JP3253131B2 - 移植臓器用溶液 - Google Patents
移植臓器用溶液Info
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- A—HUMAN NECESSITIES
- A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
- A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
- A01N1/00—Preservation of bodies of humans or animals, or parts thereof
- A01N1/02—Preservation of living parts
- A01N1/0205—Chemical aspects
- A01N1/021—Preservation or perfusion media, liquids, solids or gases used in the preservation of cells, tissue, organs or bodily fluids
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-
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- A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
- A01N1/00—Preservation of bodies of humans or animals, or parts thereof
- A01N1/02—Preservation of living parts
Description
し、さらに詳しくは移植用臓器を潅流又は保存するため
に用いる溶液に関する。
織、臓器の代わりに別の組織、臓器を移しかえて機能回
復をはかることを目的とし、血管吻合を要しない組織又
は細胞の移植(角膜や皮膚移植、骨髄移植など)と、血
行再建を必要とする移植とがある(南山堂医学大辞典、
1990年)。従来より欧米において最もよく使用され
てきた移植臓器用溶液の一つに、塩化カリウム、リン酸
二水素カリウム、リン酸水素二カリウム、炭酸水素ナト
リウム及びブドウ糖を含有するユーロ−コリンズ(Euro
-Collins)液がある。しかし、この溶液は、機能維持力
の高い腎臓には利用できるものの、他の臓器については
細胞の変性に対する保護作用が充分とは言えず、臓器機
能の維持時間が短いという問題がある。最近になって、
不浸透剤としてラクトビオン酸ナトリウムとラフィノー
ス、また、膠質浸透圧剤としてヒドロキシエチル澱粉を
含有し、さらに細胞のエネルギー代謝を考慮してアデノ
シンやインスリン等が加えられた電解質溶液、UW液
(特開平1−246201号公報)が開発された。しか
し、この溶液は製剤学的安定性に難点があり、低温保存
を必要とするなどの問題がある。
課題は、移植用臓器を潅流又は保存するための溶液であ
って、臓器機能の維持作用に優れ、しかも製剤学的に安
定な溶液を提供することにある。
解質,浸透圧調節剤,膠質浸透圧剤及び細胞膜安定剤を
用いて、それらの組合せと配合割合につき鋭意検討した
結果、上記課題を解決する本発明を完成することができ
た。
中、少なくとも下記の成分を下記の範囲内で含有し、浸
透圧が270〜450mOsm/lでpHが7〜8であること
を特徴とする移植臓器用溶液を提供するものである。 トレハロース 50〜240mM Na+ 10〜140mM K + 4〜140mM H 2 PO 4 - 又はHPO 4 -- 12〜65mM Cl - 、HCO 3 - 、CO 3 -- 、有機酸又は有機酸アニオン 15〜150mM 但し、必要に応じてヒドロキシエチル澱粉(以下、「H
ES」ともいう。)を1000ml水溶液中に80g以下
含有させると好ましい。又、電解質のカチオンとしても
上記ナトリウムイオンやカルシウムイオンの他にMg ++
4mM以下及び/又はCa ++ 2mM以下を含有させても良
い。
(1000ml水溶液中)を示せば次の通りである。 トレハロース 100〜210mM Na+ 20〜120mM K + 20〜130mM H 2 PO 4 - 又はHPO 4 -- 20〜60mM Cl - 、HCO 3 - 、CO 3 -- 、有機酸又は有機酸アニオン 20〜120mM さらに、本発明の移植臓器用溶液に、Mg ++ 、Ca ++ 及
びヒドロキシエチル澱粉のうちのいずれか一種以上を含
有させる場合、好ましい含有量(1000ml水溶液中)
は、それぞれMg ++ 2mM以下、Ca ++ 1mM以下、ヒドロ
キシエチル澱粉20〜40gである。 また、浸透圧のよ
り好ましい範囲は、270〜380mOsm/lである。
レハロース、α,β−トレハロース及びβ,β−トレハ
ロースの3種が存在するが、より好ましくは天然に存在
するα,α−トレハロースである。また、上記のヒドロ
キシエチル澱粉は、置換度が0.4〜0.8の範囲のも
ので、平均分子量が200000〜900000のもの
が好ましく、さらに好ましくは350000〜8000
00のものである。
酢酸、プロピオン酸、β−ヒドロキシ酪酸、クエン酸等
が例示でき、上記アニオン及びカチオンを処方するため
の具体的電解質としては、前記のような有機酸のナトリ
ウム塩又はカリウム塩、塩化ナトリウム、塩化カリウ
ム、塩化マグネシウム、塩化カルシウム、リン酸二水素
ナトリウム、リン酸二水素カリウム、リン酸水素二ナト
リウム、リン酸水素二カリウム、炭酸水素ナトリウム、
炭酸水素カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等が
例示できる。
物、例えば活性酵素消去剤、ATP等の細胞賦活剤、抗
生物質等を含むことができる。
製造方法に準拠して容易に製造できる。
用と浮腫抑制作用に優れ、その臓器機能を長時間維持す
ることができる。また、本発明の移植臓器用溶液は、U
W液成分のインスリンのような不安定な化合物を使用し
ておらず、製剤学的に安定である。
g、塩化カリウム1.12g、リン酸二水素カリウム
2.05g及び、リン酸水素二カリウム7.4gを溶解
した後、炭酸水素ナトリウム0.84gと蒸留水を加え
て全量を1000mlとした。これを直ちに濾過し、ガラ
ス瓶に充填、密栓後、蒸気滅菌して浸透圧271mOs
m/l、pH7.46の移植臓器用溶液を得た。
g、塩化カリウム1.12g、リン酸二水素カリウム
2.05g及び、リン酸水素二カリウム7.4gを溶解
した後、炭酸水素ナトリウム0.84gと蒸留水を加え
て全量を1000mlとした。これを直ちに濾過し、ガラ
ス瓶に充填、密栓後、蒸気滅菌して浸透圧373mOs
m/l、pH7.42の移植臓器用溶液を得た。
g、ヒドロキシエチル澱粉(平均分子量429000、
置換度0.55)30g、グルコン酸ナトリウム21.
81g、リン酸二水素カリウム0.885g、及びリン
酸水素二カリウム3.222gを溶解した後、蒸留水を
加えて全量を1000mlとした。これを直ちに濾過し、
ガラス瓶に充填、密栓後、蒸気滅菌して浸透圧366m
Osm/l、pH7.35の移植臓器用溶液を得た。
g、ヒドロキシエチル澱粉(平均分子量429000、
置換度0.55)30g、グルコン酸ナトリウム4.3
62g、グルコン酸カリウム20.263g、リン酸二水
素カリウム0.885g、及びリン酸水素二カリウム
3.222gを溶解した後、蒸留水を加えて全量を10
00mlとした。これを直ちに濾過し、ガラス瓶に充填、
密栓後、蒸気滅菌して浸透圧370mOsm/l、pH7.3
7の移植臓器用溶液を得た。
本発明移植臓器用溶液による臓器の潅流並びに保存の効
果を調べた。なお、実施例1〜4の移植臓器用溶液の成
分濃度は後述の表8に記載した通りである。
がより合致する2 匹(臓器供給犬と同受容犬) を1組に
して17組とし、無作為に3群(I群5組、II群6組、
III 群6 組)に分け、以下の実験に供した。
後、ドリップ法に従って左肺動脈より、8〜10℃の被
験液(I群に実施例1液、II群に実施例2液、III 群に
前記ユーロ- コリンズ液を使用)を、50ml/kg、50
cmH2 Oの条件下、潅流した。潅流後、心臓と左肺を切
り離すことなく摘出し、8〜10℃の同被験液500ml
に浸漬保存した。12時間後、臓器受容犬の左肺を麻酔
下に切除し、バイス法に従って保存の左肺のみを移植し
た。血液を再潅流し、40分、70分、130分経過毎
に右肺動脈をクランプ止めしてその都度、常法に従って
動脈血酸素分圧及び左肺動脈圧を測定した。
部肺葉と下部肺葉からそれぞれ標本を採り、病理所見用
にHE染色した。残りの上部肺葉及び下部肺葉それぞれ
について、乾燥前の重量(湿重量)とオーブン乾燥後の
重量(乾燥重量)を測定し、(湿重量)/(乾燥重量)
を求めた。
臓器用溶液使用群(I群、II群)の移植肺換気能は、1
30分後もよく維持されており、比較群、すなわちユー
ロ- コリンズ液投与群(III 群)のそれより有意に優れ
ていることが判った。
が、3群間に有意差は認められなかた。しかし、II群、
I群、III 群の順で低い傾向が認められた。
標の一つとして(湿重量)/(乾燥重量)を算出し、そ
の結果を示した。前記と同様、3群間に有意差は認めら
れなかったが、I群、II群、III 群の順で浮腫の程度が
低い傾向が認められた。
については、全例が殆ど正常な肺構造であった。しか
し、III 群については、6例中5例に重篤な、残りの1
例に部分的な浮腫性変化が認められた。
がより合致する2 匹(臓器供給犬と同受容犬) を1組に
して11組とし、無作為に2群(IV群5組、V群6組)
に分け、試験例1と同様にして(IV群に実施例3液、V
群にユーロ- コリンズ液を使用)、心臓と左肺を浸漬保
存した。20時間後、左肺を移植して血液を再潅流し、
40分、70分、130分経過毎に動脈血酸素分圧及び
肺動脈圧を測定した。なお、130分経過後には左肺の
血管抵抗についても測定した。さらに、試験例1と同様
に左肺標本をHE染色し、その残りの(湿重量)/(乾
燥重量)を求めた。
た。本発明移植臓器用溶液使用群(IV群)の移植肺換気
能は、130分後もよく維持されており、比較群、すな
わちユーロ- コリンズ液投与群(V群)のそれより、有
意に優れていることが判った。
2群間に有意差は認められなかったが、IV群の動脈圧は
V群のそれより低い傾向が認められた。
た。IV群の血管硬化変性の程度はV群のそれより有意に
低いことが判った。
し、その結果を示した。IV群の浮腫の程度はV群のそれ
より有意に低いことが判った。
は、全例が殆ど正常な肺構造であった。しかし、V群に
ついては全例に重篤な浮腫性変化が認められた。以上の
実施例の溶液の成分濃度は、表8の通りである。
液は、臓器機能維持に優れた効果を示すことが判明し
た。中でも、K+ 濃度がNa+ 濃度の約半分以下で、ヒ
ドロキシエチル澱粉を添加した溶液(実施例3液)は、
20時間保存でなお顕著な効果を示すことが分かった。
損なうことなく潅流及び長時間保存ができ、しかも製剤
学的に安定な移植臓器用溶液を提供することができる。
Claims (4)
- 【請求項1】1000ml水溶液中、少なくとも下記の成
分を下記の範囲内で含有し、浸透圧が270〜450mO
sm/lでpHが7〜8であることを特徴とする移植臓器用
溶液。 トレハロース 50〜240mM Na+ 10〜140mM K+ 4〜140mM H2PO4 −又はHPO4 −− 12〜65mM Cl−、HCO3 −、CO3 −−、有機酸又は有機酸アニオン 15〜150mM - 【請求項2】さらに、前記1000ml水溶液中に、ヒド
ロキシエチル澱粉を80g以下含有する請求項1に記載
の移植臓器用溶液。 - 【請求項3】前記ヒドロキシエチル澱粉の含有量が20
g以上40g以下である請求項2に記載の移植臓器用溶
液。 - 【請求項4】浸透圧が270〜380mOsm/lの範囲内に
ある請求項1〜3のいずれかに記載の移植臓器用溶液。
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