CN1535684A - 草乌甲素粉针剂及其制备方法 - Google Patents

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娟 余
余娟
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Kunming Zichen Biotechnology Co., Ltd.
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王 锦
王锦
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Abstract

本发明涉及一种草乌甲素制剂及其制备方法。每支粉针剂含有草乌甲素0.1～0.8mg，并用药用针剂辅料中的一种或几种，制成医药上可以接受的注射用粉针剂。具有稳定性好，常温下可放置4年，刺激性小，吸收起效快，无疼痛症状，消炎镇痛显著等特点。

Description

草乌甲素粉针剂及其制备方法
技术领域
本发明涉及一种具有生物活性的草乌甲素粉针剂及其制备方法，属于医药药品。
背景技术
草乌甲素是从毛莨科乌头属植物滇西都拉(Aconitum BulleyanumDiels)中分离的新的生物碱——滇西都拉碱甲(Bulleyaconitine A)。目前草乌甲素的制剂有注射液、片剂、口服液、软胶囊。最早开发的是注射液，临床上用于治疗风湿性关节炎、类风湿性关节炎、腰肌劳损、肩周炎、四肢扭伤、挫伤等，具有较好的疗效；亦可用于癌症、手术等产生的疼痛；对于带状疱疹等有一定的疗效。但是在生产该注射液时，由于草乌甲素具有不溶于水以及易分解的性质，故只能使用乙醇或丙二醇等有机溶剂，这样在注射时给患者带来剧烈疼痛并造成注射部位红肿等，严重影响了该注射液的应用。公开号为CN 1107697 A，发明名称为‘草乌甲素口服片剂、胶囊剂’，以及专利号为ZL 98 1 06595.3，发明名称为‘草乌甲素软胶囊及其生产方法’。虽克服了上述不足，但却存在起效慢及口服时嘴麻等病人依从性差的缺陷。
发明内容
本发明的目的是提供一种质量稳定、注射无疼痛、吸收快的高质量草乌甲素粉针剂。
本发明通过下列技术方案实现：每支粉针剂含有草乌甲素0.1～0.8mg，并用药用针剂辅料中的一种或几种，制成医药上可以接受的注射用粉针剂。
所述的药用针剂辅料为甘露醇、山梨醇、乳糖、葡萄糖、氨基酸及其衍生物，NaCl、CaCl2、NaHPO4、NaH2PO4、KH2PO4、KHPO4，二甲基环糊精(DMCD)、羟丙基环糊精(HPCD)、聚乙二醇(PEG)等有机或无机物。
本发明通过下列制备方法制得：
1、在1万级的条件下，先将草乌甲素完全溶于1000倍以下的酸性溶液中；
2、根据等渗等需要加入针用辅料，并使其完全溶解；
3、滤液经过粗滤处理后，用0.2μm以下的滤膜过滤；
4、精滤液快速冷至-40℃--30℃，逐步缓慢升温至35-40℃，得冻干粉针剂。
上述方法中的第4步骤还可用喷雾干燥法，即将精滤液送入喷雾干燥机喷干，控制进口温度为60-85℃，出口温度为90-140℃，得喷雾粉针剂。
为了能清楚地说明本发明的目的，现将本发明的药理研究结果报告如下：
1、草乌甲素粉针剂的镇痛作用
小鼠扭体法：
小鼠30只，随机分成3组，每组10只，注射给药后20min，小鼠腹腔注射0.7％醋酸0.1ml/10g，记录5～15min小鼠扭体反应次数，计算并比较组间差异显著性，结果见下表：
组别      体重     剂量(mg/Kg)   扭体次数    抑制率
空白组    20±1.1    等体积    30.8±8.00
吗啡组    20±0.9    10        2.4±1.51     92.5％
试验组    20±1.2    0.2       14.6±5.42    50.04％
2、草乌甲素粉针剂的抗炎作用
用Whttle法，小鼠30只，随机分成3组，每组10只，注射给药后20min，小鼠尾静脉注射0.5％伊文思兰0.2ml/只后及时腹腔注射0.7％醋酸0.2ml/10g，15min后处死小鼠，腹腔注射生理盐水5ml轻揉后抽取腹腔液，离心，上清液于620nm处测定光密度值，计算并比较组间差异显著性，结果见下表：
组别      体重      剂量(mg/Kg)   光密度值      抑制率
空白组   20±1.1     等体积       0.28±0.05
阿司匹林 20±1.3     200          0.12±0.02    62.5％
试验组   20±1.2     0.2          0.14±0.04    60.4％
3、草乌甲素粉针剂的刺激性试验
取健康家兔4只，W：2.0～2.2kg，雌雄各半，分为两组，分别在其左右腿股四头肌上注射草乌甲素粉针1ml，药后48h处死兔子，剖检股四头肌，纵向切开观察注射局部肌肉刺激反应，并按下表换算出相应的反应级。局部肌肉刺激反应级见下表：
反应级                               刺激反应
0                                    无明显变化
1                                    轻度充血，其范围小于0.51.0cm
2                                    中度充血，其范围小于0.51.0cm
3                                    重度充血，伴有肌肉变性
4                                    出现坏死，有褐色变性
5                                    出现广泛性坏死
结果：草乌甲素粉针剂的刺激性为0～1级；而草乌甲素注射液为3～4级。
由以上结果，可以得出本发明的优点在于：
1、稳定性好：在常温下草乌甲素粉针放置4年，产品稳定可靠，各项指标均合格，完全符合注射用的要求；而注射液(含有机溶剂)有效期仅为3年。
2、刺激性小：用大白兔做刺激性实验，草乌甲素粉针的刺激性为0~1级，即无明显变化或轻度充血；而注射液为3~4级，即为重度充血、伴有肌肉变性或出现坏死、有褐色变性。
3、无疼痛：用昆明种小白鼠做疼痛实验，注射草乌甲素粉针后，小白鼠一切正常，无疼痛症状；而用注射液后，小白鼠体毛竖起，身体蜷缩，约30％死亡。
4、消炎镇痛显著：草乌甲素粉针和草乌甲素注射液在消炎镇痛方面的作用基本一致。
具体实施方式
实施例1
配方：
草乌甲素                                 0.2g
甘露醇                                   100g
制备工艺：在1万级的条件下，将草乌甲素先溶于1000倍以下(～180ml)的0.001N HCl溶液，并注意使其完全溶解；加入注射用水稀释至1800ml，再加入甘露醇100g，并注意使其完全溶解，调节等渗，补加注射用水至2000ml；过滤，滤液经过滤纸及0.4μm的滤膜粗滤等处理后，在100级的条件下，用0.2μm以下的滤膜过滤；精滤液送入分装机，按每支2ml分装，盖上带槽的盖子，送入冷冻真空干燥机，快速冷至～-40℃，2～3小时，逐步缓慢升温至～40℃(约需10小时)。塞紧盖子，取出制品，扎盖、包装、检验、合格、的成品，可制得1000支0.2mg之规格的草乌甲素粉针成品。
实施例2
配方：
草乌甲素                             0.2g
甘露醇                               100g
甘氨酸                               5g
制备工艺：在1万级的条件下，将草乌甲素先溶于1000倍以下(～180ml)的0.0005N HCl甘氨酸溶液，并注意使其完全溶解；加入注射用水稀释至1800ml，再加入甘露醇100g，并注意使其完全溶解，调节等渗，补加注射用水至2000ml；过滤，滤液经过滤纸及0.4μm的滤膜粗滤等处理后，在100级的条件下，用0.2μm以下的滤膜过滤；精滤液送入分装机，按每支2ml分装，盖上带槽的盖子，送入冷冻真空干燥机，快速冷至～-35℃，2～3小时，逐步缓慢升温至～45℃(约需14小时)，塞紧盖子，取出制品，扎盖、包装、检验、合格、的成品，可制得1000支0.2mg之规格的草乌甲素粉针成品。
实施例3
配方：
草乌甲素                               0.2g
甘露醇                                 100g
葡萄糖                                 60g
制备工艺：在1万级的条件下，将草乌甲素先溶于1000倍以下(～180ml)PH4.5的葡萄糖溶液，并注意使其完全溶解；加入余下的葡萄糖溶液及注射用水稀释至1800ml，再加入甘露醇100g，并注意使其完全溶解，补加注射用水至2000ml；过滤，滤液经过滤纸及0.4μm的滤膜粗滤等处理后，在100级的条件下，用0.2μm以下的滤膜过滤；精滤液送入分装机，按每支2ml分装，盖上带槽的盖子，送入冷冻真空干燥机，快速冷至～-45℃，2～3小时，逐步缓慢升温至～35℃(约需14小时)，塞紧盖子，取出制品，扎盖、包装、检验、合格、的成品，可制得1000支0.2mg之规格的草乌甲素粉针成品。
实施例4
配方：
草乌甲素                                 0.2g
山梨醇                                   80g
HPCD                                     5g
NaH2PO4                               1g
制备工艺：在1万级的条件下，将草乌甲素先溶于1000倍以下(～180ml)NaH2PO4溶液，并使其完全溶解：加入注射用水稀释至1800ml，加入HPCD5g，使其完全溶解，再加入山梨醇80g使其完全溶解，补加注射用水至2000ml；过滤，滤液经过滤纸及0.4μm的滤膜粗滤等处理后，在100级的条件下，用0.2μm以下的滤膜过滤；精滤液送入喷雾干燥机喷干，控制进口温度为75℃，出口温度为115℃，得无菌草乌甲素粉，进行普通粉针分装(每支～86mg)，塞盖子，扎盖、包装、检验、合格、的成品，可制得1000支0.2mg之规格的草乌甲素粉针成品。

Claims (4)

1、一种草乌甲素粉针剂，其特征在于每支粉针剂含有草乌甲素0.1～0.8mg，并用药用针剂辅料中的一种或几种，制成医药上可以接受的注射用粉针剂。
2、根据权利要求1所述的草乌甲素粉针剂，其特征在于所述的药用针剂辅料为甘露醇、山梨醇、乳糖、葡萄糖、氨基酸及其衍生物，或者NaCl、CaCl2、NaHPO4、NaH2PO4、KH2PO4、KHPO4，或者二甲基环糊精(DMCD)、羟丙基环糊精(HPCD)、聚乙二醇(PEG)。
3、根据权利要求1所述的草乌甲素粉针剂的制备方法，其特征在于它通过下列工艺步骤制得：
A、在1万级的条件下，先将草乌甲素完全溶于1000倍以下的酸性溶液中；
B、根据等渗等需要加入针用辅料，并使其完全溶解；
C、滤液经过粗滤处理后，用0.2μm以下的滤膜过滤；
D、精滤液快速冷至-40℃--30℃，逐步缓慢升温至35-45℃，得冻干粉针剂。
4、根据权利要求3所述的草乌甲素粉针剂的制备方法，其特征在于所述方法中的第4步骤还可用喷雾干燥法，即将精滤液送入喷雾干燥机喷干，控制进口温度为60-85℃，出口温度为90-140℃，得喷雾粉针剂。
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