CN1264500C - 治疗肺心病及能量补充的脂肪乳输液及其生产方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供一种治疗肺心病及能量补充的脂肪乳输液，包括药物有效成分、药用辅料及乳化剂，其特征在于每瓶输液含有异佛司可林0.1～0.8mg，配以适量药用辅料及乳化剂制成医药上可接受的脂肪乳输液。产品稳定、可靠，无刺激性，各项指标完全符合注射要求，经与复方丹参对比试验，在缩小梗塞范围，缓解缺血ST段抬高和降低血清CPK和LDH方面优于复方丹参组。
Description
技术领域
本发明涉及一种具有调节磷酸二酯酶(PDE)蛋白质活性的治疗肺心病和能量补充相结合的脂肪乳输液及其生产方法。
背景技术
在二十世纪七十年代，德国和印度学者从印度孟买采集到毛喉鞘蕊花植物(Coleus Forskohlii)，并从中分离到生理活性极强的劳丹烷型二萜化合物——佛司可林(forkolin)及其类似化合物。经药理研究证实，佛司可林为目前所知最强的腺苷酸环化酶激活剂，它不通过抑制磷酸二酯酶，而是直接提高细胞内的cAMP浓度产生生理活性，其浓度在10-9g/ml时就具有活性。由于该类化合物表现出明显的降压和强心活性，在治疗心血管疾病、充血性心力衰竭、肿瘤转移、支气管哮喘、皮肤疾病等方面疗效显著，开发前景较好。我国在1989年于云南会泽县采集到该种植物，经鉴定，确认滇产植物和印度植物为同一种植物，其所含的化合物以异佛司可林为主。目前已开发的制剂仅有复方制剂——鞘蕊苏口服液，已不能满足市场的需求。
发明内容
本发明的目的在于提供一种对肺心病具有较好的治疗作用，同时还能补充能量的异佛司可林脂肪乳输液及其生产方法。
本发明通过下列技术方案实现：所述异佛司可林脂肪乳输液，包括药物有效成分、药用辅料及乳化剂，其特征在于每瓶输液含有异佛司可林0.1～0.8mg，配以适量药用辅料及能量剂和乳化剂制成医药上可接受的脂肪乳输液。
所述能量剂为提供高能的脂肪酸或其衍生物，脂肪酸或其衍生物为饱和脂肪酸或不饱和脂肪酸或必需脂肪酸中的一种或几种，具体是大豆油、花生油、精炼米糠油、小麦胚芽油、芝麻油、棉籽油、月见草油、紫苏油、沙棘油、红花油、亚麻籽油、玉米油、葡萄籽油、沙蒿籽油、青刺果油、深海鱼油、油酸、棕榈酸、硬脂酸、亚油酸、α-亚麻酸、γ-亚麻酸、多不饱和脂肪酸、二十碳五烯酸及其酯、二十二碳六烯酸及其酯、甘油中的一种或几种。
所述乳化剂为卵磷脂、脑磷脂、大豆磷脂、黄原胶、蔗糖酯、低酯果胶、阿拉伯胶、人参皂苷、西洋参皂苷、三七皂苷、绞股蓝皂苷中的一种或几种。
所述药用辅料为不影响脂肪的乳化及稳定性的其他营养剂或治疗药剂，具体是天门冬氨酸、精氨酸等氨基酸中的一种或几种，和/或氯化钙、氯化钾、硫酸锌、硫酸锰等微量元素中的一种或几种。
本发明所述鞘蕊苏提取物通过下列现有技术中的提取方法制得：
1、将毛喉鞘蕊苏干品打成粗粉，用95％的乙醇按9倍、7倍、7倍、7倍的量依次进行热回流提取，每次提1小时，合并提取液，浓缩至50％的量；
2、按溶液量的0.1％(质量比)加入活性炭脱色，用短的硅胶柱除杂一次，浓缩至5％的量(浓缩致干得含异佛司可林10％的产物)；
3、在搅拌下加入8倍量的氯仿或二氯甲烷，在5—10℃放置过夜，分离出氯仿或二氯甲烷层后，过滤，真空浓缩致干，得含异佛司可林80％的提取物；
4、在硅胶柱上分离，用下列溶剂洗脱流份：石油醚(沸点60-80℃)，石油醚-苯混合物，苯、苯-乙酸乙酯混合物；
5、收接苯-乙酸乙酯洗脱流份，真空浓缩致干，干燥物在乙酸乙酯-石油醚(沸点60-80℃)中重结晶，得无色结晶异佛司可林，mp208-211℃，收率为0.03％。
所述毛喉鞘蕊苏干品为毛喉鞘蕊苏的根。
选择本发明的各工艺步骤，可得到含异佛司可林(劳丹烷型二萜化合物)10％-80％的鞘蕊苏提取物。
本发明所述鞘蕊苏提取物还可通过下列现有技术的提取方法制得：用超临界(SC-CO2)提取方法提取异氟司可林。溶剂可选用CO2、CO2夹带乙醇、CO2夹带甲醇等，萃取温度45～65℃，萃取压力30～50Mpa，解析压力8～14Mpa，解析温度42～67℃。优点在于方法属于洁净生产，提取物中残留溶剂少。严格控制条件和夹带溶剂的量可以得到异佛司可林。
本发明提供的异佛司可林脂肪乳输液的生产方法包括以下步骤：
1、异佛司可林溶于制备所用的药用辅料的油脂中，并注意使其完全溶解；
2、将乳化剂溶于水或油脂中；
3、将异佛司可林油脂及油溶乳化剂或水溶乳化剂混合后，于50～80℃打碎成粗乳；
4、将粗乳迅速冷却至20℃以下，再进一步乳化，得细分散的亚微乳(即脂肪乳)；
5、调节pH值，滤除粗乳滴与碎片后，滤液分装，扎盖，得脂肪乳输液产品；
6、将所得制剂预热，在121℃下灭菌15分钟，或用旋转灭菌器灭菌，冲热水逐渐冷却，阴凉处保存。
上述各步骤均在氮气保护下进行，配液过程在100级的条件下进行。
用本法制备的异佛司可林脂肪乳输液经实验表明：
一、稳定性：在常温下该脂肪乳输液放置1年，产品稳定可靠，各项指标均合格，完全符合注射用的要求。
二、血管刺激性试验：用大白兔做刺激性实验，该脂肪乳输液的刺激性为0级，即无明显变化。
实施例1
异佛司可林脂肪乳，配方：
异佛司可林 0.1g
大豆油 7500g
甘油 1250g
大豆磷脂 750g
制备工艺：在100级的条件下，将异佛司可林先溶于适量的甘油中，并注意使其完全溶解。在氮气保护下，将大豆磷脂加入注射用水20000ml，再加入异佛司可林甘油液、大豆油，补加注射用水至50000ml。于70～80℃用组织打碎机制得粗乳。将粗乳迅速冷却至20℃以下，再用两步高压乳匀机乳化，即得细分散的亚微乳(脂肪乳)。用4号垂熔漏斗过滤，精滤液送入分装机，按每瓶50ml分装，扎盖、包装、检验、合格、的成品。可制得1000瓶50ml∶0.1mg之规格的异佛司可林脂肪乳输液成品。
实施例2
异佛司可林脂肪乳，配方：
异佛司可林 0.2g 红花油 6000g
甘油 1000g 大豆磷脂 700g
制备工艺：在100级的条件下，将异佛司可林先溶于适量的甘油中，并注意使其完全溶解。在氮气保护下，将大豆磷脂加入注射用水20000ml，再加入异佛司可林甘油液、红花油，补加注射用水至50000ml。于70～80℃用组织打碎机制得粗乳。将粗乳迅速冷却至20℃以下，再用两步高压乳匀机乳化，即得细分散的亚微乳(脂肪乳)。用4号垂熔漏斗过滤，精滤液送入分装机，按每瓶50ml分装，扎盖、包装、检验、合格、的成品。可制得1000瓶50ml∶0.2mg之规格的异佛司可林脂肪乳输液成品。
实施3
异佛司可林脂肪乳，配方：
异佛司可林 0.1g 芝麻油 6500g
月见草油 1000g 甘油 1200g
大豆磷脂 700g
制备工艺：在100级的条件下，将异佛司可林先溶于适量的甘油中，并注意使其完全溶解。在氮气保护下，将大豆磷脂加入注射用水20000ml，再加入草乌甲素甘油液、月见草油、芝麻油，补加注射用水至50000ml。于70～80℃用组织打碎机制得粗乳。将粗乳迅速冷却至20℃以下，再用两步高压乳匀机乳化，即得细分散的亚微乳(脂肪乳)。用4号垂熔漏斗过滤，精滤液送入分装机，按每瓶50ml分装，扎盖、包装、检验、合格、的成品。可制得1000瓶50ml:0.1mg之规格的异佛司可林脂肪乳输液成品。
实施4
异佛司可林脂肪乳，配方：
异佛司可林 0.4g 大豆油 7500g
γ-亚麻酸 1000g 甘油 1250g
大豆磷脂 50g
制备工艺：在100级的条件下，将异佛司可林先溶于适量的甘油中，并注意使其完全溶解。在氮气保护下，将大豆磷脂加入注射用水20000ml，再加入异佛司可林甘油液、大豆油、γ-亚麻酸，补加注射用水至50000ml。于60～70℃用组织打碎机制得粗乳。将粗乳迅速冷却至20℃以下，再用两步高压乳匀机乳化，即得细分散的亚微乳(脂肪乳)。用4号垂熔漏斗过滤，精滤液送入分装机，按每瓶50ml分装，扎盖、包装、检验、合格、的成品。可制得1000瓶50ml:0.4mg之规格的异佛司可林脂肪乳输液成品。
实施例5
异佛司可林脂肪乳，配方：
异佛司可林 0.6g 大豆油 7500g
二十二碳六烯酸及其酯 500g 维生素E 100g
甘油 1250g 卵磷脂 650g
制备工艺：在100级的条件下，将异佛司可林先溶于适量的甘油中，并注意使其完全溶解。在氮气保护下，将卵磷脂加入注射用水20000ml，再加入异佛司可林甘油液、大豆油、二十二碳六烯酸乙酯，补加注射用水至50000ml。于55～60℃用组织打碎机制得粗乳。将粗乳迅速冷却至20℃以下，再用两步高压乳匀机乳化，即得细分散的亚微乳(脂肪乳)。用4号垂熔漏斗过滤，精滤液送入分装机，按每瓶50m1分装，扎盖、包装、检验、合格、的成品。可制得1000瓶50ml∶0.6mmg之规格的异佛司可林脂肪乳输液成品。
实施例6
异佛司可林脂肪乳，配方：
异佛司可林 0.2g 大豆油 7500g
沙棘油 600g 甘油 1250g
脑磷脂 650g 三七总皂苷 100g
制备工艺：在100级的条件下，将异佛司可林先溶于适量的甘油中，并注意使其完全溶解。在氮气保护下，将脑磷脂、三七总皂苷加入注射用水20000ml，再加入异佛司可林甘油液、大豆油、沙棘油，补加注射用水至50000ml。于70～75℃用组织打碎机制得粗乳。将粗乳迅速冷却至20℃以下，再用两步高压乳匀机乳化，即得细分散的亚微乳(脂肪乳)。用4号垂熔漏斗过滤，精滤液送入分装机，按每瓶50ml分装，扎盖、包装、检验、合格、的成品。可制得1000瓶50ml∶0.2mg之规格的异佛司可林脂肪乳输液成品。
实施例7
异佛司可林脂肪乳，配方：
异佛司可林 0.8g 大豆油 7500g
八种必需氨基酸混合物 400g 甘油 250g
大豆磷脂 750g
制备工艺：在100级的条件下，将异佛司可林先溶于适量的甘油中，并注意使其完全溶解。在氮气保护下，将大豆磷脂八种必需氨基酸混合物加入注射用水20000ml，再加入异佛司可林甘油液、大豆油，补加注射用水至50000ml。于70～80℃用组织打碎机制得粗乳。将粗乳迅速冷却至20℃以下，再用两步高压乳匀机乳化，即得细分散的亚微乳(脂肪乳)。用4号垂熔漏斗过滤，精滤液送入分装机，按每瓶50ml分装，扎盖、包装、检验、合格、的成品。可制得1000瓶50ml∶0.8mg之规格的异佛司可林脂肪乳输液成品。
本发明提供的异佛司可林脂肪乳输液经药学研究其结果如下：
1、脂肪乳的稳定性
将实施例1、2、3、4、5、6、7七个样品在室温下避光保管，放置1、2、3、6、12个月，按时检查，每瓶外观基本不变，有效成分经检验也未发生变化。因此，初步认为该脂肪乳的各种处方均可达到1年左右的保质期。
质量标准中含量测定和鉴别等参照云南省1996年药品标准集中鞘蕊苏口服液。结果见表1。
2、异佛司可林脂肪乳输液的刺激性试验
取健康家兔4只，重量：2.0～2.2kg/只，雌雄各半，分为两组，分别在其左右腿股四头肌上注射异佛司可林脂肪乳输液1ml(实施例5)，药后48h处死兔子，剖检股四头肌，纵向切开观察注射局部肌肉刺激反应，并按表2换算出相应的反应级。
表1、脂肪乳稳定性试验结果
| 样品 | 样品含量、鉴别 | ||||
| 1月 | 2月 | 3月 | 6月 | 12月 | |
| 例1例2例3例4例5例6例7 | 合格合格合格合格合格合格合格 | 合格合格合格合格合格合格合格 | 合格合格合格合格合格合格合格 | 合格合格合格合格合格合格含量略降 | 合格合格含量略降合格合格合格略降 |
结果表明该发明制备的样品，经过初步稳定性考察，产品质量基本稳定，可达一年以上。
表2、局部肌肉刺激反应级表：
| 反应级 | 刺激反应 |
| 012345 | 无明显变化轻度充血，其范围小于0.5～1.0cm中度充血，其范围小于0.5～1.0cm重度充血，伴有肌肉变性出现坏死，有褐色变性出现广泛性坏死 |
结果：异佛司可林脂肪乳输液的刺激性为0级，即无刺激性。
3、对离体豚鼠气管条的作用
药物：实施例1和6
动物：豚鼠，体重270±20g
离体豚鼠气管条的制备及检测：将豚鼠击头致昏，迅速剥取气管，剪成2×30mm的螺旋条。将螺旋条悬挂于盛有20mlKrebs液(37.0±0.5℃，pH7.4±0.5)的离体气管测定仪浴槽中，两端分别连在张力换能器和浴槽底部的通气钩上，通氧气，静息负荷4.5g，螺旋条张力变化由连接于换能器的记录仪(U-135C，Shimadzu)记录。每20分钟换液一次，平衡1小时后开始试验。加入组胺(终浓度1.0μg/ml)激动，待最大收缩峰时累积加入不同浓度的药物，测定累积量效关系，用非线性回归法计算药物抑制组胺诱导离体气管条收缩的半数抑制率(IC50)。
结果为：对离体豚鼠气管条的IC50分别为实施例1为8.2μg/ml实施例6为7.9μg/ml。
4、异佛司可林脂肪乳的活血作用
以等体积NS和复方丹参输液分别作为阴性和阳性对照，异佛司可林脂肪乳拮抗垂体后叶素所致离体豚鼠心脏冠脉流量减少(p＜0.01)呈量效关系，优于复方丹参组。在麻醉大鼠结扎左冠状动脉前降支心肌缺血模型上，异佛司可林脂肪乳0.1、0.2mg/kg较NS对照组明显缩小梗塞范围，缓解缺血ST段抬高和降低血清CPK和LDH方面优于复方丹参组。沙土鼠脑缺血再灌损伤模型，异佛司可林脂肪乳0.1、0.2mg/kg与复方丹参注射液2000mg/kg均显示降低缺血脑水肿和含钙量。
Claims (1)
1、一种治疗肺心病及能量补充的脂肪乳输液，其特征在于每瓶输液含有异佛司可林0.1～0.8mg，以及适量的天门冬氨酸、精氨酸、氯化钙、氯化钾、硫酸锌、硫酸锰中的一种或几种药用辅料，和适量的大豆油、花生油、精炼米糠油、小麦胚芽油、芝麻油、棉籽油、月见草油、紫苏油、沙棘油、红花油、亚麻籽油、玉米油、葡萄籽油、沙蒿籽油、青刺果油、深海鱼油、油酸、棕榈酸、硬脂酸、亚油酸、α-亚麻酸、γ-亚麻酸、二十碳五烯酸及其酯、二十二碳六烯酸及其酯、甘油中的一种或几种能量剂，及适量的卵磷脂、脑磷脂、大豆磷脂、黄原胶、蔗糖酯、低酯果胶、阿拉伯胶、人参皂苷、西洋参皂苷、三七皂苷、绞股蓝皂苷中的一种或几种乳化剂。
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