CN1814601A - 具有免疫抑制作用的青蒿素衍生物及药物组合物 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一类新的青蒿素衍生物及其药物组合物，它们具有免疫抑制作用，可成为治疗人体免疫功能亢进引起的疾病(如肾炎、红斑狼疮、类风湿关节炎等)的新型药物。
Description
技术领域
本发明涉及萜类化合物的化学合成及其免疫抑制作用，具体涉及新的青蒿素类化合物和作为免疫抑制剂的药物组合物。
背景技术
青蒿素是从中药青蒿(植物黄花蒿Artemisia annua L.)提取出的抗疟有效成分，一种罕见的含有过氧基团的倍半萜内酯。它不但具有卓越的抗疟作用，对其他寄生虫(如血吸虫，华支睾吸虫等)也有效。还发现它具有免疫抑制作用，曾用于红斑狼疮临床试验[庄国康等。青蒿治疗盘形红斑狼疮临床研究。中华医学杂志1982；6：365]。随着研究工作的深入，发现青蒿素的衍生物-青蒿琥酯具有更强的免疫抑制作用，可治疗红斑狼疮和某些皮肤病，取得较好疗效[余其斌等，青蒿琥酯治疗红班狼疮56例，中华皮肤科杂志，1997，39：51；陈华等，青蒿琥酯治疗湿疹-皮炎及光敏性皮肤病临床观察，蚌埠医学院院报，1991，16：251]。这些临床试验说明青蒿琥酯比青蒿素的免疫抑制作用更强，但病人需要长期静脉注射，使用十分不便。当前临床常用免疫抑制剂环孢素A价格昂贵，而且对肾、神经系统、胃肠道有毒性，导致有些病人不能坚持用药。因此，本发明者展开了寻找更高效、更安全的免疫抑制剂的研究。
青蒿素 青蒿琥酯
发明内容
本发明的一个目的是提供新的青蒿素衍生物。
本发明的另一个目的是提供含该类衍生物的药物组合物及用途。
本发明提供如下式(1)所示化合物、其异构体及药用盐：
式(1)中
X＝O、O(CH2)n或OCHR，其中R代表C1-C4烃基和CN，COOH，COOMe，COOEt
Ar＝苯基，萘基
Y＝单键、O(CH2)n，OCHMe和取代或未取代的C1-C4烃基
Z＝H、卤素、OR’、COOR’或CONHR”，其中R’＝H、C1-C4烷基、邻甲氧基苯基
或C1-C4烷胺基，R”＝CH2COOR’；和
n＝1-4。
式(1)所示化合物的异构体包括但不限于立体异构体和光学异构体。
式(1)所示化合物的药用盐包括但不限于与碳酸钠、碳酸氢钠、氢氧化钠、氢氧化钾、甲胺、乙胺、二甲胺、二乙胺、乙醇胺、碱性胺基酸等或盐酸、甲磺酸、对甲苯磺酸、马来酸、草酸、酒石酸、枸橼酸等的加成盐。
本发明的式(1)化合物中较佳的为如下式(1)化合物，其中，
-X＝O；
-Ar＝苯基；
-Y＝O(CH2)n，OCHMe，取代或未取代的C1-C4烃基；
-Z＝COOR’其中R’＝H、Me、Et或邻甲氧基苯基；和
-n＝1-2。
本发明取代的二氢青蒿素醚主要包括：
4-甲氧羰甲基苯基-二氢青蒿素醚；
4-羧基甲基苯基-二氢青蒿素醚；
3-羧基甲氧基苯基-二氢青蒿素醚；
4-甲氧羰甲氧基苯基-二氢青蒿素醚；
4-乙氧羰甲氧基苯基-二氢青蒿素醚；
4-甲氧羰乙基苯基-二氢青蒿素醚；
4-羧基乙基苯基-二氢青蒿素醚；
3-琥珀酸单酰基苯基-二氢青蒿素醚；
4-乙氧羰甲胺基羰基苯基-二氢青蒿素醚；
4-甲氧羰基(α-甲基)次甲基苯基-二氢青蒿素醚；
4-邻甲氧基苯氧羰基(α-甲基)次甲基苯基-二氢青蒿素醚；
4-乙氧羰基(α-甲基)次甲基氧苯基-二氢青蒿素醚；
4-羧基(α-甲基)次甲基氧苯基-二氢青蒿素醚；
4-邻甲氧基苯氧羰基-(α-甲基)次甲基氧苯基-二氢青蒿素醚；
3-邻甲氧基苯氧羰基-(α-甲基)次甲基氧苯基-二氢青蒿素醚；
本发明提供式(1)所示化合物、其异构体及药用盐。它们均以二氢青蒿素(2)或乙酰二氢青蒿素(3)为原料，在酸催化条件下与含有羧酸酯的酚或醇反应，然后将其水解，得到游离酸；或在酸催化条件下将它们与二元酚或三元酚反应，然后进一步修饰，生成目标化合物(1)。含有游离酸的目标化合物可在水或含水的有机溶剂中与无机碱或有机碱制成相应的盐。含有游离胺的目标化合物可在醇等有机溶剂中与无机酸或有机酸制成相应的盐。具体制备方法可参照本发明者以前的专利ZL 94113982.4，ZL01113407.0和专利申请号为99807416中的内容。
本发明方法所制得的式(1)化合物都可以用常规的技术进行精制。
下列化合物的理化数据已在专利ZL 01113407.0中报道，但免疫抑制作用属首次报道：
4a n＝0，R＝H 5a R＝H 6a R＝OCH2COOH(m)
4b n＝0，R＝CH3 5b R＝CH3 6b R＝OCH2COOCH3(m)
4c n＝2，R＝H 6c R＝OCH2COOH(p)
40 n＝2，R＝CH3 6d R＝R＝OCH2COOCH3(p)
本发明进一步提供一种具有免疫抑制作用的药物组合物，所述药物组合物包含安全、有效剂量范围内的式(1)所示化合物或其药用盐和药学上可接受的载体。
“安全、有效剂量”指的是：化合物的量足以明显改善病情，而不至于产生严重的副作用。化合物的安全、有效剂量根据治疗对象的年龄、体重、治疗适应症、给药途径、疗程及任何相关的治疗等具体情况来确定。成人一般为0.1mg/天至500mg/天，分一次或多次给药。儿童酌减。
本发明所指的组合物均以重量百分比计
取代的二氢青蒿素醚 10-55％
赋形剂 15-40％
辅助剂 20-50％
本发明的组合物可用于口服、胃肠外、经鼻、经舌、经眼、经呼吸道或经直肠给药，尤其是片剂或肠溶丸、舌下片剂、贴剂、栓剂、霜剂、油膏剂、皮肤用凝胶剂等。
“药学上可以接受的载体”指的是：一种或多种相容性固体或液体填充剂或赋形剂，它们适合于人使用，而且必须有足够的纯度和足够低的毒性。“相容性”在此指的是组合物中各组份能和本发明的化合物以及它们之间相互掺和，而不明显降低化合物的药效。药学上可以接受的载体部分例子有糖(如葡萄糖、蔗糖、乳糖等)，淀粉(如玉米淀粉、马铃薯淀粉等)，纤维素及其衍生物(如羧甲基纤维素钠、乙基纤维素钠、纤维素乙酸酯、微晶纤维等)，聚乙二醇、明胶，滑石粉、硬脂酸、硬脂酸镁、硫酸钙，植物油(如豆油、芝麻油、花生油、橄榄油等)。还可以是乳化剂(如吐温)、润湿剂(如十二烷基硫酸钠)，着色剂，调味剂，稳定剂，防腐剂，无热原水等。本发明的组合物对载体的选择取决于化合物的给药方式。
本发明者采用下列方法，对本发明的化合物进行了体外和体内的免疫抑制活性的筛选和研究(现代药理实验方法，张均田主编，北京医科大学/中国协和医科大学联合出版社，1998年出版)。
一.实验材料
试验动物：纯系Balb/c雄性小鼠，6-8周龄。
RPMI-1640培养液(Gibco，pH7.2)添加10％胎牛血清(FBS)，100｀U/mL青霉素，100μg/mL链霉素，10mM HEPES，及50μM 2-ME。
刺激剂：伴刀豆蛋白(ConA)，细菌脂多糖(LPS，来自Escherichia Coli 055:B5)，临用前以RPMI-1640培养液稀释至合适浓度。
二.实验方法
[一]淋巴细胞毒性实验
1.脊椎处死小鼠，无菌取其脾脏，磨碎制成单细胞悬液，用MTT溶解液(10％SDS，50％二甲基甲酰胺；pH7.2)去除红细胞后，用含10％FBS的RPMI-1640培养液将细胞浓度调成5×106/mL。
2.96孔培养板中加入80μL的细胞悬液，40μL的样品，40μL含10％FBS的培养液；对照加80μL培养液，总体积为160μL。并设空白对照。
3.放入37℃、5％CO2培养箱中培养48小时。在结束培养前6-7小时，每孔加5mg/mLMTT 16μL。
4.结束培养时，每孔加80μL MTT溶解液(10％SDS，50％二甲基甲酰胺；pH7.2)，在培养箱中放置6-7小时后，用酶标仪于570nm处测定OD570值。
[二]淋巴细胞增殖实验
1.脱脊椎处死小鼠，无菌取脾脏制成单细胞悬液，用含10％FBS的RPMI-1640培养液将细胞浓度调成4×106/mL。
2.于96孔板中加入100μL的细胞悬液，50μL的样品溶液，50μL ConA或LPS溶液，对照孔加50μL含10％FBS的培养液。总体积为200μL。
3.于37℃、5％CO2培养箱中培养48小时。在结束培养前7-8小时，每孔加0.5μCi[3H]-胸腺嘧啶核苷(25μL/孔)。
4.结束培养，用细胞收集仪(HARVESTER96，TOMTEC)收集细胞于玻璃纤维膜上，加入闪烁液，用液体闪烁记数仪(MicroBeta Trilux，PerkinElmer)检测细胞DNA中[3H]-胸腺嘧啶核苷的掺入量，反映细胞增殖情况。
[三]同种异体混合淋巴细胞增殖反应(MLR)
1.脱脊椎处死C57BL/6和Balb/c小鼠，无菌取其脾脏，磨碎制成单细胞悬液，去除红细胞后，用含10％小牛血清的RPMI-1640培养液将细胞浓度调成6×106/mL。
2.C57BL/6脾细胞为反应细胞，Balb/c脾细胞(经钴60照射，3000rads)为刺激细胞，两种细胞等体积混合。
3.于96孔板中加入细胞混合液100μL，样品100μL，对照加100μL含10％血清的培养液。并做两种细胞的单独培养对照。
4.37℃，5％CO2培养箱中培养3，4，5天。在结束培养前1天，加入3H稀释液25μL(即，3.8×1010Bq的[3H]-胸腺嘧啶核苷)。
5.结束培养时，将培养板冻存于-20℃冰箱。
6.细胞收集仪(HARVESTER96，TOMTEC)收集细胞于玻璃纤维膜上，用液闪记数仪(MicroBeta Trilux，PerkinElmer)检测DNA对[3H]-胸腺嘧啶核苷的掺入量，反映细胞增殖情况。
[四]细胞因子产生的诱导和检测
1.脱脊椎处死小鼠，无菌取其脾脏，磨碎制成单细胞悬液，去除红细胞后，用含10％小牛血清的RPMI-1640培养液将细胞浓度调成5×106/mL。
2.于24孔板中加入细胞悬液1mL，样品及ConA(终浓度5μg/mL)或Sac(终浓度0.01％)各0.5mL，对照加0.5mL含10％小牛血清的培养液，终体积2mL。
3.37℃，5％CO2的培养箱中培养24或48小时后，收集培养上清，冻存于-20℃冰箱，细胞因子待测。
4.双抗夹心酶联免疫吸附实验(ELISA法)检测细胞因子的产生，以TMB作为酶反应底物，OD450nM检测吸光度，根据标准曲线换算样品细胞因子生成量。
[五]迟发性超敏反应动物模型(DTH)
1.Day 0，Balb/c小鼠(雌性，6-8周龄)每只后脚以20μL 0.5％DNFB致敏。次日加强。(DNFB溶于[丙酮∶橄榄油＝4∶1]油剂中)；
2.Day(7-9)，鼠左耳内外两侧各10μL 0.4％DNFB进行攻击；
3.攻击前1小时腹腔注射或灌胃一次。12小时后，再给药一次；
4.攻击后24-48小时，检测各指标。
注：Balb/c小鼠(雌性，6-8周龄)，致敏剂浓度为0.7％，攻击剂浓度为0.6％。
[六]小鼠B细胞抗羊红细胞特异性抗体的产生
1.新鲜羊红血细胞(SRBC)经pH7.2PBS洗3次，1∶20稀释；
2.新鲜豚鼠血清1∶10稀释；
3.配制2×107/mL小鼠脾脏细胞悬液；
4.三者分别取1mL混合，37℃，1.5小时；2500rpm×15min离心，取上清，520nM测OD值。
Balb/c小鼠在给药后第三天致敏：将羊红细胞用生理盐水洗涤三次，按5％比例稀释SRBC压积，每只小鼠腹腔注射0.2mL，于致敏后第六天解剖取脾脏细胞测定其抗体生成量。
[七]大鼠佐剂性关节炎模型
雄性SD大鼠60只，随机分成5组，将灭活的BCG用灭菌的液体石蜡配成10g/L，震荡混匀，皮内注射0.1mL于大鼠左后足垫内。注射后连续观察28天，以注射对侧继发性足肿胀为关节炎发生的指征。从第12天起每隔四天用排水法测踝关节以下足体积。同时，对多发性关节炎病变的严重程度按以下标准进行评分：0：无红肿；1：小趾关节稍肿；2：趾关节和足跖肿胀；3：踝关节以下的足爪肿胀；4：包括踝关节在内全部足爪肿胀。每只大鼠的最大得分为16。从免疫前2天开始腹腔注射给药，一直持续至免疫后第28天。观察药物对佐剂性大鼠关节炎动物模型的诱发及防治。
实验发现这一系列化合物的淋巴细胞毒性较低，有的比对照品青蒿素和青蒿琥酯的毒性更低。同时，这一系列化合物都能显著抑制T和B淋巴细胞受丝裂原诱导而引发的增殖反应。附表中列出了一些化合物的半数淋巴细胞毒性值(CC50其数值越大毒性越低)，以及在抑制ConA诱导T淋巴细胞和LPS抑制B淋巴细胞的增殖反应的半数抑制活性浓度(IC50其数值越小抑制活性就越强)，可以看出有些化合物的免疫抑制活性明显好于对照品青蒿素和青蒿琥酯。
| 化合物 | 淋巴细胞毒性CC50(M) | 抑制ConA诱导的T淋巴细胞增殖反应的活性IC50(M) | 抑制LPS诱导的B淋巴细胞增殖反应的活性IC50(M) |
| 青蒿素 | 2.83×10-5 | 4.43×10-6 | 8.96×10-6 |
| 青蒿琥酯 | 8.60×10-5 | 3.82×10-6 | 1.78×10-6 |
| 5a | 1.04×10-5 | 4.00×10-6 | 1.07×10-7 |
| 5b | 1.25×10-5 | 1.38×10-7 | 1.78×10-8 |
| 6a | 3.25×10-4 | 5.25×10-6 | 1.70×10-5 |
| 6d | 7.28×10-5 | 2.14×10-6 | 8.60×10-7 |
| 实施例1 | 8.00×10-6 | 7.13×10-7 | 1.79×10-7 |
| 实施例2 | 1.00×10-4 | 1.18×10-5 | 1.02×10-5 |
| 实施例3 | 5.27×10-5 | 3.27×10-7 | 2.65×10-7 |
| 实施例4 | 2.08×10-6 | 1.96×10-6 | 4.96×10-8 |
| 实施例5 | 3.90×10-5 | 2.53×10-6 | 1.60×10-7 |
| 实施例19 | 7.80×10-6 | 6.40×10-8 | 1.60×10-7 |
| 实施例20 | 5.96×10-5 | 3.60×10-6 | 8.60×10-6 |
| 实施例21 | 5.33×10-6 | 5.27×10-7 | 9.47×10-8 |
| 实施例22 | 1.76×10-5 | 2.60×10-7 | 8.50×10-7 |
| 实施例23 | 2.43×10-5 | 7.27×10-6 | 8.60×10-7 |
| 实施例24 | 3.91×10-5 | 2.33×10-6 | 2.70×10-7 |
| 实施例25 | 2.99×10-6 | 4.12×10-6 | 5.70×10-7 |
| 实施例26 | 2.99×10-6 | 3.59×10-6 | 5.60×10-7 |
| 实施例27 | 3.51×10-5 | 8.60×10-6 | 7.40×10-7 |
| 实施例28 | 8.23×10-6 | 5.73×10-6 | 8.20×10-7 |
有多个化合物经体内用药(腹腔用药)后可显著抑制二硝基氟苯诱发的小鼠耳肿胀反应和绵羊红细胞引起的小鼠特异性抗羊红细胞抗体的分泌，表明这些化合物在体内的实验系统中显示了良好的免疫抑制活性。
例如，本发明化合物中的实施例33-琥珀酸单酰基苯基-二氢青蒿素醚(β型)具有如下体内外免疫抑制活性；
1)非特异性淋巴细胞毒性非常低，IC50为27μg/mL；
2)强烈抑制ConA诱导的T细胞增殖反应，IC50为0.13μg/mL；
3)强烈抑制LPS诱导的B细胞增殖反应，IC50为0.12μg/mL；
4)强烈抑制同种异体混合淋巴细胞培养引起增殖反应，IC50为2.1μg/mL；
5)对淋巴细胞激活时细胞因子的分泌有抑制作用，用PMA刺激时，对TNF-α，尤其是IL-6的产生抑制明显，呈剂量依赖性，对IFN-γ和IL-12这两种重要的Th1型T细胞分化促进因子的产生也有抑制作用；
6)在体内用药可抑制小鼠B细胞(抗体形成细胞)的抗体和补体产生；
7)能抑制DNFB诱导DTH反应；
8)在佐剂性大鼠关节炎动物模型中有一定的防治作用。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明作进一步阐述，但这些实施例绝不是对本发明的任何限制。
在下列实施例中青蒿素母核用Q代表
波纹线
代表β取代或/和α取代
直线
代表β取代
虚线
代表α取代
实施例1 4-甲氧羰甲基苯基-二氢青蒿素醚(β型)
将乙酰二氢青蒿素和4-羟基苯乙酸甲酯溶解于二氯甲烷中，滴加酸，反应结束后，经常规处理，用硅胶柱层析分离，再重结晶，得到白色结晶标题化合物。熔点：108-112℃。
元素分析(C24H32O7)：
计算值：C 66.65 H 7.45
实测值：C 67.03 H 7.21。
实施例2 4-羧甲基苯基-二氢青蒿素醚(β型)
将实施例1所得化合物倒入KOH/C2H5OH溶液中进行水解反应，然后粗产品经重结晶得到白色结晶标题化合物。熔点：154-156℃。
元素分析(C23H30O7)：
计算值：C 66.01 H 7.23
实测值：C 65.95 H 7.29。
实施例3 3-琥珀酸单酰基苯基-二氢青蒿素醚(β型)
3-酚基苯基-二氢青蒿素醚和丁二酸酐反应，经硅胶柱层析分得白色无定型固体。
元素分析(C25H32O9·1/2H2O)：
计算值：C 61.84 H 6.85
实测值：C 62.09 H 6.86。
实施例4 4-(二甲胺基乙氧羰甲氧基)苯基-二氢青蒿素醚(β型)
4-羧甲氧基苯基-二氢青蒿素醚与N，N-二甲基乙醇胺缩合得标题化合物。
元素分析(C27H39NO8)：
计算值：C 64.14 H 7.77 N 2.77
实测值：C 64.30 H 7.79 N 2.65。
实施例5 4-乙氧羰甲胺基羰基苯基-二氢青蒿素醚(β型)
4-羧基苯基-二氢青蒿素醚和甘胺酸乙酯缩合，得到标题化合物。
元素分析(C26H35NO8)：
计算值：C 63.78 H 7.21 N 2.96
实测值：C 64.04 H 7.26 N 3.30。
实施例6 4-乙酰氧基(α-甲基)苄基-二氢青蒿素醚(β型)
二氢青蒿素和4-乙酰氧基-α-甲基苄醇缩合，得到标题化合物。
元素分析(C25H34O7)：
计算值：C 67.24 H 7.67
实测值：C 67.14 H 7.61。
实施例7 4-羟基(α-甲基)苄基-二氢青蒿素醚(β型)
将实施例6所得化合物进行碱性水解，得到标题化合物。
元素分析(C23H32O6)：
计算值：C 68.29 H 7.97
实测值：C 68.23 H 8.27。
实施例8 4-乙氧羰甲氧基(α-甲基)苄基-二氢青蒿素醚(β型)
将实施例7所得化合物与氯甲酸乙酯反应，得到标题化合物。
元素分析(C27H38O8)：
计算值：C 66.10 H 7.81
实测值：C 65.91 H 8.17。
实施例9 4-羧甲氧基(α-甲基)苄基-二氢青蒿素醚(β型)
将实施例9所得化合物进行碱性水解，得到标题化合物。
元素分析(C25H34O8)：
计算值：C 64.92 H 7.41
实测值：C 64.66 H 7.50。
实施例10 4-羟基(α-氰基)苄基-二氢青蒿素醚(β型)
二氢青蒿素与4-乙酰氧基-α-氰基苄醇缩合，然后进行碱性水解，生成标题化合物。
元素分析(C23H29NO6)：
计算值：C 66.49 H 7.04 N 3.37
实测值：C 66.53 H 7.04 N 3.16。
实施例11 3-羟基(α-氰基)苄基-二氢青蒿素醚(β型)
二氢青蒿素与3-乙酰氧基-α-氰基苄醇缩合，然后进行碱性水解，生成标题化合物。
元素分析(C23H29NO6)：
计算值：C 66.49 H 7.04 N 3.37
实测值：C 66.38 H 6.84 N 3.01。
实施例12 (S)-2-乙氧羰甲氧基(α-氰基)苄基-二氢青蒿素醚和(R)-2-乙氧羰甲氧基(α-氰基)苄基-二氢青蒿素醚(β型)
二氢青蒿素和2-乙氧羰甲氧基(α-氰基)苄醇缩合。待反应结束，经常规处理后用硅胶柱层析分离。
第一流份为(S)-2-乙氧羰甲氧基(α-氰基)苄基-二氢青蒿素醚，白色结晶，熔点：70-71℃。
元素分析：
计算值：C 64.65 H 7.03 N 2.79
实测值：C 64.63 H 7.33 N 2.85。
第二流份为(R)-2-乙氧羰甲氧基(α-氰基)苄基-二氢青蒿素醚，白色结晶，熔点：88-90℃。
元素分析：
计算值：C 64.65 H 7.03 N 2.79
实测值：C 65.08 H 7.33 N 2.71。
实施例13 (S)-2-羧甲氧基(α-氰基)苄基-二氢青蒿素醚(β型)
将实施例12所得化合物(S)-2-乙氧羰甲氧基(α-氰基)苄基-二氢青蒿素醚进行碱性水解，得到白色结晶标题化合物，熔点：143-144℃。
元素分析(C25H31NO8)：
计算值：C 63.41 H 6.60 N 2.96
实测值：C 63.27 H 6.52 N 2.97。
实施例14 2-溴-5-羟基(α-氰基)苄基-二氢青蒿素醚(β型)
以二氢青蒿素与2-溴-5-乙酰氧基(α-氰基)苄醇为原料，经二步反应，制得白色结晶标题化合物，熔点：90-92℃。
元素分析(C23H28BrNO6)：
计算值：C 55.88 H 5.71 N 2.83
实测值：C 55.52 H 5.76 N 2.82。
实施例15 4-氟(α-甲酸甲酯基)苄基-二氢青蒿素醚(β型)
二氢青蒿素与4-氟(α-甲酸甲酯基)苄醇缩合生成标题化合物。
元素分析(C24H31FO7)：
计算值：C 63.99 H 6.93
实测值：C 64.29 H 6.98。
实施例16 4-溴(α-甲酸乙酯基)苄基-二氢青蒿素醚(β型)
二氢青蒿素与4-溴(α-甲酸乙酯基)苄醇进行缩合，生成标题化合物。
元素分析(C25H33BrO7)：
计算值：C 57.15 H 6.33
实测值：C 56.87 H 6.16。
实施例17 (S)-α-甲酸甲酯基-1-萘甲基-二氢青蒿素醚和(R)-α-甲酸甲酯基-1-萘甲基-二氢青蒿素醚(β型)
二氢青蒿素与α-甲酸甲酯基萘甲醇-1缩合生成，经柱层析分离得到二个标题化合物。
(S)-α-甲酸甲酯基-1-萘甲基-二氢青蒿素醚，无定型固体。
元素分析(C28H34O7)：
计算值：C 69.69 H 7.10
实测值：C 69.72 H 7.17。
(R)-α-甲酸甲酯基-1-萘甲基-二氢青蒿素醚，无定型固体。
元素分析(C28H34O7)：
计算值：C 69.69 H 7.10
实测值：C 70.06 H 6.97。
实施例18 (S)-α-羧基-1-萘甲基-二氢青蒿素醚(β型)
将实施例17所得化合物(S)-α-甲酸甲酯基-1-萘甲基-二氢青蒿素醚进行碱性水解，得到无定型固体标题化合物。
元素分析(C27H32O7)：
计算值：C 69.21 H 6.88
实测值：C 69.29 H 6.90。
实施例19 4-甲氧羰基-(α-甲基)次甲基苯基-二氢青蒿素醚(β型)
乙酰二氢青蒿素和2-(4-羟基苯基)异丙酸甲酯缩合，经常规处理后用硅胶柱层析分离，得到无色油状标题化合物。
元素分析(C25H34O7)：
计算值：C 67.24 H 7.67
实测值：C 67.05 H 7.82。
实施例20 4-羧基-(α-甲基)次甲基苯基-二氢青蒿素醚(β型)
将实施例19所得化合物进行碱性水解，经重结晶，得到白色结晶标题化合物。熔点：152-154℃。
元素分析(C24H32O7)：
计算值：C 66.65 H 7.46
实测值：C 66.63 H 7.53。
实施例21 4-邻甲氧基苯氧羰基-(α-甲基)次甲基苯基-二氢青蒿素醚(β型)
将实施例20所得化合物和2-甲氧基酚缩合得标题化合物，白色无定型固体。
元素分析(C31H38O8)：
计算值：C 69.13 H 7.11
实测值：C 69.08 H 7.00。
实施例22 4-乙氧羰基-(α-甲基)次甲基氧苯基-二氢青蒿素醚(β型)
乙酰二氢青蒿素和2-(4-羟基苯氧基)丙酸乙酯缩合，待反应结束，经常规处理后用硅胶柱层析分离，得到无色油状标题化合物。
元素分析(C26H36O8)：
计算值：C 65.53 H 7.61
实测值：C 65.46 H 7.66。
实施例23 4-羧基-(α-甲基)次甲基氧苯基-二氢青蒿素醚(β型)
将实施例22所得化合物进行碱性水解，得到白色无定型固体标题化合物。
元素分析(C24H32O8)：
计算值：C 64.27 H 7.19
实测值：C 64.25 H 7.40。
实施例24 4-邻甲氧基苯氧羰基-(α-甲基)次甲基氧苯基-二氢青蒿素醚(β型)
将4-羧基-(α-甲基)次甲基苯基-二氢青蒿素醚进行羧基的芳香酯化，得到标题化合物。白色结晶，熔点，142-144℃。
元素分析(C31H38O9)：
计算值：C 67.13 H 6.91
实测值：C 67.09 H 6.92。
实施例25 3-邻甲氧基苯氧羰基-(α-甲基)次甲基氧苯基-二氢青蒿素醚(β型)
将3-羧基-(α-甲基)次甲基苯基-二氢青蒿素醚进行羧基的芳香酯化，得到标题化合物。白色无定型固体。
元素分析(C31H38O9)：
计算值：C 67.13 H 6.91
实测值：C 67.12 H 7.04。
实施例26 3-乙氧羰基-(α-甲基)次甲基氧苯基-二氢青蒿素醚(α型)
乙酰二氢青蒿素和2-(3-羟基苯氧基)丙酸乙酯缩合，待反应结束，经常规处理后用硅胶柱层析分离，得到无色油状标题化合物。
元素分析(C26H36O8)：
计算值：C 65.53 H 7.61
实测值：C 65.17 H 7.76。
实施例27 3-羧基-(α-甲基)次甲基氧苯基-二氢青蒿素醚(α型)
将实施例26所得化合物进行碱性水解，得到白色无定型固体标题化合物。
元素分析(C24H32O8)：
计算值：C 64.27 H 7.19
实测值：C 64.42 H 7.50。
实施例28 3-邻甲氧基苯氧羰基-(α-甲基)次甲基氧苯基-二氢青蒿素醚(α型)
将实施例27所得游离酸酯化得标题化合物，白色无定型固体。
元素分析(C31H38O9)：
计算值：C 67.13 H 6.91
实测值：C 67.52 H 7.33。
实施例29 3-乙氧羰基-(α-甲基)次甲基氧苄基-二氢青蒿素醚(β型)和3-乙氧羰基-(α-甲基)次甲基氧苄基-二氢青蒿素醚(α型)
二氢青蒿素和2-(3-羟甲基苯氧基)丙酸乙酯缩合，常规处理后用硅胶柱层析分离，得到两个无色油状标题化合物。
元素分析(C27H38O8)：
计算值：C 66.10 H 7.81
(β型)实测值：C 66.31 H 7.67。
(α型)实测值：C 66.15 H 7.91。
实施例30 3-羧基-(α-甲基)次甲基氧苄基-二氢青蒿素醚(β型)和3-羧基-(α-甲基)次甲基氧苄基-二氢青蒿素醚(α型)
将实施例29所得化合物进行碱性水解，得到两个标题化合物，均为白色无定型固体。
元素分析(C25H34O8)：
计算值：C 64.92 H 7.41
(β型)实测值：C 64.64 H 7.61。
(α型)实测值：C 66.76 H 7.66。
实施例31 3-邻甲氧基苯氧羰基-(α-甲基)次甲基氧苄基-二氢青蒿素醚(β型)
将实施例30所得β-标题化合物进行羧基的芳香酯化，得到无色油状标题化合物。
计算值：C 67.59 H 7.09
实测值：C 67.54 H 7.17。
实施例32 4-乙氧羰基-(α-甲基)次甲基氧苄基-二氢青蒿素醚(β型)和
4-乙氧羰基-(α-甲基)次甲基氧苄基-二氢青蒿素醚(α型)
二氢青蒿素和2-(4-羟甲基苯氧基)丙酸乙酯缩合，常规处理后用硅胶柱层析分离，得到两个无色油状标题化合物。
元素分析(C27H38O8)：
计算值：C 66.10 H 7.81
(β型)实测值：C 66.03 H 7.70
(α型)实测值：C 66.18 H 7.49。
实施例33 4-羧基-(α-甲基)次甲基氧苄基-二氢青蒿素醚(β型)和
4-羧基-(α-甲基)次甲基氧苄基-二氢青蒿素醚(α型)
将实施例32所得化合物进行碱性水解，得到两个标题化合物。均为白色无定型固体。
元素分析(C25H34O8)：
计算值：C 64.92 H 7.41
(β型)实测值：C 64.72 H 7.67
(α型)实测值：C 64.56 H 7.75。
实施例34 4-邻甲氧基苯氧羰基-(α-甲基)次甲基氧苄基-二氢青蒿素醚(β型)
将实施例33所得β-标题化合物进行羧基的芳香酯化，得到无色油状标题化合物。元素分析(C32H40O9)：
计算值：C 67.59 H 7.09
实测值：C 67.55 H 7.21。
实施例354-乙氧羰基-(α-甲基)次甲基氧(α-甲基)苄基-二氢青蒿素醚(β型)和4-乙氧羰基-(α-甲基)次甲基氧(α-甲基)苄基-11-α甲基二氢青蒿素醚
二氢青蒿素和2-[4-(α-甲基)羟甲基苯氧基]丙酸乙酯缩合，经常规处理后用硅胶柱层析分离，得到两个无色油状标题化合物。
元素分析(C28H40O8)：
计算值：C 66.65 H 7.99
(11-β)实测值：C 66.60 H 7.88
(11-α)实测值：C 66.77 H 8.11。
实施例36 4-乙氧羰基甲氧苯基-二氢青蒿素醚(β型)
将4-羧甲氧苯基-二氢青蒿素醚乙酯化，得到白色无定型固体标题化合物。
元素分析(C25H34O8)：
计算值：C 64.92 H 7.41
实测值：C 64.62 H 7.40
实施例37 4-羧基(α-甲基)次甲基苯基-二氢青蒿素醚(β型)片剂处方如下：
4-羧基(α-甲基)次甲基苯基-二氢青蒿素醚(β型)35％
淀粉 25％
羟甲基纤维素钠 30％
淀粉浆(10％) 9％
硬脂酸 1％
将活性成分粉碎，100目过筛，与羟甲基纤维素钠、10％淀粉浆混合，制粒、干燥，加入干淀粉、润滑剂混匀，压片。
实施例38 3-琥珀酸单酰基苯基-二氢青蒿素醚(β型)的片剂处方如下：
3-琥珀酸单酰基苯基-二氢青蒿素醚(β型) 30％
微晶纤维素 65％
微粉化的聚乙二醇4000 5％
将活性成分粉碎，过筛，与微晶纤维素、润滑剂混合均匀后直接压片。
实施例39 4-(2-甲氧基苯氧)羰基(α-甲基)次甲氧基苯基-二氢青蒿素醚盐肠衣片处方如下：
4-(2-甲氧基苯氧)羰基(α-甲基)次甲氧基苯基-二氢青蒿素醚 35％
淀粉 20％
干淀粉 35％
淀粉浆(10％) 8％
滑石粉 2％
将活性成分及淀粉混合均匀，加10％淀粉浆制成软材，制粒，干燥，整粒，加入干淀粉、滑石粉混匀，压片，包肠溶衣。
实施例40 4-甲氧羰甲基苯基-二氢青蒿素醚(β型)的硬胶囊处方如下：
4-甲氧羰甲基苯基-二氢青蒿素醚(β型) 50％
微晶纤维素 30％
聚乙二醇1500 20％
把活性成分及辅料充分混合均匀，装入空胶囊中。
实施例41 4-乙氧羰甲氧基苯基-二氢青蒿素醚(β型)的软胶囊处方如下：
4-乙氧羰甲氧基苯基-二氢青蒿素醚(β型) 45％
聚乙二醇400-1000 30％
助悬剂(10～30％油腊混合物) 25％
将活性成分研磨过筛，加其余成分充分混和，于制丸机中制成软胶囊。实施例424-甲氧羰基(α-甲基)次甲基苯基-二氢青蒿素醚(β型)的凝胶剂处方如下：
4-甲氧羰基(α-甲基)次甲基苯基-二氢青蒿素醚(β型) 35％
聚乙二醇 65％
将聚乙二醇300和聚乙二醇1500(1∶1)搅拌加热，熔合后，加入研磨过筛的活性成分，充分搅拌成凝胶。
实施例43 3-(2-甲氧基苯氧)羰基(α-甲基)次甲氧基苯基-二氢青蒿素醚栓剂处方如下：
3-(2-甲氧基苯氧)羰基(α-甲基)次甲氧基苯基-二氢青蒿素醚 15％
半合成脂肪酸酯 85％
将活性成分研磨过筛，先加少量熔融的基质，充分研磨混和后，再与其余熔融的基质混和，然后注入栓剂模中。
实施例44 4-乙氧羰甲胺基羰基苯基-二氢青蒿素醚乳膏剂处方如下：
4-乙氧羰甲胺基羰基苯基-二氢青蒿素醚 2.5％
单硬脂酸甘油酯 8.5％
硬脂酸 15％
白凡士林 10％
甘油 8％
吐温-80 3
水 53％
将活性成分溶入少量的丙酮中，加入单硬脂酸甘油酯、硬脂酸、白凡士林-起加热熔融，并保持80℃，另将吐温-80、甘油和水也加热至80℃，然后慢慢加入到上述油相中，按同一方向搅拌至呈白色细腻乳膏。
实施例45 4-(二甲胺基乙氧羰甲氧基)苯基-二氢青蒿素醚(β型)的贴剂处方如下：
4-(二甲胺基乙氧羰甲氧基)苯基-二氢青蒿素醚(β型) 15％
丙烯酸树脂 55％
癸二酸二丁酯 25％
丙酮 5％
以丙烯酸树脂为基质，加入处方量的增塑剂癸二酸二丁酯，并以适量丙酮为溶剂，使之混合均匀；随后再加入分散在丙酮中的活性成分，在微热条件下搅拌均匀，使成澄明溶液，均匀涂布在基材或防粘层上，60℃下烘干，按剂量分割，即得。
实施例46 4-羧基甲基苯基-二氢青蒿素醚(β型)钠盐
将4-羧基甲基苯基-二氢青蒿素醚(β型)加入到等当量的碳酸钠的水溶液中，成透明溶液。
实施例47 3-琥珀酸单酰基苯基-二氢青蒿素醚赖胺酸盐
将3-琥珀酸单酰基苯基-二氢青蒿素醚加入到等当量的赖胺酸的水溶液中，加热搅拌成透明溶液。
实施例48 4-(二甲胺基乙氧羰甲氧基)苯基-二氢青蒿素醚的顺丁烯二酸盐
将等当量的4-(二甲胺基乙氧羰甲氧基)苯基-二氢青蒿素醚(β型)和顺丁烯二酸加到有机溶剂中，生成的盐用丙酮重结晶，熔点：162-164℃
实施例49水针剂
将实施例48制备的盐用注射用水溶解，过滤，灌封，灭菌。
Claims (8)
1.一类如下结构式的青蒿素衍生物
式(1)中
X＝O、O(CH2)n或OCHR，其中R代表C1-C4、烃基、CN、COOH、COOMe、COOEt
Ar＝苯基、萘基
Y＝单键、O(CH2)n、OCHMe、取代或未取代的C1-C4烃基
Z＝H、卤素、OR’、COOR’或CONHR”，其中R’＝H、C1-C4烷基、邻甲氧基苯基或C1-C4烷胺基，R”＝CH2COOR’；和n＝1-4及它们的异构体和药用盐。
2.根据权利要求1所述的青蒿素衍生物，其特征在于该类衍生物的药效好的化合物，其中：
-X＝O；
-Ar＝苯基；
-Y＝O(CH2)n、OCHMe、取代或未取代的C1-C4烃基；
-Z＝COOR’其中R’＝H、Me、Et或邻甲氧基苯基；和
-n＝1-2。
3.根据权利要求1所述的青蒿素衍生物，其特征在于取代的二氢青蒿素醚为：
4-甲氧羰甲基苯基-二氢青蒿素醚；
4-羧基甲基苯基-二氢青蒿素醚；
3-羧基甲氧基苯基-二氢青蒿素醚；
4-甲氧羰甲氧基苯基-二氢青蒿素醚；
4-乙氧羰甲氧基苯基-二氢青蒿素醚；
4-甲氧羰乙基苯基-二氢青蒿素醚；
4-羧基乙基苯基-二氢青蒿素醚；
3-琥珀酸单酰基苯基-二氢青蒿素醚；
4-乙氧羰甲胺基羰基苯基-二氢青蒿素醚；
4-甲氧羰基(α-甲基)次甲基苯基-二氢青蒿素醚；
4-邻甲氧基苯氧羰基(α-甲基)次甲基苯基-二氢青蒿素醚；
4-乙氧羰基(α-甲基)次甲基氧苯基-二氢青蒿素醚；
4-羧基(α-甲基)次甲基氧苯基-二氢青蒿素醚；
4-邻甲氧基苯氧羰基-(α-甲基)次甲基氧苯基-二氢青蒿素醚；
3-邻甲氧基苯氧羰基-(α-甲基)次甲基氧苯基-二氢青蒿素醚。
4.根据权利要求1所述的青蒿素衍生物，其特征在于它们的药用盐包括碳酸钠、碳酸氢钠、氢氧化钠、氢氧化钾、甲胺、乙胺、二甲胺、二乙胺、乙醇胺、碱性胺基酸等或盐酸、甲磺酸、对甲苯磺酸、马来酸、草酸、酒石酸、枸橼酸等的加成盐。
5.根据权利要求1所述的青蒿素衍生物，其特征在于它的药物组合物(以重量百分比计)为
取代的二氢青蒿素醚(以重量百分比计) 10-55％
赋形剂 15-40％
辅助剂 20-50％。
6.根据权利要求5所述的青蒿素衍生物，其特征在于它的药学上可接受的载体部分按不同的制剂要求选择有糖(如葡萄糖、蔗糖、乳糖等)，淀粉(如玉米淀粉、马铃薯淀粉等)，纤维素及其衍生物(如羧甲基纤维素钠、乙基纤维素钠、纤维素乙酸酯、微晶纤维等)，聚乙二醇、明胶，滑石粉、硬脂酸、硬脂酸镁、硫酸钙，植物油(如豆油、芝麻油、花生油、橄榄油)；还可以是乳化剂(如吐温)、润湿剂(如十二烷基硫酸钠)，着色剂，调味剂，稳定剂，防腐剂，无热原水。
7.如权利要求1所述的青蒿素衍生物用途，在制备预防治疗人体免疫功能亢进引起的疾病的药物中应用。
8.根据权利要求7所述的青蒿素衍生物用途，其特征在于，其中还包括如下结构式同样具有在制备预防、治疗人体免疫功能亢进引起的疾病的药物中应用
4a n＝0，R＝H 5a R＝H 6a R＝OCH2COOH(m)
4b n＝0，R＝CH3 5b R＝CH3 6b R＝OCH2COOCH3(m)
4c n＝2，R＝H 6c R＝OCH2COOH(p)
4d n＝2，R＝CH3 6d R＝R＝OCH2COOCH3(p)。
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