CN100391457C

CN100391457C - 草乌甲素粉针剂

Info

Publication number: CN100391457C
Application number: CNB2004100795382A
Authority: CN
Inventors: 杨兆祥
Original assignee: 余娟
Current assignee: Yu Juan
Priority date: 2004-10-29
Filing date: 2004-10-29
Publication date: 2008-06-04
Anticipated expiration: 2024-10-29
Also published as: CN1765361A

Abstract

本发明提供一种草乌甲素粉针剂，其特征在于每支粉针剂含有：草乌甲素0.1～0.8mg，甘露醇45～150mg，葡萄糖0～100mg，乳酸0.001～0.06mg，并经溶解、过滤、冷冻干燥生产法制得草乌甲素粉针剂。本发明提供的草乌甲素粉针剂产品，经过多批的试验，虽然对光、对热不够稳定，但综合稳定性较好，产品质量稳定，有关物质的检测均达到药品质量要求，即杂质总量＜1.0%，另外该产品还具有刺激性小，注射时不疼痛，消炎镇痛效果明显等优点。

Description

草乌甲素粉针剂

技术领域

本发明涉及一种草乌甲素粉针剂及其生产方法，属于医药制剂技术领域。

背景技术

草乌甲素是从毛莨科乌头属植物滇西都拉(Aconitum BulleyanumDiels)中分离出来的新生物碱——滇西都拉碱甲(Bulleyaconitine A)，现在有报道可以从其他植物获得，亦可以用半合成的方法制备。目前草乌甲素的制剂有注射液、片剂、口服液、软胶囊。最早开发的是注射液，临床上用于风湿性关节炎、类风湿性关节炎、腰肌劳损、肩周炎、四肢扭伤、挫伤等有较好的疗效；另外亦可用于癌症、手术等疼痛症状；对带状疱疹等也有一定疗效。草乌甲素的药理、毒理作用及临床疗效：

药理毒理作用：(1)镇痛作用，草乌甲素的镇痛作用不同于吗啡类镇痛药，不具有成瘾性，其镇痛作用为中枢性镇痛药，并与脑内5-羟色胺水平有关，其作用特点是起效较慢，但持续时间长。用扭体法、热板法、甲醛致痛法、光热致痛法等四种实验表明，草乌甲素镇痛作用远比吗啡和阿司匹林强。(2)抗炎作用，草乌甲素有明显的抗炎作用，机理与抑制PG释放有关，其作用特点为持续时间长，并呈量效关系。经多种实验炎症模型证实，草乌甲素对炎症早期的毛细血管渗透性增高、炎性渗出、水肿以及炎症增殖期的肉芽组织增生均有明显抑制作用。(3)局部麻醉作用，草乌甲素有较强的局部麻醉作用，为普鲁卡因的193倍。(4)解热作用，草乌甲素有降温作用。(5)急性毒性，小鼠皮下注射LD₅₀为0.92mg/Kg；大鼠皮下注射LD₅₀为0.51mg/Kg。大鼠一次注射草乌甲素中毒剂量，毒性表现为：流涎、呕吐、呼吸抑制以至发展到窒息死亡，死前有持续抽搐，翻正反射消失，死亡均在给药后12小时内，存活者24小时后恢复。(6)亚急性毒性，大鼠im连续给药1～3个月，小剂量给药对实验动物无明显影响。大鼠im连续给药1～3个月，以相当于临床人剂量的8～11倍给药，对血常规、肝和肾功能均无明显影响，心电图有一过性变化。大鼠皮下注射连续给药1～3个月，大剂量给药接近中毒剂量时，对实验动物的影响为：呼吸抑制、脑水肿、脊髓前角细胞变性的暂时改变、窦性心率减慢至室性心率异常、胃肠黏膜受损。(7)致畸实验，对小鼠致畸胎实验用1/10的LD₅₀剂量给药，未见有畸胎的发生。

药代动力学：(1)大鼠首次iv(³H)草乌甲素，其血药-时曲线呈开放型三室模型：t_1/2π＝2.87min、t_1/2α＝11.6min、t_1/2β＝5hrs。表明草乌甲素很快从中央室分布到周边室，从体内排出较慢。(2)吸收分布，肝及肾上腺含量最高，其次为肾、肺、脾和心脏，脑含量很低。(3)排泄，给药后4小时各脏器内含量降低50％，一次给药剂量在6天内从尿排出46％，从粪便排出21.9％，均以原形排出。

临床显示具有下列作用：(1)镇痛消炎；(2)治疗风湿性关节炎、类风湿性关节炎、良性关节痛、腰肌劳损、肩周炎、四肢扭伤、挫伤为首选；(3)骨折、外伤、中小手术后止痛；(4)带状疱疹、坐骨神经痛；(5)肿瘤疼痛。国内外涉及有关草乌甲素的工艺、处方及高新制剂的专利有：1、专利号为98106595.3的草乌甲素软胶囊及其生产方法；2、公开号为CN1107697A的草乌甲素口服片、胶囊剂；3、申请号为95101728.4的含草乌甲素的复方制剂；4、申请号为03031018.4的草乌甲素粉针剂及生产方法。这些注射液在生产时由于草乌甲素不溶于水及易分解的性质使得处方中使用了乙醇或丙二醇等有机溶剂，导致使用时存在剧烈疼痛及注射部位红肿等缺陷，从而严重影响其应用。公开号为CN1107697A，发明名称为‘草乌甲素口服片剂、胶囊剂’、专利号为ZL98106595.3，发明名称为‘草乌甲素软胶囊及其生产方法’。这些口服制剂存在起效慢及口服时嘴麻等病人依从性差的缺陷。申请号为03031018.4，发明名称为“草乌甲素粉针剂及生产方法”的专利申请，虽对草乌甲素注射剂的质量有较大的改善，取得一些实质性的进步。但由于草乌甲素的高度不稳定性和较大的毒性，还需进一步提高产品的质量。

发明内容

本发明的目的是提供一种质量更加稳定，注射时无疼痛或疼痛较小的高质量的草乌甲素粉针剂。

本发明的技术方案是：一种草乌甲素粉针剂，其特征在于每支粉针剂含有草乌甲素0.1～0.8mg，甘露醇45～150mg，葡萄糖0～100mg，乳酸0.001～0.06mg。

所述乳酸为弱酸性的有机乳酸，以便使产品中草乌甲素的稳定性得到极大的提高。

产品用作肌注时，加入葡萄糖可调节等渗并减轻注射时的疼痛感。

所述草乌甲素粉针剂的生产方法包括以下步骤：

1)、先将草乌甲素溶于300～500倍的乳酸溶液中，使其完全溶解；

2)、根据等渗需要加入葡萄糖或/和甘露醇，使其完全溶解；

3)、经过粗滤处理后，用0.2μm以下的滤膜过滤；

4)、用现有技术中的冷冻干燥生产法生产冻干粉针剂。

用本发明制备的草乌甲素粉针剂经实验表明具有下列优点：

一、稳定性：草乌甲素粉针剂在常温下放置1年，用高效液相法(HPLC)

检验产品稳定可靠，各项指标均合格，完全符合注射用要求；而注射液(含有机溶剂)则生产不出可用高效液相法(HPLC)检测合格的产品，迄今只能用分辨差的紫外法检测才能合格。

二、刺激性：用大白兔做刺激性实验，草乌甲素粉针剂的刺激性为0～1级，即无明显变化或轻度充血；而注射液则为3～4级，为重度充血并伴有肌肉变性或出现坏死，另还有褐色变性。

三、疼痛：用昆明种小白鼠做疼痛实验，注射草乌甲素粉针剂后，小白鼠一切正常，无疼痛症状；而注射草乌甲素注射液后，小白鼠体毛竖起，身体蜷缩，约30％死亡，疼痛症状较为明显。

四、消炎镇痛：本草乌甲素粉针剂与草乌甲素注射液相比，在消炎镇痛方面的作用基本一致。

实施例1

草乌甲素冻干粉针剂，配方：

草乌甲素 0.2g

甘露醇 50g

乳酸 0.002g或0.0016ml

制备工艺：在1万级的条件下，将草乌甲素先溶于300倍(～60ml)的乳酸溶液中，使其完全溶解；加入注射用水稀释至600ml，再加入甘露醇50g，使其完全溶解，补加注射用水至1000ml；过滤，滤液经过滤纸及0.4μm的滤膜粗滤处理后，在100级的条件下，用0.2μm以下的滤膜过滤；精滤液送入分装机，按每支1ml分装，盖上带槽的盖子，送入冷冻真空干燥机，快速冷至～-40℃，2～3小时，逐步缓慢升温至～35℃(约需10小时)，塞紧盖子，取出制品，扎盖、包装、检验合格后，可制得1000支0.2mg之规格的草乌甲素粉针剂成品。

实施例2

草乌甲素冻干粉针剂，配方：

草乌甲素 0.4g

甘露醇 100g

乳酸 0.02g或0.016ml

制备工艺：在1万级的条件下，将草乌甲素先溶于300倍(～60ml)的乳酸溶液，并注意使其完全溶解；加入注射用水稀释至600ml，再加入甘露醇100g，并注意使其完全溶解，调节等渗，补加注射用水至1000ml；过滤，滤液经过滤纸及0.4μm的滤膜粗滤处理后，在100级的条件下，用0.2μm以下的滤膜过滤；精滤液送入分装机，按每支1ml分装，盖上带槽的盖子，送入冷冻真空干燥机，快速冷至～-35℃，2～3小时，逐步缓慢升温至～45℃(约需14小时)，塞紧盖子，取出制品，扎盖、包装、检验合格后，可制得1000支0.4mg之规格的草乌甲素粉针成品。

实施例3

草乌甲素冻干粉针剂，配方：

草乌甲素 0.8g

甘露醇 100g

葡萄糖 60g

乳酸 0.04g或0.033ml

制备工艺：在1万级的条件下，将草乌甲素先溶于500倍(～100ml)乳酸溶液，并注意使其完全溶解；加入注射用水稀释至1800ml，再加入甘露醇、葡萄糖，并注意使其完全溶解；补加注射用水至2000ml，过滤，滤液经过滤纸及0.4μm的滤膜粗滤处理后，在100级的条件下，用0.2μm以下的滤膜过滤；精滤液送入分装机，按每支2ml分装，盖上带槽的盖子，送入冷冻真空干燥机，快速冷至～-45℃，2～3小时，逐步缓慢升温至～35℃(约需14小时)，塞紧盖子，取出制品，扎盖、包装、检验、合格，可制得1000支0.8mg之规格的草乌甲素粉针成品。

实施例4

草乌甲素冻干粉针剂，配方：

草乌甲素 3.0g

甘露醇 825g

乳酸 0.66ml

按下列工艺实施，即得冻干粉针剂产品15000支：在1万级的条件下，将乳酸0.66ml先溶于60～70℃的1350ml注射用水中，注意使其完全溶解；再加入拌有5g甘露醇并一起研细的草乌甲素，注意使其完全溶解，并用预留的前述刚配出的溶液分数次洗研钵，洗净后合并溶液；加入60～70℃的注射用水稀释至3000ml，再加入甘露醇，并注意使其完全溶解，补加60～70℃的注射用水稀释至总量～4500ml；过滤，滤液经过滤纸及0.4μm的滤膜粗滤处理后，在100级的条件下，用0.2μm以下的滤膜过滤；精滤液送入分装机，按每支0.3ml分装(2ml的西林瓶)，盖上带槽的盖子，送入冷冻真空干燥机，快速冷至～-40℃，2～3小时，开启真空泵减压，逐步缓慢升温至～40℃(约需10小时)，塞紧盖子，取出制品，扎盖、包装、检验、合格，可制得15000支草乌甲素0.2mg之规格粉针成品。

实施例5

草乌甲素冻干粉针剂，配方：

草乌甲素 6.0g

甘露醇 1650g

乳酸 1.32ml

按下列工艺实施：在1万级的条件下，将乳酸1.32ml先溶于60～70℃的3000ml的注射用水中，注意使其完全溶解；再加入拌有10g甘露醇并一起研细的草乌甲素，注意使其完全溶解，并用预留的前述的刚配出的溶液1000ml分数次洗研钵，洗净后合并溶液；加入60～70℃的注射用水稀释至10000ml，再加入甘露醇，并注意使其完全溶解，补加60～70℃的注射用水稀释至总量33000ml；过滤，滤液经过滤纸及0.4μm的滤膜粗滤处理后，在100级的条件下，用0.2μm以下的滤膜过滤；精滤液送入分装机，按每支1ml分装(2ml的西林瓶)，盖上带槽的盖子，送入冷冻真空干燥机，快速冷至～-40℃，2～3小时，开启真空泵减压，逐步缓慢升温至～40℃(约需10小时)，塞紧盖子，取出制品，扎盖、包装、检验、合格，可制得30000支草乌甲素0.2mg之规格粉针成品。

本发明的药学及药理毒理研究结果如下：

、产品的质量研究

1、产品中有关物质

乌头碱属于复杂的二萜生物碱，草乌甲素是双酯类乌头碱，一般有麻辣感，毒性极大。结构中有两个酯健，亲脂性比较强，易溶于氯仿、苯、无水乙醇、醚等有机溶剂，极难溶于水。由于化合物本身的碱性，使得分子中的酯健在受热时易水解，在100℃的水溶液中很易水解失去一个酯健(乙酸酯健)，到160℃时可继续失去另一个酯健。由于这时的结构发生了变化，药物的活性、安全性、稳定性就会相应发生变化。作为一个药品，稳定、安全、有效是最基本的要求，且必需同时达到。

目前草乌甲素注射液的国家试行标准，只能采用分辨率很低的紫外分光光度法测定含量，因其杂质量太高(＞2％)，含量也不稳定，若用HPLC法测定，则不符合药品的基本要求。另由于草乌甲素注射液剂型和处方的不科学，导致产品在加工、贮存等过程中，会不断水解而产生杂质，因此，在标准转正的过程中，也不能使用HPLC法测定，仍只能采用分辨率很低的紫外分光光度法测定其含量。

而用本发明方案生产出的草乌甲素粉针剂产品，经过多批的试验，产品质量稳定，有关物质检查达到药品质量要求，即杂质总量＜1.0％，结果见下表。

草乌甲素冻干粉针剂有关物质检查结果

注：表中百分含量后括号中的数字为在该保留时间段检出的主要杂质个数。

2、产品的质量标准

根据新药研究的要求，制订了产品的质量标准，其中规定有关物质项：供试品溶液如显杂质峰，杂质峰面积总和应不得大于对照溶液草乌甲素主峰的面积(1.0％)。

含量测定，照高效液相色谱法《中国药典》2000版，二部，附录VD测定。应为90％～110％。含量测定结构见下表。

含量测定结果

3、产品稳定性：

1)光稳定性试验

本品在强光照射下，外观无明显变化，溶液的颜色也没有明显的变化，但有关物质明显增加，含量明显下降。表明本品对光不稳定。但远好于水针，也较普通粉针好。

2)高温试验

本品经40℃十天，有关物质有一定增加，含量下降5％，溶液颜色无明显变化。表明本品对热不够稳定。但远好于水针，也较普通粉针好。

3)高湿度试验

本品高湿下无明显吸湿增重现象，RH92.5％十天外观无明显变化，溶液颜色无明显改变，表示量含量及有关物质无明显改变，表明本品湿稳定性好。与水针和普通粉针基本一致。

4)加速试验

本品经40℃六个月，有关降解物略有增加，含量下降在合格范围内，溶液颜色无明显变化。表明本品稳定性较好。而水针剂在相同条件下，几乎全部水解，普通粉针降解物也严重超标。

5)室温留样试验

本品经25℃六个月，各项指标无明显变化。表明本品稳定性好。而水针剂在相同条件下，有一定水解，普通粉针降解物也略有增加。

综上所做的试验表明，本发明的粉针稳定性大为增加，能保障产品的质量。达到预期的发明目的。

二、刺激性：用大白兔做刺激性实验，本草乌甲素粉针的刺激性为0～1级，即无明显变化或轻度充血；而注射液为3～4级，即为重度充血、伴有肌肉变性或出现坏死、有褐色变性。

三、疼痛：用昆明种小白鼠做疼痛实验，注射草乌甲素粉针后，小白鼠一切正常，无疼痛症状；而用注射液后，小白鼠体毛竖起，身体蜷缩，约30％死亡。

四、消炎镇痛：该草乌甲素粉针和草乌甲素注射液在消炎镇痛方面的作用基本一致。

Claims

1.一种草乌甲素粉针剂，其特征在于每支粉针剂含有：

草乌甲素 0.1～0.8mg

甘露醇 45～150mg

葡萄糖 0～100mg

乳酸 0.001～0.06mg

经过下列工艺步骤制得：

1)、将草乌甲素先溶于300～500倍的乳酸溶液中，使其完全溶解；

2)、根据等渗需要加入甘露醇并加入或不加入葡萄糖，使其完全溶解；

3)、经过粗滤处理后，用0.2μm以下的滤膜过滤；

4)、用冷冻干燥生产法生产冻干粉针剂。