JP2021523889A - Ｓ−アポモルフィンの結晶形 - Google Patents
Ｓ−アポモルフィンの結晶形 Download PDFInfo
- Publication number
- JP2021523889A JP2021523889A JP2020561016A JP2020561016A JP2021523889A JP 2021523889 A JP2021523889 A JP 2021523889A JP 2020561016 A JP2020561016 A JP 2020561016A JP 2020561016 A JP2020561016 A JP 2020561016A JP 2021523889 A JP2021523889 A JP 2021523889A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- hydrochloride hydrate
- pharmaceutical composition
- apomorphine hydrochloride
- hydrate salt
- powder
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- 229960004046 apomorphine Drugs 0.000 title claims abstract description 95
- 239000013078 crystal Substances 0.000 title description 3
- VMWNQDUVQKEIOC-ZDUSSCGKSA-N (6as)-6-methyl-5,6,6a,7-tetrahydro-4h-dibenzo[de,g]quinoline-10,11-diol Chemical compound C([C@@H]1N(C)CC2)C3=CC=C(O)C(O)=C3C3=C1C2=CC=C3 VMWNQDUVQKEIOC-ZDUSSCGKSA-N 0.000 claims abstract description 79
- DKAGJZJALZXOOV-UHFFFAOYSA-N hydrate;hydrochloride Chemical compound O.Cl DKAGJZJALZXOOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 57
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 claims description 59
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 28
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 21
- 239000000843 powder Substances 0.000 claims description 18
- -1 S-apomorphine cation Chemical class 0.000 claims description 15
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 14
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 13
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 10
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 claims description 8
- 206010002026 amyotrophic lateral sclerosis Diseases 0.000 claims description 6
- 239000007788 liquid Substances 0.000 claims description 6
- 208000005264 motor neuron disease Diseases 0.000 claims description 6
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 6
- 208000032319 Primary lateral sclerosis Diseases 0.000 claims description 4
- 206010046298 Upper motor neurone lesion Diseases 0.000 claims description 4
- 239000002775 capsule Substances 0.000 claims description 4
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 claims description 4
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 claims description 4
- 201000010901 lateral sclerosis Diseases 0.000 claims description 4
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 claims description 4
- 239000003826 tablet Substances 0.000 claims description 4
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 claims description 3
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 claims description 3
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 claims description 2
- 208000023105 Huntington disease Diseases 0.000 claims description 2
- 208000026072 Motor neurone disease Diseases 0.000 claims description 2
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 claims description 2
- 230000007850 degeneration Effects 0.000 claims description 2
- CXWQXGNFZLHLHQ-DPFCLETOSA-N apomorphine hydrochloride Chemical class [H+].[H+].O.[Cl-].[Cl-].C([C@H]1N(C)CC2)C3=CC=C(O)C(O)=C3C3=C1C2=CC=C3.C([C@H]1N(C)CC2)C3=CC=C(O)C(O)=C3C3=C1C2=CC=C3 CXWQXGNFZLHLHQ-DPFCLETOSA-N 0.000 claims 1
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 claims 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 20
- 238000002411 thermogravimetry Methods 0.000 description 11
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 9
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 9
- 238000002441 X-ray diffraction Methods 0.000 description 8
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 8
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 7
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 6
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 6
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 6
- 239000008297 liquid dosage form Substances 0.000 description 5
- 239000000463 material Substances 0.000 description 5
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 5
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 4
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 4
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 description 4
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 4
- 239000007790 solid phase Substances 0.000 description 4
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 4
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 4
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 4
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 3
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 3
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 3
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 3
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 3
- 238000001144 powder X-ray diffraction data Methods 0.000 description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 3
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 3
- 230000004044 response Effects 0.000 description 3
- 239000008299 semisolid dosage form Substances 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 3
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 3
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 229960003990 apomorphine hydrochloride Drugs 0.000 description 2
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 2
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 2
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 238000011161 development Methods 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 2
- 229940112141 dry powder inhaler Drugs 0.000 description 2
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 2
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 2
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 2
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 2
- 230000036541 health Effects 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- 238000001361 intraarterial administration Methods 0.000 description 2
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 2
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 2
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N methylparaben Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000643 oven drying Methods 0.000 description 2
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 2
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 2
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 2
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 2
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 2
- 238000012385 systemic delivery Methods 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 2
- 238000012384 transportation and delivery Methods 0.000 description 2
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 2
- 208000012661 Dyskinesia Diseases 0.000 description 1
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005033 Fourier transform infrared spectroscopy Methods 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M Sodium bisulfite Chemical compound [Na+].OS([O-])=O DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000000692 Student's t-test Methods 0.000 description 1
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 239000012190 activator Substances 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 230000000181 anti-adherent effect Effects 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 239000003212 astringent agent Substances 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- 210000000845 cartilage Anatomy 0.000 description 1
- 230000003915 cell function Effects 0.000 description 1
- 239000002738 chelating agent Substances 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 150000001860 citric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 210000004351 coronary vessel Anatomy 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 239000002178 crystalline material Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 238000013480 data collection Methods 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 1
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 239000003210 dopamine receptor blocking agent Substances 0.000 description 1
- 238000011143 downstream manufacturing Methods 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 239000000890 drug combination Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 239000010419 fine particle Substances 0.000 description 1
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 1
- 239000004088 foaming agent Substances 0.000 description 1
- 235000010855 food raising agent Nutrition 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 238000000227 grinding Methods 0.000 description 1
- JEGUKCSWCFPDGT-UHFFFAOYSA-N h2o hydrate Chemical compound O.O JEGUKCSWCFPDGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 238000007913 intrathecal administration Methods 0.000 description 1
- 238000007914 intraventricular administration Methods 0.000 description 1
- 150000008040 ionic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 1
- 230000001926 lymphatic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000873 masking effect Effects 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 229940071648 metered dose inhaler Drugs 0.000 description 1
- 239000004292 methyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 229960002216 methylparaben Drugs 0.000 description 1
- 239000012046 mixed solvent Substances 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 210000004400 mucous membrane Anatomy 0.000 description 1
- 239000002105 nanoparticle Substances 0.000 description 1
- 210000003928 nasal cavity Anatomy 0.000 description 1
- 239000006199 nebulizer Substances 0.000 description 1
- 230000004770 neurodegeneration Effects 0.000 description 1
- 230000007823 neuropathy Effects 0.000 description 1
- 201000001119 neuropathy Diseases 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000346 nonvolatile oil Substances 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 1
- 229940100688 oral solution Drugs 0.000 description 1
- 239000006201 parenteral dosage form Substances 0.000 description 1
- 208000033808 peripheral neuropathy Diseases 0.000 description 1
- 230000035699 permeability Effects 0.000 description 1
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 1
- 229940127557 pharmaceutical product Drugs 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 1
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 1
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 description 1
- 239000006215 rectal suppository Substances 0.000 description 1
- 210000000664 rectum Anatomy 0.000 description 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 229940079827 sodium hydrogen sulfite Drugs 0.000 description 1
- 235000010267 sodium hydrogen sulphite Nutrition 0.000 description 1
- 229940124818 soft mist inhaler Drugs 0.000 description 1
- 238000000935 solvent evaporation Methods 0.000 description 1
- 238000000527 sonication Methods 0.000 description 1
- 210000000278 spinal cord Anatomy 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 238000004808 supercritical fluid chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 1
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 1
- 238000012353 t test Methods 0.000 description 1
- 230000008685 targeting Effects 0.000 description 1
- 210000002435 tendon Anatomy 0.000 description 1
- 210000001550 testis Anatomy 0.000 description 1
- 210000000115 thoracic cavity Anatomy 0.000 description 1
- 239000008181 tonicity modifier Substances 0.000 description 1
- 239000006208 topical dosage form Substances 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 210000005239 tubule Anatomy 0.000 description 1
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 1
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 1
- 230000003442 weekly effect Effects 0.000 description 1
- 230000004580 weight loss Effects 0.000 description 1
- 230000036642 wellbeing Effects 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D221/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00
- C07D221/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00 condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D221/04—Ortho- or peri-condensed ring systems
- C07D221/18—Ring systems of four or more rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
- C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
- C07B2200/13—Crystalline forms, e.g. polymorphs
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Abstract
本発明は、新規な結晶性Ｓ−アポモルフィン塩酸塩水和物塩に関する。
Description
本発明は、Ｓ−アポモルフィンの新規な塩酸塩水和物塩およびそれを含む医薬組成物に関する。Ｓ−アポモルフィン組成物は、筋萎縮性側索硬化症を含むヒトの疾患の安全かつ効果的な治療に使用することができる。そのような結晶性物質は、様々な薬物送達系において医薬組成物中の固体剤形、半固体剤形、または液体剤形を調製するために使用することができる。これらの剤形は、神経変性もしくは運動障害、またはそれらに関連する状態の予防および／または治療に有用である。
医薬組成物中の活性医薬成分（ＡＰＩ）は、化学誘導体、溶媒和物、水和物、共結晶および／または塩を含む様々な異なる化学形態で調製することができる。このような化合物は、同じ化学組成の異なる物理的形態で調製することもできる。例えば、それらは非晶質であってもよく、異なる結晶形（多形体）を有していてもよく、および／または元のＡＰＩの化学組成を変化させることなく異なる溶媒和または水和状態で存在していてもよい。
医薬的に有用な化合物の新規な塩の発見は、そのような化合物の物理化学的特性およびその後の臨床性能を改善する機会を提供する。加えて、それは、例えば、標的化／持続放出プロファイル、より大きな物理的安定性に起因する貯蔵期間の改善、粒子サイズまたは粒度分布の改善、あるいは、送達経路の変更を含むがこれに限定されない、より容易な下流の処理のための粉末流動性および操作性を有するＡＰＩの医薬剤形を設計するために利用可能な資源のアレイを拡大する。例えば、同じ化学組成の複数の結晶形態（多形体）は、互いに異なる水溶性を有することができ、典型的には、多形体が熱力学的により安定であるほど、それは溶解性が低くなる。
加えて、ＡＰＩの多形体は、固相安定性及び長期保存性、インビボでの異なる半減期、高いバイオアベイラビリティ、粒子形態、蒸気圧、密度、色、融点及び圧縮性のような物理化学的特性においても異なることがある。しかしながら時として、所望の多形体を一貫して製造することが困難である場合、それらの水溶性における改善がほとんどない場合、または全ての多形体の特徴付けが困難である場合、が存在する。また、１つの多形体のみが発見された場合には、ＡＰＩの物理的化学的性質を操作し改善する機会が少なくなる。これらの制限は、ＡＰＩ製剤が使用可能な剤型となることに悪影響を及ぼす可能性があり、また、製薬企業がＡＰＩの開発を断念せざるを得なくなる可能性もある。
従って、このような制限に対処し、並びに水溶解度、溶解速度、バイオアベイラビリティ、Ｃｍａｘ、Ｔｍａｘ、半減期、固相安定性、貯蔵寿命、下流工程での加工性（流動性、圧縮性、脆化度、粒子径、粒度分布等）、非晶質化合物の結晶化、多形の多様性の減少、毒性の減少、味覚マスキング、及び／又はその生産及び製造方法の効率のようなＡＰＩの特性を向上させることができる、溶媒和されていない塩、溶媒和された塩、又はそれらの混合物のような新規な塩を生成することは極めて重要である。固体剤形の経口送達のためには、このような改良された特性を有し、特に、水溶性および固相安定性を増加させる、薬物材料の新規な結晶性分子複合体を有することがしばしば有利である。また、一般に、そのような固体形態の溶解速度を増加させ、バイオアベイラビリティを増加させ、治療効果を速めるためにより迅速な発現（ｏｎｓｅｔ）を提供することが望ましい。加えて、用量ベースの用量で、他の既存の形態と比較して、対象に投与した場合に、より迅速にピーク血漿レベルに達し、より長く持続する治療血漿濃度を有する結晶形態を有することは有用である。
Ｓ−アポモルフィンは、神経障害の治療のための弱いドーパミン拮抗薬である。Ｓ−（＋）−１０，１１−ジヒドロキシアポルフィンまたは（Ｓ）−（＋）−アポモルフィンとしても知られるＳ−アポモルフィンは、以下の化学構造で表される：
Ｓ−アポモルフィンの物理化学的性質に関連する制限のために、固体形態の安定性、水溶性、及びインビボ透過性を含む物理化学的性質を改善した新規な塩を開発する必要がある。これらの新規な塩は、経口投与に使用するために製剤化して、より迅速な発現を達成するか、またはおそらくその臨床プロファイルを改善することができる。非溶媒和物及び溶媒和物（例えば、水和物および混合溶媒和物ならびに塩の溶媒和物）、並びにそれらの混合物を含むがこれらに限定されないＳ−アポモルフィンの新規な塩を生成することによって、これらの制限に取り組むことが可能であり、それは、溶解速度を改変し、薬物の臨床薬物動態及び有効性を最適化することができる。これらの新規な塩はＳ−アポモルフィンの新規な剤形の開発に用いることができる。
本発明は、Ｓ−アポモルフィンの新規な結晶性塩酸塩水和物塩（ｃｒｙｓｔａｌｌｉｎｅ ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ ｈｙｄｒａｔｅ ｓａｌｔ）、並びに塩酸塩水和物塩を含む医薬組成物及び医薬剤形に関する。いくつかの実施形態において、塩酸塩水和物塩（ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ ｈｙｄｒａｔｅ ｓａｌｔ）は、Ｓ−アポモルフィン遊離型と比較して、改善された溶解性、安定性、経口バイオアベイラビリティ、および／または安全性プロファイルを有する。さらに、本開示は、Ｓ−アポモルフィン塩酸塩水和物塩の調製のための方法、ならびにＳ−アポモルフィン塩酸塩水和物塩を含む医薬組成物および医薬剤形をさらに含む。本発明の一態様は、結晶性Ｓ−アポモルフィン塩酸塩水和物塩を提供する。
別の実施形態において、塩は、約１：１：０．３０〜０．５５であるＳ−アポモルフィンカチオン：塩酸塩アニオン：水のモル比を有する。
別の実施形態において、Ｓ−アポモルフィン塩酸塩水和物塩は、約１．７５〜３．２％の水分含有量を有する。
別の実施形態において、Ｓ−アポモルフィン塩酸塩水和物塩は、約１．７５〜３．２％の水分含有量を有する。
別の実施形態において、Ｓ−アポモルフィン塩酸塩水和物塩は、Ｓ−アポモルフィン塩酸塩半水和物塩である。
別の実施形態において、Ｓ−アポモルフィンの塩は、約７．９９、８．８１、１０．１７、１１．００、１１．６０、１３．３９、１５．９８、１６．５８、１８．９０、２０．３０、２２．２２、２３．３８、２４．３１、２５．３９、２５．８０または２６．９０＋／−０．２度の２θに任意の１つ以上のピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを特徴とする。
別の実施形態において、Ｓ−アポモルフィンの塩は、約７．９９、８．８１、１０．１７、１１．００、１１．６０、１３．３９、１５．９８、１６．５８、１８．９０、２０．３０、２２．２２、２３．３８、２４．３１、２５．３９、２５．８０または２６．９０＋／−０．２度の２θに任意の１つ以上のピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを特徴とする。
別の態様において、Ｓ−アポモルフィンの新規な塩は、種々の薬物送達系における医薬組成物中の固体剤形、半固体剤形、または液体剤形の製造に使用される。１つの実施形態において、固体剤形は、錠剤またはカプセル剤の剤形から選択される。
別の実施形態において、液体剤形は、経口用溶液、例えば鼻腔内または肺内投与のような滴下投与またはスプレー投与のための溶液、および例えば筋肉内（ＩＭ）、皮下（ＳＣ）または静脈内（ＩＶ）投与のような非経口投与から選択される。
別の態様において、本発明は、Ｓ−アポモルフィン塩酸塩水和物塩を含む医薬組成物または剤形を提供する。
いくつかの実施形態において、Ｓ−アポモルフィンの新規な塩酸塩水和物塩は、Ｓ−アポモルフィンの結晶性の処方されていない遊離形態と比較して、投与後に改善された物理化学的特性および／または改変された薬物動態を有する。適切な投与経路には、非経口、経腸、および局所投与、例えば経口、舌下、頬側（ｂｕｃｃａｌ）、鼻腔、肺、例えば吸入、経皮、および薬物が全身送達を意図する任意の他の適切な経路が含まれる。また、Ｓ−アポモルフィンが処方される異なる症状を治療するために局所的に（ｌｏｃａｌｌｙ）（例えば局所用（ｔｏｐｉｃａｌ）、眼用）投与することもできる。
いくつかの実施形態において、Ｓ−アポモルフィンの新規な塩酸塩水和物塩は、Ｓ−アポモルフィンの結晶性の処方されていない遊離形態と比較して、投与後に改善された物理化学的特性および／または改変された薬物動態を有する。適切な投与経路には、非経口、経腸、および局所投与、例えば経口、舌下、頬側（ｂｕｃｃａｌ）、鼻腔、肺、例えば吸入、経皮、および薬物が全身送達を意図する任意の他の適切な経路が含まれる。また、Ｓ−アポモルフィンが処方される異なる症状を治療するために局所的に（ｌｏｃａｌｌｙ）（例えば局所用（ｔｏｐｉｃａｌ）、眼用）投与することもできる。
本発明の別の態様は、Ｓ−アポモルフィンが適用となる疾患または障害、例えば、運動ニューロン疾患、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、原発性側索硬化症（ＰＬＳ）、ハンチントン病、アルツハイマー病、パーキンソン病、または加齢性黄斑変性の治療方法を提供する。
本発明の上記および他の特徴および利点は、添付の図面を参照して以下の詳細な説明からさらに明らかになるであろう。このような説明は、本発明を例示するものであり、本発明を限定するものではない。図面及び実施例によって説明されるものを含む、本文中の開示された発明の明白な変形は、本開示を有する当業者に容易に明らかであり、そのような変形は本発明の一部であると考えられる。
用語「活性医薬成分」または「Ｓ−アポモルフィン（Ｓ−ａｐｏｍｏｒｐｈｉｎｅ）」は、生物学的に活性である医薬品中の物質を指す。
本明細書中で使用される、用語「予防する（ｐｒｅｖｅｎｔ）」、「予防すること（ｐｒｅｖｅｎｔｉｎｇ）」または「予防（ｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎ）」は、健康および福祉を保護し、促進し、維持すること、または疾患、障害、および死を予防することを意味する。
本明細書中で使用される、用語「予防する（ｐｒｅｖｅｎｔ）」、「予防すること（ｐｒｅｖｅｎｔｉｎｇ）」または「予防（ｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎ）」は、健康および福祉を保護し、促進し、維持すること、または疾患、障害、および死を予防することを意味する。
本明細書で使用される、用語「治療する（ｔｒｅａｔ）」、「治療すること（ｔｒｅａｔｉｎｇ）」または「治療（ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）」は、疾患の１つ以上の症状または特徴を軽減、低減または除去することを意味し、疾患の治癒、緩和、予防または進行を遅らせることができる。
用語「治療有効量」は、所望の生物学的または薬理学的応答、例えば、疾患または障害の症状を予防、軽減または改善する；基礎にある疾患の過程または進行を遅らせる、停止する、または逆転させる；細胞機能を部分的または完全に回復させる；治療を受けている対象の生存期間を延ばす、のに有効な、単独でまたは他の活性成分と組み合わせたＳ−アポモルフィンの量を意味する。
用語「患者」または「対象」には、哺乳動物、特にヒトが含まれる。一実施形態において、患者または対象はヒトである。別の実施形態において、患者または対象はヒト男性である。別の実施形態において、患者または対象はヒト女性である。
用語「有意な」または「有意に」は、０．０５の有意レベルでｔ検定によって決定される。
「塩」という用語は、酸と塩基の中和反応から生じるイオン性化合物を指し、本発明の組成物の場合、イオンの１つがＳ−アポモルフィンであり、反対の電荷を有するイオンの１つがコフォーマー（ｃｏｆｏｒｍｅｒ）であり、それによって生成物は中性（正味の電荷を持たない）である。塩という用語は、水和物を含む塩の溶媒和物を含む。
「塩」という用語は、酸と塩基の中和反応から生じるイオン性化合物を指し、本発明の組成物の場合、イオンの１つがＳ−アポモルフィンであり、反対の電荷を有するイオンの１つがコフォーマー（ｃｏｆｏｒｍｅｒ）であり、それによって生成物は中性（正味の電荷を持たない）である。塩という用語は、水和物を含む塩の溶媒和物を含む。
本発明は、新規な結晶性Ｓ−アポモルフィン塩酸塩水和物塩、ならびにそれを含む医薬組成物および剤形に関する。いくつかの実施形態において、Ｓ−アポモルフィン塩は、結晶性Ｓ−アポモルフィン遊離形と比較して、改善された溶解度、安定性、経口バイオアベイラビリティ、および／または安全性プロファイルを有する。本発明はさらに、Ｓ−アポモルフィン塩酸塩水和物塩の使用に関する。
一実施形態において、Ｓ−アポモルフィンカチオン：塩酸塩アニオン：水のモル比は約１：１：０．３０〜０．５５である。さらなる実施形態において、Ｓ−アポモルフィンカチオン：塩酸塩アニオン：水のモル比は、約：１：１：０．３０〜０．４、１：１：０．３０〜０．３５、１：１：０．３５〜０．４０、１：１：０．４０〜０．５０、１：１：０．４０〜０．４５、１：１：０．４５〜０．５０、１：１：０．４１〜０．４５、１：１：０．４２〜０．４４、１：１：０．４３および１：１：０．５０〜０．５５からなる群より選択される。
別の実施形態において、Ｓ−アポモルフィン塩酸塩水和物塩は、約１．７５〜３．２％の水分含有量を有する。さらなる実施形態において、Ｓ−アポモルフィン塩酸塩水和物塩は、約：１．２〜１．５％、１．５〜１．７５％、１．７５％〜２．０％、２．０〜２．５％、２．２〜２．８％、２．３〜２．７％、２．４〜２．６％、２．４６％、２．５％、２．５〜２．７５％、２．７５％〜３．０％、３．０〜３．１５％、および３．１〜３．２％からなる群より選択される水分含有量を有する。
別の実施形態において、Ｓ−アポモルフィン塩酸塩水和物塩は、Ｓ−アポモルフィン塩酸塩半水和物塩である。
Ｓ−アポモルフィン塩酸塩水和物塩は、乾燥または溶媒を支援する粉砕、加熱、スラリー、超音波処理、超臨界流体法あるいは単一または混合溶媒系におけるそれらの溶液の溶媒蒸発などの公知の技術を用いて調製することができる。
Ｓ−アポモルフィン塩酸塩水和物塩は、乾燥または溶媒を支援する粉砕、加熱、スラリー、超音波処理、超臨界流体法あるいは単一または混合溶媒系におけるそれらの溶液の溶媒蒸発などの公知の技術を用いて調製することができる。
別の実施形態において、Ｓ−アポモルフィン塩酸塩水和物塩は、約７．９９±０．２度の２θに粉末Ｘ線回折ピークを含む粉末Ｘ線回折パターン（Ｃｕ Ｘ線源）によって特徴付けられる。別の実施形態において、Ｓ−アポモルフィン塩酸塩水和物塩は、約８．８１±０．２度の２θに粉末Ｘ線回折ピークを含む粉末Ｘ線回折パターン（Ｃｕ Ｘ線源）によって特徴付けられる。別の実施形態において、Ｓ−アポモルフィン塩酸塩水和物塩は、約１０．１７±０．２度の２θに粉末Ｘ線回折ピークを含む粉末Ｘ線回折パターン（Ｃｕ Ｘ線源）によって特徴付けられる。別の実施形態において、Ｓ−アポモルフィン塩酸塩水和物塩は、約１１．００±０．２度の２θに粉末Ｘ線回折ピークを含む粉末Ｘ線回折パターン（Ｃｕ Ｘ線源）によって特徴付けられる。別の実施形態において、Ｓ−アポモルフィン塩酸塩水和物塩は、約１１．６０±０．２度の２θに粉末Ｘ線回折ピークを含む粉末Ｘ線回折パターン（Ｃｕ Ｘ線源）によって特徴付けられる。別の実施形態において、Ｓ−アポモルフィン塩酸塩水和物塩は、約１３．３９±０．２度の２θに粉末Ｘ線回折ピークを含む粉末Ｘ線回折パターン（Ｃｕ Ｘ線源）によって特徴付けられる。別の実施形態において、Ｓ−アポモルフィン塩酸塩水和物塩は、約１５．９８±０．２度の２θに粉末Ｘ線回折ピークを含む粉末Ｘ線回折パターン（Ｃｕ Ｘ線源）によって特徴付けられる。別の実施形態において、Ｓ−アポモルフィン塩酸塩水和物塩は、約１６．５８±０．２度の２θに粉末Ｘ線回折ピークを含む粉末Ｘ線回折パターン（Ｃｕ Ｘ線源）によって特徴付けられる。別の実施形態において、Ｓ−アポモルフィン塩酸塩水和物塩は、約１８．９０±０．２度の２θに粉末Ｘ線回折ピークを含む粉末Ｘ線回折パターン（Ｃｕ Ｘ線源）によって特徴付けられる。別の実施形態において、Ｓ−アポモルフィン塩酸塩水和物塩は、約２０．３０±０．２度の２θに粉末Ｘ線回折ピークを含む粉末Ｘ線回折パターン（Ｃｕ Ｘ線源）によって特徴付けられる。別の実施形態において、Ｓ−アポモルフィン塩酸塩水和物塩は、約２２．２２±０．２度の２θに粉末Ｘ線回折ピークを含む粉末Ｘ線回折パターン（Ｃｕ Ｘ線源）によって特徴付けられる。別の実施形態において、Ｓ−アポモルフィン塩酸塩水和物塩は、約２３．３８±０．２度の２θに粉末Ｘ線回折ピークを含む粉末Ｘ線回折パターン（Ｃｕ Ｘ線源）によって特徴付けられる。別の実施形態において、Ｓ−アポモルフィン塩酸塩水和物塩は、約２４．３１±０．２度の２θに粉末Ｘ線回折ピークを含む粉末Ｘ線回折パターン（Ｃｕ Ｘ線源）によって特徴付けられる。別の実施形態において、Ｓ−アポモルフィン塩酸塩水和物塩は、約２５．３９±０．２度の２θに粉末Ｘ線回折ピークを含む粉末Ｘ線回折パターン（Ｃｕ Ｘ線源）によって特徴付けられる。別の実施形態において、Ｓ−アポモルフィン塩酸塩水和物塩は、約２５．８０±０．２度の２θに粉末Ｘ線回折ピークを含む粉末Ｘ線回折パターン（Ｃｕ Ｘ線源）によって特徴付けられる。別の実施形態において、Ｓ−アポモルフィン塩酸塩水和物塩は、約２６．９０±０．２度の２θに粉末Ｘ線回折ピークを含む粉末Ｘ線回折パターン（Ｃｕ Ｘ線源）によって特徴付けられる。別の実施形態において、Ｓ−アポモルフィン塩酸塩水和物塩は、２θが７．９９、８．８１、１０．１７、１１．００、１１．６０、１３．３９、１５．９８、１６．５８、１８．９０、２０．３０、２２．２２、２３．３８、２４．３１、２５．３９、２５．８０及び２６．９０±０．２度からなる群より選択される任意の２つ以上の粉末Ｘ線回折ピークを含む粉末Ｘ線回折パターン（Ｃｕ Ｘ線源）によって特徴付けられる。別の実施形態において、Ｓ−アポモルフィン塩酸塩水和物塩は、２θが７．９９、８．８１、１０．１７、１１．００、１１．６０、１３．３９、１５．９８、１６．５８、１８．９０、２０．３０、２２．２２、２３．３８、２４．３１、２５．３９、２５．８０及び２６．９０±０．２度からなる群より選択される任意の３つ以上の粉末Ｘ線回折ピークを含む粉末Ｘ線回折パターン（Ｃｕ Ｘ線源）によって特徴付けられる。別の実施形態において、Ｓ−アポモルフィン塩酸塩水和物塩は、２θが７．９９、８．８１、１０．１７、１１．００、１１．６０、１３．３９、１５．９８、１６．５８、１８．９０、２０．３０、２２．２２、２３．３８、２４．３１、２５．３９、２５．８０及び２６．９０±０．２度からなる群より選択される任意の４つ以上の粉末Ｘ線回折ピークを含む粉末Ｘ線回折パターン（Ｃｕ Ｘ線源）によって特徴付けられる。別の実施形態において、Ｓ−アポモルフィン塩酸塩水和物塩は、２θが７．９９、８．８１、１０．１７、１１．００、１１．６０、１３．３９、１５．９８、１６．５８、１８．９０、２０．３０、２２．２２、２３．３８、２４．３１、２５．３９、２５．８０及び２６．９０±０．２度からなる群より選択される任意の５つ以上の粉末Ｘ線回折ピークを含む粉末Ｘ線回折パターン（Ｃｕ Ｘ線源）によって特徴付けられる。別の実施形態において、Ｓ−アポモルフィン塩酸塩水和物塩は、２θが７．９９、８．８１、１０．１７、１１．００、１１．６０、１３．３９、１５．９８、１６．５８、１８．９０、２０．３０、２２．２２、２３．３８、２４．３１、２５．３９、２５．８０及び２６．９０±０．２度からなる群より選択される任意の６つ以上の粉末Ｘ線回折ピークを含む粉末Ｘ線回折パターン（Ｃｕ Ｘ線源）によって特徴付けられる。別の実施形態において、Ｓ−アポモルフィン塩酸塩水和物塩は、２θが７．９９、８．８１、１０．１７、１１．００、１１．６０、１３．３９、１５．９８、１６．５８、１８．９０、２０．３０、２２．２２、２３．３８、２４．３１、２５．３９、２５．８０及び２６．９０±０．２度からなる群より選択される任意の７つ以上の粉末Ｘ線回折ピークを含む粉末Ｘ線回折パターン（Ｃｕ Ｘ線源）によって特徴付けられる。別の実施形態において、Ｓ−アポモルフィン塩酸塩水和物塩は、２θが７．９９、８．８１、１０．１７、１１．００、１１．６０、１３．３９、１５．９８、１６．５８、１８．９０、２０．３０、２２．２２、２３．３８、２４．３１、２５．３９、２５．８０及び２６．９０±０．２度からなる群より選択される任意の８つ以上の粉末Ｘ線回折ピークを含む粉末Ｘ線回折パターン（Ｃｕ Ｘ線源）によって特徴付けられる。別の実施形態において、Ｓ−アポモルフィン塩酸塩水和物塩は、２θが７．９９、８．８１、１０．１７、１１．００、１１．６０、１３．３９、１５．９８、１６．５８、１８．９０、２０．３０、２２．２２、２３．３８、２４．３１、２５．３９、２５．８０及び２６．９０±０．２度からなる群より選択される任意の９つ以上の粉末Ｘ線回折ピークを含む粉末Ｘ線回折パターン（Ｃｕ Ｘ線源）によって特徴付けられる。別の実施形態において、Ｓ−アポモルフィン塩酸塩水和物塩は、２θが７．９９、８．８１、１０．１７、１１．００、１１．６０、１３．３９、１５．９８、１６．５８、１８．９０、２０．３０、２２．２２、２３．３８、２４．３１、２５．３９、２５．８０及び２６．９０±０．２度からなる群より選択される任意の１０以上の粉末Ｘ線回折ピークを含む粉末Ｘ線回折パターン（Ｃｕ Ｘ線源）によって特徴付けられる。別の実施形態において、Ｓ−アポモルフィン塩酸塩水和物塩は、２θが７．９９、８．８１、１０．１７、１１．００、１１．６０、１３．３９、１５．９８、１６．５８、１８．９０、２０．３０、２２．２２、２３．３８、２４．３１、２５．３９、２５．８０及び２６．９０±０．２度からなる群より選択される任意の１１以上の粉末Ｘ線回折ピークを含む粉末Ｘ線回折パターン（Ｃｕ Ｘ線源）によって特徴付けられる。別の実施形態において、Ｓ−アポモルフィン塩酸塩水和物塩は、２θが７．９９、８．８１、１０．１７、１１．００、１１．６０、１３．３９、１５．９８、１６．５８、１８．９０、２０．３０、２２．２２、２３．３８、２４．３１、２５．３９、２５．８０及び２６．９０±０．２度からなる群より選択される任意の１２以上の粉末Ｘ線回折ピークを含む粉末Ｘ線回折パターン（Ｃｕ Ｘ線源）によって特徴付けられる。別の実施形態において、Ｓ−アポモルフィン塩酸塩水和物塩は、２θが７．９９、８．８１、１０．１７、１１．００、１１．６０、１３．３９、１５．９８、１６．５８、１８．９０、２０．３０、２２．２２、２３．３８、２４．３１、２５．３９、２５．８０及び２６．９０±０．２度からなる群より選択される任意の１３以上の粉末Ｘ線回折ピークを含む粉末Ｘ線回折パターン（Ｃｕ Ｘ線源）によって特徴付けられる。別の実施形態において、Ｓ−アポモルフィン塩酸塩水和物塩は、２θが７．９９、８．８１、１０．１７、１１．００、１１．６０、１３．３９、１５．９８、１６．５８、１８．９０、２０．３０、２２．２２、２３．３８、２４．３１、２５．３９、２５．８０及び２６．９０±０．２度からなる群より選択される任意の１４以上の粉末Ｘ線回折ピークを含む粉末Ｘ線回折パターン（Ｃｕ Ｘ線源）によって特徴付けられる。別の実施形態において、Ｓ−アポモルフィン塩酸塩水和物塩は、２θが７．９９、８．８１、１０．１７、１１．００、１１．６０、１３．３９、１５．９８、１６．５８、１８．９０、２０．３０、２２．２２、２３．３８、２４．３１、２５．３９、２５．８０及び２６．９０±０．２度からなる群より選択される任意の１５以上の粉末Ｘ線回折ピークを含む粉末Ｘ線回折パターン（Ｃｕ Ｘ線源）によって特徴付けられる。別の実施形態において、Ｓ−アポモルフィン塩酸塩水和物塩は、２θが７．９９、８．８１、１０．１７、１１．００、１１．６０、１３．３９、１５．９８、１６．５８、１８．９０、２０．３０、２２．２２、２３．３８、２４．３１、２５．３９、２５．８０及び２６．９０±０．２度に粉末Ｘ線回折ピークを含む粉末Ｘ線回折パターン（Ｃｕ Ｘ線源）によって特徴付けられる。別の実施形態において、Ｓ−アポモルフィン塩酸塩水和物塩は、２θが７．９９、８．８１、１０．１７、１１．００、１１．６０、１３．３９、１５．９８、１６．５８、１８．９０、２０．３０、２２．２２、２３．３８、２４．３１、２５．３９、２５．８０及び２６．９０±０．２度に粉末Ｘ線回折ピークを含む粉末Ｘ線回折パターン（Ｃｕ Ｘ線源）によって特徴付けられる。
別の態様において、Ｓ−アポモルフィンの新規な塩は、種々の薬物送達系における医薬組成物中の固体剤形、半固体剤形、または液体剤形の開発のために使用される。塩に加えて、そのような医薬剤形は、限定されるものではないが、結合剤、充填剤、潤滑剤、乳化剤、懸濁化剤、甘味剤、フレーバー、保存剤、緩衝剤、湿潤剤、崩壊剤、発泡剤、および他の従来の賦形剤および添加剤を含む、１以上の薬学的に許容される担体を含み得る。薬物送達経路には、経口、非経口、舌下、頬側、鼻、吸入、経皮、および薬物が全身送達を意図する任意の他の適切な経路が含まれるが、これらに限定されない。また、Ｓ−アポモルフィンが処方される異なる症状を治療するために局所的に（例えば局所用、眼用）投与することもできる。
一実施形態において、固体剤形は、錠剤またはカプセル剤の剤形から選択される。
別の実施形態において、液体剤形は、経口用溶液、滴下投与またはスプレー投与のための溶液、および非経口投与から選択される。
別の実施形態において、液体剤形は、経口用溶液、滴下投与またはスプレー投与のための溶液、および非経口投与から選択される。
本発明の別の態様は、Ｓ−アポモルフィンが適用となる疾患の予防および／または治療、例えば、ＡＬＳの治療の方法を提供する。
本発明の医薬組成物は、治療有効量のＳ−アポモルフィンＨＣｌおよび少なくとも１つの薬学的に許容される賦形剤を含む。用語「賦形剤」は、薬学的に活性な成分（Ｓ−アポモルフィンＨＣｌ）の担体として使用される、薬学的に許容される不活性物質を指し、抗付着剤、結合剤、コーティング剤、崩壊剤、充填剤、希釈剤、溶媒、フレーバー、膨張剤、着色剤、流動促進剤、分散剤、湿潤剤、滑沢剤、保存剤、収斂剤および甘味剤を含む。賦形剤の選択は、投与方法や剤型の性質などの要因に依存する。注射または注入のために使用される溶液または懸濁液は、以下の成分を含み得る：注射のための水のような滅菌希釈剤、生理食塩水、固定油、ポリエチレングリコール、グリセリン、プロピレングリコールまたは他の合成溶媒；ベンジルアルコールやメチルパラベンなどの抗菌剤；アスコルビン酸や亜硫酸水素ナトリウムなどの酸化防止剤；エチレンジアミン四酢酸のようなキレート剤；酢酸塩、クエン酸塩、リン酸塩などの緩衝剤、塩化ナトリウムまたはデキストロースなどの張性調整剤（ａｇｅｎｔｓ ｆｏｒ ｔｈｅ ａｄｊｕｓｔｍｅｎｔ ｏｆ ｔｏｎｉｃｉｔｙ）。ｐＨは、塩酸または水酸化ナトリウムのような酸または塩基で調節することができる。非経口製剤は、アンプル、自動注射器を含む使い捨て注射器、またはガラスまたはプラスチック製の複数回投与用バイアルに封入することができる。
本発明の医薬組成物は、治療有効量のＳ−アポモルフィンＨＣｌおよび少なくとも１つの薬学的に許容される賦形剤を含む。用語「賦形剤」は、薬学的に活性な成分（Ｓ−アポモルフィンＨＣｌ）の担体として使用される、薬学的に許容される不活性物質を指し、抗付着剤、結合剤、コーティング剤、崩壊剤、充填剤、希釈剤、溶媒、フレーバー、膨張剤、着色剤、流動促進剤、分散剤、湿潤剤、滑沢剤、保存剤、収斂剤および甘味剤を含む。賦形剤の選択は、投与方法や剤型の性質などの要因に依存する。注射または注入のために使用される溶液または懸濁液は、以下の成分を含み得る：注射のための水のような滅菌希釈剤、生理食塩水、固定油、ポリエチレングリコール、グリセリン、プロピレングリコールまたは他の合成溶媒；ベンジルアルコールやメチルパラベンなどの抗菌剤；アスコルビン酸や亜硫酸水素ナトリウムなどの酸化防止剤；エチレンジアミン四酢酸のようなキレート剤；酢酸塩、クエン酸塩、リン酸塩などの緩衝剤、塩化ナトリウムまたはデキストロースなどの張性調整剤（ａｇｅｎｔｓ ｆｏｒ ｔｈｅ ａｄｊｕｓｔｍｅｎｔ ｏｆ ｔｏｎｉｃｉｔｙ）。ｐＨは、塩酸または水酸化ナトリウムのような酸または塩基で調節することができる。非経口製剤は、アンプル、自動注射器を含む使い捨て注射器、またはガラスまたはプラスチック製の複数回投与用バイアルに封入することができる。
本発明の医薬製剤は、任意の医薬剤形であり得る。医薬製剤は、例えば、錠剤、カプセル、ナノ粒子材料、例えば、顆粒状粒子材料または粉末であり得る。Ｓ−アポモルフィンＨＣｌはさらに、液剤、懸濁剤、乳剤または他の液体形態を含む液体医薬剤形を調製するために使用され得る。他の剤形には、坐剤または経皮製剤またはパッチが含まれる。医薬製剤は一般に、約１％〜約９９％重量のＳ−アポモルフィンＨＣｌおよび９９％〜１％重量の適切な医薬賦形剤を含有する。一実施形態において、剤形は経口剤形である。別の実施形態において、剤形は非経口剤形である。別の実施形態において、剤形は経腸剤形である。別の実施形態において、剤形は局所剤形である。一実施形態において、医薬品の投与形態は単位用量である。「単位用量」という用語は、患者に単回投与で投与されるＳ−アポモルフィンＨＣｌの量を指す。
いくつかの実施形態において、本発明の医薬組成物は、非経口経路、経腸経路、または局所経路を介して対象に送達される。
本発明の非経口経路の例には、限定されるものではないが、以下のいずれか１つ以上が含まれる：腹腔内、羊膜内、動脈内、関節内、胆管内、気管支内、嚢内、心臓内、軟骨内、仙骨内、海綿内、腔内、脳内、槽内、角膜内、歯冠内、冠状動脈内、体内、頭蓋内、皮内、椎間板内、管内、十二指腸内、硬膜内、表皮内、食道内、胃内、歯肉内、回腸内、病巣内、管腔内、リンパ管内、髄内、髄膜内、筋肉内、眼内、卵巣内、心膜内、腹腔内、胸膜内、前立腺内、肺内、眼内、鼻腔内、脊髄内、滑膜嚢内、腱内、精巣内、くも膜下腔内、胸腔内、尿細管内、腫瘍内、鼓室内、子宮内、血管内、静脈内（ボーラスまたは点滴）、脳室内、膀胱内、および／または皮下。
本発明の非経口経路の例には、限定されるものではないが、以下のいずれか１つ以上が含まれる：腹腔内、羊膜内、動脈内、関節内、胆管内、気管支内、嚢内、心臓内、軟骨内、仙骨内、海綿内、腔内、脳内、槽内、角膜内、歯冠内、冠状動脈内、体内、頭蓋内、皮内、椎間板内、管内、十二指腸内、硬膜内、表皮内、食道内、胃内、歯肉内、回腸内、病巣内、管腔内、リンパ管内、髄内、髄膜内、筋肉内、眼内、卵巣内、心膜内、腹腔内、胸膜内、前立腺内、肺内、眼内、鼻腔内、脊髄内、滑膜嚢内、腱内、精巣内、くも膜下腔内、胸腔内、尿細管内、腫瘍内、鼓室内、子宮内、血管内、静脈内（ボーラスまたは点滴）、脳室内、膀胱内、および／または皮下。
本発明の経腸投与経路には、口（経口の）、胃（胃の）、および直腸（直腸の）を介した胃腸管への投与が含まれる。胃への投与は典型的には、鼻腔を通る管（ＮＧ管）または胃に直接つながる食道の管（ＰＥＧチューブ）の使用を含む。直腸への投与には典型的には直腸座薬を用いる。経口投与には舌下投与と頬投与（ｂｕｃｃａｌ ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ）が含まれる。
局所投与は、鼻腔内投与および肺内投与を含む、皮膚または粘膜などの体表面への投与を含む。経皮形態には、クリーム、フォーム、ゲル、ローションまたは軟膏が含まれる。鼻腔内の形態および肺の形態には、液体および粉末、例えば液体スプレーが含まれる。
用量は、使用される剤形、患者の感受性、および投与経路に応じて変化し得る。用量および投与は、十分なレベルの活性剤を提供するために、または所望の効果を維持するために調整される。考慮され得る因子には、病態の重症度、対象の一般的な健康状態、対象の年齢、体重および性別、食事、投与の時間および頻度、薬物の組み合わせ、反応感受性、および治療に対する耐性／反応が含まれる。
一実施形態において、患者に投与されるＳ−アポモルフィンＨＣｌの１日用量は、２００ｍｇまで、１７５ｍｇまで、１５０ｍｇまで、１２５ｍｇまで、１００ｍｇまで、９０ｍｇまで、８０ｍｇまで、７０ｍｇまで、６０ｍｇまで、５０ｍｇまで、３０ｍｇまで、２５ｍｇまで、２０ｍｇまで、１５ｍｇまで、１４ｍｇまで、１３ｍｇまで、１２ｍｇまで、１１ｍｇまで、１０ｍｇまで、９ｍｇまで、８ｍｇまで、７ｍｇまで、６ｍｇまで、５ｍｇまで、４ｍｇまで、３ｍｇまで、または２ｍｇまで、から選択される。別の実施形態において、１日用量は少なくとも、１ｍｇ、２ｍｇ、３ｍｇ、４ｍｇ、５ｍｇ、６ｍｇ、７ｍｇ、８ｍｇ、９ｍｇ、１０ｍｇ、１２ｍｇ、１３ｍｇ、１４ｍｇ、１５ｍｇ、２０ｍｇ、２５ｍｇ、３０ｍｇ、４０ｍｇ、５０ｍｇ、６０ｍｇ、７０ｍｇ、８０ｍｇ、９０ｍｇ、１００ｍｇ、１２５ｍｇ、１５０ｍｇ、１７５ｍｇ、または少なくとも２００ｍｇである。別の実施形態において、１日用量は、１〜２ｍｇ、２〜４ｍｇ、１〜５ｍｇ、５〜７．５ｍｇ、７．５〜１０ｍｇ、１０〜１５ｍｇ、１０〜１２．５ｍｇ、１２．５〜１５ｍｇ、１５〜１７．７ｍｇ、１７．５〜２０ｍｇ、２０〜２５ｍｇ、２０〜２２．５ｍｇ、２２．５〜２５ｍｇ、２５〜３０ｍｇ、２５〜２７．５ｍｇ、２７．５〜３０ｍｇ、３０〜３５ｍｇ、３５〜４０ｍｇ、４０〜４５ｍｇ、または４５〜５０ｍｇ、５０〜７５ｍｇ、７５〜１００ｍｇ、１００〜１２５ｍｇ、１２５〜１５０ｍｇ、１５０〜１７５ｍｇ、１７５〜２００ｍｇ、または２００ｍｇ以上である。
別の実施形態において、患者に投与されるＳ−アポモルフィンの単回投与量は、１ｍｇ、２ｍｇ、３ｍｇ、４ｍｇ、５ｍｇ、６ｍｇ、７ｍｇ、８ｍｇ、９ｍｇ、１０ｍｇ、１２ｍｇ、１３ｍｇ、１４ｍｇ、１５ｍｇ、１６ｍｇ、１７ｍｇ、１８ｍｇ、１９ｍｇ、２０ｍｇ、２１ｍｇ、２２ｍｇ、２３ｍｇ、２４ｍｇ、２５ｍｇ、２６ｍｇ、２７ｍｇ、２８ｍｇ、２９ｍｇ、３０ｍｇ、３５ｍｇ、４０ｍｇ、４５ｍｇ、または５０ｍｇから選択される。別の実施形態において、患者に投与されるＳ−アポモルフィンの単回投与量は、１〜２ｍｇ、２〜４ｍｇ、１〜５ｍｇ、５〜７．５ｍｇ、７．５〜１０ｍｇ、１０〜１５ｍｇ、１０〜１２．５ｍｇ、１２．５〜１５ｍｇ、１５〜１７．７ｍｇ、１７．５〜２０ｍｇ、２０〜２５ｍｇ、２０〜２２．５ｍｇ、２２．５〜２５ｍｇ、２５〜３０ｍｇ、２５〜２７．５ｍｇ、２７．５〜３０ｍｇ、３０〜３５ｍｇ、３５〜４０ｍｇ、４０〜４５ｍｇ、４５〜５０ｍｇ、５０〜７５ｍｇ、７５〜１００ｍｇ、１００〜１２５ｍｇ、１２５〜１５０ｍｇ、１５０〜１７５ｍｇ、１７５〜２００ｍｇ、または２００ｍｇ以上から選択される。一実施形態において、単回投与量は、経口、頬側、または舌下投与のいずれか１つから選択される経路によって投与される。別の実施形態において、前記単回投与量は、注射、例えば、皮下、筋肉内、または静脈内で投与される。別の実施形態において、前記単回投与量は、吸入または鼻腔内投与によって投与される。
限定されない例として、皮下注射によって投与されるＳ−アポモルフィンの用量は、約３〜５０ｍｇ／日であり得、分割された用量で投与される。皮下注射によって投与されるＳ−アポモルフィンの単回投与量は、約１〜６ｍｇ、好ましくは約１〜４ｍｇ、１〜３ｍｇ、または２ｍｇであり得る。１日１０回以上に注射を分割する必要がある患者には皮下注射が望ましい。連続皮下注入量は１日１ｍｇ／時間であり、一般に反応に応じて４ｍｇ／時間まで増量する。
Ｓ−アポモルフィンの微粒子投与量は、肺への投与、例えば加圧定量噴霧式吸入器（ｐＭＤＩ）、乾燥粉末吸入器（ＤＰＩ）、ソフトミスト吸入器、ネブライザー、または他のデバイスを用いた吸入により投与され、約０．５〜１５ｍｇ、好ましくは約０．５〜８ｍｇまたは２〜６ｍｇの範囲であり得る。肺投与によって投与されるＳ−アポモルフィンの公称用量（ＮＤ）、すなわち、容器内で計量される薬物の量（定量投与としても知られる）は、例えば、０．５〜１５ｍｇ、３〜１０ｍｇ、１０〜１５ｍｇ、１０〜１２．５ｍｇ、１２．５〜１５ｍｇ、１５〜１７．７ｍｇ、１７．５〜２０ｍｇ、２０〜２５ｍｇ、２０〜２２．５ｍｇ、２２．５〜２５ｍｇ、２５〜３０ｍｇ、２５〜２７．５ｍｇ、２７．５〜３０ｍｇ、３０〜３５ｍｇ、３５〜４０ｍｇ、４０〜４５ｍｇ、または４５〜５０ｍｇの範囲であり得る。
長時間作用型医薬組成物は、特定の製剤の半減期およびクリアランス速度に応じて、１日１回、２回、３回、４回、５回、６回、７回、８回、９回、１０回または１０回を超える回数（好ましくは１日１０回以下）、１日おき、３〜４日ごと、毎週、または２週間ごとに１回投与することができる。
以下の実施例は、本発明の範囲を限定することを意図することなく、本発明を説明する。
Ｓ−アポモルフィン塩酸塩水和物塩は、本明細書に開示されているその粉末Ｘ線回折（ＰＸＲＤ）パターンおよび熱重量分析（ＴＧＡ）パターンによって特徴づけられた。
Ｓ−アポモルフィン塩酸塩水和物塩は、本明細書に開示されているその粉末Ｘ線回折（ＰＸＲＤ）パターンおよび熱重量分析（ＴＧＡ）パターンによって特徴づけられた。
固相特性評価
結晶形態を観察するために使用される分析技術には、ＰＸＲＤおよびＴＧＡ分析が含まれる。そのような分析技術で使用される特定の方法論は、データ収集の文脈において、例示的なものとみなされるべきであり、限定するべきではない。例えば、データの収集に使用される特定の機器は異なる場合がある。通常の操作者の誤差や校正基準が異なる場合がある。試料の調製法は様々である（例えば、ＦＴＩＲ分析のためのＫＢｒディスクまたはＮｕｊｏｌ ｍｕｌｌ技術の使用）。
結晶形態を観察するために使用される分析技術には、ＰＸＲＤおよびＴＧＡ分析が含まれる。そのような分析技術で使用される特定の方法論は、データ収集の文脈において、例示的なものとみなされるべきであり、限定するべきではない。例えば、データの収集に使用される特定の機器は異なる場合がある。通常の操作者の誤差や校正基準が異なる場合がある。試料の調製法は様々である（例えば、ＦＴＩＲ分析のためのＫＢｒディスクまたはＮｕｊｏｌ ｍｕｌｌ技術の使用）。
ＰＸＲＤ：試料はＤ８アドバンスＸ線回折計（Ｂｒｕｋｅｒ）を用いて調べた。回折計にはＬｙｎｘＥｙｅ（商標）検出器が装備されていた。チューブ素子はＣｕ、波長は１．５４１８４Å、チューブ電圧および電流はそれぞれ４０ＫＶおよび４０ｍＡであった。試料を０．０２度（２θ）のステップで３〜４０度（２θ）までスキャンした。スキャン速度は０．３秒／ステップであった。
ＴＧＡ：ＴＧＡ分析はＴＡ装置ＴＧＡＱ５００（ＴＡインスツルメンツ、米国）で行った。タールを塗布したアルミニウム製のオープン・パンに試料を入れ、自動的に秤量し、ＴＧＡ炉に挿入した。温度範囲は室温から約３５０℃、速度は１０℃／分であった。データは重量減少率として報告されている。
Ｓ−アポモルフィンは、Ｓ−アポモルフィン塩酸塩（バッチ番号：Ｄ２０１７）の混合水和形態としてＳａｎｔａ Ｃｒｕｚ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙによって提供された。この物質の含水量は、分析証明書に報告されているように１．１％と決定された。
受け取ったＳ−アポモルフィンを５０℃の真空オーブン中で２時間乾燥し、ＴＧＡ特性評価を真空オーブン乾燥（図１）直後に行った。次いで、乾燥した物質を、Ｓ−アポモルフィン塩酸塩水和物の安定な結晶形態が形成されるまで、周囲条件で６時間保存した。水和物をＰＸＲＤ分析（図２）によって特徴付けした。以下の表１にＳ−アポモルフィン塩酸塩水和物のＰＸＲＤパターンの代表的なピークを示す。表１の代表的なピークまたはそれらのピークのサブセット、ならびに図１に示されるピークまたはそれらのピークのサブセットを用いて、本発明のＳ−アポモルフィン塩酸塩水和物（Ｓ−ａｐｏｍｏｒｐｈｉｎｅ ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ ｈｙｄｒａｔｅ）を特徴付けることができる。
水和物をＴＧＡ分析により特徴付けした。図３は、Ｓ−アポモルフィン塩酸塩水和物のＴＧＡパターンを示す。図３に示すデータを用いて、本発明のＳ−アポモルフィン塩酸塩水和物を特徴付けることができる。
Claims (16)
- 結晶性Ｓ−アポモルフィン塩酸塩水和物塩。
- 前記塩は、約：１：１：０．３０〜０．４、１：１：０．３０〜０．３５、１：１：０．３５〜０．４０、１：１：０．４０〜０．５０、１：１：０．４０〜０．４５、１：１：０．４５〜０．５０、１：１：０．４１〜０．４５、１：１：０．４２〜０．４４、１：１：０．４３および１：１：０．５０〜０．５５からなる群より選択される、Ｓ−アポモルフィンカチオン：塩酸塩アニオン：水のモル比を有する、請求項１に記載の結晶性Ｓ−アポモルフィン塩酸塩水和物塩。
- 前記Ｓ−アポモルフィン塩酸塩水和物塩は、２θが７．９９、８．８１、１０．１７、１１．００、１１．６０、１３．３９、１５．９８、１６．５８、１８．９０、２０．３０、２２．２２、２３．３８、２４．３１、２５．３９、２５．８０および２６．９０±０．２度からなる群より選択される粉末Ｘ線回折ピークを含む粉末Ｘ線回折パターン（Ｃｕ Ｘ線源）によって特徴付けられる、請求項１または請求項２に記載のＳ−アポモルフィン塩酸塩水和物塩。
- 前記Ｓ−アポモルフィン塩酸塩水和物塩は、２θが７．９９、８．８１、１０．１７、１１．００、１１．６０、１３．３９、１５．９８、１６．５８、１８．９０、２０．３０、２２．２２、２３．３８、２４．３１、２５．３９、２５．８０および２６．９０±０．２度からなる群より選択される少なくとも２つの粉末Ｘ線回折ピークを含む粉末Ｘ線回折パターン（Ｃｕ Ｘ線源）によって特徴付けられる、請求項３に記載のＳ−アポモルフィン塩酸塩水和物塩。
- 前記Ｓ−アポモルフィン塩酸塩水和物塩は、２θが７．９９、８．８１、１０．１７、１１．００、１１．６０、１３．３９、１５．９８、１６．５８、１８．９０、２０．３０、２２．２２、２３．３８、２４．３１、２５．３９、２５．８０および２６．９０±０．２度からなる群より選択される少なくとも３つ、少なくとも４つ、少なくとも５つ、少なくとも６つ、少なくとも７つ、少なくとも７つ、少なくとも８つ、少なくとも９つ、少なくとも１０、少なくとも１１、少なくとも１２、少なくとも１３、少なくとも１４、少なくとも１５、または少なくとも１６、の粉末Ｘ線回折ピークを含む粉末Ｘ線回折パターン（Ｃｕ Ｘ線源）によって特徴付けられる、請求項４に記載のＳ−アポモルフィン塩酸塩水和物塩。
- 前記Ｓ−アポモルフィン塩酸塩水和物塩が、実質的に図２に示される粉末Ｘ線回折パターン（Ｃｕ Ｘ線源）によって特徴付けられる、請求項１〜５のいずれか一項に記載のＳ−アポモルフィン塩酸塩水和物塩。
- 前記Ｓ−アポモルフィン塩酸塩水和物塩は、約：１．２〜１．５％、１．５〜１．７５％、１．７５〜３．２％、１．７５％〜２．０％、２．０〜２．５％、２．２〜２．８％、２．３〜２．７％、２．４〜２．６％、２．４６％、２．５％、２．５〜２．７５％、２．７５％〜３．０％、３．０〜３．１５％、および３．１〜３．２％からなる群より選択される水分含有量を示すＴＧＡによって特徴付けられる、請求項１〜６のいずれか一項に記載のＳ−アポモルフィン塩酸塩水和物塩。
- 請求項１〜７のいずれか一項に記載のＳ−アポモルフィン塩酸塩水和物塩および薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物。
- 前記医薬組成物が、非経口、経腸、または局所投与用である、請求項８に記載の医薬組成物。
- 前記医薬組成物が、筋肉内、血管内、静脈内、皮下、経口、舌下、頬側、鼻腔内、経皮、または肺内投与用である、請求項９に記載の医薬組成物。
- 前記医薬組成物が、固体剤形である、請求項８に記載の医薬組成物。
- 前記医薬組成物が、液体媒体中で再構成するための固体剤形である、請求項１１に記載の医薬組成物。
- 前記医薬組成物が、単位用量である、請求項８〜１２のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 前記医薬組成物が、単位用量が錠剤またはカプセル剤である、請求項１３に記載の医薬組成物。
- Ｓ−アポモルフィンが適用される疾患または障害を治療する、予防する、または同疾患または障害を獲得するリスクを低減するための方法であって、前記方法は、それを必要とする患者に、請求項８〜１４のいずれか一項に記載の医薬組成物の治療有効量を投与するステップを含む、方法。
- 前記疾患または障害は、運動ニューロン疾患、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、原発性側索硬化症（ＰＬＳ）、ハンチントン病、アルツハイマー病、パーキンソン病、および加齢性黄斑変性からなる群より選択される、請求項１５に記載の方法。
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US201862670822P | 2018-05-13 | 2018-05-13 | |
| US62/670,822 | 2018-05-13 | ||
| PCT/US2019/032026 WO2019222103A1 (en) | 2018-05-13 | 2019-05-13 | Crystalline form of s-apomorphine |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JP2021523889A true JP2021523889A (ja) | 2021-09-09 |
Family
ID=68541129
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2020561016A Pending JP2021523889A (ja) | 2018-05-13 | 2019-05-13 | Ｓ−アポモルフィンの結晶形 |
Country Status (8)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US11459301B2 (ja) |
| EP (1) | EP3793980A4 (ja) |
| JP (1) | JP2021523889A (ja) |
| KR (1) | KR20200143499A (ja) |
| CN (1) | CN112135813A (ja) |
| AU (1) | AU2019269382A1 (ja) |
| CA (1) | CA3099786A1 (ja) |
| WO (1) | WO2019222103A1 (ja) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2021026421A1 (en) * | 2019-08-07 | 2021-02-11 | Aclipse One Inc. | Pharmaceutical compositions of (6as)-6-methyl-5,6,6a,7-tetrahydro-4h-dibenzo[de,g]quinoline-10,11-diol |
| KR20230063451A (ko) | 2021-11-02 | 2023-05-09 | 연세대학교 산학협력단 | 세포예정괴사 관련 질병 치료제로서의 아포모르핀의 용도 |
-
2019
- 2019-05-13 CN CN201980031976.6A patent/CN112135813A/zh active Pending
- 2019-05-13 EP EP19803797.0A patent/EP3793980A4/en active Pending
- 2019-05-13 US US17/054,853 patent/US11459301B2/en active Active
- 2019-05-13 WO PCT/US2019/032026 patent/WO2019222103A1/en unknown
- 2019-05-13 KR KR1020207035729A patent/KR20200143499A/ko unknown
- 2019-05-13 JP JP2020561016A patent/JP2021523889A/ja active Pending
- 2019-05-13 CA CA3099786A patent/CA3099786A1/en active Pending
- 2019-05-13 AU AU2019269382A patent/AU2019269382A1/en active Pending
Non-Patent Citations (3)
| Title |
|---|
| ASSAY AND DRUG DEVELOPMENT TECHNOLOGIES, vol. 10, JPN7023002115, 2012, pages 432 - 456, ISSN: 0005076961 * |
| JOURNAL OF MEDICINAL CHEMISTRY, vol. 16, JPN6023022189, 1973, pages 171 - 172, ISSN: 0005076960 * |
| 芦澤 一英、他, 医薬品の多形現象と晶析の科学, JPN7016001492, 20 September 2002 (2002-09-20), pages 272 - 317, ISSN: 0005076962 * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| AU2019269382A1 (en) | 2020-10-22 |
| WO2019222103A1 (en) | 2019-11-21 |
| KR20200143499A (ko) | 2020-12-23 |
| US11459301B2 (en) | 2022-10-04 |
| EP3793980A4 (en) | 2022-01-12 |
| EP3793980A1 (en) | 2021-03-24 |
| CN112135813A (zh) | 2020-12-25 |
| CA3099786A1 (en) | 2019-11-21 |
| US20210214310A1 (en) | 2021-07-15 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN105311030B (zh) | 用于抗肿瘤的螺取代化合物 | |
| EP2327697A1 (en) | The salts of n-ý4-(1-cyanocyclopentyl)phenyl¨-2-(4-pyridyl methyl)amino-3-pyridinecarboxamide | |
| TWI271193B (en) | Pharmaceutical composition comprising 4-(3'-chloro-4'-fluoroanilino)-7-methoxy-6-(3-morpholinopropoxy)quinazoline or a pharmaceutically-acceptable salt thereof | |
| CA2675374C (en) | Formulations for parenteral administration of amino-substituted (e)-2,6-dialkoxystyryl 4-substituted benzylsulfones | |
| CN111012785B (zh) | 喹啉衍生物用于治疗甲状腺癌的方法和用途 | |
| TW201026700A (en) | Compositions useful for treating disorders related to TRPA1 | |
| EP3630726B1 (en) | Crystalline solid forms of salts of n-{4-[(6,7-dimethoxyquinolin-4-yl) oxy]phenyl}-n'-(4-fluorphenyl) cyclopropane-1,1-dicarboxamide, processes for making, and methods of use | |
| JP2021523889A (ja) | Ｓ−アポモルフィンの結晶形 | |
| NZ580868A (en) | Dosages and methods for the treatment of cancer | |
| EA039213B1 (ru) | Сокристалл, способ его получения и лекарственное средство, содержащее сокристалл | |
| EP2144886A1 (en) | Method of treating melanoma | |
| JP4467978B2 (ja) | ２−ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンによるタキソールの包接錯体 | |
| CA3089728C (en) | Antitumor agent for biliary tract cancer and method for treating biliary tract cancer | |
| TWI791430B (zh) | 針對具有重度腎功能障礙之癌症患者之治療方法 | |
| AU4022993A (en) | Agent for increasing somatostatin or for inhibiting decrease of somatostatin | |
| JP3450399B2 (ja) | 血管新生阻害剤 | |
| CN112457291A (zh) | 苯并硫代吡喃酮类化合物的盐及其制备方法和用途 | |
| EP4349341A1 (en) | Pharmaceutical preparation for preventing or treating pulmonary fibrosis | |
| EP4306115A1 (en) | Pharmaceutical composition, and preparation method therefor and application thereof | |
| EP4009973A1 (en) | Pharmaceutical compositions of (6as)-6-methyl-5,6,6a,7-tetrahydro-4h-dibenzo[de,g]quinoline-10,11-diol | |
| JP2017514848A (ja) | 新規なイバブラジン塩及びその調製方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20220506 |
|
| A977 | Report on retrieval |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A971007 Effective date: 20230427 |
|
| A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20230606 |
|
| A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20230904 |
|
| A02 | Decision of refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02 Effective date: 20231205 |
|
| A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A821 Effective date: 20240405 |