CN112675163A - 一类以环内过氧桥键倍半萜为母核的化合物在代谢相关脂肪性肝病中的用途 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一类以环内过氧桥键倍半萜为母核的化合物在代谢相关脂肪性肝病中的用途。该以环内过氧桥键倍半萜为母核的化合物具有如式I中的结构；其中，A为＝O，‑OH，‑OCH3，‑OCH2CH3或者‑OC4H5O3；该以环内过氧桥键倍半萜为母核的化合物用于制备治疗代谢相关脂肪性肝病的药物或组合物。本发明证明了一类以环内过氧桥键倍半萜为母核的化合物可改善肝细胞中线粒体的功能，增强其脂肪酸β氧化能力，从而可用于治疗因线粒体功能障碍导致的代谢功能紊乱，及因此导致的肝脏脂肪堆积、炎症发生和纤维化病变。
Description
技术领域
本发明涉及肝脏疾病治疗药物领域，具体涉及到一类以环内过氧桥键倍半萜为母核的化合物在代谢相关脂肪性肝病中的用途。
背景技术
具有环内过氧桥键倍半萜的化合物在医药方面的应用以青蒿素类化合物最为令人瞩目，青蒿素类化合物是当前治疗疟疾的一线用药。同时有大量的研究聚焦于青蒿素类化合物新功效的研究，涉及肿瘤、炎症、哮喘、皮肤病，红斑狼疮等多种疾病的治疗。但除了红斑狼疮进入了临床研究阶段，大部分的新适应症应用仅仅停留在一种现象的描述，还没有一种新的适应症能够获批临床。究其原因，上述的研究以药理现象为主，作用机制缺乏，因此很难找到各类化合物最适宜的疾病分型，从而不能展现出优于现有药物的效果。
精准药物治疗从属于精准医学,后者涵盖了精准诊断、精准治疗(包括精准药物治疗)和精准预防等多方面，其核心理念是依据客观有效的指标和证据，制定可靠的疾病防治方案及实施相应的医疗行为。传统临床治疗关注的是病史、主观检测等经验性证据与临床表象和治疗结果等的相关性，注重群体效应和统计效应，导致“群体化”和“标准化”的群体医学概念一统天下。精准医学则是根据患者个体特征制定治疗方案的个性化医疗模式，其“精准”体现在对个体疾病发生原因的精准确定，同时配合以作用机制明确的精准药物治疗。因此想要使青蒿素类化合物实现临床新适应症的应用，需建立在明确其在某一疾病领域的精确作用机制，从而确认其在该疾病的某一细分疾病谱的精确治疗效果。
发明内容
本发明旨在解决当前青蒿素类药物新应用的难题，创造性地验证了其在脂代谢相关脂肪肝病，特别是由于线粒体功能障碍，脂肪酸β氧化能力下降导致的脂肪性肝病的新应用。本发明公开了一类以环内过氧桥键倍半萜为母核的化合物在代谢相关脂肪性肝病中的用途。该以环内过氧桥键倍半萜为母核的化合物具有如式I中的结构：
其中，A为＝O，-OH，-OCH3，-OCH2CH3或者-OC4H5O3；以环内过氧桥键倍半萜为母核的化合物用于制备治疗代谢相关脂肪性肝病的药物或组合物。
进一步地，A为-OC4H5O3时，以环内过氧桥键倍半萜为母核的化合物为青蒿琥酯。
进一步地，A为＝O，-OH，-OCH3，或-OCH2CH3时，以环内过氧桥键倍半萜为母核的化合物分别为青蒿素、二氢青蒿素、蒿甲醚或蒿乙醚。青蒿素、青蒿琥酯、二氢青蒿素、蒿甲醚、蒿乙醚的化学结构式如下：
进一步地，以环内过氧桥键倍半萜为母核的化合物具有可调节肝细胞中线粒体的功能。
进一步地，可调节肝细胞中线粒体功能为可提高线粒体脂肪酸β氧化能力。
进一步地，代谢性相关脂肪性肝病包括因线粒体功能障碍，脂肪酸β氧化能力下降导致的肝脏病变。
进一步地，肝脏病变包括肝脏脂肪化、炎症和纤维化。
发明还公开了一种含有上述所述的式I结构的化合物的脂肪性肝病预防或者治疗药物。
以及公开了一种预防或者治疗脂肪性肝病的组合物，含有如上所述的式I结构的化合物或其药学上可接受的盐作为有效成分。
进一步地，含有一种或多种药学上可接受的载体、赋形剂或稀释剂。
本发明涉及如上所述的式I结构的化合物或者其药用盐在制备预防或治疗脂肪性肝病的产品中的用途。
进一步地，脂肪性肝病为因线粒体功能障碍，脂肪酸β氧化能力下降导致的肝脏病变；肝脏病变包括肝脏脂肪化、炎症和纤维化。
本发明的有效益果是：发现和证明了一类具有内过氧桥基团倍半萜母核的化合物，特别是以青蒿素为代表的一系列衍生物，可改善肝细胞中线粒体的功能，增强其脂肪酸β氧化能力，从而可用于治疗因线粒体功能障碍导致的代谢功能紊乱，及因此导致的肝脏脂肪堆积、炎症发生和纤维化病变。
以下将结合附图对本发明作进一步说明，以充分说明本发明的目的、技术特征和技术效果。
附图说明
图1是对照组、模型组和青蒿琥酯组中HepG2肝癌细胞中甘油三酯的含量柱状图。
图2是脂滴尼罗红染色图。左为模型组；右为青蒿琥酯组。
图3是脂滴相关CIDE系列基因的mRNA表达结果，CIDE基因表达与细胞中脂滴的大小相关，青蒿琥酯降低CIDE基因表达，可减少细胞中脂滴的体积，减少脂肪酸的含量。图3到图7中，各组与模型组比较，有显著差异的用*、**、***表示，其中*p<0.05，**p<0.01，***p<0.001，****p<0.0001。
图4是青蒿琥酯对AMPKα的mRNA表达水平的影响，AMP依赖的蛋白激酶，是生物能量代谢调节的关键分子，青蒿琥酯提高AMPKα的表达，表明可激活细胞内的能量代谢，消耗细胞内过量的脂肪酸。
图5是青蒿琥酯对AMPK-SREBP1c-ACC/SCD1/FAS通路的影响，SREBP1c-ACC/SCD1/FAS为细胞内脂质合成的上游关键基因，青蒿琥酯可降低该通路基因的表达，表明可抑制细胞中脂质合成，减少细胞中脂质含量。。
图6是青蒿琥酯对AMPK-CD36-CPT1通路的影响，CPT1基因是脂肪酸转运到线粒体的关键基因，青蒿琥酯提高CPT1的表达可加速线粒体内脂肪酸氧化，降低细胞内脂质含量。
图7是青蒿琥酯对PPARα和PPARγ的mRNA表达的影响。青蒿琥酯可显著提高PPARα和PPARγ的mRNA表达。过氧化物酶体增殖物激活受体α(PPARα)是一个重要的核受体，在维持机体能量代谢稳态方面发挥着重要作用。当机体处于营养缺乏状态，包浆中的PPARα会转移到细胞核中，入核的PPARα会促进下游参与脂肪酸氧化相关基因的表达从而促进脂肪酸氧化以保证机体正常的能量需求并维持肝脏脂代谢稳态。
图8是高脂高糖诱导小鼠肝脏病理切片，分别用HE和油红O染色。青蒿素可抑制高脂高糖饮食诱导的肝脏脂肪变。
图9是青蒿素对血清肝酶及小叶炎症、肝细胞气球样变的影响。其中，图a为对肝脏指数％(Liver index％)的影响，图b为对脂肪变(stetosis)的影响，图c为对炎症(inflammation)的影响，图d为对气泡变(balloonin)的影响，图e为对谷丙转氨酶(ALT)的影响，图f为对谷草转氨酶(AST)的影响，图g为对肿瘤坏死因子α(TNFα)的影响，图h为对白介素6(IL-6)的影响。图9～11中的Con、HFD和HFD+Art分别表示正常组、高脂组和高脂+青蒿素组。图9～11中，*表示p<0.05，**表示p<0.01，***表示p<0.001，****表示p<0.0001。
图10是小鼠肝脏中脂质代谢相关基因的表达水平，青蒿素干预可降低小鼠肝脏中脂质相关基因的表达，从而减少肝脏中脂质的合成。
图11是小鼠肝脏中自噬相关蛋白的表达情况，青蒿素干预可恢复小鼠线粒体自噬水平，从而使小鼠肝脏中线粒体的数量和质量维持在最佳状态，抑制高脂高糖诱导所致的线粒体损伤和肝脏病变。LC3表示自噬微管相关蛋白轻链3,TOR表示雷帕霉素靶点蛋白。
具体实施方式
以下通过具体的实施例对本发明的技术方案做进一步的描述。以下的实施例是对本发明的进一步说明，而不是限制本发明的范围。本发明所涉及的英文缩写标注见文尾表3。
实施例1
选用HepG2肝癌细胞(购自中科院细胞库)作为研究材料。HepG2肝癌细胞被广泛地应用在药理和毒理研究中，能表达许多分化的肝功能，如血浆蛋白质的合成和分泌，胆固醇和甘油三酯代谢，脂蛋白代谢和转运，胆汁酸合成，糖原合成或胰岛素信号传导等。
在培养基中添加游离脂肪酸(FFA)，可造成HepG2肝癌细胞内脂质积累，损伤线粒体功能，减少脂肪酸β氧化能力，从而导致脂滴数量增多，体积变大。用青蒿琥酯(购自江苏张家港威胜生物医药有限公司)处理后HepG2肝癌细胞内甘油三酯含量明显降低(如图1所示)，且大脂滴数量减少(如图2所示)。对照组的培养基中不添加FFA；模型组和青蒿琥酯组的培养基中添加有FFA，添加的量如图1所示。模型组中大脂滴的形成是肝细胞脂肪变性的重要标志。
实验方法：选取传代次数在20次以内的HepG2肝癌细胞，接种于12孔板，接种密度为3×105个/mL。接种24h后药物处理，分为3组，每组4孔。对照组为1％牛血清白蛋白加培养基；将含1％牛血清白蛋白和1mM/L游离脂肪酸的完全培养基作为高脂模型组；将含1％牛血清白蛋白、1mM/L游离脂肪酸和5μM/L的青蒿琥酯加完全培养基为青蒿琥酯组。处理24h后收集细胞，提取RNA，反转录为cDNA,应用实时定量qPCR技术检测3组细胞中CIDE系列基因、AMPK信号通路相关基因和PPAR信号通路相关基因的表达。涉及基因的引物序列见表1。
表1 qRT-PCR反应引物(人类)
1)HepG2肝癌细胞中与脂滴相关的DNA断裂因子相似蛋白(cell-death-inducingDNA-fragmentation-factor-like effector，CIDE)系列基因的表达情况
CIDE系列基因包括Cide-a基因、Cide-b基因和Cide-c基因，该系列基因的表达水平与脂滴大小呈正相关。通过试验检测Cide-a基因、Cide-b基因和Cide-c基因在对照组、模型组和青蒿琥酯组中的mRNA表达水平，发现青蒿琥酯组中Cide-a基因mRNA表达和Cide-b基因mRNA表达显著低于模型组，如图3所示。青蒿琥酯可降低CIDE系列基因表达，提示青蒿琥酯可通过增加脂肪酸β氧化减少脂滴大小。在图3中，展示了以对照组的CIDE系列基因mRNA表达量为1，其他组与对照组的相对mRNA表达量。
2)细胞中AMPK信号通路相关基因表达验证
青蒿琥酯能在一定程度上起到AMPK激活剂的作用。因此，在青蒿琥酯处理后，与模型组相比，青蒿琥酯组中HepG2细胞的AMPKα(PRKAA1)的mRNA水平显著上调(p＜0.01)，如图4所示。
青蒿琥酯对于AMPK-SREBP1c-ACC/SCD1/FAS信号通路的影响结果如图5所示。SREBP1c-ACC/SCD1/FAS为细胞内脂肪酸合成相关基因，青蒿琥酯可降低该通路基因表达，减少细胞中脂肪酸的合成，激活AMPK基因，可增加肝细胞中脂肪酸β氧化能力。
青蒿琥酯对AMPK-CD36-CPT1通路的影响试验显示：在青蒿琥酯处理后，与模型组相比，青蒿琥酯组中HepG2细胞的CPT-1的mRNA水平显著上调(p＜0.01)，如图6所示。CPT-1的表达增加，可加快脂肪酸转运进入线粒体氧化降解。
3)细胞中PPAR信号通路相关基因表达水平结果
在青蒿琥酯处理后，与模型组相比，青蒿琥酯组中HepG2细胞的PPARα和PPARγ的mRNA水平均显著上调(p＜0.001)，如图7所示。PPAR是影响脂肪酸β氧化的关键基因，其表达增加，说明细胞内脂肪酸β氧化加快。
实施例2：
选用C57小鼠，在饲料中添加10％的猪油和5％的果糖，经12周的喂养，可使小鼠肝脏代谢紊乱，产生胰岛素抵抗，肝细胞中线粒体功能失常，脂肪酸β氧化能力下降，脂肪在肝脏中聚集，并产生炎症和纤维化。从第13周开始给予100mg/kg的青蒿素处理12周。实验结束后解剖获得小鼠肝脏。取一部分肝脏进行HE染色及油红O(Oli red O)染色，对肝脏脂质进行定量，并基于SAF(steatosis activity fibrosis)评分系统标准，对小鼠肝脏脂肪变进行了病理评分。结果显示经高脂诱导后，小鼠肝脏出现明显的脂肪泡，油红染色可见大面积红色区域。添加青蒿素干预的小鼠肝脏中脂肪泡和油红染色面积均更接近正常组小鼠，表明青蒿素干预可显著改善高脂饮食诱导的肝脏脂肪变，如图8所示。。
取上述各组小鼠的血清进行血清酶学检测显示，青蒿素可显著降低高脂饮食诱导的血清ALT、AST水平的升高。基于SAF评分系统的病理评分也显示，青蒿素干预可显著降低小叶炎症及肝细胞气球样变评分，如图9所示。
取上述各组小鼠的部分肝脏，提取RNA和蛋白开展相关基因和蛋白的表达研究。检测肝脏组织脂质代谢相关基因的表达水平，结果显示青蒿素干预高脂高糖饮食的小鼠体内脂质合成相关基因中的上游基因表达水平均受到抑制。提示小鼠在高脂高糖饮食诱导时，青蒿素可通过降低脂质合成相关基因的表达来减少肝脏中脂质的含量。如图10所示。基因的引物序列见表2。
表2 qRT-PCR反应引物(小鼠)
TOR(target of rapamycin)是控制细胞自噬的关键蛋白,能感受细胞的多种变化信号,加强或降低自噬的发生水平。上述小鼠肝脏蛋白的表达研究发现，高脂高糖诱导的小鼠肝脏内TOR异常激活，线粒体自噬被显著抑制。高脂高糖饮食的同时，给予青蒿素干预，小鼠可有效抵御高脂高糖导致的线粒体功能损伤及自噬水平下降，从而减少了肝脏中脂肪变和炎症反应。图11所示。其中，图11c上面标注了LC3Ⅱ/Actin，表明对照组(Con)、高脂组(HFD)和高脂加青蒿素组(HFD+ART)这3个组中LC3Ⅱ蛋白的表达量经过与内参蛋白肌动蛋白(Actin)表达量的比值处理均一化后的数值。
上述整体动物实验表明，通过饮食中高脂和高糖的添加，不添加额外的化学诱导剂，通过长达12周的诱导，可实现模拟长期不良饮食导致代谢功能紊乱，特别是线粒体功能障碍，脂肪酸β氧化能力下降，从而导致肝脏中脂肪积聚、继发的产生炎症和纤维化。通过给予青蒿素治疗，可明显改善小鼠肝脏中脂肪变和炎症。线粒体作为真核细胞能量代谢中心,其在细胞内的稳态对细胞的正常运行十分重要。当线粒体衰老或发生功能障碍时,为维持细胞的正常运转,细胞一方面会将功能异常的线粒体通过自噬途径清除,这种线粒体清除机制也被普遍定义为线粒体自噬。另一方面,功能异常的线粒体若不能被及时清除即线粒体自噬功能发生缺陷时,就会产生大量线粒体来源的线粒体自由基，从而导致炎症的发生。高脂高糖诱导可导致线粒体压力水平提升，发生肿胀和功能损伤。线粒体自噬(Mitophagy)是细胞自噬装置对线粒体的靶向吞噬和破坏，通常被认为是线粒体质量控制的主要机制。青蒿素处理可恢复高脂高糖诱导小鼠的线粒体自噬水平，从而维护小鼠肝脏中线粒体的数量和质量，恢复线粒体的功能，抑制肝脏脂肪病变和炎症的发生。
表3英文缩写标注
以上详细描述了本发明的较佳具体实施例。应当理解，本领域的普通技术无需创造性劳动就可以根据本发明的构思作出诸多修改和变化。因此，凡本技术领域中技术人员依本发明的构思在现有技术的基础上通过逻辑分析、推理或者有限的实验可以得到的技术方案，皆应在由权利要求书所确定的保护范围内。
序列表
<110> 上海交通大学；苏州唐基生物科技有限公司
<120> 一类以环内过氧桥键倍半萜为母核的化合物在代谢相关脂肪性肝病中的用途
<130> CN084-20007PICN
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<170> PatentIn version 3.5
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<213> 人工序列（Artificial sequence）
<400> 36
ggctttatct ctggggtggg tttg 24
<210> 37
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列（Artificial sequence）
<400> 37
aagttgcccg agtcagagaa 20
<210> 38
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列（Artificial sequence）
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cgtcgaactt ggagagatcc 20
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<211> 18
<212> DNA
<213> 人工序列（Artificial sequence）
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tggtcaagca gctagaaa 18
<210> 40
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cccagtctca tttagccac 19
<210> 41
<211> 19
<212> DNA
<213> 人工序列（Artificial sequence）
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gactccgctc gctcattcc 19
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<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列（Artificial sequence）
<400> 42
ggcagatctg tttgagggct 20
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gtgccagttt cgatccgtag a 21
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ggccagcatc gtgtagatga 20
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tgttgatgag cctgacttca t 21
Claims (10)
1.一类以环内过氧桥键倍半萜为母核的化合物在代谢相关脂肪性肝病中的用途，其特征在于，所述以环内过氧桥键倍半萜为母核的化合物具有如式I中的结构：
其中，A为＝O，-OH，-OCH3，-OCH2CH3或者-OC4H5O3；所述以环内过氧桥键倍半萜为母核的化合物用于制备治疗代谢相关脂肪性肝病的药物或组合物。
2.如权利要求1所述的用途，其特征在于，A为-OC4H5O3时，所述以环内过氧桥键倍半萜为母核的化合物为青蒿琥酯。
3.如权利要求1所述的用途，其特征在于，所述以环内过氧桥键倍半萜为母核的化合物具有可调节肝细胞中线粒体的功能。
4.如权利要求3所述的用途，其特征在于，所述可调节肝细胞中线粒体功能为可提高线粒体脂肪酸β氧化能力。
5.如权利要求1所述的用途，其特征在于，所述代谢性相关脂肪性肝病包括因线粒体功能障碍，脂肪酸β氧化能力下降导致的肝脏病变；所述肝脏病变包括肝脏脂肪化、炎症和纤维化。
6.一种含有权利要求1所述的式I结构的化合物的脂肪性肝病预防或者治疗药物。
7.一种预防或者治疗脂肪性肝病的组合物，含有权利要求1所述的式I结构的化合物或其药学上可接受的盐作为有效成分。
8.如权利要求7所述的组合物，含有一种或多种药学上可接受的载体、赋形剂或稀释剂。
9.权利要求1所述的式I结构的化合物或者其药用盐在制备预防或治疗脂肪性肝病的产品中的用途。
10.如权利要求9所述的用途，其特征在于，所述脂肪性肝病为因线粒体功能障碍，脂肪酸β氧化能力下降导致的肝脏病变；所述肝脏病变包括肝脏脂肪化、炎症和纤维化。
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