药物的高浓度/剂量或者这些亲水性药物的重复施用施用于受试者。较高浓度/剂量的任何治疗剂/药物向受试者的施用可能会对受试者多个器官造成毒性和副作用。因此，这些治疗剂经受了由于从身体快速清除所造成的缺点。因此，在药物和药物递送系统的开发过程中，在所期望的位点或器官中平衡这些治疗剂的清除率和维持这些药物的最小有效浓度，同时不损害所述药物的效力是重要目标。
因此，在本领域中持续需要提供对于治疗溶酶体脂质贮积症包括NPC具有改善/更大效力以及延长的持续作用时间的药物/药物-聚合物缀合物。本公开克服了现有技术的上述缺点。
发明内容
本公开的聚合物可以用于治疗与异常NPC1和/或NPC2蛋白质生产有关的病况或疾病，如溶酶体脂质贮积症。在一个实施方式中，本公开提供了包含下列结构的聚合物：
其中聚合物包含通过CD和L的反应所获得的产物；
CD为环糊精部分或其衍生物；
L是接头部分；和
n为4至1000。
在一个实施方式中，环糊精部分选自α-环糊精、β-环糊精、γ-环糊精、其衍生物或其组合。在一些实施方式中，环糊精部分或其衍生物衍生自羟烷基-α-环糊精、羟烷基-β-环糊精、羟烷基-γ-环糊精、其衍生物或其组合。通过“衍生”自具体指明的环糊精或者环糊精衍生物等，我们表示环糊精部分和接头部分通过所指明的环糊精或者环糊精衍生物与连接试剂的反应产生，从而提供本发明的聚合物。在其它实施方式中，环糊精或其衍生物为β-环糊精、(2-羟丙基)-β-环糊精、其衍生物或其组合。在一个实施方式中，环糊精为β-环糊精或(2-羟丙基)-β-环糊精。
在一个实施方式中，环糊精部分衍生自羟烷基-α-环糊精、羟烷基-β-环糊精、羟烷基-γ-环糊精或其衍生物。在各种实施方式中，这些环糊精的烷基选自C1-C10直链烷基、C1-C10支链烷基或C1-C10环烷基，每个是任选地取代的。在一些实施方式中，对于烷基任选的取代基选自甲基、乙基或丁基。
在一个实施方式中，L包含下列结构：
其中Ar1和Ar2各自独立地为5-或6-元杂芳基，其包含单独选自N、O和S的1、2、3或4个杂原子，其中Ar1和AR2任选地被R3取代；
Y独立地为O、S或NR4；
m和p各自独立地为1至10的整数；
R1和R2各自独立地为R4、OR4、S或者R1和R2一起形成双键O、S或NR4，其中每个是任选取代的；和
R3选自C1-C3烷基、C1-C3烷基硫基、腙、胺和卤素。
在一个实施方式中，Y为O。
在一个实施方式中，m和p均为1。
在一个实施方式中，R1和R2各自为C1-C3烷基。
在一个实施方式中，其中R1和R2各自为甲基。
在一个实施方式中，其中Ar1和Ar2各自为三唑。
在一个实施方式中，其中Ar1和Ar2为相同的杂芳基。
在一个实施方式中，L为
在一个实施方式中，本公开的聚合物具有以下结构：
其中n为如先前所定义的。
在一个实施方式中，n为10至150。在一个实施方式中，n为10至200。在一个实施方式中，n为10至250。在一个实施方式中，n为10至300。在一个实施方式中，n为10至100。在一个实施方式中，n为10至75。在一个实施方式中，n为15至65。在一个实施方式中，n为20至30。在一个实施方式中，n为50至65。
在本公开的一个实施方式中，提供了包含药用载体或药物赋形剂和本公开的聚合物如包含环糊精缀合物的聚合物的药物组合物。在另一个实施方式中，本文所公开的药物组合物还包含治疗活性剂。
在本公开的一个实施方式中，提供了治疗与异常NPC1和/或NPC2蛋白产生有关的疾病或病况的方法，包括向对其有需要的受试者施用本公开的聚合物，例如，包含环糊精缀合物的聚合物。
在本公开的一个实施方式中，提供了治疗脂质贮积症的方法，包括向对其有需要的受试者施用本公开的聚合物，例如，包含环糊精缀合物的聚合物。
在本公开的一个实施方式中，提供了从细胞移除过量脂质的方法，包括向对其有需要的受试者施用本公开的聚合物，例如，包含环糊精缀合物的聚合物。
在一个实施方式中，本公开的聚合物具有约1至约1.5的多分散指数。
在一个实施方式中，本公开的聚合物具有约1至约1.6的多分散指数。
在一个实施方式中，本公开的聚合物具有约1至约1.7的多分散指数。
在一个实施方式中，本公开的聚合物具有约1至约1.8的多分散指数。
在一个实施方式中，本公开的聚合物具有约6小时至约24小时的清除半衰期。
在一个实施方式中，改善了与本公开的聚合物一起施用的治疗活性剂的生物利用率。
在一个实施方式中，通过与本公开的聚合物一起施用，改善了治疗活性剂的血脑屏障渗透。
附图说明
图1是包含通过接头部分连接的环糊精/环糊精变体的重复单元的示例性聚合物的结构图。
图2显示了β-环糊精(CD)和羟丙基-β-环糊精(HP-β-CD)。
图3显示了本公开的示例性pbCDK聚合物结构(例如，具有环糊精-三唑基-缩酮-三唑基的重复单元)。
图4显示了聚合物A的凝胶渗透色谱图。
图5显示了聚合物A的HPLC分析。
图6显示了聚合物B的凝胶渗透色谱图。
图7显示了聚合物B的HPLC分析。
图8显示了NPC-/-成纤维细胞中聚合物A的体外细胞吸收。
图9显示了皮下施用后聚合物A在小鼠中的生物分布谱。
图10A显示了效力研究中对照WT和PBS假Npc1nih组的剂量施用方案。显示了研究期间对照组的体重。
图10B显示了与WT小鼠相比，Npc1nih小鼠中HPβCD(4mg/g)的剂量施用方案。显示了该研究中HPβCD(4mg/g)治疗组的体重。
图10C显示了与WT小鼠相比，Npc1nih小鼠中聚合物B(0.8mg/g)的剂量施用方案。显示了聚合物B(0.8mg/g)治疗组的体重。
图11A显示了假PBS WT和Npc1nih小鼠对照组的运动行为评价(平衡杆测试)。
图11B显示了接受聚合物B(0.8mg/g)的WT和Npc1nih小鼠组的运动行为评价(平衡杆测试)。
图12显示了假PBS对照组、HPβCD(4mg/g)组和聚合物B(0.8mg/g)组中Npc1nih小鼠的存活率。
图13显示了与WT小鼠相比，Npc1nih小鼠中聚合物A(0.4mg/g)的剂量施用方案。显示了聚合物A(0.4mg/g)治疗组的体重。
图14显示了接受聚合物A(0.4mg/g)的WT和Npc1nih小鼠组的运动行为评价(平衡杆测试)。
图15A显示了效力研究中Npc1nmf164小鼠中对照组假PBS注射的剂量施用方案。显示了WT和Npc1nmf164对照组的体重。从PN60开始，Npc1nmf164小鼠经历了体重急剧下降。
图15B显示了效力研究中Npc1nmf164小鼠中聚合物A(0.8mg/g，症状发生前的PN42)和聚合物A(0.8mg/g，早期症状的PN56)的剂量施用方案。显示了WT和组合聚合物A(0.8mg/g，早期和症状发生前)的体重。聚合物A的症状发生前和早期症状疗法稳定了Npc1nmf164的体重降低。
图16A显示了WT和Npc1nmf164假小鼠组的运动行为评价(平衡杆测试)。
图16B显示了用聚合物A(0.8mg/g，症状发生前和早期症状的组合)治疗的WT和Npc1nmf164小鼠的运动行为评价(平衡杆测试)。聚合物A治疗延缓了运动失调症状的发生。
图17显示了与WT组和Npc1nmf164聚合物A(0.8mg/g，症状发生前和早期症状)混合组相比，Npc1nmf164小鼠的存活率。聚合物A症状发生前和早期症状治疗延长了Npc1nmf164小鼠的寿命。
图18显示了通过鼻内施用聚合物治疗的小鼠中聚合物A的生物分布谱。
图19A显示了效力研究中Npc1nmf164小鼠中对照组假PBS注射的剂量施用方案。显示了WT和Npc1nmf164对照组的体重。从PN60开始，Npc1nmf164小鼠经历了体重急剧下降。
图19B显示了效力研究中Npc1nmf164小鼠中聚合物A(0.8mg/g，从PN14开始每周注射)组的剂量施用方案。显示了WT和聚合物A(0.8mg/g，从PN14开始每周注射)小鼠组的体重。每周注射聚合物A治疗稳定了Npc1nmf164体重降低。
图19C显示了效力研究中Npc1nmf164小鼠中聚合物A(0.4mg/g，从PN14开始每周注射)组的剂量施用方案。显示了WT和聚合物A(0.4mg/g，从PN14开始每周注射)小鼠组的体重。每周注射聚合物A治疗稳定了Npc1nmf164体重降低。
图20A显示了假治疗WT和Npc1nmf164小鼠组的运动行为评价(平衡杆测试)。
图20B显示了用聚合物A(0.8mg/g，从PN14开始每周注射)和聚合物A(0.4mg/g，从PN14开始每周注射)治疗的WT和Npc1nmf164小鼠的运动行为评价(平衡杆测试)。聚合物A治疗延缓了运动失调症状的发生。低剂量聚合物A治疗(0.4mg/g，从PN14开始每周注射)显示出与高剂量治疗类似的保护效果。
图21显示了与用PBS治疗、Npc1nmf164聚合物A(0.4mg/g，从PN14开始每周注射)和Npc1nmf164聚合物A(0.8mg/g，从PN14开始每周注射)治疗的Npc1nmf164小鼠相比，WT小鼠的存活率。
图22显示了测量Npc1nih小鼠体重和运动技能的实验结果。A-显示了效力研究中WT和Npc1nih小鼠中对照组假PBS注射的剂量施用方案。B-显示了WT和Npc1nih对照组的体重。C-显示了WT和Npc1nih小鼠组的运动行为评价(平衡杆测试)。从PN49开始，Npc1nih小鼠经历了体重急剧下降。
图23显示了测量WT和Npc1nih小鼠体重和运动技能的实验结果。A-显示了效力研究中Npc1nih小鼠中聚合物B(0.8mg/g，在PN4、PN7和PN14注射)的剂量施用方案。B-显示了WT和聚合物B(0.8mg/g，在PN4、PN7和PN14注射)Npc1nih组的体重。C-显示了用聚合物B(0.8mg/g，在PN4、PN7和PN14注射)治疗的WT和Npc1nih小鼠组的运动行为评价(平衡杆测试)。聚合物B治疗稳定了Npc1nih小鼠的体重降低并且延缓了运动失调症状的发生。
图24显示了测量WT和Npc1nih小鼠体重和运动技能的实验结果。A-显示了效力研究中Npc1nih小鼠中聚合物A(0.4mg/g，从PN7开始每周注射)的剂量施用方案。B-显示了WT和聚合物A(0.4mg/g，从PN7开始每周注射)Npc1nih组的体重。C-显示了用聚合物A(0.4mg/g，从PN7开始每周注射)治疗的WT和Npc1nih小鼠组的运动行为评价(平衡杆测试)。聚合物A治疗稳定了Npc1nih小鼠的体重降低并且延缓了运动失调症状的发生。
图25显示了测量WT和Npc1nih小鼠体重和运动技能的实验结果。A-显示了效力研究中Npc1nih小鼠中聚合物A(0.8mg/g，从PN7开始每周注射)的剂量施用方案。B-显示了WT和聚合物A(0.8mg/g，从PN7开始每周注射)Npc1nih组的体重。C-显示了用聚合物A(0.8mg/g，从PN7开始每周注射)治疗的WT和Npc1nih小鼠组的运动行为评价(平衡杆测试)。聚合物A治疗稳定了Npc1nih小鼠的体重降低并且延缓了运动失调症状的发生。
图26显示了测量WT和Npc1nih小鼠体重和运动技能的实验结果。A-显示了效力研究中Npc1nih小鼠中聚合物A(0.8mg/g，从PN14开始每周注射)的剂量施用方案。B-显示了WT和聚合物A(0.8mg/g，从PN14开始每周注射)Npc1nih组的体重。C-显示了用聚合物A(0.8mg/g，从PN14开始每周注射)治疗的WT和Npc1nih小鼠组的运动行为评价(平衡杆测试)。聚合物A治疗稳定了Npc1nih小鼠的体重降低并且延缓了运动失调症状的发生。
图27显示了不同治疗下Npc1nih小鼠的存活率。A-显示了聚合物B(0.8mg/g，在PN4、PN7和PN14注射)治疗下Npc1nih小鼠的存活率。B-显示了聚合物A(0.4mg/g，从PN7开始每周注射)治疗下Npc1nih小鼠的存活率。C-显示了聚合物A(0.8mg/g，从PN7开始每周注射)治疗下Npc1nih小鼠的存活率。D-显示了聚合物A(0.8mg/g，从PN14开始每周注射)治疗下Npc1nih小鼠的存活率。
图28显示了与聚合物A和聚合物B相比，HPbCD的半衰期。误差线为SEM。与常规HPbCD治疗相比，聚合物A和B两者均显示出显著改善的组织半衰期。
具体实施方式
定义
尽管据信下列术语是本领域的技术人员很好理解的，但是描述了下列定义以有利于解释本发明所公开的主题。
在本发明整个说明书中，术语“约”和/或“大约”可以结合数值和/或范围使用。术语“约”应理解为表示接近所列值的那些值。例如，“约40[单位]”可以表示在40的±25％(例如，30至50)之内，±20％、±15％、±10％、±9％、±8％、±7％、±6％、±5％、±4％、±3％、±2％、±1％、小于±1％之内，或者其中或之下的任何其它值或数值范围。此外，应考虑本文所提供的术语“约”的定义来理解短语“小于约[值]”或“大于约[值]”。术语“约”和“大约”可以互换使用。
在本发明整个说明书中，为某些量提供了数值范围。应理解这些范围包含其中所有的子范围。因此，“50至80”的范围包含所有其中可能的范围(例如，51-79、52-78、53-77、54-76、55-75、60-70等)。此外，给定范围内的所有值可以是借此所涵盖的范围的终点(例如，范围50-80包括具有终点的范围，如55-80，50-75等)。
术语“一个”是指一个或多个实体；例如，“一个激酶抑配制品”是指一个或多个激酶抑配制品或者至少一个激酶抑配制品。照此，术语“一个”、“一个或多个”和“至少一个”在本文中可互换使用。另外，除非上下文明确要求存在一个且仅存在一个抑配制品，否则通过不定冠词提及“抑配制品”不排除存在不止一个抑配制品的可能性。
如本文所使用的，以非限制含义使用如在说明和在权利要求中所使用的动词“包含”及其动词变化来表示包括该词之后的项目，但是不排除未明确提及的项目。本发明可以适合地“包含”权利要求中的步骤、元素和/或试剂，“由其组成”或者“基本由其组成”。
还注意到可以拟定权利要求以排除任何任选的元素。照此，该声明旨在用作结合对权利要求元素的提及使用这些排他性术语，如“唯一”、“仅”等或者使用“否定”限制的前置基础。
术语“治疗”表示对受试者中病况的至少一种症状的缓解、减轻、延缓、降低、逆转、改善或控制中的一种或多种。术语“治疗”还可以表示阻止、延迟病况发生(即病况临床表现之前的阶段)或者降低病况出现或恶化风险中的一种或多种。
“有效量”表示当施用于患者来治疗病状、病症或病况时，足以使该治疗起作用的根据本发明的配制品的量。根据活性成分、要治疗的病状、病症或病况及其严重程度以及要治疗的哺乳动物的年龄、体重、身体状况和反应，“有效量”将是不同的。在治疗或预防应用的背景中，在一些实施方式中，施用于受试者的组合物的量将取决于疾病的类型、程度和严重性以及个体特征，如一般健康情况、年龄、性别、体重和对药物的耐受性。技术人员将能够根据这些及其它因素确定适当的剂量。
应用于剂量或量的术语“治疗有效的”是指在向对其有需要的患者施用之后，足以导致产生所期望的临床益处的化合物或药物配制品的量。
除非另外说明，否则本文提及的所有重量百分比(即，“重量％”和“wt.％”和w/w)是相对于药物组合物的总重量测量的。
如本文所使用的，“基本地”或“基本的”是指作用、特征、特性、状态、结构、项目或结果的完全或几乎完全的程度。例如，“基本”封闭的对象将表示对象完全封闭或几乎完全封闭。在一些情况下，绝对完全性的确切容许偏离度可以取决于具体的背景。然而，一般而言，完成的接近性将具有好像获得绝对或完全完成一样的相同整体结果。当以否定含义使用时，“基本地”的使用同样适用于表示完全或几乎完全缺少作用、特征、特性、状态、结构、项目或结果。例如，“基本不含”其它活性剂的组合物将完全缺少其它活性剂，或者几乎完全缺少其它活性剂，其效果将与好像完全缺少其它活性剂相同。换言之，“基本不含”成分或元素或另一种活性剂的组合物仍可以含有该项目，只要没有其可测量的作用。
除非另外说明，否则如本文所使用的以下术语具有下列含义：
“氨基”是指-NH2基。
“氰基”是指CN基。
“卤代”或“卤素”是指溴、氯、氟或碘基。
“羟基”是指OH基。
“亚氨基”是指＝NH取代基。
“硝基”是指NO2基。
“氧基”是指＝O取代基。
“硫基”是指＝S取代基。
“烷基”或“烷基基团”是指具有1至12个碳原子并且通过单键连接至分子其它部分的完全饱和的直链或支链烃链基团。包括包含1至12中任何数目的碳原子的烷基。包含多达12个碳原子的烷基为C1-C12烷基，包含多达10个碳原子的烷基为C1-C10烷基，包含多达6个碳原子的烷基为C1-C6烷基和包含多达5个碳原子的烷基为C1-C5烷基。C1-C5烷基包括C5烷基、C4烷基、C3烷基、C2烷基和C1烷基(即甲基)。C1-C6烷基包括C1-C5烷基的全部上述部分，而且还包括C6烷基。C1-C10烷基包括C1-C5烷基和C1-C6烷基的全部上述部分，而且还包括C7、C8、C9和C10烷基。类似地，C1-C12烷基包括所有上述部分，而且还包括C11和C12烷基。C1-C12烷基的非限制性实例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、仲丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、叔戊基、正己基、正庚基、正辛基、正壬基、正癸基、正十一基和正十二基。除非在说明书另有具体说明，否则烷基可以是任选地取代的。
“亚烷基”或“亚烷基链”是指完全饱和的直链或支链二价烃链基团，并且具有1至12个碳原子。C1-C12亚烷基的非限制性实例包括亚甲基、亚乙基、亚丙基、亚正丁基、亚乙烯基、亚丙烯基、亚正丁烯基、亚丙炔基、亚正丁炔基等。亚烷基链通过单键连接至分子的其它部分并且通过单键连接至基团。亚烷基链与分子其它部分和与基团的连接点可以通过一个碳或链内的任意两个碳。除非在说明书另有具体说明，否则亚烷基链可以是任选地取代的。
“烯基”或“烯基基团”是指具有2至12个碳原子并且具有一个或多个碳-碳双键的直链或支链烃链基团。每个烯基基团通过单键连接至分子的其它部分。包括包含2至12中任何数目的碳原子的烯基基团。包含多达12个碳原子的烯基基团为C2-C12烯基，包含多达10个碳原子的烯基为C2-C10烯基，包含多达6个碳原子的烯基基团为C2-C6烯基和包含多达5个碳原子的烯基为C2-C5烯基。C2-C5烯基包括C5烯基、C4烯基、C3烯基和C2烯基。C2-C6烯基包括C2-C5烯基的全部上述部分，而且还包括C6烯基。C2-C10烯基包括C2-C5烯基和C2-C6烯基的全部上述部分，而且还包括C7、C8、C9和C10烯基。类似地，C2-C12烯基包括所有上述部分，而且还包括C11和C12烯基。C2-C12烯基的非限制性实例包括乙烯基(乙烯基)、1-丙烯基、2-丙烯基(烯丙基)、异丙烯基、2-甲基-1-丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、1-戊烯基、2-戊烯基、3-戊烯基、4-戊烯基、1-己烯基、2-己烯基、3-己烯基、4-己烯基、5-己烯基、1-庚烯基、2-庚烯基、3-庚烯基、4-庚烯基、5-庚烯基、6-庚烯基、1-辛烯基、2-辛烯基、3-辛烯基、4-辛烯基、5-辛烯基、6-辛烯基、7-辛烯基、1-壬烯基、2-壬烯基、3-壬烯基、4-壬烯基、5-壬烯基、6-壬烯基、7-壬烯基、8-壬烯基、1-癸烯基、2-癸烯基、3-癸烯基、4-癸烯基、5-癸烯基、6-癸烯基、7-癸烯基、8-癸烯基、9-癸烯基、1-十一碳烯基、2-十一碳烯基、3-十一碳烯基、4-十一碳烯基、5-十一碳烯基、6-十一碳烯基、7-十一碳烯基、8-十一碳烯基、9-十一碳烯基、10-十一碳烯基、1-十二碳烯基、2-十二碳烯基、3-十二碳烯基、4-十二碳烯基、5-十二碳烯基、6-十二碳烯基、7-十二碳烯基、8-十二碳烯基、9-十二碳烯基、10-十二碳烯基和11-十二碳烯基。除非在说明书另有具体说明，否则烷基可以是任选地取代的。
“亚烯基”或“亚烯基链”是指具有2至12个碳原子并且具有一个或多个碳-碳双键的直链或支链二价烃链基团。C2-C12亚烯基的非限制性实例包括乙烯、丙烯、丁烯等。亚烯基链通过单键连接至分子的其它部分并且通过单键连接至基团。亚烯基链与分子其它部分和与基团的连接点可以通过链内的一个碳或任意两个碳。除非在说明书另有具体说明，否则亚烯基链可以是任选地取代的。
“炔基”或“炔基基团”是指具有2至12个碳原子并且具有一个或多个碳-碳三键的直链或支链烃链基团。每个炔基基团通过单键连接至分子的其它部分。包括包含2至12中任何数目的碳原子的炔基基团。包含多达12个碳原子的炔基基团为C2-C12炔基，包含多达10个碳原子的炔基为C2-C10炔基，包含多达6个碳原子的炔基基团为C2-C6炔基和包含多达5个碳原子的炔基为C2-C5炔基。C2-C5炔基包括C5炔基、C4炔基、C3炔基和C2炔基。C2-C6炔基包括C2-C5炔基的全部上述部分，而且还包括C6炔基。C2-C10炔基包括C2-C5炔基和C2-C6炔基的全部上述部分，而且还包括C7、C8、C9和C10炔基。类似地，C2-C12炔基包括所有上述部分，而且还包括C11和C12炔基。C2-C12炔基的非限制性实例包括乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基等。除非在说明书另有具体说明，否则烷基可以是任选地取代的。
“亚炔基”或“亚炔基链”是指具有2至12个碳原子并且具有一个或多个碳-碳三键的直链或支链二价烃链基团。C2-C12亚炔基的非限制性实例包括亚乙炔基、亚炔丙基等。亚炔基链通过单键连接至分子的其它部分并且通过单键连接至基团。亚炔基链与分子其它部分和与基团的连接点可以通过链内的一个碳或任意两个碳。除非在说明书另有具体说明，否则亚炔基链可以是任选地取代的。
“烷氧基”是指式ORa的基团，其中Ra为含有1至12个碳原子的如上定义的烷基、烯基或炔基基团。除非在说明书另有具体说明，否则烷氧基可以是任选地取代的。
“烷基氨基”是指式-NHRa或-NRaRa的基团，其中每个Ra独立地为含有1至12个碳原子的如上定义的烷基、烯基或炔基基团。除非在说明书另有具体说明，否则烷基氨基可以是任选地取代的。
“烷基羰基”是指-C(＝O)Ra部分，其中Ra为如上定义的烷基、烯基或炔基基团。烷基羰基的非限制性实例为甲基羰基(“乙缩醛”)部分。烷基羰基基团还可以表示为“Cw-Cz酰基”，其中w和z表示如上定义的Ra中碳数目的范围。例如，“C1-C10酰基”是指如上定义的烷基羰基基团，其中Ra为如上定义的C1-C10烷基、C1-C10烯基或C1-C10炔基基团。除非在说明书另有具体说明，否则烷基羰基可以是任选地取代的。
“芳基”是指包含氢、6至18个碳原子和至少一个芳香环的烃环系基团。出于本发明的目的，芳基可以是单环、双环、三环或四环环系统，其可以包括稠合或桥接环系统。芳基包括(但不限于)衍生自醋蒽烯、苊烯、醋菲烯、蒽、甘菊环、苯、荧蒽、芴、不对称引达省、对称引达省、茚满、茚、萘、非那烯、菲、七曜烯、芘和苯并菲的芳基。除非在说明书另有具体说明，否则术语“芳基”表示包括任选地取代的芳基。
“芳烷基”或“芳基烷基”是指式-Rb-Rc的基团，其中Rb是如上定义的亚烷基基团，Rc是如上定义的一个或多个芳基，例如，苄基、二苯甲基等。除非在说明书另有具体说明，否则芳烷基可以是任选地取代的。
“芳烯基”或“芳基烯基”是指式-Rb-Rc的基团，其中Rb是如上定义的亚烯基基团，以及Rc是如上定义的一个或多个芳基。除非在说明书另有具体说明，否则芳烯基基团可以是任选地取代的。
“芳炔基”或“芳基炔基”是指式-Rb-Rc的基团，其中Rb是如上定义的亚炔基基团，Rc是如上定义的一个或多个芳基。除非在说明书另有具体说明，否则芳炔基基团可以是任选地取代的。
“碳环基”或“碳环”是指环状结构，其中形成环的原子每个都为碳。碳环可以在环中包含3至20个碳原子。碳环包括如本文所定义的芳基和环烷基、环烯基和环炔基。除非在说明书另有具体说明，否则碳环基基团可以是任选地取代的。
“环烷基”是指仅由碳和氢原子组成的稳定非芳香族单环或多环完全饱和烃基团，其可以包含稠合或桥接环系统，具有3至20个碳原子，优选地具有3至10个碳原子，并且通过单键连接至分子的其它部分。单环环烷基基团包括(例如)环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基和环辛基。多环环烷基基团包括(例如)金刚烷基、降冰片基、十氢萘基、7,7二甲基双环[2.2.1]庚基等。除非在说明书中另有具体说明，否则环烷基基团可以是任选地取代的。
“杂环基”或“杂环”是指由2至12个碳原子和1至6个选自由氮、氧和硫组成的组的杂原子组成的稳定3至20元非芳香环基团。杂环基或杂环包括如下所定义的杂芳基。除非在说明书中另有具体说明，否则杂环基基团可以是单环、双环、三环或四环环系统，其可以包括稠合或桥接环系统；杂环基基团中的氮、碳或硫原子可以任选地被氧化；氮原子可以任选地季铵化；并且杂环基基团可以是部分或完全饱和的。这些杂环基基团的实例包括(但不限于)二氧戊环基、噻吩基[1,3]二噻烷基、十氢异喹啉基、咪唑啉基、咪唑烷基、异噻唑烷基、异恶唑烷基、吗啉基、八氢吲哚基、八氢异吲哚基、2氧哌嗪基、2氧哌啶基、2氧吡咯烷基、恶唑烷基、哌啶基、哌嗪基、4哌啶酮基、吡咯烷基、吡唑烷基、奎宁环基、噻唑烷基、四氢呋喃基、三噻烷基、四氢吡喃基、硫代吗啉基、硫吗啉基、1氧硫代吗啉基和1,1二氧代硫代吗啉基。除非在说明书另有具体说明，否则杂环基基团可以是任选地取代的。
“N-杂环基”是指如上定义的杂环基基团，其含有至少一个氮并且其中杂环基基团与分子其它部分的连接点是通过杂环基基团中的氮原子。除非在说明书另有具体说明，否则N-杂环基可以是任选地取代的。
“杂芳基”是指包含氢原子、1至13个碳原子、1至6个选自由氮、氧和硫组成的组的杂原子和至少一个芳香环的5至20元环系统基团。出于本发明的目的，杂芳基基团可以是单环、双环、三环或四环环系统，其可以包括稠合或桥接环系统；杂芳基基团中的氮、碳或硫原子可以任选地被氧化；氮原子可以任选地季铵化。实例包括(但不限于)氮杂卓基、吖啶基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、苯并吲哚基、苯并二恶茂基、苯并呋喃基、苯并恶唑基、苯并噻唑基、苯并噻二唑基、苯并[b][1,4]二氧杂环庚三烯基、1,4苯并二噁烷、苯并萘并呋喃基、苯并噁唑基、苯并二恶茂基、苯并二氧杂环己烯基、苯并吡喃基、苯并吡喃酮基、苯并呋喃基、苯并呋喃酮基、苯并噻吩基(苯并噻吩)、苯并三唑基、苯并[4,6]咪唑并[1,2a]吡啶基、咔唑基、噌啉基、二苯并呋喃基、二苯并苯硫基、呋喃基、呋喃酮基、异噻唑基、咪唑基、吲唑基、吲哚基、吲唑基、异氮茚基、二氢吲哚基、异二氢氮茚基、异喹啉基、吲哚嗪基、异恶唑基、萘啶基、氧杂二唑基、2氧代氮杂基、恶唑基、环氧乙烷基、1-氧代吡啶基、1氧代嘧啶基、1-氧代吡嗪基、1-氧代哒嗪基、1苯基1H吡咯基、吩嗪基、吩噻嗪基、啡噁嗪基、2,3-二氮杂萘基、蝶啶基、嘌呤基、吡咯基、吡唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、喹唑啉基、喹喔啉基、喹啉基、奎宁环基、异喹唑基、四氢喹啉基、噻唑基、噻二唑基、三唑基、四唑基、三嗪基和苯硫基(即噻吩基)。除非在说明书另有具体说明，否则杂芳基基团可以是任选地取代的。
“N-杂芳基”是指如上定义的杂芳基基团，其含有至少一个氮并且其中杂芳基基团与分子其它部分的连接点是通过杂芳基基团中的氮原子。除非在说明书另有具体说明，否则N-杂芳基基团可以是任选地取代的。
“杂芳基烷基”是指式Rb-Rf的基团，其中Rb是如上定义的亚烷基链，Rf是如上定义的杂芳基基团。除非在说明书另有具体说明，否则杂芳基烷基基团可以是任选地取代的。
“硫烷基”是指式-SRa的基团，其中Ra为含有1至12个碳原子的如上定义的烷基、烯基或炔基基团。除非在说明书另有具体说明，否则硫代烷基基团可以是任选地取代的。
本文所使用的术语“取代的”表示任何上述基团(即烷基、亚烷基、烯基、亚烯基、炔基、亚炔基、烷氧基、烷基氨基、烷基羰基、硫烷基、芳基、芳烷基、碳环基、环烷基、环烯基、环炔基、环烷基烷基、卤代烷基、杂环基、N-杂环基、杂环基烷基、杂芳基、N-杂芳基和/或杂芳烷基)，其中至少一个氢原子被与非氢原子之间的键取代，非氢原子如(但不限于)：卤素原子如F、Cl、Br和I；基团中的氧原子如羟基、烷氧基和酯基；基团中的硫原子如硫醇基团、硫烷基基团、砜基团、磺酰基基团和亚砜基团；基团中的氮原子如胺、酰胺、烷基胺、二烷基胺、芳基氨、烷基芳基胺、二芳基胺、N-氧化物、亚酰胺和烯胺；基团中的硅原子如三烷基甲硅烷基基团、二烷基芳基甲硅烷基基团、烷基二芳基甲硅烷基基团和三芳基甲硅烷基基团；和多种其它基团中的其它杂原子。“取代的”还表示其中一个或多个氢原子被杂原子的高级键(higher-order bond)(例如双键或三键)取代的任何上述基团，杂原子如氧代、羰基、羧基和酯基中的氧；和如亚胺、肟、腙和腈的基团中的氮。例如，“取代的”包括任何上述基团，其中一个或多个氢原子被-NRgRh、-NRgC(＝O)Rh、-NRgC(＝O)NRgRh、-NRgC(＝O)ORh、-NRgSO2Rh、-OC(＝O)NRgRh、-ORg、-SRg、-SORg、-SO2Rg、-OSO2Rg、-SO2ORg、＝NSO2Rg和-SO2NRgRh取代。“取代的”还表示任何上述基团，其中一个或多个氢原子被-C(＝O)Rg、-C(＝O)ORg、-C(＝O)NRgRh、-CH2SO2Rg、-CH2SO2NRgRh取代。在上文中，Rg和Rh为相同或不同的并且独立地为氢、烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷基氨基、硫烷基、芳基、芳烷基、环烷基、环烯基、环炔基、环烷基烷基、卤代烷基、卤代烯基、卤代炔基、杂环基、N-杂环基、杂环基烷基、杂芳基、N-杂芳基和/或杂芳烷基。“取代的”还表示任何上述基团，其中一个或多个氢原子被氨基、氰基、羟基、亚氨基、硝基、氧、硫代、卤素、烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷基氨基、硫烷基、芳基、芳烷基、环烷基、环烯基、环炔基、环烷基烷基、卤代烷基、卤代烯基、卤代炔基、杂环基、N-杂环基、杂环基烷基、杂芳基、N-杂芳基和/或杂芳烷基的键取代。另外，以上取代基中的每一个还可以任选地被一个或多个上述取代基取代。
如本文所使用的，符号(在下文中可以称为“键的连接点”)表示作为两个化学实体之间的连接点的键，两个化学实体中的一个被描述为连接至键的连接点，而另一个不被描述为连接至键的连接点。例如，表示化学实体“XY”通过键的连接点键合至另一个化学实体。此外，可以通过推断表示未显示的化学实体的具体连接点。例如，化合物CH3R3，其中R3为H或这表示当R3为“XY”时，键的连接点是与通过其将R3显示为键合至CH3的键相同的键。
以下描述包括可以在理解本发明中有用的信息。它不是对以下情况的许可：本文所提供的任何信息是现有技术或与目前所主张的发明相关，或者明确或暗含地参考的任何出版物是现有技术。
环糊精聚合物
本公开解决了本领域中的上述需要并且提供了环糊精基聚合物/环糊精缀合物(conjugate)的聚合物以及它们在药物疗法中的应用。在本公开的一个实施方式中，本公开的聚合物用作治疗剂以用于从细胞中除去胆固醇。
在一个实施方式中，本公开涉及环糊精缀合物的聚合物。
本公开的聚合物包含通过键连接的环糊精部分的重复单元。在一个实施方式中，通过接头提供键。在一个实施方式中，接头是共价接头。在另一个实施方式中，接头选自包括三唑、缩酮及其组合的组。
在一个实施方式中，本公开的聚合物包含通过接头部分连接的环糊精部分的重复单元。因此，本公开的聚合物可以表示为[-环糊精-接头-]n(参见，例如，图1)。在示例性实施方式中，接头部分是三唑-缩酮-三唑。因此，在示例性实施方式中，本公开的聚合物表示为[环糊精-三唑基-缩酮-三唑基]n(例如，如图3所示)。
在非限制性实施方式中，本公开的聚合物中的环糊精部分包括(但不限于)β-环糊精或其衍生物/变体，其中衍生物/变体选自包括α-环糊精、羟丙基β-环糊精(HP-β-CD)、磺丁基醚β-环糊精(SBE-β-CD)、甲基β-环糊精(Me-β-CD)、γ-环糊精及其它带电或不带电的β-CD的衍生物的组。
如本文所使用的，表达“环糊精基聚合物”、“环糊精缀合物的聚合物”、“包含环糊精缀合物的聚合物”、“环糊精：缩酮缀合物”、“环糊精：缩酮聚合物”、“环糊精：缩酮分子”、“缩酮与环糊精的缀合物”和“缀合物”在本公开内可互换使用并且表示本公开的聚合物化合物/治疗分子/产品。
本公开具体地提供了包含环糊精-接头缀合物的聚合物。在本公开的一个实施方式中，环糊精-接头缀合物是共价缀合物。
在本公开的另一个实施方式中，上述环糊精-接头缀合物的聚合物包含通过共价接头部分结合的β-环糊精或其衍生物/变体的重复单元。在本公开的非限制性实施方式中，缀合物中使用的接头是生物可降解接头。在另一个实施方式中，接头部分选自包括三唑、缩酮及其组合的组。在其它实施方式中，接头部分是原酸酯、乙缩醛、腙或乙烯基醚。
在本公开的一个实施方式中，接头是三唑-缩酮-三唑部分。
在另一个实施方式中，环糊精衍生物/变体选自包括羟丙基β-环糊精(HP-β-CD)、磺丁基醚β-环糊精(SBE-β-CD)、甲基β-环糊精(Me-β-CD)及其它带电或不带电的β-CD的衍生物的组。
本公开更具体地涉及环糊精-三唑-缩酮-三唑缀合物的聚合物。在非限制性实施方式中，环糊精包括(但不限于)β-环糊精或其衍生物/变体，其中衍生物/变体选自包括羟丙基β-环糊精(HP-β-CD)、磺丁基醚β-环糊精(SBE-β-CD)、甲基β-环糊精(Me-β-CD)及其它带电或不带电的β-CD的衍生物的组。
本发明的聚合物是长循环的、生物相容的并且可以显著提高细胞，具体地，C型尼曼-匹克病(NPC)缺陷型细胞中胆固醇的清除。另外，所述聚合物可以将环糊精或其衍生物/变体的多个拷贝/单元递送至细胞溶酶体。
在一个实施方式中，图3中提供了本公开的环糊精缀合物的聚合物(pbCDK)，其还可以表示为[CD-三唑基-缩酮-三唑基]X，其中‘X’为范围在约6至750的整数。
在一个实施方式中，‘X’为范围在约50至150的整数。在另一个实施方式中，‘X’为范围在约50至500的整数。在另一个实施方式中，‘X’为范围在约150至750的整数。在一个实施方式中，‘X’为选自10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、56、47、48、49、50、51、52、53、54、55、56、57、58、59、60、61、62、63、64、65、66、67、68、69、70、71、72、73、74、75、76、77、78、79、80、81、82、83、84、85、86、87、88、89、90、91、92、92、94、95、96、97、98或100的整数。
在一个实施方式中，本公开提供了包含下列结构的聚合物：
其中聚合物包含通过CD和L的反应所获得的产物；
CD是环糊精部分、其衍生物(如酯化环糊精)、其盐或其溶剂化物；
L是接头部分；和
n为4至1000。
在一个实施方式中，环糊精部分或其衍生物选自α-环糊精、β-环糊精、γ-环糊精、其衍生物、其盐或其组合。在一些实施方式中，环糊精部分或其衍生物衍生自环糊精或环糊精衍生物如羟烷基-α-环糊精、羟烷基-β-环糊精、羟烷基-γ-环糊精、其衍生物或其组合与本文描述的接头的反应。在其它实施方式中，环糊精部分或其衍生物衍生自β-环糊精、(2-羟丙基)-β-环糊精、其衍生物或其组合。在一个实施方式中，环糊精是β-环糊精或(2-羟丙基)-β-环糊精。
在一个实施方式中，羟烷基-α-环糊精、羟烷基-β-环糊精、羟烷基-γ-环糊精、其衍生物、其盐、其溶剂化物中的烷基选自C1-C10直链烷基、C1-C10支链烷基或C1-C10环烷基，每个是任选地取代的。在一些实施方式中，烷基任选的取代基选自甲基、乙基和丁基。
在一个实施方式中，L包含下列结构：
其中Ar1和Ar2各自独立地为5-或6-元杂芳基，其包含单独选自N、O和S的1、2、3或4个杂原子，其中Ar1和Ar2任选地被R3取代；
Y为O、S或NR4；
m和p各自独立地为1至10的整数；
R1和R2各自独立地为R4、OR4、S或者R1和R2一起形成双键的O、S或NR4；和
R3选自C1-C3烷基、C1-C3烷基硫基、腙、胺和卤素。
R4为H或饱和或不饱和的C1-C10直链烷基、饱和或不饱和的C1-C10支链烷基或饱和或不饱和的C1-C10环烷基，每个基团是任选地取代的。
在一个实施方式中，Y为O。
在一个实施方式中，m和p各自独立地选自1、2、3、4或5。在一些实施方式中，m和p均为1。
在一个实施方式中，R1和R2各自为C1-C6烷基。在一些实施方式中，R1和R2各自为C1-C3烷基。在一个实施方式中，R1和R2各自选自甲基、乙基、丙基和异丙基。在一个实施方式中，其中R1和R2各自为甲基。
在一个实施方式中，其中Ar1和Ar2各自为包含2或3个杂原子的5-元杂芳基。在一个实施方式中，其中Ar1和Ar2各自为包含2或3个杂原子的6-元杂芳基。在一个实施方式中，其中Ar1和Ar2各自为三唑。
在一个实施方式中，其中Ar1和Ar2为相同的杂芳基。
在一个实施方式中，L为
在一个实施方式中，本公开的聚合物具有下列结构：
其中n为如本文所定义的。
在一个实施方式中，n为10至100。在一个实施方式中，n为10至75。在一个实施方式中，n为15至65。在一个实施方式中，n为20至30。在一个实施方式中，n为50至65。在一个实施方式中，n选自10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、56、47、48、49、50、51、52、53、54、55、56、57、58、59、60、61、62、63、64、65、66、67、68、69、70、71、72、73、74、75、76、77、78、79、80、81、82、83、84、85、86、87、88、89、90、91、92、92、94、95、96、97、98、101、102、103、104、105、106、107、108、109、110、111、112、113、114、115、116、117、118、119、120、121、122、123、124、125、126、127、128、129、130、131、132、133、134、135、136、137、138、139、140、141、142、143、144、145、146、147、148、149、150、151、152、153、154、155、156、157、158、159、160、161、162、163、164、165、166、167、168、169、170、171、172、173、174、175、176、177、178、179、180、181、182、183、184、185、186、187、188、189、190、191、192、193、194、195、196、197、198、199、200、201、202、203、204、205、206、207、208、209、210、211、212、213、214、215、216、217、218、219、220、221、222、223、224、225、226、227、228、229、230、231、232、233、234、235、236、237、238、239、240、241、242、243、244、245、246、247、248、249、250、251、252、253、254、255、256、257、258、259、260、261、262、263、264、265、266、267、268、269、270、271、272、273、274、275、276、277、278、279、280、281、282、283、284、285、286、287、288、289、290、291、292、293、294、295、296、297、298、299、300。在一个实施方式中，n为25。在另一个实施方式中，n为57。
本公开还涉及制备包含通过接头分子连接的环糊精部分的重复单元的环糊精缀合物的聚合物的方法。在制备环糊精缀合物的聚合物的方法中，环糊精或其衍生物/变体的重复单元通过接头分子连接以提供pbCDK聚合物。在本公开的一个实施方式中，制备pbCDK聚合物的方法包括以下步骤：
1.将β-CD与二苯基-4,4-二磺酰基卤衍生物反应以获得二苯基-4,4'-二磺酸酯封端的β-CD；
2.将二苯基-4,4'-二磺酸酯封端的β-CD与叠氮化钠反应以获得β-CD的叠氮衍生物；和
3.在β-CD的叠氮衍生物与炔氧基-烷烃之间进行点击化学反应(1,3-偶极环化加成反应)。
在上述方法的一个实施方式中，通过在存在三烷基甲硅烷基三氟甲磺酸酯和有机溶剂的情况下将酮与三烷基甲硅烷氧基-1-炔烃反应获得炔氧基-烷烃。
在上述方法的另一个非限制性实施方式中，炔氧基-烷烃包括(但不限于)二炔丙基氧基-丙烷。在一个实施方式中，炔氧基-烷烃为二炔丙基氧基-丙烷。
在上述方法的另一个实施方式中，环糊精基团/衍生物/变体选自以上实施方式中所提供的基团/替代选择。
本公开具体地提供了制备包含通过三唑-缩酮-三唑接头连接的环糊精部分的重复单元的环糊精缀合物的聚合物的方法[pbCDK聚合物，即(环糊精-三唑-缩酮-三唑)X，其中‘X’在6至750的范围内]。在所述方法中，通过三唑-缩酮-三唑缀合环糊精单元以提供pbCDK聚合物。
在本公开的一个实施方式中，制备pbCDK聚合物的方法包括以下步骤：
1.将β-CD与二苯基-4,4-二磺酰基氯反应以获得二苯基-4,4'-二磺酸酯封端的β-CD；
2.将二苯基-4,4'-二磺酸酯封端的β-CD与叠氮化钠反应以获得β-CD的叠氮衍生物；和
3.在β-CD的叠氮衍生物与2,2-二炔丙基氧基-丙烷之间进行点击化学反应(1,3-偶极环化加成反应)以获得pbCDK聚合物。
在上述方法的一个实施方式中，β-CD的氮杂衍生物为二叠氮基-β-CD。
在上述方法的另一个实施方式中，通过在存在三甲基甲硅烷基三氟甲烷磺酸酯和二氯甲烷的情况下，在约-78℃将丙酮与3-三甲基硅氧烷基-1-丙炔反应获得2,2-二炔丙基氧基-丙烷。
在制备环糊精缀合物的聚合物的上述方法的一个实施方式中，任选地在存在溶剂的情况下实施步骤-1。在另一个实施方式中，步骤-1中的溶剂选自包括吡啶、N,N'-二甲基甲酰胺、二甲亚砜及其组合的组。
在制备环糊精缀合物的聚合物的上述方法的一个实施方式中，任选地在存在金属卤化物的情况下实施步骤-2。在另一个实施方式中，步骤-2中的金属卤化物选自包括碘化钾、碘化钠及其组合的组。
在制备环糊精缀合物的聚合物的上述方法的一个实施方式中，任选地在存在溶剂的情况下实施步骤-3。在另一个实施方式中，步骤-3中的溶剂选自包括二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、四氢呋喃、甲苯、水及其组合的组。
在上述方法的一个实施方式中，通过炔烃部分和环糊精的叠氮化物之间的1,3-偶极环化加成反应在最终产物(pbCDK聚合物)中形成了接头(三唑-缩酮-三唑)。
在制备环糊精缀合物的聚合物的上述方法的一个实施方式中，在存在铜盐的情况下进行炔烃部分和环糊精的叠氮化物之间的1,3-偶极环化加成反应。在一个实施方式中，铜盐为三(三苯基膦)溴化铜、碘化亚铜、溴化铜及其组合。
在一个实施方式中，铜盐为三(三苯基膦)溴化铜。
在本公开的另一个实施方式中，在约-78℃至约100℃的温度范围内并且在约1小时至48小时范围的时间段内实施合成环糊精缀合物的聚合物的上述方法。
环糊精聚合物用于治疗疾病的用途
在本公开的一个实施方式中，提供了治疗与异常NPC1和/或NPC2蛋白产生有关的疾病或病况的方法，包括向对其有需要的受试者施用本公开的化合物，例如，包含环糊精缀合物的聚合物。
本公开还涉及用于控制或治疗患有或怀疑患有脂质贮积症/脂质沉积的受试者中所述病症的方法，包括向受试者施用治疗有效量的环糊精缀合物的聚合物。在一个实施方式中，本公开提供了用于控制或治疗患有或怀疑患有脂质贮积症的受试者中所述病症的方法，该方法包括施用治疗有效量的本公开的化合物，包括(但不限于)包含通过三唑-缩酮-三唑接头连接的环糊精部分的重复单元的环糊精缀合物的聚合物(pbCDK聚合物)或其组合物/配制品。
在本公开的一个实施方式中，脂质贮积症为溶酶体脂质贮积症。在另一个实施方式中，溶酶体脂质贮积症选自鞘脂类代谢障碍、沃尔曼病及其组合。在另一个实施方式中，鞘脂类代谢障碍选自包括C型尼曼-匹克病(NPC)、法布里病、克拉伯病、戈谢病、氨基己糖苷A酶缺乏病、异染性脑白质营养不良、高脂蛋白血、动脉粥样硬化、多发性硫酸脂酶缺乏症和法伯病或它们的任意组合的组。
在示例性实施方式中，本公开涉及用于控制或治疗患有或怀疑患有NPC的受试者中C型尼曼-匹克病(NPC)的方法，所述方法包括施用治疗有效量的pbCDK聚合物或其组合物/配制品的步骤。
本公开还涉及从受试者细胞除去脂质的方法，所述方法包括向受试者施用治疗有效量的环糊精缀合物的聚合物的步骤。在一个实施方式中，脂质包括(但不限于)胆固醇。在示例性实施方式中，提供了从受试者细胞除去胆固醇的方法，所述方法包括施用治疗有效量的本公开的化合物或其组合物/配制品的步骤，本公开的化合物包括(但不限于)包含通过三唑-缩酮-三唑接头连接的环糊精部分的重复单元的环糊精缀合物的聚合物(pbCDK聚合物)。
在本公开的一个实施方式中，受试者为哺乳动物，其包括(但不限于)人。
不希望受任一项理论束缚，本发明人假设当从本发明的聚合物中释放时，环糊精能够与过表达的胆固醇或其它过表达的脂质复合并使其从溶酶体中流出，并借此显著降低细胞中胆固醇的含量，借此控制/治疗脂质贮积症。具体地，一旦施用本发明的pbCDK聚合物或其组合物/配制品，所述聚合物在体内不同的受影响的器官如肝、肾、肺、脾和脑中积累。一旦处于器官中并且一旦细胞内化，则聚合物进入细胞并降解以提供游离的环糊精，然后环糊精与溶酶体中过量的胆固醇复合并将其从中除去。然后，胆固醇的这种除去降低了细胞/器官的患病状态，并因此提供了治疗效果。
如在本公开中所使用的，表达“控制”或“正控制”是指预防受试者中疾病或病症或病况发生，减少由于疾病或病症或病况所造成的死亡风险，延迟疾病或病症或病况的发生，抑制疾病或病症或病况的发展，部分或完全治愈疾病或病症或病况和/或归因于疾病或病症或病况的副作用，获得所期望的药理学和/或生理学作用(就完全或部分预防病症或疾病或病况或其症状而言，作用可以是预防性的，和/或就部分或完全治愈病症或疾病或病况和/或归因于疾病或病症的副作用而言，可以是治疗性的)，缓解病症或疾病或病况(即，导致病症或疾病或病况消退)。
在上述方法的一个实施方式中，pbCDK聚合物提高了脑中环糊精的吸收，这导致较高的神经保护效力。
在上述方法的另一个实施方式中，pbCDK聚合物穿过血脑屏障并进入脑细胞。这种改善的血脑屏障渗透可以提高与本发明化合物一起施用的药物活性剂的渗透。
在上述方法的另一个实施方式中，pbCDK聚合物除去脑细胞中过表达的脂质。在一个实施方式中，脂质包括(但不限于)胆固醇。
本发明还涉及环糊精缀合物的聚合物或其组合物/配制品在控制或治疗脂质贮积症中的用途。在一个实施方式中，提供了pbCDK聚合物或包含该聚合物的组合物/配制品用于控制脂质贮积症的用途。
在一个实施方式中，脂质贮积症为溶酶体脂质贮积症。在另一个实施方式中，溶酶体脂质贮积症选自包括鞘脂类代谢障碍、沃尔曼病及其组合的组。在另一个实施方式中，鞘脂类代谢障碍选自包括C型尼曼-匹克病(NPC)、法布里病、克拉伯病、戈谢病、氨基己糖苷A酶缺乏病、异染性脑白质营养不良、高脂蛋白血、动脉粥样硬化、多发性硫酸脂酶缺乏症、法伯病、作为胆固醇体内平衡的肾病，如局灶性节段性肾小球硬化症、Alport综合征、糖尿病肾病及其组合的组。
在示例性实施方式中，本公开提供了pbCDK聚合物或其组合物/配制品，用于控制或治疗NPC。
本公开还提供了包含治疗有效量的本文描述的聚合物与任选地赋形剂的药物组合物或配制品。
在本公开的一个实施方式中，赋形剂选自(但不限于)包括成粒剂、粘结剂、润滑剂、崩解剂、甜味剂、助流剂、防粘剂、抗静电剂、表面活性剂、抗氧化剂、胶、涂层剂、着色剂、调味剂、涂层剂、增塑剂、防腐剂、助悬剂、乳化剂、植物纤维素材料、滚圆剂及其组合的组。
在另一个实施方式中，本文所公开的药物组合物还包含治疗活性剂。在一些实施方式中，治疗活性剂包括用于治疗脂质贮积症的那些。在一些实施方式中，治疗活性剂包括紫杉醇、喜树碱、伏立康唑、环胞霉素A、多柔比星及其组合。
在本公开的其它实施方式中，提供了包含一种或多种本公开的聚合物，例如，包含环糊精缀合物的聚合物和药用赋形剂或佐剂的药物组合物。出于多种目的，将药用赋形剂和佐剂加入至组合物或配制品。在另一个实施方式中，包含一种或多种本公开的聚合物，例如，包含环糊精缀合物的聚合物的药物组合物还包含药用载体。在一个实施方式中，药用载体包括药用赋形剂、粘结剂和/或稀释剂。在一个实施方式中，适合的药用赋形剂包括(但不限于)水、盐溶液、醇、聚乙二醇、明胶、乳糖、淀粉酶、硬脂酸镁、滑石、硅酸、粘性石蜡、羟甲基纤维素和聚乙烯吡咯烷酮。
在某些实施方式中，本公开的药物组合物还可以以其领域所建立的使用水平含有通常存在于药物组合物中的其它辅助组分。因此，例如，药物组合物可以含有其它相容的药物活性材料，如(例如)止痒剂、收敛剂、局部麻醉剂或抗炎剂，或者可以含有在物理配制本发明的组合物的多种剂型形式中有用的其它材料，如染料、调味剂、防腐剂、抗氧化剂、遮光剂、增稠剂和稳定剂。然而，当添加时，这些材料不应过度干扰本文描述的组合物的组分的生物活性。配配制品可以是灭菌的，并且如果需要，可以与不会有害地与配制品的寡核苷酸相互作用的助剂，例如，润滑剂、防腐剂、稳定剂、润湿剂、乳化剂、影响渗透压的盐、缓冲剂、着色剂、调味剂和/或芳香物等混合。
环糊精聚合物的剂量和施用
具体地，提供了包含约4mg/kg患者体重(b.w.)至4000mg/kg患者b.w.的pbCDK聚合物和任选地赋形剂的药物组合物或配制品。
在一个实施方式中，提供了包含约4mg/kg患者b.w.至120mg/kg患者b.w.的pbCDK聚合物和任选地赋形剂的药物组合物或配制品。
在另一个实施方式中，提供了包含4mg/kg患者b.w.至400mg/kg患者b.w.的pbCDK聚合物和任选地赋形剂的药物组合物或配制品。
在另一个实施方式中，提供了包含100mg/kg患者b.w.至1000mg/kg患者b.w.的pbCDK聚合物和任选地赋形剂的药物组合物或配制品。
在另一个实施方式中，提供了包含200mg/kg患者b.w.至2000mg/kg患者b.w.的pbCDK聚合物和任选地赋形剂的药物组合物或配制品。
在另一个实施方式中，提供了包含300mg/kg患者b.w.至3000mg/kg患者b.w.的pbCDK聚合物和任选地赋形剂的药物组合物或配制品。
在某些实施方式中，药物配制品包含约1mg/kg b.w.至约10g/kg b.w.的量的本发明的聚合物。在一些实施方式中，药物配制品包含约2mg/kg b.w.的量的本发明的聚合物。在一些实施方式中，药物配制品包含约3mg/kg b.w.的量的本发明的聚合物。在一些实施方式中，药物配制品包含约4mg/kg b.w.的量的本发明的聚合物。在一些实施方式中，药物配制品包含约5mg/kg b.w.的量的本发明的聚合物。在一些实施方式中，药物配制品包含约6mg/kg b.w.的量的本发明的聚合物。在一些实施方式中，药物配制品包含约7mg/kg b.w.的量的本发明的聚合物。在一些实施方式中，药物配制品包含约8mg/kg b.w.的量的本发明的聚合物。在一些实施方式中，药物配制品包含约9mg/kg b.w.的量的本发明的聚合物。在一些实施方式中，药物配制品包含约10mg/kg b.w.的量的本发明的聚合物。在一些实施方式中，药物配制品包含约20mg/kg b.w.的量的本发明的聚合物。在一些实施方式中，药物配制品包含约30mg/kg b.w.的量的本发明的聚合物。在一些实施方式中，药物配制品包含约40mg/kg b.w.的量的本发明的聚合物。在一些实施方式中，药物配制品包含约50mg/kgb.w.的量的本发明的聚合物。在一些实施方式中，药物配制品包含约60mg/kg b.w.的量的本发明的聚合物。在一些实施方式中，药物配制品包含约70mg/kg b.w.的量的本发明的聚合物。在一些实施方式中，药物配制品包含约80mg/kg b.w.的量的本发明的聚合物。在一些实施方式中，药物配制品包含约90mg/kg b.w.的量的本发明的聚合物。在一些实施方式中，药物配制品包含约100mg/kg b.w.的量的本发明的聚合物。在一些实施方式中，药物配制品包含约200mg/kg b.w.的量的本发明的聚合物。在一些实施方式中，药物配制品包含约300mg/kg b.w.的量的本发明的聚合物。在一些实施方式中，药物配制品包含约400mg/kgb.w.的量的本发明的聚合物。在一些实施方式中，药物配制品包含约500mg/kg b.w.的量的本发明的聚合物。在一些实施方式中，药物配制品包含约600mg/kg b.w.的量的本发明的聚合物。在一些实施方式中，药物配制品包含约700mg/kg b.w.的量的本发明的聚合物。在一些实施方式中，药物配制品包含约800mg/kg b.w.的量的本发明的聚合物。在一些实施方式中，药物配制品包含约900mg/kg b.w.的量的本发明的聚合物。在一些实施方式中，药物配制品包含约1000mg/kg b.w.的量的本发明的聚合物。在一些实施方式中，药物配制品包含约2000mg/kg b.w.的量的本发明的聚合物。在一些实施方式中，药物配制品包含约3000mg/kg b.w.的量的本发明的聚合物。
在本公开的一个实施方式中，患者为哺乳动物，其包括(但不限于)人。
在本公开的另一个方面，通过选自包含下列的组的方式施用本公开的聚合物或包含该聚合物的药物组合物/配制品：静脉内、皮下、透皮、鞘内、鼻内、脑池内、口服或任何其它相容方式及其组合。
在一个实施方式中，通过皮下、鼻内或其组合施用本公开的pbCDK聚合物或包含该聚合物的药物组合物/配制品。
在示例性实施方式中，通过皮下施用本公开的pbCDK聚合物或包含聚合物的药物组合物/配制品。
在另一个示例性实施方式中，通过鼻内施用本公开的pbCDK聚合物或包含该聚合物的药物组合物/配制品。
在另一个示例性实施方式中，通过皮下和鼻内施用的组合施用本公开的pbCDK聚合物或包含该聚合物的药物组合物/配制品。
可以根据适合于所期望的施用途径的常规程序配制本文所公开的聚合物。因此，本文所公开的聚合物可以采取这些形式，如在油性或水性媒介物中的悬浮液、溶液或乳液，并且可以含有配制试剂，如悬浮剂、稳定剂和/或分散剂。还可以将本文所公开的聚合物配制为用于植入或注射的制剂。因此，例如，聚合物可以与适合的聚合材料或疏水性材料(例如，作为可用油中的乳液)或离子交换树脂配制，或作为微溶衍生物(例如，作为微溶盐)配制。作为另外一种选择，活性成分可以处于使用前用适合的媒介物(例如，无菌无热原的水)复原的粉末形式。适合于这些施用方法中每一种的配制品可见于，例如，Remington:TheScience and Practice of Pharmacy,A.Gennaro主编,第20版,Lippincott,Williams&Wilkins,Philadelphia,PA。
在本发明的另一个实施方式中，将药物组合物/配制品配制成以下形式，其选自包括(但不限于)溶液、水性悬浮液、胶囊、片剂、注射剂、乳膏剂、凝胶、软膏剂、洗剂、乳液、泡沫、锭剂、糖锭、油性悬浮液、贴片、洁牙剂、喷雾、滴剂、可分散性粉剂或颗粒剂、糖浆、酏剂、食品和这些形式的任意组合的组。
本公开的聚合物技术方法提供了环糊精在体内延长的保留时间，借此改善了药物动力学和生物分布谱并因此能够延长治疗作用。这可以归因于由于其较大的尺寸所造成的降低的肾清除率。因此，考虑到体内延长的循环时间，维持治疗浓度所需的剂量显著降低。这反过来允许不太频繁的施用，这显著提高了患者的顺从性。
本公开还提供了提高受试者脑中环糊精吸收的方法，所述方法包括将所述环糊精作为环糊精缀合物的聚合物施用至受试者。具体地，本公开提供了提高受试者脑中环糊精吸收的方法，所述方法包括将治疗有效量的pbCDK聚合物或其组合物/配制品施用至所述受试者的步骤。
本公开还提供了将环糊精递送至受试者脑细胞的方法，所述方法包括将治疗有效量的环糊精缀合物的聚合物施用至所述受试者的步骤。具体地，本公开提供了将环糊精递送至受试者脑细胞的方法，所述方法包括将治疗有效量的pbCDK聚合物或其组合物/配制品施用至所述受试者的步骤。
在上述方法的一个实施方式中，受试者为哺乳动物，其包括(但不限于)人。
配制品和生产
在某些实施方式中，使用已知技术制备本公开的药物组合物，其包括(但不限于)混合、溶解、造粒、制糖衣丸(gragee-making)、研和、乳化、包封、包埋或压片法。
在一个实施方式中，本公开提供了包含与药用载体组合的本公开的聚合物，例如，如本文所公开的包含环糊精缀合物的聚合物的药物组合物。在一个实施方式中，适合的药用载体包括(但不限于)惰性固体填充剂或稀释剂和无菌水性或有机溶液。药用载体对于本领域技术人员来说是熟知的并且包括(但不限于)约0.01至约0.1M并且优选地0.05M磷酸盐缓冲液或0.8％的盐水。这些药用载体可以是水或非水溶液、悬浮液和乳液。适合在本申请中使用的非水溶剂的实例包括(但不限于)丙二醇、聚乙二醇、植物油(如橄榄油)和可注射有机酯(如油酸乙酯)。
适合在申请中使用的水性载体包括(但不限于)水、乙醇、醇/水溶液、甘油、乳液或悬浮液，包括盐水和缓冲媒介。口服载体可以是酏剂、糖浆、胶囊、片剂等。
可以在制备溶液、悬浮液、乳液、糖浆、酏剂和加压聚合物(pressurizedpolymers)中使用适合在本发明申请中使用的液体载体。可以将活性成分溶解或混悬在药用液体载体，如水、有机溶剂、两者的混合物或药用油或脂肪中。液体载体可以含有其它适合的药物添加剂如增溶剂、乳化剂、缓冲剂、防腐剂、甜味剂、调味剂、助悬剂、增稠剂、着色剂、粘度调节剂、稳定剂或渗透压调节剂。
适合在本申请中使用的液体载体包括(但不限于)水(部分含有上述添加剂，例如，纤维素衍生物，优选地羧甲基纤维素钠盐溶液)、醇(包括一元醇和多元醇，例如，乙二醇)以及它们的衍生物和油(例如，分级的椰子油和花生油)。对于肠胃外施用，载体还可以包括油酯，如油酸乙酯和豆蔻酸异丙酯。无菌液体载体在包含用于肠胃外施用的聚合物的无菌液体形式中是有用的。用于本文所公开的加压聚合物的液体载体可以是卤代烃或其它药用推进剂(propellant)。
适合在本发明申请中使用的固体载体包括(但不限于)惰性物质，如乳糖、淀粉、葡萄糖、甲基-纤维素、硬脂酸镁、磷酸二钙、甘露糖醇等。固体载体还可以包含起调味剂、润滑剂、增溶剂、助悬剂、填充剂、助流剂、挤压助剂、粘结剂或片剂崩解剂作用的一种或多种物质；它还可以是包封材料。作为粉末，载体可以是细分的固体，它与细分的活性化合物混合。作为片剂，活性化合物与具有必要挤压性能的载体以适合的比例混合并压缩成所需的形状和尺寸。粉剂和片剂优选地含有高达99％的活性化合物。适合的固体载体包括(例如)磷酸钙、硬脂酸镁、滑石、糖、乳糖、糊精、淀粉、明胶、纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、低熔点蜡和离子交换树脂。可以通过任选地与一种或多种辅助成分一起挤压或模制来制备片剂。可以通过在适合的机械中任选地与粘结剂(例如，聚维酮、明胶、羟丙基甲基纤维素)、润滑剂、惰性稀释剂、防腐剂、崩解剂(例如，淀粉羟基乙酸钠、交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠)、表面活性剂或分散剂混合来压制自由流动形式的活性成分(如粉剂或颗粒剂)来制备压制片剂。可以通过将用惰性液体稀释剂湿润的粉末化合物的混合物在适合的机械中模制来制备模制片剂。可以使用(例如)不同比例的羟丙基甲基纤维素，任选地涂覆或划刻并且可以配制片剂，以提供其中活性成分的缓释或控释以提供所需的释放谱。可以为片剂任选地提供肠溶衣，以在肠部分而不是胃中提供释放。
适合在本申请中使用的肠胃外载体包括(但不限于)氯化钠溶液、林格氏葡萄糖液、葡萄糖和氯化钠、乳酸林格氏液或固定油。静脉内载体包括液体和营养补充剂、电解质补充剂，如基于林格氏葡萄糖液等的那些。还可以存在防腐剂及其它添加剂，如(例如)抗微生物剂、抗氧化剂、螯合剂、惰性气体等。
根据需要，可以使用本领域中已知的常规技术将适合在本申请中使用的载体与崩解剂、稀释剂、成粒剂、润滑剂、粘结剂等混合。还可以使用如本领域中通常已知的，不会有害地与聚合物反应的方法对载体灭菌。
可以将稀释剂加入本发明的配制品。稀释剂增加了固体药物组合物和/或组合的体积，并且可以使患者和护理人员更容易处理含有组合物和/或组合的药物剂型。固体组合物和/或组合的稀释剂包括(例如)微晶纤维素(例如，AVICEL)、微细纤维素、乳糖、淀粉、预胶凝淀粉、碳酸钙、硫酸钙、糖、葡聚糖、糊精、葡萄糖、二水合磷酸氢钙、磷酸钙、高岭土、碳酸镁、氧化镁、麦芽糖糊精、甘露糖醇、聚甲基丙烯酸酯(例如，EUDRAGIT(r))、氯化钾、粉末纤维素、氯化钠、山梨糖醇和滑石。
其它实施方式涉及药物配制品，其中配制品选自由固体、粉末、液体和凝胶组成的组。在某些实施方式中，本发明的药物组合物为固体(例如，粉剂、片剂、胶囊、颗粒剂和/或聚集体)。在某些这些实施方式中，固体药物组合物包含本领域中已知的一种或多种成分，其包括(但不限于)淀粉、糖、稀释剂、成粒剂、润滑剂、粘结剂和崩解剂。
挤压成剂型如片剂的固体药物组合物可以包含赋形剂，其功能包括在挤压后帮助活性成分和其它赋形剂结合在一起。用于固体药物组合物和/或组合的粘结剂包括阿拉伯胶、海藻酸、卡波姆(例如，卡波姆)、羧甲基纤维素钠、糊精、乙基纤维素、明胶、瓜耳豆胶、黄芪胶、氢化植物油、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素(例如，KLUCEL)、羟丙基甲基纤维素(例如，METHOCEL)、液体葡萄糖、硅酸铝镁、麦芽糖糊精、甲基纤维素、聚甲基丙烯酸酯、聚维酮(例如，KOLLIDON、PLASDONE)、预胶凝淀粉、海藻酸钠和淀粉。
可以通过向组合物和/或组合添加崩解剂来提高挤压固体药物组合物在患者胃中的溶解速率。崩解剂包括海藻酸、羧甲基纤维素钙、羧甲基纤维素钠(例如，AC-DI-SOL和PRIMELLOSE)、胶体二氧化硅、交联羧甲纤维素钠、交聚维酮(例如，KOLLIDON和POLYPLASDONE)、瓜耳豆胶、硅酸铝镁、甲基纤维素、微晶纤维素、波拉克林钾、粉末纤维素、预胶凝淀粉、海藻酸钠、淀粉羟基乙酸钠(例如，EXPLOTAB)、马铃薯淀粉和淀粉。
可以加入助流剂以改善非挤压固体组合物和/或组合的流动性和改善计量的准确性。可以用作助流剂的赋形剂包括胶体二氧化硅、三硅酸镁、粉末纤维素、淀粉、滑石和磷酸钙。
当通过挤压粉末组合物来制备剂型，如片剂时，使组合物经受来自冲床和冲模的压力。一些赋形剂和活性成分具有粘附在冲床和冲模表面的倾向，这可以导致产品具有凹痕及其它表面不规则性。可以将润滑剂加入组合物和/或组合以减少粘附并方便产品从冲模中释放。润滑剂包括硬脂酸镁、硬脂酸钙、单硬脂酸甘油酯、硬脂酸棕榈酸甘油酯、氢化蓖麻油、氢化植物油、矿物油、聚乙二醇、苯甲酸钠、月桂基硫酸钠、硬脂酰富马酸钠、硬脂酸、滑石和硬脂酸锌。
调味剂和风味增强剂使剂型对患者更适口。可以包含在本发明的组合物和/或组合中的用于药物产品的常规调味剂和风味增强剂包括麦芽酚、香草醛、乙基香草醛、薄荷脑、柠檬酸、富马酸、乙基麦芽酚和酒石酸。
还可以使用任何药用着色剂对固体和液体组合物染色以改善它们的外观和/或有利于患者识别产品和单位剂量水平。
在某些实施方式中，本发明的药物组合物是液体(例如，悬浮液、酏剂和/或溶液)。在某些这些实施方式中，使用本领域中已知的成分制备液体药物组合物，其包括(但不限于)水、乙二醇、油、醇、调味剂、防腐剂和着色剂。
可以使用本公开的聚合物，例如，包含环糊精缀合物的聚合物和其中组分溶解或悬浮在液体载体，如水、植物油、醇、聚乙二醇、丙二醇或甘油中的任何其它固体赋形剂制备液体药物组合物。
例如，用于肠胃外施用的配制品可以含有作为常见赋形剂的无菌水或盐水、聚亚烷基二醇如聚乙二醇、植物来源的油、氢化萘等。具体地，生物相容的、生物可降解的丙交酯聚合物、丙交酯/乙交酯共聚物或聚氧化乙烯-聚氧化丙烯共聚物可以是有用的赋形剂以控制活性化合物的释放。其它潜在有用的肠胃外递送系统包括乙烯-醋酸乙烯共聚物颗粒、渗透泵、可植入输注系统和脂质体。用于吸入施用的配制品含有作为赋形剂的(例如)乳糖或者可以是含有(例如)聚氧化乙烯-9-月桂醚、甘胆酸盐和脱氧胆酸盐的水溶液，或者以滴鼻剂形式施用的油性溶液，或者作为鼻内应用的凝胶。用于肠胃外施用的配制品还可以包含用于口腔施用的甘胆酸盐、用于直肠施用的甲氧基水杨酸酯或者用于阴道施用的柠檬酸。
液体药物组合物可以含有乳化剂以在整个组合物和/或组合中均匀分散在液体载体中不溶的活性成分或其它赋形剂。在本发明的液体组合物和/或组合中可能有用的乳化剂包含(例如)明胶、蛋黄、酪蛋白、胆固醇、阿拉伯胶、黄芪胶、角叉菜(chondrus)、果胶、甲基纤维素、卡波姆、十六十八醇和鲸蜡醇。
液体药物组合物还可以含有粘度增强剂以改善产品口感和/或涂覆胃肠道内层。这种试剂包括阿拉伯胶、海藻酸、膨润土、卡波姆、羧甲基纤维素钙或钠、十六十八醇、甲基纤维素、乙基纤维素、明胶、瓜耳豆胶、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、麦芽糖糊精、聚乙烯醇、聚维酮、碳酸丙二醇酯、海藻酸丙二醇酯、海藻酸钠、淀粉羟基乙酸钠、淀粉黄芪胶和黄原胶。
可以添加甜味剂，如阿司帕坦、乳糖、山梨糖醇、糖精、糖精钠、蔗糖、阿司帕坦、果糖、甘露糖醇和转化糖以改善味道。
可以以对于摄入安全的水平添加防腐剂和螯合剂，如醇、苯甲酸钠、丁基化羟基甲苯、丁基化羟基苯甲醚和乙二胺四乙酸以改善储存稳定性。
液体组合物还可以含有缓冲剂，如葡萄糖酸、乳酸、柠檬酸或乙酸、葡萄糖酸钠、乳酸钠、柠檬酸钠或乙酸钠。赋形剂的选择和使用的量可以容易地由配制品科学家基于经验并考虑本领域的标准程序和参考文献确定。
在一个实施方式中，制备用于通过注射(例如，静脉内、皮下、肌内等)施用的药物组合物。在某些这些实施方式中，药物组合物包含载体并且在水溶液，如水或生理学相容的缓冲剂，如汉克溶液、林格氏溶液或生理盐水缓冲液中配制。在某些实施方式中，包含其它成分(例如，助溶或用作防腐剂的成分)。在某些实施方式中，使用适当的液体载体、助悬剂等制备可注射悬浮液。用于注射的某些药物组合物以单位剂型存在，例如，在安瓿瓶或在多剂量容器中。用于注射的某些药物组合物为油性或水性媒介物中的悬浮液、溶液或乳液，并且可以含有配制试剂，如混悬剂、稳定剂和/或分散剂。适合在用于注射的药物组合物中使用的某些溶剂包括(但不限于)亲脂性溶剂和脂肪油，如芝麻油、合成脂肪酸酯，如油酸乙酯或甘油三酯和脂质体。水性注射悬浮液可以含有提高悬浮液粘度的物质，如羧甲基纤维素钠、山梨糖醇或葡聚糖。任选地，这些悬浮液还可以含有适合的稳定剂或提高药物试剂溶解度的试剂，使得制备高浓度溶液。
无菌可注射制剂也可以是处于无毒肠胃外可用的稀释剂或溶剂中的无菌可注射溶液或悬浮液，如1,3-丁二醇中的溶液，或者可以制备为冻干粉末。在可以使用的可用媒介物和溶剂中有水、林格氏溶液和等渗氯化钠溶液。另外，通常可以将无菌固定油用作溶剂或悬浮媒介。出于此目的，可以使用任何温和的固定油，包括合成的甘油单酯或甘油二酯。另外，脂肪酸(如油酸)同样可以在可注射剂的制备中使用。用于静脉内施用的配制品可以包括无菌等渗缓冲水溶液中的溶液。必要时，配制品还可以包含增溶剂和局部麻醉剂以减轻注射位点的疼痛。通常，以单位剂型将成分单独或混合在一起提供，例如，作为在密闭容器(如安瓿瓶或指示活性剂的量的小袋)中的冻干粉末或无水浓缩物提供。当将通过输注施用聚合物时，它可以通过含有无菌医药级水、盐水或右旋糖/水的输液瓶在配制品中分配。当通过注射施用聚合物时，可以提供无菌注射用水或盐水的安瓿瓶，使得可以在施用之前混合成分。
适合的配制品还包含水性和非水性无菌注射溶液，其可以含有抗氧化剂、缓冲剂、抑菌剂、杀菌性抗生素和使配制品与预期受体体液等渗的溶质；和水性和非水性无菌悬浮液，其可以包含助悬剂和增稠剂。
在某些实施方式中，将本发明的药物组合物配制为长效制剂(depotpreparation)。某些这种长效制剂通常比非长效制剂更长效。在某些实施方式中，通过植入(例如皮下或肌内)或者通过肌肉注射施用这种制剂。在某些实施方式中，使用适合的聚合材料或疏水性材料(例如，可用油中的乳液)或离子交换树脂，或作为微溶衍生物(例如，微溶盐)制备长效制剂。
在某些实施方式中，本发明的药物组合物包含递送系统。递送系统的实例包括(但不限于)脂质体和乳液。某些递送系统对于制备某些药物组合物，包括包含疏水化合物的那些是有用的。在某些实施方式中，使用某些有机溶剂，如二甲亚砜。
在某些实施方式中，本发明的药物组合物包含共溶剂系统。某些这种共溶剂系统包含(例如)苯甲醇、非极性表面活性剂、水可混溶有机聚合物和水相。在某些实施方式中，将这种共溶剂系统用于疏水化合物。这种共溶剂系统的非限制性实例为VPD共溶剂系统，它是包含3％w/v苯甲醇、8％w/v非极性表面活性剂聚山梨酯80和65％w/v聚乙二醇300的无水乙醇溶液。在不显著改变它们的溶解度和毒性特征的情况下，这种共溶剂系统的比例可以是显著不同的。此外，共溶剂组分的特性可以不同：例如，可以使用其它表面活性剂代替聚山梨酯80；聚乙二醇部分的含量可以不同；其它生物相容性聚合物可以替代聚乙二醇，例如，聚乙烯基吡咯烷酮；并且其它糖或多糖可以替代葡萄糖。
在某些实施方式中，本发明的药物组合物包含缓释系统。这种缓释系统的非限制性实例为固体疏水性聚合物的半渗透性基质。在某些实施方式中，基于它们的化学性质，缓释系统可以在数小时、数日、数周或数月内释放药物试剂。
可以根据组合物对受试者的任何临床-可用的施用途径确定适合的本公开的药物组合物。施用组合物的方式部分基于病因和/或位置。本领域技术人员将认识到某些施用途径的优势。该方法包括施用有效量的试剂或化合物(或者包含试剂或化合物的组合物)以实现所期望的生物反应，例如，对于完全或部分减轻、改善或预防要治疗的病况，例如，肿瘤学和神经病学病症的症状有效的量。在多个方面，施用途径为全身性的，例如，口服或通过注射。通过口服、鼻、经皮、肺、吸入、颊、舌下、腹膜内、皮下、肌内、静脉内、直肠、胸膜内、鞘内、门静脉内和肠胃外施用试剂或聚合物或者其药用盐或衍生物。作为另外一种选择或者另外，施用途径是局部性的，例如，局部、肿瘤内和瘤周。在一些实施方式中，口服施用聚合物。
在某些实施方式中，制备用于口服施用的本公开的药物组合物。在某些这种实施方式中，通过将一种或多种试剂与药用载体合并配制药物组合物。某些这种载体能够使药物组合物配制成片剂、丸剂、糖锭、胶囊、液体剂、凝胶剂、糖浆、浆液、悬浮液等以用于受试者的口服摄入。适合的赋形剂包括(但不限于)填充剂，如糖，包括乳糖、蔗糖、甘露糖醇和山梨糖醇；纤维素制剂，如(例如)玉米淀粉、小麦淀粉、大米淀粉、马铃薯淀粉、明胶、黄芪胶、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素钠和/或聚乙烯吡咯烷酮(PVP)。在某些实施方式中，任选地研磨该混合物并且任选地添加助剂。在某些实施方式中，形成药物组合物以获得片剂或糖锭核。在某些实施方式中，添加崩解剂(例如，交联的聚乙烯吡咯烷酮、琼脂或海藻酸或其盐，如海藻酸钠)。
在某些实施方式中，糖锭核提供有涂层。在某些这种实施方式中，可以使用浓缩的糖溶液，其可以任选地含有阿拉伯树胶、滑石、聚乙烯基吡咯烷酮、卡巴浦尔凝胶、聚乙二醇和/或二氧化钛、漆溶液和适合的有机溶剂或溶剂混合物。可以将染料或颜料加入片剂或糖锭涂层。
在某些实施方式中，用于口服施用的药物组合物为由明胶制成的推入配合胶囊。某些这种推入配合胶囊包含与一种或多种填充剂(如乳糖)、粘结剂(如淀粉)和/或润滑剂(如滑石或硬脂酸镁)以及任选的稳定剂混合的本发明的一种或多种药物试剂。在某些实施方式中，用于口服的药物组合物为由明胶和增塑剂，如甘油或山梨糖醇制成的软质密封胶囊。在某些软质胶囊中，将本发明的一种或多种药物试剂溶解或混悬在适合的液体中，如脂肪油、液体石蜡或液体聚乙二醇。另外，可以加入稳定剂。
在某些实施方式中，制备用于口腔施用的药物组合物。某些这种药物组合物为以常规方式配制的片剂或糖锭。
在某些实施方式中，制备用于经粘膜施用的药物组合物。在某些这种实施方式中，在配制品中使用适合于要透过的屏障的渗透剂。这种渗透剂是本领域通常已知的。
在某些实施方式中，制备用于通过吸入施用的药物组合物。以加压包装或喷雾器中的气溶胶喷雾形式制备用于吸入的某些这些药物组合物。某些这些药物组合物包含推进剂，例如，二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷、二氯四氟乙烷、二氧化碳或其它适合的气体。在使用加压气溶胶的某些实施方式中，可以通过递送计量的量的阀门来确定剂量单元。在某些实施方式中，可以配制在吸入器或吹药器中使用的胶囊和药筒。某些这些配制品包含本发明的药物试剂和适合的粉末基底如乳糖或淀粉的粉末混合物。
在其它实施方式中，通过静脉途径施用本公开的聚合物。在其它实施方式中，可以以丸剂或通过浸渍提供肠胃外施用。
在某些实施方式中，制备用于直肠施用的药物组合物，如栓剂或保留灌肠。某些这些药物组合物包含已知的成分，如可可脂和/或其它甘油酯。
在某些实施方式中，制备用于局部施用的药物组合物。某些这些药物组合物包含温和的保湿基底，如软膏剂或乳膏剂。示例性适合的软膏基底包括(但不限于)石蜡油、石蜡油加挥发性硅酮，以及羊毛脂和油包水乳液。示例性适合的乳膏基底包括(但不限于)冷霜和亲水性软膏。
在某些实施方式中，治疗有效量足以预防、缓解或改善疾病症状或者延长要治疗的受试者的存活期。治疗有效量的确定很好地处于本领域技术人员的能力范围内。
根据一些因素，包括要施用的聚合物的剂量、所使用的聚合物的药物动力学特征和施用途径，所公开的聚合物在药用混合物中的浓度将是不同的。可以以单一剂量或者重复剂量施用试剂。根据多种因素选择使用本发明的聚合物的剂量方案，其包括患者的类型、物种、年龄、体重、性别和医学状况；要治疗病况的严重程度；施用途径；患者的肾和肝功能；和所使用的特定聚合物。基于一些因素，包括患者的整体健康状况和所选化合物的配制品和施用途径，可以每天或更频繁地施用治疗。常规技术医师或兽医可以容易地确定和规定预防、抵抗或停止病况发展所需的聚合物的有效量。
可以以单一或多个单位剂型生产和/或施用本公开的聚合物或药物组合物。
现通过一般描述本发明，通过参考以下实施例将更易于理解本发明，通过说明提供实施例，其不意欲限制本发明。
基于本文所提供的描述，本公开的其它实施方式和特征对于本领域的技术人员是显而易见的。参考说明中的非限制性实施方式，解释了本文的实施方式及其多个特征和有利的细节。省略了对于熟知/常规方法和技术的描述，从而不会不必要地模糊本文的实施方式。本文所提供的实施例仅旨在有利于理解可以实践本文实施方式的方法并且进一步使本领域技术人员能够实践本文的实施方式。因此，不应将以下实施例视为对本公开范围的限制。
实施例
实施例1：pbCDK聚合物的合成程序
步骤1：二苯基-4,4'-二磺酸酯封端的β-CD(1)的合成
向β-CD(约10g，8.81mmol)在约250ml新蒸馏的无水吡啶中的溶液中以约15分钟的间隔以四个等分加入约2.78g(7.93mmol)的二苯基-4,4-二磺酰氯。将所得溶液在约60℃，在氮气氛下搅拌另外3小时，并且在真空下，在室温下除去溶剂至干燥。使用在乙腈中的10-20％水梯度洗脱，对残余物进行柱色谱法。通过HPLC分析等份部分，并合并适当的等份部分。在旋转蒸发器上除去乙腈后，将所得水性悬浮液冷冻干燥。该程序提供了约5.42g(40％产率)的βCD-(OTs)2(化合物1)。1H NMR(300MHz,H2O)δ:3.58-3.65(t,19H),5-5.3(q,7H),3.9-4.3(t,7H),3-3.2(d,7H),3.5-3.7(t,14H),7.6-8.1(d,8H)。
步骤2：二叠氮基-β-CD(1)的合成
向约10g(1mmol)βCD-(OTs)2在约200ml干燥DMF中的溶液中加入约11.7g(10mmol)干燥粉末状碘化钾。将溶液在搅拌下在约80℃保持约2小时。加热约2小时后，加入约10g叠氮化钠(10mmol)并且在约80℃搅拌约另外12小时。在旋转蒸发器上减压除去溶剂，并将残余物溶于约100ml水中。过滤反应混合物以除去过量的盐。将所得水性悬浮液冷冻干燥。使用在乙腈中的10-20％水梯度洗脱，使残余物经受柱色谱法。质谱(m/z＝1184.3)。
步骤3：2,2-二炔丙基氧基-丙烷(2)的合成
火焰干燥的双颈圆底烧瓶配备有搅拌棒并在氩气流下冷却。在室温下，在惰性气氛下加入干燥DCM(约3mL)、3-三甲基硅氧烷基-1-丙炔(约4.4g，0.034mol)和丙酮(约1.2mL，0.017mol)。将反应混合物冷却至约-78℃并将三甲基甲硅烷基三氟甲烷磺酸酯(约50μL，20mol％)加入至反应混合物。将溶液在约-78℃搅拌约2.5小时。反应结束后，加入吡啶(约0.6mL)。将反应混合物倒入饱和NaHCO3(约20mL)并用醚(约70mL)萃取。用盐水清洗收集的有机层(2×25mL)。通过硅胶柱色谱法纯化粗产物(己烷/三乙胺＝100/1)以提供无色油状的化合物2(约1.5g，58％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:4.14(d,4H,J＝2Hz),2.39(t,2H,J＝2Hz),1.41(s,6H).13C NMR(150MHz,CDCl3)d:101.59(s),80.45(s),73.42(s),49.44(s),24.67(s).HRMS(70eV,EI):C9H13O2的理论值[M]+:152.0837，实测值152.084。
步骤4：点击反应以合成pbCDK聚合物
其中‘X’的范围为6至750。
一般程序：向1在溶剂(DMF或DMF：水为1:1或者THF：水为1:1)中的脱气溶液中加入2和Cu(PPh3)3Br(5mol％)。将溶液在55℃-60℃加热下搅拌约24小时。将粘稠溶液倒入大量过量的乙酸乙酯中(己烷或丙酮或二乙基醚)(10×反应体积)。通过离心除去所产生的沉淀物。将固体产物分别在(丙酮、己烷或乙酸乙酯)中再溶解和再沉淀。将相同过程进行约3次以实现米白色粉末，即pbCDK聚合物。使用凝胶渗透色谱法(GPC)在DMF中确定pbCDK聚合物的分子量。
聚合物A-X为约25
根据以上所讨论的一般程序，使用1g 1和128mg 2，在55℃搅拌24h来合成聚合物A。聚合物A的分子量峰值(Mp)为33,213g/mol，以及多分散指数(PDI)为1.021。用GPC(图4)和HPLC(图5)表征聚合物A。
聚合物B-X为约57
根据以上所讨论的一般程序，使用1g 1和128mg 2，在55℃搅拌24h来合成聚合物B。聚合物B的分子量峰值(Mp)为76,007g/mol，且多分散指数(PDI)为1.028。用GPC(图6)和HPLC(图7)表征聚合物B。
实施例2：体外细胞吸收研究
用四甲基罗丹明(TRITC)染料标记聚合物A以获得聚合物A-TRITC。将NPC患者来源的成纤维细胞以6000个细胞/孔的密度接种到8孔腔室载玻片中。将50μM聚合物A-TRITC加入至孔中并使细胞温育4h。在4h温育结束时，除去用过的培养基并用PBS清洗细胞三次以除去任何未结合的聚合物。使用Floid细胞成像系统进行成像(图8)。
实施例3：聚合物A在小鼠中的皮下施用
在小鼠血浆中开发了用于聚合物A的HPLC-UV基生物分析方法。该方法在13.4至500μg/ml血浆之间是线性的，LLOQ为13.4μg/ml，该方法是精确且准确的。血浆和组织的回收率>90％。在100mg/kg的单次皮下剂量之后，在小鼠中进行pBCDK的PK和组织分布。对聚合物A在多个细胞中的浓度监控24h。观察了聚合物A在器官包括脑、肺、肝、脾和肾中的吸收和保留(图9)。图9中的误差线为SEM。
实施例4：聚合物A在小鼠中的皮下施用的血脑屏障吸收
将聚合物A-TRITC以5％w/v溶液溶解在无菌过滤水中。在处死前6h，将该溶液的单次皮下剂量施用于PN14小鼠。一旦处死，在荧光显微镜下在TRITC通道中观察小脑和嗅球的组织切片。在皮下施用后，观察聚合物A-TRITC的血脑屏障吸收。
实施例5：Npc1nih小鼠模型中的效力研究(聚合物B)
Npc1nih小鼠模型是用于早期发生和快速发展的人类疾病的模型。该小鼠模型由活跃逆转录转座子的插入(自发突变)产生，其产生移码，这导致Npc1基因的“敲除”：小量截短的Npc1mRNA和无蛋白质。
通过在PN4、PN7和PN14，在颈背部注射(s.c.)，Npc1nih小鼠接受聚合物B(0.8mg/g体重)。另一组Npc1nih小鼠从PN7开始通过注射(s.c.)每周接受HPβCD(4mg/g体重；得自Sigma-Aldrich并且直接按接收时的状况使用，CAS：128446-35-5)。对照小鼠接受PBS(假)。根据小鼠大小，平均注射体积在50至100μL之间。分析每组小鼠的体重、运动行为和存活率。
图10A-10C显示了三个小鼠组的计量方案和体重变化。图11A-11B显示了对照小鼠和聚合物B小鼠在平衡杆测试中的运行行为评价结果。图23也显示了体重和运动行为结果。从PN28开始运动行为评价。体重研究和运动行为评价结果共同表明HPβCD和聚合物B的挽救效力。
图12显示了本研究的存活率。用HPβCD治疗的小鼠存活约16-17周。用聚合物B治疗的小鼠存活约14-15周。对照小鼠存活约10-11周。该结果表明与HPβCD相比，较低剂量的聚合物B(0.8mg/g vs 4mg/g HPβCD)同样或更有效，与以5X剂量的每周HPβCD注射相比，仅通过3次注射聚合物B就实现了类似的患者结果。图27A也显示了用聚合物B治疗的小鼠的存活率(0.8mg/g)。
实施例6：Npc1nih小鼠模型中的效力研究(聚合物A)
从PN7开始到PN70结束，对通过每周注射(s.c.)接收聚合物A(0.4mg/g体重)的Npc1nih小鼠重复实施例5。分析体重和运动行为。将这些分析的结果与实施例5的对照小鼠结果相比。图27B还显示了从PN7开始并且在PN70结束，通过每周注射(s.c.)接受聚合物A(0.4mg/g体重)的Npc1nih小鼠的存活性。
接受聚合物A的Npc1nih小鼠未观察到体重降低(与对照相比)，这表明了聚合物A的挽救效力(图13)。另外，相对于WT对照，未观察到运动行为降低，这表明了如平衡杆测试中所示的神经保护作用(图14)。在该测试中施用的聚合物A的剂量为实施例5中HPβCD剂量的1/10。由于在第10周未观察到体重降低并且还保存了运动能力，因此这种低剂量每周治疗显示是有希望的。一旦研究完成，将分析存活率。
实施例7：Npc1nmf164小鼠模型中的效力研究(聚合物A)
Npc1nmf164小鼠模型是用于晚期发生且缓慢发展的人类疾病的模型。该小鼠模型在Npc1蛋白的富含半胱氨酸的腔环(多种人突变在此发生)中包含核苷酸变化的单点突变(A/G；D1005G)。这种突变导致功能蛋白损失，其蛋白水平在10-15％WT。
通过从PN42开始，在颈背部每周注射(s.c.)，Npc1nmf164小鼠接受聚合物A(0.8mg/g体重)(症状发生前研究)。通过从PN56开始，每周注射(s.c.)，另一组Npc1nmf164小鼠接受聚合物A(0.8mg/g体重)(早期症状研究)。对照小鼠接受PBS(假)。根据小鼠大小，平均注射体积在50至100μL之间。分析每组小鼠的体重、运动行为和存活率。将症状发生前和早期症状疗法结果合并成单一实验治疗。
图15A-15B显示了其余两组的计量方案和体重变化。图16A-16B显示了其余两组平衡杆的运动行为评价结果。在治疗小鼠时，聚合物A的每周注射是有效的并且对成年小鼠显示出延缓症状发生的证据。
例如，聚合物A治疗通过减小Npc1nmf164小鼠的体重降低来稳定体重。聚合物A治疗还延缓了运动失调症状的发生，这通常出现在PBS假治疗的PN60(比较PN45-90时间显示聚合物A治疗小鼠具有显著的运动行为改善)。最后，聚合物A治疗小鼠还显示出PN120(假)至PN145(聚合物A)的平均寿命。
图17显示了本研究的存活率。与未处理小鼠(其存活约18周)相比，通过注射(s.c.)用聚合物A(0.8mg/g体重)处理的Npc1nmf164小鼠存活约22周。
实施例8：聚合物A在小鼠中的鼻内施用
将单次鼻内剂量的聚合物A(100mg/kg)施用于小鼠。监控聚合物A在多个细胞中的浓度24h。观察了聚合物A在多个器官中的吸收和保留(图18)。在24h内与s.c.施用(实施例3，图9)相比，通过鼻内施用在脑中观察到了聚合物A的四倍吸收(10-15％i.d.)。图18中的误差线为SEM。
实施例9：Npc1nmf164聚合物A剂量大小的比较
在Npc1nmf164小鼠模型中比较了聚合物A治疗的不同剂量。通过从PN14开始，每周在颈背部注射(s.c.)，Npc1nmf164小鼠接受聚合物A(0.8mg/g体重)。通过从PN14开始，每周注射(s.c.)，另一组Npc1nmf164小鼠接受聚合物A(0.4mg/g体重)。对照小鼠从PN14开始接受PBS假注射。根据小鼠大小，平均注射体积在50至100μL之间。分析每组小鼠的体重、运动行为和存活率。
图19A-19C显示了三个组的计量方案和体重变化。图20A-20B显示了三个组在平衡杆测试中的运动行为评价结果。结果表明对于体重和运动行为，低聚合物A剂量(0.4mg/g体重)可以产生与高聚合物A(0.8mg/g体重)剂量类似的保护作用。
图21显示了本研究的存活率。最长存活时间为PN187(0.4mg/g组)和PN195(0.8mg/g组)。用4000mg/kg 2-羟丙基-b-环糊精治疗的nmf164小鼠进行的类似研究显示出175-185天的中值存活(Haldar等人,2016Sci.Transl Med.Vol 8:326)。
实施例10：确定多种环糊精聚合物治疗对Npc1nih小鼠的效率
对Npc1nih小鼠测试了多种环糊精聚合物、剂量和注射时间表的影响。在PN4、PN7和PN14，通过在颈背部注射(s.c.)三周，WT和Npc1nih小鼠的第一处理组接受聚合物B(0.4mg/g体重)。通过从PN7开始，每周注射(s.c.)，WT和Npc1nih小鼠的第二处理组接受聚合物A(0.4mg/g体重)。通过从PN7开始，每周注射(s.c.)，WT和Npc1nih小鼠的第三处理组接受聚合物A(0.8mg/g体重)。通过从PN14开始，每周注射(s.c.)，WT和Npc1nih小鼠的第四处理组接受聚合物A(0.8mg/g体重)。对照小鼠从PN7开始接受PBS假注射。根据小鼠大小，平均注射体积在50至100μL之间。分析每组小鼠的体重、运动行为和存活率。
图22A-C显示了对照PBS假对照处理组的计量方案、体重变化和运动行为结果。图23A-C显示了聚合物B(0.8mg/g体重，PN4、PN7、PN14)处理组的计量方案、体重变化和运动行为结果。图24A-C显示了聚合物A(0.4mg/g体重，从PN7开始每周注射)处理组的剂量方案、体重变化和运动行为结果。图25A-C显示了聚合物A(0.8mg/g体重，从PN7开始每周注射)处理组的计量方案、体重变化和运动行为结果。图26A-C显示了聚合物A(0.8mg/g体重，从PN14开始每周注射)处理组的计量方案、体重变化和运动行为结果。
结果表明由于未在任何WT小鼠中观察到不利影响，因此每种环糊精聚合物剂量均是安全的。结果还意外地显示与其高聚合物A(0.8mg/g体重)剂量对应组相比，低聚合物A剂量(0.4mg/g体重)对Npc1nih小鼠产生了显著更好的运动行为结果。的确，用聚合物A剂量(0.4mg/g体重)处理的Npc1nih小鼠在PN91之后保留了显著的运动行为，然而未处理的对照在PN63之后丧失了所有运动行为，并且聚合物A剂量(0.8mg/g体重)在PN84显示几乎完全丧失运动行为。图27显示了本研究的存活率。
实施例11：在小鼠中确定环糊精聚合物施用的半衰期。
对WT小鼠测试多种环糊精聚合物的作用。通过500mg/kg HPbCD、聚合物A或聚合物B的单次皮下剂量注射WT小鼠。通过小鼠血浆的HPLC-UV测量，每2小时进行PK测量。图28提供了该实验的半衰期结果。聚合物A和聚合物B显示与HPBCD相比，半衰期改善。血浆和组织的回收率为90％。生物利用率计算得到对于HPbCD生物利用率为42％，对于聚合物A生物利用率为62％并且对于聚合物B生物利用率为100％。
*********
基于本文所提供的描述和实施例，本公开的其它实施方式和特征对于本领域的技术人员将是显而易见的。然而，不应将以下实施例视为对本公开范围的限制。
具体实施方式的上述描述将充分显示本文实施方式的一般性质，通过应用现有知识，他人在不背离一般概念的情况下可以容易地改变和/或调整这些具体实施方式的多种应用，并因此在所公开的实施方式的等价物的含义和范围内，这些调整和改变将并且旨在被理解。应理解在本文中使用的表达方式或术语是出于描述的目的而不是限制。因此，尽管已根据不同实施方式描述了本公开中的实施方式，但是本领域技术人员将认识到可以在如本文的实施方式的精神和范围内实践具有改变的本文的实施方式。
因此，本公开引入了环糊精缀合物的聚合物，具体地pbCDK聚合物，相应方法和应用，其中聚合物具有改善的性质，其包括(但不限于)更长的循环时间，延长的持续作用时间、改善的生物相容性、从细胞除去胆固醇/治疗脂质贮积病的改善效力，易于施用/有效施用途径，从而导致患者顺从性提高，脑中吸收增加，从而导致更高的神经保护效力，较低的剂量、聚合物或其组合物较低的施用次数和较低的副作用。
本文所讨论的出版物仅指本发明提交日期之前的公开。不应将本文中的任何内容视作是对由于这些较早的发表物而通过在先发明不授权本发明发明的许可。
尽管已结合其所提议的具体实施方式说明了本发明，但是应理解能够进一步进行修改，并且一般地，根据本发明的原理，本专利申请旨在覆盖本发明的任何变化、用途或改进，并且包括在本发明所属领域内的已知或习惯实践范围内，可以应用于上述基本特征并且在以下所附权利要求范围内的对本公开的这些偏离。

Claims (31)

1.一种聚合物，包含下列结构：
其中，所述聚合物包含通过CD和L的反应所获得的产物；
CD为环糊精部分或其衍生物；
L是接头部分；和
n为4至1000。
2.根据权利要求1所述的聚合物，其中所述环糊精部分或其衍生物选自α-环糊精、β-环糊精、γ-环糊精、它们的衍生物或它们的组合。
3.根据权利要求2所述的聚合物，其中环糊精或其衍生物选自羟烷基-α-环糊精、羟烷基-β-环糊精、羟烷基-γ-环糊精、它们的衍生物、它们的盐、它们的溶剂化物或它们的组合。
4.根据权利要求2所述的聚合物，其中所述环糊精为β-环糊精、(2-羟丙基)-β-环糊精、它们的衍生物、它们的盐、它们的溶剂化物或它们的组合。
5.根据权利要求4所述的聚合物，其中所述环糊精为β-环糊精或(2-羟丙基)-β-环糊精。
6.根据权利要求3所述的聚合物，其中烷基选自C1-C10直链烷基、C1-C10支链烷基或C1-C10环烷基，每个具有一个或多个任选的取代基。
7.根据权利要求6所述的聚合物，其中所述一个或多个任选的取代基选自甲基、乙基或丁基。
8.根据权利要求1所述的聚合物，其中L包含下列结构：
其中Ar1和Ar2各自独立地为5-或6-元杂芳基，所述杂芳基包含单独选自N、O和S的1、2、3或4个杂原子，其中Ar1和AR2任选地被R3取代；
Y独立地为O、S或NR4；
m和p各自独立地为1至10的整数；
R1和R2各自独立地为R4、OR4、S或者R1和R2一起形成双键的O、S或NR4；
R3选自C1-C3烷基、C1-C3烷基硫基、肼、胺和卤素；和
R4为H或者饱和或不饱和的C1-C10直链烷基、饱和或不饱和的C1-C10支链烷基或者饱和或不饱和的C1-C10环烷基，每个基团是任选地取代的。
9.根据权利要求8所述的聚合物，其中Y是O。
10.根据权利要求8所述的聚合物，其中m和p均为1。
11.根据权利要求8所述的聚合物，其中R1和R2各自为C1-C3烷基。
12.根据权利要求8所述的聚合物，其中R1和R2各自为甲基。
13.根据权利要求8所述的聚合物，其中Ar1和Ar2各自为三唑。
14.根据权利要求8所述的聚合物，其中Ar1和Ar2是相同的。
15.根据权利要求8所述的聚合物，其中R3为C1-C3烷基。
16.根据权利要求1所述的聚合物，其中L为
17.根据权利要求2所述的聚合物，其中所述聚合物具有以下结构
其中n是权利要求1中所定义的。
18.根据权利要求17所述的聚合物，其中n为10至300。
19.根据权利要求18所述的聚合物，其中n为10至75。
20.根据权利要求19所述的聚合物，其中n为15至65。
21.根据权利要求20所述的聚合物，其中n为20至30。
22.根据权利要求20所述的聚合物，其中n为50至65。
23.一种药物组合物，包含药用载体或药物赋形剂和权利要求1-22中任一项所述的聚合物。
24.根据权利要求23所述的药物组合物，还包含治疗活性剂。
25.一种治疗与异常NPC1和/或NPC2蛋白产生有关的疾病或病况的方法，包括向对其有需要的受试者施用权利要求1-22中任一项所述的聚合物。
26.一种治疗脂质贮积症的方法，包括向对其有需要的受试者施用权利要求1-22中任一项所述的聚合物。
27.一种治疗尼曼-匹克病的方法，包括向对其有需要的受试者施用权利要求1-22中任一项所述的聚合物。
28.根据权利要求1-22中任一项所述的聚合物，其中所述聚合物具有约1至约1.8的多分散指数。
29.根据权利要求1-22中任一项所述的聚合物，其中所述聚合物具有约6小时至约24小时的消除半衰期。
30.根据权利要求23所述的药物组合物，其中改善治疗活性剂的生物利用率。
31.根据权利要求23所述的药物组合物，其中改善治疗活性剂的血脑屏障渗透。
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