CN1833644A

CN1833644A - 青蒿素及其衍生物二氢青蒿素、蒿甲醚、蒿乙醚、青蒿琥酯在制药中的应用

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Publication number: CN1833644A
Application number: CN 200510055368
Authority: CN
Inventors: 周红; 王俊; 郑江
Original assignee: Third Military Medical University TMMU
Current assignee: Third Military Medical University TMMU
Priority date: 2005-03-18
Filing date: 2005-03-18
Publication date: 2006-09-20
Anticipated expiration: 2025-03-18
Also published as: CN1833644B

Abstract

本发明涉及青蒿素及其衍生物二氢青蒿素、蒿甲醚、蒿乙醚、青蒿琥酯的新用途。该物质具有显著的体内和体外抗炎作用，可以显著抑制灭活大肠杆菌诱导的人THP－1细胞系及小鼠RAW264.7细胞系释放细胞因子TNF－α与IL－6。该物质原料来源广泛，价格低廉。可用于治疗或预防CpG－ODN和细菌引起的脓毒症。

Description

青蒿素及其衍生物二氢青蒿素、蒿甲醚、蒿乙醚、青蒿琥酯在制药中的应用

技术领域

本发明涉及青蒿素及其衍生物二氢青蒿素、蒿甲醚、蒿乙醚、青蒿琥酯的用途，尤其涉及在制药领域中的用途。

背景技术

细菌感染是现在临床病人死亡的主要原因。机体感染时，细菌菌体成分如基因组DNA及细菌内毒素(LPS)通过激活哺乳动物单核/巨噬细胞、树突状细胞等多种免疫细胞，诱导TNF-α、IL-1、IL-6、NO等致炎细胞因子的释放，导致组织器官的损伤，引起脓毒症的发生。

青蒿属菊科植物，1972年我国科研人员最早从中药青蒿中分离得到抗疟有效单体，命名为青蒿素。青蒿素分子式为C15H22O5，根据化学反应，光谱数据和x-射线单品衍射方法，证明青蒿素是一种具有过氧基的新型倍半萜内酯。其衍生物主要有二氢青蒿素、蒿甲醚、蒿乙醚及青蒿琥酯的化学结构式为：

青蒿素及其衍生物用来治疗疟疾相关的发热已经有一千多年的历史，现在临床上主要用于耐药恶性疟疾。Efferth TM，Wang X，Huong SM，Hauber I等在其文章《Antiviral activity of artesunate towards wild-type，recombinantandganciclovir-resistant human cytomegalovimses》(J Mol Med.2002；80(4)：p223-224)中描述了青蒿类物质还具有其它方面的作用，如平喘、抗癌、抗血吸虫及对免疫系统的调节等。国内外有关青蒿素及其衍生物的研究主要集中在抗疟、抗癌、抗血吸虫的作用及其机制上。

对青蒿素及其衍生物的抗内毒素的作用已有研究，Aldieri E，Bergandi L，RigantiC，Costamagna C，Bosia A，Ghigo D等在其文章《Artemisinin inhibits inducible nitricoxide synthase and nuclear factor NF-kB activation》(FEBS Lett.2003；552(2-3)：p141-144)中描述了青蒿素可抑制LPS/TNF-α诱导性NO合酶的合成及NF-κB的激活；梁爱华，薛宝云，李春英等在其文章《青蒿琥酯对内毒素诱导的一氧化氮合成的抑制作用》(中国中药杂志.2001；26(11)：p770-773.)中描述了青蒿素衍生物青蒿琥酯对LPS及合并干扰素刺激小鼠腹腔巨噬细胞NO的合成有明显的抑制作用，对LPS刺激的小鼠腹腔巨噬细胞RAW264.7也具有相似的保护作用，而且随着青蒿琥酯浓度的增加青蒿琥酯对NO合成的抑制作用也增强，梁爱华、薛宝云、王金华等在其文章《青蒿琥酯对内毒素诱导的炎症因子合成抑制作用的研究》(中国中西医结合急救杂志.2001；8(5)：p262.-265)中描述了青蒿琥酯在25～100mg/L对LPS诱导的TNF-α产生具有明显的抑制作用，与LPS单独应用比较抑制率为43％～58％；谭余庆等在其文章《青蒿素提取物抗内毒素作用的实研究》(中国中药杂志.1999；24(3)：p166-171)还发现青蒿提取物、青蒿素可降低内毒素休克小鼠LPO、ACP、内毒素、TNF-α、P450浓度，升高SOD活性，降低小鼠死亡率，延长小鼠的平均生存时间，对小鼠肝、肺组织形态也有一定的保护作用。但是青蒿素及其衍生物对细菌DNA以及细菌(革兰阳性菌和革兰阴性菌)导致的脓毒症是否有效，未见报道。

发明内容

本发明的目的是提供一种青蒿素及其衍生物二氢青蒿素、蒿甲醚、蒿乙醚、青蒿琥酯的新用途，即在制药中的新应用。

实际上，本发明涉青蒿素及其衍生物二氢青蒿素、蒿甲醚、蒿乙醚、青蒿琥酯作为制备预防或治疗细菌引发的脓毒症药物中的应用。

涉及青蒿素及其衍生物二氢青蒿素、蒿甲醚、蒿乙醚、青蒿琥酯作为制备预防或治疗CpG ODN引发的脓毒症药物中的应用。

本发明涉青蒿素及其衍生物二氢青蒿素、蒿甲醚、蒿乙醚、青蒿琥酯作为制备预防或治疗细菌和CpG ODN引发的脓毒症药物中的应用。

所述CpG ODN是指包含有CpG基序的寡核苷酸，是细菌DNA活性的最小单位。

申请人对青蒿素及其衍生物二氢青蒿素、蒿甲醚、蒿乙醚、青蒿琥酯的体外抗炎作用进行了药理学分析，发现青蒿素、二氢青蒿素、蒿甲醚、蒿乙醚、青蒿琥酯均具有显著的体外抗炎作用。青蒿素、二氢青蒿素、蒿甲醚、蒿乙醚、青蒿琥酯中的任何一种都可以显著抑制灭活大肠杆菌诱导的人THP-1细胞系及小鼠RAW264.7细胞系释放细胞因子TNF-α与IL-6，而且在治疗剂量内，随着青蒿素、二氢青蒿素、蒿甲醚、蒿乙醚、青蒿琥酯中的任何一种物质浓度的增加，抑制作用也随之增强，提前给予青蒿素及其衍生物二氢青蒿素、蒿甲醚、蒿乙醚、青蒿琥酯中的任何一种都可以具有预防作用。

申请人对青蒿素及其衍生物二氢青蒿素、蒿甲醚、蒿乙醚、青蒿琥酯体内抗炎作用进行了药理学分析，发现青蒿素及其衍生物二氢青蒿素、蒿甲醚、蒿乙醚、青蒿琥酯中的任何一种都能降低灭活大肠杆菌、细菌(包括革兰阴性、阳性菌)攻击小鼠的死亡率，都可以显著抑制小鼠血清细胞因子TNF-α与IL-6释放，并对灭活大肠杆菌、细菌攻击小鼠的主要脏器(心、肝、肠、肺、肾)具有显著保护作用；青蒿素联合抗生素治疗细菌感染效果更佳。

青蒿素及其衍生物二氢青蒿素、蒿甲醚、蒿乙醚、青蒿琥酯使用常规制剂的方法加上医学上可以接受的载体后可以制备成药剂学上的各种剂型。

本发明的优点在于：

(1)本发明对已知的青蒿素及其衍生物二氢青蒿素、蒿甲醚、蒿乙醚、青蒿琥酯发掘了新的医疗用途，开拓了一个新的应用领域。

(2)本发明的青蒿素及其衍生物二氢青蒿素、蒿甲醚、蒿乙醚、青蒿琥酯安全无毒，药理作用强，有着良好的药用前景。

(3)我国青蒿素及其衍生物的生产大国，本发明拓宽了青蒿素及其衍生物的适应范围，具有良好的社会与经济效益。

(4)由于目前脓毒症的治疗缺乏有效的药物，因此青蒿素及其衍生物的应用对提高脓毒症的救治率具有重要意义。

(5)本发明的物质制备的药物具有显著的体内和体外抗炎作用，能够有效的预防或治疗脓毒症。

具体实施方式

下面例子为进一步描述本发明而不是限制本发明。

实验例1.青蒿素、双氢青蒿素、蒿甲醚及青蒿琥酯抑制CpG-ODN诱导细胞因子释放的量-效关系。

培养小鼠巨噬细胞RAW264.7，调整细胞悬液浓度为2×10⁶/ml，加入48孔板中，每孔0.4ml。置37℃ CO₂孵箱培养4h后使细胞贴壁，加入不同浓度的青蒿素(5、10、20、40、80μg/ml)或双氢青蒿素、蒿甲醚、青蒿琥酯，2小时后再加入10μg/ml的刺激性CpG ODN(5′-TCC ATG ACG TTC CTG ACG TT-3′)，置37℃、CO2孵箱培养4h后取细胞培养上清待测细胞因子TNF-α，再过4小时后取细胞培养上清待测细胞因子IL-6。采用双抗体夹心ELISA法测定细胞培养上清中TNF-α和IL-6的浓度，明确青蒿素或衍生物抑制CpG ODN诱导RAW264.7释放细胞因子的作用。

表1青蒿素、双氢青蒿素、蒿甲醚及青蒿琥酯抑制CpG ODN诱导RAW264.7细胞释放细胞因子的量效关系(n＝3， x±SD)

组别	细胞因子
	细胞因子			TNF-α(pg/ml)	IL-6(pg/ml)
	青蒿素(μg/ml)CpG ODN双氢青蒿素蒿甲醚青蒿琥酯Medium	51020408010404040	4321±24^4340±70^4293±78^4068±18^4077±131^4917±313596±10^3708±54^4088±10^377±29	TNF-α(pg/ml)	IL-6(pg/ml)	104±7^95±2^71±6^81±11^89±10^163±1580±11^85±25^89±13^74±10

^**p＜0.01 vs CpG ODN

此次实验结果表明青蒿素显著抑制CpG ODN诱导RAW264.7释放细胞因子，随青蒿素浓度增加，其抑制作用增强(p＜0.01，见表1)；双氢青蒿素、蒿甲醚及青蒿琥酯也对CpG ODN诱导RAW264.7释放细胞因子也有显著抑制作用。

实验例2.青蒿素、双氢青蒿素、蒿甲醚及青蒿琥酯抑制热灭活大肠杆菌诱导细胞因子释放的量-效关系。

培养小鼠巨噬细胞RAW264.7，调整细胞悬液浓度为2×10⁶/ml，加入48孔板中，每孔0.4ml。置37℃ CO₂孵箱培养4h后使细胞贴壁，加入不同浓度的青蒿素(5、10、20、40、80μg/ml)或40μg/ml的双氢青蒿素、蒿甲醚或青蒿琥酯，2小时后再加入1×10⁶/ml热灭活大肠杆菌，置37℃、CO2孵箱培养4h后取细胞培养上清待测细胞因子TNF-α，再过4小时后取细胞培养上清待测细胞因子IL-6。采用双抗体夹心ELISA法测定细胞培养上清中TNF-α和IL-6的浓度，明确青蒿素或衍生物抑制热灭活大肠杆菌诱导RAW264.7释放细胞因子的作用。

表2青蒿素、双氢青蒿素、蒿甲醚及青蒿琥酯抑制热灭活大肠杆菌诱导RAW264.7细胞释放TNF-α的量效关系(n＝3， x±SD)

组别	细胞因子
	细胞因子				TNF-α(pg/ml)	IL-6(pg/ml)

青蒿素(μg/ml)热灭活大肠杆菌双氢青蒿素蒿甲醚青蒿琥酯Medium

510204080404040

4302±268^*4145±183^**4204±45^**3837±48^**3926±122^**4951±603696±10^**3788±51^**4098±11^**377±29

488±25^**295±33^**293±67^**230±54^**184±13^**1054±30420±19^**365±25^**285±13^**24±3

^**p＜0.01 vs E.coli

此次实验结果表明青蒿素显著抑制热灭活大肠杆菌诱导RAW264.7释放细胞因子，随青蒿素浓度增加，其抑制作用增强(p＜0.01，见表2)；双氢青蒿素、蒿甲醚及青蒿琥酯也对热灭活大肠杆菌诱导RAW264.7释放细胞因子有抑制作用。。

实验例3.青蒿素抑制CpG ODN诱导细胞因子释放的时-效关系。

培养小鼠巨噬细胞RAW264.7，调整细胞悬液浓度为2×10⁶/ml，加入48孔板中，每孔0.4ml。置37℃、CO₂孵箱培养4h后使细胞贴壁，以加入CpG ODN时间为0时相点，分别在-4、-2、-1、0、1、2小时加入20μg/ml青蒿素，置37℃、CO2孵箱培养4h后取细胞培养上清待测定TNF-α，再过4小时后取细胞培养上清待测细胞因子IL-6。明确青蒿素抑制CpG ODN诱导RAW264.7释放细胞因子的能力。

表3青蒿素抑制CpG ODN诱导RAW264.7释放TNF-的时-效关系( x±SD)

时间点	细胞因子
	细胞因子		TNF-α(pg/ml)	IL-6(pg/ml)
	-4h-2h-1h0h1h2hCpG	1231±272^1648±17^1450±61^1802±212^1848±222^**2491±1412679±158	TNF-α(pg/ml)	IL-6(pg/ml)	233±29^349±39^429±11^584±49^873±92^861±90^1638±147

Medium

77±31

241±29

^**p＜0.01 vs CpG

此次实验结果表明青蒿素显著抑制CpG ODN诱导RAW264.7释放细胞因子，提前加入青蒿素及在加入CpG ODN后加入青蒿素，均能抑制细胞因子释放，但提前加入抑制作用更强(p＜0.01，见表3)。

实验例4.青蒿素抑制热灭活大肠杆菌诱导细胞因子释放的时-效关系。

培养小鼠巨噬细胞RAW264.7，调整细胞悬液浓度为2×10⁶/ml，加入48孔板中，每孔0.4ml。置37℃ CO₂孵箱培养4h后使细胞贴壁，以加入热灭活大肠杆菌时间为0时相点，分别在-4、-2、-1、0、1、2小时加入20μg/ml青蒿素，置37℃、CO2孵箱培养4h后取细胞培养上清待测定TNF-α，再过4小时后取细胞培养上清待测细胞因子IL-6。明确青蒿素抑制热灭活大肠杆菌诱导RAW264.7释放细胞因子的能力。

表4青蒿素抑制热灭活大肠杆菌诱导RAW264.7释放TNF-α的时-效关系(n＝3， x±SD)

时间点	细胞因子
	细胞因子		TNF-α(pg/ml)	IL-6(pg/ml)
	-4h-2h-1h0h1h2hE.coliMedium	1377±24^1847±134^2020±57^2004±76^2734±41^2562±155^3171±6349±11	TNF-α(pg/ml)	IL-6(pg/ml)	256±27^392±74^893±75^877±86^946±32^942±11^1056±30241±28

^**p＜0.01 vs E.coli

此次实验结果表明青蒿素显著抑制热灭活大肠杆菌诱导RAW264.7释放细胞因子，提前加入青蒿素或加入热灭活大肠杆菌后给予青蒿素，均能抑制细胞因子释放，但提前加入青蒿素抑制作用更强(p＜0.01，见表4)。

实验例5.青蒿素及其衍生物对CpG-ODN攻击小鼠的保护作用。

清洁级昆明种小白鼠60只(重庆医科大学实验动物中心提供)，体重18.6±0.5g/只，雌雄各半，随机分为对照组、青蒿素组(100mg/kg)、CpG ODN组(4mg/kg)，青蒿素(50、100、200mg/kg)或青蒿素衍生物+CpG-ODN。每组10只动物。含CpG ODN组动物提前1小时给予D氨基半乳糖。对照不给予任何试剂；青蒿素组给予200mg/kg的青蒿素，给药方式为灌胃给药；CpG ODN组，给予4mg/kg体重的CpG ODN，给药方式为尾静脉注射；青蒿素或其衍生物+CpG ODN组，在灌胃给予不同剂量青蒿素后，立即给予4mg/kg体重的CpG ODN。给药完毕后给予正常饮食和饮水，观察7天内小鼠一般情况及死亡率(表5)。

表5青蒿素、双氢青蒿素、蒿甲醚及青蒿琥酯对CpG ODN攻击小鼠的保护作用

Treatment	TotalNumber	DeathNumber	Mortality(％)	P
Treatment	TotalNumber	DeathNumber	Mortality(％)	P	对照组ART(100mg/kg)ART(50mg/kg)+CpGART(100mg/kg)+CpGART(200mg/kg)+CpGCpGODN双氢青蒿素+CpG蒿甲醚+CpG青蒿琥酯+CpG	101010101010101010	003218124	0030.020.010.080.010.020.040.0	--*-**

^*p＜0.05，^**p＜0.01 vs CpG

本实验表明，青蒿素、双氢青蒿素和蒿甲醚均可以可降低CpG ODN攻击小鼠的死亡率，表明对致炎因子攻击的小鼠具有保护作用。

实验例6.青蒿素及其衍生物对热灭活大肠杆菌攻击小鼠的保护作用。

清洁级昆明种小白鼠60只(重庆医科大学实验动物中心提供)，体重19.9±0.4g/只，雌雄各半，随机分为对照组、青蒿素组、热灭活大肠杆菌组，青蒿素(50、100、200mg/kg)或衍生物(40mg/kg)+热灭活大肠杆菌组。每组10只动物。对照不给予任何试剂；青蒿素或衍生物组灌胃给予青蒿素或衍生物；热灭活大肠杆菌组，给予1.1×10¹¹/kg的热灭活大肠杆菌35218；青蒿素或衍生物+热灭活大肠杆菌组，在灌胃给予青蒿素后，立即给予热灭活大肠杆菌。给药完毕后给予正常饮食和饮水，观察7天内小鼠一般情况及死亡率(表6)。

表6青蒿素对热灭活大肠杆菌攻击小鼠的保护作用

Treatment

TotalNumber

DeathNumber

Mortality(％)

P

对照组ART(100mg/kg)ART(50mg/kg)+E.coliART(100mg/kg)+E.coliART(200mg/kg)+E.coli热灭活E.coli 35218双氢青蒿素+E.coli蒿甲醚+E.coli青蒿琥酯+E.coli

101010101010151515

003217234

0030.020.010.070.013.320.026.6

--***-****

^*p＜0.05；^**p＜0.01 vs E.coli

本实验结果显示：青蒿素及衍生物均可以可降低小鼠的死亡率，对致炎因子攻击的小鼠具有保护作用。

实验例7.青蒿素及其衍生物对大肠杆菌35218攻击小鼠的保护作用。

清洁级昆明种小白鼠(重庆医科大学实验动物中心提供)，体重19.9±0.5g/只，雌雄各半，随机分为对照组、青蒿素组、大肠杆菌组，青蒿素(50、100、200mg/ml)或衍生物+大肠杆菌组。对照不给予任何试剂；青蒿素或衍生物组灌胃给予200mg/kg的青蒿素或衍生物；大肠杆菌组，给予1.1×10⁵/kg活的大肠杆菌；青蒿素或衍生物+大肠杆菌组，在灌胃给予青蒿素或衍生物后，立即给予大肠杆菌。给药完毕后给予正常饮食和饮水，观察7天内小鼠一般情况及死亡率(表7)。

表7青蒿素对大肠杆菌35218攻击小鼠的保护作用

Treatment	TotalNumber	DeathNumber	Mortality(％)	P
Treatment	TotalNumber	DeathNumber	Mortality(％)	P	对照组ART(100mg/kg)ART(50mg/kg)+E.coliART(100mg/kg)+E.coliART(200mg/kg)+E.coliE.coli双氢青蒿素+E.coli蒿甲醚+E.coli青蒿琥酯+E.coli	202020202020151515	0063214234	0030.015.010.070.013.320.026.6	--*-**

^*p＜0.5；^**p＜0.01 vs E.coli

本实验结果显示：青蒿素及其衍生物均可以可降低小鼠的死亡率，对致炎因子攻击的小鼠具有保护作用。

实验例8.青蒿素及其衍生物对热灭活金黄色葡萄球菌攻击小鼠的保护作用。

清洁级昆明种小白鼠(重庆医科大学实验动物中心提供)，体重20.1±0.4g/只，雌雄各半，随机分为对照组、青蒿素组、大肠杆菌组，青蒿素(50、100、200mg/kg)或衍生物(40mg/kg)+热灭活金黄色葡萄球菌组。对照不给予任何试剂；青蒿素或衍生物组灌胃给予200mg/kg的青蒿素；热灭活大肠杆菌组，给予1.1×10⁴/kg热灭活金黄色葡萄球菌；青蒿素或衍生物+热灭活金黄色葡萄球菌组，在灌胃给予青蒿素或衍生物后，立即给予热灭活金黄色葡萄球菌。给药完毕后给予正常饮食和饮水，观察7天内小鼠一般情况及死亡率(表8)。

表8青蒿素及其衍生物对金黄色葡萄球菌攻击小鼠的保护作用

Treatment	TotalNumber	DeathNumber	Mortality(％)	P
Treatment	TotalNumber	DeathNumber	Mortality(％)	P	对照组ART(100mg/kg)ART(50mg/kg)+E.coliART(100mg/kg)+E.coliART(200mg/kg)+E.coli热灭活金黄色葡萄球菌双氢青蒿素+Ecoil蒿甲醚+E.coli青蒿琥酯+E.coli	202020202020202020	0096419456	0045.030.020.095.020.025.030.0	--*-****

^*p＜0.5；^**p＜0.01 vs E.coli

本实验结果显示：青蒿素及其衍生物均可以降低小鼠的死亡率，对致炎因子攻击的小鼠具有保护作用。

实验例9.青蒿素对CpG ODN、热灭活大肠杆菌攻击小鼠血清细胞因子表达影响

清洁级昆明种小白鼠48只(重庆医科大学实验动物中心提供)，体重19.9±0.5g/只，雌雄各半，随机分为对照组、青蒿素组、CpG ODN组，青蒿素+CpG-ODN组、热灭活大肠杆菌组、青蒿素+热灭活大肠杆菌组，每组动物10只。对照不给予任何试剂。青蒿素组给予200mg/kg的青蒿素，给药方式为灌胃给药；CpG ODN组、热灭活大肠杆菌组，分别给予4mg/kg体重的CpG ODN、1.1×10¹¹/kg体重的热灭活大肠杆菌组，给药方式均为尾静脉注射；青蒿素+CpG ODN组，在灌胃给予青蒿素后，立即给予CpG ODN、热灭活大肠杆菌组。给药完毕后摘眼球取血立即离心留置上清保存于-20℃，待测定细胞因子TNF-α(表9)。

表9青蒿素降低CpG ODN、热灭活大肠杆菌攻击小鼠血清细胞因子TNF-α(pg/ml)表达

组别	ART	No ART
组别	ART	No ART	CpG ODNE.coli对照组	88.6±6.8^204.0±34.2^70.9±25.8	113.9±11.8425.7±24.772.5±22.7^*

^*p＜0.5 vs NO ART

本实验结果显示：青蒿素可以可显著降低CpG ODN、热灭活大肠杆菌攻击小鼠血清细胞因子表达。

实验例10.青蒿素在治疗因细菌导致的脓毒症的临床研究

选择细菌脓毒症病人50例，其中30人作为治疗组，其中男19例，女11例，年龄在19-70岁，平均38.6±13.1岁，治疗组在常规治疗的基础上均口服青蒿素进行治疗，观察到治疗组病人的细菌清除率明显提高，脓毒症得到明显的控制。另外20人仅给予常规治疗，不采用青蒿素进行治疗。效果判定标准按照有效、无效2级评定，有效：(1)脓毒症症状得到控制，病情明显好转；(2)血清TNF-α浓度显著降低。无效：(1)用药3天后脓毒症病情无好转或加重；(2)血清TNF-α浓度浓度无显著降低。不良反应评定将病人在用药过程中及用药后5d内出现的不良反应及异常化验结果按照与药物有关、可能有关、无关、可能无关、无法确定5级进行评定，有关及可能有关列人不良反应。

用药方法：200mg的青蒿素片剂口服，12小时1次，疗程5-7d。

用药后的治疗脓毒症的效果如下表所示：

表1.预防和治疗脓毒症临床观察情况

组别	n	有效	无效	有效率
组别	n	有效	无效	有效率	青蒿素治疗组	30	28	2	93
常规治疗组	20	15	5	75	青蒿素治疗组	30	28	2	93
常规治疗组	20	15	5	75	合计	50	43	7	86

表2.治疗组和对照组血清TNF-α浓度

组别	n	显著降低	无显著降低	有效率
组别	n	显著降低	无显著降低	有效率	青蒿素治疗组	30	29	1	97
常规治疗组	20	13	7	65	青蒿素治疗组	30	29	1	97
常规治疗组	20	13	7	65	合计	50	42	8	84

不良反应：有2例病人出现轻度恶心、头晕等，进食后症状消失，其余无其它不良。

从以上实验可以得到结论：青蒿素在治疗因细菌引起的脓毒症方面具有比较好的疗效。

同理，口服200mg的青蒿素片剂口服，12小时1次，疗程5-7d可以预防或治疗因CpG ODN导致的脓毒症。

同样的，二氢青蒿素、蒿甲醚、蒿乙醚、青蒿琥酯均可以达到同样的药理效果。

实施例1

取已经天然提取的青蒿素200克(纯度98％)，乳糖50克，淀粉糊适量，硬脂酸镁适量，混合均匀后，用直接压片法制备成1000片，然后包装即可得到规格为200mg的片剂，所用设备均为本领域的常规设备。

二氢青蒿素、蒿甲醚、蒿乙醚、青蒿琥酯均可以参照实施例1制备成200mg规格的片剂。

实施例2

取已经天然提取的青蒿素100克(纯度98％)，乳糖50克，淀粉糊适量，硬脂酸镁适量，混合均匀后，用直接压片法制备成1000片，然后包装即可得到规格为100mg的片剂，所用设备均为目前生产的常规设备。

二氢青蒿素、蒿甲醚、蒿乙醚、青蒿琥酯均可以参照实施例2制备成100mg规格的片剂。

实施例3

取已经天然提取的青蒿素50克(纯度98％)，乳糖50克，淀粉糊适量，硬脂酸镁适量，混合均匀后，用直接压片法制备成1000片，然后包装即可得到规格为50mg的片剂，所用设备均为目前生产的常规设备。

二氢青蒿素、蒿甲醚、蒿乙醚、青蒿琥酯均可以参照实施例3制备成50mg规格的片剂。

实施例4

取已经天然提取的青蒿素200克(纯度98％)，淀粉30克，糊精5克，硬脂酸镁适量混合均匀，装入1000粒1号胶囊，然后分装入瓶或加工成盒即得。

二氢青蒿素、蒿甲醚、蒿乙醚、青蒿琥酯均可以参照实施例4制备成200mg的胶囊剂。

实施例5

取已经天然提取的青蒿素200克100克(纯度98％)，淀粉30克，糊精5克，硬脂酸镁适量混合均匀，装入1000粒1号胶囊，然后分装入瓶或加工成盒即得。

二氢青蒿素、蒿甲醚、蒿乙醚、青蒿琥酯均可以参照实施例5制备成100mg规格的胶囊剂。

实施例6

取已经天然提取的青蒿素50克(纯度98％)，淀粉30克，糊精5克，硬脂酸镁适量混合均匀，装入1000粒1号胶囊，然后分装入瓶或加工成盒即得。

二氢青蒿素、蒿甲醚、蒿乙醚、青蒿琥酯均可以参照实施例6制备成50mg规格的胶囊剂。

实施例7

取已经天然提取的青蒿素200克，加入注射用水和本领域常用的润湿剂如吐温-80、本领域常用的助悬剂如甲基纤维素，使润湿剂的含量为0.1-0.2％克每升，使助悬剂的含量为0.5-1％克每升，然后用超声波处理使分散均匀，滤过，调PH值、灌封、灭菌得到1000支浑悬剂。所用设备均为本领域通用设备。

同理，根据实施例7，可以得到100mg和50mg规格的青蒿素浑悬剂。

二氢青蒿素、蒿甲醚、蒿乙醚、青蒿琥酯均可以参照实施例7制备成50mg、100mg、200mg规格的浑悬剂。

Claims

1.青蒿素及其衍生物二氢青蒿素、蒿甲醚、蒿乙醚、青蒿琥酯在制备预防或治疗细菌引发的脓毒症药物中的应用。

2.根据权利要求1所述的用途，其特征在于，所述细菌为革兰阳性菌或革兰阴性菌。

3.青蒿素及其衍生物二氢青蒿素、蒿甲醚、蒿乙醚、青蒿琥酯在制备预防或治治CpG ODN引发的脓毒症的药物中的应用。

4.青蒿素及其衍生物二氢青蒿素、蒿甲醚、蒿乙醚、青蒿琥酯在制备预防或治治细菌和CpG ODN引发的脓毒症药物中的应用。

5.根据权利要求1、2、3或4任一项所述的用途，其特征在于，青蒿素及其衍生物二氢青蒿素、蒿甲醚、蒿乙醚、青蒿琥酯在制药过程中制备成药剂学上的任何一种制剂。