CN1049148C - 一种治疗胃病的药物 - Google Patents

Abstract

一种治疗胃病的药物，其组分为黄连60克，吴茱萸30克，半夏100克，陈皮100克，鸡内金100克，玄明粉30克。具有调肝和胃、辛开苦降、寒热平润、降逆止痛等作用，适合于气滞剂、郁热型、寒热错杂型胃脘痛、溃疡病及胃炎的治疗，无任何毒副作用，无明显的胃肠道反应。

Description

一种治疗胃病的药物

本发明涉及一种治疗寒热夹杂、升降失调的胃脘痛的药物，具体地说是以中草药为原料制备的中成药；本发明还涉及该药物的制备方法。

胃脘痛是临床常见的多发病，主要包括现代医学的各种胃炎及消化性溃疡。祖国医学认为本病的发生与饮食不当，情志不畅、外邪内侵、损伤脾胃之气所致。主要病理变化为脾失健运、肝失条畅、胃失和降、中焦阻滞、寒热夹杂；临床表现轻则以上腹部痞满胀闷为主，重则胃脘疼痛，并可伴食欲不振、嗳气、泛酸、恶心呕吐、大便干结或稀溏等。

本发明的目的是提供一种具有辛开苦降、寒热平润、收敛制酸、降逆止痛等作用的胃病治疗剂。

本发明的另一目的是提供该胃病治疗剂的制备方法。

本发明的目的是这样实现的：一种治疗胃病的药物，其主要成份是由下述重量配比的原料制成的药剂

黄连    60克    吴茱萸   30克    半夏    100克

陈皮   100克    鸡内金  100克    玄明粉   30克

其中半夏为经过姜汁白矾加工炮制的姜半夏，鸡内金为干炒表面暗黄褐色至焦黄色。所指药剂是任何一种药剂学上所说的剂型。所说的药剂是胶囊剂。

本发明的制备方法是取吴茱萸、陈皮置于烘箱中，于60-80℃干燥1小时，取出冷却；取黄连、半夏、鸡内金、玄明粉置烘箱中，于80-100℃干燥3小时，取出放冷；取干燥放冷后的黄连、吴茱萸、半夏、陈皮、鸡内金混合粉碎成细粉，过五号筛，混匀；取干燥后的玄明粉，快速研成细粉，塑料袋密封备用；采用等量递增法，将玄明粉与其它药粉研匀、过筛；取以上混合均匀后的药粉，采用胶囊分装器装入胶囊中。

由于本发明由吴茱萸、姜半夏、黄连等六味纯中药组成，具有调肝和胃、辛开苦降、寒热平调、收敛制酸、降逆止痛等作用。

本发明药物临床使用结果表明，有下述优点：该药对急性溃疡、慢性溃疡和药物诱发性溃疡或胃粘膜损伤均有明显的抑制和保护作用；能抑制胃液分泌，从而达到抗消化性溃疡的发生和保护溃疡表面，促进溃疡愈合；同时还具有明显的镇痛和抗炎作用，这对治疗消化性溃疡是一种有利条件，也为治疗急、慢性胃炎提供了理论依据。

下面结合附图和实施例对本发明作进一步描述。

图1是本发明的工艺流程图。

实施例1：

黄连   60克    吴茱萸   30克    半夏    100克

陈皮  100克    鸡内金  100克    玄明粉   30克

其生产方法如下：

1、药材的炮制：半夏具有降逆止呕的功效，生半夏有毒，生食时可使舌、咽和口腔产生麻木、肿痛、流涎、张口困难等毒副作用，故内服一般不用，而用经过姜汁、白矾加工炮制的姜半夏。鸡内金具有运脾消食、固精止遗的功效。运脾消食多用炒鸡内金，固精止遗多用生鸡内金，故本品选用炒鸡内金。姜半夏、鸡内金、黄连、吴茱萸、陈皮、玄明粉均按中国药典1990年版一部炮制方法常规处理。

2、药材的干燥：本品组方中吴茱萸含有吴茱萸烯、罗勒烯、吴茱萸内酯、吴茱萸内酯醇等挥发油，陈皮中含有柠檬醛、柠檬烯、正癸醛、辛醇等挥发油，两者在高温下长时间烘烤，均会使挥发油散失，从而影响药物的性味和疗效，故采用60-80℃低温干燥1小时。黄连、半夏、鸡内金、玄明粉不含挥发性成分，于80-100℃干燥3小时，即可保证药性，又可使水分降至5％左右，便于粉碎。

3、药材的粉碎：黄连、吴茱萸、半夏、陈皮、鸡内金质地相似，故采用混合粉碎法粉碎成细粉。玄明粉为矿物药，呈白色粉末，故采用研磨法直接进一步粉碎；因其具有引湿性，易潮解，故操作时应快速研磨，并用塑料袋密封备用。

4、药粉的混合：玄明粉为矿物药，质重，与其它药粉难以直接混匀，故采用等量递增法，使其与其它药粉充分混匀。药物均匀分散后，可保证产品质量和用药的安全有效。

5、剂型的选择：本品为中药原粉内服胶囊剂，在研制之初，病人服用的是该药药粉，由于该药粉味极苦、辛，口感极差，且刺激性强，给病人服用带来诸多不便，故以后将生药原粉制成水泛丸，病人服用虽较先前方便，但又由于该药粉中含有玄明粉，具有引湿性，即使经包衣处理，亦难以久贮，且病人服用剂量不易准确掌握。选用中药原粉片剂，制备工艺较复杂，且必须进行包衣，服用剂量增大，崩解时限较胶囊剂长，疗效发挥要迟缓一些。选用合剂、糖浆剂、冲剂等剂型，需经过高温水浸提取和浓缩，处方中吴茱萸和陈皮所含的挥发性成分完全丧失，且长时间高温会破坏其它有效成分，影响疗效；因含黄连口感极差，病人难以接受，且不易长时间贮藏。由于以上剂型均存在不足之处，故最后确定选用胶囊剂。因胶囊剂不仅可以保持处方中各药的药性和有效成分，且囊壳可掩盖生药粉口服的苦味和刺激性，服用后囊壳在胃内迅速崩解，不仅保证了疗效，且疗效能够迅速发挥；此外胶囊剂亦便于贮存，可防止引湿性，是本品目前较为理想的剂型。经临床验证，选用该剂型，取得了较为稳定的疗效。

为了更好地说明本发明的实质性特点和有效性，下面结合药理、药效学、临床试验详细叙述其功能。

一、本发明治疗胃脘痛的药效学试验。

试验材料

受试药物  本发明由秭归县归州镇建设街医院提供，批号：940701，每胶囊内含0.35g生药粉，试验前用0.5％羧甲基纤维素钠配制成混悬液。

阳性对照药  雷尼替丁胶囊是杭州民生药厂产品，批号：940981，0.15g/颗，试验前制成溶液。三九胃泰胶囊为深圳南方制药厂产品，批号：940803，0.35g/颗，试验前用0.5％的羧甲基纤维素钠溶液制成混悬液。

试验动物：昆明种小鼠，18-22克/只，wigtar大鼠，180-220克/只，雌雄兼有。

试验方法参考陈奇等《中药药理研究方法学》，人民卫生出版社，1993，67，70，461，462。李仪奎((中药药理实验方法学》上海科技出版社1991，241，242，353，454，456。

1、抗消化性胃溃疡试验

给药及剂量  各组动物均在造模前45分钟一次给药。

本发明三个剂量分别为160、0.80、0.40g/Kg.d分别相当于预期临床剂量的2.34倍、1.17倍和0.59倍；雷尼替丁为0.06g/Kg.d，相当于临床剂量的1.54倍。以上剂量均按体表面积换算。

试验结果  空白对照组动物模型的溃疡指数与给药组比较均呈显著性差异(p＜0.01)，本发明大、中、小剂量对小鼠应激性溃疡的抑制率呈量效关系，本发明大剂量组与雷尼替丁阳性药物比较无显著性差异(p＞0.05)。试验结果见表1

表1  本发明对小鼠应激性溃疡的作用组     别      剂量    动物数  溃疡指数(mm)    抑制率

          (g/Kg)    (只)     (X±SD)        (％)空白对照组     20ml      12    27.03±2.82本发明组       1.60      12    6.33±2.97**     76.58

           0.80      12    11.56±4.52**    57.24

           0.40      12    20.88±4.27**    22.77雷尼替丁组     0.06      12    6.13±2.89**     77.34与空白对照组比较：**P＜0.01

本发明三种剂量为1.0、0.5、0.25g/Kg.d，相当于临床剂量的1.11倍，以上剂量均按体表面积换算。

试验结果  空白对照组动物模型的溃疡面积与溃疡指数与各给药组比较，均呈显著性差异(p＜0.01)，本发明大、中、小剂量对大鼠幽门结扎型胃溃疡模型的作用呈量效关系，其中本发明大剂量组与雷尼替丁阳性药物组比较无显著性差异(P＞0.05)，试验结果见表2。

表2  本发明对大鼠幽门结扎型溃疡的作用组    别          剂量    动物数    溃疡面积(mm)    溃疡指数

             (g/Kg)    (只)       (X±SD)        (x±SD)空白对照组(N，S)  10ml      11      48.03±23.74    3.09±0.70本发明组(大)      1.00      11      2.43±3.41**    0.82±0.75**

      (中)    0.5       10      8.20±8.64**    1.40±0.84**

      (小)    0.25      11      15.38±9.05**   1.91±0.94**雷尼替丁组        0.03      10      3.30±3.07**    0.80±0.63**

与空白对照组比较：**P＜0.01。

小结  本发明抗急性胃溃疡试验结果表明，对小鼠应激性胃溃疡模型和对大鼠幽门结扎型胃溃疡模型均有显著的治疗作用。本发明大、中、小三种剂量组与空白对照组比较，均呈显著性差异(p＞0.01)，其中大剂量组与同类阳性药物雷尼替丁组比较，无显著性差异(P＞0.05)。

表3  本发明对大鼠醋酸灼烧法造成胃壁损伤的作用组    别           剂量    动物数    溃疡面积(mm)     溃疡指数     溃疡愈合率

              (g/Kg)    (只)       (X±SD)         (x±SD)        (％)空白对照组(N，S)   10ml      10       58.03±34.86    3.50±0.85本发明组(大)       1.00      10       10.44±8.94**   1.30±0.95**    57.91

      (中)     0.5       9        14.65±9.02**   1.67±1.00**    50.15

      (小)     0.25      9        37.24±23.88    2.78±0.83**    20.52雷尼替丁组         0.03      10       11.62±8.06**   1.40±0.84**    55.60

与空白对照组比较：**P＜0.01。

小结  本发明抗慢性胃溃疡试验结果表明，其对大鼠醋酸灼烧法造成对胃壁损伤模型有较好治疗和保护作用。其中大、中、小三种剂量组与空白对照组比较有显著性差异(p＜0.01)，小剂量组也有一定治疗作用，大剂量组与同类药物雷尼替丁组比较，无显著性差异(P＞0.05)。

本发明药物诱发胃溃疡或胃粘膜损伤试验表明，对小鼠皮下注射利血平所致胃溃疡模型和小鼠口服乙醇胃粘膜损伤模型均有显著的治疗作用，其大、中、小三种剂量组与空白对照组比较均呈显著性差异(p＜0.01)；其大剂量组的治疗效果略优于同类药物雷尼替丁，明显优于三九胃泰，中剂量与三九胃泰的疗效相当；九灵胃康大、中、小剂量的作用呈量效关系。

表4  本发明对小鼠皮下注射利血平所致溃疡的作用组    别          剂量   动物数    溃疡面积(mm)      溃疡指数

             (g/Kg)   (只)       (X±SD)          (x±SD)空白对照组(N，S)  20ml     12      25.77±12.73    2.50±0.52本发明组(大)      1.60     12      2.03±2.33**    0.75±0.45**

      (中)    0.80     12      4.87±6.34**    0.92±0.51**

      (小)    0.40     12      8.24±2.69**    1.50±0.52**雷尼替丁组        0.06     12      2.42±1.51**    0.83±0.39**

与空白对照组比较：**P＜0.01。

表5  本发明对小鼠口服乙醇所致胃粘膜损伤的作用组    别          剂量  动物数   溃疡面积(mm)    溃疡指数

             (g/Kg)  (只)      (X±SD)       (x±SD)空白对照组(N，S)  20ml    12     69.93±42.32   3.50±1.09本发明组(大)      1.60    12     2.45±2.46**   0.67±0.49**

      (中)    0.80    12     5.49±6.04**   1.00±0.74**

      (小)    0.40    12     30.69±18.45** 2.42±0.90**雷尼替丁组        0.06    12     5.63±5.18**   1.00±6.03**

与空白对照组比较：**P＜0.01。

2、对胃肠功能试验：对结扎幽门大鼠胃液分泌的影响，试验结果见表6。

给药及剂量  各组动物连续给药7天，每天1次(空白对照组给生理

    表6    本发明对结扎幽门大鼠胃液分泌的影响组    别          剂量   动物数    胃液量              胃液酸度(mol/L)                      胃蛋白酶活性

             (g/Kg)   (只)      (ml)            游离酸                  总酸             (ug/ml/min)空白对照组(N，S)  20ml     12     9.04±1.35    65.4885±10.9733      112.4945±14.5679    3.3030±0.4463九灵胃康组(大)    1.60     12     4.65±0.88**  25.0393±14.3565**    74.8227±19.9513**   2.6002±0.7453**

       (中)   0.80     12     6.79±1.70**  34.1210±9.4914**     86.2200±12.0106**   2.9308±0.4295**

       (小)   0.40     12     8.09±1.20    44.2170±7.7979**     103.0690±11.6042**  2.8105±0.5810**雷尼替丁组        0.06     12     5.07±0.82**  20.8970±12.2400**    62.3870±9.3452**    2.3832±0.4886**

与空白对照组比较：**P＜0.01。盐水配制的0.5％的羧甲基纤维素钠溶液)，第5次给药后隔离禁食，第6次给药后24小时进行手术，结扎幽门，并于十二指肠进行第7次给药。

本发明三种剂量为1.0、0.5、0.25g/Kg.d，分别相当于预期临床剂量的2.12、1.06、0.53倍；雷尼替丁的剂量为0.03g/Kg.d，相当于临床剂量的1.11倍。以上均按体表面积换算。

小结

本发明对结扎幽门大鼠胃液分泌影响的试验表明，其对抑制胃液分泌，降低胃液酸度(包括游离酸和总酸度)和胃蛋白酶排出量有显著的效果；本发明大、中剂量组所测各项指标与空白对照组比较，具有显著性差异(p＜0.01)；本发明小剂量对胃液分泌也有一定影响，其抑制胃液分泌和降低胃蛋白酶的排出量与空白对照比较亦呈显著性差异(p＞0.01)；本发明大剂量组所测各项指标与阳性药物雷尼替丁组比较无显著性差异(p＞0.05)。

3、镇痛作用

本发明对小鼠扭体法和电刺激甩尾法的镇痛实验表明，三种剂对扭体的抑制率达45-68％，痛阈值提高率达68％-308％，与空白对照组比较均呈显著差异，(P＜0.001)；其镇痛效果优于阳性对照组药三九胃泰(扭体抑制率和痛阈值提高率分另为42.65％和68％)

4、抗炎作用

本发明抗炎试验结果表明，以不同剂量灌胃给药，对蛋清致大鼠足跖肿胀和二甲苯诱发小鼠耳廓水肿均有明显的抑制作用。其中，本发明对蛋清致大鼠的抑制作用优于阳性药物三九胃泰(大、中剂量)或与阳性药物相似(小剂量)；对二甲苯诱发小鼠耳廓水肿的抑制作用，本发明的三种剂量均优于阳性对照药。

                      结论

本发明的药效学试验是根据其功能主治和按照中药三类新药的要求设计的，进行了抗消化性溃疡、胃肠功能、镇痛试验、消炎试验等方面的研究，包括10项试验内容。试验结果表明，九灵胃康胶囊对急性胃溃疡、慢性胃溃疡和药物诱发性胃溃疡或胃粘膜损伤均有明显的抑制和保护作用；胃液分析试验表明，该药物能抑制胃液分泌，降低胃酸和胃蛋白酶的排出量，从而减少胃液对蛋白质的消化，降低胃酸对溃疡面的刺激，达到抗消化性溃疡的发生和保护溃疡面，进而促进溃疡愈合；九灵胃康胶囊还具有明显的镇痛和抗炎作用，可能对治疗消化性溃疡是一种有利条件，同是时治疗急、慢性胃炎提供了理论依据。

上述研究结果证实，本发明的药理效应明显，其多数药理指标优于或相当于三九胃泰、雷尼替丁等阳性对照物，为进一步研究该药物治疗急、慢性胃炎和消化性溃疡提供了科学依据。

二、毒理学研究

本发明处方药物为常用中药，方中无十八反、十九畏之配伍禁忌。参照《中药新药研究指南》有关毒理学研究的技术要求，进行了毒性试验。

急性毒性试验结果表明，本发明的半数致死量LD50为4.21g/Kg(按公斤体重计算，相当于预期临床用药剂量的48倍)，95％的可信限为4.24±0.55g/Kg；其小剂量(2.07g/Kg)，按公斤体重计算相当于预期临床用药剂量的24倍)，一次性给药，10只小鼠无一只死亡，且对小鼠不产生明显的毒性作用。说明该药物用于临床较为安全。

长期毒性试验结果表明，本发明以2.10、1.05、0.525g(药粉)/Kg(按公斤体重计算，相当于预期临床用药剂早的24、12、6倍，其小剂量高于药效学有效剂量)三种剂量连续灌胃给药10周，恢复期观察2周，经一般体征、体重、行为的观察，血液细胞学和血液生化学指标的检查，重要脏器的肉眼观察和脏器系数的计算，及病理组织学检查等方面综合考查。除大剂量组少数动物粪便稍稀、毛色稍有变化及肝脏和小肠粘膜出现轻度病理变化外，中、小剂量组动物和大剂量组多数动物未见明显的毒性反应。各组动物在给药和恢复期均无一只大鼠死亡。此外，在恢复期间或期末，对剩余动物进行上述相同项目的观察和检测，各组动物末见明显的毒性反应和毒理变化。表明该药物的大剂量在给药期对少数动物有关项目所造成的毒性反应和损伤性病变是可逆性的，易于恢复，不会产生任何延迟性毒性。从而说明本发明推荐临床用药剂量(5.25g/成人.天)将是安全的。

三、稳定性试验

根据《新药审批办法》有关药品稳定性试验的技术要求，对本品在包装条件下考查了其稳定性，进行了自然贮藏稳定性试验、光稳定性试验和低温加速试验(T＝40℃，RH＝75％)，考察时间为三个月，并将自然贮藏稳定性试验延续考查至一年。分别于0、1、2、3、6、12个月进行检测，其性状、鉴别、水分、崩解时限、含量测定、卫生学检查均无明显变化，符合本品质量标准的规定。根据卫生部药政(87)268号文件的规定，预测九灵胃康胶囊有效期可达二年。

四、临床试验

本发明治疗组共110例，其中住院病人82例，门诊病人28例；男性75例，女性35例，男女之比为2.1∶1；患者年龄19-67岁，其中19-29岁15例，30-39岁38例，40-49岁26例，50-59岁20例，60岁以上11例；患者病程2个月-30年不等，其中1年以内13例，1-3年51例，3年以上46例。按中医辩证分型，属气滞型53例，郁热型26例，寒热错杂型31例。按西医病名分类，胃炎75例，其中红斑渗出性胃炎53例，平坦糜烂性胃炎6例，萎缩性胃炎15例，出血性胃炎1例；溃疡病59例，其中胃溃疡24例，十二指肠球部溃疡35例。

对照组40例，其中住院病人36例，门诊病人4例；男性23例，女性17例，男女之比为1.4∶1；患者年龄18-67岁，其中18-29岁9例，30-39岁13例，40-49岁12例，50-59岁2例，60岁以上4例；患者病程3个月-20余年不等，其中1年以内8例，1-3年17例，3年以上15例。按中医辩证分型，属气滞型20例，郁热型11例，寒热错杂型9例。按西医病名分类，胃炎27例，其中红斑渗出性胃炎20例，萎缩性胃炎5例，隆起糜烂性胃炎2例；溃疡病15例，其中胃溃疡5例，十二指肠球部溃疡10例。

本发明治疗组80例与对照组40例(三九胃泰对照组19例，雷尼替丁对照组21例)，治疗前一般情况比较，治疗前两组在性别、年龄、病程和中医辩证分型方面均无显著性差异，具有可比性。

本发明的治疗效果：

本发明治疗110例胃脘痛患者，治疗效果为临床痊愈19例，(17.3％)，显效56例(50.9％)，有效31例(28.2％)，无效4例(3.6％)；显效率68.2％，总有效率96.4％。

本发明治疗组80例与对照组40例疗效比较，本发明在治疗胃脘痛及止胃痛的显效率均明显优于对照组，差异显著。本发明治疗溃疡病及胃炎的显效率分别较雷尼替丁及三九胃泰为优，组间比较差异显著，从胃镜疗效分析，对溃疡病，本发明与雷尼替丁作用相当；对胃炎，本发明的疗效优于三九胃泰，差异显著。在服药后的不良反应方面，九灵胃康治疗组无一例出现胃肠反应及其它副作用。而雷尼替丁对照组则有部分病例出现明显恶心、食欲减退等副作用。这说明本发明的治疗效果优于三九胃泰，与雷尼替丁相当，但无雷尼替丁之副反应，因而是治疗胃脘痛的有效药物。

本发明治疗胃脘痛，对气滞型、郁热型、寒热错杂型疗效基本一致，三型间疗效无明显差异，这与本方药物组成中调肝和胃，辛开苦降，降逆止痛的作用特点相吻合。本发明治疗溃疡病和胃炎，其临床疗效观察无明显差异，但胃镜疗效显示，本发明治疗溃疡病疗效优于胃炎。这可能与本次研究观察时间疗程有关，若延长治疗时间，或许可以提高治疗胃炎的疗效。

本发明的特点

1、本发明由吴茱萸、姜半夏、黄连等六味纯中药组成，具有调肝和胃、辛开苦降、寒热平润、降逆止痛等作用。

2、本发明治疗胃脘痛，其疗效明显优于三九胃泰及雷尼替丁，适合于气滞型、郁热型、寒热错杂型胃脘痛的治疗。

3、本发明治疗溃疡病及胃炎，其疗效明显优于三九胃泰及雷尼替丁，且无雷尼替丁之副作用。

4、本发明临床应用无任何毒副作用，无明显的胃肠道反应。

Claims (6)

1、一种治疗胃病的药物，其特征在于它是由下述重量配比的原料制成的药剂

黄连   60克    吴茱萸   30克    半夏    100克

陈皮  100克    鸡内金  100克    玄明粉   30克。

2、根据权利要求1所述的一种治疗胃病的药物，其特征在于半夏为经过姜汁、白矾加工炮制的姜半夏。

3、根据权利要求1所述的一种治疗胃病的药物，其特征在于鸡内金为干炒表面暗黄褐色至焦黄色。

4、根据权利要求1或2所述的一种治疗胃病的药物，其特征在于所说的药剂是任何一种药剂学上所说的剂型。

5、根据权利要求4所述的一种治疗胃病的药物，其特征在于所说的药剂是胶囊剂。

6、根据权利要求5所述的一种治疗胃病的药物，其特征在于取吴茱萸、陈皮置于烘箱中，于60-80℃干燥1小时，取出冷却；取黄连、半夏、鸡内金、玄明粉置烘箱中，于80-100℃干燥3小时，取出放冷；取干燥放冷后的黄连、吴茱萸、半夏、陈皮、鸡内金混合粉碎成细粉，过五号筛，混匀；取干燥后的玄明粉，快速研成细粉，塑料袋密封备用；采用等量递增法，将玄明粉与其它药粉研匀、过筛；取以上混合均匀后的药粉，采用胶囊分装器装入胶囊中。

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