KR101277710B1 - 신규한 아테미시닌 또는 디옥소아테미시닌-당지질 복합유도체 및 그의 혈관신생억제 용도 - Google Patents

신규한 아테미시닌 또는 디옥소아테미시닌-당지질 복합유도체 및 그의 혈관신생억제 용도 Download PDF

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Abstract

본 발명은 신규한 디옥소아테미시닌-당지질 복합유도체 및 그의 혈관신생억제 용도에 관한 것이다. 본 발명의 디옥소아테미시닌-당지질 복합유도체는 그 자체로서 신규한 물질일 뿐만 아니라, 기존 약물 보다 2배이상 강한 항혈관신생 활성을 가지며 세포 독성이 없기 때문에 인체에 안전하다.

Description

신규한 아테미시닌 또는 디옥소아테미시닌-당지질 복합유도체 및 그의 혈관신생억제 용도{Novel Artemisinin or Deoxoartemisinin-glycolipid Hybrid Derivatives and Antiangiogenic Use Thereof}
본 발명은 신규한 아테미시닌 또는 디옥소아테미시닌-당지질 복합유도체 및 그의 혈관신생억제 용도에 관한 것이다.
혈관신생은 기존에 존재하는 혈관으로부터 새로운 혈관이 형성되는 신체적 현상이다. 항암 요법에 있어 세포성장인자(vascular endothelial growth factor, VEGF)의 억제는 질병을 호전시키고 생존기간을 연장시킨다.1 소분자에 기초한 새로운 항혈관신생제의 발견은 암 치료에 대한 효과적인 접근방식이다.
아테미시닌(Artemisinin)은 개똥쑥(Artemisia annua L)2 으로부터 분리된 세스퀴터펜(sesquiterpene) 엔도페록사이드로서 하기 화학식으로 표시된다.
Figure 112010058174549-pat00001
아테미시닌 및 그의 유도체는 잠재적 항암제로 보고되어 왔으며,3 항혈관신생 활성도 나타내는 것으로 알려져 있다.4 본 발명자는 종전 연구에서 항혈관신생 활성을 갖는 신규한 아테미시닌 유도체를 합성해낸 바 있다.5 본 발명자는 C-12 비아세탈형 아테미시닌 유도체 및 풀러렌(fullerene) 접합체를 포함하는 이량체를 합성하였고, 그들 중 몇몇은 생체실험(in vivo)에서 푸마지린(fumagillin) 및 살리도마이드(thalidomide)보다 더 높거나 또는 이와 유사한 항혈관신생 효능을 나타냄을 확인하였다.5 또한 C-12 비아세탈 디옥소 아테미시닌 삼량체의 아마이드 유도체를 합성하고 실험한 결과, 마우스 마트리겔 플러그 분석(matrigel plug assay)에서 생체실험(in vivo)항혈관신생 활성 효능을 나타냄을 확인하였다.3d
최근 들어, 당지질의 항혈관신생 활성에 대한 연구결과가 보고되었다.6 본 발명자는 하기 화학식으로 표시되는 다우몬(daumone)이라는 화합물을 동정하고 이를 꼬마선충(Caenorhabditis elegans)으로부터 정제해냈으며, 그의 총 합성과정을 제시하였다.7
Figure 112010058174549-pat00002
또한 후속 연구에서 인간 세포주에 대한 다우몬의 항암활성을 연구하였다.8 본 발명자가 연구한 것들 중에 다우몬 및 아마이드 측쇄를 포함하는 트리-데옥시 람노스가 나노몰 범위의 유효량을 나타내는 가장 효험 있는 항암 화합물이었는데, 이는 독소루비신과 비슷한 수준이었다.8
다양한 항혈관신생제의 개발에도 불구하고, 부작용 및 항암요법 관련제한 문제가 아직 해결되고 있지 않은 실정이다. 최근 항암제 활성을 개선하기 위하여 두 개의 드럭을 하나의 분자로 결합한 복합체 드럭 및 이를 이용한 암치료에 대한 연구가 보고된 바 있다.9 복합체 드럭의 사용은 동시에 수개의 타겟에 영향을 줄 수 있다.
본 명세서 전체에 걸쳐 다수의 논문 및 특허문헌이 참조되고 그 인용이 표시되어 있다. 인용된 논문 및 특허문헌의 개시 내용은 그 전체로서 본 명세서에 참조로 삽입되어 본 발명이 속하는 기술 분야의 수준 및 본 발명의 내용이 보다 명확하게 설명된다.
본 발명자는 뛰어난 항혈관신생활성 및 항암활성을 갖는 신규한 화합물의 개발을 위하여 예의 연구 노력하였고 그 결과 기존 약물보다 2배 이상 뛰어난 효과를 나타내는 다양한 아테미시닌 또는 디옥소아테미시닌-당지질 복합유도체를 제조해냄으로써, 본 발명을 완성하게 되었다.
따라서 본 발명의 목적은 신규한 아테미시닌 또는 디옥소아테미시닌-당지질 복합유도체를 제공하는 데 있다.
본 발명의 다른 목적은 상기 아테미시닌 또는 디옥소아테미시닌-당지질 복합유도체의 혈관신생억제 용도를 제공하는 데 있다.
본 발명의 또 다른 목적 및 이점은 하기의 발명의 상세한 설명, 청구범위 및 도면에 의해 보다 명확하게 된다.
본 발명의 일 양태에 따르면, 본 발명은 하기의 화학식 1 내지 화학식 3으로 구성된 군으로부터 선택되는 화학식으로 표시되는 아테미시닌 또는 디옥소아테미시닌-당지질 복합유도체를 제공한다.
화학식 1
Figure 112010058174549-pat00003
화학식 2
Figure 112010058174549-pat00004
화학식 3
Figure 112010058174549-pat00005
상기 화학식 1 내지 화학식 3에서, R1 또는 R2는 서로 독립적으로 수소, 할로겐, 직쇄 또는 분쇄의 치환 또는 비치환된 C1 -10의 알킬, 알케닐 또는 알카이닐, 또는 치환 또는 비치환된 C6 -60의 아릴, 알카릴, 아랄킬 또는 헤테로아릴이고; R3 내지 R6는 서로 독립적으로 수소, 히드록시, 알콕시, 카복시, 할로겐, 니트로, 직쇄 또는 분쇄의 치환 또는 비치환된 C1 -10의 알킬, 알케닐 또는 알카이닐, 또는 치환 또는 비치환된 C6 -60의 아릴, 알카릴, 아랄킬 또는 헤테로아릴이고; X 또는 Y는 서로 독립적으로 직쇄 또는 분쇄의 치환 또는 비치환된 C1 -10의 알킬렌, 또는 직쇄 또는 분쇄의 치환 또는 비치환된 C1 -10의 알케닐렌이고; n, m 또는 k는 서로 독립적으로 0 또는 1이다.
본 발명자는 뛰어난 항혈관신생활성 및 항암활성을 갖는 신규한 화합물의 개발을 위하여 예의 연구 노력하였고 그 결과 기존 약물보다 2배 이상 뛰어난 효과를 나타내는 다양한 아테미시닌 또는 디옥소아테미시닌-당지질 복합유도체를 제조해냄으로써, 본 발명을 완성하게 되었다.
본 발명의 아테미시닌 또는 디옥소아테미시닌-당지질 복합유도체는 다양한 아테미시닌 또는 디옥소아테미시닌유도체와 다양한 당지질 유도체를 반응시켜 제조할 수 있는데, 디옥소아테미시닌(deoxoartemisinin)이란 아테미시닌(artemisinin)의 12번 탄소와 이중 결합으로 연결되어 있는 산소가 결실된 형태를 의미하며, 이러한 디옥소아테미시닌을 이용하여 아테미시닌-당지질 복합체를 제조하는 경우 그 복합체는 아테미시닌의 12번 탄소 위치에서 비아세탈 형태를 가지게 된다.
디옥소아테미시닌-당지질 복합유도체는 다양한 아테미시닌-당지질 복합체 중에서 C12 위치가 비아세탈 형태인 것을 그 특징으로 하며, C12 비아세탈 형태는 C12 아세탈 형태보다 더욱 뛰어난 항혈관신생효능을 갖는다.
상기 화학식 1 내지 3에서 R1 내지 R2로 표시되는 치환기는 산소원자와 결합하고 있으며, 서로 독립적으로 수소, 할로겐, 직쇄 또는 분쇄의 치환 또는 비치환된 C1 -10의 알킬, 알케닐 또는 알카이닐, 또는 치환 또는 비치환된 C6 -60의 아릴, 알카릴, 아랄킬 또는 헤테로아릴이며, 바람직하게는 수소, 직쇄 또는 분쇄의 치환 또는 비치환된 C1 -5의 알킬 또는 벤질이다.
본 명세서에서 사용되는 용어 “C1 -10의 알킬”은 탄소수 1 내지 10의 직쇄 또는 분쇄의 단가(monovalent) 알킬 그룹을 의미하며, 예컨대 메틸기, 에틸기, 프로필기, 이소프로필기, 부틸기, sec-부틸기, tert-부틸기, 펜틸기, 헥실기, 헵틸기, 옥틸기, 노닐기, 데실기 및 이들의 다양한 이성질체(isomer) 등이 있으며 반드시 이에 제한되는 것은 아니다.
본 명세서에서 사용되는 용어 “C1 -10의 알케닐"은 탄소수 1 내지 10의 직쇄 또는 분쇄의 단가(monovalent) 하이드로 카본으로서 그 내부에 하나 이상의 이중결합을 포함하고 있는 것을 가리킨다. 알케닐기는 2 이상의 이중 결합을 포함할 수 있으며 이 경우 그 이중결합들은 콘쥬게이트(conjugated) 또는 언콘쥬게이트(unconjugated) 형태일 수 있다. 알케닐기는 예컨대, 비닐기, 알릴기, 부테닐기, 펜테닐기, 헥세닐기, 부타디에닐기, 펜타디에닐기, 헥사디에닐기, 2-에틸헥세닐기, 2-프로필-2-부테닐기, 4-(2-메틸-3-부텐)-펜테닐기, 헵테닐기, 옥테닐기, 노네닐기, 데케닐기 및 이들의 다양한 이성질체(isomer) 등이 있으며 반드시 이에 제한되는 것은 아니다.
용어 “C1 -10의 알카이닐"이란 탄소수 1 내지 10의 직쇄 또는 분쇄의 단가(monovalent) 하이드로 카본으로서 그 내부에 하나 이상의 삼중결합을 포함하고 있는 것을 가리킨다.
용어 “C6 -60의 아릴”은 전체적으로 또는 부분적으로 휘켈의 법칙(H's rule)을 만족하는 탄소수 6 내지 60의 하이드로카본을 의미하며, 다양한 위치에서 다양한 치환체에 의해 치환이 이루어질 수 있으며, 예컨대, 할로, 히드록시, 니트로, 시아노, C1-C4 치환 또는 비치환된 직쇄 또는 가지쇄 알킬 또는 C1-C4 직쇄 또는 가지쇄 알콕시에 의해 치환될 수 있으며 반드시 이에 제한되는 것은 아니다.
용어 “아랄킬(aralkyl)”은 아릴기 즉 방향족 탄화수소기가 알킬기의 탄소에 치환되어 형성된 복합기를 의미하며, 용어 “알카릴(alkaryl)”은 비방향족 탄화수소기가 방향족 탄화수소기인 아릴기에 치환되어 형성된 복합기를 의미한다.
용어 “헤테로아릴”은 헤테로사이클릭 방향족기로서, 예컨대 헤테로원자로서 N, O 또는 S를 포함할 수 있으며 반드시 이에 제한되는 것은 아니다. 헤테로아릴은 다양한 위치에서 다양한 치환체에 의해 치환이 이루어질 수 있으며, 예컨대, 할로, 히드록시, 니트로, 시아노, C1-C4 치환 또는 비치환된 직쇄 또는 가지쇄 알킬 또는 C1-C4 직쇄 또는 가지쇄 알콕시에 의해 치환될 수 있으며 반드시 이에 제한되는 것은 아니다.
상기 화학식 1 내지 3에서 R3 내지 R6로 표시되는 치환기는 고리를 구성하는 탄소원자에 직접적으로 결합되어 있으며, 서로 독립적으로 수소, 히드록시, 알콕시, 카복시, 할로겐, 니트로, 직쇄 또는 분쇄의 치환 또는 비치환된 C1 -10의 알킬, 알케닐 또는 알카이닐, 또는 치환 또는 비치환된 C6 -60의 아릴, 알카릴, 아랄킬 또는 헤테로아릴이고, 바람직하게는 수소, 히드록시, 알콕시, 카복시, 직쇄 또는 분쇄의 치환 또는 비치환된 C1 -5의 알킬이다.
상기 화학식 1 내지 3에서 X 또는 Y는 서로 독립적으로 직쇄 또는 분쇄의 치환 또는 비치환된 C1 -10의 알킬렌, 또는 직쇄 또는 분쇄의 치환 또는 비치환된 C1 -10의 알케닐렌이고, 바람직하게는 직쇄 또는 분쇄의 치환 또는 비치환된 C1 -10의 알킬렌이다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "C1 -10의 알킬렌"은 탄소수 1 내지 10의 직쇄 또는 분쇄 형태를 가지는 2가(divalent) 알킬기를 의미하며 예컨대 메틸렌기, 에틸렌기, 이소-프로필렌기, 부틸렌기, sec-부틸렌기, 펜틸렌기, 1-메틸 펜틸렌기, 5-메틸 펜틸렌기, 헥실렌기, 헵틸렌기, 옥틸렌기, 노닐렌기, 데실렌기 및 이들의 이성질체 등이 있으며 반드시 이에 제한되는 것은 아니다.
용어 “C1 -10의 알케닐렌”은 탄소수 1 내지 10의 직쇄 또는 분쇄 형태를 가지는 2가(divalent) 하이드로 카본으로서 그 내부에 하나 이상의 이중결합을 포함하고 있는 것을 가리킨다. 알케닐렌기는 2 이상의 이중 결합을 포함할 수 있으며, 이 경우 그 이중결합들은 콘쥬게이트(conjugated) 또는 언콘쥬게이트(unconjugated) 형태일 수 있다.
상기 화학식 1 내지 3에서 n, m 또는 k는 서로 독립적으로 0 또는 1이다. 본 발명의 아테미시닌 또는 디옥소아테미시닌-당지질 복합유도체는 다양한 아테미시닌유도체와 다양한 당지질 유도체를 반응시켜 제조할 수 있는데, 아테미시닌 또는 디옥소아테미시닌 유도체에 포함된 카복시산 말단 또는 에스테르 말단과 당지질 유도체에 포함되어 있는 하이드록시기 또는 알콕시가 반응하여 본 발명의 복합체를 형성하는 경우 상기 n의 값은 1이고, 반대로 아테미시닌 또는 디옥소아테미시닌 유도체에 포함된 하이드록시기 또는 알콕시와 당지질 유도체에 포함되어 있는 카복시산 말단 또는 에스테르 말단과 반응하여 복합체를 형성하는 경우 상기 n의 값은 0이 된다.
또한 상기 화학식 1 내지 화학식 3에서, m값이 1이면 본 발명의 복합유도체는 아테미시닌의 C12가 아세탈 형태인 아테미시닌-당지질 복합유도체의 형태를 갖게 된다. 반면 m이 0이고, k가 1이면 아테미시닌의 C12가 비아세탈 형태인 디옥소아테미시닌-당지질 복합유도체의 형태를 갖게 되며, m이 0인 경우라도 k값과 n값이 모두 0인 경우라면 0이면 본 발명의 복합유도체는 아테미시닌의 C12가 아세탈 형태인 아테미시닌-당지질 복합유도체의 형태를 갖게 된다.
본 발명의 아테미시닌 또는 디옥소아테미시닌-당지질 복합유도체는 12개 또는 그 이상의 카이랄 중심을 가질 수 있으며 이에 따르는 다양한 입체이성질체는 모두 본 발명의 범위에 속한다.
바람직한 일 구현예에서, 본 발명의 아테미시닌 또는 디옥소아테미시닌-당지질 복합유도체는 하기 화학식 4 내지 화학식 12로 구성된 군으로부터 선택되는 화학식으로 표시된다.
화학식 4
Figure 112010058174549-pat00006
화학식 5
Figure 112010058174549-pat00007
화학식 6
Figure 112010058174549-pat00008
화학식 7
Figure 112010058174549-pat00009
화학식 8
Figure 112010058174549-pat00010
화학식 9
Figure 112010058174549-pat00011
화학식 10
Figure 112010058174549-pat00012
화학식 11
Figure 112010058174549-pat00013
화학식 12
Figure 112010058174549-pat00014
상기 화합물들은 그 자체로서도 신규한 화합물일 뿐만 아니라, 기존의 약물과 비교하여 현저하게 뛰어난 항혈관신생 효능을 갖는다.
본 발명의 다른 양태에 따르면, 본 발명은 하기 화학식 13의 화합물과 하기 화학식 14의 화합물을 커플링(coupling) 반응시키거나 또는 하기 화학식 15의 화합물과 하기 화학식 16의 화합물을 커플링 반응시켜, 아테미시닌 또는 디옥소아테미시닌-당지질 복합유도체를 합성하는 방법을 제공한다.
화학식 13
Figure 112010058174549-pat00015
화학식 14
Figure 112010058174549-pat00016
화학식 15
Figure 112010058174549-pat00017
화학식 16
Figure 112010058174549-pat00018
상기 화학식 13 내지 화학식 16에서, R1, R2 , R' 및 R"는 서로 독립적으로 수소, 할로겐, 직쇄 또는 분쇄의 치환 또는 비치환된 C1 -10의 알킬, 알케닐 또는 알카이닐, 또는 치환 또는 비치환된 C6 -60의 아릴, 알카릴, 아랄킬 또는 헤테로아릴이고; R3 내지 R6는 서로 독립적으로 수소, 히드록시, 알콕시, 카복시, 할로겐, 니트로, 직쇄 또는 분쇄의 치환 또는 비치환된 C1 -10의 알킬, 알케닐 또는 알카이닐, 또는 치환 또는 비치환된 C6 -60의 아릴, 알카릴, 아랄킬 또는 헤테로아릴이고; X 또는 Y는 서로 독립적으로 직쇄 또는 분쇄의 치환 또는 비치환된 C1 -10의 알킬렌, 또는 직쇄 또는 분쇄의 치환 또는 비치환된 C1 -10의 알케닐렌이고; m 또는 k는 서로 독립적으로 0 또는 1이다.
본 발명의 일 구현예에서 상기 커플링 반응은 트랜스 에스터화(transesterification) 반응일 수 있다. 아테미시닌 또는 디옥소아테미시닌 유도체에 포함된 카복시산 말단 또는 에스테르 말단과 당지질 유도체에 포함되어 있는 하이드록시기 또는 알콕시가 반응하여 본 발명의 복합체를 형성할 수도 있고 또는 알콕시와 당지질 유도체에 포함되어 있는 카복시산 말단 또는 에스테르 말단과 반응하여 복합체를 형성할 수도 있다. 예컨대, 도 1에 표시한 반응식과 같은 커플링 반응을 통해 본 발명의 아테미시닌 또는 디옥소아테미시닌-당지질 복합유도체를 생성시킬 수 있다.
본 발명의 또 다른 양태에 따르면, 본 발명은 상기의 아테미시닌 또는 디옥소아테미시닌-당지질 복합유도체의 약제학적 유효량 ; 및 (b) 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 혈관신생 억제용 약제학적 조성물을 제공한다.
용어, “약제학적 유효량”은 혈관 신생을 적절히 유도하여 상기 허혈성 질환 치료제의 약리학적 효과를 나타내는 데 필요한 양을 의미한다.
본 발명의 약제학적 조성물에 포함되는 약제학적으로 허용되는 담체는 제제시에 통상적으로 이용되는 것으로서, 락토스, 덱스트로스, 수크로스, 솔비톨, 만니톨, 전분, 아카시아 고무, 인산 칼슘, 알기네이트, 젤라틴, 규산 칼슘, 미세결정성 셀룰로스, 폴리비닐피롤리돈, 셀룰로스, 물, 시럽, 메틸 셀룰로스, 메틸히드록시벤조에이트, 프로필히드록시벤조에이트, 활석, 스테아르산 마그네슘 및 미네랄 오일 등을 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다. 본 발명의 약제학적 조성물은 상기 성분들 이외에 윤활제, 습윤제, 감미제, 향미제, 유화제, 현탁제, 보존제 등을 추가로 포함할 수 있다. 적합한 약제학적으로 허용되는 담체 및 제제는 Remington's Pharmaceutical Sciences (19th ed., 1995)에 상세히 기재되어 있다.
본 발명의 약제학적 조성물은 비경구로 투여할 수 있고, 비경구 투여인 경우에는 정맥내 주입, 피하 주입, 근육 주입, 복강 주입, 경피 투여 등으로 투여할 수 있다.
본 발명의 약제학적 조성물의 적합한 투여량은 제제화 방법, 투여 방식, 환자의 연령, 체중, 성, 병적 상태, 음식, 투여 시간, 투여 경로, 배설 속도 및 반응 감응성과 같은 요인들에 의해 다양하게 처방될 수 있다. 한편, 본 발명의 약제학적 조성물의 투여량은 바람직하게는 1일 당 0.001-100 mg/kg(체중)이다.
본 발명의 약제학적 조성물은 당해 발명이 속하는 기술분야에서 통상의 지식을 가진 자가 용이하게 실시할 수 있는 방법에 따라, 약제학적으로 허용되는 담체 및/또는 부형제를 이용하여 제제화함으로써 단위 용량 형태로 제조되거나 또는 다용량 용기내에 내입시켜 제조될 수 있다. 이때 제형은 오일 또는 수성 매질중의 용액, 현탁액 또는 유화액 형태이거나 엑스제, 분말제, 과립제, 정제 또는 캅셀제 형태일 수도 있으며, 분산제 또는 안정화제를 추가적으로 포함할 수 있다.
바람직한 구현예에 따르면, 본 발명의 혈관신생 억제용 약제학적 조성물은 과도한 혈관신생에 의한 질환의 예방 또는 치료에 이용되며, 상기 질환은 암, 혈관종, 당뇨병성 망막증, 미숙아 망막증, 각막 이식 거부, 신생혈관 녹내장, 홍색증, 증식성 망막증, 건선, 혈우병성 관절, 아테롬성 동맥경화 플라크 내에서의 모세혈관 증식, 켈로이드, 상처 과립화, 혈관 접착, 류마티스 관절염, 골관절염, 자가면역 질환, 크론씨병, 재발협착증, 아테롬성동맥경화, 장관 접착, 캣 스크래치 질환, 궤양, 간경병증, 사구체신염, 당뇨병성 신장병증, 악성 신경화증, 혈전성 미소혈관증, 기관 이식 거부, 신사구체병증, 당뇨병, 염증 및 신경퇴행성 질환으로 이루어진 군으로부터 선택되어 질 수 있다.
본 발명의 혈관신생 억제용 약제학적 조성물에 사용되는 아테미시닌 또는 디옥소아테미시닌-당지질 복합유도체는 바람직하게는 상기 화학식 7 내지 10으로 구성된 군으로부터 선택되는 하나 이상의 화학식으로 표시될 수 있으며, 가장 바람직하게는 화학식 10으로 표시될 수 있다. 상기 화학식 7 내지 10의 화합물은 특히 우수한 혈관신생억제효능을 나타낸다. 특히 화학식 10의 화합물은 강력한 혈관신생 억제효능을 나타내며 세포 독성도 전혀 없는 것을 그 특징으로 한다.
본 발명의 약제학적 조성물은 암을 포함하는 다양한 혈관신생 과다로 인한 질병을 치료하는 데 사용될 수 있으며, 그 중 바람직하게는 유방암, 폐암 또는 구강암의 치료에, 가장 바람직하게는 구강암의 치료 사용될 수 있다. 상기 기술한 화학식 7 내지 10의 화합물은 우수한 항혈관신생효능을 나타내는 결과 유방암, 폐암 또는 구강암의 치료에도 탁월한 효능을 갖는다.
본 발명의 특징 및 이점을 요약하면 다음과 같다:
(ⅰ) 본 발명은 신규한 아테미시닌 또는 디옥소아테미시닌-당지질 복합유도체 및 그의 혈관신생억제 용도를 제공한다.
(ⅱ) 본 발명의 아테미시닌 또는 디옥소아테미시닌-당지질 복합유도체는 그 자체로서 신규한 물질일 뿐만 아니라, 기존 약물 보다 2배이상 강한 항혈관신생 활성을 가지며 세포 독성이 없기 때문에 인체에 안전하다.
도 1은 디옥소아테미시닌과 당지질의 커플링 반응을 통하여 실시예 화합물 중 하나인 3i을 제조하는 것을 보여준다.
도 2는 실시예에서 제조한 본 발명의 디옥소아테미시닌-당지질 복합유도체의 화학 구조를 나타낸다.
도 3은 디옥소아테미시닌-당지질 복합유도체의 계란 CAM에 대한 항혈관신생 효능을 보여주는 사진이다. (a)는 대조군으로 처리한 것이고, (b)는 본 발명의 디옥소아테미시닌-당지질 복합유도체를 2.5 nmol/란(egg)의 농도로 처리한 것이다.
이하, 실시예를 통하여 본 발명을 더욱 상세히 설명 하고자 한다. 이들 실시예는 오로지 본 발명을 보다 구체적으로 설명하기 위한 것으로서, 본 발명의 요지 따라 본 발명의 범위가 이들 실시예에 의해 제한되지 않는다는 것은 본 발명이 속하는 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 자에게 있어서 자명할 것이다.
실시예
실시예 1: 아테미시닌 또는 디옥소아테미시닌 - 당지질 복합체의 제조
아테미시닌(1)의 다양한 유도체(디하이드로 아테미시닌(1a), 하이드록시에틸 디옥소아테미시닌(1b), 하이드록시프로필 디옥소아테미시닌(1c) 및 카복시메틸 디옥소아테미시닌(1d))를 문헌에 기재한 방법에 따라 준비하였다.10 당지질인 다우몬(2) 및 그의 유도체(디벤조일 다우몬(2a) 및 다우몬 알콜(2b))도 문헌에 기재한 방법에 따라 준비하였다.7,8 그 다음, 짝지움 반응을 이용하여 공유결합으로 연결된 아테미시닌 또는 디옥소아테미시닌-당지질 복합체의 다양한 시리즈(3a-3k)를 하기와 같이 제조하였다.
1. 화합물 3a의 제조
Figure 112010058174549-pat00019
(3a)
디하이드로 아테미시닌(DHA, 20.6 mg, 0.072 mmol), EDC(씨그마 알드리치 코리아, 1-Ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)-carbodiimide, 139.0 mg, 0.72 mmol) 및 DMAP(씨그마 알드리치 코리아, 4-Dimethylaminopyridine, 88.0 mg, 0.72 mmol)를 DMF(dimethylformamide) 2 ㎖에 잘 혼합하여 준비한 용액을 다우몬(20.0 mg, 0.072 mmol)과 상온에서 12시간 동안 결합 반응시켰다. 포화 시트르산(2 ㎖)을 천천히 첨가하여 반응 혼합물을 식히고, 에틸 아세테이트(3 x 5 ㎖)로 추출하고, NaHCO3(5 ㎖) 및 염수(5 ㎖)로 세척하였다. 유기층을 MgSO4 위에서 건조시키고, 거른 후 진공에서 농축하였다. 혼합물을 실리카 젤과 용리액으로 에틸아세테이트를 사용한 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 3a(28.8 mg, 0.053 mmol, 수율 73.3 %)를 취득하였다.
제조한 아테미시닌-당지질 복합체를 분광분석법을 이용해 그 구조를 확인하기 위하여 내부 표준으로 Me4Si를 사용하는 브루커 AC250 분광기로 NMR 스펙트럼을 측정하였다. 13C NMR 스펙트럼(100 MHz)도 동일한 기계를 사용하여 측정하였다. GC-MS 및 디렉트 매스(direct mass)는 HP 5980II GC-HP 5988 및 FAB 모드의 JMS-700 M 스테이션 분광기를 사용하여 측정하였다. 적외선 스펙트럼은 Nicolet 임팩트 400 분광기로 측정하였다. 무수 용매는 상업적으로 구입하거나 또는 건조 질소 기체 흐름 하에서 건조 및 증류하여 사용 전 즉시 제조하였다. 모든 다른 시약들은 Sigma Adrich, TCI, 또는 Fisher로부터 취득한 것을 사용하였다.
측정된 분광분석 데이터는 하기와 같았다:
1H NMR (250 MHz, CDCl3) d ppm 0.84 (d, J=6.95 Hz, 3H), 0.96 (d, J=5.69 Hz, 3H), 1.12 (d, J=6.00 Hz, 3H), 1.28 (d, J=6.00 Hz, 3H), 1.43 (s, 3H), 1.48-1.95 (m, 17H), 1.98-2.14 (m, 1H), 2.30-2.38 (m, 1H), 2.42 (dd, J=7.58 Hz, 2H), 2.50-2.64 (m, 1H), 3.53-3.86 (m, 4H), 4.70 (s, 1H), 5.44 (s, 1H), 5.76 (s, 0.5H), 5.80 (s, 0.5H). 13C NMR (63 MHz, CDCl3) dppm 12.10, 17.70, 18.85, 20.19, 21.03, 21.96, 24.57, 25.06, 25.92, 31.77, 34.07, 34.16, 35.21, 36.20, 36.69, 37.22, 45.22, 51.55, 68.07, 69.28, 69.86, 70.92, 80.12, 91.47, 91.78, 95.80, 104.44, 172.54. IR (KBr, cm-1) ν max 3431, 2928, 2878, 2361, 2337, 1747, 1455, 1376, 1234, 1203, 1131, 1098, 1031. : HRMS (FAB) calcd for C28H46NaO10 [M + Na]+ m/z 565.2989, found 565.2970.
2. 화합물 3b의 제조
Figure 112010058174549-pat00020
(3b)
하이드로에틸 디옥소 아테미시닌(22.6 mg, 0.072 mmol), EDC(139.0 mg, 0.72 mmol) 및 DMAP(88.0 mg, 0.72 mmol)를 DMF 2 ㎖에 잘 혼합하여 준비한 용액을 다우몬(20.0 mg, 0.072 mmol)과 상온에서 12시간 동안 결합 반응시켰다. 포화 시트르산(2 ㎖)을 천천히 첨가하여 반응 혼합물을 식히고, 에틸 아세테이트(3 x 5 ㎖)로 추출하고, NaHCO3(5 ㎖) 및 염수(5 ㎖)로 세척하였다. 유기층을 MgSO4 위에서 건조시키고, 거른 후 진공에서 농축하였다. 혼합물을 실리카 젤과 용리액으로 에틸아세테이트를 사용한 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 3b(24.4 mg, 0.043 mmol, 수율 59.1 %)를 취득하였다.
합성한 아테미시닌-당지질 복합체의 구조를 확인하기 위하여, 상기 1과 동일한 방법으로 분광분석법을 수행하였으며, 그 결과 데이터는 다음과 같았다:
H NMR (250 MHz, CDCl3) d ppm 0.87 (d, J=7.27 Hz, 3H), 0.96 (d, J=4.74 Hz, 3H), 1.12 (d, J=6.00 Hz, 3H), 1.28 (d, J=5.69 Hz, 3H), 1.41 (s, 3H), 1.53-2.15 (m, 19H), 2.24-2.42 (m, 3H), 2.58-2.79 (m, 1H), 3.49-3.92 (m, 4H), 4.06-4.38 (m, 3H), 4.70 (s, 1H), 5.30 (s, 1H). 13C NMR (63 MHz, CDCl3) d ppm 12.91, 17.70, 18.90, 20.16, 24.70, 24.77, 24.89, 25.19, 26.05, 29.69, 34.00, 34.26, 34.43, 35.21, 36.53, 36.76, 37.47, 44.26, 52.30, 62.46, 68.11, 69.34, 69.88, 70.97, 71.76, 81.06, 88.96, 95.82, 103.23, 173.78. IR (KBr, cm-1) ν max 3450, 2928, 2878, 2361, 2337, 1734, 1455, 1376, 1130, 1100, 1044. : HRMS (FAB) calcd for C30H50O10 [M]+ m/z 593.3302, found 593.3382.
3. 화합물 3c의 제조
Figure 112010058174549-pat00021
(3c)
하이드록시프로필 디옥소 아테미시닌(23.6 mg, 0.072 mmol), EDC(139.0 mg, 0.72 mmol) 및 DMAP(88.0 mg, 0.72 mmol)를 DMF 2 ㎖에 잘 혼합하여 준비한 용액을 다우몬(20.0 mg, 0.072 mmol)과 상온에서 12시간 동안 결합 반응시켰다. 포화 시트르산(2 ㎖)을 천천히 첨가하여 반응 혼합물을 식히고, 에틸 아세테이트(3 x 5 ㎖)로 추출하고, NaHCO3(5 ㎖) 및 염수(5 ㎖)로 세척하였다. 유기층을 MgSO4 위에서 건조시키고, 거른 후 진공에서 농축하였다. 혼합물을 실리카 젤과 용리액으로 에틸아세테이트를 사용한 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 3c(10.0 mg, 0.017 mmol, 수율 23.6 %)를 취득하였다.
합성한 아테미시닌-당지질 복합체의 구조를 확인하기 위하여, 상기 1과 동일한 방법으로 분광분석법을 수행하였으며, 그 결과 데이터는 다음과 같았다:
1H NMR (250 MHz, CDCl3) d ppm 0.86 (d, J=7.27 Hz, 3H), 0.96 (d, J=5.37 Hz, 3H), 1.13 (d, J=6.00 Hz, 3H), 1.28 (d, J=6.00 Hz, 3H), 1.42 (s, 3H), 1.55-2.17 (m, 25H), 2.24-2.41 (m, 3H), 2.60-2.74 (m, 1H) 3.48-3.88 (m, 4H), 4.11 (t, J=6.32 Hz, 2H), 4.16-4.29 (m, 1H), 4.71 (s, 1H), 5.30 (s, 1H). 13C NMR (63 MHz, CDCl3) dppm 12.87, 17.72, 18.90, 20.16, 24.73, 24.91, 24.97, 25.20, 25.98, 26.68, 30.28, 31.21, 34.27, 34.43, 35.21, 36.57, 36.78, 37.48, 44.25, 52.26, 62.76, 68.07, 69.32, 69.85, 70.89, 74.74, 81.12, 89.15, 95.78, 103.14, 173.88; IR (KBr, cm-1) ν max 3440, 2928, 2873, 2364, 2342, 1732, 1455, 1376, 1175, 1138, 1102, 1043. : HRMS (FAB) calcd for C28H46NaO10[M + Na]+ m/z 607.3458, found 607.3436.
4. 화합물 3d의 제조
Figure 112010058174549-pat00022
(3d)
디하이드로 아테미시닌(DHA, 11.2 mg, 0.039mmol), EDC(75.0 mg, 0.39 mmol) 및 DMAP(47.9 mg, 0.39 mmol)를 DMF 2 ㎖에 잘 혼합하여 준비한 용액을 디벤조일 다우몬(19.0 mg, 0.039 mmol)과 상온에서 12시간 동안 결합 반응시켰다. 포화 시트르산(2 ㎖)을 천천히 첨가하여 반응 혼합물을 식히고, 에틸 아세테이트(3 x 5 ㎖)로 추출하고, NaHCO3(5 ㎖) 및 염수(5 ㎖)로 세척하였다. 유기층을 MgSO4 위에서 건조시키고, 거른 후 진공에서 농축하였다. 혼합물을 실리카 젤과 용리액으로 에틸아세테이트를 사용한 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 3d(18.4 mg, 0.025 mmol, 수율 62.5 %)를 취득하였다.
합성한 아테미시닌-당지질 복합체의 구조를 확인하기 위하여, 상기 1과 동일한 방법으로 분광분석법을 수행하였으며, 그 결과 데이터는 다음과 같았다:
1H NMR (250 MHz, CDCl3) d ppm 0.84 (d, J=7.27 Hz, 3H), 0.96 (d, J=6.00 Hz, 3H), 1.19 (d, J=6.00 Hz, 3H), 1.29 (d, J=6.00 Hz, 3H), 1.43 (s, 3H), 1.48-2.70 (m, 17H), 3.82-3.91 (m, 1H), 3.92 (m, 1H), 4.13-4.07 (m, 2H), 4.95 (s, 1H), 5.40 (s, 1H), 5.78 (s, 0.5H), 5,82 (s, 0.5H), 7.40-7.55 (m, 4H), 7.59 (t, J=7.27 Hz, 2H), 8.01-8.16 (m, 4H). 13C NMR (63 MHz, CDCl3) d ppm 12.12, 17.88, 19.06, 20.16, 21.93, 24.55, 24.65, 25.19, 25.93, 29.69, 31.78, 34.04, 34.26, 36.20, 36.77, 37.18, 45.20, 51.53, 66.97, 70.66, 71.20, 72.28, 80.08, 91.45, 91.70, 93.69, 104.39, 128.40, 128.44, 129.53, 129.64, 129.83, 129.99, 133.14, 133.18, 165.65, 165.74, 172.28. IR (KBr, cm-1) ν max 2930, 2873, 2364, 2337, 1721, 1451, 1368, 1310, 1266, 1107, 1025. : HRMS (FAB) calcd for C42H54NaO12 [M + Na]+ m/z 773.3513, found 773.3510.
5. 화합물 3e의 제조
Figure 112010058174549-pat00023
(3e)
하이드록시 에틸 디옥소 아테미시닌(11.0 mg, 0.035 mmol), EDC (67.3 mg, 0.35 mmol) 및 DMAP(42.9 mg, 0.35 mmol)를 DMF 2 ㎖에 잘 혼합하여 준비한 용액을 디벤조일 다우몬(17.0 mg, 0.035 mmol)과 상온에서 12시간 동안 결합 반응시켰다. 포화 시트르산(2 ㎖)을 천천히 첨가하여 반응 혼합물을 식히고, 에틸 아세테이트(3 x 5 ㎖)로 추출하고, NaHCO3(5 ㎖) 및 염수(5 ㎖)로 세척하였다. 유기층을 MgSO4 위에서 건조시키고, 거른 후 진공에서 농축하였다. 혼합물을 실리카 젤과 용리액으로 에틸아세테이트를 사용한 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 3e(14.0 mg, 0.018 mmol, 수율 51.2%)를 취득하였다.
합성한 아테미시닌-당지질 복합체의 구조를 확인하기 위하여, 상기 1과 동일한 방법으로 분광분석법을 수행하였으며, 그 결과 데이터는 다음과 같았다:
1H NMR (250 MHz, CDCl3) d ppm 0.86 (d, J=7.27 Hz, 3H), 0.95 (d, J=5.37 Hz, 3H), 1.19 (d, J=6.00 Hz, 3H), 1.28 (d, J=6.32 Hz, 3H), 1.40 (s, 3H), 1.52-2.30 (m, 20H), 2.24-2.58 (m, 3H), 2.58-2.82 (m, 1H), 3.78-3.95 (m, 1H), 4.04-4.17 (m, 1H), 4.17-4.46 (m, 3H), 4.95 (s, 1H), 5.08-5.25 (m, 2H), 5.30 (s, 1H), 7.47 (t, J=7.42 Hz, 4H), 7.59 (t, J=7.27 Hz, 2H), 8.09 (dd, J=14.06, 7.42 Hz, 4H). IR (KBr, cm-1) ν max 2934, 2873, 2360, 2342, 1722, 1452, 1381, 1310, 1267, 1175, 1104, 1068, 1025. : HRMS (FAB) calcd for C44H58NaO12 [M + Na]+ m/z 801.3826, found 801.3862.
6. 화합물 3f의 제조
Figure 112010058174549-pat00024
(3f)
하이드록시 프로필 디옥소 아테미시닌(11.5 mg, 0.035 mmol), EDC(67.3 mg, 0.35 mmol) 및 DMAP(42.9 mg, 0.35 mmol)를 DMF 2 ㎖에 잘 혼합하여 준비한 용액을 디벤조일 다우몬(17.0 mg, 0.035 mmol)과 상온에서 12시간 동안 결합 반응시켰다. 포화 시트르산(2 ㎖)을 천천히 첨가하여 반응 혼합물을 식히고, 에틸 아세테이트(3 x 5 ㎖)로 추출하고, NaHCO3(5 ㎖) 및 염수(5 ㎖)로 세척하였다. 유기층을 MgSO4 위에서 건조시키고, 거른 후 진공에서 농축하였다. 혼합물을 실리카 젤과 용리액으로 에틸아세테이트를 사용한 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 3f(13.4 mg, 0.017 mmol, 수율 48.2 %)를 취득하였다.
합성한 아테미시닌-당지질 복합체의 구조를 확인하기 위하여, 상기 1과 동일한 방법으로 분광분석법을 수행하였으며, 그 결과 데이터는 다음과 같았다:
1H NMR (250 MHz, CDCl3) d ppm 0.85 (d, J=7.58 Hz, 3H), 0.94 (d, J=5.05 Hz, 3H), 1.20 (d, J=6.32 Hz, 3H), 1.26 (d, J=4.42 Hz, 3H), 1.41 (s, 3H), 1.44-2.34 (m, 22H), 2.34-2.56 (m, 3H), 2.65 (dd, J=13.58, 6.63 Hz, 1H), 3.79-3.93 (m, 1H), 4.04-4.26 (m, 4H), 4.95 (s, 1H), 5.10-5.26 (m, 2H), 5.29 (s, 1H), 7.47 (t, J=7.27 Hz, 4H), 7.59 (t, J=7.11 Hz, 2H), 8.09 (dd, J=14.22, 7.27 Hz, 4H).: IR (KBr, cm-1) ν max 2929, 2864, 2355, 2337, 1722, 1451, 1377, 1310, 1266, 1176, 1151, 1106, 1068, 1025. : HRMS (FAB) calcd for C45H60NaO12[M + Na]+ m/z 815.3982, found 815.3953.
7. 화합물 3g 및 3h의 제조
Figure 112010058174549-pat00025
(3g) (3h)
카복시메틸 디옥소 아테미시닌(15.0 mg, 0.046 mmol), EDC(88.0 mg, 0.46 mmol) 및 DMAP (56.1 mg, 0.46 mmol)를 DMF 2 ㎖에 잘 혼합하여 준비한 용액을 올레핀 다우몬(15.0 mg, 0.046 mmol)과 상온에서 12시간 동안 결합 반응시켰다. 포화 시트르산(2 ㎖)을 천천히 첨가하여 반응 혼합물을 식히고, 에틸 아세테이트(3 x 5 ㎖)로 추출하고, NaHCO3(5 ㎖) 및 염수(5 ㎖)로 세척하였다. 유기층을 MgSO4 위에서 건조시키고, 거른 후 진공에서 농축하였다. 혼합물을 실리카 젤과 용리액으로 석유 에테르/에틸아세테이트(1:1 v/v)를 사용한 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 3g(2.0 mg, 0.004 mmol, 수율 7.7 %) 및 화합물 3h(4.1 mg, 0.007 mmol, 수율 15.7 %)를 취득하였다.
합성한 아테미시닌-당지질 복합체의 구조를 확인하기 위하여, 상기 1과 동일한 방법으로 분광분석법을 수행하였으며, 그 결과 데이터는 다음과 같았다:
화합물 3g: 1H NMR (250 MHz, CDCl3) d ppm 0.87 (d, J=7.58 Hz, 3H,) 0.97 (d, J=5.69 Hz, 3H), 1.11 (d, J=6.00 Hz, 3H), 1.16-1.27 (m, 4H), 1.28 (d, J=5.69 Hz, 3H), 1.41 (s, 3H), 1.49-2.23 (m, 17H), 2.25-2.49 (m, 2H), 2.61-2.83 (m, 1H), 3.58-3.85 (m, 3H), 3.63-3.71 (m, 1H), 4.70-4.82 (m, 1H), 4.73 (s, 1H), 4.91 (br. s., 1H), 4.94 (d, J=10.19 Hz, 1H), 5.00 (d, J=16.98 Hz, 1H), 5.34 (s, 1H), 5.70-5.93 (tdd, J=16.98, 10.19, 6.63, 6.63 Hz, 1H).IR (KBr, cm-1) ν max 2924, 2851, 2369, 2337, 1734, 1456, 1368.: 13C NMR (NOT YET). HRMS (FAB) calcd for C30H51O10 [M + H]+ m/z 567.9899, found 567.9833
화합물 3h: 1H NMR (250 MHz, CDCl3) d ppm 0.87 (d, J=7.58 Hz, 3H), 0,96 (d, J=5.37, 3H), 1.07-1.24 (m, 4H), 1.12 (d, J=6.32 Hz, 3H), 1.21 (d, J=6.00 Hz, 3H), 1.40 (s, 3H), 1.48-2.23 (m, 17H), 2.24-2.56 (m, 2H), 2.60-2.84 (m, 2H), 3.72-3.85 (m, 2H), 3.89 (m, 1H), 4.67-4.82 (m, 1H), 4.71 (s, 1H), 4.83-4.92 (m, 1H), 4.95 (d, J=10.23 Hz, 1H), 5.00 (d, J=16.94 Hz, 1H), 5.32 (s, 1H), 5.82 (tdd, J=16.94, 10.23, 6.79, 6.79 Hz, 1H).: IR (KBr, cm-1) ν max 3473, 2927, 2873, 2360, 2342, 1736, 1463, 1373, 1202, 1130, 1103, 1039.: HRMS (FAB) calcd for C31H50NaO9 [M + Na]+ m/z 589.3353., found 589.3377.
8. 화합물 3i 및 3j의 제조
Figure 112010058174549-pat00026
(3i) (3j)
카복시메틸 디옥소 아테미시닌(24.8 mg, 0.076 mmol), EDC(146.0 mg, 0.76 mmol) 및 DMAP(93.0 mg, 0.76 mmol)를 DMF 2 ㎖에 잘 혼합하여 준비한 용액을 다우몬 알코올(24.8 mg, 0.076 mmol)과 상온에서 12시간 동안 결합 반응시켰다. 포화 시트르산(2 ㎖)을 천천히 첨가하여 반응 혼합물을 식히고, 에틸 아세테이트(3x5 ㎖)로 추출하고, NaHCO3(5 ㎖) 및 염수(5 ㎖)로 세척하였다. 유기층을 MgSO4 위에서 건조시키고, 거른 후 진공에서 농축하였다. 혼합물을 실리카 젤과 용리액으로 에틸아세테이트를 사용한 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 3i(13.0 mg, 0.023 mmol, 29.9 % yield) 및 화합물 3j(2.9 mg, 0.005 mmol, 수율 6.7 %)를 취득하였다.
합성한 아테미시닌-당지질 복합체의 구조를 확인하기 위하여, 상기 1과 동일한 방법으로 분광분석법을 수행하였으며, 그 결과 데이터는 다음과 같았다:
화합물 3i, 1H NMR (250 MHz, CDCL3) d ppm 0.87 (d, J=7.58 Hz, 3H), 0.96 (d, J=5.37 Hz, 3H), 1.11 (d, J=4.42 Hz, 3H), 1.27 (d, J=6.46 Hz, 3H), 1.42 (s, 3H), 1.55-2.57 (m, 21H), 2.57-2.83 (m, 2H), 3.59-3.95 (m, 4H), 4.06-4.20 (m, J=5.37 Hz, 3H), 4.67-4.84 (m, 1H), 4.84-4.98 (m, 1H), 5.32 (s, 1H). IR (KBr, cm-1) νmax 3497, 2927, 2873, 1736, 1452, 1376, 1315, 1234, 1268, 1176, 1105, 1054, 1014.: HRMS (FAB) calcd for C30H50O10 [M + Na]+ m/z 570.3404, found 570.3430
화합물 3j, 1H NMR (400 MHz, CDCl3) d ppm 0.87 (d, J=7.52 Hz, 3H), 0.97 (d, J=5.78, 3H), 1.04-1.55 (m, 8H), 1.12 (d, J=5.91 Hz, 3H), 1.27 (d, J=6.42 Hz, 3H), 1.40 (s, 3H), 1.73-2.39 (m, 13H), 2.39-2.58 (m, 1H), 2.58-2.83 (m, 2H), 3.61-3.72 (m, 3H), 3.73-3.95 (m, 2H), 4.66-4.81 (m, 2H), 4.89 (s, 1H), 5.32 (s, 1H). IR (KBr, cm-1) ν max 3423, 2929, 2859, 2360, 2341, 1720, 1453, 1376, 1316, 1267, 1178, 1105, 1047, 1017.: HRMS (FAB) calcd for C30H50O10 [M + Na]+ m/z 570.3404, found 570.3423.
9. 화합물 3k의 제조
Figure 112010058174549-pat00027
카복시메틸 디옥소 아테미시닌(13.9 mg, 0.043 mmol), EDC(81.0 mg, 0.43 mmol) 및 DMAP(51.9 mg, 0.43 mmol)를 DMF 2 ㎖에 잘 혼합하여 준비한 용액을 디벤조일 다우몬 알데하이드(20.0 mg, 0.043 mmol)와 상온에서 12시간 동안 결합 반응시켰다. 포화 시트르산(2 ㎖)을 천천히 첨가하여 반응 혼합물을 식히고, 에틸 아세테이트(3x5 ㎖)로 추출하고, NaHCO3(5 ㎖) 및 염수(5 ㎖)로 세척하였다. 유기층을 MgSO4 위에서 건조시키고, 거른 후 진공에서 농축하였다. 혼합물을 실리카 젤과 용리액으로 에틸아세테이트를 사용한 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 3k(9.8 mg, 0.013 mmol, 수율 29.6 %)를 취득하였다.
합성한 아테미시닌-당지질 복합체의 구조를 확인하기 위하여, 상기 1과 동일한 방법으로 분광분석법을 수행하였으며, 그 결과 데이터는 다음과 같았다:
1H NMR (250 MHz, CDCl3) d ppm 0.86 (d, J=7.58 Hz, 3H), 0.96 (d, J=3.48 Hz, 3H), 1.20 (d, J=6.00 Hz, 3H), 1.29 (d, J=6.32 Hz, 3H), 1.41 (s, 3H), 1.48-2.35 (m, 20H), 2.36-2.57 (m, 2H), 2.57-2.86 (m, 2H), 3.78-3.96 (m, 1H), 4.02-4.24 (m, 3H), 4.74-4.89 (m, 1H), 4.95 (s, 1H), 5.10-5.27 (m, 2H), 5.32 (s, 1H), 7.47 (t, J=7.27 Hz, 4H), 7.59 (t, J=6.79 Hz, 2H), 8.08 (dd, J=16.27, 7.11 Hz, 4H). 13C NMR (63 MHz, CDCl3) dppm 13.02, 17.89, 19.17, 20.13, 24.65, 24.70, 25.43, 25.95, 25.98, 28.66, 29.73, 34.42, 36.04, 36.51, 37.01, 37.45, 44.23, 52.26, 67.02, 70.66, 71.27, 71.43, 71.62, 72.63, 80.84, 89.05, 89.14, 93.82, 103.21, 128.43, 129.62, 129.85, 129.88, 130.01, 133.15, 133.21, 165.67, 165.78, 171.66.: . IR (KBr, cm-1) ν max 3062, 2936, 2859, 1601, 1452, 1376, 1315, 1267, 1177, 1151, 1106, 1068, 1025.: HRMS (FAB) calcd for C44H58NaO12 [M + Na]+ m/z 801.3826, found 801.3801.
실시예 2: 항혈관신생 활성 시험
상기 실시예 1에서 제조한 아테미시닌 또는 디옥소아테미시닌-당지질 복합체의 항혈관신생 활성을 닭 배아 융모막요막(chick chorioallantoic membrane, CAM) 혈관생성 분석법을 사용하여 문헌에 기재된 바와 같이 측정하였다.5,11
구체적으로, 유정란(Pulmuone Co., Kyungki-do, Korea)을 8090% 상대습도 37℃에서 배양하였다. 배양 3일째, 2 ㎖ 알부민 제거 후 창을 내었다(도 3). 배양 5일째, 1/4 사이즈 Thermanox 커버슬립(Nunc, Roskilde, Denmark)에 로딩 해 둔 시험 샘플을 개개 배아 CAM에 2.5 nmol/란(egg)의 농도로 적용하였다. 배양 2일 후, 억제된 무혈관부를 관찰하기 위하여 20% 유화지방을 CAM에 투여하였다. 만일 직경 3-6 mm의 무혈관부가 도 3에 화살표로 표시한 것과 같이 관찰된다면, 이는 혈관신생 억제 효능을 가짐을 의미한다. 아테미시닌 또는 디옥소아테미시닌-당지질 복합체가 2.5 nmol/란의 농도에서 CAM에 대해 나타내는 항혈관신생 효능 실험 결과는 하기 표 1에 나타내었다. 비교를 위해 사용된 표준 약물은 (-)-푸마지린(fumagillin) 및 (-)-탈리도미드(thalidomide)이다.

화합물 		혈관신생 억제를 나타낸 란(egg)의 개수
/ 시험대상 란의 개수
억제효능 a
억제율
(%)
1 3 /10 - 30
2 7 /10 ++ 70
3a 5 /10 (1)b + 50
3b 6 /10 (2) + 60
3c 6 /10 (2) + 60
3d 1 /10 (2) 10
3e 6 /10 (2) + 60
3f 8 /10 +++ 80
3g 7 /10 (2) ++ 70
3h 5 /10 (5) Low toxic 50
3i 10 /10 +++ 100
3j 5 /10 + 50
3k 5 /10 (2) + 50
(-)- 푸마지린 4 /10 (1) - 40
(-)- 살리도마이드 4 /10 (4) Low toxic 40
대조군c 0 /10 - 0
a억제효능: 플러스(+)의 항혈관신생 효능은 살리도마이드 또는 푸마지린과 유사함을 나타내고, 더블 플러스(++)는 그보다 강한 효능, 트리플 플러스(+++) 는 가장 강한 효능을 나타낸다. b괄호 안 숫자는 배아가 희생된 란의 수를 나타낸다. c대조군; 용매(클로로포름)만 배아에 적용.
표 1에 나타난 것과 같이 대부분의 복합체는 2.5 nmol/egg의 농도에서, 표준 드럭인 푸마지린(fumagillin) 또는 살리도마이드(thalidomide) 보다 두 배 강한 항혈관신생 활성을 나타내었다.
아테미시닌(1)은 주어진 농도에서 약한 억제 효능을 나타낸 반면, 당지질(2)은 표준 드럭에 비해 강한 효능을 나타내었다. 일반적으로 아테미시닌 또는 디옥소아테미시닌-당지질 복합체는 아테미시닌(1) 보다 더 강하고 당지질(2)과 비슷한 수준의 항혈관신생 활성을 나타내었다.
비아세탈형 복합체인 디옥소아테미시닌-당지질 복합체는 C-12 아세탈형 아테미시닌-당지질 복합체(3a 및 3d)보다 더욱 우수한 활성을 나타내었고 특히 C-12 비아세탈형 아테미시닌-자유 하이드록시기 당지질 복합체인 3i는 완전한(100%) 혈관신생 억제효능을 나타내었다.
흥미로운 점은 사슬 측쇄의 말단에 올레핀을 갖는 화합물 3h의 경우 비교적 좋은 항암 활성을 나타내는 동시에 독성 또한 드라마틱하게 증가되는 것을 관찰할 수 있었고, 시험 대상인 닭 배아의 50%가 주어진 농도에서 희생되었다.
위치이성질체인 3h 및 3j는 기존 항혈관신생 드럭과 유사한 수준의 항혈관신생 활성을 나타내면서, 아테미시닌 C-12의 작용기가 당지질의 카복시산 말단과 연결되도록 커플링되어야 함을 제시하고 있다.
본 발명의 분석에서, 세포독성을 나타내지 않은 복합체 화합물 3i가 가장 뛰어난 항혈관신생 활성을 나타내었다는 것을 주목할 필요가 있다. 아테미시닌의 데속시(desoxy) 유도체들을 준비 및 스크리닝하여 항혈관신생 작용을 위해 페록사이드 결합의 존재가 요구되는지를 판단할 필요가 있다.
요약하면, 아테미시닌의 비아세탈형 또는 아세탈형과 당지질과의 복합체를 일 단계 반응으로 합성하였고 이렇게 합성된 대부분의 복합체들이 생물실험(in vivo)에서 표준 드럭과 비교하여 한 배 또는 두 배의 항혈관신생 활성을 나타냄을 확인하였다. 시험된 11개의 합성 화합물 중 복합체 3f, 3g 및 3i가 항혈관신생제로 알려진 푸마지린 및 살리도마이드보다 두 배 높은 효능을 나타내면서 가장 뛰어난 항혈관신생 활성을 나타내었다. 특히 복합체 3i는 2.5 nm/egg의 농도에서 독성도 없고 완전한 혈관신생 억제효능을 나타내었다. 복합체 3a 및 3h은 푸마지린과 유사한 활성을 나타내었다. 아테미시닌의 C-12 아세탈형 유사체가 비아세탈형 유사체보다 더 큰 신경독성을 나타낸다는 증거가 동물 연구에서 제시된 바 있으며,12 이러한 연구결과는 현재 임상에서 사용되고 있는 아세탈형 잠재적 항암제 후보를 장래에 폐기시킬 수도 있다. 따라서 아테미시닌-당지질 복합체의 비아세탈 12β(C-C)-형 유도체는 그들의 높은 산 안정성,3b 낮은 독성 및 높은 인 비보 항혈관신생 활성을 고려할 때 잠재적 항암제 후보물질로서 더 평가될 가치가 있다고 할 것이다.
실시예 3: 항암 활성의 측정
상기 실시예 1에서 제조한 아테미시닌 또는 디옥소아테미시닌-당지질 복합체의 항암 활성을 MTT 분석법으로 문헌에 기재된 바에 따라 측정하였다(Carmichel, J. et al., Evaluation of a Tetrazolium-based Semiautomated Colorimetric Assay: Assessment of Chemosensitivity testing, Cancer Res ., 47:936-42(1987)).
아테미시닌 또는 디옥소아테미시닌-당지질 복합체의 암세포에 대한 시험관 내 세포독성(IC50)을 측정하고 하기 표 2에 표시하였다.

번호
기호 또는 명칭
화학구조식		 MDA - MB -231 MCF -7 A549 HSC -2 Ca .9-22

1
3b
Figure 112010058174549-pat00028
＞100μM
＞100μM
＞100μM
＞100μM
＞100μM

2
3g
Figure 112010058174549-pat00029
37.71μM
＞100μM
＞100μM
19.1
μM
19.4
μM

3
3h
Figure 112010058174549-pat00030
46.63μM
＞100μM
29.68μM
15.7
μM
15.1
μM

4
아테미시닌
Figure 112010058174549-pat00031
＞100μM
＞100μM
＞100μM
＞100μM
＞100μM

5
다우몬
Figure 112010058174549-pat00032
＞100μM
＞100μM
＞100μM
＞100μM
＞100μM

6
시스플라틴(cisplatin)
Figure 112010058174549-pat00033
＞100μM
＞100μM
＞100μM
＞100μM
＞100μM
MDA-MB-231(한국세포주은행-Korean Cell Line Bank, Seoul, Korea): 전이성 유방암 세포(에스트로겐 수용체-음성)
MCF-7(한국세포주은행-Korean Cell Line Bank, Seoul, Korea): 에스트로겐 수용체-양성 유방암 세포
A549(한국세포주은행-Korean Cell Line Bank, Seoul, Korea): 폐암 세포
HSC-2(Japanese Collection of Research Bioresources (JCRB), Japan): 구강편평상피암종세포(잇몸 유래)
Ca.9.22(Japanese Collection of Research Bioresources (JCRB), Japan): 구강편평상피암종세포(구강 유래)
상기 표 2에서 보는 바와 같이 본 발명의 아테미시닌 또는 디옥소아테미시닌-당지질 복합체는 다양한 암세포에 대하여 항암 활성을 나타내었고, 특히 구강암에 대한 효능이 매우 뛰어난 것을 확인할 수 있었다. 실제 실험 결과 화합물 3b도 아테미시닌 또는 다우몬 단독처리의 경우 보다 상기의 모든 세포주에 대하여 우수한 항암 활성을 갖는 것으로 나타났다.
이상으로 본 발명의 특정한 부분을 상세히 기술하였는 바, 당업계의 통상의 지식을 가진 자에게 있어서 이러한 구체적인 기술은 단지 바람직한 구현예일 뿐이며, 이에 본 발명의 범위가 제한되는 것이 아닌 점은 명백하다. 따라서, 본 발명의 실질적인 범위는 첨부된 청구항과 그의 등가물에 의하여 정의된다고 할 것이다.
참고문헌
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Claims (10)

  1. 하기의 화학식 1 내지 화학식 3으로 구성된 군으로부터 선택되는 화학식으로 표시되는 아테미시닌 또는 디옥소아테미시닌-당지질 복합유도체:
    화학식 1
    Figure 112013035597210-pat00034

    화학식 2
    Figure 112013035597210-pat00035

    화학식 3
    Figure 112013035597210-pat00036

    상기 화학식 1 내지 화학식 3에서, R1 또는 R2는 서로 독립적으로 수소, 벤조일, 직쇄 또는 분쇄의 C2-10 알케닐, 직쇄 또는 분쇄의 C1-10 알킬, 직쇄 또는 분쇄의 C1-10 히드록시알킬이고; R3, R4, R5, 또는 R6는 서로 독립적으로 직쇄 또는 분쇄의 C1-10 알킬이고; X 또는 Y는 서로 독립적으로 직쇄 또는 분쇄의 C1-10의 알킬렌 또는 직쇄 또는 분쇄의 C2-10의 알케닐렌이고; n, m 또는 k는 서로 독립적으로 0 또는 1이다.
  2. 삭제
  3. 제 1 항에 있어서, 상기 아테미시닌 또는 디옥소아테미시닌-당지질 복합유도체는 하기 화학식 4 내지 화학식 12로 구성된 군으로부터 선택되는 화학식으로 표시되는 것을 특징으로 하는 디옥소테미시닌-당지질 복합유도체:
    화학식 4
    Figure 112010058174549-pat00037

    화학식 5
    Figure 112010058174549-pat00038

    화학식 6
    Figure 112010058174549-pat00039

    화학식 7
    Figure 112010058174549-pat00040

    화학식 8
    Figure 112010058174549-pat00041

    화학식 9
    Figure 112010058174549-pat00042

    화학식 10
    Figure 112010058174549-pat00043

    화학식 11
    Figure 112010058174549-pat00044

    화학식 12
    Figure 112010058174549-pat00045

  4. 하기 화학식 13의 화합물과 하기 화학식 14의 화합물을 커플링(coupling) 반응시키거나 또는 하기 화학식 15의 화합물과 하기 화학식 16의 화합물을 커플링 반응시켜, 제 1 항의 아테미시닌 또는 디옥소아테미시닌-당지질 복합유도체를 합성하는 방법:
    화학식 13
    Figure 112013035597210-pat00046

    화학식 14
    Figure 112013035597210-pat00047

    화학식 15
    Figure 112013035597210-pat00048

    화학식 16
    Figure 112013035597210-pat00049

    상기 화학식 13 내지 화학식 16에서, R1, R2, R' 및 R"는 서로 독립적으로 수소, 벤조일, 직쇄 또는 분쇄의 C2-10의 알케닐, 직쇄 또는 분쇄의 C1-10 알킬, 직쇄 또는 분쇄의 C1-10 히드록시알킬이고; R3, R4, R5, 또는 R6는 서로 독립적으로 직쇄 또는 분쇄의 C1-10 알킬이고; X 또는 Y는 서로 독립적으로 직쇄 또는 분쇄의 C1-10의 알킬렌 또는 직쇄 또는 분쇄의 C2-10의 알케닐렌이고; m 또는 k는 서로 독립적으로 0 또는 1이다.
  5. 제 4 항에 있어서, 상기 커플링 반응은 트랜스 에스터화(transesterification) 반응인 것을 특징으로 하는 방법.
  6. (a) 제 1 항 또는 제 3 항의 아테미시닌 또는 디옥소아테미시닌-당지질 복합유도체의 약제학적 유효량 ; 및 (b) 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 혈관신생 억제용 약제학적 조성물.
  7. 제 6 항에 있어서, 상기 조성물은 과도한 혈관신생에 의한 질환의 예방 또는 치료에 이용되며, 상기 질환은 암, 혈관종, 당뇨병성 망막증, 미숙아 망막증, 각막 이식 거부, 신생혈관 녹내장, 홍색증, 증식성 망막증, 건선, 혈우병성 관절, 아테롬성 동맥경화 플라크 내에서의 모세혈관 증식, 켈로이드, 상처 과립화, 혈관 접착, 류마티스 관절염, 골관절염, 자가면역 질환, 크론씨병, 재발협착증, 아테롬성동맥경화, 장관 접착, 캣 스크래치 질환, 궤양, 간경병증, 사구체신염, 당뇨병성 신장병증, 악성 신경화증, 혈전성 미소혈관증, 기관 이식 거부, 신사구체병증, 당뇨병, 염증 및 신경퇴행성 질환으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 조성물.
  8. 제 6 항에 있어서, 상기 아테미시닌 또는 디옥소아테미시닌-당지질 복합유도체는 하기 화학식 7 내지 10으로 구성된 군으로부터 선택되는 화학식으로 표시되는 것을 특징으로 하는 조성물:
    화학식 7
    Figure 112010058174549-pat00050

    화학식 8
    Figure 112010058174549-pat00051

    화학식 9
    Figure 112010058174549-pat00052

    화학식 10
    Figure 112010058174549-pat00053

  9. 제 7 항에 있어서, 상기 질환은 유방암, 폐암 또는 구강암인 것을 특징으로 하는 조성물.
  10. 제 9 항에 있어서, 상기 아테미시닌 또는 디옥소아테미시닌-당지질 복합유도체는 하기 화학식 7 내지 10으로 구성된 군으로부터 선택되는 화학식으로 표시되는 것을 특징으로 하는 조성물:
    화학식 7
    Figure 112010058174549-pat00054

    화학식 8
    Figure 112010058174549-pat00055

    화학식 9
    Figure 112010058174549-pat00056

    화학식 10
    Figure 112010058174549-pat00057
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