ES2651717B1 - Solución acuosa cristaloide isotónica - Google Patents
Solución acuosa cristaloide isotónica Download PDFInfo
- Publication number
- ES2651717B1 ES2651717B1 ES201631021A ES201631021A ES2651717B1 ES 2651717 B1 ES2651717 B1 ES 2651717B1 ES 201631021 A ES201631021 A ES 201631021A ES 201631021 A ES201631021 A ES 201631021A ES 2651717 B1 ES2651717 B1 ES 2651717B1
- Authority
- ES
- Spain
- Prior art keywords
- mmol
- solution
- ions
- range
- aqueous solution
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Fee Related
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
- A61K9/0026—Blood substitute; Oxygen transporting formulations; Plasma extender
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K33/00—Medicinal preparations containing inorganic active ingredients
- A61K33/20—Elemental chlorine; Inorganic compounds releasing chlorine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K33/00—Medicinal preparations containing inorganic active ingredients
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K33/00—Medicinal preparations containing inorganic active ingredients
- A61K33/04—Sulfur, selenium or tellurium; Compounds thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K33/00—Medicinal preparations containing inorganic active ingredients
- A61K33/06—Aluminium, calcium or magnesium; Compounds thereof, e.g. clay
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K33/00—Medicinal preparations containing inorganic active ingredients
- A61K33/22—Boron compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K33/00—Medicinal preparations containing inorganic active ingredients
- A61K33/24—Heavy metals; Compounds thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K33/00—Medicinal preparations containing inorganic active ingredients
- A61K33/24—Heavy metals; Compounds thereof
- A61K33/241—Lead; Compounds thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K33/00—Medicinal preparations containing inorganic active ingredients
- A61K33/24—Heavy metals; Compounds thereof
- A61K33/242—Gold; Compounds thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K33/00—Medicinal preparations containing inorganic active ingredients
- A61K33/24—Heavy metals; Compounds thereof
- A61K33/26—Iron; Compounds thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K33/00—Medicinal preparations containing inorganic active ingredients
- A61K33/24—Heavy metals; Compounds thereof
- A61K33/30—Zinc; Compounds thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K33/00—Medicinal preparations containing inorganic active ingredients
- A61K33/24—Heavy metals; Compounds thereof
- A61K33/32—Manganese; Compounds thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K33/00—Medicinal preparations containing inorganic active ingredients
- A61K33/24—Heavy metals; Compounds thereof
- A61K33/34—Copper; Compounds thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K33/00—Medicinal preparations containing inorganic active ingredients
- A61K33/24—Heavy metals; Compounds thereof
- A61K33/36—Arsenic; Compounds thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K33/00—Medicinal preparations containing inorganic active ingredients
- A61K33/24—Heavy metals; Compounds thereof
- A61K33/38—Silver; Compounds thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K33/00—Medicinal preparations containing inorganic active ingredients
- A61K33/40—Peroxides
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K35/00—Medicinal preparations containing materials or reaction products thereof with undetermined constitution
- A61K35/12—Materials from mammals; Compositions comprising non-specified tissues or cells; Compositions comprising non-embryonic stem cells; Genetically modified cells
- A61K35/14—Blood; Artificial blood
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/08—Solutions
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/08—Plasma substitutes; Perfusion solutions; Dialytics or haemodialytics; Drugs for electrolytic or acid-base disorders, e.g. hypovolemic shock
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K2300/00—Mixtures or combinations of active ingredients, wherein at least one active ingredient is fully defined in groups A61K31/00 - A61K41/00
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Hematology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Cell Biology (AREA)
- Developmental Biology & Embryology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Virology (AREA)
- Zoology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
Abstract
Solución acuosa cristaloide isotónica entre las que contienen Na{sup,+}, K{sup,+} y Cl{sup,2+} y uso de la misma como vasodilatador.
Description
5
10
15
20
25
30
35
DESCRIPCIÓN
Solución acuosa cristaloide isotónica
La presente invención se refiere a una solución acuosa cristaloide isotónica.
Antecedentes de la invención
El shock hemorrágico es una causa muy importante de mortalidad, la administración de soluciones cristaloides pueden reducir la severidad y la duración del shock.
Son conocidas diferentes composiciones que pueden ser utilizadas en los casos de pérdidas de sangre como sustituyente de la misma.
Por ejemplo el documento de Dubick M.A. et al, “Hypotensive resuscitation of casualties in the far forward combat environment: effects of select crystalloids and colloids on signal transduction mediators in a swine model of severe hemorrhage” publicado en Selected topics in electronic and systems (2006); Vol. 42: 394-400, describe tres soluciones, una de ellas coloide, Hextend, otra HBOC (hemoglobin-based oxygen carriers), polyHeme y otra, cristaloide. Estas soluciones no contienen en su composición iones nitratos.
En el documento de Ozkan et al “Comparison of the effect of hypertonic saline and crystalloid infusions on haemodynamic parameters during haemorrhagic shock in dogs” publicado en The Journal of Internacional Medical Research, 2001, vol. 29:508-515, se describe un ensayo comparativo sobre la eficacia de dos soluciones cristaloides en la recuperación de perros sometidos a shock hemorrágico. Los cristaloides comparados son, por un lado una solución Ringer lactato, como tratamiento estándar y por otro lado, una solución salina hipertónica que consiste en una solución salina al 7,5% de cloruro sódico. Ninguna de las soluciones descritas contiene iones nitrato.
Sería interesante desarrollar una nueva solución acuosa que consiga mejores resultados que las soluciones ya conocidas.
Descripción de la invención
La presente invención describe una solución acuosa cristaloide isotónica con presencia de
5
10
15
20
25
30
35
iones nitratos o iones nitrito o mezcla de ellos.
En la presente descripción "solución acuosa cristaloide” se refiere a una disolución de solutos iónicos que se emplea para reponer líquidos, principalmente sangre, que no presenta presión coloidosmótica per se.
Cuando en la presente invención se habla de soluciones isotónicas se refiere a soluciones donde la osmolaridad en dicha solución es similar a la del líquido extracelular del cuerpo, preferentemente sangre, y no altera el volumen de las células sanguíneas.
Un primer aspecto de la invención se refiere a una solución acuosa cristaloide isotónica que comprenden iones Na+ en un rango comprendido entre 50 y 200 mmol/L, iones K+ en un rango comprendido entre 0,1 y 10 mmol/L, iones Cl- en un rango comprendido entre 50 y 200 mmol/L que presenta iones nitrato o iones nitrito o mezcla de ellos en un rango comprendido entre 0,0001mmol/l y 1mmol/L.
La solución de la presente invención no altera el equilibrio osmótico de las células.
Una ventaja de la presencia de los iones nitratos o iones nitritos o mezcla de ellos, es que cuando la solución es perfundida a un mamífero, estos iones se degradan parcialmente a óxido nítrico, lo que produce un efecto de vasodilatación a nivel capilar que permite una mejor perfusión y oxigenación de los tejidos. Por ejemplo esto puede ser muy útil en la recuperación de los sujetos que están sufriendo un shock hemorrágico.
La sangre ha sido el fluido utilizado tradicionalmente para tratar aquellos pacientes que han sufrido una pérdida masiva de la misma con repercusión en la microcirculación y disfunción metabólica secundaria, pero presenta riesgos y no siempre es eficaz. La solución de la invención, permite restaurar la microcirculación gracias a la presencia de nitratos o nitritos que tras su infusión en la circulación sistémica se convierten en óxido nítrico (NO), gracias a la vía nitrato-nitrito-óxido nítrico como se expone en múltiples artículos de divulgación científica tales como el documento de Sruti Shiva "Nitrite: A physiological store of nitric oxide and modulator of mitochondrial function” publicado en Redox Biology 1 (2013) 40 -44 o el artículo de Eddie Weitzberg et al. Titulado "Nitrate-Nitrite-Nitric Oxide Pathway. Implications for Anesthesiology and Intensive Care” publicado en Anesthesiology 2010; 113:1460-75. La generación de óxido nítrico en un contexto de disfunción capilar, permite restaurar los capilares colapsados, preservar la perfusión y por ende, la oxigenación de los tejidos.
5
10
15
20
25
30
35
Por lo tanto, la solución de la presente invención es capaz de generar óxido nítrico, restaurar la microcirculación sin deterioro sobre la macrocirculación, ni efectos tóxicos.
Un segundo aspecto de la invención se refiere a la solución de la invención para su uso como medicamento.
Un tercer aspecto de la invención se refiere a la solución de la invención para su uso como vasodilator.
La solución descrita en la presente invención es preferentemente útil en casos de shock hemorrágico o hemodilución normovolémica aguda.
Por lo tanto otro aspecto de la presente invención es la solución de la invención para su uso en el tratamiento de shock hemorrágico o en la hemodilución normovolémica aguda.
Por último, otro aspecto de la invención es la solución de la invención para su uso como fluido de reposición intravenosa.
Descripción de una realización preferida
En una materialización preferente del primer aspecto de la invención la solución comprende además Mg2+ en un rango comprendido entre 5 y 20 mmol/L.
En una segunda materialización preferente del primer aspecto de la invención la solución comprende iones Ca2+ en un rango comprendido entre 1 y 10 mmol/L.
En una tercera materialización preferente del primer aspecto de la invención los iones nitrato o iones nitrito o mezclas de ellos está comprendido en un rango entre 0,0001 mmol/L y 0,06 mmol/L. Más preferentemente entre 0,001 mmol/L y 0,06mmol/L.
De manera preferente el pH de la solución está entre 5 y 10. Más preferentemente entre 7 y 9. En una materialización particular el pH de la solución de la invención es de 8,2. En una materialización particular la solución de la invención presenta un coeficiente de solubilidad de 0,006ml O2/mmHg pO2 en un dl de plasma a 36°C.
En una materialización más preferente la solución acuosa de la invención presenta metales
seleccionados entre: Li, be, B, Al, Si, P, Sc, V, Cr, Mn, Fe, Co, Ni, Cu, Zn, As, Br, Rb, Sr, Y, Zr, Mo, Pd, Ag, Sn, Sb, I, Cs, Ba, Ce, Au,Tl, Pb, Bi, Th y U.
Ejemplos
5
En los ejemplos se utilizó la solución de la invención, Plasmalyte y sangre completa fresca (menos de 20 días de almacenaje). A continuación se muestra las composiciones de las soluciones utilizadas.
10 La Tabla 1 muestra la composición de la solución de la invención utilizada en los ensayos.
- mmol/L
- Na+
- 128,51
- K+
- 2,7
- 1M?+
- 12,32
- Ca2+
- 3,082
- Cl-
- 164
- “So?
- 6,47
- HCO3-
- 0,836
- NO3-
- <0,0484
15
La Tabla 2 muestra la composición de la solución de Plasmalyte utilizada en los ejemplos (datos extraídos de Lira et al. Ann Intensive Care, 2014).
- mmol/L
- Na+
- 140
- K+
- 5
- nM?+
- 1,5
- Cl-
- 98
- Acetato
- 27
- Gluconato
- 23
- Osmoloridad
- 294
Los ejemplos se realizaron con cerdos. Todos os animales son del mismo cruce genético, todas hembras y en un rango de peso concreto. El protocolo consiste en la extracción de entre el 40-60% de la volemia estimada según cálculos (volemia es como promedio el 7%
5
10
15
20
25
30
35
del peso) para llevarlos a un ácido láctico superior a 5 mmol/L que se correlaciona con una deuda tisular de oxígeno de 75,2 mL/kg o superior según Rixen et al en su artículo "A pig hemorrhagic shock model: oxygen debt and metabolic acidemia as indicators of severity”. Dado que la volemia circulante de cada animal va desde 55ml/kg a 74 ml/kg y el volumen de extracción no es tan determinante como la rapidez en que se extrae y la tolerancia del animal a la hipoxia, nos marcamos como objetivo llegar a un grado de deuda tisular de oxígeno arriba indicado. Luego se realizó una reposición volémica con la solución de la invención (se infundió tres veces el volumen de sangre extraído (ratio 3:1), y se midió el lavado de láctico en los minutos posteriores a la reposición (T0 = justo tras la reposición, T15 = 15 minutos tras la reposición, T30 = 30 minutos tras la reposición, T1h = una hora tras la reposición, T2h = dos horas tras la reposición) y se analizó la microcirculación intestinal con un micro scan prestando especial atención a la proporción de capilares perfundidos expresada en porcentaje (small PPV: proportion of perfused small vessels, en castellano proporción de capilares perfundidos %).
Durante el shock se objetivó una caída de la PPV y unos 60 minutos tras la reposición se objetivó una PPV del 100% en todas las áreas medidas, demostrando la capacidad que tiene la solución de la invención para abrir aquellos capilares colapsados durante el shock hemorrágico y hacerlo de forma homogénea.
Asimismo, este análisis cuantitativo de la microcirculación se acompañó de un lavado eficiente de ácido láctico que es la expresión clínica de lo que objetivó en la microcirculación.
Niveles de láctico de hasta 10 descienden hasta 4 mmol/L en dos horas y en poco tiempo más, se tuvo el ácido láctico en el rango de la normalidad. A las 24h, 48h y 72h el animal está en pie, comiendo, eliminando heces y orinando, con buena oxigenación y ventilación, con un láctico inferior o igual al basal en todas las mediciones y iones en rango.
Se añadió un grupo control negativo con uno de los cristaloides que se usa habitualmente en la práctica, Plasmalyte®. Una solución isotónica y balanceada. Se llevó al animal a un Láctico superior a 5 mmol/L como el protocolo establecido y a posteriori se procedió a la perfusión de Plasmalyte (ratio 3:1). El ácido láctico se mantuvo elevado durante las 2h de observación y a las 3h aún seguía en 6 mmol/L.
Este resultado ya muestra una clara diferencia respecto a la solución de la presente
5
10
15
20
25
30
35
invención.
A nivel de la microcirculación había áreas con 17% de PPV explicando por qué los niveles de láctico no descendían como se observó con la solución de la presente invención. A las 24h el animal estaba en pie, con poco apetito y marcada debilidad. Llamó la atención un estridor inspiratorio, con dificultad respiratoria y tiraje abdominal. En la auscultación había una marcada hipofonesis bilateral. En la gasometría arterial la saturación de oxígeno por la hemoglobina era del 89% y la pO2 de 60 mmHg con un flujo de oxígeno de 5 litros. Todo ello pareció indicar que el animal estaba sufriendo un edema agudo de pulmón. Tras sacrificar el animal, se extrajeron muestras de distintos órganos; a nivel intestinal se objetivó edema de asa no siendo así en el grupo de la solución de la presente invención y en el grupo de sangre completa. La superioridad de la solución de la presente invención con respecto al Plasmalyte® es clara. El ácido láctico a las 24h se mantuvo por encima del láctico basal siendo un claro indicador de que la restauración de la microcirculación no se consiguió.
Se comparó la solución de la presente invención con la transfusión de sangre completa fresca (menos de 20 días almacenada a 5°C) aplicando un ratio 1:1 que sería el tratamiento ideal para estos casos de shock hemorrágico. Los resultados fueron similares en cuanto al análisis de la microcirculación y el lavado de ácido láctico. Durante el shock hemorrágico la PPV descendió y tras la resucitación con sangre llegamos a una PPV del 100% no siendo así en todas las áreas medidas, en algunas persistía una PPV del 50% a la hora siendo normal a las 2h. El láctico superó los 5 mmol/L y también regresó a la normalidad en poco más de dos horas. El animal tenía buen aspecto a las 24h, los datos de oxigenación y ventilación eran adecuados, estaba comiendo, eliminando heces, orinando y con buena dinámica respiratoria.
Llama la atención la no inferioridad del nuevo cristaloide respecto a la sangre completa fresca en lo referente a la microcirculación. Los resultados no han sido casos aislados, sino que se han repetido sucesivamente en todos y cada uno de los animales incluidos en el ensayo.
La Tabla 3 muestra los resultados en un animal tratado con la solución de la invención. Animal de 32 kg con una volemia estimada de 2.200 mL. Se le extrae el 40% de la volemia 5 superando el umbral de un láctico de mmol/L.
- Basal Extracc ión del 25% Extracc ión del 40% Shock T0 T15 T30 FiO2 0,6 T1h FiO2 0,8 T1h FiO2 1
- TAM
- 72 52 34 33 59 55 50 55 50
- FC/ritmo
- 83 RS 172 RS 194 220 147 142 150 140 150
- SpO2
- 100 100 100 No capta 100 100 100 100 100
- EtCO2
- 33 30 26 24 35 35 33 32 30
- FiO2/PEEP
- 0,4/5 0,4/5 0,4/5 0,4/5 0,4/5 0,4/5 0,6/5 0,8/5 1/5
- pH
- 7,49 7,37 7,28 7,179 7,23 7,29 7,35 7,34 7,38
- EB
- 3 3,1 -1,2 -11,4 -8,7 -7,9 -5,5 -3,7 -4,8
- HCO3
- 26,3 26,2 21,6 16,4 18,4 19 17 21,5 20,6
- pCO2 A/V
- 33,4/3 9,8 /54 23,8/ 40,6/4 7,9 38/46, 9 35,4/4 3,9 36/42, 7 34,1/4 3,7
- pO2
- 191 206 215 360 368 520 550
- Na/K
- 137/4 135/4,7 131/5,6 129/5, 5 134/4 133/4, 3 133/4, 4 136/4, 4 133/5, 1
- Ca2+/Cl
- 1,36 1,39/99 1,38/95 1,31/1 00 1,63/1 12 1,60/1 12 1,54/1 12 1,55/1 13 1,50/1 11
- Hb/Hto
- 9,5 11,9 12,4 12,2 5,7 5,8 5,3 4,4 5,8
- Lac
- 2,5 2,9 5,7 6,6 4,1 3,5 3,1 2,4 1,5
- SatvcO2 OER
- 79,5 64,5 12,2 12% 67,7 66,6 % 74,8% 80,6 % 53,6%
- PVC
- 5 3 4 4 7 5 6 6 6
- MetHb
- 1,6% 1,7% 3,4% 1,3% 2,4% 2,9 2,5% 1%
- Cl
- 9,1 3,5 3,5 3 8 8,7 6,5 7,6 4,5
- VVS%
- 11% 18% 26% 24% 27% 24% 26% 24 24%
- RVSi
- 554 1262 727 784 473 442 553 456 704
- VSi
- 108 20 18 19 55 55 43 53 30
5
10
15
20
25
- Ta
- 35,4 35,4 35,2 35,1 35 35 35 34,7 34,5
- PPV intestino (%)
- 100 100 100 70 100 100 100 100 100
- rSO2 cerebro/mú sculo esquelético
- 56/54 56/50 54/47 51/38 59/55 59/56 59/56 61/58 60/56
- Diuresis
- 300cc
TAM: tensión arterial media FC: frecuencia cardiaca SpO2: saturación periférica de oxígeno EtCO2: tidal espiratorio de CO2 FiO2: fracción inspirada de oxígeno PEEP: presión al final de la espiración EB: exceso de bases Hb: hemoglobina Hto: hematocrito
SatvcO2: saturación venosa central de oxígeno PVC: presión venosa central MetHb: methemoglobina CI: índice cardiaco
VVS%: variación del volumen sistólico expresado en %
RVSi: resistencia venosa sistémica indexada Vsi: volumen sistólico indexado
PPV: proporción de capilares perfundidos expresado en %
rSO2: saturación regional tisular de oxígeno. El primer número hace referencia a la cerebral y el 2° a la muscular
Diuresis: cantidad de orina expulsada por el animal al finalizar el procedimiento RS: ritmo sinusal
Se midió el coeficiente de solubilidad del oxígeno en la solución de la invención a 36°C, dicho coeficiente es de 0,006 mLO2/mm Hg O2/dl. Al compararlo con el coeficiente de solubilidad del oxígeno en Plamalyte® que es de 0,0041 mLO2/mm Hg O2/dl y con el coeficiente de solubilidad del oxígeno en el plasma sanguíneo (no diluído) que es de 0,0031
mLO2/mm Hg O2/dl todos medidos a 36°C, se verificó que el coeficiente de solubilidad de la solución de la invención es superior a ellos, siendo esto ventajoso ya que demuestra la capacidad del oxígeno en disolverse en la solución y así optimizar el oxígeno disuelto.
- Basal Extrac- Extrac- Shock T0 T15 T30 T1h T1
- ción ción del FiO2 FiO2 h
- del 55% 0,6 0,8 Fi
- 25% O2 1
- TAM
- 62 32 33 34 51 43 46 47 48
- FC/ritmo
- 98 Rs 179 202 rs 200 rs 172 184 192 202 19
- RS rs 7
- SpO2
- 100 100 No No 100 100 100 100 10
- 0
- EtCO2
- 34 31 26 23 46 40 39 39 40
- FiO2/PEEP
- 0,4/5 0,4/5 0,4/5 0,4/5 0,4/5 0,4/5 0,6/5 0,8/5 1/5
- pH
- 7,56 7,56 7,499 7,46 7,6 7,35 7,33 7,36 7,3
- 9
- EB
- 8,7 6,3 -0,8 -4,7 0,7 -0,1 -0,4 -0,1 1,9
- HCO3
- 31,8 29,8 24 21,1 26,2 24,4 24,2 23,4 25,
- 9
- pCO2 A/V
- 33,9/4 31,1/4 28,8/ 26,6/ 22,4/ 45/5 47,8/ 43,6/ 43,
- 3,5 5,6 46,3 54,2 57,2 4 54,2 55,2 7/
- 54,
- 5
- pO2
- 204 199 174 149 150 161 237 328 46
- 2
- Na/K
- 138/4, 137/5, 135/6,9 135/7,6 140/4 140/ 141/3 140/3, 13
- 1 1 3,4 ,9 7 9/
- 4,1
- Ca2+/Cl
- 1,34/1 1,38/1 1,33/10 1,33/102 0,84/ 1,14/ 1,16/ 1,19/1 1,2
- 00 01 2 99 99 99 00 8/
- 99
- Hb/Hto
- 9,5/29 10,8/3 12,4 12,7/38, 4,9/1 8,8/2 8,5/2 8,3/25 8,5
- 3,1 8 4,9 7 6,1 ,4 /
- 26, 2
- Lac
- 1 1,7 5 7,3 5,9 6,7 7,6 7,4 5,8
- SatvcO2 OER
- 54,6 45,2 15,4 13 63,7 51,7 52,9 58,7 60, 7
- PVC
- 5 5 4 7 6 6 5 4 6
- MetHb
- 1,9% 1,6 -0,9 0,9 -0,4 1,1% 0,5 3,3
- Cl
- 10,2 2 15,2 8,4 9,2 7,9 3,7
- VVS%
- 18 26 32 25 31 26 31 30
- RVSi
- 449 1225 171 370 369 438 38 7
- VSi
- 101 11 29 81 43 47 41 30
- Ta
- 35,2 35,6 35,9 35,5 35,6 35,8 35,9 36, 2
- PPV intestino (%)
- 100 100 95 95 62 87 100 72 97
- rSO2 cerebro/mús culo esquelético
- 50/61 48/57 47/42 48/39 53/54 55/6 1 54/62 56/58 46/ 53
- Diuresis
- 30 0cc
La Tabla 4 muestra los resultados en un animal tratado con extracción del 55% de la volemia estimada superando el estipulado en el protocolo.
Plasmalyte ®. Animal umbral de láctico de
de 21
Kg,
5 mmol/L
La Tabla 5 muestra los resultados en un animal tratado con sangre fresca completa de 13 días de antigüedad. Extracción del 60% de la volemia superando el umbral de láctico de 5 mmol/L.
- Basal Extracción del 25% Extracción del 60% T0 T15 T30 FiO2 0,6 T1h FiO2 0,8 T2h FiO2 1
- TAM
- 75 50 35 62 60 80 73 84
- FC/ritmo
- 100 RS 163 Mayor 200 156 176 169 119 87
- SpO2
- 100 100 No capta 100 100 100 100 100
- EtCO2
- 31 32 33 43 41 39 35 34
- FiO2/PEEP
- 0,4/5 0,4/5 0,4/5 0,4/5 0,4/5 0,6/5 0,8/5 1/5
- pH
- 7,48 7,515 7,46 7,329 7,4 7,41 7,49 7,53
- EB
- 6,1 4,8 -3 -1,4 1,4 3,4 6,6 10,5
- hco3
- 29,5 28,3 22,4 23,2 25,6 26,7 29,9 33,9
- pCO2 A/V
- 38,8/45,4 34,3/44,3 28,5/47,8 46,6/56,7 41,4/63 43,5/49,7 38,7/47 38,8/43,7
- pO2
- 233 217 150 197 194 280 331 317
- Na/K
- 138/4,6 135/4,9 131/6 136/4,7 137/4,7 137/4,5 137/4,4 136/4,6
- Ca2+/Cl
- 1,39/100 1,36/99 1,26/100 0,89/94 2,31/99 1,27/96 1,32/97 1,40/95
- Hb/Hto
- 9,8/30 9,1/28 13/39,8 11,2 10,5 10,1 10,1 10,1
- Lac
- 3,3 4,2 6,4 6,7 6,3 4,9 3,1 1,7
- SatvcO2 OER
- 71,7% 49,5 33,7 77,3 89,5% 88,2% 79,2
- PVC
- 7 4 3 4 6 7 6 7
- MetHb
- 2% 1,4% 0,7% 1,1% 0,9% 0,8% 0,3% 1,3%
- Cl
- 7,3 3,8 3,7 13,3 16,2 11 10,7 8
- VVS%
- 8% 14% 17% 10% 5% 8% 9% 10%
- RVSi
- 896 1029 1106 371 325 376 454 659
- VSi
- 73 21 19 82 119 68 88 85
- Ta
- 36 35,6 36 35,8 35,6 35,8 35,6
- PPV intestino (%)
- 100 100 92 67 79 95 100 100
- rSO2 cerebro/músculo esquelético
- 70/60 80/54 66/44 60/64 65/67 65/69 64/70 58/64
- Diuresis
- | 90cc
Los datos muestran que la solución de la invención tienen mejores resultados que la solución de Plasmalyte. Es evidente en cuanto a manejo metabólico, hemodinámico y estado clínico de los animales de experimentación. En comparación con la sangre fresca, es clara también, su no inferioridad, lo cual lo posiciona en una situación muy ventajosa. Es 5 importante destacar que la sangre que se utilizó para la experimentación, es sangre completa fresca, de menos de 20 días de almacenamiento. La sangre que habitualmente se transfunde a los pacientes lleva unos 40 días de almacenamiento tras su fragmentación en los tres componentes principales de la sangre, plaquetas, hematíes y plasma, excluyendo los leucocitos. A la sangre que lleva almacenada unos 40 días se la denomina "sangre vieja” 10 cuyo estado bioquímico y estructural dista mucho del de la sangre fresca. Esto tiene un gran impacto clínico puesto que la sangre almacenada sufre una serie de cambios bioquímicos (descenso del ATP, descenso del 2,3 DPG, descenso del óxido nítrico unido a HB ) y morfológicos (transformación de los eritrocitos a esferoequinocitos) haciendo que esta sangre almacenada tenga una capacidad de transportar oxígeno limitada y lejos de restaurar 15 la perfusión, la empeore.
Claims (8)
- 510152025ES 2 651 717 A1REIVINDICACIONES1. Solución acuosa cristaloide isotónica que comprenden iones Na+ en un rango comprendido entre 50 y 200 mmol/L, iones K+ en un rango comprendido entre 1 y 10 mmol/L, iones Cl- en un rango comprendido entre 50 y 200 mmol/L caracterizado porque presenta iones nitrato o iones nitrito o mezclas de ellos en un rango comprendido entre 0,0001 mmol/L y 1 mmol/L.
- 2. Solución acuosa cristaloide isotónica según la reivindicación 1 que comprende iones Mg2+ en un rango comprendido entre 5 y 20 mmol/L.
- 3. Solución acuosa cristaloide según cualquiera de las reivindicaciones 1-2 que comprende iones Ca2+ en un rango comprendido entre 1 y 10 mmol/L.
- 4. Solución acuosa cristaliode según cualquiera de las reivindicaciones 1-3 sonde el rango de iones nitrato o iones nitrito o mezclas de ellos está comprendido entre 0,0001 mmol/L y 0,06 mmol/L.
- 5. Solución según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 para su uso como medicamento.
- 6. Solución según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 para su uso como vasodilator.
- 7. Solución según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 para su uso en el tratamiento del shock hemorrágico o en la hemodilución normovolémica aguda.
- 8. Solución según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 para su uso como fluido de reposición intravenosa.
Priority Applications (18)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
ES201631021A ES2651717B1 (es) | 2016-07-26 | 2016-07-26 | Solución acuosa cristaloide isotónica |
DK17740398.7T DK3490526T3 (da) | 2016-07-26 | 2017-07-18 | Isotonic crystalloid aqueous solution |
ES17740398T ES2811354T3 (es) | 2016-07-26 | 2017-07-18 | Solución acuosa cristaloide isotónica |
HUE17740398A HUE051026T2 (hu) | 2016-07-26 | 2017-07-18 | Izotóniás krisztalloid vizes oldat |
PCT/EP2017/068141 WO2018019663A1 (en) | 2016-07-26 | 2017-07-18 | Isotonic crystalloid aqueous solution |
EP17740398.7A EP3490526B1 (en) | 2016-07-26 | 2017-07-18 | Isotonic crystalloid aqueous solution |
CA3031845A CA3031845A1 (en) | 2016-07-26 | 2017-07-18 | Isotonic crystalloid aqueous solution |
PL17740398T PL3490526T3 (pl) | 2016-07-26 | 2017-07-18 | Wodny roztwór izotonicznego krystaloidu |
PT177403987T PT3490526T (pt) | 2016-07-26 | 2017-07-18 | Solução aquosa cristaloide isotónica |
MX2019001077A MX2019001077A (es) | 2016-07-26 | 2017-07-18 | Solucion acuosa cristaloide isotonica. |
AU2017304376A AU2017304376A1 (en) | 2016-07-26 | 2017-07-18 | Isotonic crystalloid aqueous solution |
JP2019526363A JP6976326B2 (ja) | 2016-07-26 | 2017-07-18 | 等張性クリスタロイド水溶液 |
KR1020197005326A KR102404536B1 (ko) | 2016-07-26 | 2017-07-18 | 등장성 결정질 수용액 |
US16/320,706 US11426427B2 (en) | 2016-07-26 | 2017-07-18 | Isotonic crystalloid aqueous solution |
RU2019102162A RU2739561C2 (ru) | 2016-07-26 | 2017-07-18 | Изотонический кристаллоидный водный раствор |
BR112019001621-0A BR112019001621A2 (pt) | 2016-07-26 | 2017-07-18 | solução aquosa cristaloide isotônica |
CN201780058883.3A CN109789087B (zh) | 2016-07-26 | 2017-07-18 | 等渗晶体水溶液 |
ZA2019/00542A ZA201900542B (en) | 2016-07-26 | 2019-01-25 | Isotonic crystalloid aqueous solution |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
ES201631021A ES2651717B1 (es) | 2016-07-26 | 2016-07-26 | Solución acuosa cristaloide isotónica |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
ES2651717A1 ES2651717A1 (es) | 2018-01-29 |
ES2651717B1 true ES2651717B1 (es) | 2018-11-16 |
Family
ID=59363165
Family Applications (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
ES201631021A Expired - Fee Related ES2651717B1 (es) | 2016-07-26 | 2016-07-26 | Solución acuosa cristaloide isotónica |
ES17740398T Active ES2811354T3 (es) | 2016-07-26 | 2017-07-18 | Solución acuosa cristaloide isotónica |
Family Applications After (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
ES17740398T Active ES2811354T3 (es) | 2016-07-26 | 2017-07-18 | Solución acuosa cristaloide isotónica |
Country Status (17)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US11426427B2 (es) |
EP (1) | EP3490526B1 (es) |
JP (1) | JP6976326B2 (es) |
KR (1) | KR102404536B1 (es) |
CN (1) | CN109789087B (es) |
AU (1) | AU2017304376A1 (es) |
BR (1) | BR112019001621A2 (es) |
CA (1) | CA3031845A1 (es) |
DK (1) | DK3490526T3 (es) |
ES (2) | ES2651717B1 (es) |
HU (1) | HUE051026T2 (es) |
MX (1) | MX2019001077A (es) |
PL (1) | PL3490526T3 (es) |
PT (1) | PT3490526T (es) |
RU (1) | RU2739561C2 (es) |
WO (1) | WO2018019663A1 (es) |
ZA (1) | ZA201900542B (es) |
Family Cites Families (18)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US6680305B1 (en) | 1993-06-04 | 2004-01-20 | Biotime, Inc. | Physiologically acceptable aqueous solutions and methods for their use |
AU681675B2 (en) * | 1993-06-04 | 1997-09-04 | Biotime, Inc. | Plasma-like solution |
US6940827B2 (en) * | 2001-03-09 | 2005-09-06 | Adaptix, Inc. | Communication system using OFDM for one direction and DSSS for another direction |
US20030153491A1 (en) * | 2002-01-11 | 2003-08-14 | Winslow Robert M. | Methods and compositions for oxygen transport comprising a high oxygen affinity modified hemoglobin |
KR100478982B1 (ko) | 2002-05-02 | 2005-03-25 | 금호석유화학 주식회사 | 신규 산발생제 및 이를 함유한 박막 조성물 |
US7498039B2 (en) * | 2002-10-10 | 2009-03-03 | Thompson Diana F | Nutritional supplement containing sea water minerals |
DE602004008927T2 (de) | 2003-07-09 | 2008-06-05 | The Government Of The United States Of America As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services | Verwendung von nitritsalzen zur behandlung von kardiovaskulären erkrankungen |
US7362274B1 (en) | 2004-07-09 | 2008-04-22 | Huan-Cheng Lien | Coupled feed-in butterfly shaped left/right hand circularly polarized microstrip antenna |
US7759306B2 (en) * | 2006-05-16 | 2010-07-20 | Simoni Jan S | Methods of treating acute blood loss |
CN101790306A (zh) | 2007-02-17 | 2010-07-28 | 哈佛学院董事会 | 用于进行组织保存的组合物以及方法 |
US20090209550A1 (en) | 2008-02-20 | 2009-08-20 | Auspex Pharmaceuticals, Inc. | Substituted triazolopyridines |
ES2343777B1 (es) | 2009-01-14 | 2011-05-25 | Laboratoires Quinton International S.L | Procedimiento de recogida y envasado farmaceutico de agua de mar. |
DE102009034132A1 (de) * | 2009-07-20 | 2011-01-27 | B. Braun Melsungen Ag | Plasmaadaptierte und balancierte Gelatinelösung |
RU2423987C1 (ru) * | 2009-12-31 | 2011-07-20 | Государственное образовательное учреждение высшего профессионального образования САНКТ-ПЕТЕРБУРГСКАЯ ГОСУДАРСТВЕННАЯ ХИМИКО-ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ АКАДЕМИЯ Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию (ГОУ ВПО СПХФА Росздрава) | Инфузионный раствор для восполнения объема циркулирующей крови, восстановления водно-электролитного баланса и нормализации процессов кроветворения |
EP2717879B1 (en) * | 2011-06-10 | 2017-08-16 | Queen Mary University of London | Artemisinin and derivatives for use in the treatment of trauma haemorrhage |
US20130216495A1 (en) * | 2012-02-21 | 2013-08-22 | Baxter Healthcare Sa | Pharmaceutical composition comprising cd34+ cells |
CN103989704A (zh) * | 2013-02-19 | 2014-08-20 | B.布劳恩梅尔松根股份公司 | 用于输液的电解质水溶液 |
KR102236226B1 (ko) * | 2013-05-08 | 2021-04-02 | 감브로 룬디아 아베 | 투석 제제 |
-
2016
- 2016-07-26 ES ES201631021A patent/ES2651717B1/es not_active Expired - Fee Related
-
2017
- 2017-07-18 DK DK17740398.7T patent/DK3490526T3/da active
- 2017-07-18 RU RU2019102162A patent/RU2739561C2/ru active
- 2017-07-18 JP JP2019526363A patent/JP6976326B2/ja active Active
- 2017-07-18 AU AU2017304376A patent/AU2017304376A1/en not_active Abandoned
- 2017-07-18 US US16/320,706 patent/US11426427B2/en active Active
- 2017-07-18 EP EP17740398.7A patent/EP3490526B1/en active Active
- 2017-07-18 MX MX2019001077A patent/MX2019001077A/es unknown
- 2017-07-18 ES ES17740398T patent/ES2811354T3/es active Active
- 2017-07-18 PT PT177403987T patent/PT3490526T/pt unknown
- 2017-07-18 CN CN201780058883.3A patent/CN109789087B/zh not_active Expired - Fee Related
- 2017-07-18 WO PCT/EP2017/068141 patent/WO2018019663A1/en unknown
- 2017-07-18 HU HUE17740398A patent/HUE051026T2/hu unknown
- 2017-07-18 CA CA3031845A patent/CA3031845A1/en active Pending
- 2017-07-18 PL PL17740398T patent/PL3490526T3/pl unknown
- 2017-07-18 BR BR112019001621-0A patent/BR112019001621A2/pt active Search and Examination
- 2017-07-18 KR KR1020197005326A patent/KR102404536B1/ko active IP Right Grant
-
2019
- 2019-01-25 ZA ZA2019/00542A patent/ZA201900542B/en unknown
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
RU2019102162A3 (es) | 2020-08-26 |
KR20190039156A (ko) | 2019-04-10 |
ES2811354T3 (es) | 2021-03-11 |
CA3031845A1 (en) | 2018-02-01 |
BR112019001621A2 (pt) | 2019-04-30 |
KR102404536B1 (ko) | 2022-05-31 |
MX2019001077A (es) | 2019-08-29 |
RU2019102162A (ru) | 2020-08-26 |
PT3490526T (pt) | 2020-08-21 |
HUE051026T2 (hu) | 2021-03-01 |
CN109789087A (zh) | 2019-05-21 |
US20210308179A1 (en) | 2021-10-07 |
US11426427B2 (en) | 2022-08-30 |
JP6976326B2 (ja) | 2021-12-08 |
PL3490526T3 (pl) | 2021-03-08 |
CN109789087B (zh) | 2022-12-20 |
WO2018019663A1 (en) | 2018-02-01 |
JP2019522060A (ja) | 2019-08-08 |
RU2739561C2 (ru) | 2020-12-25 |
EP3490526B1 (en) | 2020-05-13 |
DK3490526T3 (da) | 2020-08-17 |
EP3490526A1 (en) | 2019-06-05 |
AU2017304376A1 (en) | 2019-02-14 |
ZA201900542B (en) | 2022-08-31 |
ES2651717A1 (es) | 2018-01-29 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
ES2263674T3 (es) | Disolucion de evaluacion y conservacion. | |
Collins | Massive blood transfusion | |
Ceresa et al. | The case for normothermic machine perfusion in liver transplantation | |
ES2250119T3 (es) | Procedimientos y medios para la perfusion extracorporal de organos. | |
ES2588438T3 (es) | Materiales y métodos para la recogida hipotérmica de sangre entera | |
US20140314881A1 (en) | Novel medical uses for no and no donor compounds | |
US10300029B2 (en) | Organ protection solutions and method of use | |
JPH06506950A (ja) | 代用血液及び臓器保存溶液 | |
JPH08511265A (ja) | 血漿様溶液 | |
JP2016041714A (ja) | 危険にさらされた組織のオキシジェネーション増進方法 | |
ES2651717B1 (es) | Solución acuosa cristaloide isotónica | |
Adams et al. | Empfehlungen zur Diagnostik und Therapie der Schockformen der IAG Schock der DIVI: Teil 7: Besonderheiten im Kindesalter | |
Wagner et al. | Research opportunities in optimizing storage of red blood cell products | |
Kisielewicz | Red blood cell products | |
TW562678B (en) | Physiologically acceptable aqueous solutions and methods for their use | |
RU2226093C1 (ru) | Кардиоплегический раствор "инфузол" | |
Obeagu et al. | Blood Storage Lesions and Other Biochemical Changes Associated with Donor Blood | |
Abadi et al. | Prolonged blood storage does not effect survival in an animal model of hemorrhagic shock | |
Caroline | Red blood cell products | |
Holdefer jr et al. | Experimental use of heterologous stroma‐free hemoglobin solution (SFHS) as a whole blood substitute | |
Bradbrook et al. | Fluid Therapy | |
Kane et al. | Resuscitation of the trauma patient | |
Rusa et al. | Management of Fluids, Electrolytes, and Blood Products in Neurosurgical Patients | |
Sakamoto et al. | 424 Protective Effect of Ventilation before Organ Procurement on Graft Lungs Donated after Cardiac Death in a Canine Lung Transplantation Model | |
Rega et al. | Nebulized N-acetyl cysteine protects the pulmonary graft from the non-heart-beating donor inside the cadaver |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
FG2A | Definitive protection |
Ref document number: 2651717 Country of ref document: ES Kind code of ref document: B1 Effective date: 20181116 |
|
FD2A | Announcement of lapse in spain |
Effective date: 20211203 |