CN114177295B - 白细胞介素1受体拮抗剂治疗非酒精性脂肪性肝病的应用 - Google Patents

白细胞介素1受体拮抗剂治疗非酒精性脂肪性肝病的应用 Download PDF

Info

Publication number
CN114177295B
CN114177295B CN202111542173.2A CN202111542173A CN114177295B CN 114177295 B CN114177295 B CN 114177295B CN 202111542173 A CN202111542173 A CN 202111542173A CN 114177295 B CN114177295 B CN 114177295B
Authority
CN
China
Prior art keywords
liver
nash
treating
mice
liver disease
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
CN202111542173.2A
Other languages
English (en)
Other versions
CN114177295A (zh
Inventor
臧淑妃
施军平
孙奕凡
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
AFFILIATED HOSPITAL OF HANGZHOU NORMAL UNIVERSITY
FIFTH PEOPLE'S HOSPITAL OF SHANGHAI
Original Assignee
AFFILIATED HOSPITAL OF HANGZHOU NORMAL UNIVERSITY
FIFTH PEOPLE'S HOSPITAL OF SHANGHAI
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by AFFILIATED HOSPITAL OF HANGZHOU NORMAL UNIVERSITY, FIFTH PEOPLE'S HOSPITAL OF SHANGHAI filed Critical AFFILIATED HOSPITAL OF HANGZHOU NORMAL UNIVERSITY
Priority to CN202111542173.2A priority Critical patent/CN114177295B/zh
Publication of CN114177295A publication Critical patent/CN114177295A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN114177295B publication Critical patent/CN114177295B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • A61K38/19—Cytokines; Lymphokines; Interferons
    • A61K38/20—Interleukins [IL]
    • A61K38/2006—IL-1
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

本发明涉及白细胞介素1受体拮抗剂治疗非酒精性脂肪性肝病的应用，属于生物医药技术领域。本发明提供了IL‑1Ra在制备治疗肝炎的药物中的应用，以及在制备治疗非酒精性脂肪性肝炎的药物中的应用。本发明通过IL‑1Ra作用于NASH模型小鼠改善了NASH模型小鼠的血清肝酶谱、肝脏组织学、肝脏炎症因子、纤维化因子表达的状况，从而起到治疗作用，表明IL‑1Ra是一种潜在的NASH治疗药物；IL‑1Ra用于治疗非酒精性脂肪性肝病，具有现实意义。

Description

白细胞介素1受体拮抗剂治疗非酒精性脂肪性肝病的应用
技术领域
本发明涉及白细胞介素1受体拮抗剂治疗非酒精性脂肪性肝病的应用，属于生物医药技术领域。
背景技术
随着世界范围内肥胖和2型糖尿病的流行，非酒精性脂肪性肝病(Non-alcoholicfatty liver disease,NAFLD)的发病率进行性上升，正快速成为慢性肝病最常见的病因。非酒精性脂肪性肝炎(Nonalcoholic steatohepatitis,NASH)作为一种潜在的进展性肝病，是NALFD进展的关键限速步骤，最终导致肝硬化、肝细胞癌、肝移植和死亡[1]。因此，如何有效地阻断NASH发生、发展具有非常重要的现实意义。
炎症稳态失衡是NASH持续进展的重要原因，炎症调控成为NASH防治新靶点。研究表明，NASH状态下，肝脏天然免疫异常(Kupffer细胞、中性粒细胞、自然杀伤细胞等细胞介导)导致肝脏炎性细胞因子产生增多，进而促成慢性炎性反应状态，在NAFLD发生发展中起着重要作用[2,3]。NASH状态肝脏内炎症一旦触发，即被“多重打击”引起炎症持续进展形成恶性循环,导致“炎症稳态失衡”，是NASH持续进展的重要原因。
白细胞介素-1受体拮抗剂(interleukin-1receptor antagonist,IL-1Ra)是人体产生的一种内源性抗炎因子，可由肝脏、肾脏、脂肪组织等产生，属于白细胞介素-1(interleukin-1,IL-1)家族(包括IL-1α、IL-1β、IL-1Ra、IL-18等细胞因子)，参与组成IL-1信号通路，它与白细胞介素1受体1(interleukin-1 receptor 1，IL-1R1)竞争性结合，抑制IL-1β介导的促炎作用，但不诱导任何细胞内炎症反应[4]。目前，重组非糖基化的人IL-1Ra化合物Anakinra，已被用于治疗类风湿性关节炎，这进一步证实了IL-1Ra在抗炎方面的潜力[5]。当细胞接收炎症危险信号时，核苷酸结合寡聚化结构域样受体蛋白3(nucleotide-binding oligomerization domain-like receptor protein 3,NLRP3)炎症小体被激活，与凋亡相关微粒蛋白(aptosis-associated speck-like protein containing CARD,ASC)产生相互作用，进一步激活Caspase-1(Casp-1)，使无活性的IL-1β前体(pro-IL-1β)裂解并释放活性IL-1β,从而作用于IL-1R1,激活IL-1信号通路，促进炎症发展，是NAFLD发生发展的关键[6]。NAFLD是一种典型的由细胞因子驱动的疾病，多种促炎症细胞因子，包括IL-1α和IL-1β都与肝脏炎症、脂肪变性、纤维化和癌症发展密切相关[7]。临床研究发现，血清IL-1Ra水平与NAFLD患者胰岛素抵抗，血清肝酶谱，肝脏内炎症程度等密切相关[8-11]，另有研究发现IL-1Ra治疗类风湿性关节炎合并2型糖尿病患者时，IL-1Ra除了改善关节炎症状外，还具有改善胰岛素抵抗以及脂肪细胞因子分泌等额外受益[12]。在肝脏脂肪堆积，呈现低度炎症状态时，IL-1Ra在肝脏和白色脂肪组织中过度表达，血清浓度上升，血清IL-1Ra和肝脏炎症和血清转氨酶相关，且独立于肥胖、酒精摄入以及胰岛素抵抗[10]。因此，IL-1Ra在治疗非酒精性脂肪性肝病的应用，具有现实意义。
参考文献
[1]TARANTINO G,CITRO V,CAPONE D.Nonalcoholic Fatty Liver Disease:AChallenge from Mechanisms to Therapy[J].Journal of clinical medicine,2019,9(1):15.
[2]CAI J,ZHANG X J,LI H.Role of Innate Immune Signaling in Non-Alcoholic Fatty Liver Disease[J].Trends in endocrinology and metabolism:TEM,2018,29(10):712-22.
[3]KAZANKOV K,JORGENSEN S M D,THOMSEN K L,et al.The role ofmacrophages in nonalcoholic fatty liver disease and nonalcoholicsteatohepatitis[J].Nature reviews Gastroenterology&hepatology,2019,16(3):145-59.
[4]AREND W P,MALYAK M,GUTHRIDGE C J,et al.Interleukin-1receptorantagonist:role in biology[J].Annu Rev Immunol,1998,16(27-55.
[5]RAMíREZ J,J D.Anakinra for the treatment of rheumatoidarthritis:a safety evaluation[J].Expert Opin Drug Saf,2018,17(7):727-32.
[6]MIREA A M,TACK C J,CHAVAKIS T,et al.IL-1Family Cytokine PathwaysUnderlying NAFLD:Towards New Treatment Strategies[J].Trends in molecularmedicine,2018,24(5):458-71.
[7]TILG H,MOSCHEN A R,SZABO G.Interleukin-1and inflammasomes inalcoholic liver disease/acute alcoholic hepatitis and nonalcoholic fattyliver disease/nonalcoholic steatohepatitis[J].Hepatology,2016,64(3):955-65.
[8]HENDRIKX T,WALENBERGH S M,JEURISSEN M L,et al.Plasma IL-1receptorantagonist levels correlate with the development of non-alcoholicsteatohepatitis[J].Biomarkers in medicine,2015,9(12):1301-9.
[9]YANG M,XU D,LIU Y,et al.Combined Serum Biomarkers in Non-InvasiveDiagnosis of Non-Alcoholic Steatohepatitis[J].PLoS One,2015,10(6):e0131664.
[10]J,KUULASMAA T,KAMINSKA D,et al.Seruminterleukin1receptor antagonist as an independent marker of non-alcoholicsteatohepatitis in humans[J].J Hepatol,2012,56(3):663-70.
[11]HWU C M,LIOU H H,LEE C J,et al.A positive association betweeninterleukin-1receptor antagonist and insulin resistance in postmenopausalwomen[J].Gynecological endocrinology:the official journal of theInternational Society of Gynecological Endocrinology,2018,34(7):574-8.
[12]RUSCITTI P,URSINI F,CIPRIANI P,et al.IL-1inhibition improvesinsulin resistance and adipokines in rheumatoid arthritis patients withcomorbid type 2diabetes:An observational study[J].Medicine,2019,98(7):e14587.
发明内容
本发明的目的是为解决如何治疗非酒精性脂肪性肝炎的技术问题。
为达到解决上述问题的目的，本发明所采取的技术方案是提供IL-1Ra在制备治疗肝炎药物中的应用。
本发明提供IL-1Ra在制备治疗非酒精性脂肪性肝炎药物中的应用。
本发明提供IL-1Ra在制备改善肝脏功能及肝炎预后药物中的应用。
优选地，上述药物的药物剂型包括注射剂、片剂、粉剂、混悬剂、胶囊剂、丸剂或糖浆。
相比现有技术，本发明具有如下有益效果：
血清IL-1Ra水平改善NAFLD患者胰岛素抵抗、血清肝酶谱、肝脏内炎症程度等，还改善胰岛素抵抗以及脂肪细胞因子分泌等。对阻断NASH发生、发展具有非常重要的现实意义，成为治疗NAFLD的潜在药物。
本发明通过IL-1Ra作用于NASH模型小鼠改善血清肝酶谱、肝脏组织学、肝脏炎症因子、纤维化因子表达，从而起到治疗作用，表明IL-1Ra是一种潜在的NASH治疗药物；IL-1Ra用于治疗非酒精性脂肪性肝病，具有现实意义。
附图说明
图1示出了高脂高胆固醇(HFHC)饮食诱导NASH小鼠模型生理盐水对照组和IL-1Ra处理组的体重、肝重对比图。
图2示出了胆碱缺乏的L-氨基酸高脂(CDA-HFD)饮食诱导NASH小鼠模型生理盐水对照组和IL-1Ra处理组的体重、肝重对比图。
图3示出了HFHC小鼠生理盐水对照组和IL-1Ra处理组的血清丙氨酸氨基转移酶(alanine aminotransferase,ALT)和天冬氨酸氨基转移酶(aspartateaminotransferase,AST)对比图。
图4示出了CDA-HFD小鼠生理盐水对照组和IL-1Ra处理组的血清ALT和AST浓度对比图。
图5示出了HFHC小鼠生理盐水对照组和IL-1Ra处理组的肝脏炎症因子肿瘤坏死因子α(tumor necrosis factor,TNF-α)和巨噬细胞趋化蛋白(macrophage chemoattractantprotein-1,MCP-1)的mRNA表达量变化图。
图6示出了CDA-HFD小鼠生理盐水对照组和IL-1Ra处理组的TNF-α和MCP-1的mRNA表达量变化图。
图7示出了HFHC小鼠生理盐水对照组和IL-1Ra处理组的肝脏纤维化因子α平滑肌肌动蛋白(αsmooth muscle Actin,α-SMA)，金属蛋白酶组织抑制因子-1(tissueinhibitor of metalloproteinases 1,TIMP-1)，I型胶原酶(collagen I)以及III型胶原酶(collagen III)的mRNA表达量图。
图8示出了CDA-HFD小鼠生理盐水对照组和IL-1Ra处理组的肝脏纤维化因子α-SMA，TIMP-1，collagen I以及collagen III的mRNA表达量图。
图9示出了HFHC小鼠生理盐水对照组和IL-1Ra处理组的肝脏脂肪肝，小叶内炎症，气球样变等组织学炎症以及NAFLD活动性评分(NAFLD activity score,NAS)情况比较图。
图10示出了CDA-HFD小鼠生理盐水对照组和IL-1Ra处理组的肝脏脂肪变，小叶内炎症，气球样变等组织学炎症以及NAS情况比较图。
图11示出了HFHC小鼠生理盐水对照组和IL-1Ra处理组的肝脏组织学苏木精-伊红染色(hematoxylin-eosin staining,HE staining)，油红O染色以及Masson染色结果图。
图12示出了CDA-HFD小鼠生理盐水对照组和IL-1Ra处理组的肝脏组织学HE染色，油红O染色以及Masson染色结果图。
图13示出了HFHC小鼠生理盐水对照组和IL-1Ra处理组的肝脏巨噬细胞标记物CD68和F4/80免疫组化染色(immunohistochemistry,IHC)结果图。
具体实施方式
为使本发明更明显易懂，兹以优选实施例，并配合附图作详细说明如下：
本发明所采取的技术方案是提供IL-1Ra在制备治疗肝炎药物中的应用。
本发明提供IL-1Ra在制备治疗非酒精性脂肪性肝炎药物中的应用。
本发明提供IL-1Ra在制备改善肝脏功能及肝炎预后药物中的应用。
上述药物的药物剂型包括注射剂、片剂、粉剂、混悬剂、胶囊剂、丸剂或糖浆。
本发明以IL-1Ra腹腔注射(注射剂量为10mg/kg)干预HFHC饮食诱导的ApoE-/-小鼠NASH模型和CDA-HFD饮食诱导的C57BL/6J小鼠NASH模型，结果表明IL-1Ra能明显改善NASH小鼠体重、肝重、肝功能、肝脏脂肪变以及炎症损伤，抑制肝纤维化进程，下调肝脏炎症因子和纤维化因子的表达，阻碍NASH发生发展。
使用两种方法诱导建立NASH模型：①HFHC饮食诱导ApoE-/-小鼠建立NASH小鼠模型，共饲养12周，期间记录小鼠的体重，从第6周起每天使用IL-1Ra(10mg/kg体重)腹腔注射；②CDA-HFD饮食诱导C57BL/6J小鼠建立NASH小鼠模型，共饲养6周，期间记录小鼠的体重，每天使用IL-1Ra(10mg/kg体重)腹腔注射。结果发现IL-1Ra能明显改善NASH小鼠体重、肝重，血清肝酶谱，肝脏脂肪变以及炎症损伤，同时明显下调炎症因子的表达。具体效果见附图：小鼠体重变化见表2，表3，可以看出，两种不同饮食诱导小鼠腹腔注射IL-1Ra后，相较于生理盐水注射组，IL-1Ra干预小鼠体重增长明显减慢。跟对照组相比，HFHC诱导的IL-1Ra干预小鼠，肝重、体重明显下降(如图1)，而CDA-HFD诱导的IL-1Ra干预小鼠，虽体重无明显变化，但肝重明显下降(如图2)。IL-1Ra干预后，两种NASH小鼠模型血清ALT,AST均得到改善(如图3,4)，肝脏炎症因子TNF-α,MCP-1表达明显降低(如图5,6)，肝脏炎症减轻，同时肝脏纤维化因子α-SMA,TIMP-1等表达也明显降低(如图7,8)。肝脏组织的HE染色和油红O染色可见肝脏脂肪肝，小叶内炎症，气球样变等组织学炎症损伤减轻,NAS积分降低,Masson染色可见肝脏纤维化减轻(如图9-12),CD68,F4/80IHC染色阳性病灶明显减少(如图13)。可见，IL-1Ra作用于NASH模型小鼠能改善血清肝酶谱、肝脏组织学、肝脏炎症因子、纤维化因子表达，从而起到治疗作用，是一种潜在的NASH治疗药物。
实施例
⑴造模方法
①以HFHC饮食诱导NASH小鼠模型：6周龄ApoE-/-小鼠分别予以正常饮食(standardchow,SC)和HFHC饮食，共饲养12周，期间记录小鼠体重以及进食量。6周后使用重组人IL-1Ra腹腔注射，直至终点。具体处理方法如下：
根据动物体重，通过BioBook随机分配功能将动物随机分配到各个处理组中，以达到近似的各组均重，减少组间偏差。
具体分组如下：第一组:ApoE-/-+SC+无菌生理盐水注射；第二组:ApoE-/-+SC+IL-1Ra注射；第三组:ApoE-/-+HFHC+无菌生理盐水注射；第四组:ApoE-/-+HFHC+IL-1Ra注射。
造模6周后，以10mg/kg体重的标准进行IL-1Ra干预，具体步骤见下。
②以CDA-HFD饮食诱导NASH小鼠模型：6周龄C57BL/6J小鼠分别予以对照饮食(control diet,CD)和CDA-HFD饮食，共饲养6周，期间记录小鼠体重以及进食量。造模开始即使用重组人IL-1Ra腹腔注射，直至终点。具体处理方法如下：
分组方法同HFHC诱导小鼠。
具体分组如下：第一组:C57BL/6J+CD+无菌生理盐水注射；第二组:C57BL/6J+CD+IL-1Ra注射；第三组:C57BL/6J+CDA-HFD+无菌生理盐水注射；第四组:C57BL/6J+CDA-HFD+IL-1Ra注射。
造模起始，以10mg/kg体重的标准进行IL-1Ra干预，具体步骤见下。
⑵IL-Ra干预方法
①IL-1Ra溶液配置：使用无菌生理盐水配置浓度为1mg/ml的IL-1Ra，并用0.22um的无菌细胞过滤器过滤溶液；
②腹腔注射：称量小鼠体重，左手提起并固定小鼠，使鼠腹部朝上，酒精棉球消毒进针部位，右手持注射器将针头在下腹部靠近腹白线的两侧进行穿刺，针头刺入皮肤后进针3mm左右，接着使注射针头与皮肤呈45°角刺入腹肌，穿过腹肌进入腹膜腔，当针尖穿过腹肌进入腹膜腔后抵抗感消失。固定针头，保持针尖不动，回抽针栓，如无回血、肠液和尿液后即可注射药液。对照组以0.1ml/10g体重的标准注射无菌生理盐水，实验组以0.1ml/10g体重的标准注射IL-1Ra。
⑶终点处理
HFHC连续喂养12周，CDA-HFD连续喂养6周后取血清、肝脏检测相应指标。小鼠经腹腔注射7.5％水合氯醛(10mL/kg)深度麻醉放血安乐死。心脏取血800-900ul于1.5ml离心管中，常温静置2小时后3000rpm离心15分钟取上清，以日立7180全自动生化仪检测血糖、血脂、肝功能等生化指标。肝脏组织一部分经多聚甲醛固定，梯度酒精脱水，石蜡包埋，以5um厚度连续切片后行HE染色，Masson染色，另一部分以OCT包埋剂包埋后于-80°速冻，冰冻切片后进行油红O染色。最后，由专业病理科医生参照美国国立卫生研究院NASH临床研究网络病理工作组评分系统进NAS积分、纤维化评估。取肝脏组织约50mg，TRIZOL提取总RNA，按照M-MLV第一链合成系统逆转录合成cDNA，以20ul反应体系进行PCR扩增，以2-ΔΔCT计算作为mRNA表达相对水平，需要的引物见表1。
表1示出了实验中使用到的RT-PCR引物序列：
Gene(mouse) Forward Reverse
GAPDH CTCATGACCACAGTCCATGC CACATTGGGGGTAGGAACAC
MCP-1 TCCCAATGAGTAGGCTGGAG TCTGGACCCATTCCTTCTTG
TNF-α CCAGGCGGTGCCTATGTCTC CAGCCACTCCAGCTGCTCCT
α-SMA CCACCATGTACCCAGGCATT TGGAAGGTAGACAGCGAAGC
TIMP-1 CACGGGCCGCCTAAGGAACG GGTCATCGGGCCCCAAGGGA
CollagenI ACCTGTGTGTTCCCTACTCA GACTGTTGCCTTCGCCTCTG
CollagenIII AATGGTGGTTTTCAGTTCAGC TGGGGTTTCAGAGAGTTTGGC
表2示出了HFHC饮食饲养1-12周小鼠体重变化情况。
注：
a表示与第一组比较，P<0.05
b表示与第二组比较，P<0.05
c表示与第三组比较，P<0.05
表3示出了CDA-HFD饲养1-6周小鼠体重变化情况。
注：
a表示与第一组比较，P<0.05
b表示与第二组比较，P<0.05
c表示与第三组比较，P<0.05
以上所述，仅为本发明的较佳实施例，并非对本发明任何形式上和实质上的限制，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员，在不脱离本发明的前提下，还将可以做出若干改进和补充，这些改进和补充也应视为本发明的保护范围。凡熟悉本专业的技术人员，在不脱离本发明的精神和范围的情况下，当可利用以上所揭示的技术内容而做出的些许更动、修饰与演变的等同变化，均为本发明的等效实施例；同时，凡依据本发明的实质技术对上述实施例所作的任何等同变化的更动、修饰与演变，均仍属于本发明的技术方案的范围内。

Claims (5)

1.IL-1Ra在制备治疗非酒精性脂肪性肝炎药物中的应用。
2.IL-1Ra在制备治疗非酒精性脂肪性肝炎肝纤维化药物中的应用。
3.如权利要求2所述的IL-1Ra在制备治疗非酒精性脂肪性肝炎肝纤维化药物中的应用，其特征在于，所述药物明显抑制非酒精性脂肪性肝炎发展为肝纤维化。
4.IL-1Ra在制备一种通过抑制非酒精性脂肪性肝炎肝纤维化预防肝炎进一步发展为肝硬化的药物中的应用。
5.如权利要求1-4中任一项所述的应用，其特征在于，所述药物的剂型包括注射剂、片剂、粉剂、混悬剂、胶囊剂、丸剂或糖浆。
CN202111542173.2A 2021-12-16 2021-12-16 白细胞介素1受体拮抗剂治疗非酒精性脂肪性肝病的应用 Active CN114177295B (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN202111542173.2A CN114177295B (zh) 2021-12-16 2021-12-16 白细胞介素1受体拮抗剂治疗非酒精性脂肪性肝病的应用

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN202111542173.2A CN114177295B (zh) 2021-12-16 2021-12-16 白细胞介素1受体拮抗剂治疗非酒精性脂肪性肝病的应用

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN114177295A CN114177295A (zh) 2022-03-15
CN114177295B true CN114177295B (zh) 2023-09-19

Family

ID=80605316

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN202111542173.2A Active CN114177295B (zh) 2021-12-16 2021-12-16 白细胞介素1受体拮抗剂治疗非酒精性脂肪性肝病的应用

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN114177295B (zh)

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2002066069A1 (fr) * 2001-02-20 2002-08-29 Kansai Technology Licensing Organization Co., Ltd. Remedes contre l'inflammation/les maladies tumorales
CN102240395A (zh) * 2010-05-13 2011-11-16 上海交通大学 白细胞介素-1受体拮抗剂的用途
CN110478485A (zh) * 2019-08-13 2019-11-22 复旦大学附属华山医院 Asb3在制备治疗非酒精性脂肪性肝病药物中的应用
CN110772637A (zh) * 2019-11-22 2020-02-11 上海市第六人民医院 rhIL-1Ra在制备治疗急性肝衰竭药物中的应用

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2777013A1 (en) * 2009-10-16 2011-04-21 Mochida Pharmaceutical Co., Ltd. Marker associated with non-alcoholic steatohepatitis
ES2600616T3 (es) * 2011-03-14 2017-02-10 Phlogo Aps Antagonistas del receptor de la interleucina-1
CN114728026A (zh) * 2019-08-28 2022-07-08 未知君有限责任公司 包含细菌物种的组合物及与其相关的方法

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2002066069A1 (fr) * 2001-02-20 2002-08-29 Kansai Technology Licensing Organization Co., Ltd. Remedes contre l'inflammation/les maladies tumorales
CN102240395A (zh) * 2010-05-13 2011-11-16 上海交通大学 白细胞介素-1受体拮抗剂的用途
CN110478485A (zh) * 2019-08-13 2019-11-22 复旦大学附属华山医院 Asb3在制备治疗非酒精性脂肪性肝病药物中的应用
CN110772637A (zh) * 2019-11-22 2020-02-11 上海市第六人民医院 rhIL-1Ra在制备治疗急性肝衰竭药物中的应用

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
IL-1 Signaling in Obesity-Induced Hepatic Lipogenesis and Steatosis;Kimberly A. Negrin et al;《PLoS ONE》;第9卷(第9期);e107265 *
白细胞介素-1受体拮抗剂在NAFLD患者的变化和意义;王瀚 等;《浙江临床医学》;20180331;第20卷(第3期);第454-455、458页 *

Also Published As

Publication number Publication date
CN114177295A (zh) 2022-03-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
TWI386203B (zh) 治療腦癌或用以降低腦癌細胞對替莫唑胺之抗藥性之醫藥組合物及其應用
CN110876751B (zh) 曲美替尼在制备预防和/或治疗非酒精性肝炎和/或非酒精性脂肪性肝病中的应用
CN114177295B (zh) 白细胞介素1受体拮抗剂治疗非酒精性脂肪性肝病的应用
CN110101703B (zh) Cdk7抑制剂在制备溃疡性结肠炎或结肠癌药物的应用
Salehpoor et al. High intensity interval training is superior to moderate intensity continuous training in enhancing the anti-inflammatory and apoptotic effect of pentoxifylline in the rat model of endometriosis
CN106860449B (zh) 苦参碱衍生物在治疗糖尿病中的用途
CN113368097B (zh) 葛根素在制备预防和/或治疗肠易激综合征药物中的应用及药物
CN113662934A (zh) 衣康酸二甲酯在制备治疗和/或预防神经退行性疾病的药物中的应用
WO2021059275A1 (en) Thiamine therapy for fatty liver associated diseases
CN117137897B (zh) 索法酮在制备用于预防/治疗银屑病的药物中的应用
CN113908161A (zh) 钩吻素子用于治疗脓毒症的用途
CN104586969A (zh) 一种配合西药治疗急性胰腺炎的单味中药的用途
Cho et al. Concurrent diabetic ketoacidosis and acute pancreatitis in mild hypertriglyceridemia: an enigmatic triangle
CN114767710B (zh) 甘氨酸亚铁在治疗类风湿关节炎中的应用
CN111494599B (zh) AcSDKP在制备炎症性肠病治疗药物中的应用
CN113332416B (zh) 丙谷二肽在制备治疗非酒精性脂肪肝药物中的应用
CN114984056B (zh) 一种治疗克罗恩病的天然产物提取物及其应用
Valle et al. Long-term survival of a patient with hepatocellular carcinoma under treatment with Viscum album-Case report
CN118045083B (zh) L-脯氨酸在制备防治非酒精性脂肪肝病药物中的新用途
CN114159439B (zh) Dtq在制备高血压治疗药物中的用途及相关产品
CN111714478A (zh) 丙酸钠在制备治疗支气管肺发育不良药物中的应用
CN115487292A (zh) 一种治疗糖尿病的联合用药物及其应用
CN115624543A (zh) 治疗偏头痛的药物、药物组合物、其制备方法和制药用途
CN114306594A (zh) 地舒单抗在制备治疗膝关节骨性关节炎的药物中的应用
Liu et al. Effect of metformin nanoemulsion through AMP-activated protein kinase (AMPK)-mediated autophagy on diabetic neuropathy

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
GR01 Patent grant
GR01 Patent grant