KR20240050356A - 아난다마이드 시클로덱스트린 봉입 복합체 비히클 - Google Patents
아난다마이드 시클로덱스트린 봉입 복합체 비히클 Download PDFInfo
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Abstract
본 발명은 아난다마이드 시클로덱스트린 봉입 복합체가 시클로덱스트린을 소화시킬 수 있는 시클로덱스트린-분해 활성을 갖는 효소와 함께 제공되어, 제형이 표적 조직에 전달되면 효소가 활성화되어 시클로덱스트린 공동으로부터 아난다마이드를 방출하는, 경구 시클로덱스트린 봉입 복합체 제형을 제공한다. 대안적인 양태에서, 이들 시클로덱스트린 봉입 복합체 제형은 시간 방출 제형의 형태로 제공되어, 산화질소 결핍증 또는 포유동물의 내인성 산화질소 수준을 증가시킴으로써 치료되가나 예방될 수 있는 질환을 치료하거나 예방한다.
Description
본 발명은 시클로덱스트린-분해 활성을 갖는 효소를 포함하는 제형에서, 시클로덱스트린 내 함유물로서 지질성 칸나비노이드 수용체 효능제를 전달하기 위한 생화학적 구조물 분야에 관한 것이다.
시클로덱스트린은 비환원 고리형 글루코스 올리고당이며, 종종 전분 분해를 촉매하는 시클로말토덱스트린 글루카노트랜스퍼라제(E.C. 2.4.1.19; CGTase)의 생성물이다. 시클로덱스트린은 α-1,4 글리코시드 결합으로 고리에서 연결된 6, 7 또는 8개의 D-글루코피라논실 잔기를 갖는 3개의 일반적인 시클로덱스트린(각각, α-, β-, 및 γ-시클로덱스트린)을 포함하여, 다양한 구조를 가질 수 있다(문헌[Saenger et al., Chem. Rev. 98(1998) 1787-1802] 참조). 시클로덱스트린의 절두원추형 형태는 공동 또는 루멘을 형성하며, 공동은 글루코스 단위의 수에 따라 직경이 다르다. 선택된 시클로덱스트린(CD) 구조의 규모는 표 1에 설명되어 있다. 다양한 시클로덱스트린-기반 초분자 구조뿐만 아니라 시클로말토노나오스(δ-CD) 및 시클로말토데카오스(ε-CD)와 같은 더 큰 시클로덱스트린도 가능하다(문헌[Zhang and Ma, Adv Drug Deliv Rev. 2013 Aug;65(9):1215-33] 참조).
[표 1]
시클로덱스트린은 일반적으로 양친매성이며, 루멘의 더 넓은 테두리는 2- 및 3-OH 기를 나타내고, 더 좁은 테두리는 6-OH를 나타낸다. 따라서, 이러한 친수성 히드록실기는 루멘 외부에 있는 반면, 내부 표면은 일반적으로 소수성이며, 아노머 산소 원자와 C3-H 및 C5-H 수소 원자가 줄지어 있다. 수용액에서, 이 소수성 루멘은 물 분자, 예를 들어 약 3(α-CD), 7(β-CD) 또는 9(γ-CD)가 잘 유지되지 않지만 엔트로피가 낮으므로 상대적으로 쉽게 변위될 수 있는 물 분자를 함유할 수 있다. 따라서, 그렇지 않으면 친수성 시클로덱스트린은 CD의 루멘 내에, 또는 부분적으로 내부에 하나 이상의 적절한 크기의 분자를 결합하여 시클로덱스트린 봉입체 또는 복합체를 형성할 수 있다. 예를 들어, 친유성 약물과 같은 약물을 포함한 비극성 지방족 및 방향족 화합물은 일반적으로 소수성 화합물의 수용성을 증가시키거나 특정 식품 첨가물에서 냄새 또는 맛과 같은 바람직하지 않은 특성을 최소화하기 위해 결합될 수 있다. 이러한 이유로, 시클로덱스트린 봉입체는 제약, 식품 및 화장품 분야에서 널리 사용된다(문헌[Hedges, Chem. Rev. 98(1998) 2035-2044] 참조). 시클로덱스트린은 예를 들어 소수성 시클로덱스트린 유도체와 의료용 화합물의 봉입 복합체용과 같은 다양한 서방형 약물 제제에 사용되어 왔다(미국 특허 제4,869,904호).
시클로덱스트린은 다양한 방식으로 화학적으로 변형될 수 있다. 예를 들어, 시클로덱스트린의 봉입 특이성, 물리적, 화학적 특성을 변형시킨다. CD의 히드록실기는 예를 들어 유도체화될 수 있다. 예를 들어, 두 가지 변형된 CD가 여러 의약품에 사용되었다: SBE-β-CD, 또는 β-CD의 다가음이온으로 다양하게 치환된 설포부틸 에테르인, Captisol, 및 Janssen에서 상업적으로 개발한 변형된 CD인, HP-β-CD. 추가 CD 유도체에는 sugammadex 또는 Org-25969가 포함되며, 여기서 γ-CD 상의 6-히드록시기는 카르복시티오 아세테이트 에테르 결합으로 대체되었으며, 히드록시부테닐-β-CD도 포함된다. 시클로덱스트린의 대체 형태에는: 2,6-디-O-메틸-β-CD(DIMEB), 2-히드록실프로필-β-시클로덱스트린(HP-β-CD), 무작위 메틸화-β-시클로덱스트린(RAMEB), 설포부틸 에테르 β-시클로덱스트린(SBE-β-CD), 및 설포부틸에테르-γ-시클로덱스트린(SBEγCD), 설포부틸화 베타-시클로덱스트린 나트륨 염, 설포부틸화 베타-시클로덱스트린 나트륨 염, (2-히드록시프로필)-알파-시클로덱스트린, (2-히드록시프로필)-베타-시클로덱스트린, (2-히드록시프로필)-감마-시클로덱스트린, DIMEB-50 헵타키스(2,6-디-O-메틸)-베타-시클로덱스트린, TRIMEB 헵타키스(2,3,6-트리-O-메틸)-베타-시클로덱스트린, 메틸-베타-시클로덱스트린, 옥타키스(6-데옥시-6-요오도)-감마-시클로덱스린, 및, 옥타키스(6-데옥시-6-브로모)-감마-시클로덱스린이 포함된다. 이와 같은 CD가 유리한 약리학적 및 독성학적 프로파일을 가지고 개발되었지만, 투여 후 잔류 CD가 특히 비경구 투여 후 공동투여된 약물을 포함하여 약물의 약동학적 특성을 교란시킬 가능성이 있다(문헌[Stella and He, Toxicol Pathol January 2008 vol. 36 no. 1 30-42] 참조).
시클로덱스트린은 효소 소화에 가변적으로 민감하다. 예를 들어, γ-CD는 α-아밀라제에 의해 비교적 쉽게 가수분해되는 반면, α-시클로덱스트린은 더 잘 가수분해되지 않는다. CD 기반 치료법은 일반적으로 CD를 소화하는 내인성 아밀라아제의 활성에 의존한다. 그러나, 환자들 사이의 아밀라제 활성에는 상당한 차이가 있다. 예를 들어, 췌장 부전, 낭포성 섬유증, 복강병 또는 크론병 환자는 정상적인 양의 아밀라제가 부족할 수 있다. 이와 유사하게, 환자, 특히 노인 환자는 위산 생산이 부족하여 십이지장에서 췌장 아밀라제의 방출을 적절하게 유발할 수 있는 적당한 낮은 pH 조건을 생성하는 데 실패할 수 있다. 제산제, 히스타민-2 차단제, 양성자 펌프 억제제 또는 대체 산 차단제의 일반 사용이 증가함에 따라 유사한 효과가 발생할 수 있다.
다양한 미생물 시클로덱스트린 소화 효소가 확인되었다. CD-분해 효소에는 시클로말토덱스트리나제(또는 시클로덱스트리나제, 또는 CDase, EC 3.2.1.54), 말토제닉 아밀라제(EC 3.2.1.133), 네오풀루라나제(EC 3.2.1.135)가 포함되며, 이는 CD를 가수분해할 수 있는 것으로 보고되었으며, 일부 경우에는 풀루란 및 전분과 같은 추가 기질도 가수분해할 수 있는 것으로 보고되었다. 시클로덱스트리나제(CDase)는 CD의 가수분해를 촉매하여 α-1,4-결합의 선형 올리고당을 형성하고 이에 따라 CD 봉입 복합체에서 물질을 방출할 수 있다. 바실러스 마세란스(Bacillus macerans)로부터의 CDase는 1968년에 보고되었으며, 바실러스 종(Bacillus sp.), 써모아나에로박터 에타놀리쿠스(Thermoanaerobacter ethanolicus) 균주 39E, 플라보박테리움 종(Flavobacterium sp.), 및 클렙시엘라 옥시토카(Klebsiella oxytoca) 균주 M5a1로부터의 효소와 같은 많은 박테리아의 CDase가 특성화되었다. Archaea CDase는 아르카에오글로부스 풀기두스(Archaeoglobus fulgidus), 써모코커스 종(Thermococcus sp.) B1001, 써모코커스 종 CL1, 써모필룸 펜덴스(Thermofilum pendens), 및 피로코커스 푸리오서스(Pyrococcus furiosus)에서 특성화되었다. 플라보박테리움 종(Flavobacterium sp.)의 CDase의 구조는 상세히 특성화되었다(문헌[Sun et al., Archaea, Volume 2015(2015), Article ID 397924], 써모코커스 코다카렌시스(Thermococcus kodakarensis) KOD1(CDase-Tk)의 시클로덱스트리나제를 코딩하는 유전자의 식별을 보고함) 참조).
아난다마이드는 엔도칸나비노이드((5Z,8Z,11Z,14Z)-N-(2-히드록시에틸)아이코사-5,8,11,14-테트라엔아미드; N-아라키도노일에탄올아민; 또는, 아라키도노일에탄올아미드로도 알려져 있음)로 확인되는 최초의 화합물인, 지질성 칸나비노이드 수용체 리간드이다. 시클로덱스트린 봉입 복합체의 아난다마이드 유사체는 안구내 고혈압 치료에 유용한 것으로 기술되었다(WO1996001558). 아난다마이드는 CB1 수용체의 부분 효능제; CB2 수용체의 약한 부분 효능제, 바닐로이드 수용체 VR1의 부분 효능제(일시적 수용체 잠재적 양이온 채널 서브패밀리 V 구성원 1; 또는, TrpV1로도 알려져 있음), 및 GPR55 수용체의 작용성 리간드(문헌[Reggio PH. Endocannabinoid binding to the cannabinoid receptors: what is known and what remains unknown. Curr Med Chem. 2010;17(14):1468-1486]; 문헌[Roberts LA, Christie MJ, Connor M. Anandamide is a partial agonist at native vanilloid receptors in acutely isolated mouse trigeminal sensory neurons. Br J Pharmacol. 2002 Oct;137(4):421-8])인 것으로 이해된다. CB1 및 CB2 수용체에 대한 아난다마이드 및 이의 유사체의 결합 친화도가 보고되었으며, 아난다마이드는 CB1 결합에 대한 우선적인 친화도를 입증하며, 예를 들어 CB1에 대한 Ki는 100 nM 미만이고, CB2에 대한 Ki는 1000 nM 초과이다(문헌[Lin, S., Khanolkar, A. D., Fan, P., Goutopoulos, A., Qin, C., Papahadjis, D., & Makriyannis, A. (1998). Novel Analogues of Arachidonylethanolamide (Anandamide): Affinities for the CB1 and CB2 Cannabinoid Receptors and Metabolic Stability. Journal of Medicinal Chemistry, 41(27), 5353-5361].
산화질소 자유 라디칼은 매우 광범위한 생리학적 신호전달 기능에 관여하며, 체내칸나비노이드 시스템과 질소성 신호전달 사이에 존재하는 것으로 이해되는 복잡한 관계가 있다(문헌[Christopher Lipina, Harinder S. Hundal, The endocannabinoid system: 'NO' longer anonymous in the control of nitrergic signalling?, Journal of Molecular Cell Biology, Volume 9, Issue 2, April 2017, Pages 91-103]). 산화질소는 L-아르기닌을 L-시트룰린 및 산화질소로 전환시키는 산화질소 합성효소 계열에 의해 생리학적으로 합성되며, L-시트룰린은 다시 재활용되어 L-아르기닌을 제공한다. 호기내 분별 NO 농도(FENO)의 측정은 기도 염증을 측정하는 정량적, 비침습적 방법으로 사용되어 왔다. 예를 들어 25 내지 >400 umol/L 아질산염(예를 들어, 0 내지 25, 25 내지 100, 100 내지 200, 200 내지 350, 및 400 umol/L 초과의 아질산염에 해당하는 시각적으로 구별되는 비색 하위범위 포함(US9759716))의 타액 산화질소 분석물의 농도 범위를 검출할 수 있는, 예를 들어 산화질소에 대한 전구체 및 바이오마커로서 아질산염을 포함한 타액 산화질소 분석물을 측정함으로써 체액내 NO를 측정하는 방법 및 장치가 설명되었다. 체액내 산화질소 농도는 생리학적 아난다마이드 수준의 지표로서 유용한 것으로 제시되었다(US20190265258). 비교적 광범위한 혈관주위 NO 농도는 제어 조건 하에서 예를 들어 약 200 내지 1,000 nM 범위의 값으로 보고되었다(문헌[Chen K, Pittman RN, Popel AS. Nitric oxide in the vasculature: where does it come from and where does it go? A quantitative perspective. Antioxid Redox Signal. 2008;10(7):1185-1198. doi:10.1089/ars.2007.1959]).
시트룰린은 NO 결핍과 관련된 다양한 질환의 치료에 유용한 것으로 기술되어 있다(US20010056068). 이와 유사하게, L-아르기닌 및 기타 산화질소 공여체는 NO 신호전달과 관련된 질환의 치료에 유용한 것으로 설명되었다(EP0441119; US5595970 및 US5508045).
아난다마이드 또는 아난다마이드 유사체가 게스트 분자인, 시클로덱스트린 봉입 복합체 전달 비히클이 제공된다. 이들 제형은 내인성 산화질소 수준을 증가시키는 데 사용하기 위해, 그리고, 따라서 내인성 NO 수준을 증가시키는 것이 치료적 또는 예방적 이익을 갖는 병태, 예컨대 NO 결핍과 연관된 병태, 불안을 특징으로 하는 병태, 또는 발기 부전을 치료하기 위해 제공된다. 예를 들어 대상체의 측정 가능한 NO 수준을 증가시키거나, 남성 대상체에서 발기 효과를 제공하기 위해 제형이 사용될 수 있다. 일부 제형에 의해, 이러한 효과들이 지속되어, 예를 들어 지속적인 NO 수준을 달성할 수 있다. 아난다마이드 및 아난다마이드 유사체에 더하여, 제형은 선택적으로 시트룰린 및/또는 아르기닌을 포함하는 NO-생성제와 같은 봉입 복합체 게스트 분자의 형태로 추가 활성제를 포함할 수 있다.
시클로덱스트린 봉입 복합체에는 생물학적으로 허용 가능한 담체가 제공될 수 있으며, 이로써 게스트 분자는 생물학적으로 허용 가능한 담체 내에서 시클로덱스트린에 의해 안정하게 유지된다. 게스트 분자를 보유하는 시클로덱스트린을 소화할 수 있는 시클로덱스트린-분해 활성을 갖는 효소가 비히클 내에 제공될 수도 있다. 시클로덱스트린 공동으로부터 게스트 분자를 방출하기 위해 비히클이 표적에 전달될 때 시클로덱스트린-분해 활성이 활성화되도록 효소가 제형화될 수 있다.
전달 비히클의 대안적인 양태에서, 효소는 시클로덱스트린 봉입 복합체와 공동-제형화될 수 있거나, 효소는 시클로덱스트린 봉입 복합체와 함께 전달 비히클에 공동-포장될 수 있다. 효소가 공동-포장되는 경우, 전달 비히클은 효소에 대해 생화학적으로 허용 가능한 담체를 추가로 포함할 수 있다.
효소는 예를 들어 아밀라제, 시클로덱스트리나제, 말토제닉 아밀라제 또는 네오풀루라나제일 수 있다. 아밀라제는 예를 들어 포유동물 타액 아밀라제 또는 췌장 아밀라제, 또는 진균, 또는 박테리아 기원의 아밀라제일 수 있다. 시클로덱스트리나제는 예를 들어 미생물 시클로덱스트리나제일 수 있다.
시클로덱스트린은 예를 들어 CD 유도체, 예컨대 소수성 알킬화 시클로덱스트린 또는 혼합 메틸화/에틸화 시클로덱스트린일 수 있다.
시클로덱스트린 대 게스트 분자의 비율은 예를 들어 5:1, 4:1, 3:1, 2:1, 1:1, 1:2, 1:3, 1:4 또는 1:5일 수 있지만, 정수가 아닌 비율을 포함하여 이 매개변수에 대한 광범위한 대체 값도 가능하다.
시클로덱스트린은 예를 들어 알파, 베타 또는 감마 시클로덱스트린일 수 있지만, 매우 광범위한 대체 CD 구조가 사용될 수도 있다. 생물학적으로 허용 가능한 담체는 약제학적으로 허용 가능한 담체일 수 있다. 전달 비히클은 게스트 분자, 및/또는 다른 활성제의 지속 방출을 위해 제형화될 수 있다. 이러한 방식으로, 본 발명은 CD 전달 비히클이 제형화되고 약제로서 사용될 수 있는 대안적인 실시형태를 제공한다.
포유동물 대상체의 내인성 산화질소 수준을 증가시킴으로써 치료 또는 예방될 수 있는 산화질소 결핍증 또는 질환을 갖는 환자를 치료하는 방법이 제공된다. 남성 대상체, 예를 들어 50, 60 또는 70세 이상의 남성, 또는 발기 부전을 앓고 있는 남성 대상체에게 발기 효과를 제공하는 방법도 제공된다.
아난다마이드는 하기 구조를 갖는다:
.
화학식 I의 구조를 갖는 다양한 유사체를 포함하는 다양한 아난다마이드 유사체가 알려져 있다:
(여기서:
x는 1 내지 6의 정수이고;
y는 1 내지 6의 정수이고;
z는 1 내지 6의 정수이고;
R1 및 R2는 H; C1-6 알킬; 및 (CH2)w-R3(여기서, w는 0 내지 6의 정수임)로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
R3은 CH3, OH, SH, F, Cl, Br, I, C≡CH, C≡N, 탄소수 3 내지 7개의 카보사이클릭 고리, 및 N, O 및 S로부터 선택되는 적어도 하나의 헤테로원자를 갖는 탄소수 3 내지 7개의 헤테로사이클릭 고리로 이루어진 군으로부터 선택되고;
여기서, R1 및/또는 R2는 N' 또는 O'와 조합하여 3 내지 7개의 원자를 갖는 헤테로사이클릭 고리를 형성할 수 있다).
본 제형에 사용하기 위한 아난다마이드 유사체는 수용체 결합 활성, 예를 들어 CB1 수용체의 부분 효능제; CB2 수용체의 약한 부분 효능제, 바닐로이드 수용체 VR1의 부분 효능제; 및/또는 GPR55 수용체의 작용성 리간드 중 하나 이상을 특징으로 할 수 있다. 대안적으로, CB1 및 CB2 수용체에 대한 아난다마이드 유사체의 결합 친화도는 CB1 결합에 대한 우선적인 친화도, 예를 들어 100 nM 미만의 CB1에 대한 Ki 및 1000 nM 초과의 CB2에 대한 Ki를 갖는 것을 특징으로 할 수 있다.
본 제형은 생리학적 NO 수준을 높이기 위해, 예를 들어 산화질소 결핍증 또는 포유동물의 내인성 산화질소 수준을 증가시켜 치료 또는 예방될 수 있는 질환을 치료 또는 예방하기 위해 사용될 수 있다. 산화질소의 결핍은 고혈압 및 심혈관 질환(예를 들어, 죽상동맥경화증, 재협착증)을 포함한 심혈관계 병태의 발병에 기여하는 것으로 이해된다. 여성 환자의 경우, NO 결핍은 자간전증, 조산, 자궁경부 무력증, 재발성 유산, 월경통, 불임, 안면홍조, 심혈관 질환, 요실금 및 인지 문제와 같은 병리학적 병태와 관련될 수 있는 것으로 이해된다. 마찬가지로, 특히 노인 남성의 경우, NO 결핍증은 심혈관 질환, 고혈압, 발기부전 및 골다공증과 관련이 있다. 따라서, 고혈압, 심혈관 질환(예를 들어 죽상동맥경화증, 재협착증), 골다공증, 자간전증, 조기 진통, 월경통, 자궁경부 난산, 요실금, 남성 발기부전, 및 여성 불임과 같은 산화질소-관련 장애 및 질환에 대한 치료가 본원에서 제공된다.
본 제형의 선택된 실시형태는 시트룰린 또는 시트룰린 유사체, 예컨대: D,L-시트룰린, L-시트룰린, L-시트룰린 모노아세테이트, L-시트룰린 염산염, L-시트룰린 메틸에스테르, L-시트룰린 에틸에스테르, L-시트룰린-n-헥실에스테르, L-시트룰린(벤조일메틸)에스테르, 알파-N-벤조일-L-시트룰린 메틸에스테르, N-Boc-L-시트룰린, 또는 N1-2,4-디니트로페닐-D,L-시트룰린을 포함한다. 대안적인 실시형태에서, 시트룰린 유사체는 화학식 II의 구조를 가질 수 있다:
(여기서:
R1은 수소, C1-10 알킬, C1-10 알케닐, 아릴, -CH2)1-3(C=O)아릴, 오메가-히드록시알킬 또는 오메가-메톡시알킬이고,
R2 및 R3은 독립적으로 수소, C1-10 알킬, 아릴, 아세틸, 벤조일, 및 tert-부톡시카르보닐로부터 선택된다).
특정 제형은 예를 들어 CD 분해 효소와 공동 제형화된 아난다마이드 또는 이의 유사체의 시클로덱스트린 봉입체를 조합하여 제조된 시클로덱스트린 봉입 복합체 제형을 포함할 수 있다.
선택된 실시형태에서, 비히클에 제공된 효소는 시클로덱스트린 공동으로부터 게스트 분자를 방출하기 위해 비히클이 표적에 전달될 때 시클로덱스트린-분해 활성이 활성화되도록 제형화될 수 있다. 효소 활성화는 예를 들어 경구 전달을 위한 약제에서, 건조 투여 형태, 예컨대 효소가 혼합된 캡슐 또는 정제로 달성될 수 있으므로, 효소는 숙주 위장관의 수분에 의해 활성화될 때까지 활성화되지 않을 것이다. 이와 유사하게, 표적에 전달 시 CD-분해 효소의 적절한 활성화를 조율하기 위해 CD 전달 비히클에 사용하도록 조정될 수 있는 다양한 시간 방출 매트릭스 및 제형이 알려져 있다.
다양한 양태에서, CD 전달 비히클은 예를 들어 상기 논의된 바와 같이 시클로덱스트린 봉입 복합체와 공동-제형화된 효소를 가질 수 있거나, 효소는 시클로덱스트린 봉입 복합체와 함께 전달 비히클에 공동-포장될 수 있다. 공동-포장의 경우, 전달 비히클은 예를 들어 CD 봉입 복합체에 대한 담체와는 다른 효소에 대한 생화학적으로 허용 가능한 담체를 포함할 수 있다. 예를 들어, 전달 비히클은 CD 봉입 복합체 및 CD-분해 효소를 함유하는 분리된 구획이 제공될 수 있으므로, 전달 비히클은 CD-분해 효소 구획에 연결된 CD 봉입 복합체 구획으로 구성될 수 있다. 전달 비히클의 각 구획으로부터 CD 봉입 복합체와 CD-분해 효소의 조합 방출을 위한 메커니즘이 제공될 수 있다. 예를 들어, CD 봉입 복합체 및 CD-분해 효소의 분취량을 배출하기 위해 각 구획의 피스톤을 협력적으로 변위시키는 메커니즘과 같은 일반적인 배출 메커니즘에 의해 배출되어, 효소와 복합체가 혼합되어 CD로부터의 게스트 분자의 효소적 방출을 활성화할 수 있는 이러한 종류의 별개의 구획을 갖는 주사기가 제공될 수 있다. 이러한 종류의 비히클은 예를 들어 국소 크림 또는 다른 표면-활성 제형을 분배하는 데 사용될 수 있다. 이러한 종류의 매우 다양한 전달 비히클은 예를 들어 미국 특허 번호 4538920, 8100295, 8308340, 8875947, 8499976 및 국제 특허 공개 WO2007041266 및 WO2000021842에 개시된 바와 같이, 에폭시 수지, 2부분 약제 또는 치과용 제형과 같은 2부분 조성물을 분배하기 위해 공지된 장치로부터 채택될 수 있다.
예를 들어 문헌[Chaudhary & Patel, IJPSR, 2013, Vol. 4(1): 68-76; Carneiro et al., 2019, Int. J. Mol. Sci. 2019, 20, 642]; 미국 특허 공개 US20090029020; US20090214446; 미국 특허 번호 제5,070,081호; 제5,552,378호; 제5,674,854호 및 제8,658,692호에 기술된 바와 같이, CD 봉입 복합체를 제조하기 위해 이용 가능한 매우 다양한 기술들이 있다. 일반적인 접근 방식은 CD를 물 또는 수성 알코올과 혼합하여 페이스트를 제공하는 혼련 방법으로 알려져 있다. 그런 다음, 생리활성 분자가 페이스트에 첨가되고 지정된 시간 동안 혼련될 수 있다. 그런 다음, 혼련된 혼합물은 건조되고 원하는 경우 체에 통과될 수 있다. 대안적으로, 슬러리 방법은 생리활성 분자와 시클로덱스트린을 혼합하는 단계, 페이스트 또는 슬러리가 형성될 때까지 전형적으로 격렬하게 혼합하면서 혼합물에 적당량의 물을 첨가하는 단계; 페이스트 또는 슬러리 농도를 유지하기 위해 필요한 경우 물을 추가로 첨가하면서, 적합한 시간, 예컨대 15분 동안 혼합을 계속하여 봉입 복합체를 형성하는 단계; 및, 이 마지막 단계의 생성물을 건조시키는 단계를 포함한다. 유화제와 같은 다른 성분은 예를 들어 시클로덱스트린과 유화제(예를 들어, 펙틴)를 건식 혼합하는 단계; 시클로덱스트린과 유화제의 건식 혼합물을 반응기에서 물과 같은 용매와 혼합하고 교반하는 단계; 게스트 분자를 첨가하고 (예를 들어, 대략 5 내지 8시간 동안) 교반하는 단계; 선택적으로 반응 혼합물을 교반하면서 냉각시키는 단계; 및 혼합물을 유화시킨 후 시클로덱스트린 봉입 복합체를 건조시켜 분말을 형성하는 단계를 포함하는 방법으로 봉입 복합체의 형성을 촉진할 수 있다. CD 봉입체를 제조하는 다른 알려진 접근법에는 동결건조, 마이크로파 조사 및 초임계 유체 반용매 기술이 포함된다.
본 발명의 CD 전달 비히클은 리포솜, 아주반트, 또는 임의의 약제학적으로 또는 생물학적으로 허용 가능한 담체와 같은 담체의 존재 하에 단독으로 또는 다른 화합물(예를 들어, 핵산 분자, 소분자, 펩티드 또는 펩티드 유사체)과 조합하여 제공될 수 있다. 선택된 실시형태는 포유동물, 예를 들어 인간과 같은 동물 숙주에게 투여하기에 적합한 형태의 약제를 포함한다. 본원에 사용된 바와 같이, "약제학적으로 허용 가능한 담체" 또는 "부형제"에는 생리학적으로 적합한 임의의 및 모든 용매, 분산 매질, 코팅제, 항박테리아제 및 항진균제, 등장성 및 흡수 지연제 등이 포함된다. 담체는 국소, 피하, 피내, 정맥내, 비경구, 복강내, 근육내, 설하, 흡입, 종양내 또는 경구 투여를 포함하는 임의의 적절한 형태의 투여에 적합할 수 있다. 약제학적으로 허용 가능한 담체에는 멸균 수용액 또는 분산액과 멸균 주사용 용액 또는 분산액의 즉석 제조를 위한 멸균 분말이 포함된다. 약제학적으로 활성인 물질에 대한 이러한 매질 및 제제의 사용은 해당 분야에 잘 알려져 있다. 임의의 통상적인 매질 또는 제제가 생물학적으로 활성인 화합물과 양립할 수 없는 경우를 제외하고, 본 발명의 약제학적 조성물에서의 그의 사용이 고려된다. 보충 활성 화합물도 조성물에 혼입될 수 있다.
대상체에게 전달 비히클을 투여하기 위한 적합한 제형 또는 조성물을 제공하기 위해 통상적인 약제학적 관행이 사용될 수 있다. 임의의 적당한 투여 경로, 예를 들어 비경구, 정맥내, 피내, 피하, 근육내, 두개내, 안와내, 안과, 뇌실내, 피막내, 척수강내, 수막공간내, 수조내, 복강내, 비강내, 흡입, 에어로졸, 국소, 종양내, 설하 또는 경구 투여가 사용될 수 있다. 치료적 제형은 액체 용액 또는 현탁액의 형태일 수 있으며; 경구 투여의 경우, 제형은 정제 또는 캡슐 형태일 수 있으며; 비강내 제형의 경우, 분말, 점비제 또는 에어로졸 형태일 수 있으며; 그리고 설하 제형의 경우, 점적제, 에어로졸 또는 정제 형태일 수 있다.
시클로덱스트린-분해 또는 소화 효소는 예를 들어 경구 전달용으로 제형화될 수 있다. 예를 들어 에멀젼 용매 증발에 의해 제조된 서브미크론 입자 제형과 같은 장용 효소 제형이 제공될 수 있다(문헌[Sharma et al., Pharm Dev Technol. 2013 May-Jun;18(3):560-9]). 이와 유사하게, 전달 비히클은 하이드로겔(미국 특허 공개 20140094433 참조) 또는 약용 검(미국 특허 공개 20130022652 참조)으로 제형화될 수 있다.
제형을 제조하기 위한 당업계에 잘 알려진 방법은 예를 들어, "Remington's Pharmaceutical Sciences"(20th edition), ed. A. Gennaro, 2000, Mack Publishing Company, Easton, PA에서 찾아볼 수 있다. 비경구 투여를 위한 제형은 예를 들어, 부형제, 멸균수, 또는 식염수, 폴리알킬렌 글리콜, 예컨대 폴리에틸렌 글리콜, 식물성 오일, 또는 수소화 나프탈렌을 함유할 수 있다. 생체적합성, 생분해성 락티드 중합체, 락티드/글리콜리드 공중합체, 또는 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 공중합체를 사용하여 화합물의 방출을 제어할 수 있다. 다른 잠재적으로 유용한 비경구 전달 시스템에는 에틸렌-비닐 아세테이트 공중합체 입자, 삼투 펌프, 이식형 주입 시스템 및 리포솜이 포함된다. 흡입용 제형은 부형제, 예를 들어 락토스를 함유할 수 있거나, 예를 들어 폴리옥시에틸렌-9-라우릴 에테르, 글리코콜레이트 및 데옥시콜레이트를 함유하는 수용액일 수 있거나, 점비제 형태, 또는 겔로 투여하기 위한 유성 용액일 수 있다.
본 발명의 약제학적 조성물은 조성물을 환자에게 투여시키는 임의의 형태일 수 있다. 예를 들어, 조성물은 고체, 액체 또는 기체(에어로졸) 형태일 수 있다. 전형적인 투여 경로는 경구, 국소, 비경구, 설하, 직장, 질 및 비강내를 포함하지만, 이에 제한되지는 않는다. 본원에서 사용된 용어 비경구에는 피하 주사, 정맥내, 근육내, 경막외, 흉골내 주사 또는 주입 기술이 포함된다. 본 발명의 약제학적 조성물은 그 안에 함유된 활성 성분이 환자에게 조성물을 투여할 때 생물학적으로 이용 가능하도록 제형화된다. 환자에게 투여될 조성물은 하나 이상의 투여 단위의 형태를 취하는데, 여기서 예를 들어 정제, 캡슐 또는 카세제(cachet)는 단일 투여 단위일 수 있고, 에어로졸 형태의 화합물의 용기는 복수의 투여 단위를 담을 수 있다.
약제학적 조성물을 제조하는데 사용되는 물질은 약제학적으로 순수하고 사용된 양에 있어서 무독성이어야 한다. 본 발명의 조성물은 특히 바람직한 효과로 알려진 하나 이상의 화합물(활성 성분)을 포함할 수 있다. 약제학적 조성물 중 활성 성분(들)의 최적 투여량은 다양한 요인에 따라 달라질 것이라는 것이 당업자에게 명백할 것이다. 관련 요인에는 대상체의 유형(예를 들어, 인간), 활성 성분의 특정 형태, 투여 방식 및 사용된 조성물이 포함되지만, 이에 제한되지는 않는다.
일반적으로, 약제학적 조성물은 하나 이상의 담체와 혼합된 본원에 기재된 본 발명의 전달 비히클을 포함한다. 담체(들)는 미립자일 수 있으므로, 조성물은 예를 들어 정제 또는 분말 형태일 수 있다. 담체(들)는 액체일 수 있으며, 조성물은 예를 들어 경구 시럽 또는 주사 가능한 액체일 수 있다. 또한, 담체(들)는 예를 들어 흡입 투여에 유용한 에어로졸 조성물을 제공하기 위해 기체일 수 있다.
경구 투여용으로 의도된 경우, 조성물은 바람직하게는 고체 또는 액체 형태이고, 여기서 반고체, 반액체, 현탁액 및 겔 형태는 본원에서 고체 또는 액체로 간주되는 형태 내에 포함된다.
경구투여용 고체 조성물로서, 조성물은 산제, 과립제, 압축정, 환제, 캡슐제, 카세제, 츄잉검제, 웨이퍼제, 로젠지제 등의 형태로 제형화될 수 있다. 이러한 고체 조성물은 전형적으로 하나 이상의 불활성 희석제 또는 식용 담체를 함유할 것이다. 또한, 하기 아주반트 중 하나 이상이 존재할 수 있다: 결합제, 예컨대 시럽, 아카시아, 소르비톨, 폴리비닐피롤리돈, 카르복시메틸셀룰로오스, 에틸 셀룰로오스, 미세결정질 셀룰로오스, 트라가칸트 검 또는 젤라틴, 및 이들의 혼합물; 부형제, 예컨대 전분, 락토스 또는 덱스트린, 붕해제, 예컨대 알긴산, 알긴산나트륨, 프리모겔, 옥수수 전분 등; 윤활제, 예컨대 스테아르산 마그네슘 또는 스테로텍스(Sterotex); 충전제, 예컨대 락토스, 만니톨, 전분, 인산칼슘, 소르비톨, 메틸셀룰로오스 및 이들의 혼합물; 윤활제 예컨대 스테아르산 마그네슘, 고분자량 중합체, 예컨대 폴리에틸렌 글리콜, 고분자량 지방산, 예컨대 스테아르산, 실리카, 습윤제, 예컨대 소듐 라우릴 설페이트, 활택제, 예컨대 콜로이드성 이산화규소; 감미제, 예컨대 수크로스 또는 사카린, 향미제, 예컨대 페퍼민트, 메틸 살리실레이트 또는 오렌지 향료, 및 착색제.
조성물이 캡슐, 예를 들어 젤라틴 캡슐 형태인 경우, 이는 상기 유형의 물질 이외에 폴리에틸렌 글리콜 또는 지방유와 같은 액체 담체를 함유할 수 있다.
조성물은 액체, 예를 들어 엘릭서, 시럽, 용액, 수성 또는 유성 에멀젼 또는 현탁액, 또는 심지어 사용 전에 물 및/또는 다른 액체 매질로 재구성될 수 있는 건식 분말의 형태일 수 있다. 액체는 두 가지 예로서 경구 투여용이거나 주사 전달용일 수 있다. 경구 투여용으로 의도된 경우, 바람직한 조성물은 본 화합물 이외에 감미제, 증점제, 보존제(예를 들어, 알킬 p-히드록시벤조에이트), 염료/착색제 및 향미 강화제(향미제) 중 하나 이상을 함유한다. 주사로 투여하도록 의도된 조성물에는 계면활성제, 보존제(예를 들어, 알킬 p-히드록시벤조에이트), 습윤제, 분산제, 현탁화제(예를 들어, 소르비톨, 글루코스, 또는 다른 설탕 시럽), 완충제, 안정제 및 등장제 중 하나 이상이 포함될 수 있다. 유화제는 레시틴 또는 소르비톨 모노올레에이트로부터 선택될 수 있다.
용액, 현탁액 또는 다른 유사한 형태인지에 관계없이 본 발명의 액체 약제학적 조성물은 다음 아주반트 중 하나 이상을 포함할 수 있다: 멸균 희석제, 예컨대 주사용수, 식염수 용액, 바람직하게는 생리식염수, 링거 용액, 등장성 염화나트륨, 용매 또는 현탁 매질로 작용할 수 있는 합성 모노 또는 디글리세리드와 같은 고정 오일, 폴리에틸렌 글리콜, 글리세린, 프로필렌 글리콜 또는 다른 용매; 벤질알코올 또는 메틸파라벤과 같은 항균제; 아스코르브산 또는 중아황산나트륨과 같은 항산화제; 에틸렌디아민테트라아세트산과 같은 킬레이트제; 아세트산염, 구연산염 또는 인산염과 같은 완충제 및 염화나트륨 또는 덱스트로스와 같은 장성 조절용 제제. 비경구 제제는 앰플, 일회용 주사기 또는 유리나 플라스틱으로 만들어진 다회 용량 바이알에 담을 수 있다. 생리식염수가 바람직한 아주반트이다. 주사용 약제학적 조성물은 바람직하게는 멸균된다.
약제학적 조성물은 국소 투여용으로 의도될 수 있으며, 이 경우 담체는 용액, 에멀젼, 연고, 크림 또는 겔 베이스를 적절하게 포함할 수 있다. 베이스는 예를 들어 바셀린, 라놀린, 폴리에틸렌 글리콜, 밀랍, 미네랄 오일, 물 및 알코올과 같은 희석제, 및 유화제와 안정제 중 하나 이상을 포함할 수 있다. 증점제는 국소 투여용 약제학적 조성물에 존재할 수 있다. 경피 투여용으로 의도된 경우, 조성물은 경피 패치 또는 이온삼투 장치를 포함할 수 있다. 국소 제형은 약 0.1 내지 약 25% w/v(단위 부피당 중량)의 농도의 생물학적으로 활성인 화합물을 함유할 수 있다.
조성물은 예를 들어 직장에서 녹아 약물을 방출하는 좌약의 형태로, 직장 투여용으로 의도될 수 있다. 직장 투여용 조성물은 적합한 비자극성 부형제로서 유성 베이스를 함유할 수 있다. 이러한 베이스에는 라놀린, 코코아 버터 및 폴리에틸렌 글리콜이 포함되지만 이에 제한되지는 않는다. 좌약 제조에는 저융점 왁스가 바람직하며, 지방산 글리세리드 및/또는 코코아 버터의 혼합물이 적합한 왁스이다. 왁스는 용융될 수 있으며, 교반을 통해 아미노시클로헥실 에테르 화합물이 균일하게 분산된다. 그런 다음, 용융된 균질 혼합물이 적당한 크기의 주형에 부어지고 냉각시켜 응고된다.
조성물은 고체 또는 액체 투여 단위의 물리적 형태를 변형시키는 다양한 물질을 포함할 수 있다. 예를 들어, 조성물은 활성 성분 주위에 코팅 쉘을 형성하는 물질을 포함할 수 있다. 코팅 쉘을 형성하는 물질은 전형적으로 불활성이며, 예를 들어 설탕, 셸락(shellac) 및 다른 장용 코팅제 중에서 선택될 수 있다. 대안적으로, 활성 성분은 젤라틴 캡슐 또는 카세에 넣어질 수 있다.
본 발명의 약제학적 조성물은 기체 투여 단위로 구성될 수 있으며, 예를 들어 에어로졸 형태일 수 있다. 에어로졸이라는 용어는 콜로이드성 시스템부터 가압 패키지로 이루어진 시스템까지 다양한 시스템을 나타내는 데 사용된다. 전달은 액화 가스나 압축 가스에 의해, 또는 활성 성분을 분배하는 적합한 펌프 시스템을 통해 이루어질 수 있다. 본 발명의 화합물의 에어로졸은 활성 성분(들)을 전달하기 위해 단일상, 2상, 또는 3상 시스템으로 전달될 수 있다. 에어로졸의 전달에는 함께 키트를 형성할 수 있는 필수 용기, 활성제, 밸브, 서브용기 등이 포함된다.
생물학적으로 활성인 화합물은 염산염, 황산염, 인산염, 시트르산염, 푸마르산염, 메탄설폰산염, 아세트산염, 타르타르산염, 말레산염, 락트산염, 만델산염, 살리실산염, 숙신산염 및 당업계에 공지된 다른 염과 같은 유리 염기 형태 또는 약제학적으로 허용 가능한 염의 형태일 수 있다. 적절한 사용 방식(예를 들어, 경구 또는 비경구 투여 경로)에 대한 화합물의 생체이용률 또는 안정성을 향상시키기 위해 적절한 염이 선택될 수 있다.
주사에 의해 투여되도록 의도된 조성물은 본 발명의 전달 비히클을 물, 바람직하게는 완충제와 조합하여 용액을 형성함으로써 제조될 수 있다. 물은 발열원이 없는 멸균수인 것이 바람직하다. 균질한 용액 또는 현탁액의 형성을 촉진하기 위해 계면활성제가 첨가될 수 있다. 계면활성제는 수성 전달 시스템에서 아미노시클로헥실 에테르 화합물의 용해 또는 균질한 현탁을 촉진하기 위해 아미노시클로헥실 에테르 화합물과 비공유적으로 상호작용하는 화합물이다. 본 발명에 따른 아미노시클로헥실 에테르 화합물이 소수성일 수 있기 때문에 계면활성제는 본 발명의 수성 조성물에 존재하는 것이 바람직하다. 주사용 다른 담체에는 무균 과산화물-없는 에틸 올레에이트, 탈수 알코올, 프로필렌 글리콜 및 이들의 혼합물이 포함되지만, 이에 제한되지 않는다.
주사 용액에 적합한 약제학적 아주반트는 안정화제, 가용화제, 완충제 및 점도 조절제를 포함한다. 이러한 아주반트의 예로는 에탄올, 에틸렌디아민테트라아세트산(EDTA), 타르트레이트 완충제, 시트레이트 완충제 및 고분자량 폴리에틸렌 옥사이드 점도 조절제가 포함된다. 이들 약제학적 제형은 근육내, 경막외, 복강내 또는 정맥내로 주사될 수 있다.
본 발명은 또한 하나 이상의 전달 비히클을 포함하는 약제학적 조성물을 함유하는 키트를 제공한다. 키트에는 의약품 사용 지침도 포함되어 있다. 바람직하게는, 상업용 패키지는 하나 이상의 단위 용량의 약제학적 조성물을 함유할 것이다. 예를 들어, 이러한 단위 용량은 정맥주사제를 제조하기에 충분한 양일 수 있다. 빛 및/또는 공기에 민감한 화합물은 특별한 포장 및/또는 제형이 필요할 수 있다는 것이 당업자에게 명백할 것이다. 예를 들어, 빛에 불투명하고/하거나, 주변 공기와의 접촉으로부터 밀봉되고/되거나, 적합한 코팅 또는 부형제로 제형화되는 포장이 사용될 수 있다.
본 발명에 따른 CD 봉입 복합체 전달 비히클의 "유효량"은 치료적 유효량 또는 예방적 유효량을 포함한다. "치료적 유효량"은 원하는 치료적 결과를 달성하는 데 필요한 투여량 및 기간 동안 효과적인 양을 지칭한다. 전달 비히클의 치료적 유효량은 개인의 질환 상태, 연령, 성별 및 체중, 그리고 개인에서 원하는 반응을 이끌어내는 화합물의 능력과 같은 요인에 따라 달라질 수 있다. 최적의 치료 반응을 제공하기 위해 투여량 요법이 조정될 수 있다. 치료적 유효량은 또한 전달 비히클 또는 활성 화합물의 임의의 독성 또는 해로운 효과보다 치료적으로 유익한 효과가 더 큰 양일 수 있다. "예방적 유효량"은 원하는 예방적 결과를 달성하는데 필요한 투여량 및 기간 동안 효과적인 양을 지칭한다. 전형적으로, 예방적 용량은 질환 이전 또는 초기 단계의 대상체에게 사용되므로, 예방적 유효량은 치료적 유효량보다 적을 수 있다. 임의의 특정 대상체에 대해, 치료 시기 및 용량은 조성물을 투여하고 조성물 투여를 감독하는 사람의 개별적 필요 및 전문적 판단에 따라 시간이 지남에 따라 조정될 수 있다(예를 들어, 시기는 매일, 격일, 매주, 매월일 수 있음).
선택된 실시형태에서, 본 발명은 생물학적으로 활성인 화합물 또는 용매화물, 약제학적으로 허용 가능한 염, 에스테르, 아미드, 복합체, 킬레이트, 입체이성질체, 입체이성질체 혼합물, 기하 이성질체, 결정질 또는 무정형 형태, 대사물, 이의 단리된 거울상이성질체, 부분입체이성질체 및 기하 이성질체를 포함하는 이의 대사 전구체 또는 전구약물, 및 이의 혼합물로부터 선택된 하나 이상의 생물학적으로 활성인 분자를 약제학적으로 허용 가능한 담체, 희석제 또는 부형제와 조합하여 포함하는 조성물 또는 약제를 제공하며, 이러한 조성물 또는 약제를 제조하는 방법을 추가로 제공한다.
본 발명의 다양한 실시형태가 본원에 개시되어 있지만, 본 기술분야의 당업자의 일반적인 지식에 따라 본 발명의 범위 내에서 많은 수정 및 변형이 이루어질 수 있다. 이러한 변형에는 실질적으로 동일한 방식으로 동일한 결과를 달성하기 위해 본 발명의 임의의 양태에 대해 알려진 등가물을 대체하는 것이 포함된다. 수치 범위에는 범위를 정의하는 숫자가 포함된다. "포함하는"이라는 단어는 본원에서 "포함하지만 이에 제한되지 않는"이라는 문구와 실질적으로 동등한 개방형 용어로 사용되며, "포함한다"라는 단어는 상응하는 의미를 갖는다. 본원에 사용된 바와 같이, 단수 형태("a", "an" 및 "the")는 문맥에서 달리 명시하지 않는 한 복수형을 포함한다. 따라서, 예를 들어, "사물"에 대한 언급은 그러한 것 중 하나 이상을 포함한다.
본원에서 참고문헌을 인용한다고 해서 그러한 참고문헌이 본 발명에 대한 선행 기술이라는 것을 인정하는 것은 아니다. 본 명세서에 인용된 특허 및 특허 출원을 포함하되 이에 제한되지 않는 임의의 우선권 문서(들) 및 모든 간행물은 인용되어 본원에 포함된다. 본원에 언급된 임의의 제품에 대한 임의의 제조업체의 지침, 설명, 제품 사양 및 제품 시트, 또는 본원에 인용되어 포함된 임의의 문서와 함께 본원에 인용된 문서에서 인용되거나 참조된 모든 문서는 인용되어 본원에 포함되며 본 발명의 실시에 사용될 수 있다. 보다 구체적으로, 모든 참조된 문헌들은 각각의 개별 간행물이 본 명세서에 인용되어 포함되도록 구체적이고 개별적으로 표시된 것처럼, 그리고 본원에 완전히 설명된 것과 동일한 정도로 인용되어 포함된다. 본 발명은 실시예 및 도면을 참조하여 앞서 설명된 바와 실질적으로 같은 모든 실시형태 및 변형을 포함한다.
일부 실시형태에서, 본 발명은 의학적 또는 외과적 치료를 수반하는 단계를 제외한다.
실시예
대상체에게 테스트된 예시적인 제형은 아래에 설명되어 있다.
아난다마이드, mw 347은, 1:2 비율로 감마 시클로덱스트린에 포함시켜 제형화하기 위해 제조되었으며, 아난다마이드는 80% 아난다마이드 오일로서 제형의 11.5 중량%로 제공되어 최종 아난다마이드 농도는 약 9.2 중량%가 되었다. 대안적인 아난다마이드 CD 봉입 제형은 7.7 중량% 아난다마이드 및 8.8 중량% 아난다마이드로 유사하게 제조되었다.
캡슐은 다음과 같이 아난다마이드 봉입 제형으로부터 제조되었다:
42 mg 캡슐
465 mg 아난다마이드 9.2% CD 봉입, 42 mg 순 아난다마이드
30 mg E4M 셀룰로오스(히드록시프로필메틸셀룰로오스, 1 내지 2시간 방출 전달)
4 mg 아밀라제
5 mg 라우르산칼슘(유동제)
10 mg 캡슐
130 mg 아난다마이드 7.7% CD 봉입
40 mg E4M 셀룰로오스
335 mg 세린
5 mg 아밀라제
2 mg 소듐 스테아릴 푸마레이트(SSF - 유동제)
5 mg 캡슐
65 아난다마이드 7.7% CD 봉입
400 mg 세린
5 mg 아밀라제
2 mg SSF
25 mg 캡슐
325 mg 아난다마이드 7.7% CD 봉입(아밀라제 포함)
30 mg E4M 셀룰로오스
230 mg 세린
2 mg SSF
실시예 1
남성 대상체는 아침에 42 mg 캡슐 1개, 저녁에 10 mg 캡슐 1개로 치료를 받았다. 대상체는 이 치료법이 스트레스를 완전히 중화시키고, 수면에 도움이 되었다고 보고했다. 얼마 후, 대상체는 아침에 10 mg 캡슐 2개를 계속 복용했고, 저녁에는 아무런 치료도 받지 않았으며, 그 결과 지속적인 스트레스 해소가 이루어졌다.
이어서, 대상체는 아침에 25 mg 캡슐 2개를 복용하기 시작했고, 그 결과 부풀어오르는 경우 혈류가 놀라울 정도로 증가했다. 대상체는 수년 동안 10 내지 25 mg 증량으로 다양한 양의 실데나필(sildenafil)을 복용해 왔다. 아난다마이드 CD 제형의 25 mg 투여와 관련하여, 대상체는 10 mg의 실데나필이 아난다마이드 CD 보충 전에 복용한 25 mg의 용량보다 더 눈에 띄는 결과를 나타낼 것이라고 지적했다. 대상체는 아난다마이드 CD 제형이 시간이 지남에 따라 눈에 띄는 누적 효과를 가지며, 장기간 치료로 혈류가 개선된다는 점에 주목했다.
대상체는 아침에 25 mg 캡슐 1개, 및 오후에 10 mg 캡슐 1개로 복용을 변경했다. (US9759716에 설명된 대로) 상업적으로 이용 가능한 아질산염 테스트 스트립을 사용한 과거 타액 NO 테스트에서, 대상체는 NO 색상 지표 스트립에서 "고갈" 또는 "낮음" 이상의 표시를 받은 적이 없었다. 그러나, 아난다마이드 CD 치료의 이 단계에서, NO 테스트 스트립은 이제 색상 척도에서 "낮음"보다 훨씬 높은 표시를 제공하고, 색상 강도에서 "최적" 또는 그 이상에 도달했다.
실시예 2
본 실시예는 산화질소 합성효소 기질 아르기닌, 및 아르기닌의 지속적인 형성을 지원하는 시트룰린으로 강화된 2개의 대체 제형의 사용에 관한 것이다:
10 mg 서방형 아난다마이드(SR)
120 mg 아난다마이드 8.5% CD 봉입(염기 내 아밀라제 함유)
72 mg K250 셀룰로오스(지속 방출 10 내지 12시간)
120 mg 시트룰린(아미노산 없음)
100 mg 아르기닌(아미노산 없음)
5 mg 라우르산칼슘
10 mg 속방형 아난다마이드(QR)
120 mg 아난다마이드 8.5% CD 봉입(염기 내 아밀라제 함유)
15 mg E4M 셀룰로오스(지속 방출 10 내지 12시간)
160 mg 시트룰린(아미노산 없음)
120 mg 아르기닌(아미노산 없음)
5 mg 라우르산칼슘
실시예 1의 대상체는 이들 제형의 병용 사용이 볼루스 및/연장 방출 요법을 통한 제어된 투여량을 허용한다고 결정했다. 이 병용 요법은 NO 생성과 일관성 및 발기 능력에 대해 훨씬 더 강력한 치료 결과를 제공했다. 오전에는 SR 캡슐 2개, QR 캡슐 1개, 오후에는 QR 캡슐 1개, 오후 6시쯤 SR 캡슐 2개를 복용하였으며, 자극 후 그날 밤 오후 9시 30분쯤 대상체는 거의 통증이 있는 발기를 멈췄다.
실시예 3
대상체 EL은 대략 4개월 동안 다음 제형의 매일 500 mg 투여 형태를 자가 투여했다:
500 mg 캡슐
160 mg 아난다마이드 7.8% CD 봉입, 12.5 mg 순 아난다마이드
300 mg 시트룰린
20 mg E4M 셀룰로오스(히드록시프로필메틸셀룰로오스, 1 내지 2시간 방출 전달)
5 mg 아밀라제
15 mg 라우르산칼슘(유동제)
대상체 EL은 불안과 스트레스가 눈에 띄게 감소했을 뿐만 아니라 훨씬 더 나은 수면, 달릴 때 VO2 Max의 2포인트 증가(Garmin 장치에서 측정됨), 폐활량의 눈에 띄는 증가, 심박수의 고강도 감소, 및 10 내지 15% 향상되는 것으로 추정된 달리기 성능 향상을 보고했다. 본 실시예는 인간 대상체의 심혈관 성능을 증가시키기 위한 시클로덱스트린(CD) 봉입 복합체 제형의 사용을 예시한다.
Claims (52)
- 포유동물의 내인성 산화질소 수준을 증가시킴으로써 치료되가나 예방될 수 있는 산화질소 결핍증 또는 질환을 치료하거나 예방하는 방법, 또는 포유동물의 내인성 산화질소 수준을 증가시키는 방법, 또는 포유동물의 심혈관 성능을 증가시키는 방법으로서, CD내 게스트 분자로서 아난다마이드 또는 이의 유사체, 및 공동-제형화된 시클로덱스트린 분해 효소를 포함하는, 유효량의 시클로덱스트린(CD) 봉입 복합체 제형을 포유동물에게 경구 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
- 제1항에 있어서,
유효량의 산화질소 합성효소 기질을 투여하는 단계를 추가로 포함하는, 방법. - 제2항에 있어서,
상기 산화질소 합성효소 기질이 L-아르기닌인, 방법. - 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서,
유효량의 시트룰린 또는 시트룰린 유사체를 투여하는 단계를 추가로 포함하는, 방법. - 제4항에 있어서,
상기 시트룰린 유사체는 D,L-시트룰린, L-시트룰린, L-시트룰린 모노아세테이트, L-시트룰린 염산염, L-시트룰린 메틸에스테르, L-시트룰린 에틸에스테르, L-시트룰린-n-헥실에스테르, L-시트룰린(벤조일메틸)에스테르, 알파-N-벤조일-L-시트룰린 메틸에스테르, N-Boc-L-시트룰린, 또는 N1-2,4-디니트로페닐-D,L-시트룰린인, 방법. - 제4항에 있어서,
상기 시트룰린 유사체는 하기 화학식 II의 구조를 갖는, 방법:
[화학식 II]
(여기서:
R1은 수소, C1-10 알킬, C1-10 알케닐, 아릴, -CH2)1-3(C=O)아릴, 오메가-히드록시알킬 또는 오메가-메톡시알킬이고,
R2 및 R3은 수소, C1-10 알킬, 아릴, 아세틸, 벤조일, 및 tert-부톡시카르보닐로부터 독립적으로 선택됨). - 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 아난다마이드 유사체는 하기 화학식 I의 구조를 갖는, 방법:
(여기서:
x는 1 내지 6의 정수이고;
y는 1 내지 6의 정수이고;
z는 1 내지 6의 정수이고;
R1 및 R2는 독립적으로 H; C1-6 알킬; 및 (CH2)w-R3(여기서, w는 0 내지 6의 정수임)로 이루어진 군으로부터 선택되고; 그리고
R3은 CH3, OH, SH, F, Cl, Br, I, C≡CH, C≡N, 탄소수 3 내지 7개의 카보사이클릭 고리, 및 N, O 및 S로부터 선택되는 적어도 하나의 헤테로원자를 갖는 탄소수 3 내지 7개의 헤테로사이클릭 고리로 이루어진 군으로부터 선택되고; 그리고
여기서, R1 및/또는 R2는 N' 또는 O'와 조합하여 3 내지 7개의 원자를 갖는 헤테로사이클릭 고리를 형성할 수 있음). - 제7항에 있어서,
상기 아난다마이드 유사체는: CB1 수용체의 부분 효능제; CB2 수용체의 약한 부분 효능제, 바닐로이드 수용체 VR1의 부분 효능제, 및/또는 GPR55 수용체의 작용성 리간드인, 방법. - 제7항 또는 제8항에 있어서,
상기 아난다마이드 유사체는 CB2 결합보다 CB1 결합에 대해 우선적인 친화도를 갖는, 방법. - 제9항에 있어서,
상기 아난다마이드 유사체는 100 nM 미만의 CB1에 대한 Ki 및 1000 nM 초과의 CB2에 대한 Ki를 갖는, 방법. - 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 포유동물은 인간이고, 상기 질환은 죽상동맥경화증, 재협착증, 고혈압, 자간전증, 여성 불임, 자궁경부 난산, 유문 협착증, 진성 당뇨병(diabetes mellitus), 천식, 신생아 호흡곤란 증후군, 성인 호흡곤란 증후군, 급성 염증, SLE-루푸스, 아나필락시스 반응, 동종이식 거부, 알츠하이머병, 뇌졸중, 불안 또는 발기 부전인, 방법. - 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 NO 결핍은 100, 200, 250, 300, 또는 350 umol/L 아질산염 미만의 타액 아질산염의 측정된 수준, 또는 0 내지 25 또는 25 내지 100 umol/L 아질산염의 타액 아질산염 수준을 특징으로 하는, 방법. - 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 CD 봉입 복합체 제형은 시간 방출제를 추가로 포함하는, 방법. - 제13항에 있어서,
상기 시간 방출제는 히드록시프로필메틸셀룰로오스인, 방법. - 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 시클로덱스트린 분해 효소는 아밀라제, 시클로덱스트리나제, 미생물 시클로덱스트리나제, 말토제닉 아밀라제 또는 네오풀루라나제인, 방법. - 제15항에 있어서,
상기 아밀라제는 포유동물 타액 아밀라제, 포유동물 췌장 아밀라제 또는 미생물 아밀라제인, 방법. - 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서,
약제학적으로 허용 가능한 담체를 추가로 포함하는, 방법. - 제17항에 있어서,
상기 약제학적으로 허용 가능한 담체는 라우르산칼슘인, 방법. - 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 효소는 시클로덱스트린으로부터 게스트 분자를 방출하기 위해 제형이 표적 조직에 전달될 때 시클로덱스트린-분해 활성이 활성화되도록 제형화되며, 선택적으로 상기 CD 봉입 복합체 제형은 경구로 투여되고, 표적 조직은 포유동물 위장(GI)관, 선택적으로 인간 GI 관인, 방법. - 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 시클로덱스트린은 알파 시클로덱스트린, 베타 시클로덱스트린 또는 감마 시클로덱스트린을 포함하는, 방법. - 제1항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 시클로덱스트린은 감마 시클로덱스트린인, 방법. - 제1항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 시클로덱스트린은 혼합 메틸화/에틸화 시클로덱스트린 또는 소수성 알킬화 시클로덱스트린인, 방법. - 제1항 내지 제22항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 제형은 하나 이상의 추가 CD 게스트 분자를 추가로 포함하는, 방법. - 제1항 내지 제23항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 시클로덱스트린 대 아난다마이드 또는 아난다마이드 유사체의 비율은 5:1 내지 1:5인, 방법. - 제1항 내지 제24항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 제형은 아난다마이드 또는 이의 유사체의 지속 방출을 위해 제형화되는, 방법. - 제1항 내지 제25항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 질환은 발기 부전인, 방법. - CD 내 게스트 분자로서 아난다마이드 또는 이의 유사체; 및 공동-제형화된 시클로덱스트린 분해 효소를 포함하는 시클로덱스트린(CD) 봉입 복합체 제형.
- 제27항에 있어서,
유효량의 산화질소 합성효소 기질을 추가로 포함하는, CD 봉입 복합체 제형. - 제28항에 있어서,
상기 산화질소 합성효소 기질은 L-아르기닌인, CD 봉입 복합체 제형. - 제27항 내지 제29항 중 어느 한 항에 있어서,
유효량의 시트룰린 또는 시트룰린 유사체를 추가로 포함하는, CD 봉입 복합체 제형. - 제30항에 있어서,
상기 시트룰린 유사체는 D,L-시트룰린, L-시트룰린, L-시트룰린 모노아세테이트, L-시트룰린 염산염, L-시트룰린 메틸에스테르, L-시트룰린 에틸에스테르, L-시트룰린-n-헥실에스테르, L-시트룰린(벤조일메틸)에스테르, 알파-N-벤조일-L-시트룰린 메틸에스테르, N-Boc-L-시트룰린, 또는 N1-2,4-디니트로페닐-D,L-시트룰린인, CD 봉입 복합체 제형. - 제30항에 있어서,
상기 시트룰린 유사체는 하기 화학식 II의 구조를 갖는, CD 봉입 복합체 제형:
[화학식 II]
(여기서:
R1은 수소, C1-10 알킬, C1-10 알케닐, 아릴, -CH2)1-3(C=O)아릴, 오메가-히드록시알킬 또는 오메가-메톡시알킬이고,
R2 및 R3은 수소, C1-10 알킬, 아릴, 아세틸, 벤조일, 및 tert-부톡시카르보닐로부터 독립적으로 선택됨). - 제27항 내지 제32항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 아난다마이드 유사체는 하기 화학식 I의 구조를 갖는, CD 봉입 복합체 제형:
(여기서:
x는 1 내지 6의 정수이고;
y는 1 내지 6의 정수이고;
z는 1 내지 6의 정수이고;
R1 및 R2는 독립적으로 H; C1-6 알킬; 및 (CH2)w-R3(여기서, w는 0 내지 6의 정수임)로 이루어진 군으로부터 선택되고; 그리고
R3은 CH3, OH, SH, F, Cl, Br, I, C≡CH, C≡N, 탄소수 3 내지 7개의 카보사이클릭 고리, 및 N, O 및 S로부터 선택되는 적어도 하나의 헤테로원자를 갖는 탄소수 3 내지 7개의 헤테로사이클릭 고리로 이루어진 군으로부터 선택되고; 그리고
여기서, R1 및/또는 R2는 N' 또는 O'와 조합하여 3 내지 7개의 원자를 갖는 헤테로사이클릭 고리를 형성할 수 있음). - 제33항에 있어서,
상기 아난다마이드 유사체는: CB1 수용체의 부분 효능제; CB2 수용체의 약한 부분 효능제, 바닐로이드 수용체 VR1의 부분 효능제, 및/또는 GPR55 수용체의 작용성 리간드인, CD 봉입 복합체 제형. - 제32항 또는 제33항에 있어서,
상기 아난다마이드 유사체는 CB2 결합보다 CB1 결합에 대해 우선적인 친화도를 갖는, CD 봉입 복합체 제형. - 제35항에 있어서,
상기 아난다마이드 유사체는 100 nM 미만의 CB1에 대한 Ki 및 1000 nM 초과의 CB2에 대한 Ki를 갖는, CD 봉입 복합체 제형. - 제27항 내지 제36항 중 어느 한 항에 있어서,
포유동물의 내인성 산화질소 수준을 증가시키거나, 포유동물의 심혈관 성능을 증가시키거나, 포유동물의 내인성 산화질소 수준을 증가시킴으로써 치료되거나 예방될 수 있는 산화질소 결핍증 또는 질환을 치료하거나 예방하거나, 또는 죽상동맥경화증, 재협착증, 고혈압, 자간전증, 여성 불임, 자궁경부 난산, 유문 협착증, 진성 당뇨병, 천식, 신생아 호흡곤란 증후군, 성인 호흡곤란 증후군, 급성 염증, SLE-루푸스, 아나필락시스 반응, 동종이식 거부, 알츠하이머병, 뇌졸중, 불안 또는 발기 부전인 인간 질환을 치료하기 위한, CD 봉입 복합체 제형. - 제27항 내지 제37항 중 어느 한 항에 있어서,
100, 200, 250, 300, 또는 350 umol/L 아질산염 미만의 타액 아질산염의 측정된 수준, 또는 0 내지 25 또는 25 내지 100 umol/L 아질산염의 타액 아질산염 수준을 특징으로 하는 NO 결핍을 치료하는 데 사용하기 위한, CD 봉입 복합체 제형. - 제27항 내지 제38항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 CD 봉입 복합체 제형은 시간 방출제를 추가로 포함하는, CD 봉입 복합체 제형. - 제39항에 있어서,
상기 시간 방출제는 히드록시프로필메틸셀룰로오스인, CD 봉입 복합체 제형. - 제27항 내지 제40항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 시클로덱스트린 분해 효소는 아밀라제, 시클로덱스트리나제, 미생물 시클로덱스트리나제, 말토제닉 아밀라제 또는 네오풀루라나제인, CD 봉입 복합체 제형. - 제41항에 있어서,
상기 아밀라제는 포유동물 타액 아밀라제, 포유동물 췌장 아밀라제 또는 미생물 아밀라제인, CD 봉입 복합체 제형. - 제27항 내지 제42항 중 어느 한 항에 있어서,
약제학적으로 허용 가능한 담체를 추가로 포함하는, CD 봉입 복합체 제형. - 제43항에 있어서,
상기 약제학적으로 허용 가능한 담체는 라우르산칼슘인, CD 봉입 복합체 제형. - 제27항 내지 제44항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 효소는 시클로덱스트린으로부터 게스트 분자를 방출하기 위해 제형이 표적 조직에 전달될 때 시클로덱스트린-분해 활성이 활성화되도록 제형화되며, 선택적으로 상기 CD 봉입 복합체 제형은 경구 용도를 위해 제형화되고, 표적 조직은 포유동물 위장(GI)관, 선택적으로 인간 GI 관인, CD 봉입 복합체 제형. - 제27항 내지 제45항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 시클로덱스트린은 알파 시클로덱스트린, 베타 시클로덱스트린 또는 감마 시클로덱스트린을 포함하는, CD 봉입 복합체 제형. - 제27항 내지 제46항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 시클로덱스트린은 감마 시클로덱스트린인, CD 봉입 복합체 제형. - 제27항 내지 제47항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 시클로덱스트린은 혼합 메틸화/에틸화 시클로덱스트린 또는 소수성 알킬화 시클로덱스트린인, CD 봉입 복합체 제형. - 제27항 내지 제48항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 제형은 하나 이상의 추가 CD 게스트 분자를 추가로 포함하는, CD 봉입 복합체 제형. - 제27항 내지 제49항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 시클로덱스트린 대 아난다마이드 또는 아난다마이드 유사체의 비율은 5:1 내지 1:5인, CD 봉입 복합체 제형. - 제27항 내지 제50항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 제형은 아난다마이드 또는 이의 유사체의 지속 방출을 위해 제형화되는, CD 봉입 복합체 제형. - 제1항 내지 제51항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 포유동물은 인간인, 방법 또는 CD 봉입 복합체 제형.
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