CN1297271C - 草乌甲素脂肪乳输液及其生产方法 - Google Patents

Abstract

本发明提供一种草乌甲素脂肪乳输液及其生产方法，包括药物有效成分、药用辅料及乳化剂，其特征在于以草乌甲素为药物有效成分，且每瓶输液含有草乌甲素0.1～0.8mg，配以适量药用辅料及乳化剂制成医药上可接受的脂肪乳输液。在常温下能放置1年，产品性能稳定、可靠，用大白兔做刺激性实验，其刺激性为0-1级，无明显变化或轻度充血，具有较好的消炎镇痛作用及能量补充作用，同时起效快，病人依从性好。

Description

草乌甲素脂肪乳输液及其生产方法

技术领域

本发明涉及一种草乌甲素脂肪乳输液及其生产方法，属于医药制剂的生产及加工。

背景技术

大容量注射剂(简称输液)是较为常用且较为重要的剂型之一。它在危急重症病人的救治中起到极其重要的作用。随着医药技术与经济的发展，医疗部门对输液的要求也不断提高。美、英等国家在20世纪30年代，开始研究高能量的静脉注射用脂肪乳剂，直到1957年Upjohn公司才正式提供静脉注射用的脂肪乳供临床应用。中国从1980年开始以引进的方式生产脂肪乳。但是迄今绝大部分的脂肪乳输液只能作为营养支持剂使用，不能作为疗效型制剂使用。草乌甲素是从毛莨科乌头属植物滇西都拉(Aconitum BulleyanumDiels)中分离出来的新生物碱——滇西都拉碱甲(Bulleyaconitine A)，依据现有的报道，它也可以从其他植物中获得，还可以用半合成的方法制得。目前草乌甲素的制剂有注射液、片剂、口服液、软胶囊。最早开发的是注射液，临床上对风湿性关节炎、类风湿性关节炎、腰肌劳损、肩周炎、四肢扭伤、挫伤等病症有较好的疗效。此外亦可用于癌症、手术等产生的疼痛；对于带状疱疹等有一定的疗效。由于草乌甲素不溶于水且易分解，故将其制成注射液时，不得不使用乙醇或丙二醇等有机溶剂，导致注射时产生剧烈疼痛及注射部位红肿等缺陷，严重影响了该制剂的应用范围。专利号为93119545.4的中国专利，公开了‘草乌甲素口服剂型’，专利号为98106595.3的另一中国专利，公开了‘草乌甲素软胶囊及其生产方法’。上述口服制剂存在起效慢及口服时嘴麻等病人依从性差的缺陷。因此，现有的药物制剂已无法满足对危急重症病人实施快速、有效救治的需求。

发明内容

本发明的目的是提供一种质量稳定，且抗炎止痛与能量补充合二为一的草乌甲素脂肪乳输液及其生产方法。

本发明通过下列技术方案实现：

所述草乌甲素脂肪乳输液，包括药物有效成分、药用辅料及乳化剂，其特征在于以草乌甲素为药物有效成分，且每瓶输液含有草乌甲素0.1～0.8mg，配以适量药用辅料及乳化剂制成医药上可接受的脂肪乳输液。

所述药用辅料为能够提供高能的脂肪酸或其衍生物，脂肪酸或其衍生物为饱和脂肪酸或不饱和脂肪酸或必需脂肪酸中的一种或几种，具体是大豆油、花生油、精炼米糠油、小麦胚芽油、芝麻油、棉籽油、月见草油、紫苏油、沙棘油、红花油、亚麻籽油、玉米油、葡萄籽油、沙蒿籽油、青刺果油、深海鱼油、油酸、棕榈酸、硬脂酸、亚油酸、α-亚麻酸、γ-亚麻酸、多不饱和脂肪酸、二十碳五烯酸及其酯、二十二碳六烯酸及其酯、甘油中的一种或几种。

所述乳化剂为卵磷脂、脑磷脂、大豆磷脂、黄原胶、蔗糖酯、低酯果胶、阿拉伯胶、人参皂苷、西洋参皂苷、三七皂苷、绞果蓝皂苷中的一种或几种。

所述草乌甲素脂肪乳输液中，可根据需要加入一些不影响脂肪的乳化及稳定性的其他营养剂或治疗药剂，具体是天门冬氨酸、精氨酸等氨基酸中的一种或几种，以及氯化钙、氯化钾、硫酸锌、硫酸锰等微量元素中的一种或几种。

在研究草乌甲素脂肪乳输液的过程中，解决了如下难题：

由于草乌甲素不溶于水、易分解，且在药物中的含量又相当少，因此，要让它完全溶解并均匀地分布在药物制剂中是很难掌握的。用现有技术中的乙醇或丙二醇等有机溶剂，则不能制备成大剂量的输液剂，否则患者是无法接受的。我们对草乌甲素的性能进行了详尽研究与探讨，最终获得了先将微量的草乌甲素溶解在油脂溶剂中，然后再将草乌甲素油脂以及药用乳化剂用现有加工工艺制成脂肪乳输液，从而提高该药物制剂的依从性能，使患者能够接受。

本发明提供的草乌甲素脂肪乳输液的生产方法包括以下步骤：

1、草乌甲素溶于药用辅料的油脂中，并注意使其完全溶解；

2、将乳化剂溶于水或油脂中；

3、将草乌甲素油脂及油溶乳化剂或水溶乳化剂混合后，于50～80℃打碎成粗乳；

4、将粗乳迅速冷却至20℃以下，再进一步乳化，得细分散的亚微乳(即脂肪乳)；

5、调节pH值，滤除粗乳滴与碎片后，滤液分装，扎盖，得脂肪乳输液产品；

6、将所得制剂预热，在121℃下灭菌15分钟，或用旋转灭菌器灭菌，冲热水逐渐冷却，阴凉处保存。

上述各步骤均在氮气保护下进行，配液过程在100级的条件下进行。

本发明提供的草乌甲素脂肪乳输液经实验表明：

1、稳定性：在常温下草乌甲素脂肪乳输液放置1年，产品稳定可靠，各项指标均合格，完全符合注射用的要求。

2、血管刺激性试验：用大白兔做刺激性实验，草乌甲素脂肪乳输液的刺激性为0~1级，即无明显变化或轻度充血。

3、消炎镇痛：在消炎镇痛方面与草乌甲素粉针和草乌甲素注射液的作用基本一致。

下面给出本发明的具体实施例，但本发明的范围并不局限于此。

实施例1

配方：

草乌甲素    0.1g         大豆油      7500g

甘油        1250g        大豆磷脂    750g

制备工艺：在100级的条件下，将草乌甲素先溶于适量的甘油中，并注意使其完全溶解。在氮气保护下，将大豆磷脂加入到20000ml的注射用水中，再加入草乌甲素甘油液和大豆油，补加注射用水至50000ml。于70～80℃用组织打碎机制得粗乳。将粗乳迅速冷却至20℃以下，再用两步高压乳匀机乳化，即得细分散的亚微乳(脂肪乳)。用4号垂熔漏斗过滤，精滤液送入分装机，按每瓶50ml分装，扎盖、包装、检验合格，得1000瓶50ml∶0.1mg之规格的草乌甲素脂肪乳输液成品。

实施例2

配方：

草乌甲素    0.2g         红花油      6000g

甘油        1000g        低脂果胶    700g

制备工艺：在100级的条件下，将草乌甲素先溶于适量的红花油中，并注意使其完全溶解。在氮气保护下，将低脂果胶加入到20000ml的注射用水中，再加入草乌甲素红花油液及甘油，补加注射用水至50000ml。于70～80℃用组织打碎机制得粗乳。将粗乳迅速冷却至20℃以下，再用两步高压乳匀机乳化，即得细分散的亚微乳(脂肪乳)。用4号垂熔漏斗过滤，精滤液送入分装机，按每瓶50ml分装，扎盖、包装、检验合格，得1000瓶50ml∶0.2mg之规格的草乌甲素脂肪乳输液成品。

实施例3

配方：

草乌甲素    0.1g         芝麻油    6500g

月见草油    1000g        甘油      1200g

大豆磷脂    700g

制备工艺：在100级的条件下，将草乌甲素先溶于适量的甘油中，并注意使其完全溶解。在氮气保护下，将大豆磷脂加入到20000ml的注射用水中，再加入草乌甲素甘油液和月见草油，芝麻油，补加注射用水至50000ml。于70～80℃用组织打碎机制得粗乳。将粗乳迅速冷却至20℃以下，再用两步高压乳匀机乳化，即得细分散的亚微乳(脂肪乳)。用4号垂熔漏斗过滤，精滤液送入分装机，按每瓶50ml分装，扎盖、包装、检验合格，得1000瓶50ml∶0.1mg之规格的草乌甲素脂肪乳输液成品。

实施例4

配方：

草乌甲素     0.4g         大豆油    7500g

γ-亚麻酸    1000g        甘油      1250g

大豆磷脂     750g

制备工艺：在100级的条件下，将草乌甲素先溶于适量的大豆油中，并注意使其完全溶解。在氮气保护下，将大豆磷脂加入到20000ml的注射用水中，再加入草乌甲素大豆油液、甘油、γ-亚麻酸，补加注射用水至50000ml。于60～70℃用组织打碎机制得粗乳。将粗乳迅速冷却至20℃以下，再用两步高压乳匀机乳化，即得细分散的亚微乳(脂肪乳)。用4号垂熔漏斗过滤，精滤液送入分装机，按每瓶50ml分装，扎盖、包装、检验合格，得1000瓶50ml∶0.4mg之规格的草乌甲素脂肪乳输液成品。

实施例5

配方：

草乌甲素              0.6g         大豆油    500g

二十二碳六烯酸及其酯  500g         维生素E   100g

甘油                  1250g        卵磷脂    650g

制备工艺：在100级的条件下，将草乌甲素先溶于适量的甘油中，并注意使其完全溶解。在氮气保护下，将卵磷脂加入到注射用水，再加入草乌甲素甘油液、大豆油、二十二碳六烯酸乙酯，补加注射用水至50000ml。于55～60℃用组织打碎机制得粗乳。将粗乳迅速冷却至20℃以下，再用两步高压乳匀机乳化，即得细分散的亚微乳(脂肪乳)。用4号垂熔漏斗过滤，精滤液送入分装机，按每瓶50ml分装，扎盖、包装、检验、合格、的成品。可制得1000瓶50ml∶0.6mg之规格的草乌甲素脂肪乳输液成品。

实施例6

配方：

草乌甲素    0.2g        大豆油      500g

沙棘油      600g        甘油        1250g

脑磷脂      650g        三七总皂苷  100g

制备工艺：在100级的条件下，将草乌甲素先溶于适量的甘油中，并注意使其完全溶解。在氮气保护下，将脑磷脂、三七总皂苷加入到20000ml的注射用水中，再加入草乌甲素甘油液及大豆油和沙棘油，补加注射用水至50000ml。于70～75℃用组织打碎机制得粗乳。将粗乳迅速冷却至20℃以下，再用两步高压乳匀机乳化，即得细分散的亚微乳(脂肪乳)。用4号垂熔漏斗过滤，精滤液送入分装机，按每瓶50ml分装，扎盖、包装、检验合格，得1000瓶50ml∶0.2mg之规格的草乌甲素脂肪乳输液成品。

实施例7

配方：

草乌甲素    0.8g         大豆油      7500g

甘油        1250g        大豆磷脂    750g

八种必需氨基酸混合物                 400g

制备工艺：在100级的条件下，将草乌甲素先溶于适量的甘油中，并注意使其完全溶解。在氮气保护下，将大豆磷脂及八种必需氨基酸混合物加入到20000ml的注射用水中，再加入草乌甲素甘油液及大豆油，补加注射用水至50000ml。于70～80℃用组织打碎机制得粗乳。将粗乳迅速冷却至20℃以下，再用两步高压乳匀机乳化，即得细分散的亚微乳(脂肪乳)。用4号垂熔漏斗过滤，精滤液送入分装机，按每瓶50ml分装，扎盖、包装、检验合格，得1000瓶50ml∶0.8mg之规格的草乌甲素脂肪乳输液成品。

本发明提供的草乌甲素脂肪乳输液，经药学、药效学研究，结果如下：

1、草乌甲素脂肪乳输液稳定性试验：

质量标准中含量测定和鉴别等参照云南省1996年药品标准集中草乌甲素注射液。结果如下：

样品	样品含量、鉴别
						1月	2月	3月	6月	12月
	例1例2例3例4例5例6例7	合格合格合格合格合格合格合格	合格合格合格合格合格合格合格	合格合格合格合格合格合格合格	合格合格合格合格合格合格含量略有下降						合格合格略降合格合格合格略降

结果表明该发明制备的样品，经过初步稳定性考察，产品质量基本稳定，可达一年以上。

2、草乌甲素脂肪乳输液的镇痛作用

小鼠扭体法：

小鼠30只，随机分成3组，每组10只，注射给药后20min，小鼠腹腔注射0.7％醋酸0.1ml/10g，记录5～15min小鼠扭体反应次数，计算并比较组间差异显著性，结果见下表：

组别	体重	剂量(mg/Kg)	扭体次数	抑制率
					空白组吗啡组输液组	20±1.020±1.220±1.1	等体积104ml/只	30.8±8.022.5±1.5519.9±6.72	92.1％42.4％

结果表明草乌甲素脂肪乳输液有明显的镇痛作用。

3、草乌甲素脂肪乳输液的抗炎作用

用Whttle法，小鼠30只，随机分成3组，每组10只，注射给药后20min，小鼠尾静脉注射0.5％伊文思兰0.2ml/只后及时腹腔注射0.7％醋酸0.2ml/10g，15min后处死小鼠，腹腔注射生理盐水5ml轻揉后抽取腹腔液，离心，上清液于620nm处测定光密度值，计算并比较组间差异显著性，结果见下表：

组别	体重	剂量(mg/Kg)	光密度值	抑制率
					空白组司匹林输液组	20±1.120±1.120±1.3	等体积2004ml/只	0.27±0.050.13±0.020.17±0.03	60.5％49.4％

结果表明草乌甲素脂肪乳输液具有一定的抗炎活性。

4、草乌甲素脂肪乳输液的刺激性试验

取健康家兔4只，W：2.0～2.2kg，雌雄各半，分为两组，分别在其左右腿股四头肌上注射草乌甲素脂肪乳输液1ml(实施例5)，药后48h处死兔子，剖检股四头肌，纵向切开观察注射局部肌肉刺激反应，并按下表换算出相应的反应级。

局部肌肉刺激反应级表：

反应级	刺激反应
		012345	无明显变化轻度充血，其范围小于0.5～1.0cm中度充血，其范围小于0.5～1.0cm重度充血，伴有肌肉变性出现坏死，有褐色变性出现广泛性坏死

结果：草乌甲素脂肪乳输液的刺激性为0级，即无刺激性。

Claims (1)

1、一种草乌甲素脂肪乳输液，包括药物有效成分、药用辅料及乳化剂，其特征在于以草乌甲素为药物有效成分，且每瓶输液含有草乌甲素0.1～0.8mg，配以适量下列药用辅料及乳化剂：

药用辅料：大豆油、花生油、精炼米糠油、小麦胚芽油、芝麻油、棉籽油、月见草油、紫苏油、沙棘油、红花油、亚麻籽油、玉米油、葡萄籽油、沙蒿籽油、青刺果油、深海鱼油、油酸、棕榈酸、硬脂酸、亚油酸、α-亚麻酸、γ-亚麻酸、二十碳五烯酸及其酯、二十二碳六烯酸及其酯和甘油中的一种或几种；任选的还含有天门冬氨酸、精氨酸、氯化钙、氯化钾、硫酸锌和硫酸锰中的一种或几种；

乳化剂：卵磷脂、脑磷脂、大豆磷脂、黄原胶、蔗糖酯、低酯果胶、阿拉伯胶、人参皂苷、西洋参皂苷、三七皂苷和绞果蓝皂苷中的一种或几种；

经过以下步骤制成医药上可接受的脂肪乳输液：

A、草乌甲素溶于药用辅料的油脂中，并注意使其完全溶解；

B、将乳化剂溶于水或油脂中；

C、将草乌甲素油脂及油溶乳化剂或水溶乳化剂混合后，于50～80℃打碎成粗乳；

D、将粗乳迅速冷却至20℃以下，再进一步乳化，得细分散的脂肪乳；

E、调节pH值，滤除粗乳滴与碎片后，滤液分装，扎盖，得脂肪乳输液产品；

F、将所得制剂预热，在121℃下灭菌15分钟，或用旋转灭菌器灭菌，冲热水逐渐冷却，阴凉处保存。