DK2919791T3 - Delphinidin-kompleks som antiflogistisk eller immunsuppressivt aktivt stof - Google Patents

Delphinidin-kompleks som antiflogistisk eller immunsuppressivt aktivt stof Download PDF

Info

Publication number
DK2919791T3
DK2919791T3 DK13786226.4T DK13786226T DK2919791T3 DK 2919791 T3 DK2919791 T3 DK 2919791T3 DK 13786226 T DK13786226 T DK 13786226T DK 2919791 T3 DK2919791 T3 DK 2919791T3
Authority
DK
Denmark
Prior art keywords
composition
delphinidine
use according
inflammatory
cyclodextrin
Prior art date
Application number
DK13786226.4T
Other languages
English (en)
Inventor
Jens Broscheit
Norbert Roewer
Original Assignee
Sapiotec Gmbh
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Sapiotec Gmbh filed Critical Sapiotec Gmbh
Application granted granted Critical
Publication of DK2919791T3 publication Critical patent/DK2919791T3/da

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/69—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit
    • A61K47/6949—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit inclusion complexes, e.g. clathrates, cavitates or fullerenes
    • A61K47/6951—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit inclusion complexes, e.g. clathrates, cavitates or fullerenes using cyclodextrin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/35—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom
    • A61K31/352—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings, e.g. methantheline 
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/35—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom
    • A61K31/352—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings, e.g. methantheline 
    • A61K31/353—3,4-Dihydrobenzopyrans, e.g. chroman, catechin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/715—Polysaccharides, i.e. having more than five saccharide radicals attached to each other by glycosidic linkages; Derivatives thereof, e.g. ethers, esters
    • A61K31/716—Glucans
    • A61K31/724—Cyclodextrins
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
    • A61K47/40—Cyclodextrins; Derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/08—Solutions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/141—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers
    • A61K9/146—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers with organic macromolecular compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A61P33/02—Antiprotozoals, e.g. for leishmaniasis, trichomoniasis, toxoplasmosis
    • A61P33/06—Antimalarials
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
    • Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
    • Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change

Description

Opfindelsen angår anvendelse af sammensætninger omfattende et kompleks af delphinidin og et sulfoalkylether-p-cyclodextrin som antiflogistikum og/eller immunsuppressivt middel.
Sammensætninger indeholdende delphinidin-komplekser med sulfoalkylet-her-p-cyclodextrin beskrives i WO2014/060548 (kendt teknik ifølge artikel 54(3) EPO).
Immunsystemets reaktioner formidles via det medfødte og det erhvervede immunsystems komponenter. Det medfødte uspecifikke immunsystem omfatter alle reaktioner på antigene og kropsfremmede stimuli (bakterier, vira, svampe etc.), der udgår fra makrofager, monocytter og granulocytter, samt humorale forsvarsmekanismer herunder interferon, defensiner og akut-fase-proteiner. Det erhvervede eller adaptive immunsystem omfatter alle specifikke forsvarsreaktioner, der udgår fra lymfocytter, især von B-lymfocytter (B-celler) og T-lymfocytter (T-celler). Under bestemte betingelser kan immunsystemets reaktioner selv være årsag til sygdomme eller sygdomsrelevante tilstande. Sådanne sygdomme eller tilstande er f.eks. akutte og kroniske inflammationer, blodforgiftning, autoimmune sygdomme eller afstødningsreaktioner efter organ-, celle- eller vævstransplantation. Ved disse og andre tilstande, hvor der sker en utilstrækkelig eller uønsket immunreaktion, er en immunsuppression ved hjælp af antiflogistika eller immunsuppressive midler nødvendig ud fra et klinisk synspunkt.
En antiflogistisk eller antiinflammatorisk virkende substans er en substans, der er i stand til helt eller delvist, umiddelbart eller tidsforskudt at mindske eller hæmme en inflammation eller en manifestation deraf. En antiinflammatorisk virkende substans kan enten være rettet mod opløselige mediatorer såsom cytokiner eller modulere ekspression af bestemte cellulære overfladereceptorer, der er involveret i en inflammationsreaktion, såsom f.eks. molekyler af MHC-klasse II. En immunsuppressivt virkende substans er en substans, hvis virkning på immunsystemet medfører en umiddelbar eller forsinket reduktion af det immunologiske systems aktivitet. En immunsuppressivt virkende substans anvendes, når der sker en overreaktion af immunreaktionen, f.eks. mod kroppens egne molekyler eller væv eller mod transplanteret væv, f.eks. autoimmune sygdomme, type I diabetes, multipel sklerose eller reumatoid artritis. For tiden anvendte antiflogistika er f.eks. acetylsalicylsyre, diclofenac, indometacin eller glukokortikoider. Fra gruppen af immunsup-presserende stoffer anvendes celledelingshæmmere (azathioprin) calcineu-rin-inhibitorer (tacrolimus, ciclosporin, pimecrolimus) og hydrocortison. I den kliniske hverdag anvendes hydrocortison til hæmning af inflammation og immunsuppression og anvendes eksempelvis lokalt i endetarmen til lindring af inflammatoriske symptomer ved kronisk-inflammatoriske tarmsygdomme, såsom colitis ulcerosa, morbus crohn eller ved andre inflammationer i det nedre tarmafsnit såsom proktosigmoiditis. Ligeledes kendes anvendelse af hydrocortison i cremer og salver til påføring på huden ved inflammatoriske eller allergiske hudsygdomme såsom eksem, neurodermitis, psoriasis, solskoldning, hudinfektioner og insektstik for at lindre ubehag såsom kløe eller inflammation.
Mens kortvarig administration af selv høje doser hydrocortison som regel tolereres godt af kroppen, optræder der ved længere behandling og især ved indre administration af aktivstoffet uønskede bivirkninger. Indre administration af aktivstoffet har to væsentlige bivirkninger. Flydrocortison fremmer for det første vandgenoptagelse fra urinen til blodet. På den måde forøges blodmængden, trykket forøges i blodkarrene, og dermed stiger blodtrykket. På den måde kan der også permanent opstå for højt blodtryk. For det andet kan hydrocortison udløse hjerterytmefortyrrelser. Hydrocortison forøger kaliumudskillelsen i urinen. På den måde kan der opstå kaliummangel, der fremmer hjerterytmeforstyrrelser. Derfor anvendes sådanne præparater i klinisk praksis normalt kun efter det sjette leveår og maksimalt i to uger.
Formålet med den foreliggende opfindelse er at tilvejebringe et effektivt anti-flogistikum og/eller immunsuppressivt middel som alternativ eller supplement til antiflogistika eller immunsuppressive midler såsom hydrocortison inden for den kendte teknik.
Dette formål opfyldes ved sammensætningerne og anvendelserne ifølge de uafhængige krav, hvor fordelagtige udførelsesformer af opfindelsen er beskrevet i underkravene. At dette formål rent faktisk opfyldes, viser in-vitro og in-vivo forsøgsresultaterne af den antiflogistiske og antiinflammatoriske virk ning af delphinidin og delphinidin-sulfoethylether-3-cyclodextrin i eksemplerne 6-11. Først uddybes nogle begreber, der anvendes inden for opfindelsens rammer.
Komplekset eller sammensætningen ifølge opfindelsen anvendes til behandling af et objekt eller et individ, som lider af en indikation og/eller har brug for en forebyggende behandling, der fortrinsvis er valgt fra gruppen bestående af • inflammatoriske tilstande eller inflammatoriske sygdomme, • sygdomme, der er associeret med inflammatoriske vævsforandringer, • afstødningsreaktioner efter en transplantation og • autoimmune sygdomme. "Inflammatoriske tilstande eller inflammatoriske sygdomme" omfatter i overensstemmelse med den foreliggende opfindelse en indikation såsom eksempelvis reumatoid artritis, kronisk polyartritis, juvenil idiopatisk artritis, spondylitis, osteoartritis, blodforgiftning, septisk shock, cerebral malaria, en kronisk inflammatorisk lungesygdom, silikose, sarkoidose, reperfusionssyn-drom, neurodegenerative eller neuroinflammatoriske sygdomme, herunder Crohns sygdom, multipel sklerose og Parkinsons, colitis ulcerosa, feber ved infektioner og også depressioner, der ligeledes forårsages af inflammatoriske vævsreaktioner [Pace et al. (2006), Inreased stress-induced inflammatory responses in male patients with major depression and increased early life stress. Am. J. Psychiatry. 163(9):1630-3].
Inflammatoriske reaktioner observeres ligeledes i takt med en myokardial og/eller cerebral forringet blodcirkulation (iskæmi), især efter genetableret blodcirkulation (reperfusion), hvor nekrotisk hævelse af cellerne fører til, at cellemembranen brydes og dermed frigivelse af cytoplasmaets bestanddele, hvilket medfører en inflammatorisk reaktion. Komplekset eller sammensætningen ifølge opfindelsen har dermed ifølge opfindelsen også en anvendelse, der kan betragtes som vævs- og/eller organprotektion i sammenhæng med cerebral og/eller myokardial iskæmi og korrelerer med de kliniske sygdomsbilleder ved slagtilfælde og myokoardieinfarkt. Ifølge en foretrukket udførelsesform af opfindelsen afværges og mildnes yderligere skade (reperfusi-onsparadoks) af det ramte væv eller organ ved anvendelse af komplekset eller sammensætningen ifølge opfindelsen, som dokumenteret i undersøgelserne i udførelseseksempel 10.
Mennesker i de industrialiserede lande er i stort omfang ramt af sygdomme, der er associeret med aterosklerose, som især slagtilfælde, koronar hjertesygdom (CHD) og perifer okklusiv arterielidelse underordnes under. For tiden dør mere end 7 millioner menneskerom året af følgerne af iskæmiske hjertesygdomme. CHD forårsager mangelfuld blodcirkulation og dermed utilstrækkelig forsyning af hjertemusklen med ilt (myokardial iskæmi), hvilket kan føre til myokardieinfarkt og hjertedød. CHD inddeles i 6 forløbsformer: stabil angina pectoris, akut koronarsyndrom (ustabil angina pectoris/hjerteforsnævring og akut myokardieinfarkt/hjerteinfarkt), pludselig hjertedød, kronisk hjerteinsufficiens, hjerterytmeforstyrrelser og stum myokardieiskæmi. Fremskridende myokardial iskæmi ledsages af celledød af kardiocytterne på grund af "tilfældig" (nekrose) og "programmeret" (apoptose) celledød, hvor nekrotisk hævelse af cellerne fører til, at cellemembranerne brydes under frigivelse af cyto-plasmabestanddelene, der forårsager den inflammatoriske reaktion.
Under "sygdomme, der er associeret med inflammatoriske vævsforandringer" hører indikationer fra gruppen bestående af Alzheimers, Parkinsons og kræft.
Begrebet "objekt" omfatter levende dyr og mennesker.
Begrebet "sammensætning omfattende et kompleks af delphinidin og et sul-foalkylether-p-cyclodextrin og/eller delphinidin eller saltene deraf omfatter sammensætningen som monopræparat, dvs. uden yderligere terapeutisk aktive komponenter. Alternativt kan sammensætningen omfatte mindst en yderligere terapeutisk aktiv substans. Denne yderligere terapeutisk effektive substans er fortrinsvis valgt fra gruppen bestående af antiflogistika, antistoffer mod inflammatoriske cytokiner, opløselige receptorer af inflammatoriske cytokiner eller immunsuppressive midler og særligt foretrukket valgt fra gruppen bestående af acetylsalicylsyre, diclofenac, indometacin, ciclosporin, azathioprin, bortezomib, melphalan, prednison, vineristin, carmustin, cy-clophosphamid, dexamethason, thalidomid, doxorubicin, cisplatin, etoposid og cytarabin.
Den foreliggende opfindelse angår en fremgangsmåde til behandling af et objekt, der lider af en inflammatorisk tilstand eller en inflammatorisk sygdom, en sygdom, der er associeret med inflammatoriske vævsforandringer, en afstødningsreaktion efter en transplantation eller en autoimmun sygdom, hvor en terapeutisk virksom mængde af sammensætningen ifølge opfindelsen administreres til objektet. Som allerede nævnt kan sammensætningen ifølge opfindelsen administreres alene eller i kombination med mindst et andet terapeutisk middel. Sammensætningen ifølge opfindelsen kan administreres samtidig med det andet terapeutiske middel, der kan være en bestanddel af den samme sammensætning eller tilvejebringes i en anden sammensætning. Alternativt kan sammensætningen ifølge opfindelsen administreres før eller efter administrationen af det andet terapeutiske middel. Sammensætningen ifølge opfindelsen kan administreres ad den samme eller en anden administrationsvej som det andet terapeutiske middel.
Begrebet "behandling" betyder i overenstemmelse med den foreliggende opfindelse hel eller delvis opnåelse af de nedenstående resultater: Hel eller delvis reduktion af sygdomsbilledet; forbedring af mindst et af de kliniske symptomer eller indikatorer, der er associeret med sygdommen; forsinkelse af, undertrykkelse af eller beskyttelse mod sygdommens fremskriden; eller hel eller delvis forsinkelse af, undertrykkelse af eller beskyttelse mod, at sygdommen bryder ud eller opstår. Objektet, der skal behandles er et menneske eller dyr, fortrinsvis et pattedyr. Veterinærmedicinisk behandling omfatter ud over behandling af nyttedyr eller vilde dyr (f.eks. får, katte, heste, køer, svin) og forsøgsdyr (f.eks. rotter, mus, marsvin, aber).
Sammensætningen ifølge opfindelsen tilvejebringes og administreres fortrinsvis som farmaceutisk sammensætning. Begrebet "farmaceutisk sammensætning" omfatter et eller flere aktivstoffer og et eller flere inerte indholdsstoffer, der fungerer som bærer for aktivstoffet eller aktivstofferne. De farmaceutiske sammensætninger gør det muligt at administrere komplekset eller sammensætningen ifølge opfindelsen oralt, rektalt, parenteralt, herunder intraperitonealt, perkutant, subkutant, intramuskulært, intravenøst, ofthalmisk, pulmonalt eller nasalt. En parenteral administrationsform kan f.eks. være en tablet, kapsel, opløsning, suspension eller dispersion. En ofthalmisk, pulmo- nal eller nasal administrationsform kan f.eks. være en aerosol, opløsning, creme, pasta, lotion, gel, salve, suspension eller dispersion. Tilsvarende teknikker til formulering og administration er kendt teknik, se eksempelvis "Remington's Pharmaceutical Sciences" (Mack Publishing Co, Easton Pa.). Sammensætningerne ifølge opfindelsen kan f.eks. administreres intravenøst til et individ ved hjælp af en farmaceutisk acceptabel bærer (f.eks. fysiologisk saltopløsning). En formulering i vandig opløsning, fortrinsvis i fysiologisk acceptable buffere (f.eks. Hanks-opløsning, Ringer-opløsning eller fysiologisk bufret saltopløsning) er egnet til injektion. En vandig eller olieagtig opløsning eller en faststofformulering kommer ligeledes i betragtning til parenteral administration, herunder intravenøs, subkutan, intramuskulær og intraperitoneal administration. Andelen af det aktive stof i den farmaceutiske sammensætning kan variere og ligger normalt mellem 2 og 60 vægt-% af administrationsenheden. Aktivstofa ndelen er tilsvarende valgt således, at der opnås en effektiv dosis. Ifølge en foretrukket udførelsesform af opfindelsen anvendes delphinidinen eller saltene deraf og/eller komplekset af delphinidin og sulfoal-kylether-Ø-cyclodextrinet i et galenisk præparat til kontrolleret og/eller forsinket frigivelse af delphinidinen. "Salt" eller "farmaceutisk acceptabelt salt" står for enhvert ud fra et farmaceutisk synspunkt acceptabelt salt af en forbindelse af den foreliggende opfindelse, der kan frigive det farmaceutisk effektive aktivstof eller den aktive me-tabolit deraf efter administrationen. Salte af sammensætningerne og komplekserne af den foreliggende opfindelse kan være afledt af uorganiske eller organiske syrer og baser.
Anthocyanidinen delphinidin kan anvendes i "ren form" eller "oprenset", hvilket vil sige, at uønskede komponenter er fjernet. "Anthocyanidiner" harden følgende gengivne grundstruktur.
Substituenterne i denne formel er valgt fra gruppen bestående af hydrogen, hydroxygruppe og methoxygruppe.
Cyclodextriner, der kan komplekseres ifølge opfindelsen med anthocyanidi-nen delphinidin, er cykliske oligosaccarider fra a-1,4-glykosidisk forbundne glukosemolekyler, β-cyclodextrin har syv glukoseenheder. Ved et sulfoalky-ether^-cyclodextrin er hydroxygrupper af glukoseenheden forethret i et sul-foalkylalkohol. Ifølge opfindelsen er som regel kun en del af de 21 hydroxygrupper af et β-cyclodextrin forethret. Fremstillingen af sulfoalkyethercy-clodextriner er kendt for fagmanden og eksempelvis beskrevet i US 5,134,127 eller WO 2009/134347 A2.
Sulfoalkyethergrupper anvendes ved cyclodextriner inden for den kendte teknik til forøgelse af hydrofilien eller vandopløseligheden. Sulfoalkylether-grupper bidrager i særlig grad til forøgelse af stabiliteten af komplekset af anthocyanidiner og tilsvarende substitueret β-cyclodextrin, således at de særligt oxidationsfølsomme anthocyanidiners lagerstabilitet og formulerbar-hed dermed forbedres væsentligt. Komplekset ifølge opfindelsen kan formuleres som lagerstabil vandig opløsning eller fast stof, som det vil blive uddybet nærmere nedenfor. Særligt foretrukket ifølge opfindelsen er komplekseringen af aktivstoffet del-phindin med et sulfoethylether^-cyclodextrin, hvilket overraskende forøger aktivstoffets opløselighed og stabilitet. Et forklaringsforsøg, der ikke begrænser beskyttelsesomfanget, er, at de negativt ladede sulfoethylenheder vekselvirker elektrostatisk med den positivt ladede anthocyanidin delphinidin, og ethylgruppen under alkylgrupperne har den optimale længde for sterisk at muliggøre en tilsvarende vekselvirkning. På dette sted skal det nævnes, at der ikke kan gives nogen almengyldig forklaring på, at et vilkårligt aktivstof, f.eks. delphinidin, i komplekset med et sulfoalkylether-p-cyclodextrin fører til en forbedring af opløseligheden og stabiliteten. På dette sted skal der henvises til tabel 1 i Ueda et al., "Evaluation of a Sulfobutyl Ether β-Cyclodextrin as a Solubizing/Stabilizing Agent for Several Drugs", Drug Development and Industrial Pharmacy, 24(9), 863-867 (1998), hvor forskellige aktivstoffers opløselighed alene, i komplekset sammenholdes med sulfobotylether-β- cyclodextrin og i komplekset sammenholdes med β-cyclodextrin. Ud fra de der viste opløselighedsværdier (SBE7-P-CD vs. β-CD) ser man, at præcis det modsatte er tilfældet ved en tredjedel af de undersøgte aktivstoffer i komplekset med solfobutylether^-cyclodextrin, dvs. komplekset af aktivstof og sulfobutylether^-cyclodextrin medfører en signifikant mindre opløselighed i forhold til komplekset med β-cyclodextrin.
Cyclodextrinets substitutionsgrad med sulfoalkylethergrupper er fortrinsvis 3 til 8, yderligere foretrukket 4 til 8, yderligere foretrukket 5 til 8, yderligere foretrukket 6 til 7. Ligeledes kan sulfobutylether^-cyclodextriner med samme substitutionsgrad anvendes, således er tilsvarende cyclodextriner med en midterste substitutionsgrad på 6 til 7 eksempelvis beskrevet i nævnte WO 2009/134347 A2 og kan købes under handelsnavnet Captisol®. Tilsvarende cyclodextriner kan ligeledes anvendes med en substitutionsgrad på 4 til 5, eksempelvis 4,2.
Anthocyanidinen, der ifølge opfindelsen anvendes i ren, salt- eller komplek-seret form, er delphinidin. Den kemiske struktur svarer til den ovenfor gengivne formel med følgende substitutionsmønster
Formålet med opfindelsen er endvidere at tilvejebringe en vandig opløsning af sammensætningen ifølge opfindelsen til anvendelse som lægemiddel ifølge kravene.
Fremstilling af komplekset ifølge opfindelsen og en tilsvarende vandig opløsning omfatter de følgende trin: a) at fremstille en vandig opløsning af sufoalkylether^-cyclodextrinet, b) at tilsætte anthocyanidinen delphinidin og blande til fremstilling af komplekset. I trin a) fremstilles der fortrinsvis en vandig opløsning, der indeholder 5 til 10 vægt-% af det anvendte cyclodextrin. Inden for opfindelsens rammer er det særligt foretrukket, når phl-værdien af den vandige opløsning under eller ef- ter, dog fortrinsvis før tilsætning af delphinidinen, indstilles til en pH-værdi på 7 eller mindre, fortrinsvis 6 eller mindre, yderligere foretrukket 5 eller mindre, yderligere foretrukket 4 til 5. Det har vist sig, at der ved denne pH-værdi kan indstilles en højere koncentration af komplekset i vandig opløsning.
Delphinidinens koncentration beregnet som chlorid udgør fortrinsvis mindst 0,5 mg/ml, yderligere foretrukket mindst 1,0 mg/ml, yderligere foretrukket mindst 1,5 mg/ml, yderligere foretrukket 2,0 mg/ml. Det særligt foretrukne koncentrationsområde på mindst 2,0 mg/ml kan inden for rammerne af en foretrukket udførelsesform især indstilles i en vandig opløsning med en pH-værdi på mellem 4 og 5.
Inden for rammerne af fremstillingen kan blanding af den vandige opløsnings bestanddele ske ved omrøring, foretrukne tidsrum til blanding er 2 til 20 timer. Der arbejdes fortrinsvis i mørke for at undgå lysinduceret oxidering.
Et yderligere formål med opfindelsen er at tilvejebringe et fast stof til anvendelse som lægemiddel, der ifølge opfindelsen opnås ved at fjerne opløsningsmidlet fra en ovenfor beskrevet vandig opløsning ifølge opfindelsen. Det kan fortrinsvis tjernes ved frysetørring (lyofilisering). Både den vandige medikamentøse opløsning ifølge opfindelsen og det medikamentøse faste stof har en høj lagerstabilitet.
Opfindelsen beskrives nu i det følgende endvidere i eksemplerne under henvisning til de vedlagte figurer, uden at være begrænset hertil.
Figur 1 viser /n-wfro-virkningsprofilen af den forebyggende administration af del-phinidin og/eller administration af delphinidin, der gives samtidig med lipopo-lysaccarid (LPS), på celler sammenlignet med celler, der kun behandles med LPS (kontrol).
Figur 2a viser /n-wfro-virkningsprofilen af administrationen af delphinidin eller hydro-cortison, der gives samtidig med lipopolysaccarid (LPS), på celler sammenlignet med celler, der kun behandles med LPS (kontrol).
Figur 2b viser /'n-w'fro-virkningsprofilen af administrationen af delphinidin, der gives samtidig med lipopolysaccarid (LPS), på celler sammenlignet med celler, der kun behandles med LPS (kontrol).
Figur 3 viser /n-wfro-virkningsprofilen af delphinidin på celler ved anvendelse af forskellige delphinidinkoncentrationer sammenlignet med celler, der behandles med hydrocortison.
Figur 4 viser påvirkningen af delphinidin og dexamethason på mRNA-ekspressionen af Ccl7 [Chemokine (C-C motif) ligand 7] i cEND-celler efter TNFa [Tumor Necrosis Factor a] -behandling eller ubehandlede celler in vitro.
Figur 5 viser påvirkningen af delphinidin på mRNA-ekspressionen af Tight junction-proteinet Claudin-5 i cEND-celler efter TNFa [Tumor Necrosis Factor a] -behandling eller ubehandlede celler in vitro.
Figur 6 viser /n-wVo-påvirkningen af intraplantart administreret delphinidin-sulfoethylether-p-cyclodextrin på en CFA (Complete Freund's Adjuvant)-induceret inflammation af en rottes bageste pote.
Figur 7 viser den i eksempel 10 anvendte akutte in vivo muse-hjerteinfarktmodel med tidsforløb og de ramte hjerteområder.
Figur 8 viser opløseligheder af delphinidinSBECD.
Figur 9 viser forsøgsprotokollen for anvendelse af delphinidinSBECD i modellen ifølge figur 7.
Figur 10 viser hjerteinfarktstørrelsen som procentværdi for det iskæmiske område til DelphinidinSBECD sammenlignet med kontrolgruppen.
Eksempler I. Fremstilling af et kompleks af delphinidin og cyclodextriner 1. Anvendte materialer:
De nedenstående cyclodextriner anvendes:
Delphinidinchlorid blev erhvervet fra firmaet Extrasynthese. 2. Bestemmelse af delphinidinindholdet
Til bestemmelse af indholdet af delphinidinchlorid i de delphinidinholdige sammensætninger blev der anvendt en omvendt fase-HPLC-fremgangsmåde. Følgende reagenser blev i den forbindelse anvendt:
Renset vand
Methanol til kromatografien Myresyre, p. a. 1 m saltsyre som volumetrisk opløsning.
Som søjle blev en Waters X Bridge™ C18,35 μΙ, 150 mm x 4,6 mm anvendt.
De mobile faser var som følger:
Kanal A: vand 950 ml, methanol 50 ml, myresyre 10 ml Kanal B: vand 50 ml, methanol 950 ml, myresyre 10 ml Følaende aradientDroaram blev anvendt:
Stoptid: 35 min Efterløbstid (posttime): 8 min Flowrate: 1 ml/min Injektionsvolumen: 20 pi Søjletemperatur: 30° C +/- 2° C UV-Vis detektor: 530 pm til assayet, 275 pm til detektion af urenheder Integrator: flade
Opløsninger og prøveforberedelse:
Kalibreringsopløsning: En referenceopløsning af delphinidin blev fremstillet ved afvejning af 10 mg delphinidinchlorid i en 10 ml-kolbe og opløsning i fortyndingsopløsning 1. Efter opløsningen blev der ca. 10 gange fortyndet med fortyndingsopløsning 2 til fremstilling af en omtrentlig koncentration på 0,1 mg/ml.
Kontrolkalibreringsopløsningen blev fremstillet på samme måde. Kalibreringsopløsningerne blev analyseret med det samme ved hjælp af HPLC, da delphinidinchlorid er ustabilt i opløsning.
Fremstilling af testopløsningerne:
Til bestemmelse af delphinidinindholdet i faste stoffer, der er fremstillet ifølge opfindelsen (fremstilling se længere nede), blev ca. 50 mg af denne sammensætning afvejet i en 10 ml-kolbe. Derefter blev der opløst i fortyndingsopløsning 2 og yderligere fortyndet med den samme fortyndingsopløsning 2 indtil indstilling afen omtrentlig delphinidinkoncentration på 0,1 mg/ml.
Bestemmelsen af delphinidinindholdet i prøverne blev beregnet ved hjælp af Agilent ChemStation-software ved anvendelse af kalibreringen med den beskrevne eksterne standard.
Eksempel 1: Kompleksering af delphinidin med SBE4l-CD I dette eksempel undersøges komplekseringen af delphinidin via forskellige cyklodextriner og kompleksets opløselighed i vandig opløsning.
Der blev fremstillet neutrale vandige opløsninger, der indeholder 10 vægt-% af det pågælende cyclodextrin. Ved β-CD blev der på grund af manglende opløselighed valgt en koncentration på kun 2 vægt-%.
Hver især 5 ml af de vandige cyclodextrinopløsninger og rent vand blev fyldt i glaskolber. Efterfølgende blev et overskud af delphinidinchlorid tilsat. Den nødvendige overskudsmængde var 10 mg til opløsningerne af α-, β- og y-cyclodextrin og 15 mg til opløsningerne af HPBCD (2-hydroxypropyl^-cyclodextrin) og SBE^-CD.
Suspensionerne blev omrørt i 20 timer ved 30 °C i mørke. Efterfølgende blev der filtreret gennem et membranfilter med en porestørrelse på 0,22 pm.
De opnåelige opløseligheder er gengivet i nedenstående tabel 1.
Man kan se, at komplekseringen og den derved bevirkede opløslighedsforøgelse for βΒΕ-β-Οϋ er meget bedre end for de andre cyclodextriner.
Eksempel 2: pH-værdiens påvirkning I dette eksempel blev pH-værdiens påvirkning på opløseligheden af et del-phinidin-SBE^-CD i vandig opløsning undersøgt. Som ifølge eksempel 1 blev der fremstillet vandige opløsninger af SEB-R-CD, disse opløsninger blev dog indstillet med 1 M HCL til de i tabel 2 nævnte sure pH-værdier. Efterfølgende blev som ifølge eksempel 1 delphinidinchlorid tilsat, og der blev arbejdet videre, som den eneste afvigelse blev omrøringstiden begrænset til 2,5 timer. Resultaterne er gengivet i den nedenstående tabel 2.
Man kan se, at opløseligheden af det komplekserede delphinidinchlorid forøges ca. med en faktor 3 ved pH-værdier mellem 4 og 5 i forhold til en neutral pH-værdi.
Eksempel 3 Fremstilling af et fast stof ifølge opfindelsen I dette eksempel formuleres et kompleks ifølge opfindelsen som fast stof. Til sammenligningsformål tilberedes et delphinidin/HPBCD-kompleks og en del-phinidin/stivelsesformulering som fast stof.
Eksempel 3.1: Delphinidin/SBE-B-CD 5 g SEB-ft-CD blev opløst i 40 ml destilleret vand til en klar opløsning. Opløsningens pH-værdi blev indstillet til 4,8 ved hjælp af 1 M HCL. Efterfølgende blev 0,11 g delphinidinchlorid tilsat og omrørt i 2 timer ved 27° C i mørke. Den homogene væske blev vakuumfiltreret gennem et cellulosenitratmem-branfilter med en porestørrelse på 0,45 pm. Opløsningen blev frosset og efterfølgende frysetørret ved -48° C og et tryk på ca. 10,3 Pa (77 mTorr). Lyofi-lisatet blev malet og siet gennem en si med en maskevidde på 0,3 mm.
Eksempel 3.2: Delphinidin/HPBCD
Der blev arbejdet på samme måde som i eksempel 3.1, dog blev en signifikant mængde materiale bortfiltreret ved filtreringen, hvilket tyder på, at solubiliseringen var betydeligt mindre effektiv end ved anvendelse af SBE-β-CD ifølge eksempel 3.1.
Eksempel 3.3 Delphinidin/stivelsesformulering 5 g stivelse blev suspenderet i 40 ml destilleret vand. En hvid suspension blev opnået. Opløsningens pH-værdi blev indstillet til 4,6 ved hjælp af 1 M HCL. Efterfølgende blev 0,11 g delphinidinchlorid tilsat og omrørt i 2 timer ved 27° C i mørke. Den opnåede homogene væske blev som i eksempel 3.1 frysetørret, malet og siet.
Eksempel 3.1 er ifølge opfindelsen, ved eksempel 3.2 og 3.3 er der tale om sammenligningseksempler.
Eksempel 4: Stabilitetsforsøg
De faste stoffer ifølge eksempel 3.1 til 3.3 blev lagret under de følgende betingelser: • 8 dage ved rumtemperatur i brune, tilskruede glasbeholdere, • efterfølgende 22 dage ved rumtemperatur i glasbeholdere under oxygenatmosfære i mørke.
De sidste 22 dage af den ovenfor beskrevne lagring blev gennemført i glasflasker med et volumen på 20 ml. 250 mg af de allerede i 8 dage lagrede prøver blev fyldt deri, glasflaskerne blev lukket og tætnet med en gummiprop. Glasflaskernes hovedrum blev ved hjælp af to injektionsnåle skyllet med ren oxygen. Prøverne blev derefter lagret i mørke.
Delphinidinindholdet i de faste stoffer (beregnet som delphinidinchlorid og angivet i vægt-%) blev bestemt ved hjælp af den ovenfor beskrevne HPLC-metode. Resultaterne findes i nedenstående tabel 3.
Resultaterne viser, at der kan fremstilles et delpinidinkompleks ifølge opfindelsen, der selv under ren oxygenatmosfære har en højere stabilitet og dermed god lagerevne. Komplekset har endvidere en god opløselighed i vandige, især let sure opløsninger, således at delphinidinen ifølge opfindelsen kan formuleres på forskellige måder. Stabiliteten af det faste stof ifølge opfindelsen er lige så god som en formulering med stivelse (eksempel 3.3), dette sammenligningseksempel kan dog ikke formuleres i en vandig opløsning.
Eksempel 5: Stabilitetsforsøg i vandig opløsning
Til bestemmelse af indholdet af delphinidinchlorid i de delphinidinholdige opløsninger blev der anvendt en omvendt fase-HPLC-fremgangsmåde i lighed med den ovenfor beskrevne. Følgende reagenser blev i den forbindelse anvendt:
Renset vand
Methanol til kromatografien Myresyre, p. a. 1 m saltsyre som volumetrisk opløsning.
Som søjle blev en Waters X Bridge™ C18.35 pi, 150 mm x 4,6 mm anvendt.
De mobile faser var som følger:
Kanal A: Vand 770 ml, methanol 230 ml, myresyre 10 ml Kanal B: Vand 50 ml, methanol 950 ml, myresyre 10 ml Følaende aradientDroaram blev anvendt:
Stoptid: 25 min Efterløbstid (posttime): 8 min Flowrate: 1 ml/min Injektionsvolumen: 20 μΙ Søjletemperatur: 30° C +/- 2° C UV-Vis detektor: 530 pm til assayet, 275 pm til detektion af urenheder Integrator: flade
Opløsninger og prøveforberedelse:
Kalibreringsopløsning: En referenceopløsning af delphinidin blev fremstillet ved afvejning af 10 mg delphinidinchlorid i en 10 ml-kolbe og opløsning i fortyndingsopløsning 1. Efter opløsningen blev der ca. 10 gange fortyndet med fortyndingsopløsning 2 til fremstilling af en omtrentlig koncentration på 0,1 mg/ml.
Kontrolkalibreringsopløsningen blev fremstillet på samme måde. Kalibreringsopløsningerne blev analyseret med det samme ved hjælp af HPLC, da delphinidinchlorid er ustabilt i opløsning.
Fremstilling af testopløsningerne:
Til bestemmelse af delphinidinindholdet i en vandig opløsning ifølge opfindelsen blev delphinidin/SBE-ft-CD fra eksempel 3.1 (ifølge opfindelsen) og del-phinidin (sammenligningseksempel) opløst i 0,9 %-NaCI-opløsning indtil indstilling af en startkoncentration (baseret på delphinidinen) på 1,584 mg/ml (eksempel ifølge opfindelsen) eller 0,0216 mg/ml (sammenligningseksempel). Opløsningerne blev fremstillet ved rumtemperatur og efterfølgende lagret ved 37° C i mørke i lukkede glasflasker.
Efter 1, 2, 3 og 4 timer blev delphinidinindholdet bestemt. Den efterfølgende tabel angiver det undersøgte indhold som procentandel af den ovennævnte startkoncentration.
Bestemmelsen af delphinidinindholdet i prøverne blev beregnet ved hjælp af Agilent ChemStation-software ved anvendelse af kalibreringen med den beskrevne eksterne standard. II. Antiflogistisk og antiinflammatorisk virkning af delphinidin og del-phinidin-sulfoethylether-3-cyclodextrin in-vitro og in-vivo
Eksempel 6: /n-w'fro-virkningsprofil af den forebyggende administration af delphinidin og/eller administration af delphinidin, der gives samtidig med lipopolysaccarid (LPS), på celler sammenlignet med celler, der kun behandles med LPS (kontrol).
Metode
Hos sunde forsøgspersoner blev koncentrationen af NFKB i cellekernen af monocytter efter stimulering med LPS og/eller delphinidin testet ved hjælp af immunfluorescerende kernefarvning til NFKB og sammenlignet med ikke-stimulerede celler. NFKB aktiveres ved hjælp af forskellige stimuli, især inflammatoriske stimuli og stimuli, der er associeret med stress. Inaktive NFKB-proteiner er i zytosol bundet til inhibitor-proteiner af IKB-familien (Bae-uerle and Baltimore, 1988, Activation of DNA-binding activity in an apparently cytoplasmic precursor of the NF-kappa B transcription factor, Cell (53), 211-7; Baeuerle and Baltimore, 1988, I kappa B: a specific inhibitor of the NF-kappa B transcription factor, Science (242), 540-6), hvor den stimulusafhængige proteolytiske degradering af forskellige IKB-elementer bevirker kernevandring af NFKB (Ghosh et al., 1988, NF-kappa B and Rel proteins: evo-lutionarily conserved mediators of immune responses, Annu Rev Immunol (16), 225-60) og bestemmelse af omfanget af translokationen af NFKB fra zytosolet til cellekernen således er et egnet påvisningsmiddel for den inflammatoriske eller antiinflammatoriske virkning af sammensætninger, der skal undersøges.
Der blev gjort som følger og vist i figur 1 fra venstre mod højre, hvor stimule-ringen/inkubationen af cellerne (i hvert tilfælde 1 ml RPMI-1640 omfattende 1 million celler i den eksponentielle vækstfase) skete i en fordybning af en 24-brønd-polysterol-cellekulturskål ved 37° C, og de angivne koncentrationer er sli itknnrfintratinnfir-
Resultater
Som det fremgår af figur 1 hæmmer en forebyggende administration af 5μΜ delphinidin 24 timer før stimuleringen af celleimmunreaktionen med LPS (svagt) den efterfølgende 1,5h LPS-formidlede immunreaktion ("24h forstim. 5μΜ Del-CI; 1,5h 10pg LPS" versus "1,5h 10μg LPS"), hæmningen af immunreaktionen er mindre end ved samtidig administration af delphinidin i kombination med LPS ("1,5h 5μΜ Del-CI + 10pg LPS"), og kan forstærkes yderligere (additiv effekt) ved forebyggende og gentaget tilsætning af 5μΜ delphinidin ved LPS-tilsætningen "24h forstim. 5μΜ Del-CI; 1,5h 5μΜ Del-CI + 10pg LPS").
Eksempel 7: /n-wfro-virkningsprofil af administration af delphinidin eller hydrocortison, der gives samtidig med lipopolysaccarid (LPS), på celler sammenlignet med celler, der kun behandles med LPS (kontrol).
Metode
Der blev gjort som ved metoden i eksempel 5 og vist i figur 2a og 2b fra venstre mod højre, hvor stimuleringen/inkubationen af cellerne (i hvert tilfælde 1 ml RPMI-1640 omfattende 1 million celler i den eksponentielle vækstfase) skete i en fordybning af en 24-brønd-polysterol-cellekulturskål ved 37° C, og de angivne koncentrationer er slutkoncentrationer:
Resultater
Som det fremgår af figur 2a hæmmes den LPS-formidlede immunreaktion af cellerne ved samtidig administration af 5μΜ delphinidin ("1,5h 5μΜ Del-CI + 10pg LPS") mindst lige så godt som ved tilsætning af hydrocortison ("1,5h hydrocortison + 10pg LPS") til sammenligning. I et i figur 2b vist gentagelsesforsøg blev det bekræftet, at den LPS-formidlede immunreaktion af cellerne ved samtidig administration af 10 μΜ delphinidin ("1,5h 10μΜ Del-CI + 10pg LPS") er reduceret signifikant.
Eksempel 8: ln-vitro-virkningsprofil af delphinidin på celler ved anvendelse af forskellige delphinidinkoncentrationer sammenlignet med celler, der behandles med hydrocortison.
Metode
Der blev gjort som ved metoden i eksempel 5 og 6 og vist i figur 3 fra venstre mod højre, hvor stimuleringen/inkubationen af cellerne (i hvert tilfælde 1 ml RPMI-1640 omfattende 1 million celler i den eksponentielle vækstfase) skete i en fordybning af en 24-brønd-polysterol-cellekulturskål ved 37° C, og de angivne koncentrationer er slutkoncentrationer:
Resultater
Som det fremgår af figur 3 tiltager den delphinidin-formidlede hæmning af celleimmunreaktionen med stigende delphinidinkoncentration (dosiseffekt), hvor den hæmmende virkung ved tilsvarende høj koncentration kan sammenlignes med hydrocortisons virkning.
Eksempel 9: Cellebeskyttende (antiinflammatorisk/antiflogistisk) virkning af delphinidin på blod-hjerne-barrieren, især påvirkning af del-phinidin sammenlignet med dexamethason på mRNA-ekspressionen af Ccl7 [Chemokine (C-C motif) ligand 7] i cEND-celler efter TNFa [Tumor Necrosis Factor a] -behandling eller ubehandlede celler in vitro)
Metode
Til undersøgelse af den antiinflammatoriske virkning af delphinidin blev der anvendt en in-vitro-model af blod-hjerne-barrieren, cEND-celler (Forster, C. et al., Occludin as direct target for glucocorticoid-induced improvement of blood-brain barrier properties in a murine in vitro system. J Physiol 565 (Pt 2), 475 (2005)). Denne in-vitro-model består af de mikrovaskulære endotel-celler, der blev isoleret fra musehjernekapillærer og immortaliseret. Cellerne sås på cellekulturbeholdere, der er coatet med kollagen IV (bestanddel af basallamina omkring hjernekapillærerne).
Eksponering af cEND-celler med tumornekrosefaktor (TNFa) og bestemmelse af Ccl7 mRNA-ekspressionen som markør for inflammation. Som referen- cesubstans til en antiinflammatorisk virkning blev dexamethason, et syntetisk steroidhormon med kraftig antiinflammatorisk virkning, valgt, og virkningen af delphinidin i forhold til virkningen af dexamethason er angivet i det i figur 4 viste diagram. Derefter skete der en RNA-isolering og qPCR-undersøgelser af det pro-inflammatoriske cytokin, Ccl7 (Chemokine (C-C motif) ligand 7), også kendt som Mcp-3 (monocyte chemotactic protein-3).
Man ninrrlp følnpnrla nn vist i fim ir 4 fra
x/pnatrp mnH høirp·
Resultater
Behandling med TNFa medførte en stigning af Ccl7 mRNA-ekspressionen til det dobbelte sammenlignet med ubehandlede celler. Tilsætning af delphinidin i begge valgte koncentrationer af 0,1 μΜ og 1μΜ medfører en betydelig undertrykkelse eller hæmning af den TN Fa-inducerede Ccl7 mRNA-ekspressionsstigning. Interessant nok medførte også tilsætning af delphinidin alene til cellekulturmediet uden forudgående TN Fa-eksponering suppression af Ccl7-ekspressionen i cEND-cellerne. Der kunne ligeledes påvises en kraftig effekt sammenlignet med dexamethason.
Ud fra måleresultaterne kan det konkluderes, at den antiinflammatoriske virkning af delphinidin på blod-hjerne-barrieren efter inflammation mindst er ligeværdig med den tidligere "Goldstandard" dexamethason.
Eksempel 10: Virkning af delphinidin på blod-hjerne-barrierens barriereegenskaber, især påvirkning af delphinidin på mRNA-ekspressionen af Tight junction-proteinet Claudin-5 i cEND-celler efter TNFa [Tumor Necrosis Factor a] -behandling eller ubehandlede celler in vitro)
Metode
Som surrogat-markør for barrieretykkelsen blev ekspressionen af Tight junction-proteinet Claudin-5 anvendt (Forster C. Tight junctions and the modulation of barrier function in disease. Histochem Cell Biol. 2008; 130: 55-70), og man gjorde som i eksempel 8.
Resultater TNFa-behandlingen medførte reduktion af Claudin-5 mRNA-ekspressionen, hvor tilsætningen af delphinidin efter 24 timer modvirkede denne TNFa-formidlede Claudin-5 mRNA-ekspressionsreduktion i begge valgte koncentrationer (0,1 μΜ og 1μΜ), som vist i figur 5. Interessant nok medførte også tilsætning af delphinidin alene til cellekulturmediet uden forudgående TNFa-eksponering stigning af Claudin-5 mRNA-ekspressionen.
Ud fra måleresultaterne kan det konkluderes, at blod-hjerne-barrieren efter inflammation tiltager kraftigt under påvirkning af delphinidin.
Eksempel 11: fri-wYo-påvirkning af delphinidin-sulfoethylether-β-cyclodextrin på en CFA (Complete Freund's Adjuvant)-induceret inflammation af en rottes bageste pote.
Metode a) CFA-induceret inflammation af rottens bagaeste pote CFA induceres intraplantart i en dosis på 150 pi i den højre bageste rottepote under isoflurannarkose. Inflammationen og den deraffølgende smerte i den inflammerede pote udvikler sig inden for 2 til 96 timer. Indtil dette tidspunkt er der ingen signifikant forskel i spiseadfærd, kropsvægt, kernetemperatur eller det generelle aktivitetsniveau sammenlignet med de ikke-behandlede dyr (Stein et al., Unilateral inflammation of the hindpaw in rats as a model of prolonged noxious stimulation: alterations in behavior and nociceptive thresholds, Pharmacol Biochem Behav., 1988; 31(2):445-51) b) Administration af H2O (kontrol) og delphinidin-sulfoethylether-β-cyclodextrin (delphinidin-SEBCD) i forskellige doseringer
Rotterne får under isoflurannarkose 96 timer efter førnævnte trin a) intraplan-tart i den højre bageste pote injeceret 100 pi H20 (kontrol) eller 100 μΙ del-phinidin-SEftCD med forskellige doseringer (2,50 mg/ml og 5,00 mg/ml). c) Algesiometrisk målefremgangsmåde
Rotterne blev vænnet til de tilsvarende forsøgsbetingelser som følger:
Til tilvænningen til Randall-Sellito-testen blev dyrene 3 x pr. dag i de første tre dage holdt løst under cellulose for at vænne dem til situationen omkring eksperimentet.
Den fjerde dag fandt ovennævnte bahandlingstrin b) sted, hvor målingen af potetryktærsklen begyndende fra tidspunkt 0 efter injektionen efter 5, 15, 30, 60,120 og 240 minutter skete ved hjælp af Randall-Sellito-testen (apparat fra Ugo Basile).
Hver pote måles ipsilateralt og kontralateralt tre gange med mindst 10 sekunders afstand. Til Randall-Sellito-testen holdes rotten løst under cellulose, og poten sættes på en lille forhøjning. Derefter udøves et stigende tryk på poten ovenfra ved hjælp af et stempel, indtil rotten trækker poten væk (Stein et al., Intrinsic mechanisms of antinociception in inflammation: local opioid receptors and beta-endorphin, J Neurosci. 1990; 10(4): 1292-8; Rittneret al., Pain control by CXCR2 ligands through Ca2+-regulated release of opioid peptides from polymorphonuclear cells, FASEB J. 2006; 20(14): 2627-9).
Resultater
Ud fra den FAC-inducerede inflammationsstimulering i rotternes pote blev deres mekaniske smertetærskel undersøgt. Ud fra de undersøgte potetryk-tærskelværdier, der er vist grafisk i figur 6, kan det udledes, at smertetærsklen ved administration af delphinidin-SEβCD i forhold til kontrolinjektionen med H20 er reduceret signifikant, især i de første 120 minutter, hvor den stærkeste virkning allerede optræder 5 minutter efter administrationen af del-phinidin-SEftCD. Dette gælder for begge målte doser på 2,5 mg/ml og 5,00 mg/ml delphinidin-SEliCD, hvor der ligeledes kan udledes en dosisafhængighed af den signifikant stærkere virkning af den højere koncentration i målepunkterne i de første 30 minutter.
Eksempel 12: Kardioprotektion ved hjælp af delphinidin-sulfobothylether-p-cyclodextrin (delphinidinSBECD)
Metode oa resultater I eksempel 11 blev en mulig postkonditioneringsvirkning af delphinidinSBECD sammenlignet med en kontrolgruppe undersøgt. Desuden blev den resulterende hjerteinfarktstørrelse i in vivo - in s/fu-hjerteinfarktmodellen af musen med de i figur 7 og 9 viste tidsforløb vurderet under anvendelse af den i Redel et al., 2008 [Redel et al., Impact of Ischemia and Reperfusion Times on Myocardial Infarct Size in Mice In Vivo. Experimental Biology and Medicine (2008), 233:84-93] und Stumpner et al., 2012 [Stumpner et al., Desflurane-induced postconditioning against myocardial infarction is mediated by calcium-activated potassium channels: role of the mitochondrial permeability transition pore. British Journal of Anaesthesia (2012), 108(4): 594-601] beskrevne metode og vist grafisk i figur 10.1 figur 10 er følgende angivet middelværdi±SEM; IS = hjerteinfarktstørrelse: AAR = risikoområde (area at risk) og *=signifikant forskellig fra kontrolgruppen, når p<0,05. Dataene er vist som middelværdi ± standartfejl af middelværdien (SEM).
Ud fra de undersøgte IS- og %AAR-værdier, der er vist grafisk i figur 10, kan det udledes, at administrationen af delphinidinSBECD medfører en signifikant infarktstørrelsesreduktion sammenlignet med kontrolgruppen.

Claims (16)

1. Sammensætning omfattende et kompleks af delphinidin og et sulfoalkylet-her-p-cyclodextrin til anvendelse som et antiflogistikum og/eller et immunsuppressivt middel.
2. Sammensætning til anvendelse ifølge krav 1, kendetegnet ved, at anvendelsen omfatter vævs- og/eller organprotektion ved eller som følge af cerebral og/eller myokardial iskæmi, fortrinsvis ved truende reperfusionsskader.
3. Sammensætning til anvendelse ifølge krav 2, kendetegnet ved, at den cerebrale iskæmi og den myokardiale iskæmi korrelerer med de kliniske sygdomsbilleder ved slagtilfælde og myokardieinfarkt.
4. Sammensætning til anvendelse ifølge krav 1, kendetegnet ved, at anvendelsen omfatter forebyggelse og/eller behandling af en indikation, der er valgt fra gruppen bestående af - inflammatoriske tilstande eller inflammatoriske sygdomme, - sygdomme, der er associeret med inflammatoriske vævsforandringer, - afstødningsreaktioner efter en transplantation og - autoimmune sygdomme.
5. Sammensætning til anvendelse ifølge krav 4, kendetegnet ved, at de inflammatoriske tilstande eller inflammatoriske sygdomme er valgt fra gruppen bestående af reumatoid artritis, kronisk polyartritis, juvenil idiopatisk artritis, spondylitis, osteoartritis, blodforgiftning, septisk shock, cerebral malaria, en kronisk inflammatorisk lungesygdom, silikose, sarkoidose, reperfusionssyn-drom, inflammatorisk-neurodegenerative sygdomme, herunder Crohns sygdom, multipel sklerose og Parkinsons, colitis ulcerosa, depressioner og feber ved infektioner.
6. Sammensætning til anvendelse ifølge krav 4, kendetegnet ved, at sygdommene, der er associeret med inflammatoriske vævsforandringer, er valgt fra gruppen bestående af Alzheimers, Parkinsons og kræft.
7. Sammensætning til anvendelse ifølge et af de foregående krav, kendetegnet ved, at sulfoalkylether^-cyclodextrinet er et sulfobutylether-β-cyclodextrin eller et sulfoethylether-p-cyclodextrin.
8. Sammensætning til anvendelse ifølge et af de foregående krav, kendetegnet ved, at cyclodextrinets substitutionsgrad med sulfoalkylethergrupper er 3 til 8, fortrinsvis 4 til 8, yderligere foretrukket 5 til 8, yderligere foretrukket 6 til 7.
9. Sammensætning til anvendelse ifølge et af de foregående krav, kendetegnet ved, at sammensætningen omfatter en terapeutisk virksom mængde af komplekset af delphinidin og sulfoalkylether-p-cyclodextrin.
10. Sammensætning til anvendelse ifølge et af de foregående krav, kendetegnet ved, at sammenfatningen anvendes som monopræparat.
11. Sammensætning til anvendelse ifølge et af kravene 1-9, kendetegnet ved, at sammensætningen omfatter mindst en yderligere terapeutisk aktiv substans.
12. Sammensætning til anvendelse ifølge krav 11, kendetegnet ved, at den mindst ene yderligere terapeutisk aktive substans er valgt fra gruppen bestående af antiflogistika, antistoffer mod inflammatoriske cytokiner, opløselige receptorer af inflammatoriske cytokiner eller immunsuppressive midler og fortrinsvis valgt fra gruppen bestående af acetylsalicylsyre, diclofenac, indo-metacin, ciclosporin, azathioprin, bortezomib, melphalan, prednison, vincri-stin, carmustin, cyclophosphamid, dexamethason, thalidomid, doxorubicin, cisplatin, etoposid og cytarabin.
13. Sammensætning til anvendelse ifølge et af de foregående krav, endvidere omfattende et eller flere farmaceutiske hjælpe- og/eller tilsætningsstoffer, fortrinsvis valgt fra gruppen bestående af en farmaceutisk acceptabel bærer, fyldstoffer, lugtstoffer og stabilisatorer.
14. Sammensætning til anvendelse ifølge et af de foregående krav i en formuleringsform til administration i en form valgt fra gruppen bestående af oral, rektal, parenteral, herunder intraperitoneal, perkutan, subkutan, intramusku-lær, intravenøs, oftalmisk, pulmonal og nasal.
15. Sammensætning til anvendelse ifølge krav 14, kendetegnet ved, at administrationsformen er valgt fra gruppen bestående af tablet, kapsel, suspension, aerosol, opløsning, creme, pasta, lotion, gel og salve.
16. Sammensætning til anvendelse ifølge et af de foregående krav, kendetegnet ved, at komplekset af delphinidin og sulfoalkylether-p-cyclodextrinet anvendes i et galenisk præparat til kontrolleret og/eller forsinket frigivelse af delphinidinen.
DK13786226.4T 2012-11-15 2013-11-01 Delphinidin-kompleks som antiflogistisk eller immunsuppressivt aktivt stof DK2919791T3 (da)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP12192717 2012-11-15
PCT/EP2013/072856 WO2014075935A1 (de) 2012-11-15 2013-11-01 Delphinidinkomplex als antiphlogistischer oder immunsuppressiver wirkstoff

Publications (1)

Publication Number Publication Date
DK2919791T3 true DK2919791T3 (da) 2017-07-17

Family

ID=47189771

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DK13786226.4T DK2919791T3 (da) 2012-11-15 2013-11-01 Delphinidin-kompleks som antiflogistisk eller immunsuppressivt aktivt stof

Country Status (8)

Country Link
US (1) US9925274B2 (da)
EP (1) EP2919791B1 (da)
JP (1) JP6235603B2 (da)
KR (1) KR102147084B1 (da)
CN (1) CN104870001B (da)
CA (1) CA2890022C (da)
DK (1) DK2919791T3 (da)
WO (1) WO2014075935A1 (da)

Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US9925274B2 (en) 2012-11-15 2018-03-27 Sapiotec Gmbh Delphinidin complex as an antiphlogistic or immunosuppressive active ingredient
EP2931287B1 (de) * 2012-12-11 2017-10-04 Sapiotec GmbH Delphinidin zur bekämpfung von melanomzellen
CN108779983A (zh) 2016-02-29 2018-11-09 Ａｇｃ株式会社 形状测定装置
CN106361755A (zh) * 2016-10-23 2017-02-01 徐州诺克非医药科技有限公司 含Zoarenone用于治疗溃疡性结肠炎的药物
WO2022050431A1 (ko) * 2020-09-01 2022-03-10 경상국립대학교병원 골관절염 예방 또는 치료용 약학 조성물 및 건강기능식품

Family Cites Families (51)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS5946228A (ja) 1982-09-08 1984-03-15 Zeria Shinyaku Kogyo Kk 生物学的に活性な有機化合物の水溶性及びリンパ移行性薬剤の製造方法
HU199444B (en) 1985-09-10 1990-02-28 Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet Process for producing 7-isopropoxy-isoflavone-cyclodextrene inclusion complex and pharmaceutical compositions therefrom
GB8907008D0 (en) 1989-03-28 1989-05-10 Inverni Della Beffa Spa Intermediates useful for the synthesis for delphinidin chloride
KR0166088B1 (ko) 1990-01-23 1999-01-15 . 수용해도가 증가된 시클로덱스트린 유도체 및 이의 용도
US5376645A (en) * 1990-01-23 1994-12-27 University Of Kansas Derivatives of cyclodextrins exhibiting enhanced aqueous solubility and the use thereof
ZA962214B (en) 1995-04-10 1996-10-07 Farmarc Nederland Bv Pharmaceutical composition
GB2307176A (en) 1995-11-15 1997-05-21 Todd Selwyn Everest Anti-inflammatory clathrating agents for topical use
HUP9701945A3 (en) 1997-11-10 2000-04-28 Hexal Ag Pharmaceutical composition for injection containing cyclodextrin and taxoids
JP4101346B2 (ja) 1998-02-18 2008-06-18 ダイセル化学工業株式会社 酸化触媒系及びそれを用いた酸化方法
US6699849B1 (en) 1998-02-23 2004-03-02 Cyclops, Ehf. Cyclodextrin complexes of benzodiazepines
EP1067942A1 (en) 1998-02-23 2001-01-17 Cyclops, EHF. High-energy cyclodextrin complexes
GB2350297A (en) 1999-05-27 2000-11-29 Abbott Lab Injectable halogenated anesthetic formulation in emulsion form
JP2003506458A (ja) 1999-08-11 2003-02-18 ジョセフ ピサ， シクロデキストリン誘導体の包接複合体形成の増強
WO2001030391A2 (en) 1999-10-27 2001-05-03 Farmarc Nederland Bv Pharmaceutical composition containing midazolam
DE60114860T2 (de) 2000-09-12 2006-05-24 Meiji Seika Kaisha Ltd. Verfahren zur Herstellung von gereinigtem Anthocyanin und kristallinem Anthocyanin
US7034013B2 (en) 2001-03-20 2006-04-25 Cydex, Inc. Formulations containing propofol and a sulfoalkyl ether cyclodextrin
US20030055023A1 (en) 2001-03-20 2003-03-20 Rajewski Roger A. Formulations containing etomidate and a sulfoalkyl ether cyclodextrin
JP2003171274A (ja) 2001-12-07 2003-06-17 Tomihiko Higuchi 薬剤耐性菌感染症治療のための医薬組成物および消毒剤
ATE326985T1 (de) 2002-02-01 2006-06-15 Shimoda Biotech Pty Ltd Lyophilisierte pharmazeutische zusammensetzung von propofol
US6869939B2 (en) * 2002-05-04 2005-03-22 Cydex, Inc. Formulations containing amiodarone and sulfoalkyl ether cyclodextrin
JP2004238336A (ja) * 2003-02-07 2004-08-26 Sanei Gen Ffi Inc 水易溶性包接フラボノイド類の製造方法
US20050013880A1 (en) 2003-03-06 2005-01-20 Magnuson Bernadene Ann Anthocyanin-rich compositions and methods for inhibiting cancer cell growth
ES2584183T3 (es) 2003-03-28 2016-09-26 Ares Trading S.A. Formulaciones de cladribina para suministro mejorado oral y transmucosa
CN1909893A (zh) 2004-01-14 2007-02-07 株式会社大塚制药工场 含有丙泊酚的脂肪乳剂
CN1317961C (zh) 2004-03-25 2007-05-30 吴朝琴 冻干草莓加工工艺
WO2006076387A2 (en) 2005-01-11 2006-07-20 The Government Of The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Department Of Health And Human Services, Centers For Disease Control And Prevention Cyanidin-3-glucoside as an anti-neoplastic agent
DE102005017775A1 (de) 2005-04-13 2006-10-19 Schering Ag Komplexe aus Vitamin D-Verbindungen oder deren Analoga mit einem 5Z,7E,10(19)-Trien-System und methlierten Derivaten des ß-Cyclodextrins
KR100733913B1 (ko) * 2005-08-30 2007-07-02 한국화학연구원 안토시아닌을 포함하는 뇌세포 보호제와 뇌경색 및 뇌졸중예방 또는 치료제
US7645748B2 (en) 2006-04-03 2010-01-12 Forbes Medi-Tech Inc. Sterol/stanol phosphorylnitroderivatives and use thereof
US9000048B2 (en) 2006-11-28 2015-04-07 Wisconsin Alumni Research Foundation Fluoropolymer-based emulsions for the intravenous delivery of fluorinated volatile anesthetics
KR100756656B1 (ko) 2006-12-12 2007-09-10 한국화학연구원 안토시아닌을 포함하는 뇌경색 또는 뇌졸중 예방 및 개선용건강식품
KR100880876B1 (ko) 2007-04-11 2009-01-30 경상대학교산학협력단 검정콩 껍질로부터 추출한 안토시아닌을 함유하는 피판이나조직의 허혈-재관류 손상의 예방 또는 치료용 의약 조성물
WO2009018326A2 (en) * 2007-07-31 2009-02-05 Limerick Biopharma, Inc. Soluble pyrone analogs methods and compositions
JP5574600B2 (ja) 2007-12-17 2014-08-20 日本製薬工業株式会社 吸収性骨疾患の予防・治療剤
EP2106786A1 (de) 2008-04-04 2009-10-07 Roewer, Norbert, Univ.-Prof. Dr. med. Pharmazeutische Zubereitung mit permethyliertem Cyclodextrin
US7635773B2 (en) 2008-04-28 2009-12-22 Cydex Pharmaceuticals, Inc. Sulfoalkyl ether cyclodextrin compositions
US20120083460A1 (en) 2009-03-25 2012-04-05 San Ei Gen F.F.I., Inc. Readily water-soluble isoquercitrin composition
EP2437770A4 (en) 2009-06-05 2013-11-06 Univ Colorado Regents ANTIMICROBIAL PEPTIDES
WO2011048479A2 (en) * 2009-10-21 2011-04-28 Maqui New Life S.A. Compositions that include anthocyanidins and methods of use
EP2345427A1 (de) 2010-01-14 2011-07-20 SapioTec GmbH Flurankomplex
EP3513660A1 (en) * 2010-03-13 2019-07-24 Eastpond Laboratories Limited Fat-binding compositions
DE102010042615A1 (de) 2010-10-19 2012-04-19 Wacker Chemie Ag 1:1, 2:1- oder 3:1-Komplex bestehend aus einem Cyclodextrin oder Cyclodextrinderivat und einem halogeniertem Ether, seine Herstellung und seine Verwendung als Schlafmittel
WO2012090018A1 (en) 2010-12-31 2012-07-05 Eastpond Laboratories Limited Cellular hydration compositions containing cyclodextrins
DK2484350T3 (da) 2011-02-04 2016-08-01 Norbert Univ -Prof Dr Med Roewer Farmaceutisk præparat, indeholdende et kompleks af et propofolsalt med en cyclodextrin
US20150087822A1 (en) * 2012-03-30 2015-03-26 Sapiotec Gmbh Anthocyanidin complex
US20150051273A1 (en) 2012-03-30 2015-02-19 Sapiotec Gmbh Use of delphinidin against staphylococcus aureus
WO2014060548A1 (de) * 2012-10-17 2014-04-24 Sapiotec Gmbh Anthocyanidin-komplex zur behandlung von multiplem myelom
US9925274B2 (en) 2012-11-15 2018-03-27 Sapiotec Gmbh Delphinidin complex as an antiphlogistic or immunosuppressive active ingredient
EP2931287B1 (de) * 2012-12-11 2017-10-04 Sapiotec GmbH Delphinidin zur bekämpfung von melanomzellen
EP2913050A1 (de) 2014-02-28 2015-09-02 SapioTec GmbH Verfahren zur Herstellung eines Flurankomplexes
EP2913366A1 (de) 2014-02-28 2015-09-02 SapioTec GmbH Anthocyanidin-Komplex

Also Published As

Publication number Publication date
KR102147084B1 (ko) 2020-08-24
EP2919791B1 (de) 2017-03-22
KR20150084030A (ko) 2015-07-21
WO2014075935A1 (de) 2014-05-22
CA2890022C (en) 2020-07-14
CN104870001B (zh) 2019-01-18
JP2016503416A (ja) 2016-02-04
JP6235603B2 (ja) 2017-11-22
CN104870001A (zh) 2015-08-26
EP2919791A1 (de) 2015-09-23
US9925274B2 (en) 2018-03-27
US20150306247A1 (en) 2015-10-29
CA2890022A1 (en) 2014-05-22

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DK2919791T3 (da) Delphinidin-kompleks som antiflogistisk eller immunsuppressivt aktivt stof
Li et al. Berberine improves pressure overload-induced cardiac hypertrophy and dysfunction through enhanced autophagy
Majumder et al. TNF α signaling beholds thalidomide saga: a review of mechanistic role of TNF-α signaling under thalidomide
Kim et al. The targeted delivery of the c-Src peptide complexed with schizophyllan to macrophages inhibits polymicrobial sepsis and ulcerative colitis in mice
JP6195561B2 (ja) 外傷出血および関連症状の治療における使用のための、アルテミシニンおよびその誘導体
Park et al. Targeting and synergistic action of an antifungal peptide in an antibiotic drug-delivery system
TW200932223A (en) Drug-containing nanoparticles
Diaz-Rodriguez et al. Impact of select sophorolipid derivatives on macrophage polarization and viability
Kim et al. Verapamil-loaded supramolecular hydrogel patch attenuates metabolic dysfunction-associated fatty liver disease via restoration of autophagic clearance of aggregated proteins and inhibition of NLRP3
WO2014060548A1 (de) Anthocyanidin-komplex zur behandlung von multiplem myelom
Wu et al. An albumin-enriched nanocomplex achieves systemic delivery of clopidogrel bisulfate to ameliorate renal ischemia reperfusion injury in rats
JP6362005B2 (ja) シルクフィブロイン水溶液、及びその製造方法
JP6234475B2 (ja) メラノーマ細胞に対抗するためのデルフィニジン
AU2008340179B2 (en) Pharmaceutical composition for the parenteral administration of ultrashort-effective beta-adrenoreceptor antagonists
EP4335443A1 (en) Gamma-cyclodextrin oligomer for use in treating chronic kidney disease
CN107496441B (zh) 环糊精在治疗和/预防脓毒症中的应用
KR101581508B1 (ko) 코엔자임 ｑ１０을 유효성분으로 포함하는 염증성 질환 또는 면역거부질환의 예방 또는 치료용 조성물
Kashapov et al. Solubility and biological activity enhancement of the highly lipophilic viridicatins via interaction with cyclodextrins
JP6716130B2 (ja) 抗アレルギー剤
Tajuddin et al. ROSIGLITAZONE NANOPARTICLES LOADED IN HYDROGEL FOR THE ACCELERATED HEALING OF FULL THICKNESS EXCISION WOUNDS IN DIABETIC RATS
YADAV Masittx of $ i| tloi3: opiip in CJiemwftr?