KR20220156931A - 경구 테르펜 사이클로덱스트린 봉입물 복합 비히클 - Google Patents

경구 테르펜 사이클로덱스트린 봉입물 복합 비히클 Download PDF

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Abstract

본 발명은 사이클로덱스트린 봉입물 복합체가 사이클로덱스트린을 소화할 수 있는 사이클로덱스트린-분해 활성이 있는 효소와 함께 제공되어, 표적으로 비히클이 전달될 때 효소가 활성화되어 사이클로덱스트린 공동에서 게스트 분자를 방출하도록 하는 것을 포함하는, 경구 테르펜 사이클로덱스트린 봉입물 복합체 전달 비히클을 제공한다. 대안적인 양태에서, 이러한 사이클로덱스트린 봉입물 복합체 전달 비히클은 예를 들어 기도 점액 기능장애 치료를 위해, 예를 들어 시간 방출 제형의 형태로 제공된다. 제형은 또한 발기 효능이 제공된다.

Description

경구 테르펜 사이클로덱스트린 봉입물 복합 비히클
본 발명은 사이클로덱스트린 분해 활성을 갖는 효소를 포함할 수 있는 경구 제형의 사이클로덱스트린 내 봉입물(inclusion)로서 캄펜(camphene)을 포함하는, 생리활성 테르펜의 전달을 위한 생화학적 구조물 분야에 관한 것이다.
사이클로덱스트린은 비-환원 환형 글루코스 올리고사카라이드이며, 흔히 사이클로말토덱스트린 글루카노트랜스퍼라제(E.C. 2.4.1.19; CGTase) 촉매된 전분 분해의 생성물이다. 사이클로덱스트린은 α-1,4 글리코시드 결합에 의해 고리에 연결된 6, 7 또는 8개의 D-글루코피라논실 잔기를 갖는 3개의 일반적인 사이클로덱스트린(각각 α-, β- 및 γ-사이클로덱스트린)을 포함하여, 다양한 구조를 가질 수 있다(문헌[Saenger et al., Chem. Rev. 98 (1998) 1787-1802)] 참조). 사이클로덱스트린의 원뿔대 모양은 공동(cavity) 또는 루멘을 형성하며, 구멍은 글루코스 단위의 수에 따라 상이한 직경을 갖는다. 선택된 사이클로덱스트린(CD) 구조의 크기가 표 1에 나와 있다. 사이클로말토노나오스(δ-CD) 및 사이클로말토데카오스(ε-CD)와 같은 더 큰 사이클로덱스트린은 물론 다양한 사이클로덱스트린-기반 초분자 구조도 가능하다(문헌[Zhang and Ma, Adv Drug Deliv Rev. 2013 Aug;65(9):1215-33] 참고).
[표 1]
사이클로덱스트린 구조
Figure pct00001
사이클로덱스트린은 일반적으로 양친매성이며, 루멘의 더 넓은 테두리는 2- 및 3-OH기를 표시하고 더 좁은 테두리는 6-OH를 표시한다. 따라서 이러한 친수성 히드록실기는 루멘 외부에 있는 반면, 내부 표면은 일반적으로 소수성이며 아노머성 산소 원자와 C3-H 및 C5-H 수소 원자가 늘어서 있다. 수용액에서, 이러한 소수성 루멘은 물 분자를 함유할 수 있으며, 예를 들어 약 3(α-CD), 7(β-CD) 또는 9(γ-CD)는 잘 유지되지 않지만 낮은 엔트로피를 포함할 수 있으며, 따라서 비교적 쉽게 치환될 수 있는 물 분자이다. 따라서, 그렇지 않으면 친수성 사이클로덱스트린은 CD의 루멘 내에, 또는 부분적으로 내부에, 하나 이상의 적절한 크기의 분자를 결합 보유하여 사이클로덱스트린 봉입체(inclusion body) 또는 복합체를 형성할 수 있다. 예를 들어, 친유성 약물과 같은 약물을 포함하는 비-극성 지방족 및 방향족 화합물은 일반적으로 소수성 화합물의 수용해도를 증가시키거나 특정 식품 첨가물의 냄새 또는 맛과 같은 바람직하지 않은 특성을 최소화하기 위해 결합될 수 있다. 이러한 이유로, 사이클로덱스트린 봉입물은 제약, 식품 및 화장품 분야에서 널리 사용된다(문헌[Hedges, Chem. Rev. 98 (1998) 2035-2044] 참조). 사이클로덱스트린은 예를 들어 의료 화합물과 소수성 사이클로덱스트린 유도체의 봉입물 복합체와 같은 다양한 지속 방출 약물 제제에 사용되어 왔다(미국 특허 제4,869,904호).
사이클로덱스트린은 매우 다양한 방식으로 화학적으로 변형될 수 있다. 예를 들어, 사이클로덱스트린의 봉입물 특이성, 물리적 및 화학적 특성을 변형하기 위함이다. CD의 히드록실기는 예를 들어 유도체화될 수 있다. 예를 들어, 두 개의 변형된 CD가 여러 의약품에 사용되어 왔다: β-CD의 다중음이온 가변 치환된 설포부틸 에터인 SBE-β-CD, 또는 캡티솔(Captisol), 및 얀센(Janssen)이 상업적으로 개발한 변형된 CD인 HP-β-CD. 추가 CD 유도체는 γ-CD 상의 6-히드록시기가 카복시티오 아세테이트 에터 연결로 치환된 슈가마덱스(sugammadex) 또는 Org-25969, 및 히드록시부테닐-β-CD를 포함한다. 사이클로덱스트린의 대안적인 형태는 다음을 포함한다: 2,6-디-O-메틸-β-CD(DIMEB), 2-히드록실프로필-β-사이클로덱스트린(HP-β-CD), 무작위로 메틸화된-β-사이클로덱스트린(RAMEB), 설포부틸 에터 β-사이클로덱스트린(SBE-β-CD), 및 설포부틸에터-γ-사이클로덱스트린(SBEγCD), 설포부틸화된 베타-사이클로덱스트린 소듐 염, 설포부틸화된 베타-사이클로덱스트린 소듐 염, (2-히드록시프로필)-알파-사이클로덱스트린, (2-히드록시프로필)-베타-사이클로덱스트린, (2-히드록시프로필)-감마-사이클로덱스트린, DIMEB-50 헵타키스(2,6-디-O-메틸)-베타-사이클로덱스트린, TRIMEB 헵타키스(2,3,6-트리-O-메틸)-베타-사이클로덱스트린, 메틸-베타-사이클로덱스트린, 옥타키스(6-디옥시-6-요오도)-감마-사이클로덱스트린, 및, 옥타키스(6-디옥시-6-브로모)-감마-사이클로덱스트린. 이와 같은 CD가 유리한 약리학적 및 독성학적 프로파일로 개발되었지만, 투여 후, 특히 비경구 투여 후에 잔류 CD가 병용 약물을 비롯한 약물의 약동학적 특성을 교란시킬 수 있는 가능성이 있다(문헌[Stella and He, Toxicol Pathol January 2008 vol. 36 no. 1 30-42] 참조).
사이클로덱스트린은 효소 소화(enzymatic digestion)에 다양하게 민감하다. 예를 들어, γ-CD는 α-아밀라제에 의해 상대적으로 쉽게 가수분해되는 반면 α-사이클로덱스트린은 가수분해가 더 잘 이루어지지 않는다. CD 기반 치료제는 일반적으로 CD를 소화시키는 내인성 아밀라제의 활성에 의존한다. 그러나 환자 간에 아밀라제 활성에 상당한 변동이 있다. 예를 들어, 췌장 부전, 낭포성 섬유증, 셀리악병 또는 크론병이 있는 환자는 정상적인 양의 아밀라제가 부족할 수 있다. 유사하게, 환자, 특히 노인 환자는 위산 생성이 부족할 수 있으며, 따라서 십이지장에서 적절하게 낮은 pH 조건을 만들어 췌장 아밀라제의 방출을 적절하게 촉발하지 못할 수 있다. 제산제, 히스타민-2 차단제, 양성자 펌프 억제제, 또는 대체 산 차단제의 일반적인 사용이 증가함에 따라 유사한 효과가 나타날 수 있다.
다양한 미생물 사이클로덱스트린 소화 효소가 확인되었다. CD-분해 효소는 사이클로말토덱스트리나제(또는 사이클로덱스트리나제, 또는 CDase, EC 3.2.1.54), 말토제닉 아밀라제(EC 3.2.1.133), 네오풀루라나제(EC 3.2.1.135)를 포함하며, 이는 CD 및 경우에 따라 풀루란 및 전분과 같은 추가 기질을 가수분해할 수 있는 것으로 보고되었다. 사이클로덱스트리나제(CDase)는 CD의 가수분해를 촉매하여 α-1,4-결합의 선형 올리고사카라이드를 형성하고, 이에 따라 CD 봉입물 복합체에서 물질을 방출할 수 있다. 바실러스 마세란스(Bacillus macerans) 유래 CDase가 1968년에 보고되었으며, 이후 바실러스 속(Bacillus sp.), 써모안에어로박터 에타놀리쿠스(Thermoanaerobacter ethanolicus) 균주 39E, 플라보박테리움 속(Flavobacterium sp.), 및 클렙시엘라 옥시토카(Klebsiella oxytoca) 균주 M5a1과 같은, 박테리아 유래의 다양한 CDase가 특성분석되었다. 고세균(Archaea) CDases가 아르카에오글로부스 풀기두스(Archaeoglobus fulgidus), 써모코커스 속(Thermococcus sp.) B1001, 써모코커스 속(Thermococcus sp.) CL1, 써모필럼 펜덴스(Thermofilum pendens), 및 피로코커스 푸리오수스(Pyrococcus furiosus)로부터 특성분석되었다. 플라보박테리움 속(Flavobacterium sp.) 유래의 CDase의 구조가 보다 상세하게 특성분석되었다(문헌[Sun et al., Archaea, Volume 2015 (2015), Article ID 397924] 참조, 써모코커스 코닥카렌시스(Thermococcus kodakarensis) KOD1의 사이클로덱스트리나제(CDase-Tk)를 코딩하는 유전자의 식별을 보고함).
캄펜(camphene)은 위치 2에서 같은자리(geminal) 메틸기와 위치 3에서 메틸리덴기로 치환된 바이사이클로[2.2.1]헵탄인 바이사이클릭 골격을 가진 모노테르펜이다. 이는 전형적으로 다양한 비율의 D-캄펜과 L-캄펜의 라세미 혼합물로서, 많은 에센셜 오일에서 발견되는 광범위한 천연 제품이다(문헌[Ochocka et al., 2002, Pharmaceutical Biology, 40:5, 395-399]). 이는 향미제와 향료로 널리 사용되어 왔다. 캄펜은 또한 고지혈증 효과와 같은 다양한 생리학적 효과를 갖는 것으로 기술되어 왔다(문헌[Vaillianou et al., PLoS One, 2011; 6(11)e20516]).
기도 점액 기능장애(Airway mucus dysfunction)는 종종 기침 또는 호흡곤란으로 나타나는 다양한 기도 질환 및 상태에 기여하거나 그 증상을 나타낸다(문헌[Fahy & Dickey, 2010] 참조). 기도 점액 기능장애를 특징으로 하는 질환은 낭포성 섬유증, 천식, 만성 폐쇄성 폐질환(chronic obstructive pulmonary disease), 원발성 섬모운동 이상증(primary ciliary dyskinesia), 비-낭포성 섬유증 기관지확장증(bronchiectasis), 범세기관지염(panbronchiolitis), 다양한 면역결핍 상태를 포함한다. 기도 점액 기능장애와 관련된 상태는 예를 들어, 삽관된, 마비된, 고정된, 또는 수술-후 환자에서 정상적인 폐 역학의 다양한 파괴를 포함할 수 있으며, 여기서 문제는 남아있는 점액과 관련될 수 있다.
예를 들어 기도 점액 기능장애를 치료하기 위한, 또는 남성 대상체에서 발기 효과(erectogenic effect)를 제공하기 위한, 캄펜-함유 사이클로덱스트린 봉입물 복합체 전달 비히클이 제공된다. 캄펜 외에, 제형은 식물성 테르펜과 같은 추가 테르펜을 포함하는, 추가 봉입물 복합체 게스트 분자를 포함할 수 있다. 추가 게스트 분자는 예를 들어 다음을 포함할 수 있다: 유칼립톨(즉 1,3,3-트리메틸-2-옥사바이사이클로[2.2.2]옥탄; CAS 470-82-06; 1,8-시네올; 1,8-에폭시-p-멘탄); 구아이올(즉 2-[(3S,5R,8S)-3,8-디메틸-1,2,3,4,5,6,7,8-옥타히드로-5-아줄레닐]-2-프로판올; CAS 489-86-1; 참파콜(champacol)), 및/또는 델타-3 카렌(즉 3,7,7-트리메틸바이사이클로[4.1.0]헵트-3-엔; CAS 13466-78-9). 추가 게스트 분자가 예를 들어 식물성 추출물 또는 조성물, 예컨대 페퍼민트 및/또는 호로파(fenugreek) 조성물, 예컨대 페퍼민트 오일 또는 호로파 분말의 CD 봉입물에 제공될 수 있다.
생물학적으로 허용되는 담체가 사이클로덱스트린 봉입물 복합체에 제공되어, 게스트 분자가 생물학적으로 허용되는 담체 내에서 사이클로덱스트린에 의해 안정적으로 유지되도록 할 수 있다. 게스트 분자를 유지하는 사이클로덱스트린을 소화할 수 있는 사이클로덱스트린-분해 활성을 갖는 효소가 또한 비히클에 제공될 수 있다. 효소는 비히클을 표적에 전달할 때 사이클로덱스트린-분해 활성이 활성화되어 사이클로덱스트린 공동에서 게스트 분자를 방출하도록 제형화될 수 있다.
전달 비히클의 대안적인 양태에서, 효소는 사이클로덱스트린 봉입물 복합체와 함께 공동-제형화될 수 있거나 효소는 사이클로덱스트린 봉입물 복합체와 함께 전달 비히클에 공동-포장될 수 있다. 효소가 공동-포장되는 경우, 전달 비히클은 효소에 대해 생화학적으로 허용되는 담체를 추가로 포함할 수 있다.
효소는 예를 들어 아밀라제, 사이클로덱스트리나제, 말토제닉 아밀라제, 또는 네오풀루라나제일 수 있다. 아밀라제는 예를 들어 포유류 타액 아밀라제 또는 췌장 아밀라제, 또는 진균, 또는 박테리아 기원의 아밀라제일 수 있다. 사이클로덱스트리나제는 예를 들어 미생물 사이클로덱스트리나제일 수 있다.
사이클로덱스트린은 예를 들어 CD 유도체, 예컨대 소수성 알킬화된 사이클로덱스트린 또는 혼합된 메틸화된/에틸화된 사이클로덱스트린일 수 있다.
사이클로덱스트린 대 게스트 분자의 비는 예를 들어 5:1, 4:1, 3:1, 2:1, 1:1, 1:2, 1:3, 1:4 또는 1:5일 수 있지만, 정수가 아닌 비율을 포함하여, 이러한 매개변수에 대한 광범위한 대체 값도 또한 가능하다.
사이클로덱스트린 예를 들어 알파, 베타, 또는 감마 사이클로덱스트린일 수 있지만, 다시, 매우 광범위한 대안적인 CD 구조가 사용될 수 있다.
선택된 실시형태에서, 약물 또는 전구 약물, PDE5 억제제, 플라보노이드(퀘르세틴), 칸나비노이드, 또는 항-염증제(아세트아미노펜 포함)와 같은 추가 게스트 분자가 제공될 수 있다. 그러한 상황에서 생물학적으로 허용되는 담체는 유리하게는 약학적으로 허용되는 담체일 수 있다. 전달 비히클은 게스트 분자의 지속 방출을 위해 제형화될 수 있다.
이러한 방식으로, 본 발명은 CD 전달 비히클이 약제로서 사용될 수 있는 대안적인 실시형태를 제공한다.
질환, 예컨대 낭포성 섬유증, 천식, 만성 폐쇄성 폐질환, 원발성 섬모운동 이상증, 비-낭포성 섬유증 기관지확장증, 범세기관지염, 또는 면역결핍 상태의 증상인 기도 점액 기능장애가 있는 환자를 치료하는 방법이 제공된다. 기도 점액 기능장애는 대안적으로 폐 역학의 파괴, 예컨대 삽관, 마비, 고정, 또는 외과적 외상과 관련된 상태의 증상일 수 있다.
남성 대상체, 예를 들어 50, 60, 또는 70세 이상의 남성, 또는 발기 부전을 겪고 있는 남성 대상체에 발기 효과를 제공하는 방법이 또한 제공된다.
전달 비히클의 특정 제형은 예를 들어 천연 식물 추출물 공급원을 포함하는 다수의 공급원으로부터 제조된 사이클로덱스트린 봉입물(inclusion)을 조합함으로써 제조된 사이클로덱스트린 봉입물 복합체 제형을 포함할 수 있다. 예를 들어, 단일 제형으로 또는 조합으로 제공된 별개의 제형으로 조합되는 제형은 예를 들어 다음 중 2, 3, 4, 5, 또는 6으로부터 제조된 CD 봉합물 복합체:
CD 봉입물, 예를 들어 베타 CD 또는 감마 CD 봉입물 중의, 유칼립투스(미르타케아이(Myrtaceae)) 추출물(예를 들어 유칼립톨 6 mg, 또는 4 내지 8 mg에 대해 표준화됨); 및/또는,
CD 봉입물, 예를 들어 베타 CD 또는 감마 CD 봉입물 중의, 신카르피아 글로물리페라(Syncarpia glomulifera) 추출물(예를 들어 캄펜 6 mg, 또는 4 내지 8 mg에 대해 표준화됨); 및/또는,
CD 봉입물, 예를 들어 베타 CD 또는 감마 CD 봉입물 중의, 페퍼민트(멘타 피페리타(Mentha piperita)) 오일 6 mg, 또는 4 내지 8 mg); 및/또는,
CD 봉입물, 예를 들어 베타 CD 또는 감마 CD 봉입물 중의, 피너스(Pinus)(예를 들어 피나스터(Pinaster) 및/또는 엘리어티(Elliotii) 및/또는 실베스트리스(Sylvestris)) 추출물, (예를 들어 카렌 델타 3 4 mg, 또는 2 내지 6 mg에 대해 표준화됨); 및/또는,
CD 봉입물, 예를 들어 베타 CD 또는 감마 CD 봉입물 중의, 호로파 추출물, 예를 들어 호로파 앱솔루트(트리고넬라 포이눔-그라이쿰(Trigonella foenum-graecum)) 4 mg, 또는 2 내지 6 mg에 대해); 및/또는,
CD 봉입물, 예를 들어 베타 CD 또는 감마 CD 봉입물 중의, 불네시아 사르미엔토이(Bulnesia sarmientoi) 추출물(예를 들어 4 mg, 또는 2 내지 6 mg에 대해 구아이올에 대해 표준화됨).
다양한 비율의 성분이, 예를 들어 임의의 하나의 봉입물 복합체의 용량 당 5 내지 250 mg으로 제공될 수 있다. 선택된 제형은 독점적으로 식물성 활성 성분일 수 있다. 특정 투여 형태는 예를 들어 다음과 같은 단일 0 캡슐, 지속 방출일 수 있다:
CD 봉입물, 예를 들어 베타 CD 또는 감마 CD 봉입물 중의, 유칼립투스(미르타케아이(Myrtaceae)) 추출물(예를 들어 유칼립톨 6 mg, 또는 4 내지 8 mg에 대해 표준화됨);
CD 봉입물, 예를 들어 베타 CD 또는 감마 CD 봉입물 중의, 신카르피아 글로물리페라(Syncarpia glomulifera) 추출물(예를 들어 캄펜 6 mg, 또는 4 내지 8 mg에 대해 표준화됨);
CD 봉입물, 예를 들어 베타 CD 또는 감마 CD 봉입물 중의, 페퍼민트(멘타 피페리타(Mentha piperita)) 오일 6 mg, 또는 4 내지 8 mg);
CD 봉입물, 예를 들어 베타 CD 또는 감마 CD 봉입물 중의, 피너스(Pinus)[예를 들어 피나스터(Pinaster) 및/또는 엘리어티(Elliotii) 및/또는 실베스트리스(Sylvestris)] 추출물(예를 들어 카렌 델타 3 4 mg, 또는 2 내지 6 mg에 대해 표준화됨);
CD 봉입물, 예를 들어 베타 CD 또는 감마 CD 봉입물 중의, 호로파 추출물, 예를 들어 호로파 앱솔루트(트리고넬라 포이눔-그라이쿰(Trigonella foenum-graecum)) 4 mg, 또는 2 내지 6 mg에 대해);
CD 봉입물, 예를 들어 베타 CD 또는 감마 CD 봉입물 중의, 불네시아 사르미엔토이(Bulnesia sarmientoi) 추출물(예를 들어 4 mg, 또는 2 내지 6 mg에 대해 구아이올에 대해 표준화됨);
K250 시간 방출제(time release agent) 80 mg;
아밀라제 7 mg; 및
Ca 라우레이트 5 mg.
본 명세서의 제형에 사용된 바와 같이, 페퍼민트 오일은 페퍼민트 식물 멘타 피페리타(Mentha piperita)의 추출물일 수 있다. 페퍼민트 오일의 조성은 다양하지만 멘톨(40.7%) 및 멘톤(23.4%), (+/-)-멘틸 아세테이트, 1,8-시네올, 리모넨, 베타-피넨, 및 베타-카리오필렌을 포함하는 것을 특징으로 한다(문헌[Schmidt et al., 2009, Nat Prod Commun 4(8):1107]; CAS 번호 8006-90-4, MDL 번호 MFCD00147870).
호로파(트리고넬라 포이눔-그라이쿰(Trigonella foenum-graecum)) 조성물은 널리 알려져 있으며, 다양한 알칼로이드, 아미노산, 사포닌, 스테로이드성 사피노겐, 및 플라보노이드를 포함하는 것으로 이해된다(문헌[Wani and Kumar, 2018, J. of the Saudi society of Agricultural Sciences 17(2): 97]). 예를 들어, 호로파 추출물은, 때때로 호로파 앱솔루트(CAS 번호 84625-40-1, FEMA 번호 2486, EC 번호 283-415-1, MDL 번호 MFCD01772302)로 식별되는, 트리고넬라 포이눔-그라이쿰의 종자를 용매 추출하여 생성될 수 있다.
선택된 실시형태에서, 게스트 분자는 예를 들어, 다음과 같은 식물 추출물의 형태로 제공될 수 있다: 유칼립투스(Eucalyptus) 유래 유칼립톨(예컨대 유칼립투스 오일, CAS 번호 8000-48-4, FEMA 번호 2466, EC 번호 283-406-2); 신카르피아(Syncarpia) 유래 캄펜; 소나무(예컨대 종(species): 피너스 피나스터(Pinus Pinaster); 피너스 엘리어티(Pinus Elliotii); 피너스 실베스트리스(Pinus Sylvestris), 시더(cedar), 바질(basil), 소나무(pine), 로즈마리(rosemary), 및 피망(bell pepper)) 유래 델타-3-카렌(δ-3-카렌); 불네시아 사르미엔토이(Bulnesia sarmientoi) 유래 구아이올(세스퀴테르페노이드 알코올, 사이프러스 소나무 및 유창목(guaiacum)에서도 발견됨); 멘톨을 함유하는 페퍼민트 오일; 트리고넬라 포이눔 그라이쿰(Trigonella foenum graecum) 종자 유래의 호로파 추출물. 대안적인 실시형태는 예를 들어, 다음 유래의 추출물, 테르펜, 또는 오일을 포함할 수 있다: 유칼립투스(미르타케아이(Myrtaceae)), 신카르피아 글로물리페라(Syncarpia glomulifera), 피너스(Pinus)(피나스터(Pinaster) 및/또는 엘리어티(Elliotii) 및/또는 실베스트리스(Sylvestris)) 및 불네시아 사르미엔토이(Bulnesia sarmientoi), 페퍼민트(Peppermint)(멘타 피페리타(Mentha piperita)) 및 호로파(Fenugreek)(트리고넬라 포이눔-그라이쿰(Trigonella foenum-graecum)). 이러한 추출물은 예를 들어 고점도 및 저점도 히드록시프로필 메틸셀룰로오스(지속 방출), 히프로멜로스(셀룰로오스로부터 유도됨) 캡슐, 셀룰로오스, 칼슘 라우레이트 및 아밀라제(예컨대 식물성 또는 미생물성 아밀라제)와 함께, 베타, 및 감마 덱스트린 섬유 매트릭스에서 제형화될 수 있다.
선택된 실시형태에서, 제형은, 예를 들어, 식물 셀룰로오스 캡슐 중에, 예를 들어 다음을 포함할 수 있다:
베타 CD 봉입물 75 mg 중의 유칼립톨(10 중량%);
베타 CD 봉입물 75 mg 중의 캄펜 (10 중량%);
베타 CD 봉입물 50 mg 중의 카렌 델타 3(10 중량%);
감마 CD 봉입물 50 mg 중의 구아이올 (10 중량%);
베타 CD 봉입물 50 mg 중의 페퍼민트 오일(15중량%);
감마 CD 봉입물 50 mg 중의 호로파 앱솔루트(오일)(10 중량%);
K250 시간 방출제 80 mg;
아밀라제 5 mg; 및
Ca 라우레이트 5 mg.
매우 다양한 생물학적 활성 화합물이 추가의 별개 성분으로서 및/또는 추가 게스트 분자로서, 예를 들어 다음과 같은 약학 조성물 형태로, 본 발명의 전달 비히클에 포함될 수 있다: 도세탁셀(Docetaxel)(미국 특허출원 공개 제20140336149호, 제20130296268호); 카르바마제핀(미국 특허출원 공개 제20140080812호); 리팜피신(Rifampicin)(미국특허 제7001893호); 강심 배당체(cardiac glycosides), 특히 디곡신(digoxin)(미국특허 제4555504호); 프로게스테론(문헌[Zoppetti et al., Journal of Inclusion Phenomena and Macrocyclic Chemistry, April 2007, Volume 57, Issue 1, pp 283-288] 참조); 알벤다졸; 메벤다졸; 리코벤다졸; 페노프로펜; 케토프로펜; 코카인; 글리클라지드; 디지톡신; 거대환 화합물(MCC: macrocyclic compound); 이부프록삼; 프로클로로-메타진; DY- 9760e; NSC-639829; ETH-615; 피록시캄; 레베모파밀 HCl; 지프라스돈 메실레이트; 설린닥; 메벤다졸; 설린닥; 페놀프탈레인; 다나졸(문헌[Challa et al., 2005, AAPS PharmSciTech 2005; 6 (2) Article 43] 참조); 이트라코나졸; 넬피나비르메실레이트; 텔미사르탄; 5-플루오로우라실 및 기타 뉴클레오시드 유사체; 캄프토테신; 휴물렌(α-휴물렌 또는 α-카리오필렌으로도 알려짐); 또는, 플라보노이드.
선택된 실시형태는 베타 CD 봉입물 75 mg 중의 유칼립톨(예컨대 약 10 중량%); 베타 CD 봉입물 75 mg 중의 캄펜(예컨대 약 10 중량%); 베타 CD 봉입물 50 mg 중의 카렌 델타 3(예컨대 약 10 중량%); 감마 CD 봉입물 50 mg 중의 구아이올(예컨대 약 10 중량%); 베타 CD 봉입물 50 mg 중의 페퍼민트 오일(예컨대 약 15중량%); 감마 CD 봉입물 50 mg 중의 호로파 앱솔루트(오일)(예컨대 약 10 중량%); 및 휴물렌을 포함하는 약용 식품 조성물이다.
선택된 실시형태에서, 비히클 중에 제공된 효소는 비히클을 표적에 전달할 때 사이클로덱스트린-분해 활성이 활성화되어 사이클로덱스트린 공동에서 게스트 분자를 방출하도록 제형화될 수 있다. 효소 활성화는 예를 들어 경구 전달을 위한 건조 투여 형태, 예를 들어 캡슐 또는 정제로 달성될 수 있으며, 여기서 효소는 효소가 혼합되어 숙주의 위장관에서 수분에 의해 활성화될 때까지 활성화되지 않는다. 유사하게, 매우 다양한 시간 방출 매트릭스 및 제형이 알려져 있으며, 이는 표적에 전달될 때 CD-분해 효소의 적절한 활성화를 조정하기 위해 CD 전달 비히클에서 사용하도록 조정될 수 있다.
다양한 양태에서, 예를 들어 상기 논의된 바와 같이, CD 전달 비히클은 사이클로덱스트린 봉입물 복합체와 공동-제형화된 효소를 가질 수 있거나, 효소가 사이클로덱스트린 봉입물 복합체와 함께 전달 비히클에 공동-포장될 수 있다. 공동-포장의 경우, 전달 비히클은 예를 들어 효소용 생화학적으로 허용되는 담체를 포함할 수 있으며 - 이는 CD 봉입물 복합체용 담체와 구별된다. 예를 들어, 전달 비히클은 CD 봉입물 복합체 및 CD-분해 효소를 함유하는 분리된 구획이 제공될 수 있으므로, 전달 비히클은 CD-분해 효소 구획에 연결된 CD 봉입물 복합체 구획으로 구성될 것이다. 전달 비히클의 각 구획으로부터 CD 봉입물 복합체 및 CD-분해 효소의 결합된 방출을 위한 메커니즘이 제공될 수 있다. 예를 들어, CD 봉입물 복합체 및 CD-분해 효소의 분취량을 배출하기 위해 각 구획의 피스톤을 협력적으로 변위시키는 메커니즘과 같은, 공통 배출 메커니즘에 의해 배출되는 이러한 종류의 별개의 구획을 갖는 주사기가 제공될 수 있으며, 이에 따라 효소와 복합체가 결합되어 CD에서 게스트 분자의 효소적 방출을 활성화될 수 있다. 이러한 종류의 비히클은 예를 들어 국소 크림 또는 기타 표면-활성 제형을 분배하는 데 사용될 수 있다. 이러한 종류의 매우 다양한 전달 비히클은 예를 들어 미국 특허 제4538920호, 제8100295호, 제8308340호, 제8875947호, 제8499976호, 및 국제 공개 WO2007041266호 및 WO2000021842호에 개시된 바와 같이, 에폭시 수지, 2-부분 약제 또는 치과용 제형과 같은 2-부분 조성물을 분배하는 것으로 알려진 장치에 채택될 수 있다.
예를 들어, 다음에 기술된 바와 같이, CD 봉입물 복합체를 제조하기 위해 이용가능한 매우 다양한 기술이 존재한다: 문헌[Chaudhary & Patel, IJPSR, 2013, Vol. 4(1): 68-76]; 문헌[Carneiro et al., 2019, Int. J. Mol. Sci. 2019, 20, 642]; 미국 특허출원 공개 US20090029020호; US20090214446호; 미국특허 제5,070,081호; 제5,552,378호; 제5,674,854호, 및 제8,658,692호. 일반적인 접근 방식은 페이스트를 제공하기 위해 CD를 물 또는 수성 알코올과 혼합하는 단계를 포함하는 반죽(kneading) 방법으로서 알려져 있다. 그런 다음 생물활성 분자를 페이스트에 첨가하고 지정된 시간 동안 반죽할 수 있다. 이어서 반죽된 혼합물은 건조되고 원하는 경우 체에 통과시킬 수 있다. 대안적으로, 슬러리 방법은 다음의 단계를 포함한다: 생물활성 분자와 사이클로덱스트린을 혼합하는 단계, 페이스트 또는 슬러리가 형성될 때까지, 전형적으로 격렬한 혼합과 함께, 적정량의 물을 혼합물에 첨가하는 단계; 15분 등과 같은 적절한 기간 동안, 페이스트 또는 슬러리 일관성을 유지하기 위해 필요한 경우 물을 추가로 첨가하여 혼합을 계속하여, 봉입물 복합체를 형성하는 단계; 및 최종 단계의 생성물을 건조시키는 단계. 유화제와 같은 다른 성분은 봉입물 복합체의 형성을 촉진할 수 있으며, 예를 들어, 다음의 단계를 포함하는 공정: 사이클로덱스트린과 유화제(예컨대, 펙틴)를 건식 블렌딩하는 단계; 반응기에서 사이클로덱스트린과 유화제의 건식 블렌드를 물과 같은 용매와 결합하고, 교반하는 단계; 게스트 분자를 첨가하고 교반하는 단계(예컨대, 약 5 내지 8시간 동안); 선택적으로 반응 혼합물을 교반하며 냉각하는 단계; 및 사이클로덱스트린 봉입물 복합체를 건조하여 분말을 형성하기 전에 혼합물을 유화하는 단계. CD 봉입물을 제조하기 위한 다른 알려진 접근 방법은 동결건조, 마이크로파 조사, 및 초임계 유체 반용매 기술을 포함한다.
본 발명의 CD 전달 비히클은, 담체, 예컨대 리포좀, 어주번트, 또는 임의의 약학적으로 또는 생물학적으로 허용되는 담체의 존재 하에, 단독으로 또는 다른 화합물(예를 들어, 핵산 분자, 소분자, 펩티드, 또는 펩티드 유사체)과 조합하여 제공될 수 있다. 선택된 실시형태는 동물 숙주, 예컨대 포유류, 예컨대 인간에 투여하기에 적합한 형태의 약제를 포함한다. 본원에 사용된 바와 같이 "약학적으로 허용되는 담체" 또는 "부형제"는 생리학적으로 양립가능한 임의의 모든 용매, 분산 매질, 코팅, 항균제 및 항진균제, 등장화제 및 흡수 지연제, 등을 포함한다. 담체는 국소, 피하, 피내, 정맥 내, 비경구, 복강 내, 근육 내, 설하, 흡입, 종양 내, 또는 경구 투여를 비롯하여, 임의의 적절한 형태의 투여에 적합할 수 있다. 약학적으로 허용되는 담체는 멸균 주사 용액 또는 분산액의 즉석 제조를 위한 멸균 수용액 또는 분산액 및 멸균 분말을 포함한다. 약학적으로 활성인 물질에 대한 이러한 매질 및 제제의 사용이 당업계에 잘 알려져 있다. 임의의 통상적인 매질 또는 제제가 생물학적 활성 화합물과 양립할 수 없는 경우를 제외하고, 본 발명의 약학 조성물에서 이의 용도가 고려된다. 보충 활성 화합물이 또한 조성물에 포함될 수 있다.
대상체에 전달 비히클을 투여하기에 적합한 제형 또는 조성물을 제공하기 위해 통상적인 약학적 관행이 사용될 수 있다. 임의의 적절한 투여 경로, 예를 들어, 비경구(parenteral), 정맥 내(intravenous), 피내(intradermal), 피하(subcutaneous), 근육 내(intramuscular), 두개 내(intracranial), 안와 내(intraorbital), 안구(ophthalmic), 뇌실 내(intraventricular), 피막 내(intracapsular), 척수 내(intraspinal), 척수강 내(intrathecal), 수조 내(intracisternal), 복강 내(intraperitoneal), 비강 내(intranasal), 흡입, 에어로졸, 국소, 종양 내(intratumoral), 설하 또는 경구 투여가 사용될 수 있다. 치료 제형은 액체 용액 또는 현탁액의 형태일 수 있으며; 경구 투여의 경우, 제형은 정제 또는 캡슐 형태일 수 있으며; 비강 내 제형의 경우, 분말, 점비제 또는 에어로졸 형태일 수 있으며; 그리고 설하 제형의 경우, 점적제, 에어로졸 또는 정제 형태일 수 있다.
사이클로덱스트린-분해 또는 소화 효소는 예를 들어 경구 전달용으로 제형화될 수 있다. 예를 들어, 에멀젼 용매 증발에 의해 제조된 서브마이크론 입자 제형과 같이(문헌[Sharma et al., Pharm Dev Technol. 2013 May-Jun;18(3):560-9]), 장용 효소 제형이 제공될 수 있다. 유사하게, 전달 비히클은 하이드로겔(미국 특허출원 공개 제20140094433호 참조) 또는 약용 검(미국 특허출원 공개 제20130022652호 참조)로 제형화될 수 있다.
제형을 제조하기 위한 당업계에 잘 알려진 방법은, 예를 들어, 문헌["Remington's Pharmaceutical Sciences" (20th edition), ed. A. Gennaro, 2000, Mack Publishing Company, Easton, PA.]에서 확인된다. 비경구 투여용 제형은, 예를 들어, 부형제, 멸균수, 또는 염수, 폴리알킬렌 글리콜 예컨대 폴리에틸렌 글리콜, 식물 기원 오일, 또는 수소화된 나프탈렌을 함유할 수 있다. 생체적합성, 생분해성 락타이드 중합체, 락타이드/글리콜라이드 공중합체, 또는 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 공중합체를 사용하여 화합물의 방출을 제어할 수 있다. 다른 잠재적으로 유용한 비경구 전달 시스템은 에틸렌-비닐 아세테이트 공중합체 입자, 삼투 펌프, 이식가능한 주입 시스템, 및 리포솜을 포함한다. 흡입용 제형은 부형제, 예를 들어, 락토스를 함유할 수 있거나, 예를 들어, 폴리옥시에틸렌-9-라우릴 에터, 글리코콜레이트, 및 디옥시콜레이트를 함유하는 수용액일 수 있거나, 또는 점비제 형태의 투여용 유성 용액일 수 있거나 겔일 수 있다.
본 발명의 약학 조성물은 조성물이 환자에게 투여될 수 있도록 하는 임의의 형태일 수 있다. 예를 들어, 조성물은 고체, 액체, 또는 기체(에어로졸)의 형태일 수 있다. 전형적인 투여 경로는 비제한적으로, 경구, 국소, 비경구, 설하, 직장, 질 및 비강 내를 포함한다. 본원에서 사용된 용어 비경구는 피하 주사, 정맥 내, 근육 내, 경막 외, 흉골 내 주사 또는 주입 기술을 포함한다. 본 발명의 약학 조성물은 환자에게 조성물을 투여할 때 그 안에 함유된 활성 성분이 생체 이용 가능하도록 제형화된다. 환자에 투여될 조성물은 하나 이상의 투여 단위의 형태를 취하며, 여기서, 예를 들어, 정제, 캡슐 또는 사쉐는 단일 투여 단위일 수 있고, 에어로졸 형태의 화합물의 용기는 복수의 투여 단위를 보유할 수 있다.
약학 조성물을 제조하는데 사용되는 물질은 사용된 양에 있어서 약학적으로 순수하고 독성이 없어야 한다. 본 발명의 조성물은 특히 바람직한 효과에 대해 알려진 하나 이상의 화합물(활성 성분)을 포함할 수 있다. 약학 조성물에서 활성 성분의 최적 투여량은 다양한 인자에 의해 달라질 것이라는 것이 당업자에게 명백할 것이다. 관련 인자는 비제한적으로, 대상체(예컨대, 인간)의 유형, 활성 성분의 특정 형태, 투여 방식, 및 사용되는 조성물을 포함한다.
일반적으로, 약학 조성물은 하나 이상의 담체와 혼합하여, 본원에 기술된 바와 같은 본 발명의 전달 비히클을 포함한다. 담체는 미립자일 수 있으므로, 조성물은 예를 들어 정제 또는 분말 형태이다. 담체는 액체일 수 있으며, 조성물은 예를 들어 경구 시럽 또는 주사가능한 액체이다. 추가로, 담체는, 예를 들어, 흡입 투여에 유용한 에어로졸 조성물을 제공하기 위해 기체일 수 있다.
경구 투여를 위해 의도된 경우, 조성물은 바람직하게는 고체 또는 액체 형태이고, 여기서 반고체, 반액체, 현탁액, 및 겔 형태는 본원에서 고체 또는 액체로 간주되는 형태 내에 포함된다.
경구 투여용 고체 조성물로서, 상기 조성물은 분말, 과립, 압축 정제, 환, 캡슐, 사쉐, 츄잉 검, 웨이퍼, 로젠지 등의 형태로 제형화될 수 있다. 이러한 고체 조성물은 전형적으로 하나 이상의 불활성 희석제 또는 식용 담체를 함유할 것이다. 또한, 하나 이상의 다음의 어주번트가 존재할 수 있다: 결합제 예컨대 시럽, 아카시아, 솔비톨, 폴리비닐피롤리돈, 카복시메틸셀룰로오스, 에틸 셀룰로오스, 미세결정질 셀룰로오스, 검 트라가칸스 또는 젤라틴, 및 이들의 혼합물; 부형제 예컨대 전분, 락토스, 또는 덱스트린, 붕해제 예컨대 알긴산, 소듐 알지네이트, 프리모겔(Primogel), 옥수수 전분 등; 윤활제 예컨대 마그네슘 스테아레이트 또는 스테로텍스(Sterotex); 충전제 예컨대 락토스, 만니톨, 전분, 칼슘 포스페이트, 솔비톨, 메틸셀룰로오스, 및 이들의 혼합물; 윤활제 예컨대 마그네슘 스테아레이트, 고분자량 중합체 예컨대 폴리에틸렌 글리콜, 고분자량 지방산 예컨대 스테아르산, 실리카, 습윤제 예컨대 소듐 라우릴 설페이트, 활택제 예컨대 콜로이드성 실리콘 디옥시드; 감미제 예컨대 수크로스 또는 사카린, 향미제 예컨대 페퍼민트, 메틸 살리실레이트 또는 오렌지 향미제, 및 착색제.
조성물이 캡슐, 예를 들어 젤라틴 캡슐의 형태인 경우, 상기 유형의 물질 이외에 액체 담체 예컨대 폴리에틸렌 글리콜 또는 지방유를 함유할 수 있다.
조성물은 액체, 예를 들어 엘릭서, 시럽, 용액, 수성 또는 유성 에멀젼 또는 현탁액, 또는 심지어는 사용 전에 물 및/또는 다른 액체 매질로 재구성될 수 있는 건조 분말의 형태일 수 있다. 액체는 두 가지 예와 같이 경구 투여 또는 주사에 의한 전달을 위한 것일 수 있다. 경구 투여용으로 의도되는 경우, 바람직한 조성물은, 본 화합물 외에, 감미제, 증점제, 보존제(예컨대, 알킬 p-히드록시벤조에이트), 염료/착색제 및 향미 증진제(향미제) 중 하나 이상을 함유한다. 주사에 의해 투여되도록 의도된 조성물에서, 계면활성제, 보존제(예컨대, 알킬 p-히드록시벤조에이트), 습윤제, 분산제, 현탁제(예컨대, 솔비톨, 글루코스, 또는 기타 설탕 시럽), 완충제, 안정화제 및 등장화제 중 하나 이상이 포함될 수 있다. 유화제는 레시틴 또는 솔비톨 모노올리에이트로부터 선택될 수 있다.
본 발명의 액체 약학 조성물은, 용액, 현탁액 또는 기타 유사한 형태에 관계 없이 하기 어주번트 중 하나 이상을 포함할 수 있다: 멸균 희석제 예컨대 주사용수, 염수 용액, 바람직하게는 생리 식염수, 링거 용액, 등장성 소듐 클로라이드, 고정 오일 예컨대 용매 또는 현탁 매질로서 작용할 수 있는 합성 모노 또는 디글리세리드, 폴리에틸렌 글리콜, 글리세린, 프로필렌 글리콜 또는 기타 용매; 항균제 예컨대 벤질 알코올 또는 메틸 파라벤; 항산화제 예컨대 아스코르브산 또는 소듐 바이설파이트; 킬레이팅제 예컨대 에틸렌디아민테트라아세트산; 완충제 예컨대 아세테에트, 시트레이트 또는 포스페이트 및 긴장성 조절용 제제 예컨대 소듐 클로라이드 또는 덱스트로스. 비경구 제제는 앰플, 일회용 주사기 또는 유리 또는 플라스틱으로 제조한 다중 용량 바이알에 포함될 수 있다. 생리학적 염수가 바람직한 어주번트이다. 주사가능한 약학 조성물은 바람직하게는 멸균 상태이다.
약학 조성물은 국소 투여용으로 의도될 수 있으며, 이러한 경우 담체는 용액, 에멀전, 연고, 크림 또는 겔 베이스를 적합하게 포함할 수 있다. 베이스는, 예를 들어, 다음 중 하나 이상을 포함할 수 있다: 페트롤라툼, 라놀린, 폴리에틸렌 글리콜, 밀랍, 광유, 희석제 예컨대 물 및 알코올, 및 유화제 및 안정화제. 증점제가 국소 투여용 약학 조성물에 존재할 수 있다. 경피 투여용으로 의도된 경우, 조성물은 경피 패치 또는 이온삼투 장치를 포함할 수 있다. 국소 제형은 약 0.1 내지 약 25% w/v(단위 부피 당 중량)의 생물학적 활성 화합물의 농도를 함유할 수 있다.
조성물은 예를 들어 직장에서 녹아 약물을 방출하는 좌제의 형태로 직장 투여용으로 의도될 수 있다. 직장 투여용 조성물은 적합한 비자극성 부형제로서 유지성 베이스를 함유할 수 있다. 이러한 베이스는, 비제한적으로, 라놀린, 코코아 버터, 및 폴리에틸렌 글리콜을 포함한다. 저-융점 왁스가 좌제의 제조에 바람직하며, 여기서 지방산 글리세리드 및/또는 코코아 버터의 혼합물이 적합한 왁스이다. 왁스는 용융될 수 있고, 아미노사이클로헥실 에터 화합물은 교반에 의해 그 내부에서 균질하게 분산된다. 이어서 용융된 균질한 혼합물은 편리한 크기의 주형에 부어지고, 냉각되어 고형화된다.
조성물은 고체 또는 액체 투여량 단위의 물리적인 형태를 변형시키는 다양한 물질을 포함할 수 있다. 예를 들어, 조성물은 활성 성분 주위에 코팅 쉘을 형성하는 물질을 포함할 수 있다. 코팅 쉘을 형성하는 물질은 전형적으로 불활성이고, 예를 들어, 설탕, 쉘락(shellac), 및 기타 장용 코팅제로부터 선택될 수 있다. 대안적으로, 활성 성분은 젤라틴 캡슐 또는 사쉐로 포장될 수 있다.
본 발명의 약학 조성물은 기체 투여 단위로 구성될 수 있으며, 예컨대, 이는 에어로졸 형태일 수 있다. 용어 에어로졸은 콜로이드성에서 가압 패키지로 구성된 시스템에 이르기까지 다양한 시스템을 나타내는데 사용된다. 전달은 액화 또는 압축 가스에 의한 것일 수 있거나 활성 성분을 분배하는 적합한 펌프 시스템에 의한 것일 수 있다. 본 발명의 화합물의 에어로졸은 활성 성분을 전달하기 위해 단일상(single phase), 이상(bi-phasic), 또는 삼상(tri-phasic) 시스템으로 전달될 수 있다. 에어로졸의 전달은 필요한 용기, 활성제, 밸브, 하위용기 등을 포함하며, 이들은 함께 키트를 형성할 수 있다.
생물학적 활성 화합물은 유리 염기의 형태 또는 약학적으로 허용되는 염 예컨대 히드로클로라이드, 설페이트, 포스페이트, 시트레이트, 푸마레이트, 메탄설포네이트, 아세테에트, 타르트레이트, 말리에이트, 락테이트, 만델레이트, 살리실레이트, 숙시네이트 및 기타 당업계에 알려진 염의 형태일 수 있다. 적절한 염은 적절한 사용 방식(예컨대 경구 또는 비경구 투여 경로)에 대한 화합물의 생체이용률 또는 안정성을 향상시키기 위해 선택될 것이다.
주사에 의해 투여되는 것으로 의도된 조성물은 본 발명의 전달 비히클을 물, 바람직하게는 완충제와 합하여 용액을 형성함으로써 제조될 수 있다. 물은 바람직하게는 멸균된 발열물질이 없는(pyrogen-free) 물이다. 균질한 용액 또는 현탁액의 형성을 용이하게 하기 위해 계면활성제가 첨가될 수 있다. 계면활성제는 수성 전달 시스템에서 아미노사이클로헥실 에터 화합물의 용해 또는 균질한 현탁액을 용이하게 하기 위해 아미노사이클로헥실 에터 화합물과 비-공유적으로 상호작용하는 화합물이다. 본 발명에 따른 아미노사이클로헥실 에터 화합물이 소수성일 수 있기 때문에 계면활성제는 본 발명의 수성 조성물에 바람직하게 존재한다. 주사용 다른 담체는, 비제한적으로, 멸균 퍼옥시드가 없는 에틸 올리에이트, 탈수 알코올, 프로필렌 글리콜, 및 이들의 혼합물을 포함한다.
주사 용액에 적합한 약학 어주번트는 안정화제, 가용화제, 완충제, 및 점도 조절제를 포함한다. 이러한 어주번트의 예는 에탄올, 에틸렌디아민테트라아세트산(DETA: ethylenediaminetetraacetic acid), 타르트레이트 완충제, 시트레이트 완충제, 및 고분자량 폴리에틸렌 옥시드 점도 조절제를 포함한다. 이러한 약학 제형은 근육 내로, 경막 외로, 복강 내로, 또는 정맥 내로 주사될 수 있다.
본 발명은 또한 하나 이상의 전달 비히클을 포함하는 약학 조성물을 함유하는 키트를 제공한다. 키트는 또한 의약품 사용 지침도 포함한다. 바람직하게는, 상업적 패키지는 약학 조성물의 하나 이상의 단위 용량을 함유할 것이다. 예를 들어, 이러한 단위 용량은 정맥 내 주사를 제조하기에 충분한 양일 수 있다. 빛 및/또는 공기에 민감한 화합물은 특별한 포장 및/또는 제형을 필요로 할 수 있다는 것이 당업자에게 명백할 것이다. 예를 들어, 빛에 불투명하고/하거나, 주변 공기와 접촉하지 않도록 밀봉되고/되거나, 적절한 코팅 또는 부형제와 함께 제형화된 포장이 사용될 수 있다.
본 발명에 따른 CD 봉입물 복합체 전달 비히클의 "유효량"은 치료학적 유효량 또는 예방학적 유효량을 포함한다. "치료학적 유효량"은 원하는 치료 결과를 달성하기 위해 필요한 투여량 및 기간 동안 효과적인 양을 지칭한다. 전달 비히클의 치료학적 유효량은 질병 상태, 연령, 성별, 및 개체의 체중, 및 개체에서 원하는 반응을 이끌어내는 화합물의 능력과 같은 인자에 따라 달라질 수 있다. 투여 요법은 최적의 치료 반응을 제공하도록 조정될 수 있다. 치료학적 유효량은 또한 전달 비히클 또는 활성 화합물의 임의의 독성 또는 유해한 효과가 치료학적으로 유익한 효과보다 더 큰 것일 수 있다. "예방학적 유효량"은 원하는 예방학적 결과를 달성하기 위해, 필요한 투여량 및 기간 동안 효과적인 양을 지칭한다. 전형적으로, 예방학적 용량은 예방학적 유효량이 치료학적 유효량보다 적을 수 있도록 질병 이전 또는 초기 단계의 대상체에서 사용된다. 임의의 특정 대상체에 대해, 치료의 시기와 용량은 개체의 필요와 조성물의 투여를 관리하거나 감독하는 사람의 전문적인 판단에 따라 시간 경과에 따라 조정될 수 있다(예컨대 시기는 매일, 격일로, 매주, 매월일 수 있음).
선택된 실시형태에서, 본 발명은 생물학적 활성 화합물 또는 용매화물, 약학적으로 허용되는 염, 에스터, 아미드, 복합체, 킬레이트, 입체이성질체, 입체이성질체 혼합물, 기하 이성질체, 결정질 또는 비정질 형태, 대사산물, 대사 전구체 또는 이의 전구약물, 이들의 단리된 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체 및 기하 이성질체 포함, 및 이들의 혼합물로부터 선택되는, 하나 이상의 생물학적 활성 분자를 약학적으로 허용되는 담체, 희석제 또는 부형제와 조합하여 포함하는 조성물 또는 약제를 제공하며, 추가로 이러한 조성물 또는 약제의 제조 방법을 제공한다.
본 발명의 다양한 실시형태가 본원에 개시되어 있지만, 당업자의 일반적인 일반 지식에 따라 본 발명의 범위 내에서 많은 수정 및 변형이 이루어질 수 있다. 이러한 변형은 실질적으로 동일한 방식으로 동일한 결과를 달성하기 위해 본 발명의 임의의 양태에 대해 알려진 등가물을 대체하는 것을 포함한다. 숫자 범위에는 범위를 한정하는 숫자를 포함한다. "포함하는(comprising)"이라는 단어는 본 명세서에서 "비제한적으로 포함하는(including, but not limited to)"이라는 구와 실질적으로 동등한 개방형 용어로서 사용되며, "포함하는"이라는 단어는 상응하는 의미를 갖는다. 본원에서 사용된 바와 같이, 단수 형태("a", "an" 및 "the")는 문맥이 명백하게 달리 지시하지 않는 한 복수 지시대상을 포함한다. 따라서, 예를 들어 "하나의 사물"에 대한 언급은 그러한 것을 하나 이상 포함한다.
본원에서 참고문헌의 인용은 그러한 참고문헌이 본 발명에 대한 선행 기술임을 인정하는 것은 아니다. 비제한적으로 특허 및 특허 출원을 비롯하여, 본 명세서에 인용된 임의의 선행 문헌 및 모든 간행물은 인용되어 본원에 포함된다. 본원에 인용된 문헌에서 인용되거나 참조된 모든 문헌은, 본원 또는 본원에서 인용되어 포함된 임의의 문헌에서 언급된 임의의 제품에 대한 임의의 제조업체의 지침, 설명서, 제품 사양, 및 제품 시트와 함께, 본원에 인용되어 포함되며, 본 발명의 실시에 사용될 수 있다. 보다 구체적으로, 모든 참조 문헌은 각각의 개별 간행물이 본원에 인용되어 포함되는 것으로 구체적이고 개별적으로 표시된 것처럼 그리고 마치 본원에 완전히 설명된 것처럼 동일한 정도로 인용되어 포함된다. 본 발명은 실시예 및 도면을 참조하여 실질적으로 전술한 바와 같은 모든 실시형태 및 변형을 포함한다.
일부 실시형태에서, 본 발명은 의학적 또는 외과적 치료를 수반하는 단계를 배제한다.
실시예
실시예 1: 점액 제형 I
Vigon Corporation의 식품 등급 캄펜으로 슬러리 방법을 사용하여, 캄펜 대 알파 사이클로덱스트린의 1:2 몰비로 캄펜의 사이클로덱스트린 봉입물 복합체를 제조하였다. 이러한 캄펜 봉입물 복합체(6.5%)의 지속 방출 캡슐은 캡슐 당 다음 제형으로 제조하였다:
캄펜 봉입물……………………………… 400 mg(26 mg 순수(net))
K-100M 셀룰로오스(Colorcon)………………80 mg
E4M 셀룰로오스(Colorcon)……………………20 mg
아밀라제 효소…………………………………4 mg
칼슘 라우레이트(흐름 증진제)………………4 mg.
실시예 2: 점액 제형 II
추가 사이클로덱스트린 봉입물 복합체 제형을 다음과 같이 점액 제형 I에 첨가하기 위해 제조하였다:
슬러리 방법을 사용하여, 오일 대 감마 사이클로덱스트린의 1:4 몰비의 페퍼민트 오일(NOW Foods).
슬러리 방법을 사용하여, 유칼립톨 대 알파 사이클로덱스트린의 1:1 몰비의 유칼립톨(Vigon).
전술한 페퍼민트 오일 및 유칼립톨 봉입물 복합체 제형을 점액 제형 I의 성분에 첨가하여, 점액 제형 II의 캡슐을 제공하였다:
캄펜 봉입물(6.5%)…………………………150 mg(10 mg 순수)
유칼립톨 봉입물(10%)………………………135 mg (13.5 mg 순수)
페퍼민트 오일 봉입물(15%)…………………46 mg (7 mg 순수)
K-100M 셀룰로오스(Colorcon)…………………70 mg
E4M 셀룰로오스(Colorcon)………………………17 mg
아밀라제 효소 …………………………………4 mg
실시예 3: 비알코올성 지방간염(NASH: Nonalcoholic Steatohepatitis)과 관련된 점막염
피험자 BC는 간암의 병력이 있었고, 간경변과 함께, 비알코올성 지방간염(NASH, 진행성 형태의 비알코올성 지방간 질환의 하위집합)과 관련된 점막염이 있었다. BC는 간내 담도암(intrahepatic cholangiocarcinoma)으로 간 수술을 받은 후, 화학요법과 방사선을 포함한 암 치료를 받았다. 방사선의 부작용은 점액염(점액의 과잉 생성)이 발생하는 것이었고, 기존 치료법에 거부감이 있었다.
BC는 1일차에 실시예 2의 점액 제형 II를 사용하여 1일 3회 3 캡슐의 투여량으로 치료를 시작하였다. 5일차까지, 호흡기 점액이 극적으로 개선되었으며, 지속적인 기침을 동반했지만 폐 울혈의 현저한 변화가 있었다. 캡슐 치료 10일차까지, 과도한 호흡기 점액이 증상적으로 거의 사라졌고, 기침은 대부분 해소되었다. 캡슐로 계속 치료하면 점막염 증상이 지속적으로 개선되어, 진해 효능을 포함하여, 기도 점액 기능장애 치료에 놀라운 효능이 있다는 증거를 제공하였다.
실시예 4: 기관지확장증
50세 피험자 D는 오랫동안 중증 및 난치성 기관지확장증 진단을 받았고, 약 20년 동안 폐 가래에서 슈도모나스 양성이었다. 환자는 부비동 감염에 대해 Augmentin(아목시실린 및 클라부라네이트) 및 분무 하이퍼졸, 알부테롤 및 콜리스틴 항생제(28일 투여 후, 28일 휴식)으로 치료를 받고 있었다.
환자는 6월 11일에 4캡슐로 1일 2회 점액 제형 II로 치료를 시작하였다. 6월 14일에, 1일 2회 6캡슐로 투여량을 증가시켰고, 이로 인해 엎드린 자세 또는 엎드리려고 하는 자세와 관련된 장기간 지속된 기침 증상을 해소하여 밤새도록 수면할 수 있도록 전환되었다. 6월 17일까지, D는 기도 점액의 지속적인 개선으로 숙면을 취하고 있었는데, 이는 환자에게 점액 제형 II 치료가 매개한 폐 울혈의 해결이 작용한 결과였다. 6월 19일까지, D는 지속적으로 개선되어, 밤새도록 잠을 잤다고 보고하였다. 6월 20일에, D는 분무 항생제로 치료하는 주기의 "중단 28일" 부분의 최악의 기간 동안에도(D가 일반적으로 기도 점액이 짙은 녹색으로 변하는 것을 경험한 주기의 마지막 2주), 기도 점액이 얇아지고, 하루 종일 기침하기가 쉬우며, 점액이 더 밝은 녹색으로 맑아지는 거담 효과를 보고하였다. D는 흉부 압력이 감소되고, 젖은 기침을 했으며, 밤 동안 수평적으로 수면을 취할 수 있었다고 보고하였다. D는 6월 12일, 점액 제형 II를 복용한 첫날부터 밤새 잠을 자고 있었다. 이는 수면 자세나 기울기에 관계없이, 기침으로 깨기 전까지 한 번에 2 내지 3시간 이하로 지속적이고 연속적으로 잠을 잤던 이력이 있었던 점을 감안하면 놀라운 결과였다. 이는 안락의자에서 수 년간 간헐적으로 잠을 잔 후 극적이고 일관된 변화였다.
6월 30일에, D는 점액 제형 II+로 명명된, 추가된 구아이올 및 호로파 오일을 포함하는 점액 제형 II로 전환하여 치료를 계속하였다. 7월 3일까지, D는 기침이 더 적어지고, 젖은 기침을 했으며, 점액이 더 적어지는 등 기도 점액 기능장애를 지속적으로 유의하게 개선되었다고 보고하였다. 개선사항에는 기침의 빈도, 지속시간 및 강도의 감소가 포함되었으며, 젖은 기침을 했지만 관리해야 할 점액이 전반적으로 감소하였다. 이 시점에서, 환자 D는 항생제의 28일 사용, 28일 중단 주기의 "온(on)" 부분에 2주 동안 있었다. 점액은 흰색이며, 때때로 노란색을 띤다. 일반적으로 항생제 주기의 이 시점에서 점액은 노란색에서 더 밝은 노란색이다(절대 투명/흰색이 아님). D는 밤새도록 계속 잠을 잤다. 7월 10일까지, 항생제 주기의 "온(on)" 부분의 네 번째 주가 시작될 때, 지속적인 개선이 있었고 D는 흰색 점액(노란색 없음)과 적은 점액으로 수년 만에 처음으로 반듯이 누운 잠을 잘 수 있었다고 보고하였다. 눈에 띄는 거담 효과, 이전 주보다 훨씬 더 쉽게 점액이 이동하였다.
이러한 실시예는 구아이올 및 호로파 오일을 추가로 포함하는 제형을 포함하는, 경구 캄펜 사이클로덱스트린 제형으로 기도 점액 기능장애를 효과적으로 치료한다는 것을 예시한다.
실시예 5: 바이러스성 폐렴, 점막활성 효과
CD 봉입물의 하기 조합을 포함하는 조성물을 경구 투여용 캡슐 형태로 제공하였다:
유칼립톨 6 mg에 대해 표준화된 유칼립투스(미르타케아이(Myrtaceae)) 추출물(베타 CD 봉입물 복합체 중);
캄펜 6 mg에 대해 표준화된 신카르피아 글로물리페라(Syncarpia glomulifera) 추출물(베타 CD 봉입물 복합체 중);
페퍼민트(멘타 피페리타) 오일 6 mg(베타 CD 봉입물 복합체 중);
카렌 델타 3 4 mg에 대해 표준화된 피너스 추출물(피나스터(Pinaster) 및/또는 엘리어티(Elliotii) 및/또는 실베스트리스(Sylvestris)](베타 CD 또는 감마 CD 봉입물);
4 mg에 대해 호로파(트리고넬라 포이눔-그라이쿰(Trigonella foenum-graecum)) 추출물(호로파 앱솔루트)(감마 CD 봉입물 복합체 중);
4 mg에 대한 구아이올에 대해 표준화된 불네시아 사르미엔토이(Bulnesia sarmientoi standardized) 추출물(감마 CD 봉입물 복합체 중);
K250 시간 방출제 80 mg;
아밀라제 7 mg; 및,
Ca 라우레이트 5 mg.
성인 남성 환자는 구토할 정도로 건조하고 마른 기침을 보이는 바이러스 감염으로 진단받았다. 환자는 2일 동안 1일 2회 상기 제형의 4캡슐로 치료를 시작하였다. 환자는 젖은 기침을 했고, 제형의 명백한 점액활성 효과로 인해 환자의 행복감이 개선되었다.
실시예 6: 발기 효과
남성 피험자 A는 1일 2회 3캡슐인 점액 제형 I을 투여하기 시작하였다. 48시간 이내에, 운동으로 인한 호흡은 호흡기 점액의 현저한 감소와 함께 현저하게 개선되었다. 점액 제형 I을 처음 투여한 지 48시간 이내에, 피험자는 67세 피험자가 한동안 경험하지 못했던 야행성 음경 팽창이 일어나는 것을 주목하였다. 피험자는 점액 제형 I 투여량을 1일 2회 4캡슐로 증가시켰으며, 야간 음경 팽창이라는 즉각적인 효과와 함께, 주간 또는 야간 발기 자극에 대한 감수성이 유의하게 향상되었다. 피험자는 실데나필 25 내지 50 mg 투여량의 효과의 70 내지 85%와 동등한 발기 효과를 측정하였다. 피험자는 추가로 1일 2회 4캡슐의 점액 제형 I 투여량에서 5 밀리그램의 실데나필 투여량이 25 내지 50 밀리그램의 실데나필을 사용한 과거 투여와 거의 동일한 발기 촉진 효과를 달성하였으며, 이전에 25 내지 50 밀리그램의 실데나필에서 경험한 부작용(예를 들어 두통, 홍조, 위장 장애, 비정상적인 시력, 코막힘 또는 콧물, 요통, 근육통 및 메스꺼움을 포함할 수 있음)이 없음을 발견하였다.

Claims (91)

  1. 사이클로덱스트린(CD: cyclodextrin) 봉입물(inclusion) 복합체 제형으로서,
    유칼립톨 베타 CD 봉입물; 캄펜 베타 CD 봉입물; 카렌 델타 3 베타 CD 봉입물; 구아이올 감마 CD 봉입물; 페퍼민트 오일 베타 CD 봉입물; 호로파 추출물 감마 CD 봉입물; 및, 사이클로덱스트린 분해 효소를 포함하고, 선택적으로 휴물렌을 추가로 포함하는, 사이클로덱스트린(CD) 봉입물 복합체 제형.
  2. 제1항에 있어서,
    유칼립톨 베타 CD 봉입물 중의 (선택적으로 50 내지 100 mg의 양) 유칼립톨(5 내지 15 중량%); 캄펜 베타 CD 봉입물 중의(선택적으로 50 내지 100 mg의 양) 캄펜(5 내지 15 중량%); 카린 델타 3 베타 CD 봉입물 중의(선택적으로 25 내지 75 mg의 양)카렌 델타 3(5 내지 15 중량%); 구아이올 감마 CD 봉입물 중의(선택적으로 25 내지 75 mg의 양 구아이올(5 내지 15 중량%); 페퍼민트 오일 베타 CD 봉입물 중의(선택적으로 25 내지 75 mg의 양) 페퍼민트 오일(10 내지 20 중량%); 호로파 감마 CD 봉입물 중의(선택적으로 25 내지 75 mg의 양) 호로파 추출물(선택적으로, 오일)(5 내지 15 중량%)을 포함하는, CD 봉입물 복합체 제형.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    유칼립톨 베타 CD 봉입물 중의 유칼립톨(10 중량%); 캄펜 베타 CD 봉입물 중의 캄펜(10 중량%); 카린 델타 3 베타 CD 봉입물 중의 카렌 델타 3(10 중량%); 구아이올 감마 CD 봉입물 중의 구아이올(10 중량%); 페퍼민트 오일 베타 CD 봉입물 중의 페퍼민트 오일(15중량%); 및 호로파 감마 CD 봉입물 중의 호로파 추출물(선택적으로, 오일)(10 중량%)을 포함하는, CD 봉입물 복합체 제형.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서,
    50 내지 100 mg의 양의 유칼립톨 베타 CD 봉입물 중의 유칼립톨(10 중량%); 50 내지 100 mg의 양의 캄펜 베타 CD 봉입물 중의 캄펜(5 내지 15 중량%); 25 내지 75 mg의 양의 카린 델타 3 베타 CD 봉입물 중의 카렌 델타 3(5 내지 15 중량%); 25 내지 75 mg의 양의 구아이올 감마 CD 봉입물 중의 구아이올(5 내지 15 중량%); 25 내지 75 mg의 양의 페퍼민트 오일 베타 CD 봉입물 중의 페퍼민트 오일(10 내지 20중량%) ; 및 25 내지 75 mg의 양의 호로파 감마 CD 봉입물 중의 호로파 추출물(선택적으로, 오일)(5 내지 15 중량%)의 활성 성분을 포함하는 제형 중의 활성 성분의 비와 실질적으로 동등한 활성 성분의 비를 포함하는, CD 봉입물 복합체 제형.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서,
    시간 방출제를 추가로 포함하는, CD 봉입물 복합체 제형.
  6. 제5항에 있어서,
    시간 방출제는 K250인, CD 봉입물 복합체.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서,
    사이클로덱스트린 분해 효소는 아밀라제인, CD 봉입물 복합체.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서,
    약학적으로 허용되는 담체를 추가로 포함하는, CD 봉입물 복합체.
  9. 제8항에 있어서,
    약학적으로 허용되는 담체는 칼슘 라우레이트인, CD 봉입물 복합체.
  10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서,
    유칼립톨 베타 CD 봉입물 75 mg 중의 유칼립톨(10 중량%); 캄펜 베타 CD 봉입물 75 mg 중의 캄펜(10 중량%); 카렌 델타 3 베타 CD 봉입물 50 mg 중의 카렌 델타 3(10 중량%); 구아이올 감마 CD 봉입물 50 mg 중의 구아이올(10 중량%); 페퍼민트 오일 베타 CD 봉입물 50 mg 중의 페퍼민트 오일(15중량%); 호로파 감마 CD 봉입물 50 mg 중의 호로파 앱솔루트(오일)(10 중량%)를 포함하는, CD 봉입물 복합체 제형.
  11. 제10항에 있어서,
    K250 시간 방출제 80 mg을 추가로 포함하는, CD 봉입물 복합체 제형.
  12. 제10항 또는 제11항에 있어서,
    아밀라제 5 mg을 추가로 포함하는, CD 봉입물 복합체 제형.
  13. 제10항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서,
    칼슘 라우레이트 5 mg을 추가로 포함하는, CD 봉입물 복합체 제형.
  14. 인간 환자에서 기도 점액 기능장애의 경구 치료를 위한, 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항의 CD 봉입물 복합체 제형의 용도.
  15. 기도 점액 기능장애의 경구 치료용 약제를 제형화하기 위한 사이클로덱스트린 봉입물 복합체 전달 비히클의 용도로서,
    상기 전달 비히클은:
    공동이 있는 사이클로덱스트린;
    사이클로덱스트린의 공동 내에 게스트 분자로서 적어도 부분적으로 유지되어 사이클로덱스트린 봉입물 복합체를 형성하는, 캄펜;
    사이클로덱스트린 봉입물 복합체에 대해 생물학적으로 허용되는 담체를 포함하고,
    상기 게스트 분자는 생물학적으로 허용되는 담체 내에서 사이클로덱스트린에 의해 안정적으로 유지되는, 용도.
  16. 발기 효과를 제공하기 위한 남성 대상체의 경구 치료용 약제를 제형화하기 위한 사이클로덱스트린 봉입물 복합체 전달 비히클의 용도로서,
    상기 전달 비히클은:
    공동이 있는 사이클로덱스트린;
    사이클로덱스트린의 공동 내에 게스트 분자로서 적어도 부분적으로 유지되어 사이클로덱스트린 봉입물 복합체를 형성하는, 캄펜;
    사이클로덱스트린 봉입물 복합체에 대해 생물학적으로 허용되는 담체를 포함하고,
    상기 게스트 분자는 생물학적으로 허용되는 담체 내에서 사이클로덱스트린에 의해 안정적으로 유지되는, 용도.
  17. 제15항 또는 제16항에 있어서,
    전달 비히클이 게스트 분자를 유지하는 사이클로덱스트린을 소화할 수 있는 사이클로덱스트린-분해 활성을 갖는 효소를 추가로 포함하고,
    상기 효소는 비히클을 표적에 전달할 때 사이클로덱스트린-분해 활성이 활성화되어 사이클로덱스트린 공동에서 게스트 분자를 방출하도록 제형화되는, 용도.
  18. 제17항에 있어서,
    효소는 사이클로덱스트린 봉입물 복합체와 공동-제형화되는, 용도.
  19. 제17항 또는 제18항에 있어서,
    효소는 사이클로덱스트린 봉입물 복합체와 함께 전달 비히클에서 공동-포장되고, 상기 전달 비히클은 효소에 대해 생화학적으로 허용되는 담체를 추가로 포함하는, 용도.
  20. 제17항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서,
    효소는 아밀라제, 사이클로덱스트리나제, 말토제닉 아밀라제 또는 네오풀루라나제인, 용도.
  21. 제20항에 있어서,
    아밀라제는 포유류 타액 아밀라제, 포유류 췌장 아밀라제 또는 미생물 아밀라제인, 용도.
  22. 제20항에 있어서, 사이클로덱스트리나제가 미생물 사이클로덱스트리나제인, 용도.
  23. 제16항 내지 제22항 중 어느 한 항에 있어서,
    사이클로덱스트린은 알파 사이클로덱스트린, 베타 사이클로덱스트린, 또는 감마 사이클로덱스트린인, 용도.
  24. 제16항 내지 제23항 중 어느 한 항에 있어서,
    사이클로덱스트린은 혼합된 메틸화된/에틸화된 사이클로덱스트린 또는 소수성 알킬화된 사이클로덱스트린인, 용도.
  25. 제16항 내지 제24항 중 어느 한 항에 있어서,
    전달 비히클은 하나 이상의 추가 게스트 분자를 추가로 포함하는, 용도.
  26. 제25항에 있어서,
    추가 게스트 분자는 하나 이상의 식물성 테르펜을 포함하는, 용도.
  27. 제25항에 있어서,
    추가 게스트 분자는 유칼립톨, 구아이올, 휴물렌, 및/또는 델타-3 카렌을 포함하는, 용도.
  28. 제25항 내지 제27항 중 어느 한 항에 있어서,
    추가 게스트 분자는 식물 추출물 또는 조성물에 의해 제공되는, 용도.
  29. 제28항에 있어서,
    식물 추출물은 페퍼민트 추출물 또는 호로파 조성물인, 용도.
  30. 제29항에 있어서,
    페퍼민트 추출물은 페퍼민트 오일인, 용도.
  31. 제29항 또는 제30항에 있어서,
    호로파 조성물은 호로파 분말인, 용도.
  32. 제16항 내지 제31항 중 어느 한 항에 있어서,
    사이클로덱스트린 대 하나 이상의 게스트 분자의 비는 5:1 내지 1:5인, 용도.
  33. 제16항 내지 제32항 중 어느 한 항에 있어서,
    사이클로덱스트린은 알파 사이클로덱스트린인, 용도.
  34. 제16항 내지 제33항 중 어느 한 항에 있어서,
    전달 비히클은 약물 또는 전구 약물 게스트 분자를 추가로 포함하는, 용도.
  35. 제34항에 있어서,
    약물 또는 전구 약물 게스트 분자는 포스포디에스터라제 유형 5(PDE5: phosphodiesterase type 5) 억제제인, 용도.
  36. 제35항에 있어서,
    PDE5 억제제는 실데나필, 아바나필, 로데나필, 미로데나필, 타다라필, 바르데나필, 우데나필, 자프리나스트, 크라-차이-돔, 이카린, 벤즈아미데나필, 또는 다산타필인, 용도.
  37. 제16항 내지 제36항 중 어느 한 항에 있어서,
    생물학적으로 허용되는 담체는 약학적으로 허용되는 담체인, 용도.
  38. 제16항 내지 제37항 중 어느 한 항에 있어서,
    전달 비히클은 하나 이상의 게스트 분자의 지속 방출용으로 제형화되는, 용도.
  39. 제16항 또는 제17항 내지 제38항 중 어느 한 항에 있어서,
    기도 점액 기능장애는 낭포성 섬유증, 천식, 만성 폐쇄성 폐질환, 원발성 섬모운동 이상증, 비-낭포성 섬유증 기관지확장증, 범세기관지염, 또는 면역결핍 상태인 질환의 증상인, 용도.
  40. 제16항 또는 제18항 내지 제38항 중 어느 한 항에 있어서,
    기도 점액 기능장애는 폐 역학의 붕괴와 관련된 상태의 증상인, 용도.
  41. 제40항에 있어서,
    상태는 삽관, 마비, 고정, 또는 외과적 외상인, 용도.
  42. 제17항 내지 제38항 중 어느 한 항에 있어서,
    남성 인간 대상체는 발기 부전을 앓고 있는, 용도.
  43. 인간 대상체에서 기도 점액 기능장애의 경구 치료 방법으로서,
    상기 방법은:
    공동이 있는 사이클로덱스트린;
    사이클로덱스트린의 공동 내에 게스트 분자로서 적어도 부분적으로 유지되어 사이클로덱스트린 봉입물 복합체를 형성하는, 캄펜; 및
    사이클로덱스트린 봉입물 복합체에 대해 생물학적으로 허용되는 담체를 포함하는 유효량의 사이클로덱스트린 봉입물 복합체 전달 비히클을 투여하는 단계를 포함하며,
    상기 게스트 분자는 생물학적으로 허용되는 담체 내에서 사이클로덱스트린에 의해 안정적으로 유지되는, 방법.
  44. 발기 효과를 제공하기 위한 인간 남성 대상체의 경구 치료 방법으로서,
    상기 방법은:
    공동이 있는 사이클로덱스트린;
    사이클로덱스트린의 공동 내에 게스트 분자로서 적어도 부분적으로 유지되어 사이클로덱스트린 봉입물 복합체를 형성하는, 캄펜;
    사이클로덱스트린 봉입물 복합체에 대해 생물학적으로 허용되는 담체를 포함하는 유효량의 사이클로덱스트린 봉입물 복합체 전달 비히클을 투여하는 단계를 포함하며,
    상기 게스트 분자는 생물학적으로 허용되는 담체 내에서 사이클로덱스트린에 의해 안정적으로 유지되는, 방법.
  45. 제43항 또는 제44항에 있어서,
    전달 비히클은 게스트 분자를 유지하는 사이클로덱스트린을 소화할 수 있는 사이클로덱스트린-분해 활성을 갖는 효소를 추가로 포함하고,
    상기 효소는 비히클을 표적에 전달할 때 사이클로덱스트린-분해 활성이 활성화되어 사이클로덱스트린 공동에서 게스트 분자를 방출하도록 제형화되는, 방법.
  46. 제45항에 있어서,
    효소는 사이클로덱스트린 봉입물 복합체와 공동-제형화되는, 방법.
  47. 제45항 또는 제46항에 있어서,
    효소는 사이클로덱스트린 봉입물 복합체와 함께 전달 비히클에서 공동-포장되고,
    상기 전달 비히클은 효소에 대해 생화학적으로 허용되는 담체를 추가로 포함하는, 방법.
  48. 제45항 내지 제47항 중 어느 한 항에 있어서,
    효소는 아밀라제, 사이클로덱스트리나제, 말토제닉 아밀라제, 또는 네오풀루라나제인, 방법.
  49. 제48항에 있어서,
    아밀라제는 포유류 타액 아밀라제, 포유류 췌장 아밀라제, 또는 미생물 아밀라제인, 방법.
  50. 제48항에 있어서,
    사이클로덱스트리나제는 미생물 사이클로덱스트리나제인, 방법.
  51. 제43항 내지 제50항 중 어느 한 항에 있어서,
    사이클로덱스트린은 알파 사이클로덱스트린, 베타 사이클로덱스트린, 또는 감마 사이클로덱스트린인, 방법.
  52. 제43항 내지 제51항 중 어느 한 항에 있어서,
    사이클로덱스트린은 혼합된 메틸화된/에틸화된 사이클로덱스트린 또는 소수성 알킬화된 사이클로덱스트린인, 방법,
  53. 제43항 내지 제52항 중 어느 한 항에 있어서,
    전달 비히클은 하나 이상의 추가 게스트 분자를 추가로 포함하는, 방법.
  54. 제53항에 있어서,
    추가 게스트 분자는 하나 이상의 식물성 테르펜을 포함하는, 방법.
  55. 제53항에 있어서,
    추가 게스트 분자는 유칼립톨, 구아이올, 휴물렌, 및/또는 델타-3 카렌을 포함하는, 방법.
  56. 제53항 내지 제55항 중 어느 한 항에 있어서,
    추가 게스트 분자는 식물 추출물 또는 조성물에 의해 제공되는, 방법.
  57. 제56항에 있어서,
    식물 추출물은 페퍼민트 추출물 및/또는 호로파 조성물인, 방법.
  58. 제57항에 있어서,
    페퍼민트 추출물은 페퍼민트 오일인, 방법.
  59. 제57항 또는 제58항에 있어서,
    호로파 조성물은 호로파 분말인, 방법.
  60. 제43항 내지 제59항 중 어느 한 항에 있어서,
    사이클로덱스트린 대 하나 이상의 게스트 분자의 비는 5:1 내지 1:5인, 방법.
  61. 제43항 내지 제60항 중 어느 한 항에 있어서,
    사이클로덱스트린은 알파 사이클로덱스트린인, 방법.
  62. 제43항 내지 제61항 중 어느 한 항에 있어서,
    전달 비히클은 약물 또는 전구 약물 게스트 분자를 추가로 포함하는, 방법.
  63. 제62항에 있어서,
    약물 또는 전구 약물 게스트 분자는 포스포디에스터라제 유형 5(PDE5) 억제제인, 방법.
  64. 제63항에 있어서,
    PDE5 억제제는 실데나필, 아바나필, 로데나필, 미로데나필, 타다라필, 바르데나필, 우데나필, 자프리나스트, 크라-차이-돔, 이카린, 벤즈아미데나필, 또는 다산타필인, 방법.
  65. 제43항 내지 제64항 중 어느 한 항에 있어서,
    생물학적으로 허용되는 담체는 약학적으로 허용되는 담체인, 방법.
  66. 제43항 내지 제65항 중 어느 한 항에 있어서,
    전달 비히클은 하나 이상의 게스트 분자의 지속 방출용으로 제형화되는, 방법.
  67. 제43항 또는 제45항 내지 제66항 중 어느 한 항에 있어서,
    기도 점액 기능장애는 낭포성 섬유증, 천식, 만성 폐쇄성 폐질환, 원발성 섬모운동 이상증, 비-낭포성 섬유증 기관지확장증, 범세기관지염, 또는 면역결핍 상태인 질환의 증상인, 방법.
  68. 제43항 또는 제45항 내지 제66항 중 어느 한 항에 있어서,
    기도 점액 기능장애는 폐 역학의 붕괴와 관련된 상태의 증상인, 방법.
  69. 제68항에 있어서,
    상태는 삽관, 마비, 고정, 또는 외과적 외상인, 방법.
  70. 제44항 내지 제66항 중 어느 한 항에 있어서,
    남성 인간 대상체는 발기 부전을 앓고 있는, 방법.
  71. 사이클로덱스트린 봉입물 복합체 전달 비히클로서,
    공동이 있는 사이클로덱스트린;
    사이클로덱스트린의 공동 내에 게스트 분자로서 적어도 부분적으로 유지되어 사이클로덱스트린 봉입물 복합체를 형성하는, 캄펜;
    PDE5 억제제; 및
    사이클로덱스트린 봉입물 복합체 및 PDE5 억제제에 대해 생물학적으로 허용되는 담체를 포함하며,
    상기 게스트 분자는 생물학적으로 허용되는 담체 내에서 사이클로덱스트린에 의해 안정적으로 유지되는, 사이클로덱스트린 봉입물 복합체 전달 비히클.
  72. 제71항에 있어서,
    게스트 분자를 유지하는 사이클로덱스트린을 소화할 수 있는 사이클로덱스트린-분해 활성을 갖는 효소를 추가로 포함하고,
    상기 효소는 비히클을 표적에 전달할 때 사이클로덱스트린-분해 활성이 활성화되어 사이클로덱스트린 공동에서 게스트 분자를 방출하도록 제형화되는, 전달 비히클.
  73. 제71항 또는 제72항에 있어서,
    PDE5 억제제는 게스트 분자를 추가로 포함하여, 봉입물 복합체로서 PDE5 억제제를 제공하는, 전달 비히클.
  74. 제71항 내지 제73항 중 어느 한 항에 있어서,
    PDE5 억제제는 실데나필, 아바나필, 로데나필, 미로데나필, 타다라필, 바르데나필, 우데나필, 자프리나스트, 크라-차이-돔, 이카린, 벤즈아미데나필, 또는 다산타필인, 전달 비히클.
  75. 사이클로덱스트린(CD) 봉입물 복합체 제형으로서,
    CD 봉입물 중의 유칼립톨을 포함하는 유칼립투스(미르타케아이(Myrtaceae)) 추출물;
    CD 봉입물 중의 캄펜을 포함하는 신카르피아 글로물리페라 추출물;
    CD 봉입물 중의 페퍼민트(멘타 피페리타) 오일;
    CD 봉입물 중의 카렌 델타 3을 포함하는 피너스 추출물;
    CD 봉입물 중의 호로파 추출물; 및
    CD 봉입물 중의 구아이올을 포함하는 불네시아 사르미엔토이 추출물을 포함하는, 사이클로덱스트린(CD) 봉입물 복합체 제형.
  76. 제75항에 있어서,
    시간 방출제; 선택적으로 K250 시간 방출제를 추가로 포함하는, 제형.
  77. 제75항 또는 제76항에 있어서,
    사이클로덱스트린 분해 효소; 선택적으로 아밀라제, 사이클로덱스트리나제, 말토제닉 아밀라제, 또는 네오풀루라나제; 선택적으로 포유류 타액 아밀라제, 포유류 췌장 아밀라제, 또는 미생물 아밀라제를 추가로 포함하는, 제형.
  78. 제75항 내지 제77항 중 어느 한 항에 있어서,
    각 봉입물 중의 사이클로덱스트린(CD)은 알파 사이클로덱스트린, 베타 사이클로덱스트린, 또는 감마 사이클로덱스트린인, 제형.
  79. 제75항 내지 제78항 중 어느 한 항에 있어서,
    칼슘 라우레이트를 추가로 포함하는, 제형.
  80. 제75항 내지 제79항 중 어느 한 항에 있어서,
    유칼립투스(미르타케아이(Myrtaceae)) 추출물은 약 4 내지 8 mg, 선택적으로 6 mg, 유칼립톨을 포함하고/하거나;
    신카르피아 글로물리페라 추출물은 약 4 내지 8 mg, 선택적으로 6 mg, 캄펜을 포함하고/하거나;
    페퍼민트(멘타 피페리타) 오일은 CD 봉입물 중에, 약 4 내지 8 mg, 선택적으로 6 mg으로 제공되고/되거나;
    피너스 추출물은 약 2 내지 6 mg, 선택적으로 4 mg, 카렌 델타 3을 포함하고/하거나;
    호로파 추출물은 CD 봉입물 중에, 약 2 내지 6 mg, 선택적으로 4 mg으로 제공되고/되거나,
    불네시아 사르미엔토이 추출물은 약 2 내지 6 mg, 선택적으로 4 mg, 구아이올을 포함하는, 제형.
  81. 제75항 내지 제79항 중 어느 한 항에 있어서,
    유칼립투스(미르타케아이(Myrtaceae)) CD 봉입물의 추출물은 유칼립톨 베타 CD 봉입물을 포함하고/하거나;
    신카르피아 글로물리페라 CD 봉입물의 추출물은 캄펜 베타 CD 봉입물을 포함하고/하거나;
    페퍼민트(멘타 피페리타) 오일은 베타 CD 봉입물에 적어도 부분적으로 제공되고/되거나;
    피너스 CD 봉입물의 추출물은 카렌 델타 3 베타 CD 봉입물을 포함하고/하거나;
    호로파 추출물은 감마 CD 봉입물에 적어도 부분적으로 제공되고/되거나;
    불네시아 사르미엔토이 CD 봉입물의 추출물은 구아이올 감마 CD 봉입물을 포함하는, 제형.
  82. 제75항 내지 제79항 중 어느 한 항에 있어서,
    휴물렌을 추가로 포함하는, 제형.
  83. 이를 필요로 하는 환자를 치료하기 위한 점액활성제로서의 제75항 내지 제82항 중 어느 한 항의 조성물의 용도.
  84. 점액활성 약제를 제형화하기 위한 제75항 내지 제82항 중 어느 한 항의 조성물의 용도.
  85. 이를 필요로 하는 환자를 치료하기 위한 점액활성제로서의 용도를 위한, 제75항 내지 제82항 중 어느 한 항의 조성물.
  86. 점액활성 약제를 제형화하기 위한 용도의, 제75항 내지 제82항 중 어느 한 항의 조성물.
  87. 제75항 내지 제82항 중 어느 한 항의 치료학적 유효량의 조성물을 환자에 투여하는 단계를 포함하는, 환자의 기도 장애를 치료하는 방법.
  88. 제87항에 있어서,
    유효량은 환자의 상기도 및/또는 하기도에서 점액을 제거하는 데 효과적인, 방법.
  89. 제87항 또는 제88항에 있어서,
    유효량은 점액활성제로서 효과적인; 선택적으로 거담제, 및/또는 점액용해제, 및/또는 점액동력학, 및/또는 점액조절제로서 효과적인, 방법.
  90. 제87항 내지 제89항 중 어느 한 항에 있어서,
    기도 장애는 점액의 과다분비 또는 농화(inspissation)를 특징으로 하는 호흡기 질환 또는 상태인, 방법.
  91. 제87항 내지 제90항 중 어느 한 항에 있어서,
    기도 장애는 천식, 만성 폐쇄성 폐질환(COPD), 낭포성 섬유증(CF), CF 관련 기관지확장증, 비CF 기관지확장증, 바이러스성 세기관지염, 세균성 세기관지염, 또는 미생물(선택적으로 세균성 또는 바이러스성) 감염인, 방법.
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