JP4467978B2 - 2−ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンによるタキソールの包接錯体 - Google Patents
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Description
(i)タキソールをエタノールに溶解させる工程;
(ii)置換度が約0.4〜約0.9の2−ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンを水に溶解させる工程;
(iii)工程(i)からの溶液を工程(ii)からの溶液と混合し、そして撹拌、振盪または加熱する工程、を含む。
一つの好ましい実施形態においては、本発明のタキソール包接錯体を薬学的に許容され得る希釈剤、担体または賦形剤(これらの組み合わせを含む)と混合して、医薬組成物を作製する。
上記の方法に従って得られるタキソールの2−ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン包接錯体を、患者の静脈内に、口内にまたは別の経路を介して投与してもよい。このように投与することによって、微量ではあるが効果が高い投与量のタキソールを患者に送達してもよい。
通常、個々の患者に最も適すると思われる実際の投与量を決定するのは主治医だろう。任意の特定の患者に適した特定の投与レベルおよび投与頻度は変化してもよく、そして採用される特定の錯体の活性、代謝安定性およびその錯体の活性の継続時間、年齢、体重、総合的な健康状態、性別、食習慣、投与の形態および時間、排泄の速度、薬剤の組み合わせ、特定の症状の重症度、ならびに個別に行われている治療法を含む種々の要素に依存するだろう。
〈溶液A(0.35Mの2−ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン)の調製〉
45.5gの2−ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン(DS0.61)を50mLの水に溶解させ、次いでさらに100mLの水で希釈した。
パクリタキセル(30mg)を1mLの無水エタノールに溶解させ、清澄な溶液が得られるまで撹拌した。
手短にかつ激しく振盪させて溶液Aと溶液Bとを混合し、全く曇りがない清澄な溶液を得た。この溶液をさらに200mLの水で希釈した。凍結乾燥に適した、イグルー型のゴム栓付きの600mLのバイアルにこの溶液を入れ、凍結乾燥器に取り付けた。
棚の物品を−20℃/時間の速度で、室温から−40℃まで冷却した。生成物の温度が少なくとも−35℃に達した時に、その温度を1時間維持した。次いで、凝縮装置を少なくとも−60℃に冷却した。真空ポンプの作動を始めて、圧力を0.1mbar以下に低下させた。次いで、+20℃/時間の速度で、温度が+20℃となるまで棚の物品を加熱した。微量の窒素を抽気して0.25mbarの圧力を維持し、そして生成物の温度を少なくとも15℃とした。20℃/時間の速度で、温度が+40℃となるまで棚の物品を加熱した。生成物の温度を少なくとも35℃とし、そして8時間以上維持した。次いで、窒素によって圧力を最大で0.8barとし、真空状態を終了した。ゴム栓を閉じ、そしてバイアルに切れ目を入れた。
水分含量は1%未満。
200mLの水を用いての再構成時間:60秒未満。
パクリタキセルのアッセイ:30mg/バイアル。
生成物の有効期限(安定性):2年を超える。
Claims (23)
- パクリタキセルの2−ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン包接錯体を生産するための方法であって、
前記2−ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンが0.4〜0.61の置換度を有し、パクリタキセルと、パクリタキセルの1−1000倍のモル比の2−ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンとを混合する工程を含む方法。 - 水系または有機溶媒−水系にて行う、請求項1に記載の方法。
- エタノール−水の混合液にて行う、請求項1または2に記載の方法。
- 前記パクリタキセルをエタノールに溶解させ、そして2−ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンを水に溶解させる、請求項3に記載の方法。
- パクリタキセルの溶解性を改善するための方法であって、
(i)パクリタキセルをエタノールに溶解させる工程と、
(ii)置換度が0.4〜0.61の2−ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンを水に溶解させる工程と、
(iii)工程(i)からの溶液を工程(ii)からの溶液と混合し、そして撹拌、振盪または加熱する工程と、を含む方法。 - 水の中にある2−ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンをエタノール性のパクリタキセル溶液に添加する工程を含む、請求項4または5に記載の方法。
- エタノール性のパクリタキセル溶液を、水の中にある2−ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンに添加する工程を含む、請求項4または5に記載の方法。
- パクリタキセルに対する2−ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンのモル比が1−1000:1である、請求項1〜7のいずれか1項に記載の方法。
- 2−ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンとパクリタキセルとのモル比が10:1である、請求項1〜8のいずれか1項に記載の方法。
- 2−ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンとパクリタキセルとのモル比が5:1である、請求項1〜8のいずれか1項に記載の方法。
- 2−ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンとパクリタキセルとのモル比が1:1である、請求項1〜8のいずれか1項に記載の方法。
- 混合時間が1分間〜48時間である、請求項1〜8のいずれか1項に記載の方法。
- 前記混合する工程に先立ち、水の重量に基づいて、0.0001〜200重量%の濃度の2−ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンが存在する、請求項2〜12のいずれか1項に記載の方法。
- 前記混合する工程に先立ち、水の重量に基づいて、1〜50重量%の濃度の2−ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンが存在する、請求項2〜12のいずれか1項に記載の方法。
- 前記混合する工程に先立ち、パクリタキセルのモル量の1〜100,000,000倍のモル量の2−ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンが存在する、請求項5に記載の方法。
- 前記混合する工程に先立ち、パクリタキセルのモル量の100〜100,000倍のモル量の2−ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンが存在する、請求項5に記載の方法。
- 15〜90℃の温度で前記混合を行う、請求項1〜16のいずれか1項に記載の方法。
- 15〜40℃の温度で前記混合を行う、請求項1〜16のいずれか1項に記載の方法。
- パクリタキセルの2−ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン包接錯体であって、前記2−ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンの置換度が0.4〜0.61である包接錯体。
- 前記2−ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンが、置換度0.61を有する請求項1〜18のいずれか1項に記載の方法。
- パクリタキセルの2−ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン包接錯体であって、前記2−ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンの置換度が0.61である包接錯体。
- パクリタキセルの2−ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン包接錯体の乾燥粉末を形成するために、凍結乾燥する工程をさらに含む請求項1〜18のいずれか1項に記載の方法。
- 前記乾燥粉末が、水に溶解することにより再構成される請求項22に記載の方法。
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