RU2739561C2 - Изотонический кристаллоидный водный раствор - Google Patents

Изотонический кристаллоидный водный раствор Download PDF

Info

Publication number
RU2739561C2
RU2739561C2 RU2019102162A RU2019102162A RU2739561C2 RU 2739561 C2 RU2739561 C2 RU 2739561C2 RU 2019102162 A RU2019102162 A RU 2019102162A RU 2019102162 A RU2019102162 A RU 2019102162A RU 2739561 C2 RU2739561 C2 RU 2739561C2
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
mmol
ions
solution
range
blood
Prior art date
Application number
RU2019102162A
Other languages
English (en)
Other versions
RU2019102162A (ru
RU2019102162A3 (ru
Inventor
Лара ОЛЛЕР ДУКЕ
Арье ШАНДЕР
Original Assignee
Лара ОЛЛЕР ДУКЕ
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=59363165&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=RU2739561(C2) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Лара ОЛЛЕР ДУКЕ filed Critical Лара ОЛЛЕР ДУКЕ
Publication of RU2019102162A publication Critical patent/RU2019102162A/ru
Publication of RU2019102162A3 publication Critical patent/RU2019102162A3/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2739561C2 publication Critical patent/RU2739561C2/ru

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K33/00—Medicinal preparations containing inorganic active ingredients
    • A61K33/20—Elemental chlorine; Inorganic compounds releasing chlorine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • A61K9/0026—Blood substitute; Oxygen transporting formulations; Plasma extender
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K33/00—Medicinal preparations containing inorganic active ingredients
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K33/00—Medicinal preparations containing inorganic active ingredients
    • A61K33/04—Sulfur, selenium or tellurium; Compounds thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K33/00—Medicinal preparations containing inorganic active ingredients
    • A61K33/06—Aluminium, calcium or magnesium; Compounds thereof, e.g. clay
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K33/00—Medicinal preparations containing inorganic active ingredients
    • A61K33/22—Boron compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K33/00—Medicinal preparations containing inorganic active ingredients
    • A61K33/24—Heavy metals; Compounds thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K33/00—Medicinal preparations containing inorganic active ingredients
    • A61K33/24—Heavy metals; Compounds thereof
    • A61K33/241—Lead; Compounds thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K33/00—Medicinal preparations containing inorganic active ingredients
    • A61K33/24—Heavy metals; Compounds thereof
    • A61K33/242—Gold; Compounds thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K33/00—Medicinal preparations containing inorganic active ingredients
    • A61K33/24—Heavy metals; Compounds thereof
    • A61K33/26—Iron; Compounds thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K33/00—Medicinal preparations containing inorganic active ingredients
    • A61K33/24—Heavy metals; Compounds thereof
    • A61K33/30—Zinc; Compounds thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K33/00—Medicinal preparations containing inorganic active ingredients
    • A61K33/24—Heavy metals; Compounds thereof
    • A61K33/32—Manganese; Compounds thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K33/00—Medicinal preparations containing inorganic active ingredients
    • A61K33/24—Heavy metals; Compounds thereof
    • A61K33/34—Copper; Compounds thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K33/00—Medicinal preparations containing inorganic active ingredients
    • A61K33/24—Heavy metals; Compounds thereof
    • A61K33/36—Arsenic; Compounds thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K33/00—Medicinal preparations containing inorganic active ingredients
    • A61K33/24—Heavy metals; Compounds thereof
    • A61K33/38—Silver; Compounds thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K33/00—Medicinal preparations containing inorganic active ingredients
    • A61K33/40—Peroxides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K35/00—Medicinal preparations containing materials or reaction products thereof with undetermined constitution
    • A61K35/12—Materials from mammals; Compositions comprising non-specified tissues or cells; Compositions comprising non-embryonic stem cells; Genetically modified cells
    • A61K35/14—Blood; Artificial blood
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/08—Solutions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/08—Plasma substitutes; Perfusion solutions; Dialytics or haemodialytics; Drugs for electrolytic or acid-base disorders, e.g. hypovolemic shock
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K2300/00—Mixtures or combinations of active ingredients, wherein at least one active ingredient is fully defined in groups A61K31/00 - A61K41/00

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Cell Biology (AREA)
  • Developmental Biology & Embryology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)

Abstract

Изобретение относится к изотоническому кристаллоидному водному раствору. Раствор содержит ионы Na+ в интервале от 50 до 200 ммоль/л, ионы K+ в интервале от 1 до 10 ммоль/л, ионы Cl- в интервале от 50 до 200 ммоль/л, нитрат-ионы или нитрит-ионы, или их смеси в интервале от 0,0001 до 1 ммоль/л и химические элементы: Li, Be, B, Al, Si, P, Sc, V, Cr, Mn, Fe, Co, Ni, Cu, Zn, As, Br, Rb, Sr, Y, Zr, Mo, Pd, Ag, Sn, Sb, I, Cs, Ba, Ce, Au, Tl, Pb, Bi, Th и U. Также предложено применение указанного раствора для лечения геморрагического шока. Раствор в соответствии с настоящим изобретением обладает способностью образовывать оксид азота, восстанавливать микроциркуляцию без нарушения макроциркуляции или каких-либо других токсических эффектов и может применяться для лечения геморрагического шока. 2 н. и 5 з.п. ф-лы, 6 табл.

Description

Настоящее изобретение относится к изотоническому кристаллоидному водному раствору.
УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ
Геморрагический шок является одной из основных причин смерти. Введение кристаллоидных растворов может снизить тяжесть и продолжительность шока.
Известен ряд растворов, которые можно использовать в качестве заменителя крови в случаях кровопотери.
Например, в документе Dubick М. A. et al. Hypotensive resuscitation of casualties in the far forward combat environment: effects of select crystalloids and colloids on signal transduction mediators in a swine model of severe hemorrhage, опубликованном в Selected topics in electronic and systems (2006); Vol. 42: 394-400, описаны три раствора, один из которых представляет собой коллоид, Hextend, второй представляет собой НВОС (носители кислорода на основе гемоглобина), polyHeme, а третий представляет собой кристаллоидный раствор. Указанные растворы не содержат в своем составе нитрат-ионы, нитрит-ионы или химические элементы, такие как металлы и металлоиды.
В документе
Figure 00000001
et al. Comparison of the effect of hypertonic saline and crystalloid infusions on haemodynamic parameters during haemorrhagic shock in dogs, опубликованном в The Journal of International Medical Research, 2001, vol. 29: 508-515, описано сравнительное испытание эффективности двух кристаллоидных растворов при лечении собак в состоянии геморрагического шока. Сравниваемые кристаллоиды представляют собой Рингера лактат раствор в качестве стандартной терапии и гипертонический солевой раствор, который является солевым раствором хлорида натрия 7,5%. Ни один из описанных растворов не содержит нитрат-ионы, нитрит-ионы или такие химические элементы, как металлы и металлоиды.
Задача изобретения состоит в том, чтобы разработать новый водный раствор, обеспечивающий лучшие результаты по сравнению с известными растворами.
ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
В настоящем изобретении раскрыт изотонический кристаллоидный водный раствор, содержащий нитрат-ионы или нитрит-ионы или их смесь, а также металлы и металлоиды.
В настоящем описании «кристаллоидный водный раствор» относится к раствору ионных растворенных веществ, применяемому для замещения жидкостей, в первую очередь крови, который сам по себе не создает онкотического давления.
В настоящем изобретении ссылка на изотонические растворы относится к растворам, осмолярность которых аналогична осмолярности внеклеточной жидкости организма, предпочтительно крови, и не приводит к изменению объема клеток крови.
Первый аспект изобретения относится к изотоническому кристаллоидному раствору на водной основе, содержащему ионы Na+ в интервале от 50 до 200 ммоль/л, ионы K+ в интервале от 0,1 до 10 ммоль/л, ионы Cl- в интервале от 50 до 200 ммоль/л, нитрат-ионы или нитрит-ионы или их смесь в интервале от 0,0001 ммоль/л до 1 ммоль/л и по меньшей мере один химический элемент, выбранный из Li, Be, В, Al, Si, Р, Sc, V, Cr, Mn, Fe, Co, Ni, Cu, Zn, As, Br, Rb, Sr, Y, Zr, Mo, Pd, Ag, Sn, Sb, I, Cs, Ba, Ce, Au, Tl, Pb, Bi, Th и U.
Раствор в соответствии с настоящим изобретением не изменяет осмотический баланс клеток.
Преимущество присутствия нитрат-ионов или нитрит-ионов или их смеси заключается в том, что при перфузии раствора млекопитающему указанные ионы способны образовать оксид азота, то есть газ, обладающий вазодилатирующим действием. В результате улучшаются перфузия и оксигенация тканей, что может быть весьма целесообразным, например, при лечении субъектов в состоянии геморрагического шока вследствие гипотензии и гиповолемии, приводящего к сосудистому коллапсу.
Другим преимуществом настоящего изобретения является присутствие металлов и металлоидов в кристаллоидном растворе. Указанные элементы при внутривенном введении обладают окислительно-восстановительным потенциалом без вредного воздействия на организм. Данная функция имеет важное значение, так как химические элементы могут действовать как доноры электронов (восстановитель), которые могут быть захвачены окислителями. Указанный процесс описывает окислительно-восстановительную реакцию (окисление-восстановление). Сосудистый коллапс приводит к клеточной гипоксии и ишемии, а в результате к различным клеточным метаболическим и ультраструктурным изменениям. При повторном введении кислорода во время реперфузии некоторые ферментные системы ускоряют образование активных форм кислорода (ROS) в постишемических тканях (ксантиноксидаза, НАДФН-оксидаза, электрон-транспортная цепь митохондрий и свободная синтаза оксида азота) (Pathophysiology, clinical manifestations and prevention of Ischemia-reperfusion injury, Collard et al. Anesthesiology 2001, VOL 94, 1133-1138). ROS могут действовать как окислители и представляют собой высокореактивные и нестабильные молекулы. При реперфузии ишемической ткани возникает дисбаланс между скоростью образования ROS и способностью ткани к детоксификации указанных активных веществ, поэтому происходит повреждение клеток. (Reperfusion injury and reactive oxygen species: the evolution of a concept. D Neil Granger, Peter R. Kvietys. Redox Biology 6 (2015), 524-551). ROS являются вредными для клеток, микроциркуляции и гликокаликса (внутреннего слоя эндотелия), очень чувствительного к ним (The mechanisms and physiological relevance of glycocalyx degradation in hepatic ischemia/reperfusion injury. Rowan F. Van Golen et al. Antioxidants & Redox signaling. Volume 21, number 7, 2014). Способность указанного кристаллоидного раствора нейтрализовать активные формы кислорода может привести к сохранению гликокаликса, улучшению микроциркуляции и, следовательно, ослаблению ишемического реперфузионного повреждения. Все это обеспечивает рост выживаемости при геморрагическом шоке.
Высвобождение активных форм кислорода происходит после рекрутирования капилляров и реперфузии, поэтому важно, чтобы изотонический кристаллоидный водный раствор обладал не только способностью открывать сплющенные капилляры благодаря присутствию ионов нитратов и нитритов, но также возможностью нейтрализовать активные формы кислорода. Таким образом, нитраты и нитриты могут открывать сплющенные капилляры в результате превращения нитрат-нитрит-оксид азота, а химические элементы, из которых состоит раствор, совместно нейтрализуют активные формы кислорода через их окислительно-восстановительный потенциал. Проще говоря, нитраты и нитриты «повторно подключают» капилляры, сплющенные в большом круге кровообращения, а химические элементы «собирают» детрит, образовавшийся во время «отключения» от большого круга кровообращения. Сохранение капилляров имеет первостепенное значение для доставки кислорода к клеткам и поглощения кислорода клетками, однако только при целостности гликокаликса. Поврежденный гликокаликс препятствует диффузии кислорода из сосуда в клетки, а также приводит к утолщению интерстиция, что может сплющить капилляры или, по меньшей мере, затруднить прохождение через них клеток крови. Таким образом, доставка кислорода к клеткам зависит от правильной микроциркуляции, а для этого, в свою очередь, необходим здоровый гликокаликс. Раствор в соответствии с настоящим изобретением оказывает влияние на оба ключевых аспекта, и именно синергетический эффект двух характеристик объясняет хорошие результаты, полученные в описанных далее испытаниях.
Для лечения пациентов с обширной кровопотерей обычно используют жидкость, представляющую собой кровь, однако с кровью связано множество рисков и ее применение не всегда эффективно. Раствор в соответствии с изобретением позволяет восстановить микроциркуляцию в результате присутствия нитратов или нитритов, которые могут быть превращены в оксид азота (NO) после инфузии в большой круг кровообращения в результате превращения нитрат-нитрит-оксид азота, как описано в ряде научных работ, таких как документ Sruti Shiva «Nitrite: A physiological store of nitric oxide and modulator of mitochondrial function)), опубликованный в Redox Biology 1 (2013) 40-44, или статья Eddie Weitzberg и др. «Nitrate-Nitrite-Nitric Oxide Pathway. Implications for Anesthesiology and Intensive Саге», опубликованная в Anesthesiology 2010; 113: 1460-75. Образование оксида азота при заболеваниях малых сосудов (капилляров) приводит к восстановлению капилляров, тем самым поддерживает перфузию и функциональную плотность капилляров, а, следовательно, оксигенацию тканей.
Таким образом, раствор в соответствии с настоящим изобретением обладает способностью образовывать оксид азота, восстанавливать микроциркуляцию без нарушения макроциркуляции или каких-либо других токсических эффектов.
Второй аспект изобретения относится к раствору в соответствии с изобретением для применения в качестве лекарственного средства.
Третий аспект изобретения относится к раствору в соответствии с изобретением для применения в качестве сосудорасширяющего средства.
Раствор, описанный в настоящем изобретении, предпочтительно применяют в случаях геморрагического шока или острой нормоволемической гемодилюции.
Таким образом, еще одним аспектом настоящего изобретения является раствор в соответствии с изобретением для применения при лечении геморрагического шока или при острой нормоволемической гемодилюции.
Другим аспектом изобретения является раствор в соответствии с изобретением для применения в качестве замены внутривенной жидкости.
Раствор в соответствии с изобретением также можно применять для предотвращения повреждения, вызванного приступом ишемии с последующей реперфузией (ишемически-реперфузионное повреждение). Ссылка в описании настоящего изобретения на ишемию с последующей реперфузией относится, например, к трансплантации органа, переходу от экстракорпорального кровообращения к естественному кровообращению во время операции на сердце, реваскуляризации (восстановлению кровотока) ткани после ишемии (инфаркта, инсульта и так далее) путем устранения нарушения кровообращения (ангиопластика, тромбэктомия, фибринолиз и так далее) или геморрагического шока, при котором сплющенные малые сосуды подвергают реперфузии после соответствующего лечения.
При недостатке кислорода в ткани (гипоксия-ишемия) из-за недостаточной перфузии, как, например, в сердце во время экстракорпорального кровообращения, образуется избыточное количество ROS. После реперфузии тканей с пониженным содержанием кислорода происходит высвобождение ROS, что приводит к повреждению клеток, нарушению микроциркуляции и гликокаликса (внутреннего слоя эндотелия), как указано выше. Это является одним из основных процессов, находящихся в основе явления, которое называют «ишемически-реперфузионным повреждением».
Следовательно, целесообразно вводить раствор в соответствии с изобретением во время реперфузии ткани с ишемическим повреждением для уменьшения ишемически-реперфузионного повреждения.
Таким образом, заключительным аспектом изобретения является раствор в соответствии с изобретением для применения с целью профилактики ишемически-реперфузионного повреждения.
ОПИСАНИЕ ПРЕДПОЧТИТЕЛЬНОГО ВАРИАНТА РЕАЛИЗАЦИИ ИЗОБРЕТЕНИЯ
В предпочтительном варианте реализации первого аспекта изобретения раствор дополнительно содержит Mg2+ в интервале от 1 до 20 ммоль/л. Во втором предпочтительном варианте реализации первого аспекта изобретения раствор дополнительно содержит Mg2+ в интервале от 5 до 20 ммоль/л.
В третьем предпочтительном варианте реализации первого аспекта изобретения раствор содержит ионы Са2+ в интервале от 1 до 20 ммоль/л. В четвертом предпочтительном варианте реализации первого аспекта изобретения раствор дополнительно содержит Са2+ в интервале от 1 до 10 ммоль/л.
В пятом предпочтительном варианте реализации первого аспекта изобретения содержание нитрат-ионов или нитрит-ионов или их смеси составляет от 0,0001 ммоль/л до 1 ммоль/л, предпочтительно от 0,0001 ммоль/л до 0,06 ммоль/л, более предпочтительно от 0,001 ммоль/л до 0,06 ммоль/л.
Более предпочтительно в первом аспекте изобретения раствор дополнительно содержит НСО3 - в интервале от 0,1 ммоль/л до 2 ммоль/л.
Более предпочтительно в первом аспекте изобретения раствор дополнительно содержит SO4 2- в интервале от 4 ммоль/л до 8 ммоль/л.
рН раствора предпочтительно составляет от 5 до 10, более предпочтительно от 6 до 9. В конкретном варианте реализации рН раствора при 22°С составляет 6,9. В конкретном варианте реализации коэффициент растворимости раствора в соответствии с изобретением составляет 0,006 мг О2/мм Hg pO2/дл при 36°С.
В более предпочтительном варианте реализации водный раствор в соответствии с изобретением содержит следующие химические элементы: Li, Be, В, Al, Si, Р, Sc, V, Cr, Mn, Fe, Co, Ni, Cu, Zn, As, Br, Rb, Sr, Y, Zr, Mo, Pd, Ag, Sn, Sb, I, Cs, Ba, Ce, Au, Tl, Pb, Bi, Th и U, наиболее предпочтительно Но.
В предпочтительном варианте реализации водный раствор в соответствии с изобретением содержит по меньшей мере один химический элемент, выбранный из Li, Be, В, Al, Si, Р, Sc, V, Cr, Mn, Fe, Co, Ni, Cu, Zn, As, Br, Rb, Sr, Y, Zr, Mo, Pd, Ag, Sn, Sb, I, Cs, Ba, Ce, Ho, Au, Tl, Pb, Bi, Th и U.
В предпочтительном варианте реализации водный раствор в соответствии с изобретением содержит следующие химические элементы: Li, Be, В, Al, Si, Р, Sc, V, Cr, Mn, Fe, Co, Ni, Cu, Zn, As, Br, Rb, Sr, Y, Zr, Mo, Pd, Ag, Sn, Sb, I, Cs, Ba, Ce, Ho, Au, Tl, Pb, Bi, Th и U.
В конкретном варианте реализации водный раствор содержит следующие химические элементы в указанных концентрациях: 11,128 10-3 ммоль/л Li, 0,0177 10-3 ммоль/л Be, 144,73 10-3 ммоль/л В, 0,82 10-3 ммоль/л Al, 84,11 10-3 ммоль/л Si, 0,39 10-3 ммоль/л Р, 8,0088 10-6 ммоль/л Sc, 0,03866 ммоль/л V, 8,46 10-6 ммоль/л Cr, 0,37 10-3 ммоль/л Mn, 0,31 10-3 ммоль/л Fe, 0,009 10-3 ммоль/л Со, 0,02 10-3 ммоль/л Ni, 0,969 10-3 ммоль/л Cu, 0,7576 10-3 ммоль/л Zn, 0,0072 10-3 ммоль/л As, 348,699 10-3 ммоль/л Br, 0,459 10-3 ммоль/л Rb, 29,63 10-3 ммоль/л Sr, 0,00247 10-3 ммоль/л Y, 0,0003288 10-3 ммоль/л Zr, 0,0503 10-3 ммоль/л Мо, 0,09 10-6 ммоль/л Pd, 0,00129 10-3 ммоль/л Ag, 0,00193 10-3 ммоль/л Sn, 0,000082 10-3 ммоль/л Sb, 0,58 10-3 ммоль/л I, 0,0012 10-3 ммоль/л Cs, 0,1054 10-3 ммоль/л Ва, 0,00014 10-3 ммоль/л Се, 0,0040 10-3 ммоль/л Au, 0,00102 10-3 ммоль/л Tl, 0,022 10-3 ммоль/л Pb, 0,01119 10-3 ммоль/л Bi, 0,01267 10-3 ммоль/л Th, 0,0047 10-3 ммоль/л U, 170 ммоль/л Na, 17,17 ммоль/л Mg, 4,5 ммоль/л S, 4,6 ммоль/л K, 3,99 ммоль/л Са and 0,000060 10-3 Но.
Предпочтительными химическими элементами являются Li, Fe, Cu, Al, Mn, Zn, Sr, Sn, Pb, Br, S и P. Более предпочтительными химическими элементами являются Li, Fe, Cu, Al, Mn, Zn, Sr. Sn и Pb.
ПРИМЕРЫ
В примерах использовали раствор в соответствии с изобретением, Plasmalyte и цельную кровь (хранившуюся менее 20 дней). Составы растворов указаны ниже.
В Таблице 1 приведен состав раствора в соответствии с изобретением, использованного в испытаниях.
Figure 00000002
Также композиция содержала химические элементы, такие как: 11,128 10 ммоль/л Li, 0,0177 10-3 ммоль/л Be, 144,73 10-3 ммоль/л В, 0,82 10-3 ммоль/л Al, 84,11 10-3 ммоль/л Si 0,39 10-3 ммоль/л Р 8,0088 10-6 ммоль/л Sc, 0,03866 ммоль/л V, 8,46 10-6 ммоль/л Cr, 0,37 10-3 ммоль/л Mn, 0,31 10-3 ммоль/л Fe, 0,009 10-3 ммоль/л Со, 0,02 10-3 ммоль/л Ni, 0,969 10-3 ммоль/л Cu, 0,7576 10-3 ммоль/л Zn, 0,0072 10-3 ммоль/л As, 348,699 10-3 ммоль/л Br, 0,459 10-3 ммоль/л Rb, 29,63 10-3 ммоль/л Sr, 0,00247 10-3 ммоль/л Y, 0,0003288 10-3 ммоль/л Zr, 0,0503 10-3 ммоль/л Мо, 0,09 10-6 ммоль/л Pd, 0,00129 10-3 ммоль/л Ag, 0,00193 10-3 ммоль/л Sn, 0,000082 10-3 ммоль/л Sb, 0,58 10-3 ммоль/л I, 0,0012 10-3 ммоль/л Cs, 0,1054 10-3 ммоль/л Ва, 0,00014 10-3 ммоль/л Се, 0,0040 10-3 ммоль/л Au, 0,00102 10-3 ммоль/л Tl, 0,022 10-3 ммоль/л Pb, 0,01119 10-3 ммоль/л Bi, 0,01267 10-3 ммоль/л Th, 0,0047 10-3 ммоль/л U.
В Таблице 2 представлен состав раствора Plasmalyte, использованного в примерах (по данным Lira et al. Ann Intensive Care, 2014).
Figure 00000003
Испытания в примерах проводили на свиньях. Все животные были от одного скрещивания, только самки, масса которых находилась в определенном диапазоне. Протокол включал взятие от 40 до 60% объема крови, определенного в соответствии с расчетами (объем крови в среднем составляет 7% в расчете на массу) для обеспечения уровня лактата более 5 ммоль/л, что соответствует кислородной задолженности ткани 75,2 мл/кг или выше, как описано Rixen и соавторами в статье «А pig hemorrhagic shock model: oxygen debt and metabolic acidemia as indicators of severity)). Учитывая, что объем циркулирующей крови у каждого животного составляет от 55 мл/кг до 74 мл/кг, а взятый объем не является в такой же степени определяющим фактором, как скорость, с которой берут кровь, а также устойчивость животного к гипоксии, задача заключалась в том, чтобы обеспечить степень кислородной задолженности ткани, указанную выше. Затем объем взятой крови заменяли раствором в соответствии с изобретением (объем взятой крови вводили три раза (соотношение 3:1)), уровни лактата измеряли в определенные моменты времени после замещения (Т0=сразу после замещения, Т15=через 15 минут после замещения, Т30=через 30 минут после замещения, T1h=через 1 час после замещения, T2h=через 2 часа после замещения), микроциркуляцию в кишечнике анализировали с помощью микросканирования, уделяя особое внимание доле перфузируемых малых сосудов, выраженной в процентах (малые PPV: доля перфузируемых малых сосудов, выраженная в %). Животных наблюдали в течение 72 ч после геморрагического шока на скотном дворе со свободным доступом к воде и пище.
Во время шока наблюдали снижение PPV; PPV 100% наблюдали во всех местах измерений через 60 минут после замещения, что свидетельствует о способности раствора в соответствии с изобретением открывать малые сосуды, сплющенные во время геморрагического шока, причем делать это равномерно.
Количественный анализ микроциркуляции также выполняли путем определения уровня лактата, который является клиническим выражением исследования микроциркуляции.
Уровни лактата до 10 ммоль/л упали до 4 ммоль/л через два часа, и вскоре после этого уровень лактата находился в пределах нормы. Через 24 ч, 48 ч и 72 ч животное стояло, принимало пищу, имело дефекацию и хорошее мочеиспускание, хорошую оксигенацию и дыхание, а также уровни лактата меньше или равные исходным уровням для всех измерений и ионов в диапазоне измерений.
Добавляли группу отрицательного контроля с одним из обычно применяемых на практике кристаллоидным раствором, сбалансированным изотоническим раствором Plasmalyte®. Уровень лактата у животного доводили до уровня выше 5 ммоль/л, как установлено в протоколе, а затем проводили инфузию Plasmalyte (соотношение 3: 1). Уровень лактата оставался высоким в течение 2 часов наблюдения, и через 3 часа все еще оставался около 6 ммоль/л.
Результат демонстрирует явное различие по сравнению с раствором в соответствии с настоящим изобретением.
На уровне микроциркуляции были участки с 17% PPV, что объясняет отсутствие снижения уровней лактата, как это наблюдалось в случае с раствором в соответствии с настоящим изобретением. Через 24 часа животное стояло, у него был небольшой аппетит и выраженная слабость. Также наблюдали экспираторный стридор, затрудненное дыхание и ретракцию брюшной стенки. При аускультации выявлено двустороннее ослабление звука. Газ артериальной крови показал, что доля насыщенного кислородом гемоглобина составляла 89%, а pO2 составляло 60 мм Hg при потоке кислорода 5 литров. Все указанные признаки свидетельствовали о том, что животное испытывало острый отек легких. После умерщвления животного взяли образцы различных органов; в кишечнике наблюдали отек петли, хотя этого не было в группе, которой вводили раствор в соответствии с настоящим изобретением, и группе, которой вводили цельную кровь. Преимущество раствора в соответствии с настоящим изобретением по отношению к Plasmalyte® очевидно. Через 24 часа уровень лактата оставался выше исходного уровня лактата, что является четким показателем того, что микроциркуляция не была восстановлена.
Раствор в соответствии с настоящим изобретением сравнивали с переливанием цельной крови (хранение менее 20 дней при 5°С) в соотношении 1:1 для реанимации, что является идеальным лечением в случаях геморрагического шока. Результаты были аналогичны в отношении анализа микроциркуляции и уровня лактата. Во время геморрагического шока PPV снизилась, и после реанимации с применением крови PPV достигла 100%, однако не во всех измеренных областях, в некоторых PPV по-прежнему составляла 50% через один час, хотя это являлось нормой через 2 часа. Уровень лактата превышал 5 ммоль/л и также возвращался к норме в течение двух часов. Через 24 часа у животного был хороший внешний вид, оксигенация и дыхание были адекватными, животное принимало пищу, имело дефекацию, мочеиспускание и хорошую динамику дыхания.
Обращает на себя внимание тот факт, что новый кристаллоидный раствор не уступает цельной крови в отношении микроциркуляции. Результаты были не просто единичными случаями, а последовательно воспроизводились для каждого из животных, участвовавших в испытаниях.
В Таблице 3 представлены результаты для животного, получавшего раствор в соответствии с изобретением. Масса животного составляла 32 кг, предполагаемый объем крови 2200 мл. Взяли 40% объема крови, лактатный порог превысил 5 ммоль/л.
Figure 00000004
Figure 00000005
МВР: среднее кровяное давление
HR: частота сердечных сокращений
SpO2: периферическое насыщение кислородом
EtCO2: СО2 в конце выдоха
FiO2: фракция вдыхаемого кислорода
PEEP: положительное давление в конце выдоха
ЕВ: избыток оснований
Hb: гемоглобин
Hct: гематокрит
SatcvO2: насыщение центральной венозной крови кислородом
CVP: центральное венозное давление
MetHb: метгемоглобин
CI: сердечный индекс
SVV%: изменение ударного объема, выраженное в %
SVRi: индекс системного сосудистого сопротивления
SVi: индекс ударного объема
PPV: доля перфузируемых малых сосудов, выраженная в %
rSO2: регионарное насыщение тканей кислородом. Первое число относится к насыщенности тканей мозга, второе - к насыщенности мышечной ткани.
Диурез: количество мочи, выделенной животным к концу процедуры.
SR: синусовый ритм
Измеряли коэффициент растворимости кислорода в растворе в соответствии с изобретением при 36°С, указанный коэффициент составил 0,006 мг О2/мм Hg/дл. При сравнении с коэффициентом растворимости кислорода в Plasmalyte®, который составляет 0,0041 мг О2/мм Hg/дл, и коэффициентом растворимости кислорода в плазме крови (не разбавленной), который составляет 0,0031 мг О2/мм Hg/дл (все измерения проведены при 36°С), было обнаружено, что коэффициент растворимости раствора в соответствии с изобретением является самым высоким. Более высокая способность указанного нового раствора растворять кислород является преимуществом. Кислород, растворенный в плазме крови, представляет собой кислород, не связанный с гемоглобином, и имеет большое значение в случаях критической анемии (уровень гемоглобина менее 3-4 г/дл).
В Таблице 4 представлены результаты для животного, получавшего Plasmalyte®. Масса животного составляла 21 кг, при этом взяли рассчитанный объем крови 55%, лактатный порог превысил 5 ммоль/л, указанный в протоколе.
Figure 00000006
Figure 00000007
В Таблице 5 приведены результаты для животного, получавшего цельную кровь, взято 60% крови, лактатный порог превысил 5 ммоль/л.
Figure 00000008
На основании приведенных данных раствор в соответствии с изобретением обеспечивает лучшие результаты по сравнению с раствором Plasmalyte. Это очевидно в отношении контроля метаболизма и гемодинамики, а также контроля клинического состояния животных в испытаниях. Раствор в соответствии с изобретением явно не уступает цельной крови, что ставит его в очень выгодное положение. Следует отметить, что кровь, использованная для испытаний, представляет собой цельную кровь, которую хранили менее 20 дней. Кровь, которую переливают пациентам, как правило, хранят до 42 дней. Указанную консервированную кровь называют «старая кровь», и по биохимическому и структурному состоянию она значительно отличается от свежей крови. Это может иметь клиническое значение, поскольку «старая» консервированная кровь подвержена биохимическим изменениям (снижение АТФ, снижение уровня 2,3-ДФГ и так далее), а также морфологическим изменениям (превращение эритроцитов в эхиноциты, которые приводят к расстройствам микроциркуляции). Консервированная кровь имеет ограниченную способность доставки кислорода, и вместо восстановления перфузии нередко ухудшает ее.
Сравнение уровней лактата через 24, 48 и 72 часа демонстрирует убедительные результаты. При сравнении конечных уровней лактата с исходными уровнями лактата очевидно, что у животных, получавших раствор в соответствии с настоящим изобретению, уровень лактата был ниже или таким же, как исходный уровень лактата. Это не относится к группам, получавшим Plasmalyte и цельную кровь. В группе, получавшей Plasmalyte, во многих случаях уровни лактата через 24/48/72 ч превышали исходный уровень лактата, а в группе, получавшей кровь, в некоторых случаях уровни лактата превышали исходный уровень лактата. В настоящее время уровень лактата является самым лучшим показателем для контроля микроциркуляции, так как он является показателем восстановления тканей (восстановления кислородной задолженности) и в значительной степени связан с показателями выживаемости после геморрагического шока.
В Таблице 6 представлено сравнение уровней лактата через 24 часа, 48 часов и 72 часа.
Figure 00000009
Figure 00000010
Ox - раствор в соответствии с настоящим изобретением.
S - группа, которой вводили цельную кровь.
Р - группа, которой вводили Plasmalyte.
Животные пронумерованы.
Lac относится к уровням лактата, выраженным в ммоль/л.
Следует отметить, что в группе животных, получавших раствор в соответствии с настоящим изобретением, наблюдалось более высокое потребление оснований (бикарбоната) по сравнению с группами, получавшими цельную кровь и Plasmalyte. Это может быть связано с рекрутированием капилляров, сплющенных во время геморрагического шока, и выбросом в большой круг кровообращения (макроциркуляцию) кислых метаболитов в результате гипоксии тканей. Наибольшее потребление оснований в группе животных, получавших раствор в соответствии с настоящим изобретением, коррелирует с оптимальными уровнями лактата через 24/48/72 часа, поэтому раствор в соответствии с настоящим изобретением улучшает процесс метаболизма у пациентов с кровотечением, так как микроциркуляция «освобождается» от кислых метаболитов. Все указанное также способствует улучшению показателей выживаемости при геморрагическом шоке.
После введения каждому животному летальной дозы хлорида калия под действием седативных препаратов провели сравнительный гистологический анализ трех групп. Для анализа использовали предсердие, желудочек, аорту, полую вену, легкое, печень, селезенка, кишечник, брыжеечный лимфатический узел и почку. В группе животных, получавших лечение в соответствии с настоящим изобретением, никаких признаков токсичности или накопления какого-либо химического элемента не наблюдалось ни в одной из проанализированных тканей.

Claims (7)

1. Изотонический кристаллоидный водный раствор для лечения геморрагического шока, содержащий ионы Na+ в интервале от 50 до 200 ммоль/л, ионы K+ в интервале от 1 до 10 ммоль/л, ионы Cl- в интервале от 50 до 200 ммоль/л, характеризующийся тем, что он содержит нитрат-ионы или нитрит-ионы, или их смеси в интервале от 0,0001 до 1 ммоль/л и содержит химический элемент: Li, Be, B, Al, Si, P, Sc, V, Cr, Mn, Fe, Co, Ni, Cu, Zn, As, Br, Rb, Sr, Y, Zr, Mo, Pd, Ag, Sn, Sb, I, Cs, Ba, Ce, Au, Tl, Pb, Bi, Th и U.
2. Изотонический кристаллоидный водный раствор по п. 1, содержащий ионы Mg2+ в интервале от 1 до 20 ммоль/л.
3. Изотонический кристаллоидный водный раствор по п. 1, содержащий ионы Mg2+ в интервале от 5 до 20 ммоль/л.
4. Изотонический кристаллоидный водный раствор по любому из пп. 1-3, содержащий ионы Са2+ в интервале от 1 до 20 ммоль/л.
5. Изотонический кристаллоидный водный раствор по любому из пп. 1-3, содержащий ионы Са2+ в интервале от 1 до 10 ммоль/л.
6. Изотонический кристаллоидный водный раствор по любому из пп. 1-5, отличающийся тем, что содержание нитрат-ионов или нитрит-ионов, или их смесей составляет от 0,0001 до 0,06 ммоль/л.
7. Применение изотонического кристаллоидного водного раствора по любому из пп. 1-6 для лечения геморрагического шока.
RU2019102162A 2016-07-26 2017-07-18 Изотонический кристаллоидный водный раствор RU2739561C2 (ru)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
ESP201631021 2016-07-26
ES201631021A ES2651717B1 (es) 2016-07-26 2016-07-26 Solución acuosa cristaloide isotónica
PCT/EP2017/068141 WO2018019663A1 (en) 2016-07-26 2017-07-18 Isotonic crystalloid aqueous solution

Publications (3)

Publication Number Publication Date
RU2019102162A RU2019102162A (ru) 2020-08-26
RU2019102162A3 RU2019102162A3 (ru) 2020-08-26
RU2739561C2 true RU2739561C2 (ru) 2020-12-25

Family

ID=59363165

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2019102162A RU2739561C2 (ru) 2016-07-26 2017-07-18 Изотонический кристаллоидный водный раствор

Country Status (17)

Country Link
US (1) US11426427B2 (ru)
EP (1) EP3490526B1 (ru)
JP (1) JP6976326B2 (ru)
KR (1) KR102404536B1 (ru)
CN (1) CN109789087B (ru)
AU (1) AU2017304376A1 (ru)
BR (1) BR112019001621A2 (ru)
CA (1) CA3031845A1 (ru)
DK (1) DK3490526T3 (ru)
ES (2) ES2651717B1 (ru)
HU (1) HUE051026T2 (ru)
MX (1) MX2019001077A (ru)
PL (1) PL3490526T3 (ru)
PT (1) PT3490526T (ru)
RU (1) RU2739561C2 (ru)
WO (1) WO2018019663A1 (ru)
ZA (1) ZA201900542B (ru)

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6680305B1 (en) * 1993-06-04 2004-01-20 Biotime, Inc. Physiologically acceptable aqueous solutions and methods for their use
US20060182815A1 (en) * 2004-07-09 2006-08-17 Use of nitrite salts for the treatment of cardiovascular conditions
RU2423987C1 (ru) * 2009-12-31 2011-07-20 Государственное образовательное учреждение высшего профессионального образования САНКТ-ПЕТЕРБУРГСКАЯ ГОСУДАРСТВЕННАЯ ХИМИКО-ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ АКАДЕМИЯ Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию (ГОУ ВПО СПХФА Росздрава) Инфузионный раствор для восполнения объема циркулирующей крови, восстановления водно-электролитного баланса и нормализации процессов кроветворения
RU2012105925A (ru) * 2009-07-20 2013-08-27 Б. Браун Мельзунген Аг Адаптированный к плазме сбалансированный раствор желатина

Family Cites Families (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1102851C (zh) * 1993-06-04 2003-03-12 生物时间公司 类血浆溶液
US6940827B2 (en) * 2001-03-09 2005-09-06 Adaptix, Inc. Communication system using OFDM for one direction and DSSS for another direction
US20030153491A1 (en) * 2002-01-11 2003-08-14 Winslow Robert M. Methods and compositions for oxygen transport comprising a high oxygen affinity modified hemoglobin
KR100478982B1 (ko) 2002-05-02 2005-03-25 금호석유화학 주식회사 신규 산발생제 및 이를 함유한 박막 조성물
US7498039B2 (en) * 2002-10-10 2009-03-03 Thompson Diana F Nutritional supplement containing sea water minerals
CA2537222A1 (en) 2003-07-09 2005-01-27 The Government Of The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Department Of Health And Human Services Use of nitrite salts for the treatment of cardiovascular conditions
US7759306B2 (en) * 2006-05-16 2010-07-20 Simoni Jan S Methods of treating acute blood loss
US8211628B2 (en) 2007-02-17 2012-07-03 President And Fellows Of Harvard College Compositions and methods for tissue preservation
WO2009105604A1 (en) 2008-02-20 2009-08-27 Auspex Pharmaceuticals, Inc. Substituted triazolopyridines
ES2343777B1 (es) 2009-01-14 2011-05-25 Laboratoires Quinton International S.L Procedimiento de recogida y envasado farmaceutico de agua de mar.
EP2717879B1 (en) * 2011-06-10 2017-08-16 Queen Mary University of London Artemisinin and derivatives for use in the treatment of trauma haemorrhage
US20130216495A1 (en) * 2012-02-21 2013-08-22 Baxter Healthcare Sa Pharmaceutical composition comprising cd34+ cells
CN103989704A (zh) * 2013-02-19 2014-08-20 B.布劳恩梅尔松根股份公司 用于输液的电解质水溶液
EP2994123B1 (en) * 2013-05-08 2020-04-08 Gambro Lundia AB Dialysis formulation

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6680305B1 (en) * 1993-06-04 2004-01-20 Biotime, Inc. Physiologically acceptable aqueous solutions and methods for their use
US20060182815A1 (en) * 2004-07-09 2006-08-17 Use of nitrite salts for the treatment of cardiovascular conditions
RU2012105925A (ru) * 2009-07-20 2013-08-27 Б. Браун Мельзунген Аг Адаптированный к плазме сбалансированный раствор желатина
RU2423987C1 (ru) * 2009-12-31 2011-07-20 Государственное образовательное учреждение высшего профессионального образования САНКТ-ПЕТЕРБУРГСКАЯ ГОСУДАРСТВЕННАЯ ХИМИКО-ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ АКАДЕМИЯ Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию (ГОУ ВПО СПХФА Росздрава) Инфузионный раствор для восполнения объема циркулирующей крови, восстановления водно-электролитного баланса и нормализации процессов кроветворения

Also Published As

Publication number Publication date
EP3490526A1 (en) 2019-06-05
JP2019522060A (ja) 2019-08-08
US11426427B2 (en) 2022-08-30
MX2019001077A (es) 2019-08-29
RU2019102162A (ru) 2020-08-26
WO2018019663A1 (en) 2018-02-01
EP3490526B1 (en) 2020-05-13
DK3490526T3 (da) 2020-08-17
JP6976326B2 (ja) 2021-12-08
ZA201900542B (en) 2022-08-31
KR102404536B1 (ko) 2022-05-31
RU2019102162A3 (ru) 2020-08-26
ES2651717B1 (es) 2018-11-16
HUE051026T2 (hu) 2021-03-01
ES2811354T3 (es) 2021-03-11
US20210308179A1 (en) 2021-10-07
PL3490526T3 (pl) 2021-03-08
CN109789087B (zh) 2022-12-20
AU2017304376A1 (en) 2019-02-14
CA3031845A1 (en) 2018-02-01
KR20190039156A (ko) 2019-04-10
PT3490526T (pt) 2020-08-21
ES2651717A1 (es) 2018-01-29
BR112019001621A2 (pt) 2019-04-30
CN109789087A (zh) 2019-05-21

Similar Documents

Publication Publication Date Title
AU2002214443B2 (en) Evaluation and preservation solution
US9399027B2 (en) Organ protection solution and its method of use
JP3253131B2 (ja) 移植臓器用溶液
JP2017503762A (ja) ｅｘ ｖｉｖｏ液状物中への一酸化窒素の投与及びモニタリング
JP5823530B2 (ja) 危険にさらされた組織のオキシジェネーション増進方法
Veres et al. Custodiol-N, the novel cardioplegic solution reduces ischemia/reperfusion injury after cardiopulmonary bypass
Charniot et al. Oxidative stress implication after prolonged storage donor heart with blood versus crystalloid cardioplegia and reperfusion versus static storage
RU2739561C2 (ru) Изотонический кристаллоидный водный раствор
HOWLAND et al. Physiologic compensation for storage lesion of bank blood
RU2226093C1 (ru) Кардиоплегический раствор "инфузол"
Van Hoogmoed et al. In vitro evaluation of an intraluminal solution to attenuate effects of ischemia and reperfusion in the small intestine of horses
Dahan et al. Fluid management in trauma
Marczin et al. Lung Transplantation: Justification for a Paradigm Change
Panijayanond et al. Enhancement of renal preservation by furosemide
Kane et al. Resuscitation of the trauma patient
WO2015160692A1 (en) Organ protection solution and method of use
Wendt‐Hornickle Intravenous Access and Fluid Administration
Faithfull Microcirculatory and Other Applications of Fluorocarbons