JP6195561B2 - 外傷出血および関連症状の治療における使用のための、アルテミシニンおよびその誘導体 - Google Patents
外傷出血および関連症状の治療における使用のための、アルテミシニンおよびその誘導体 Download PDFInfo
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Description
− 約130mEqのナトリウムイオン=130mmol/L
− 約109mEqの塩化物イオン=109mmol/L
− 約28mEqの乳酸=28mmol/L
− 約4mEqのカリウムイオン=4mmol/L
− 約3mEqのカルシウムイオン=1.5mmol/L。
− 131mEqのナトリウムイオン=131mmol/L
− 111mEqの塩化物イオン=111mmol/L
− 29mEqの乳酸=29mmol/L
− 5mEqのカリウムイオン=5mmol/L
− 4mEqのカルシウムイオン=2mmol/L。
− 約100mmol/L〜約150mmol/Lのナトリウムイオン
− 約90mmol/L〜約120mmol/Lの塩化物イオン
− 約20mmol/L〜約30mmol/Lの乳酸イオン
− 約2mmol/L〜約6mmol/Lのカリウムイオン
− 約1mmol/L〜約5mmol/Lのカルシウムイオン
を含む水性溶液中で、式Iの化合物、または薬学的に許容されるその塩若しくはエステルを含む。
− 約100mmol/L〜150mmol/Lのナトリウムイオン
− 約90mmol/L〜120mmol/Lの塩化物イオン
− 約20mmol/L〜30mmol/Lの乳酸イオン
− 約2mmol/L〜6mmol/Lのカリウムイオン
− 約1mmol/L〜5mmol/Lのカルシウムイオン。
例えば、クリスタロイド増量剤を含む蘇生液は、患者から失われた量の2から4倍に等しい量で提供されることができる。コロイド増量剤を含有する蘇生液は、患者から失われた量に等しい量で提供されることができる。
図1は、(i)外科的処置単独(疑似(Sham)、n=4)、または、外科的処置及び出血性ショックに次いで蘇生時に(ii)ビヒクル(10%DMSO、1ml/kg静脈内投与、HS対照、n=10)若しくは(iii)アルテスネート(1,3または10mg/kg静脈内投与、それぞれ、HS+アルテスネート1mg/kg;n=6、HS+アルテスネート3mg/kg;n=7、及び、HS+アルテスネート10mg/kg;n=8)による処置を施したラットにおけるMAPの変化を示す。データは平均値±SEMとして表現される。*P<0.05疑似 対HS対照。
本件研究における動物プロトコルは、女王書簡局によって公表された内務省動物(科学的処置)法1986施行ガイダンス、及び国立研究協議会の実験動物の管理と使用に関する指針、の両方の派生物に従った、地域動物使用管理委員会(local Animal Use and Care Committee)によって承認された。統計解析は、一般に、グラフパッドプリズム(GraphPad Prism)5.03(グラフパッドソフトウェア,サンディエゴ,カリフォルニア,米国)によって行われ、0.05未満のP値は有意であるとみなされた。文書や図で記述されているすべての値は、n点観測についての平均値±標準誤差(SEM)として表される。
1.1 外科的処置
ウィスター(Wistar)系雄性ラット35匹(271±5g)は、ナトリウムチオペントン(120mg/kg腹腔内投与、リンクファーマシューティカルズ社(LINK Pharmaceuticals Ltd),ウエストサセックス,英国)によって麻酔をかけられ、麻酔は、必要な量、必要な時にナトリウムチオペントンの補充注射(〜10mg/kg静脈投与)によって維持された。動物は温度調節された加熱マット(ハーバードアパラタス社(Harvard Apparatus Ltd),ケント,英国)の上に置かれ、恒温毛布に取り付けた直腸プローブを用いて体温は37±1℃に維持された。気管切開は、気道の開存性を維持し自発呼吸を促すために、小さな長さのポリエチレンチューブ[内径(ID)1.67mm、ポーテックス(Portex),ケント,英国]を気管の内腔へ挿入することで行った。左大腿動脈はカニューレ(ID 0.40mm、ポーテックス)が挿入され、平均動脈圧(MAP)及び心拍(HR)の誘導をパルス波形から測定するために圧力変換器(SP844血圧センサー、メムスキャップ(Memscap),米国)へ接続され、これら両方が、ウィンドウズXPを実行するインテルに基づいた(Intel−based)コンピュータへインストールされたデータ取得システム(パワーラボ(PowerLab)8SP、チャートv5.5.3、ADインスツルメンツ,ヘイスティングス,英国)上に実験の期間中表示された。右頸動脈は、ヘパリン化シリンジを用いた血液の抜き取りを容易にするために、カニューレ(ID 0.58mm、ポーテックス)が挿入された。右頚静脈は、乳酸リンゲル(RL)、血流、試験化合物及び/またはビヒクルの投与のために、カニューレ(ID 0.40mm、ポーテックス)が挿入された。膀胱はまた、尿を収集するために、カニューレ(ID 0.76mm、ポーテックス)が挿入された。外科的処置が完了すると、心血管パラメータが安定するために、15分間が割り当てられた。
安定化期間の後、10分以内に35±5mmHgまでMAPの低下を達成するために、右頸動脈に挿入したカニューレを介して血液が抜き取られた。これ以降、補償期(交感神経応答による、採血後のMAP上昇)の間はさらに血液を抜き取るか、補償不全期(動物がMAPを増大し、高く維持することができない)の間は乳酸リンゲルの静脈投与によって、90分の間、35±5mmHgにMAPは維持された。出血時に引き抜いた血液の平均量は、9.8±0.2ml(n=31、全ての出血した群に渡って)であった。出血の開始から90分後の時点で、20ml/kg乳酸リンゲル静脈内投与10分間、次に100u/mlヘパリン化生理食塩水と流血半分と混合した静脈内投与50分間により、蘇生が行われた。1時間の蘇生の最後に、乳酸リンゲル(1.5ml/kg/時)の静脈内注入が、補液として開始され、さらに3時間維持された。
蘇生の開始から4時間後、1.2mlの血液が右頸動脈から採血され、血清ゲルチューブ(ザルスタット,ヌムブレヒト,ドイツ)へ注がれ、その後、実験を終了するために心臓が取り出された。サンプルは血清を分離するために遠心分離(9900rpm 3分間)され、そこから尿素、クレアチニン、アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ(AST)、アラニンアミノトランスフェラーゼ(ALT)及びクレアチニンキナーゼ(CK)が、24時間以内に測定された(アイデックスラボラトリーズ社(Idexx Laboratories Ltd),ウェストヨークシャー,英国)。実験の最後の3時間中に収集された尿は、糸球体機能障害の指標としてクレアチニンクリアランスを推定するためにクレアチニンレベルについて分析され、以下のように計算された:
ラットは無作為に以下のグループに割り当てられた:
(i) 疑似(n=4)
(ii) HS対照(n=10)
(iii)HS+アルテスネート1mg/kg(n=6)
(iv) HS+アルテスネート3mg/kg(n=7)
(v) HS+アルテスネート10mg/kg(n=8)
模擬手術ラットは同一の外科的処置を受けたが、出血や蘇生がなかった。動物は、蘇生時に10%DMSO(1ml/kg静脈内投与)またはアルテスネート(1,3,または10mg/kg静脈内投与)のいずれかを与えられた。
別途に明記しない限り、全ての化合物は、シグマ−アルドリッチカンパニー社(プール,ドーセット,英国)から入手した。すべてのストック溶液は、非発熱性(non−pyrogenic)生理食塩水[0.9%(w/v)NaCl:バクスター ヘルスケア社,セットフォード,ノーフォーク,英国]中で調製された。乳酸リンゲルも、バクスター ヘルスケア社より入手した。ナトリウムチオペントン(チオベット(Thiovet))(登録商標)は、リンクファーマシューティカルズ社,ホーシャム,英国、より入手した。マルチパリン(Multiparin)(ヘパリン注射BP、5000iu/ml)は、国立獣医サービス(National Veterinary Services),ストークオントレント,英国から入手し、0.1mlマルチパリンは100u/mlの濃度を与えるように0.9%(w/v)塩化ナトリウム4.9mlへ添加され、5mlマルチパリンは25u/mlの濃度を与えるように0.9%(w/v)塩化ナトリウム1リットルへ添加された。アルテスネートはまた、シグマ−アルドリッチカンパニー社(プール,ドーセット,英国)より入手した。
各データ点は、最大10の別々の動物から得られた生化学的測定を表す。繰り返し測定の無いデータは、一元配置ANOVAによって、続けてダネットポストホックテストによって評価された。繰り返し測定のあるデータは、二元配置ANOVAによって、続けてボンフェローニポストホックテストによって評価された。
模擬手術ラットと比べたとき、ビヒクルによって処置されたHS−ラットは、蘇生期間内MAPについて有意な低下を示した(P<0.05、図1)。蘇生時におけるアルテスネート(1,3または10mg/kg)の投与は、蘇生期間内に出血によって引き起こされるMAPについての低下を改善することができなかった。
模擬手術ラットと比較すると、ビヒクルによって処置されたHS−ラットは、血清尿素(P<0.001、図2A)及びクレアチニン(P<0.001、図2B)について有意な増加を発症し;模擬手術ラットと比較すると、クレアチニンクリアランスが有意に減少し(P<0.005、図2C)、腎及び糸球体機能不全の発症を示している。HS−ラットと比較したとき、3mg/kgアルテスネートによるHS−ラットの処置は、血清尿素(P<0.05、図2A)及びクレアチニン(P<0.005、図2B)の上昇を有意に緩和し;10mg/kgアルテスネートによる処置は、血清クレアチニンの上昇(P <0.005、図2B)及びクレアチンクリアランスの低下(P<0.005、図2C)を有意に緩和した。1mg/kgアルテスネートによるHS−ラットの処置は、血清尿素(P>0.05、図2A)若しくはクレアチニン(P>0.05、図2B)の上昇、またはクレアチニンクリアランスの低下(P>0.05、図2C)に有意な影響を与えなかった。
2.1 外科的処置
体重300〜350gのウィスター系雄性ラット22匹(ハーラン,ウディネ,イタリア)は、ペントバルビタールナトリウム(ユータシル(Eutasil)(登録商標)、60mg/kg腹腔内投与;サノフィ ヴェテリナリア,アルゲス,ポルトガル)で麻酔され、必要に応じて補充された。麻酔されたラットは、(背及び腹の)毛が剃られ、温度調節された加熱マット(ハーバードアパラタス社,ケント,英国)の上に置かれ、恒温毛布に取り付けた直腸プローブを用いて体温が37±1℃に維持された。気管切開は、気道の開存性を維持し自発呼吸を促すために行われた。熱傷の30分前に、ラットは、3.2節で説明したように、ビヒクルまたは薬物で処置された。熱傷損傷を誘発するために、60%の第3度の熱傷は、合成発泡体板(synthetic foam template)を使用して背部の剃毛した皮膚を99℃の水に10秒間に浸漬することによって誘導された。ラットは、その後乾かされ、加熱マットの上に置かれた。ラットは、麻酔薬の過剰量接種によって熱傷損傷から6時間後に屠殺され、臓器損傷や機能障害の解析のために血清サンプルが回収された。
ラットは無作為に以下のグループに割り当てられた:
(i) 疑似(n=4)
(ii) 熱傷+10%DMSO(n=10)
(iii)熱傷+アルテスネート(n=9)
模擬手術ラットは同一の外科的処置を受けたが、熱傷がなかった(室温の水へ浸漬された)。動物は、熱傷損傷の30分前及び熱傷損傷の30分後に10%DMSO(1ml/kg静脈内投与)またはアルテスネート(3mg/kg静脈内投与)のいずれかを与えられた。
別途に明記しない限り、全ての化合物は、シグマ−アルドリッチ キミカS.A.(シントラ,ポルトガル)から入手した。ペントバルビタールナトリウム(ユータシル(登録商標))は、サノフィ ヴェテリナリア(ミラフローレス,アルゲス,ポルトガル)より入手した。すべてのストック溶液は、非発熱性(non−pyrogenic)生理食塩水(0.9%NaCl;B.ブラウンメディカル社,ケルス,ポルトガル)中で調製された。
各データ点は、最大10の別々の動物から得られた測定を表す。データは、マン―ホイットニーUテストを使用して評価された。
模擬手術ラットと比較すると、熱傷を受けビヒクルによって処置されたラットは、血清尿素(P<0.05、図4A)及びクレアチニン(P<0.05、図4B)の有意な上昇を発症し、腎機能障害の発症を示している。3mg/kgアルテスネートによる熱傷ラットの処置は、熱傷ラットと比較したとき、血清尿素p<0.05、図4A)及びクレアチニン(P<0.05、図4B)の上昇を有意に緩和した。
模擬手術ラットと比較すると、熱傷を受けビヒクルによって処置されたラットは、血清アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ,AST(P<0.005、図5A)、及びアラニンアミノトランスフェラーゼ,ALT(P<0.005、図5B)について有意な上昇を発症し、肝障害の発症を示している。3mg/kgアルテスネートによる熱傷ラットの処理は、熱傷によって誘導された血清AST(P>0.05、図5A)及びALT(P>0.05、図5B)の上昇に対して有意な影響を有さなかった。
熱傷を受けたラットのビヒクルによる処置は、有意な腎機能障害(血清尿素及びクレアチニンの上昇によって示される)及び有意な肝障害(血清AST及びALTの上昇によって示される)という結果となった。
3.1 外科的処置
全ての手順は、米国国立衛生研究所によって採択され公布された実験動物の管理と使用に関する指針だけでなく、実験及び他の科学的目的に使用される動物の保護(DM116/92)についてのイタリアの規制に従って行われた。実験プロトコルは、トリノ大学倫理委員会によって承認された。
再灌流の終わりに、ラットは、ゾレチル100(チレタミンとゾラゼパムの混合物)の過剰量接種によって殺され、断頭された。ラットの脳は、直ちに取り出され、氷冷生理食塩水に5分間入れられた。それぞれの脳は、次いで脳マトリックスに入れられ、冠状切片は、2mm切片に切断された。脳スライスは直ちに、2% 2,3,5−トリフェニルテトラゾリウムクロリド一水和物(TTC)溶液(生理食塩水中)に37℃で30分間、続いて4%パラホルムアルデヒド溶液に浸漬された。各切片の梗塞領域及び半球領域は、トレースされ、画像解析システム(インクワイアリィー;ローツ(Loats),ウェストミンスター,メリーランド州,米国)によって定量化され、脳全体の梗塞領域百分率として表現された。
ラットは無作為に以下のグループに割り当てられた:
(iv) 疑似(n=4)
(v) I/R(n=7)
(vi) I/R+アルテスネート3mg/kg(n=7)
模擬手術ラットは同一の外科的処置を受けたが、頸動脈閉塞が無かった。動物は、再灌流時及び再灌流の開始から6時間後に再び、30%ヒドロキシプロピル−ベータ−シクロデキストリン(HP−β−CD)(1ml/kg静脈内投与)またはアルテスネート(3mg/kg静脈内投与)のいずれかを与えられた。
別途に明記しない限り、全ての化合物は、シグマ−アルドリッチカンパニー社(プール,ドーセット,英国)から入手した。すべてのストック溶液は、非発熱性生理食塩水[0.9%(w/v)NaCl:バクスター ヘルスケア社,セットフォード,ノーフォーク,英国]中で調製された。麻酔薬ゾレチル100(チレタミンとゾラゼパムの混合物)は、ラボラトワレ ビルバック,カロス セデックス(Carros Cedex),フランスより入手した。
各データ点は、最大7の別々の動物から得られた測定を表す。データは、一元配置ANOVAによって、続けてダネットポストホックテストによって評価された。
模擬手術ラットと比較すると、脳虚血及び再灌流を施したラットは、27.1±3.9%の梗塞体積をもたらし;脳虚血及び再灌流を施したラットのアルテスネート(3mg/kg)による処置は、19.3±4.3%まで梗塞体積の有意な減少を誘導した(P<0.05、図6)。
脳虚血及び再灌流を施したラットのビヒクルによる処置は、模擬手術ラットと比較すると、梗塞の発症を引き起こした。脳虚血及び再灌流を施したラットのアルテスネート(3mg/kg)による処置は、ビヒクルによって処置したラットと比較すると、梗塞サイズを有意に低下させた。
4.1 敗血症の誘発
体重20−30gのC57BL/6系雄性マウス26匹(ハーランラボラトリーズ,ワイトン,英国)が、この実験に使用された。時間0の時点で(t=0時間)、マウスはLPS(5ml/kg 0.9%NaClで9mg/kg)またはビヒクル(5ml/kg 0.9%NaCl)のいずれかの腹腔内投与(i.p.)を与えられた。マウスはその後、ケタミン(100mg/ml)/キシラジン(20mg/ml)が2:1の比率の溶液を用いた麻酔の誘導によって、LPSの注射から16〜18時間後に屠殺され、心臓が取り出された。
実験の最後に、血液0.7mlが右頸動脈から採血され、血清ゲルチューブ(ザルスタット,ヌムブレヒト,ドイツ)へ注がれた。サンプルは血清を分離するために遠心分離(9900rpm 3分間)され、そこから尿素、クレアチニン、及びアラニンアミノトランスフェラーゼ(ALT)が、24時間以内に測定された(アイデックスラボラトリーズ社,ウェストヨークシャー,英国)。
マウスは無作為に以下のグループに割り当てられた:
(vii) 疑似(n=5)
(viii) LPS(n=10)
(ix) LPS+アルテスネート10mg/kg腹腔内投与 LPS後1時間(n=6)
(x) LPS+アルテスネート10mg/kg静脈内投与 LPS後1時間(n=3)
(xi) LPS+アルテスネート10mg/kg腹腔内投与 LPS前30分(n=2)
模擬手術マウスはLPSの代わりに生理食塩水(5ml/kg腹腔内投与)を与えられた。マウスは、上述の時点において、10%DMSO(5ml/kg腹腔内投与、若しくは静脈内投与)またはアルテスネート(10mg/kg腹腔内投与、若しくは静脈内投与)のいずれかを与えられた。
別途に明記しない限り、全ての化合物は、シグマ−アルドリッチカンパニー社(プール,ドーセット,英国)から入手した。すべてのストック溶液は、非発熱性生理食塩水[0.9%(w/v)NaCl:バクスター ヘルスケア社,セットフォード,ノーフォーク,英国]中で調製された。アルテスネートはまた、シグマ−アルドリッチカンパニー社(プール,ドーセット,英国)より入手した。
各データ点は、最大11の別々の動物から得られた生化学的測定を表す。データは、一要因(one−factorial)ANOVAによって、続けてダネットポストテストによって評価された。
模擬手術マウスと比較すると、LPSを注射してビヒクルで処置したマウスは、血清尿素(P<0.05、図7A)、クレアチニン(P<0.05、図7B)及びALT(P<0.05、図7C)の有意な上昇を発症し、腎機能障害及び肝障害を示している。3つの処置群全てにおける10mg/kgのアルテスネートを用いた敗血症ラットの処置は、ビヒクルで処置した敗血症ラットと比較したとき、血清尿素(P>0.05、図7A)、クレアチニン(P>0.05、図7B)、及びALT(P<0.05、図7C)の上昇に対して有意な影響を有さなかった。
敗血症ショックを施したマウスのビヒクルによる処置は、有意な腎機能障害(血清尿素及びクレアチニンの上昇によって示される)及び有意な肝障害(血清AST及びALTの上昇によって示される)という結果となった。敗血症ショックを施したラットの10mg/kgアルテスネートによる処置は(3つの処置群全てにおいて)、敗血症ショックによって引き起こされた腎機能障害(血清尿素及びクレアチニンによって測定された)及び肝障害(血清AST及びALTを用いて測定された)に対して有意な影響を有さなかった。
5.1 外科的処置
ラットは、チオペントンナトリウム(イントラバル(Intraval)(登録商標)120mg/kg腹腔内投与)で麻酔された。麻酔は、必要に応じてチオペントンナトリウムの補充注射によって維持された。気管はカニューレが挿入され、動物はハーバード人工呼吸器(吸気酸素濃度:30%;70ストローク/分、一回換気量:8−10ml/kg)によって換気された。体温は、恒温毛布ユニット(ハーバードアパラタス社,エデンブリッジ,ケント,英国)に取り付けた直腸プローブを活用して37±1℃に維持された。右頚動脈はポリエチレンカテーテルがカニューレ挿入され、平均動脈圧(MAP)及び心拍(HR)を観察するために圧力変換器(センソ−ノル(Senso−Nor)844,センソ−ノル,ホルテン,ノルウェー)へ接続され、これらが、IBM互換コンピュータにインストールされたデータ取得システム(マックラボ(MacLab)8e,ADIインスツルメンツ,ヘイスティングス,英国)上に表示された。右頸静脈は、その後、薬剤及び生理食塩水の投与のためにカニューレが挿入された。傍胸骨開胸がその後、肋間動脈を焼灼するための電気手術装置を使用して、3つの肋骨を切り開く前に実施された。胸が引込められ(retracted)、心臓から心膜が解剖された。左前下行枝(LAD)冠状動脈が単離され、スネア閉鎖栓がLADの周辺に置かれた。開創器が次に取り除かれ、動物は安定化させるために15分間が割り当てられた。
閉鎖栓は時間0で締められた。LAD閉塞の25分後、閉鎖栓は、前もって虚血心筋(2時間)の再灌流を可能にするために開放された。血行動態パラメータは、連続的に観察された。ベースライン測定値は処置、及び、心筋IRI前に採られた。圧力率指数(PRI)、心筋酸素消費量の相対的指標は、MAP(mmHg)及びHR(拍/分−bpm)の積として計算され、mmHgbpm×10−3で表された。
2時間の再灌流期間の終わりに、LADは再閉塞され、1mlのエバンスブルー色素(2%w/v)が、頸静脈を介して動物に注入された。エバンスブルー色素は、それが循環することができる組織を染色し、従って、非灌流血管(閉塞された)組織は着色されないままとなる。各動物は麻酔薬の過剰投与によって殺され、心臓が摘出され、過剰な染料が洗い流された。心臓は、その後3−4mmの切片に切断され、右心室壁が除去され、リスクのある領域(AAR−非灌流で、それゆえ、非染色心筋)が非虚血性(青)組織から分離された。虚血性及び非虚血性組織は秤量され、AARは、左心室の百分率として表された。AARからの組織は小片に切断され、p−ニトロブルーテトラゾリウム(NBT、0.5mg/ml)にて37℃で30分間インキュベートされた。NBTは、生存(非梗塞)組織に存在するデヒドロゲナーゼと反応してダークブルーのホルマザン[14]を生成する、還元剤である。梗塞組織(非生存)は、デヒドロゲナーゼ活性を有しておらず、それゆえ染色することができない。染色された組織は、梗塞組織から分離され、秤量され、梗塞サイズがAARの百分率として表された。
簡単に述べると、心臓サンプルは、20mM HEPES、pH7.9、1mM MgCl2、0.5mM EDTA、1%NP−40、1mM EGTA、1mMジチオスレイトール(DTT)、0.5mMフェニルメチルスルホニルフルオライド(PMSF)、5μg/mlアプロチニン、2.5μg/mlロイペプチンを含むホモジネーション緩衝液を用いて、ポッターエルベージェム(Potter Elvehjem)ホモジナイザー(ウィートン,ミルビル,ニュージャージー州,米国)内で10%(w/v)で均質化された。ホモジネートは、4℃で5分間、4,000gで遠心分離された。上清が取り出され、細胞質画分を得るために4℃で40分間、15,000gで遠心分離された。細胞質タンパク質含量は、製造業者の指示に従ってビシンコニン酸(BCA)タンパク質アッセイキットを用いて測定された。サンプルは、使用するまで−80℃で保存された。60μgの全タンパク質がロードされた。タンパク質は、8%ドデシル硫酸ナトリウム−ポリアクリルアミドゲル電気泳動により分離され、ポリビニリデンジフルオライド膜に転写され、次いでスーパーブロック(SuperBlock)ブロッキング緩衝液と共にインキュベートされた。膜は、一次抗体(ウサギ抗−総GSK−3β、ヤギ抗−pGSK−3β Ser9、ウサギ抗−全Akt、ラット抗−pAkt Ser473、ウサギ抗−eNOS)と共にインキュベートされた。ブロットは次に、30分間室温で、西洋ワサビペルオキシダーゼと接合した二次抗体と共にインキュベートされ、増強化学発光検出システムによって現像された。免疫反応性バンドはオートラジオグラフィーによって可視化され、バンドの濃度は、ゲルプロ(登録商標)アナライザー4.5、2000ソフトウェア(メディア サイバーネティックス(Media Cybernetics),シルバースプリング,米国)を用いてデンシトメトリーによって評価された。ゲル−ローディング均質性を評価するために、膜は引き剥がされ、室温で、β−アクチンモノクローナル抗体と30分間、続いて抗−マウス抗体と30分間インキュベートされた。相対バンド強度が評価され、対応するβ−アクチン発現に対して正規化された。各群は、その後、模擬−対照動物と比較した場合の相対的なタンパク質発現を確立するため、対応する模擬−対照データに対して調節された。
血行動態パラメータは、二元配置分散分析(ANOVA)、続けてボンフェローニポストテストによって解析された。繰り返し測定の無いデータは、一元配置ANOVAによって、続けて多重比較のためにダネットポストホックテストによって解析された。
全ての動物の群における平均動脈圧のベースライン値は、105.1±5.6から120.2±2.9mmHgの範囲であり、群間で有意差はなかった(P>0.05、データは示されていない)。局所心筋虚血に続く再灌流は、実験終了時には、90.9±5.7mmHgまで平均動脈圧の進行的な低下を引き起こした。LADの閉塞前のIPC(5分)の2サイクルによる動物の前処置は、心筋虚血及び再灌流によって生じる平均動脈圧の低下を緩和しなかった。再灌流時のアルテスネート(10%DMSO中に、10mg/kg、3mg/kg、1mg/kgで溶解)による動物のボーラス処置は、心筋虚血及び再灌流によってもたらされる平均動脈圧の低下を緩和しなかった(P>0.05対 対照)。
梗塞のリスクがある領域は、研究されたすべての群で同様であり、左心室の47.0±2.1から54.7±2.0%の範囲であった(P>0.05、図8A)。模擬手術動物は、AARの6.2±2.0%の梗塞サイズを示した(図8B)。模擬手術動物と比較した場合、局所心筋虚血(25分間)に続いて再灌流(2時間)を施した動物は、AARの59.8±3.2%の梗塞サイズとなった(図8B)。LADの閉塞前のIPC(5分)の2サイクルによる動物の前処置は、梗塞サイズを59.8±3.2から30.3±3.2%(P<0.05、図8B)に有意に緩和した。
6.1 外科的処置
この研究は、体重240〜320gの、標準飼料と水を自由摂取させたウィスター系雄性ラット(チャールズリバー,英国)28匹に対して行われた。
閉鎖栓は時間0で締められた。LAD閉塞の25分後、閉鎖栓は、前もって虚血心筋(2時間)の再灌流を可能にするために開放された。血行動態パラメータは、連続的に観察された。ベースライン測定値は処置、及び、心筋虚血再灌流(IR)損傷前に採られた。圧力率指数(PRI)、心筋酸素消費量の相対的指標は、MAP(mmHg)及びHR(拍/分−bpm)の積として計算され、mmHgbpm×10−3で表された。
2時間の再灌流期間の終わりに、LADは再閉塞され、1mlのエバンスブルー色素(2%w/v)が、頸静脈を介して動物に注入された。エバンスブルー色素は、それが循環することができる組織を染色し、従って、非灌流血管(閉塞された)組織は着色されないままとなる。各動物は麻酔薬の過剰投与によって殺され、心臓が摘出され、過剰な染料が洗い流された。心臓は、その後3−4mmの切片に切断され、右心室壁が除去され、リスクのある領域(AAR−非灌流で、それゆえ、非染色心筋)が非虚血性(青)組織から分離された。虚血性及び非虚血性組織は秤量され、AARは、左心室の百分率として表された。AARからの組織は小片に切断され、p−ニトロブルーテトラゾリウム(NBT、0.5mg/ml)にて37℃で30分間インキュベートされた。NBTは、生存(非梗塞)組織に存在するデヒドロゲナーゼと反応してダークブルーのホルマザン[14]を生成する、還元剤である。梗塞組織(非生存)は、デヒドロゲナーゼ活性を有しておらず、それゆえ染色することができない。染色された組織は、梗塞組織から分離され、秤量され、梗塞サイズがAARの百分率として表された。
ラットは無作為に以下のグループに割り当てられた:
(i) 疑似(n=6)
(ii) 対照(n=8)
(iii)アルテスネート0.3mg/kg(n=5)
(iv) アルテスネート1mg/kg(n=7)
(v) アルテスネート10mg/kg(n=2)
模擬手術ラットは同一の外科的処置を受けたが、心筋虚血及び再灌流がなかった。動物は、蘇生時に5%重炭酸ナトリウム(1ml/kg静脈内投与)またはアルテスネート(0.3,1,または10mg/kg静脈内投与)のいずれかを与えられた。
血行動態パラメータは、二元配置分散分析(ANOVA)、続けてダネット多重比較テストによって解析された。繰り返し測定の無いデータは、一元配置ANOVAによって、続けて多重比較のためにダネットポストホックテストによって解析された。
局所心筋虚血に続く再灌流は、実験終了時には平均動脈圧の進行的な低下をもたらした(データは示されていない)。再灌流時のアルテスネート(0.3、1、または10mg/kg)による動物のボーラス処置は、局所心筋虚血及び再灌流によって引き起こされた平均動脈圧の低下を緩和しなかった(P>0.05対 対照)。
梗塞のリスクがある領域は、研究されたすべての群で同様であり、左心室の47.3±2.6から55.5±7.5%の範囲であった(P>0.05、図9A)。模擬手術動物は、AARの6.2±2.0%の梗塞サイズを示した(図9B)。模擬手術動物と比較した場合、局所心筋虚血(25分間)に続いて再灌流(2時間)を施した動物は、AARの57.6±2.1%の梗塞サイズとなった(図9B)。しかしながら、局所心筋IR損傷を施した動物と比較した場合、再灌流時の0.3mg/kgの用量でのアルテスネートによる動物のボーラス処置は、梗塞サイズを57.6±2.1から44.0±2.61%に有意に緩和した(図9B)。再灌流時の1mg/kgの用量でのアルテスネートに処置したとき、これは梗塞サイズを57.6±2.1から42.6±1.1%(40%の梗塞サイズ低下、P<0.05)に有意に緩和した(図9B)。10mg/kgアルテスネートによる処置は、梗塞サイズに有意な影響を有さなかった(P>0.05、図9B)。
心筋虚血及び再灌流を施したラットのビヒクルによる処置は、模擬手術ラットと比較すると、梗塞サイズについて有意な増加となった。ビヒクルによる処置は、模擬手術ラットと比較すると、血行動態パラメータまたはリスクのある領域に対して有意な影響を有さなかった。
7.1 外科的処置
この研究は、体重240〜320gの、標準飼料と水を自由摂取させたウィスター系雄性ラット(チャールズリバー,英国)27匹に対して行われた。
閉鎖栓は時間0で締められた。LAD閉塞の25分後、閉鎖栓は、前もって虚血心筋(2時間)の再灌流を可能にするために開放された。血行動態パラメータは、連続的に観察された。ベースライン測定値は処置、及び、心筋虚血再灌流(IR)損傷前に採られた。圧力率指数(PRI)、心筋酸素消費量の相対的指標は、MAP(mmHg)及びHR(拍/分−bpm)の積として計算され、mmHgbpm×10−3で表された。
2時間の再灌流期間の終わりに、LADは再閉塞され、1mlのエバンスブルー色素(2%w/v)が、頸静脈を介して動物に注入された。エバンスブルー色素は、それが循環することができる組織を染色し、従って、非灌流血管(閉塞された)組織は着色されないままとなる。各動物は麻酔薬の過剰投与によって殺され、心臓が摘出され、過剰な染料が洗い流された。心臓は、その後3−4mmの切片に切断され、右心室壁が除去され、リスクのある領域(AAR−非灌流で、それゆえ、非染色心筋)が非虚血性(青)組織から分離された。虚血性及び非虚血性組織は秤量され、AARは、左心室の百分率として表された。AARからの組織は小片に切断され、p−ニトロブルーテトラゾリウム(NBT、0.5mg/ml)にて37℃で30分間インキュベートされた。NBTは、生存(非梗塞)組織に存在するデヒドロゲナーゼと反応してダークブルーのホルマザン[14]を生成する、還元剤である。梗塞組織(非生存)は、デヒドロゲナーゼ活性を有しておらず、それゆえ染色することができない。染色された組織は、梗塞組織から分離され、秤量され、梗塞サイズがAARの百分率として表された。
ラットは無作為に以下のグループに割り当てられた:
(vi) 疑似(n=6)
(vii) 対照(n=8)
(viii)アルテスネート1mg/kg(n=7)
(ix) ジヒドロアルテミシニン0.1mg/kg(n=6)
模擬手術ラットは同一の外科的処置を受けたが、心筋虚血及び再灌流がなかった。動物は、蘇生時に10%DMSO(1ml/kg静脈内投与)、アルテスネート(1mg/kg静脈内投与)、またはジドロアルテミシニン,DHA(0.1mg/kg静脈内投与)のいずれかを与えられた。
6.5節で説明されたように行った。
全ての動物の群における平均動脈圧のベースライン値は、106.8から120.2mmHgの範囲であり、群間で有意差はなかった(P>0.05、データは示されていない)。局所心筋虚血に続く再灌流は、実験終了時には、101.8mmHgまで平均動脈圧の進行的な低下を引き起こした。再灌流時のアルテスネート(1mg/kg)による動物のボーラス処置は、心筋虚血及び再灌流によってもたらされる平均動脈圧の低下を緩和しなかった(P>0.05対 対照)。加えて、再灌流時のジヒドロアルテミシン(DHA 0.1mg/kg)による動物のボーラス処置は、心筋虚血及び再灌流によってもたらされる平均動脈圧の低下を緩和しなかった(P>0.05対 対照)。
梗塞のリスクがある領域は、研究されたすべての群で同様であり、左心室の46.9±2.3から57.6±2.12%の範囲であった(P>0.05、図10A)。模擬手術動物は、AARの6.2±2.0%の梗塞サイズを示した(図10B)。模擬手術動物と比較した場合、局所心筋虚血(25分間)に続いて再灌流(2時間)を施した動物は、AARの57.6±2.12%の梗塞サイズとなった(図10B)。しかしながら、局所心筋IR損傷を施した動物と比較した場合、再灌流時の1mg/kgの用量でのアルテスネートによる動物のボーラス処置は、梗塞サイズを59.8±3.2から36.0±1.1%(40%の梗塞サイズ低下、P<0.05)に有意に緩和した(図10B)。加えて、局所心筋IR損傷を施した動物と比較した場合、ジヒドロアルテミシン(DHA 0.1mg/kg)による動物のボーラス処置は、梗塞サイズを59.8±3.2から46.5±1.3%(40%の梗塞サイズ低下、P<0.05)に有意に緩和した(図10B)。
心筋虚血及び再灌流を施したラットのビヒクルによる処置は、模擬手術ラットと比較すると、梗塞サイズについて有意な増加となった。ビヒクルによる処置は、模擬手術ラットと比較すると、血行動態パラメータまたはリスクのある領域に対して有意な影響を有さなかった。心筋虚血及び再灌流を施したラットの1mg/kgアルテスネートによる処置は、ビヒクルによって処置したラットと比較すると、梗塞サイズについて有意な低下となった。また、1mg/kgアルテスネートによる処置は、ビヒクルによって処置したラットと比較すると、血行動態パラメータまたはリスクのある領域に対して有意な影響を有さなかった。心筋虚血及び再灌流を施したラットの0.1mg/kgジヒドロアルテミシニンによる処置は、ビヒクルによって処置したラットと比較すると、梗塞サイズについて有意な低下となった。また、0.1mg/kgジヒドロアルテミシニンによる処置は、ビヒクルによって処置したラットと比較すると、血行動態パラメータまたはリスクのある領域に対して有意な影響を有さなかった。
Claims (10)
- アルテスネート、アルテミシニン、アルテメテルおよびジヒドロアルテミシニンからなる群から選択される化合物、もしくは薬学的に許容されるその塩、またはC 1 −C 6 アルキルが任意に1つ以上のハロ、ヒドロキシルもしくはC 1 −C 4 アルコキシ基で置換されてもよいアルテスネートC 1 −C 6 アルキルエステルを含む、出血性ショックの治療剤。
- アルテスネート、アルテミシニン、アルテメテルおよびジヒドロアルテミシニンからなる群から選択される化合物、もしくは薬学的に許容されるその塩、またはC 1 −C 6 アルキルが任意に1つ以上のハロ、ヒドロキシルもしくはC 1 −C 4 アルコキシ基で置換されてもよいアルテスネートC 1 −C 6 アルキルエステル、ならびに薬学的に許容される賦形剤を含む、出血性ショックの治療のための医薬組成物。
- 前記出血性ショックが、外傷出血誘発性多臓器不全である、請求項1に記載の出血性ショックの治療剤、または請求項2に記載の出血性ショックの治療のための医薬組成物。
- 追加的な薬学的に活性な薬剤をさらに含む、請求項2または3に記載の出血性ショックの治療のための医薬組成物。
- 出血性ショックの治療における使用のための、アルテスネート、アルテミシニン、アルテメテルおよびジヒドロアルテミシニンからなる群から選択される化合物、もしくは薬学的に許容されるその塩、またはC 1 −C 6 アルキルが任意に1つ以上のハロ、ヒドロキシルもしくはC 1 −C 4 アルコキシ基で置換されてもよいアルテスネートC 1 −C 6 アルキルエステル、ならびに同時、個別、または連続投与のための1以上のさらなる薬学的に活性な薬剤を含む、キット。
- 請求項1または3に記載の出血性ショックの治療剤、および1以上の増量剤を含む、出血性ショックの治療用蘇生液または再灌流液。
- 前記1以上の増量剤がコロイドまたはクリスタロイドである、請求項6に記載の蘇生液または再灌流液。
- 請求項1または3に記載の出血性ショックの治療剤を含む、出血性ショックの治療用輸血用分離血液のユニット。
- 前記血液のユニットが、300と700mlの間の量で提供される、請求項8に記載の輸血用分離血液のユニット。
- 静脈内または筋肉内投与用である、請求項1もしくは3に記載の出血性ショックの治療剤、または請求項2〜4のいずれか1項に記載の出血性ショックの治療のための医薬組成物。
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