CN103230392A

CN103230392A - 青蒿素类化合物在制备抗动脉粥样硬化药物中的用途

Info

Publication number: CN103230392A
Application number: CN2013101240629A
Authority: CN
Inventors: 唐克轩; 王玉亮
Original assignee: Shanghai Jiaotong University
Current assignee: Shanghai Jiaotong University
Priority date: 2013-04-10
Filing date: 2013-04-10
Publication date: 2013-08-07

Abstract

本发明公开了一种青蒿素类化合物在制备抗动脉粥样硬化药物中的用途。所述青蒿素类化合物为青蒿素、青蒿琥酯、二氢青蒿素或蒿甲醚。所述青蒿素类化合物可制备成药学上接受的任何一种制剂。本发明开拓了青蒿素类化合物新的医疗用途，克服了当前抗动脉粥样硬化药物的不足，从抗炎和降脂两个途径发挥治疗作用；同时，青蒿素类化合物为我国原研药物，我国为主要生产国，因此来源广泛，价格低廉，且药理作用强，安全性高，为广大心血管病患者提供了一个经济、安全的药物选择。

Description

青蒿素类化合物在制备抗动脉粥样硬化药物中的用途

技术领域

本发明涉及生物医药领域，尤其涉及青蒿素类化合物在制备抗动脉粥样硬化药物中的用途。

背景技术

动脉粥样硬化(Atherosclerosis，AS)是现代社会常见的心血管病变，主要表现为动脉内膜的脂质沉积、内膜灶状纤维化，粥样斑块形成，导致管壁变硬，管腔狭窄，继而引起一系列继发性病变，尤其易在心脑血管等处引起缺血性疾病，是当今社会人类的第一杀手。动脉粥样硬化的发病机制复杂，高血脂和炎症被认为是最重要的两个致病因素。当前防治动脉粥样硬化的主要策略是降脂，常用的降脂药有五类：他汀类、贝特类、烟酸类、树脂类、胆固醇吸收抑制剂，此外还有一些其他药物。其中他汀类药物市场占有率最高。以上药物多数存在价格较高、毒副反应明显以及停药后容易反弹的缺点。同时由于仅针对高血脂一个致病因素，无法达到最佳的治疗效果。

青蒿素(artemisinin)是我国科学家在1971年首次从菊科植物黄花蒿(Artimisiaannua Linn)中提出的具有新型结构的倍半萜内酯，它具有十分优秀的抗疟效用。青蒿素及其衍生物青蒿琥酯、二氢青蒿素和蒿甲醚被WHO推荐为治疗重症疟疾的一线用药。青蒿素类化合物还具有抗菌、抗病毒、抗肿瘤、抗炎和免疫调节的活性，其中抗炎免疫的活性是当前研究的热点。青蒿素类药物可抑制Th-17细胞，激活Treg细胞，减少TNF-α、IL-4，IL-5，IL-13、IL-1β，IL-6和IL-8等致炎因子的分泌，在体内体外均有很好的抗炎和免疫调节作用，同时具有抑制血管新生的作用。这些药理活性均切合动脉粥样硬化的发病机制。但青蒿素及其衍生物在降血脂和抗动脉粥样硬化方面的应用未见报道。

发明内容

本发明的目的在于提供一种青蒿素类化合物在制备抗动脉粥样硬化药物中的用途。本发明克服了当前抗动脉粥样硬化药物的不足，从抗炎和降脂两个途径发挥治疗作用。本发明的青蒿素类化合物包括青蒿素、青蒿琥酯、二氢青蒿素和蒿甲醚；对应的结构式如下：

青蒿素结构式为：

蒿甲醚结构式为：

二氢青蒿素结构式为：

青蒿琥酯结构式为：

本发明的目的是通过以下技术方案来实现的：

本发明涉及一种青蒿素类化合物在制备抗动脉粥样硬化药物中的用途。

优选地，所述青蒿素类化合物为青蒿素、青蒿琥酯、二氢青蒿素或蒿甲醚。

优选地，所述青蒿素类化合物为青蒿琥酯。

优选地，所述青蒿素类化合物制备成药学上接受的任何一种制剂。

优选地，所述制剂为片剂或胶囊。

优选地，所述制剂中包括青蒿素类化合物、缓释剂、聚乙烯吡咯烷酮和微粉硅胶。

优选地，所述缓释剂为羟丙甲基纤维素和乳糖。

优选地，所述制剂中各组分的重量份数为：青蒿素类化合物5～15份，羟丙甲基纤维素70～90份，乳糖70～100份，微粉硅胶80～120份，聚乙烯吡咯烷酮80～120份。

优选地，所述制剂中各组分的重量份数为：青蒿素类化合物10份，羟丙甲基纤维素80份，乳糖85份，微粉硅胶100份，聚乙烯吡咯烷酮100份。

本发明具有的有益效果如下：

1、本发明发现了青蒿素类化合物-青蒿素、青蒿琥酯、二氢青蒿素和蒿甲醚的新的医疗用途-用于制备治疗和预防高血脂及动脉粥样硬化药物，开拓了该类药物的应用领域。

2、青蒿素及其衍生物青蒿琥酯、二氢青蒿素和蒿甲醚为我国原研药物，我国为主要生产国，因此来源广泛，价格低廉(青蒿素类化合物价格为3000～5000元/公斤，低于他汀类药物6000元/公斤的均价)，且药理作用强，安全性高，为广大心血管病患者提供了一个经济、安全的药物选择。

附图说明

通过阅读参照以下附图对非限制性实施例所作的详细描述，本发明的其它特征、目的和优点将会变得更明显：

图1为青蒿素类化合物对高脂大白兔主动脉粥样斑块面积的影响示意图，其中，A为正常组，B为模型组，C为阿托伐他汀组，D为蒿甲醚组，E为青蒿素组，F为青蒿琥酯组；

图2为20X、40X放大倍率下，青蒿素类化合物对高脂大白兔肝脏脂肪病变的影响示意图，箭头所指为脂肪病变区域，其中，A为正常组，B为模型组，C为阿托伐他汀组，D为蒿甲醚组，E为青蒿素组，F为青蒿琥酯组。

具体实施方式

下面结合附图及具体实施例对本发明进行详细说明。以下实施例将有助于本领域的技术人员进一步理解本发明，但不以任何形式限制本发明。应当指出的是，对本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干变形和改进。这些都属于本发明的保护范围。

实施例1、高脂饲料喂养大鼠形成脂质代谢紊乱模型

雄性SD大鼠70只，体重160-180g，适应性喂养5天，将动物按体重分层后应用随机数字表随机分为7组，每组10只。高脂饲料配比如下：猪油10％，胆固醇2％，丙基硫氧嘧啶0.2％，猪胆盐0.5％，基础饲料87.3％。动物喂养高脂饲料造模(正常组除外)的同时给予青蒿素或其衍生物，连续19天。第20天，大鼠以25％乌拉坦麻醉(0.4ml/100g)，经腹主动脉采血，离心分离血清，测定甘油三酯(TG)、胆固醇(CHO)、高密度脂蛋白(HDL-C)、低密度脂蛋白(LDL-C)，结果见表1和表2，由表1可以看出，青蒿素及其衍生物均可以显著降低高脂大鼠血清中的甘油三酯和胆固醇的含量，同时青蒿素及其衍生物降低甘油三脂的效果显著优于阿托伐他汀。由表2可以看出，青蒿素及其衍生物均可以显著降低高脂大鼠血清中的低密度脂蛋白的含量。综上可知，青蒿素及其衍生物均可显著降低高脂大鼠血清中胆固醇、甘油三酯和低密度脂蛋白的水平，改善大鼠脂代谢紊乱的状况，相同剂量下，青蒿琥酯效果最佳。

表1.样品预防给药对脂代谢紊乱模型大鼠血脂含量的影响

分组	n	TG(mmol/L)	CHO(mmol/L)
				正常组	10	1.46±0.59	1.56±0.18
模型组	10	0.77±0.34	8.06±3.42^##

蒿甲醚组50mg/kg	10	0.43±0.16^**	6.05±1.61
				青蒿素组50mg/kg	10	0.47±0.17^*	5.15±1.73^*
青蒿琥酯组50mg/kg	10	0.45±0.21^*	4.79±1.67^*
				二氢青蒿素组50mg/kg	10	0.40±0.12^**	5.04±1.88^*
阿托伐他汀组10mg/kg	10	0.56±0.36	5.11±2.24^*

^*P＜0.05，^**P＜0.01，与模型组比较；

^#P＜0.05，^##P＜0.01，与正常组比较；

表2.样品预防给药对脂代谢紊乱模型大鼠高低密度脂蛋白含量的影响

分组	n	HDL-C(mmol/L)	LDL-C(mmol/L)
				正常组	10	0.64±0.06	0.27±0.04
模型组	10	0.65±0.11	2.55±0.96^##
				蒿甲醚组50mg/kg	10	0.66±0.12	1.66±0.58^*
青蒿素组50mg/kg	10	0.64±0.11	1.69±0.42^*
				青蒿琥酯组50mg/kg	10	0.75±0.12	1.53±0.59^*
二氢青蒿素组50mg/kg	10	0.78±0.07^**	1.73±0.80
				阿托伐他汀组10mg/kg	10	0.72±0.10	1.59±0.66^*

^*P＜0.05，^**P＜0.01，与模型组比较；

^#P＜0.05，^##P＜0.01，与正常组比较。

实施例2、高脂饲料喂养新西兰大白兔形成动脉粥样硬化模型

雄性新西兰白兔70只，体重2kg，适应性喂养7天，将动物按体重分层后应用随机数字表随机分为7组，每组10只。动物喂养高脂饲料造模(正常组除外)的同时给予青蒿素或其衍生物，连续2个月。实验结束后，经耳缘静脉采血，离心分离血清，测定TG、CHO；实验结果见表3，由表3可知，青蒿素及其衍生物可显著降低高脂白兔血清中TG和CHO，其中，青蒿素及其衍生物降低甘油三酯的效果均显著优于阿托伐他汀组，而其中又以青蒿琥酯效果最佳；分离主动脉和肝脏，分别进行油红染色和HE染色，各组对高脂大白兔主动脉粥样斑块面积的影响如图1所示，对高脂大白兔肝脏脂肪病变的影响如图2所示，由图1可知，青蒿素及其衍生物可显著减少主动脉粥样斑块面积；由图2可知，青蒿素及其衍生物可显著减少肝脏脂肪病变程度。

表3.青蒿素及其衍生物对高脂大白兔血脂的影响

分组

n

CHO(mmol/L)

TG(mmol/L)

正常组	10	1.54±0.3	1.3±0.4
				模型组	10	33.79±3.2^##	3.69±1.3^#
蒿甲醚组50mg/kg	10	14.61±2.0^*	0.57±0.2^**
				青蒿素组50mg/kg	10	17.69±2.6^*	1.33±0.6^*
青蒿琥酯组50mg/kg	10	5.39±1.5^**	0.9±0.2^**
				二氢青蒿素组50mg/kg	10	21.56±4.8^*	0.44±0.2^**
阿托伐他汀组10mg/kg	10	9.2±1.8^**	2.09±1.1^*

^*P＜0.05，^**P＜0.01，与模型组比较；

^#P＜0.05，^##P＜0.01，与正常组比较。

实施例3

青蒿琥酯10g，羟丙甲基纤维素80g，聚乙烯吡咯烷酮100g，乳糖85g，微粉硅胶100g。

将处方量的青蒿琥酯与缓释剂(羟丙基甲基纤维素和乳糖)混合均匀，加入粘合剂聚乙烯吡咯烷酮质粒，在40℃～80℃下干燥，整干颗粒，在干颗粒中加入处方量的润滑剂微粉硅胶，混匀，异形冲压片即可。二氢青蒿素、青蒿琥酯、蒿甲醚均可参照实施例3制备成相应规格的片剂。

实施例4

青蒿琥酯30g，微晶纤维素300g，微粉硅胶12g，粉碎后过100目筛混匀，直接装填胶囊既可。二氢青蒿素、青蒿琥酯、蒿甲醚均可参照实施例4制备成相应规格的胶囊剂。

以上对本发明的具体实施例进行了描述。需要理解的是，本发明并不局限于上述特定实施方式，本领域技术人员可以在权利要求的范围内做出各种变形或修改，这并不影响本发明的实质内容。

Claims

1.一种青蒿素类化合物在制备抗动脉粥样硬化药物中的用途。

2.根据权利要求1所述的青蒿素类化合物在制备抗动脉粥样硬化药物中的用途，其特征在于，所述青蒿素类化合物为青蒿素、青蒿琥酯、二氢青蒿素或蒿甲醚。

3.根据权利要求2所述的青蒿素类化合物在制备抗动脉粥样硬化药物中的用途，其特征在于，所述青蒿素类化合物为青蒿琥酯。

4.根据权利要求1所述的青蒿素类化合物在制备抗动脉粥样硬化药物中的用途，其特征在于，所述青蒿素类化合物制备成药学上接受的任何一种制剂。

5.根据权利要求4所述的青蒿素类化合物在制备抗动脉粥样硬化药物中的用途，其特征在于，所述制剂为片剂或胶囊。