CN112135813A - S-阿朴吗啡的结晶形式 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种新的结晶S‑阿朴吗啡盐酸盐水合物。
Description
技术领域
本发明涉及一种新的S-阿朴吗啡的盐酸盐水合物(hydrochloride hydratesalt，盐酸盐水合物盐)和包含其的药物组合物。S-阿朴吗啡组合物可以用于安全且有效地治疗人类疾病，包括肌萎缩侧索硬化症。这种结晶材料可以用于制备各种药物递送系统中的药物组合物的固体剂型、半固体剂型或液体剂型。那些剂型可用于预防和/或治疗神经退行性障碍或运动障碍、或与之相关的病症。
背景技术
可以以各种不同的化学形式制备药物组合物中的活性药物成分(APl)，所述化学形式包括化学衍生物、溶剂化物、水合物、共晶和/或盐。也可以以相同化学组成的不同物理形式来制备此类化合物。例如，它们可以是无定形的，可以具有不同的结晶形式(多晶型物(polymorph，多晶型))，和/或可以以不同的溶剂化状态或水合状态存在，而原始API的化学组成没有变化。
药学上有用的化合物的新盐的发现提供了改善这种化合物的物理化学特征和随后的临床性能的机会。此外，它扩展了可用于设计的资源阵列，例如，具有靶向/持续释放特征的API的药物剂型、由于较高的物理稳定性而改善的保质期、改善的粒径或尺寸分布、或粉末流动性和便于下游加工的处理，包括但不限于改变其递送途径。例如，相同化学组成的结晶形式(多晶型物)可以具有彼此不同的水溶解度，其中通常多晶型物的热力学稳定性越高，其溶解度变得越低。
此外，API的多晶型物在物理化学特性上也可以有所不同，所述物理化学特性诸如固相稳定性和更长的保质期、不同的体内半衰期、更高的生物利用度、颗粒形态、蒸气压、密度、颜色、熔点和可压缩性。然而，有时很难一致地生产所需的多晶型物，或者它们的水溶解度几乎没有改善，或者对所有多晶型形式的表征可能都具有挑战性。此外，如果只发现一种多晶型物，那么操纵和改善API的物理化学特性的机会就更少了。这些限制可能对API配制品成为可用的剂型产生不利影响，或者甚至迫使制药公司放弃对API的开发。
因此，产生可以解决此类局限性并增强API特性的新的盐(诸如非溶剂化盐、溶剂化盐或其混合物)是高度可观的，所述API特性诸如水溶解度、溶解速率、生物利用度、C最大、T最大、半衰期、固相稳定性、保质期、下游加工性(例如流动性、可压缩性、脆性程度、粒径和尺寸分布)、无定形化合物的结晶、多晶型形式多样性减少、毒性降低、掩味和/或其生产和制造方法效率。对于固体剂型的口服递送，通常有利的是药物材料的新的结晶分子复合物拥有此类改善的特性并且特别是增加水溶解度和固相稳定性。通常还希望增加此类固体形式的溶解速率，增加生物利用度，并提供更快的起效以加快治疗效果。此外，当以剂量对剂量为基础与其他现有形式相比时，当给予至受试者时更快达到峰值血浆水平并具有更持久的治疗血浆浓度的晶型是有用的。
S-阿朴吗啡是一种用于治疗神经系统障碍的弱多巴胺拮抗剂。S-阿朴吗啡，也称为S-(+)-10,11-二羟基阿朴吗啡或(S)-(+)-阿朴吗啡，由以下化学结构描绘：
由于与S-阿朴吗啡的物理化学特性相关的局限性，需要开发具有改善的物理化学特性(包括固体形式稳定性、水溶解度和体内渗透性)的新的盐。可以将那些新的盐配制成用于口服给予，以达到更快的起效或可能改善其临床特征。可以通过产生可以改变溶解速率并优化药物的临床药代动力学和功效的新的S-阿朴吗啡盐(包括但不限于非溶剂化物和溶剂化物(例如盐的水合物和混合溶剂化物以及溶剂化物)及其混合物)来解决这些局限性。这些新的盐可以用于开发新的S-阿朴吗啡剂型。
发明内容
本发明涉及一种新的S-阿朴吗啡的结晶盐酸盐水合物以及包含盐酸盐水合物的药物组合物和药物剂型。在一些实施方式中，与S-阿朴吗啡游离形式相比，盐酸盐水合物具有改善的溶解性、稳定性、口服生物利用度和/或安全性特征。此外，本公开还包括制备S-阿朴吗啡盐酸盐水合物(S-apomorphine hydrochloride hydrate salt，S-阿朴吗啡盐酸盐水合物盐，盐酸S-阿朴吗啡水合物盐)的方法、包含S-阿朴吗啡盐酸盐水合物的药物组合物和药物剂型。本发明的一个方面提供了结晶S-阿朴吗啡盐酸盐水合物。
在另一个实施方式中，盐具有约1:1:0.30-0.55的S-阿朴吗啡阳离子:盐酸阴离子(hydrochloride anion，盐酸盐阴离子):水的摩尔比。
在另一个实施方式中，S-阿朴吗啡盐酸盐水合物具有约1.75-3.2％的含水量。
在另一个实施方式中，S-阿朴吗啡盐酸盐水合物是S-阿朴吗啡盐酸盐半水合物。
在另一个实施方式中，S-阿朴吗啡的盐由粉末X射线衍射图表征，其包含在约7.99、8.81、10.17、11.00、11.60、13.39、15.98、16.58、18.90、20.30、22.22、23.38、24.31、25.39、25.80或26.90+/-0.2度2θ处的任何一个或多个峰。
在另一个方面，将新的S-阿朴吗啡的盐用于生产在各种药物递送系统中的药物组合物中的固体剂型、半固体剂型或液体剂型。在一个实施方式中，固体剂型选自片剂或胶囊剂型。
在另一个实施方式中，液体剂型选自口服溶液、用于滴剂给予或喷雾剂给予(例如鼻内或肺部给予)和肠胃外给予(例如肌内(IM)、皮下(SC)或静脉内(IV)给予)的溶液。
在另一个方面，本发明提供了包含S-阿朴吗啡盐酸盐水合物的药物组合物或剂型。
在一些实施方式中，与结晶的、未配制的游离形式的S-阿朴吗啡相比，S-阿朴吗啡的新的盐酸盐水合物在给予后具有改善的物理化学特性和/或改良的药代动力学。合适的给予途径包括胃肠外、肠内和局部给予，例如口服、舌下、颊、鼻、肺部给予，例如吸入、经皮给予、以及药物预期用于系统递送的任何其他合适的途径。也可以局部地(例如局部、眼部)给予，以治疗S-阿朴吗啡所针对的不同症状。
本发明的另一个方面提供了一种治疗S-阿朴吗啡所适用的疾病或障碍的方法，所述疾病或障碍例如运动神经元疾病、肌萎缩侧索硬化症(ALS)、原发性侧索硬化症(PLS)、亨廷顿病、阿尔茨海默病、帕金森病或年龄相关性黄斑变性。
从下面参照附图进行的详细描述中，本发明的前述和其他特征和优点将变得更加清楚。这种描述意在说明而非限制本发明。文本中所公开的发明的明显变型(包括通过附图和实施例所描述的那些)对于具有本公开的本领域普通技术人员而言将是非常清楚的，并且此类变型被认为是本发明的一部分。
附图说明
图1–真空烘箱干燥后盐酸S-阿朴吗啡(S-apomorphine hydrochloride，S-阿朴吗啡盐酸盐)的TGA图。
图2–盐酸S-阿朴吗啡水合物的结晶形式的PXRD图。
图3–盐酸S-阿朴吗啡水合物的结晶形式的TGA图。
具体实施方式
术语‘活性药物成分’或‘S-阿朴吗啡’是指药物中具有生物活性的物质。
如本文所用，术语‘预防(prevent)’、‘预防(preventing)’或‘预防(prevention)’意指保护、促进和维持健康和幸福，或预防疾病、失能和死亡。
如本文所用，术语‘治疗(treat)’、‘治疗(treating)’或‘治疗(treatment)’意指减轻、减少或消除疾病的一种或多种症状或特征，并且可以是治愈性的、姑息性的、预防性的，或减缓疾病的进展。
术语‘治疗有效量’意指将引起所需的生物学或药理学反应(例如，可有效预防、减轻或改善疾病或障碍的症状；减缓、停止或逆转潜在的疾病过程或进展；部分或完全恢复细胞功能；或者延长接受治疗的受试者的生存期)的单独或与其他活性成分组合的S-阿朴吗啡的量。
术语‘患者’或‘受试者’包括哺乳动物，尤其是人。在一个实施方式中，患者或受试者是人。在另一个实施方式中，患者或受试者是男人。在另一个实施方式中，患者或受试者是女人。
术语‘显著的’或‘显著地’由0.05显著性水平的t检验确定。
术语‘盐’是指由酸和碱的中和反应产生的离子化合物，并且在本发明组合物的情况下，其中一种离子是S-阿朴吗啡，而带相反电荷的一种离子是共形成物，由此产物是中性的(没有净电荷)。术语盐包括盐的溶剂化物，包括水合物。
本发明涉及一种新的结晶S-阿朴吗啡盐酸盐水合物以及包含其的药物组合物和剂型。在一些实施方式中，与结晶的S-阿朴吗啡游离形式相比，S-阿朴吗啡盐具有改善的溶解性、稳定性、口服生物利用度和/或安全性特征。本发明还涉及S-阿朴吗啡盐酸盐水合物的用途。
在一个实施方式中，S-阿朴吗啡阳离子:盐酸阴离子:水的摩尔比为约1:1:0.3-0.55。在进一步的实施方式中，S-阿朴吗啡阳离子:盐酸阴离子:水的摩尔比选自由以下组成的组：约1:1:0.30-0.4、1:1:0.30-0.35、1:1:0.35-0.40、1:1:0.40-0.50、1:1:0.40-0.45、1:1:0.45-0.50、1:1:0.0.41-0.45、1:1:0.42-0.44、1:1:0.43、和1:1:0.50-0.55。
在另一个实施方式中，S-阿朴吗啡盐酸盐水合物具有约1.75％-3.2％的含水量。在进一步的实施方式中，S-阿朴吗啡盐酸盐水合物具有选自由以下组成的组的含水量：约1.2-1.5％、1.5-1.75％、1.75％-2.0％、2.0-2.5％、2.2-2.8％、2.3-2.7％、2.4-2.6％、2.46％、2.5％、2.5-2.75％、2.75％-3.0％、3.0-3.15％、和3.1-3.2％。
在另一个实施方式中，S-阿朴吗啡盐酸盐水合物是S-阿朴吗啡盐酸盐半水合物。
可以使用已知技术来制备S-阿朴吗啡盐酸盐水合物，所述已知技术诸如干燥或溶剂辅助研磨、加热、浆液、超声处理、超临界流体方法或在单一或混合溶剂系统中其溶液的溶剂蒸发。
在另一个实施方式中，S-阿朴吗啡盐酸盐水合物的特征在于包含在约7.99±0.2度2θ处的粉末X射线衍射峰的粉末X射线衍射图(Cu X射线源)。在另一个实施方式中，S-阿朴吗啡盐酸盐水合物的特征在于包含在约8.81±0.2度2θ处的粉末X射线衍射峰的粉末X射线衍射图(Cu X射线源)。在另一个实施方式中，S-阿朴吗啡盐酸盐水合物的特征在于包含在约10.17±0.2度2θ处的粉末X射线衍射峰的粉末X射线衍射图(Cu X射线源)。在另一个实施方式中，S-阿朴吗啡盐酸盐水合物的特征在于包含在约11.00±0.2度2θ处的粉末X射线衍射峰的粉末X射线衍射图(Cu X射线源)。在另一个实施方式中，S-阿朴吗啡盐酸盐水合物的特征在于包含在约11.60±0.2度2θ处的粉末X射线衍射峰的粉末X射线衍射图(Cu X射线源)。在另一个实施方式中，S-阿朴吗啡盐酸盐水合物的特征在于包含在约13.39±0.2度2θ处的粉末X射线衍射峰的粉末X射线衍射图(Cu X射线源)。在另一个实施方式中，S-阿朴吗啡盐酸盐水合物的特征在于包含在约15.98±0.2度2θ处的粉末X射线衍射峰的粉末X射线衍射图(Cu X射线源)。在另一个实施方式中，S-阿朴吗啡盐酸盐水合物的特征在于包含在约16.58±0.2度2θ处的粉末X射线衍射峰的粉末X射线衍射图(Cu X射线源)。在另一个实施方式中，S-阿朴吗啡盐酸盐水合物的特征在于包含在约18.90±0.2度2θ处的粉末X射线衍射峰的粉末X射线衍射图(Cu X射线源)。在另一个实施方式中，S-阿朴吗啡盐酸盐水合物的特征在于包含在约20.30±0.2度2θ处的粉末X射线衍射峰的粉末X射线衍射图(Cu X射线源)。在另一个实施方式中，S-阿朴吗啡盐酸盐水合物的特征在于包含在约22.22±0.2度2θ处的粉末X射线衍射峰的粉末X射线衍射图(Cu X射线源)。在另一个实施方式中，S-阿朴吗啡盐酸盐水合物的特征在于包含在约23.38±0.2度2θ处的粉末X射线衍射峰的粉末X射线衍射图(Cu X射线源)。在另一个实施方式中，S-阿朴吗啡盐酸盐水合物的特征在于包含在约24.31±0.2度2θ处的粉末X射线衍射峰的粉末X射线衍射图(Cu X射线源)。在另一个实施方式中，S-阿朴吗啡盐酸盐水合物的特征在于包含在约25.39±0.2度2θ处的粉末X射线衍射峰的粉末X射线衍射图(Cu X射线源)。在另一个实施方式中，S-阿朴吗啡盐酸盐水合物的特征在于包含在约25.80±0.2度2θ处的粉末X射线衍射峰的粉末X射线衍射图(Cu X射线源)。在另一个实施方式中，S-阿朴吗啡盐酸盐水合物的特征在于包含在约26.90±0.2度2θ处的粉末X射线衍射峰的粉末X射线衍射图(Cu X射线源)。在另一个实施方式中，S-阿朴吗啡盐酸盐水合物的特征在于粉末X射线衍射图(Cu X射线源)，其包含选自由以下组成的组的任意两个或更多个粉末X射线衍射峰：7.99、8.81、10.17、11.00、11.60、13.39、15.98、16.58、18.90、20.30、22.22、23.38、24.31、25.39、25.80和26.90±0.2度2θ。在另一个实施方式中，S-阿朴吗啡盐酸盐水合物的特征在于粉末X射线衍射图(Cu X射线源)，其包含选自由以下组成的组的任意三个或更多个粉末X射线衍射峰：7.99、8.81、10.17、11.00、11.60、13.39、15.98、16.58、18.90、20.30、22.22、23.38、24.31、25.39、25.80和26.90±0.2度2θ。在另一个实施方式中，S-阿朴吗啡盐酸盐水合物的特征在于粉末X射线衍射图(Cu X射线源)，其包含选自由以下组成的组的任意四个或更多个粉末X射线衍射峰：7.99、8.81、10.17、11.00、11.60、13.39、15.98、16.58、18.90、20.30、22.22、23.38、24.31、25.39、25.80和26.90±0.2度2θ。在另一个实施方式中，S-阿朴吗啡盐酸盐水合物的特征在于粉末X射线衍射图(Cu X射线源)，其包含选自由以下组成的组的任意五个或更多个粉末X射线衍射峰：7.99、8.81、10.17、11.00、11.60、13.39、15.98、16.58、18.90、20.30、22.22、23.38、24.31、25.39、25.80和26.90±0.2度2θ。在另一个实施方式中，S-阿朴吗啡盐酸盐水合物的特征在于粉末X射线衍射图(Cu X射线源)，其包含选自由以下组成的组的任意六个或更多个粉末X射线衍射峰：7.99、8.81、10.17、11.00、11.60、13.39、15.98、16.58、18.90、20.30、22.22、23.38、24.31、25.39、25.80和26.90±0.2度2θ。在另一个实施方式中，S-阿朴吗啡盐酸盐水合物的特征在于粉末X射线衍射图(Cu X射线源)，其包含选自由以下组成的组的任意七个或更多个粉末X射线衍射峰：7.99、8.81、10.17、11.00、11.60、13.39、15.98、16.58、18.90、20.30、22.22、23.38、24.31、25.39、25.80和26.90±0.2度2θ。在另一个实施方式中，S-阿朴吗啡盐酸盐水合物的特征在于粉末X射线衍射图(Cu X射线源)，其包含选自由以下组成的组的任意八个或更多个粉末X射线衍射峰：7.99、8.81、10.17、11.00、11.60、13.39、15.98、16.58、18.90、20.30、22.22、23.38、24.31、25.39、25.80和26.90±0.2度2θ。在另一个实施方式中，S-阿朴吗啡盐酸盐水合物的特征在于粉末X射线衍射图(Cu X射线源)，其包含选自由以下组成的组的任意九个或更多个粉末X射线衍射峰：7.99、8.81、10.17、11.00、11.60、13.39、15.98、16.58、18.90、20.30、22.22、23.38、24.31、25.39、25.80和26.90±0.2度2θ。在另一个实施方式中，S-阿朴吗啡盐酸盐水合物的特征在于粉末X射线衍射图(Cu X射线源)，其包含选自由以下组成的组的任意十个或更多个粉末X射线衍射峰：7.99、8.81、10.17、11.00、11.60、13.39、15.98、16.58、18.90、20.30、22.22、23.38、24.31、25.39、25.80和26.90±0.2度2θ。在另一个实施方式中，S-阿朴吗啡盐酸盐水合物的特征在于粉末X射线衍射图(Cu X射线源)，其包含选自由以下组成的组的任意十一个或更多个粉末X射线衍射峰：7.99、8.81、10.17、11.00、11.60、13.39、15.98、16.58、18.90、20.30、22.22、23.38、24.31、25.39、25.80和26.90±0.2度2θ。在另一个实施方式中，S-阿朴吗啡盐酸盐水合物的特征在于粉末X射线衍射图(Cu X射线源)，其包含选自由以下组成的组的任意十二个或更多个粉末X射线衍射峰：7.99、8.81、10.17、11.00、11.60、13.39、15.98、16.58、18.90、20.30、22.22、23.38、24.31、25.39、25.80和26.90±0.2度2θ。在另一个实施方式中，S-阿朴吗啡盐酸盐水合物的特征在于粉末X射线衍射图(Cu X射线源)，其包含选自由以下组成的组的任意十三个或更多个粉末X射线衍射峰：7.99、8.81、10.17、11.00、11.60、13.39、15.98、16.58、18.90、20.30、22.22、23.38、24.31、25.39、25.80和26.90±0.2度2θ。在另一个实施方式中，S-阿朴吗啡盐酸盐水合物的特征在于粉末X射线衍射图(Cu X射线源)，其包含选自由以下组成的组的任意十四个或更多个粉末X射线衍射峰：7.99、8.81、10.17、11.00、11.60、13.39、15.98、16.58、18.90、20.30、22.22、23.38、24.31、25.39、25.80和26.90±0.2度2θ。在另一个实施方式中，S-阿朴吗啡盐酸盐水合物的特征在于粉末X射线衍射图(Cu X射线源)，其包含选自由以下组成的组的任意十五个或十六个粉末X射线衍射峰：7.99、8.81、10.17、11.00、11.60、13.39、15.98、16.58、18.90、20.30、22.22、23.38、24.31、25.39、25.80和26.90±0.2度2θ。在另一个实施方式中，S-阿朴吗啡盐酸盐水合物的特征在于粉末X射线衍射图(Cu X射线源)，其包含在约7.99、8.81、10.17、11.00、11.60、13.39、15.98、16.58、18.90、20.30、22.22、23.38、24.31、25.39、25.80和26.90±0.2度2θ处的粉末X射线衍射峰。在另一个实施方式中，S-阿朴吗啡盐酸盐水合物的特征在于粉末X射线衍射图(Cu X射线源)，其包含在约7.99、8.81、10.17、11.00、11.60、13.39、15.98、16.58、18.90、20.30、22.22、23.38、24.31、25.39、25.80和26.90±0.2度2θ处的粉末X射线衍射峰。
在另一个方面，新的S-阿朴吗啡盐被用于开发在各种药物递送系统中的药物组合物的固体剂型、半固体剂型或液体剂型。除了盐之外，这种药物剂型可以包括一种或多种药学上可接受的载体，包括但不限于粘合剂、填充剂、润滑剂、乳化剂、悬浮剂、甜味剂、调味剂、防腐剂、缓冲剂、润湿剂、崩解剂、泡腾剂和其他常规赋形剂和添加剂。药物递送途径包括但不限于口服、肠胃外、舌下、颊、鼻、吸入、经皮和药物预期用于系统递送的任何其他合适的途径。也可以局部地(例如局部、眼部)给予，以治疗S-阿朴吗啡所针对的不同症状。
在一个实施方式中，固体剂型选自片剂或胶囊剂型。
在另一个实施方式中，液体剂型选自口服溶液；用于滴剂给予或喷雾剂给予和肠胃外给予的溶液。
本发明的另一个方面提供了一种预防和/或治疗S-阿朴吗啡所适用的疾病(例如治疗ALS)的方法。
本发明的药物组合物包含治疗有效量的S-阿朴吗啡HCl和至少一种药学上可接受的赋形剂。术语“赋形剂”是指用作药物活性成分(S-阿朴吗啡HCl)的载体的药学上可接受的非活性物质，并且包括抗粘剂、粘合剂、包衣剂、崩解剂、填充剂、稀释剂、溶剂、香料、膨胀剂(bulkant)、着色剂、助流剂、分散剂、润湿剂、润滑剂、防腐剂、吸附剂和甜味剂。一种或多种赋形剂的选择将取决于多种因素，诸如特定的给予方式和剂型的性质。用于注射或输注的溶液或悬浮液可以包括以下组分：无菌稀释剂，诸如注射用水、盐水溶液、固定油、聚乙二醇、甘油、丙二醇或其他合成溶剂；抗菌剂，诸如苄醇或对羟基苯甲酸甲酯；抗氧化剂，诸如抗坏血酸或亚硫酸氢钠；螯合剂，诸如乙二胺四乙酸；缓冲剂，诸如乙酸盐、柠檬酸盐或磷酸盐；以及调节张力的试剂诸如氯化钠或右旋糖。可以用酸或碱(诸如盐酸或氢氧化钠)来调节pH。可以将肠胃外制剂封装在安瓿、一次性注射器(包括自动注射器)或由玻璃或塑料制成的多剂量小瓶中。
本发明的药物配制品可以呈任何药物剂型。药物配制品可以是例如片剂、胶囊、纳米颗粒材料，例如粒状颗粒材料或粉末。还可以将S-阿朴吗啡HCl用于制备液体药物剂型，包括液体溶液、悬浮液、乳液或其他液体形式。其他剂型包括栓剂或经皮制剂或贴剂。药物配制品通常含有按重量计约1％至约99％的S-阿朴吗啡HCl、和按重量计99％至1％的合适的药物赋形剂。在一个实施方式中，剂型是口服剂型。在另一个实施方式中，剂型是肠胃外剂型。在另一个实施方式中，剂型是肠内剂型。在另一个实施方式中，剂型是局部剂型。在一个实施方式中，药物剂型是单位剂量。术语‘单位剂量’是指以单剂量给予至患者的S-阿朴吗啡HCl的量。
在一些实施方式中，将本发明的药物组合物经由胃肠外途径、肠内途径或局部途径递送至受试者。
本发明的胃肠外途径的例子包括但不限于以下中的任何一种或多种：腹内、羊膜内、动脉内、关节内、胆管内、支气管内、囊内、心内、软骨内、尾部内、海绵体内、腔内、脑内、脑池内、角膜内、冠内、冠状动脉内、体内(intracorporus)、颅内、皮内、椎间盘内、导管内、十二指肠内、硬膜内、表皮内、食管内、胃内、牙龈内、回肠内、病变内、管腔内、淋巴管内、髓内、脑膜内、肌内、眼内、卵巢内、心包内、腹膜内、胸膜内、前列腺内、肺内、眼内、窦内、脊髓内、滑膜内、腱内、睾丸内、鞘内、胸腔内、小管内(intratubular)、瘤内、鼓室内、子宫内、血管内、静脉内(推注或滴注)、室内、膀胱内和/或皮下。
本发明的肠内给予途径包括经由口(口服)、胃(胃部的)和直肠(直肠的)给予至胃肠道。胃给予通常涉及使用穿过鼻通道的管子(NG管)或食道中直接通向胃的管子(PEG管)。直肠给予通常涉及直肠栓剂。口服给予包括舌下和颊给予。
局部给予包括向身体表面诸如皮肤或粘膜的给予，包括鼻内和肺部给予。经皮形式包括乳膏、泡沫、凝胶、洗液或软膏。鼻内和肺部形式包括液体和粉末，例如液体喷雾剂。
剂量可以根据所采用的剂型、患者的敏感性和给予途径而变化。调整剂量和给予以提供足够水平的一种或多种活性剂或维持所需的效果。可以考虑的因素包括疾病状态的严重性、受试者的一般健康状况、受试者的年龄、体重和性别、饮食、给予时间和频率、一个或多个药物组合、反应敏感性和对疗法的耐受性/反应。
在一个实施方式中，给予至患者的S-阿朴吗啡HCl的日剂量选自：至高达200mg、175mg、150mg、125mg、100mg、90mg、80mg、70mg、60mg、50mg、30mg、25mg、20mg、15mg、14mg、13mg、12mg、11mg、10mg、9mg、8mg、7mg、6mg、5mg、4mg、3mg、或至高达2mg。在另一个实施方式中，日剂量为至少1mg、2mg、3mg、4mg、5mg、6mg、7mg、8mg、9mg、10mg、12mg、13mg、14mg、15mg、20mg、25mg、30mg、40mg、50mg、60mg、70mg、80mg、90mg、100mg、125mg、150mg、175mg、或至少200mg。在另一个实施方式中，日剂量为1-2mg、2-4mg、1-5mg、5-7.5mg、7.5-10mg、10-15mg、10-12.5mg、12.5-15mg、15-17.7mg、17.5-20mg、20-25mg、20-22.5mg、22.5-25mg、25-30mg、25-27.5mg、27.5-30mg、30-35mg、35-40mg、40-45mg、或45-50mg、50-75mg、75-100mg、100-125mg、125-150mg、150-175mg、175-200mg、或多于200mg。
在另一个实施方式中，给予至患者的S-阿朴吗啡的单剂量选自：1mg、2mg、3mg、4mg、5mg、6mg、7mg、8mg、9mg、10mg、12mg、13mg、14mg、15mg、16mg、17mg、18mg、19mg、20mg、21mg、22mg、23mg、24mg、25mg、26mg、27mg、28mg、29mg、30mg、35mg、40mg、45mg、或50mg。在另一个实施方式中，给予至患者的S-阿朴吗啡的单剂量选自：1-2mg、2-4mg、1-5mg、5-7.5mg、7.5-10mg、10-15mg、10-12.5mg、12.5-15mg、15-17.7mg、17.5-20mg、20-25mg、20-22.5mg、22.5-25mg、25-30mg、25-27.5mg、27.5-30mg、30-35mg、35-40mg、40-45mg、45-50mg、50-75mg、75-100mg、100-125mg、125-150mg、150-175mg、175-200mg、或多于200mg。在一个实施方式中，单剂量通过选自以下中的任一种途径来给予：口服、颊或舌下给予。在另一个实施方式中，所述单剂量通过注射(例如皮下、肌内或静脉内)给予。在另一个实施方式中，所述单剂量通过吸入或鼻内给予来给予。
作为非限制性例子，通过皮下注射给予的S-阿朴吗啡的剂量可以是以分剂量给予的每天约3至50mg。通过皮下注射给予的S-阿朴吗啡单剂量可以是约1-6mg，优选约1-4mg、1-3mg或2mg。对于那些需要将注射分成每天多于10个剂量的患者，皮下输注可能是优选的。连续皮下输注剂量可以是每日1mg/小时，并且通常根据反应增加到4mg/小时。
通过肺部给予(例如，使用加压计量的剂量吸入器(pMDI)、干粉吸入器(DPI)、软雾吸入器、喷雾器或其他装置吸入)给予的S-阿朴吗啡的微粒剂量可以在约0.5-15mg的范围内，优选约0.5-8mg或2-6mg。通过肺部给予的S-阿朴吗啡的标称剂量(ND)(即容器中计量的药物量(也称为计量剂量))可以例如在0.5-15mg、3-10mg、10-15mg、10-12.5mg、12.5-15mg、15-17.7mg、17.5-20mg、20-25mg、20-22.5mg、22.5-25mg、25-30mg、25-27.5mg、27.5-30mg、30-35mg、35-40mg、40-45mg、或45-50mg的范围内。
根据特定配制品的半衰期和清除率，可以每天1、2、3、4、5、6、7、8、9、10或多于10次(优选每天≤10次)、每隔一天一次、每3至4天一次、每周一次或每两周一次给予长效药物组合物。
实施例
以下实施例说明了本发明，但不意欲限制本发明的范围。
S-阿朴吗啡盐酸盐水合物通过本文公开的其粉末X射线衍射(PXRD)图和热重分析(TGA)图进行了表征。
固相表征
用于观察结晶形式的分析技术包括PXRD和TGA分析。此类分析技术中使用的特定方法应被视为说明性的，而不是对数据收集的情境进行限制。例如，用于收集数据的特定仪器可能变化；常规操作员错误或校准标准可能变化；样品制备方法可能变化(例如，使用KBr圆盘或石蜡糊技术(Nujol mull technique)进行FTIR分析)。
PXRD：使用D8高级X射线衍射仪(Bruker)检测样品。衍射仪配备有LynxEye检测器。管元素为Cu，波长为
管电压和电流分别为40KV和40mA。样品以0.02度-2θ的步长从3度-2θ扫描到40度-2θ。扫描速度为0.3s/步。
TGA：在TA仪器TGA Q500(TA Instruments，US)上进行TGA分析。将样品放置在敞口的涂有焦油的铝盘中，自动称重，并插入TGA熔炉中。温度范围从室温到大约350℃，速率为10℃/min。以重量减少百分比报告数据。
S-阿朴吗啡由Santa Cruz Biotechnology以盐酸S-阿朴吗啡的混合水合形式(批号：D2017)提供。如分析证明书中所报告，此材料的含水量被确定为1.1％。
将接收的S-阿朴吗啡在50℃的真空烘箱中干燥2小时，并在真空烘箱干燥后立即进行TGA表征(图1)。然后将干燥的材料在环境条件下储存6小时，直到形成稳定的盐酸S-阿朴吗啡水合物晶型。水合物通过PXRD分析进行了表征(图2)。下表1列出了盐酸S-阿朴吗啡水合物的PXRD图的代表性峰。表1中的代表性峰或那些峰的子集、以及图1中所示的峰或那些峰的子集可以用于表征本发明的盐酸S-阿朴吗啡水合物。
水合物还通过TGA分析进行了表征。图3示出了盐酸S-阿朴吗啡水合物的TGA图。图3所示的数据可以用于表征本发明的盐酸S-阿朴吗啡水合物。
表1
Claims (16)
1.结晶S-阿朴吗啡盐酸盐水合物。
2.根据权利要求1所述的结晶S-阿朴吗啡盐酸盐水合物，其中，盐具有选自由以下组成的组的S-阿朴吗啡阳离子:盐酸阴离子:水的摩尔比：约1:1:0.30-0.4、1:1:0.30-0.35、1:1:0.35-0.40、1:1:0.40-0.50、1:1:0.40-0.45、1:1:0.45-0.50、1:1:0.0.41-0.45、1:1:0.42-0.44、1:1:0.43、和1:1:0.50-0.55。
3.根据权利要求1或2所述的S-阿朴吗啡盐酸盐水合物，其中，所述S-阿朴吗啡盐酸盐水合物由粉末X射线衍射图(Cu X射线源)表征，所述粉末X射线衍射图包含选自由以下组成的组的粉末X射线衍射峰：约7.99、8.81、10.17、11.00、11.60、13.39、15.98、16.58、18.90、20.30、22.22、23.38、24.31、25.39、25.80和26.90±0.2度2θ。
4.根据权利要求3所述的S-阿朴吗啡盐酸盐水合物，其中，所述S-阿朴吗啡盐酸盐水合物由粉末X射线衍射图(Cu X射线源)表征，所述粉末X射线衍射图包含选自由以下组成的组的至少两个粉末X射线衍射峰：约7.99、8.81、10.17、11.00、11.60、13.39、15.98、16.58、18.90、20.30、22.22、23.38、24.31、25.39、25.80和26.90±0.2度2θ。
5.根据权利要求4所述的S-阿朴吗啡盐酸盐水合物，其中，所述S-阿朴吗啡盐酸盐水合物由粉末X射线衍射图(Cu X射线源)表征，所述粉末X射线衍射图包含至少三个、至少四个、至少五个、至少六个、至少7个、至少七个、至少八个、至少九个、至少十个、至少十一个、至少十二个、至少十三个、至少十四个、至少十五个或全部十六个选自由以下组成的组的粉末X射线衍射峰：约7.99、8.81、10.17、11.00、11.60、13.39、15.98、16.58、18.90、20.30、22.22、23.38、24.31、25.39、25.80和26.90±0.2度2θ。
6.根据前述权利要求中任一项所述的S-阿朴吗啡盐酸盐水合物，其中，所述S-阿朴吗啡盐酸盐水合物由大致在图2中描绘的粉末X射线衍射图(Cu X射线源)表征。
7.根据前述权利要求中任一项所述的S-阿朴吗啡盐酸盐水合物，其中，所述S-阿朴吗啡盐酸盐水合物由TGA表征，显示出选自由以下组成的组的含水量：约1.2-1.5％、1.5-1.75％、1.75％-3.2％、1.75％-2.0％、2.0-2.5％、2.2-2.8％、2.3-2.7％、2.4-2.6％、2.46％、2.5％、2.5-2.75％、2.75％-3.0％、3.0-3.15％、和3.1-3.2％。
8.一种药物组合物，包含前述权利要求中任一项所述的S-阿朴吗啡盐酸盐水合物和药学上可接受的赋形剂。
9.根据权利要求8所述的药物组合物，其中，所述药物组合物用于胃肠外、肠内或局部给予。
10.根据权利要求9所述的药物组合物，其中，所述药物组合物用于肌内、血管内、静脉内、皮下、口服、舌下、颊、鼻内、经皮或肺部给予。
11.根据权利要求8所述的药物组合物，其中，所述药物组合物是固体剂型。
12.根据权利要求11所述的药物组合物，其中，所述药物组合物是用于在液体介质中进行重构的固体剂型。
13.根据权利要求8-12中任一项所述的药物组合物，其中，所述药物组合物是单位剂量。
14.根据权利要求13所述的药物组合物，其中，所述单位剂量是片剂或胶囊。
15.一种用于治疗、预防S-阿朴吗啡所适用的疾病或障碍或者降低获得S-阿朴吗啡所适用的疾病或障碍的风险的方法，所述方法包括向有需要的患者给予治疗有效量的权利要求8-14中任一项所述的药物组合物的步骤。
16.根据权利要求15所述的方法，其中，所述疾病或障碍选自由以下组成的组：运动神经元疾病、肌萎缩侧索硬化症(ALS)、原发性侧索硬化症(PLS)、亨廷顿病、阿尔茨海默病、帕金森病和年龄相关性黄斑变性。
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