CN1946415A - 治疗肥胖症及相关代谢综合征的制剂 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种治疗肥胖症及相关代谢综合征的制剂。该制剂是一种专门选择的植物提取物的组合：含有表没食子儿(EGCG)的绿茶提取物、毛喉鞘蕊花提取物、白桦提取物和瓜拉那或巴拉圭茶提取物。根据体内和体外的临床研究确认，本发明的制剂有望用于治疗所有已知类型的肥胖症及相关代谢综合征。除了体重加速降低以外，本发明制剂的一个最重要的优点是能防止减轻体重治疗结束后体重的恢复。

Description

治疗肥胖症及相关代谢综合征的制剂
本发明涉及一种治疗肥胖症及相关代谢综合征的制剂。
在大多数的国家，肥胖症正以令人担忧的速率增加。现在公认这种发展使2型糖尿病、某种程度上的心血管疾病、高血压和癌症的发病率急剧增加，已知所述疾病是使得平均寿命减少数年的代谢综合征。在20世纪后半段期间，肥胖症的速率增长了5-10倍，而且包括以前遭遇的营养不良是最大问题的远东和亚洲的国家。肥胖症流行非常迅速地发展，是现代世界国家的最大健康问题。
治疗肥胖症可用的许多方法仅能导致体重的暂时减轻，在结束饮食治疗后，患者将面临体重的快速恢复。减轻体重疗法主要涉及增加运动-身体锻炼并且减少卡路里的摄入。饮食的中断会伴随体重的恢复，被称作jo-jo效应。伴随着基于卡路里限制的体重减轻计划的继续而增加的困难，以及快速的体重反弹，被认为是由代谢率和热产生的降低而造成的。该降低取决于身体对变化的能量平衡及减少的食物摄入的适应。对低卡路里摄入的适应包括交感神经系统的活性降低和甲状腺激素的代谢改变(以产生低活性形式的这些激素)等。降低肾上腺素能神经系统的活性并改变活性形式的甲状腺激素的浓度会导致脂肪酸动员作用和氧化作用的减少以及解偶联蛋白UCP 1-3的活性/表达的降低。代谢率的降低是90％以上的减重患者恢复起始体重而使肥胖症治疗的成功率低的一个主要原因。
考虑到这些已知的事实，不难发现治疗肥胖症的其他方法是要努力增加代谢率。给予各种热产生性药物时，会更快速燃烧主要以脂肪形式储存在身体中的卡路里，从而使体重减轻。但是，那些治疗经常会具有负面的副作用，并且在停止治疗后患者的体重会恢复至治疗前的起始值。
不同类型的植物提取物经常被用作肥胖症饮食疗法的辅助物。绿茶提取物即是目前所用的一种。(绿茶，Camellia sinensis)包括大量儿茶素多酚，主要是表没食子儿(epigallocatechin gallate)-EGCG。表没食子儿是非常强的抗氧化剂，它还可以降低食欲从而减少食物的摄入(参见Am.J.Clin.Nutr 2000，72，1232-1234页)。绿茶提取物已被描述为抑制碳水化合物和脂质的消化，并且显示强的抗炎活性。关于绿茶活性的热产生效应见Am.J.Chin.Nutr.1999，70，1040-1045页的描述。作者报导富含多酚类和咖啡因的提取物可有效并显著地增加能量的消耗和脂肪的氧化。
另一种非常流行的治疗植物是南美洲生长的一种叫巴拉圭茶(Yerba Mate)(Paraguay，Ilex paraguariensis)的草药，其含有三萜类、咖啡因和咖啡因样化合物。在整个美洲，Ilex paraguariensis通常以茶或浸剂(infusion)的形式使用，甚者比咖啡还常用。在德国，巴拉圭茶的叶以水性浸剂剂型用于治疗泌尿道和头痛。含有巴拉圭茶的叶的制剂也可用于治疗精神及身体疲劳，含有巴拉圭茶叶的制剂还可在减轻体重计划中作为口服或局部用增补剂。巴拉圭茶的药物活性归因于咖啡因、绿原酸和咖啡因样多酚类。
含有大量咖啡因和其它多酚类-绿原酸(CGA)的另一种植物-瓜那拉(Guarana)(Paulinia cupana，P.sorbolis)，也显示出了类似的体重减轻活性。根据Hurel，J.P.1993(FR2712191A1)，瓜那拉提取物中所含的咖啡因是对体重减轻有重大作用的主要物质。但是，单独使用巴拉圭茶或瓜那拉仅会产生短暂效应，并且观察到完成治疗后体重会立即增加。
美国专利文件No.5804596公开了毛喉鞘蕊花(Coleus Forskholii)的根提取物(ForsLean)的活性。该提取物中含有活性物质-福斯高林(forskolin)(二萜福斯高林)。二萜福斯高林活性的生物学机理广泛地描述在医学文献中并且已经完成了许多临床评定。那些评定涉及二萜福斯高林的不同活性，例如支气管松解(broncholytic)(用于治疗支气管哮喘)，动脉舒张(用于治疗高血压和心血管系统病症)，治疗青光眼和阳萎。对大鼠进行的研究显示低剂量的二萜福斯高林是无效的。只有使用非常高的剂量才引起明显的体重减轻。但是，人在这种高剂量下会引起低血压效应以及对心肌有害的高变力性活性。
如同上述草药，人们没有对白桦叶(Betula Alba，betulae folium，Batulapendula Roth)的药理学活性进行过广泛的研究，但是它在欧洲各国早已被广泛使用。白桦叶含有约2-3％的黄酮糖苷类、以及三萜醇类和酯类，先前曾被认为是皂角苷。新鲜的白桦叶还含有约0.5％的抗坏血酸。已知白桦叶的水提物是温和的利尿剂，并且用于冲洗尿道，除去沙状结石并预防尿道发炎。它还可以口服。
还可以使用以商标Xenical(美国专利No.4598089)销售的奥利司他(Orlistat，[2S-[2a(R*)，3b]]N-甲酰-L-亮氨酸1-[(3-己基-基-4-氧-2-氧杂环丁烷基)-甲基]-十二烷基酯)治疗人肥胖。这种药物的每日剂量是含有120mgOrlistat的三粒胶囊。奥利司他所诱发的脂肪酶活性的降低意味着30％食用的脂肪没有经过分解就通过了消化道而且未被吸收。但是，该药物出现一些副作用，例如疲劳、头痛、胃痛、油性腹泻(oily diarrheas)、产气和胃肠气胀。其不适合于儿童，并且孕妇和母乳喂养期的妇女也不应使用。
本发明的目的是提供一种治疗人肥胖症的组合物，其可以有效地加速减轻体重，其特点是不出现较多的副作用，并且可在减肥期间有助于维持较低的体重。
令人惊讶的是，已经发现不同草药及植物提取物的特定组合比每一个单一组分更加有效。该组分呈现出共同(协同)地增强混合物的两种主要作用，即，生热作用(增加代谢率)，和脂肪吸收的减少。
根据本发明，治疗肥胖症及相关代谢综合征的制剂，包括选定的植物提取物的组合，其组成如下：
a)20-90％重量的绿茶提取物，其含有大于70％的儿茶素，优选地含有表没食子儿(EGCG)，
b)2-30％重量的毛喉鞘蕊花(Coleus forskholii)提取物，其含有至少10％的二萜福斯高林，
c)5-58％重量的巴拉圭茶(Yerba Mate)提取物，其含有2-4％的咖啡因和绿原酸(CGA)，
d)7.5-45％重量的白桦(Betula alba)提取物，其含有至多3％的黄酮类化合物(flavonide)。
在另一实施方案中，使用瓜拉那(Guarana)提取物替代巴拉圭茶提取物。使用下列组成的制剂：
a)20-80％重量的绿茶提取物，其含有大于70％的儿茶素，优选含有表没食子儿(EGCG)，
b)2-30％重量的毛喉鞘蕊花提取物，其含有至少10％的二萜福斯高林，
c)5-50％重量的瓜拉那提取物，其含有大于8％的咖啡因和咖啡因样多酚(绿原酸-CGA)，
d)7.5-45％重量的白桦提取物，其含有至多3％的黄酮类化合物。
本发明的制剂可以进一步包含有效量的白菜豆(Phaseolus Vulgaris)的植物提取物。
优选地，绿茶提取物是通过在低温减压下水和/或乙酸乙酯+水提取而获得的提取物。
在另一优选的实施方案中，绿茶提取物是通过在低温减压下醇提取或在油脂溶剂的存在下进行的提取而获得的提取物，其中油脂溶剂例如选自甲醇-氯仿混合物、醇醚和去污剂。
在一个实施方案中，绿茶提取物包含至少30％的EGCG。在另一个实施方案中，绿茶提取物包含至少50％的EGCG，并且在另一个实施方案中绿茶提取物包含至少80％的EGCG。
根据剂量形式，本发明的制剂可以包含非活性的赋形剂或填充剂，其选自二氧化硅、硬脂酸镁、月桂基硫酸盐、其它表面活性剂，所述其它表面活性剂例如选自：羧甲基纤维素钠、羟丙基甲基纤维素和微晶纤维素，抗结块剂例如磷酸二钙；以及形成胶囊壳的材料。
根据对动物和人进行的体内和体外的研究，应用本发明的制剂对加速体重减轻是有效的。
除了加速体重减轻以外，本发明制剂的一个最重要的优点是能防止减重治疗结束后体重的恢复。该制剂还呈现出降血脂和抗高血压效果。
本发明可以使用的制剂形式为浸剂、茶、胶囊、片剂、口香糖和可以溶解在水中的粉剂。
对于人而言，制剂的每日剂量等于：
250-2000mg绿茶提取物，
20-300mg白桦提取物，
30-400mg巴拉圭茶或
20-350mg瓜拉那，
30-600mg毛喉鞘蕊花。
在制剂中加入白菜豆提取物的情况下，对于人的每日剂量为500-4000mg白菜豆提取物。
以下实施例和附图用来进一步阐述本发明：
图1显示本发明制剂和Xenical制剂抑制脂肪酶活性的比较结果。
图2A显示膳食补充本发明制剂或巴拉圭茶、瓜拉那、毛喉鞘蕊花、白桦和绿茶(EGCG)的纯提取物12周后，成长的大鼠体重增加减慢的比较结果。
图2B显示膳食补充本发明制剂或巴拉圭茶、瓜拉那、毛喉鞘蕊花、白桦和绿茶(EGCG)的纯提取物12周后，大鼠体重平均变化的比较结果。
图3显示经本发明制剂与巴拉圭茶、瓜拉那、毛喉鞘蕊花、白桦和绿茶(EGCG)的纯提取物治疗12周后，各组大鼠平均食物摄入量的比较结果。
图4显示本发明制剂对12名健康志愿受试者静息代谢率的影响。
图5显示连续14周食用低卡路里膳食补充本发明制剂的患者，与食用同样低卡路里膳食补充安慰剂的患者之间的体重变化(％)比较结果(该研究遵循优质临床规范的条例，并且是在大学的医院中进行的)。
图6显示低卡路里膳食补充本发明制剂或安慰剂14周后身体脂肪重量的减少(kg)。
图7显示低卡路里膳食补充本发明制剂或安慰剂14周后LDL血浆胆固醇浓度的降低(mg/dl)。
图8显示低卡路里膳食补充本发明制剂或安慰剂14周后总血浆胆固醇浓度的降低(mg/dl)。
图9显示低卡路里膳食补充本发明的制剂或安慰剂14周后总血浆甘油三酯浓度的降低(mg/dl)。
实施例1胶囊组合物
本发明的制剂可以胶囊的形式给药。胶囊组合物的一个实施例如下所示。
绿茶提取物                325mg，
白桦                      30mg，
巴拉圭茶                  30mg，
毛喉鞘蕊花                10mg，
活性物质的总重            395mg，
二氧化硅                  12mg，
硬脂酸镁                  5mg，
月桂基硫酸盐              5mg，
补充组分的总重            22mg，
胶囊壳                    95mg，
胶囊的总重                512mg。
实施例2胶囊组合物
胶囊组合物的另一个实施例如下所示。
绿茶提取物                325mg，
白桦                      30mg，
巴拉圭茶                  30mg，
毛喉鞘蕊花                10mg，
活性物质的总重            395mg，
二氧化硅                  12mg，
硬脂酸镁                  5mg，
补充组分的总重            17mg，
胶囊壳                    95mg，
胶囊的总重                507mg。
实施例3脂肪酶活性的抑制
通过降低脂肪的消化以及脂肪的吸收，可以治疗人肥胖症。脂肪必须在它们被生物体吸收前被脂肪酶分解。抑制脂肪酶的活性会引起脂肪吸收的显著降低，从而减少卡路里的摄取量。该机理说明了Roche的抗肥胖制剂Xenical(Orlistat)的活性。
图1显示了本发明制剂、不同浓度Xenical(0.5-100mg)在37℃的温度下经30、45和60分钟后对胰脂肪酶活性的体外影响的比较结果。本发明的制剂的组成呈现于下面表1中：
表1
  组分   ％(重量)
  绿茶提取物   82.3
  毛喉鞘蕊花提取物   2.5
  巴拉圭茶提取物   7.6
  白桦提取物   7.6
在本发明的制剂的情况下，脂肪酶的活性在30分钟后即降低。在较低浓度(低至30mg)的本发明制剂的情况下，使脂肪酶活性大量降低的时间增至45-60分钟。获得脂肪酶活性降低的最大值大约等于80％。虽然Xenical(Orlistat)抑制脂肪酶活性的作用强于本发明制剂，并且在10mg的浓度下经45和60分钟后即可完全抑制脂肪酶的活性，但是其也会导致在此所述的负面的副作用。
实施例4本发明制剂及其组分对大鼠体重增加的影响
进行该研究，是为了证明与用本发明制剂的单独组分喂养的组相比较本发明制剂(具有表1所示的组成)对实验大鼠重量的影响。
8周龄的雌性Wistar大鼠(初始重量173-209g)72只，于控制温度和湿度的条件下，以6只大鼠为一笼分组饲养7天(12h/12h白天/黑夜循环)。适应七天后，将挑选出用于实验的健康大鼠分为6组，每一组分别喂养下述一种物质：本发明制剂、毛喉鞘蕊花、白桦、巴拉圭茶、绿茶提取物(EGGC)和瓜拉那。以溶液的形式经口(通过强饲法)施予这些物质。实验期间，使用SsniffR(购自Spezialditen GmbH，德国)-合乎标准的粒状食物(pellet-chow)和市民用水(municipal water)喂养动物。按照相应于人每日剂量计算出的剂量，如表2所示。
表2
  物质   每日剂量(mg)
  本发明的制剂   6.95
  毛喉鞘蕊花   0.17
  白桦   0.5
  巴拉圭茶   0.5
  EGCG   5.33
  瓜拉那   0.42
每周测量体重一次并且记录。
观察Wistar大鼠12周，证明本发明制剂治疗组大鼠的体重增加处于最低水平。增加体重的均值如表3和图2B所示。
表3
  用以下物质治疗的组   体重增加的均值(g)
  本发明制剂   59.8
  毛喉鞘蕊花   78.2
  白桦   76.7
  巴拉圭茶   71.0
  EGCG   73.9
  瓜拉那   68.7
整个实验中大鼠体重的增加(％)如图2A所示。
另外，还测量了适宜组中大鼠食用粒状食物的平均量。结果如图3所示。非常清楚的是，本发明制剂治疗组大鼠的平均食物摄入量是最低的。
该实验证明，本发明制剂中存在的天然物质的组合对于降低大鼠体重是有效的，并且比它的单独成分作用更强。
实施例5本发明制剂对人的影响
本发明制剂的有益性质已经在对健康志愿者进行的研究中得以证实。本研究的目的是检验本发明制剂的安全性及功效，并且检查本发明制剂作为食品增补剂对静息代谢率的影响。三天后，治疗组的平均静息代谢率从4.3±0.2增加至4.8±0.2kJ/min(图4)，而运动代谢率没有变化(未给出数据)。
另一个对人进行的研究是双盲、安慰剂对照的临床研究，是在优质临床规范(GCP)下进行的以检查低卡路里饮食(1000千卡/天)患者的体重、身体脂肪重量的减少，非脂肪体重的增加(体形改善)，血浆LDL胆固醇、总胆固醇和血浆甘油三酯浓度的降低。该研究持续14周。本发明制剂的组成见下面的表4：
表4
  组分   ％(重量)
  绿茶提取物   79.5
  毛喉鞘蕊花提取物   2.4
  瓜拉那提取物   6.2
  白桦提取物   11.9
将完成研究的48名肥胖患者分为两组，来考察本发明制剂对他们的影响。两组都接受低卡路里的饮食(1000千卡/天)，但是只有一个组的饮食补充了本发明制剂(“治疗组”)。
14周后，对照组的体重减少为6.06％，接受本发明制剂的治疗组的体重减少为9.28％(图5)。那些值用千克表示，各自等于5.54kg和8.51kg。该两组间的差异为53.6％。差异具有统计学上的显著性。
对照组身体脂肪重量的减少等于-4.0kg，而治疗组为-6.6kg(图6)。同时，分别观察到对照组的LDL血浆胆固醇浓度降低了1.58mg/dl，而治疗组的降低了6.08mg/dl(图7)，和总血浆胆固醇分别降低了3.92mg/dl和19.42mg/dl(图8)。在治疗组中，胆固醇浓度的降低伴随着血浆甘油三酯浓度降低了6.63mg/dl，而对照组的甘油三酯浓度却增加了1.42mg/dl(图9)。
上述研究证实了：
a)本发明制剂在对肥胖症的饮食治疗过程中可以加速体重减轻。
b)本发明制剂含有的活性成分之间彼此相互协同增效，因此它们的混合物的效果显著地大于任何单独组分的效果。

Claims (16)

1、治疗肥胖症及相关代谢综合征的制剂，其含有植物提取物的组合，其特征在于该制剂的组成如下：
a)20-90％重量的绿茶提取物，其含有大于70％的儿茶素，优选含有表没食子儿(EGCG)，
b)2-30％重量的毛喉鞘蕊花(Coleus forskholii)提取物，其含有至少10％的二萜福斯高林，
c)5-58％重量的巴拉圭茶提取物，其含有2-4％的咖啡因和绿原酸(CGA)，
d)7.5-45％重量的白桦(Betula alba)提取物，其含有至多3％的黄酮类化合物。
2、根据权利要求1的制剂，其特征在于该制剂进一步包含有效量的白菜豆(Phaseolus Vulgaris)的植物提取物。
3、根据权利要求1或2的制剂，其特征在于绿茶提取物是通过在低温减压下水和/或乙酸乙酯与水提取而获得的提取物。
4、根据权利要求1或2的制剂，其特征在于绿茶提取物是通过在低温减压下醇提取或在油脂溶剂的存在下进行的提取而获得的提取物，其中油脂溶剂例如选自甲醇-氯仿混合物、醇醚和去污剂。
5、根据权利要求3或4的制剂，其特征在于绿茶提取物包含至少30％的EGCG。
6、根据权利要求3或4的制剂，其特征在于绿茶提取物包含至少50％的EGCG。
7、根据权利要求3或4的制剂，其特征在于绿茶提取物包含至少80％的EGCG。
8、根据权利要求1-7任一项的制剂，其特征在于该制剂进一步含有非活性的赋形剂或填充剂，其选自二氧化硅、硬脂酸镁、月桂基硫酸盐、其它表面活性剂，所述其它表面活性剂例如选自羧甲基纤维素钠、羟丙基甲基纤维素和微晶纤维素，抗结块剂例如磷酸二钙；以及形成胶囊壳的材料。
9、治疗肥胖症及相关代谢综合征的制剂，其含有选定的植物提取物的组合，其特征在于该制剂的组成如下：
a)20-80％重量的绿茶提取物，其含有大于70％的儿茶素，优选含有表没食子儿(EGCG)，
b)2-30％重量的毛喉鞘蕊花提取物，其含有至少10％的二萜福斯高林，
c)5-50％重量的瓜拉那提取物，其含有大于8％的咖啡因和咖啡因样多酚(绿原酸-CGA)，
d)7.5-45％重量的白桦提取物，其含有至多3％的黄酮类化合物。
10、根据权利要求9的制剂，其特征在于该制剂进一步包含有效量的白菜豆(Phaseolus Vulgaris)的植物提取物。
11、根据权利要求9或10的制剂，其特征在于绿茶提取物是通过在低温减压下水和/或乙酸乙酯与水提取而获得的提取物。
12、根据权利要求9或10的制剂，其特征在于绿茶提取物是通过在低温减压下醇提取或在油脂溶剂的存在下提取而获得的提取物，其中油脂溶剂例如选自包括甲醇-氯仿混合物、醇醚和去污剂的组。
13、根据权利要求11或12的制剂，其特征在于绿茶提取物包含至少30％的EGCG。
14、根据权利要求11或12的制剂，其特征在于绿茶提取物包含至少50％的EGCG。
15、根据权利要求11或12的制剂，其特征在于绿茶提取物包含至少80％的EGCG。
16、根据权利要求9-15任一项的制剂，其特征在于进一步含有非活性的赋形剂或填充剂，其选自二氧化硅、硬脂酸镁、月桂基硫酸盐、其它表面活性剂，所述其他表面活性剂例如选自羧甲基纤维素钠、羟丙基甲基纤维素和微晶纤维素，抗结块剂例如磷酸二钙；以及形成胶囊壳的材料。
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