KR102404536B1 - 등장성 결정질 수용액 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 Na+, K+ 및 Cl-를 포함하는 등장성 결정질 수용액과 이의 혈관확장제로의 사용에 관한 발명이다.

Description

등장성 결정질 수용액
본 발명은 등장성 결정질 수용액에 관한 발명이다.
사망의 매우 중요한 원인이 되는 출혈성 쇼크(Hemorrhagic shock)는 결정질 용액의 투여로 쇼크의 심각도와 지속시간을 감소시킬 수 있다.
혈액 손실의 경우에 사용되는 혈액 대용품으로 많은 용액이 알려져 있다.
예를 들어, "Hypotensive resuscitation of casualties in the far forward combat environment: effects of select crystalloids and colloids on signal transduction mediators in a swine model of severe hemorrhage," (Dubick M.A. et al. Selected topics in electronic and systems, 2006, Vol. 42: 394-400)는 세가지 용액을 제시한다. 하나는 콜로이드인 헥스텐드(Hextend)이고, 다른 하나는 HBOC(hemoglobin-based oxygen carriers. 산소 운반체)인 폴리헴(polyHeme)이고, 나머지 하나는 결정질이다. 이 용액들은 금속이나 준금속으로 질산염 이온, 아질산염 이온 또는 화학적 성분들을 포함하지 않는다.
"Comparison of the effect of hypertonic saline and crystalloid infusions on haemodynamic parameters during haemorrhagic shock in dogs"(Ozkan et al. The Journal of International Medical Research, 2001, Vol.29:508-501)는 출혈성 쇼크를 받은 개의 회복에 있어서 두 결정질 용액의 효험을 비교한 실험을 나타내었다. 비교된 결정질들은 일반적인 치료용 링거의 젖산 용액으로, 7.5%의 염화소듐 용액을 포함하는 고장식염수이다. 금속이나 준금속으로서 질산염, 아질산염 또는 화학적 성분들을 포함하는 용액은 개시되지 않았다.
종래에 알려진 용액들에 비해 좋은 결과를 도출하는 새로운 수용액을 개발하는 것은 흥미로울 것이다.
발명의 설명
본 발명은 질산염, 아질산염 또는 이들의 혼합물과 금속 및 준금속을 포함하는 등장성 결정질 수용액에 대한 발명이다.
상기 "결정질 수용액"은 그 자체로는 삼투압(oncotic pressure)이 없고, 수액, 주로 혈액을 대신하여 사용되는 이온성 용질을 녹인 용액을 말한다.
본 발명에서 등장성 용액은 상기 용액에서의 삼투압이 신체의 세포 외액, 바람직하게는 혈액의삼투압과 유사하고 혈구의 부피를 변화시키지 않는 용액을 지칭한다.
본 발명의 일 측면은 50 mmol/L 내지 200 mmol/L의 Na+ 이온, 0.1 mmol/L 내지 10 mmol/L의 K+ 이온, 및 50 mmol/L 내지 200 mmol/L의 Cl- 이온을 포함하고, 질산염 이온, 아질산염 이온 또는 이들의 혼합물을 0.0001 mmol/L 내지 1 mmol/L 포함하고, Li, Be, B, Al, Si, P, Sc, V, Cr, Mn, Fe, Co, Ni, Cu, Zn, As, Br, Rb, Sr, Y, Zr, Mo, Pd, Ag, Sn, Sb, I, Cs, Ba, Ce, Au, Tl, Pb, Bi, Th 및 U로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 화학 원소를 포함하는 등장성 결정질 수용액에 관한 발명이다.
본 발명의 용액은 세포의 삼투 균형을 변화시키지 않는다.
질산염 이온, 아질산 이온 또는 이들의 혼합물의 존재의 이점은, 용액이 포유 동물에서 관류될때 상기 이온들이 혈관을 확장시키는 산화질소를 발생시킬 수 있다는 것이다. 이것은 조직의 관류 및 산소 공급을 향상시킨다. 따라서 모세 혈관 붕괴를 초래하는 저혈압 및 저혈량과 관련된, 예를 들면 출혈성 쇼크를 겪고 있는 피험자의 회복에 매우 유용할 수 있다.
본 발명의 다른 이점은 결정질 안에 금속과 준금속이 존재한다는 것이다. 이 원소들은 정맥 내에 주입될 때 유기체에 해로운 영향을 미치지 않으면서 산화 환원전위를 나타낸다. 이 기능은 화학원소들이 산화제에 포획될 수 있는 전자 공여체(환원제)로 작용할 수 있다는 점과 매우 관련이 있다. 이 과정들은 산화환원 반응을 설명한다. 모세혈관 붕괴는 세포 저산소증과 허혈에 이르게 하여 다양한 세포 대사 및 미세 구조의 변화를 일으킨다. 재관류 과정에서 산소가 재유입되면 여러 효소 시스템이 허혈 후(postischemic) 조직(크산틴 산화효소, NADPH 산화효소, 미토콘드리아 전자 수송 사슬 및 결합되지 않은 산화 질소 합성 효소)에서 활성산소(reactive oxygen species, ROS) 생산을 촉진시킬 것이다.(Pathophysiology, clinic manifestations and prevention of Ischemia-reperfusion injury, Collard et al. Anesthesiology 2001, VOL 94, 1133-1138). 활성산소는 산화제처럼 작용할 수 있으며 반응성이 높고 불안정한 분자이다. 허혈성 조직의 재관류로 인해 활성산소 발생률과 이러한 활성 종들을 해독하는 조직의 능력 사이에 불균형에 발생하므로, 세포의 손상이 생긴다(Reperfusion injury and reactive oxygen species: the evolution of a concept. D Neil Granger, Peter R. Kvietys. Redox Biology 6 (2015), 524-551). 활성산소는 세포에 해롭기 때문에 미세순환(microcirculation)과 당질피질(glycocalyx. 내피의 가장 안쪽 층)은 활성산소에 매우 민감하다 (The mechanisms and physiological relevance of glycocalyx degradation in hepatic ischemia/reperfusion injury. Rowan F. Van Golen et al. Antioxidants & Redox signaling. Volume 21, number 7, 2014). 이렇게 결정질이 활성산소를 중화시키는 능력은 당질피질을 보존하고, 미세순환이 개선시키기 때문에 허혈 재관류 손상이 완화된다. 결국 이 모든 것은 출혈성 쇼크에서 생존을 향상시킨다.
활성산소의 방출은 모세관 회복 (capillary recruitment)과 재관류 후에 일어나므로, 등장성 결정질 수용액이 질산염 또는 아질산염 이온의 존재로 인해 모세관을 개방할 수 있을 뿐 아니라 활성산소를 중화시킬 수 있다는 점은 중요하다. 따라서 질산염과 아질산염은 질산염-아질산-산화질소 경로를 통해 붕괴된 모세혈관을 열 수 있고, 용액을 구성하는 화학원소들은 산화환원 전위를 통해 활성산소를 중화하기 위해 함께 작용한다. 간단히 설명하면, 질산염과 아질산염은 붕괴된 모세혈관을 체순환(systemic circulation)에 "다시 연결"하고, 화학 원소들은 체순환에서 "분리"되는 동안에 만들어지는 잔유물을 "제거"한다. 모세혈관 보존은 세포로의 산소전달과 세포에 의한 산소 흡수에 기본이 되면서도 당질피질의 온전한 상태를 위한 근본이 된다. 손상된 당질피질은 혈관에서 세포로의 산소 확산을 방해하고 간질조직(interstitium)을 두껍게 하여, 모세혈관을 붕괴시키거나 최소한 혈구가 모세혈관을 통과하기 어렵게 한다. 따라서 세포로의 산소 전달은 올바른 미세순환에 달려있는데, 결국 건강한 당질피질이 필요하다. 본 발명의 용액은 두 가지 주요 측면에 영향을 미친다; 아래에 인용된 실험적 테스트에서 얻은 좋은 결과들을 설명하는 두 가지 특성의 시너지효과가 그것이다.
혈액은 대량의 출혈을 겪은 환자들을 치료하기 위해 일반적으로 사용되는 수액이지만, 많은 위험성을 나타내며 항상 효과적인 것은 아니다. 본 발명의 용액은 많은 과학 논문에서 설명되는 (예를 들어 Sruti Shiva "Nitrite: A physiological store of nitric oxide and modulator of mitochondrial function" Redox Biology 1 (2013) 40-44 또는 Eddie Weitzberg et al. "Nitrate-Nitrite-Nitric Oxide pathway. Implications for Anesthesiology and Intensive Care" Anesthesiology 2010; 113:1460-75) 질산-아질산-산화질소 경로를 통해 체순환으로 주입 후 잠재적으로 산화 질소로 전환 될 수 있는 질산염과 아질산염의 존재로 미세순환을 회복시킨다. 작은 혈관 (모세혈관) 질환의 경우 산화질소를 생성하면 모세혈관이 회복되기 때문에 관류 및 기능적 모세관 밀도 (functional capillary density)가 유지되므로 조직의 산소 공급이 유지된다.
따라서, 본 발명의 용액은 산화 질소를 생성시키고, 혈류 (macrocirculation) 손상 또는 다른 독성 효과 없이 미세순환을 회복할 잠재력을 갖는다.
본 발명의 두 번째 측면은 약(drug)으로 사용하기 위한 용액과 관련된다.
본 발명의 세 번째 측면은 혈관 확장제(vasodilator)로 사용하기 위한 용액과 관련된다.
본 발명에서 설명하는 용액은 바람직하게는 출혈성 쇼크 (hemorrhagic shock) 또는 급성 동량성 혈액희석 (acute normovolemic hemodilution)에 유용하다.
따라서, 본 발명의 다른 측면은 출혈성 쇼크나 급성 동량성 혈액희석 치료에 사용하는 용액이다.
본 발명의 다른 측면은 정맥주사액 대체물 (intravenous fluid replacement)로 사용하기 위한 용액이다.
또한 본 발명의 용액은 재관류에 의한 허혈 에피소드 의해 유발된 손상을 예방하는데 유용할 수 있다(허헐-재관류 손상). 본 발명에서 재관류에 의한 허혈 에피소드는 예를 들어 순환의 정지 (혈관성형술(angioplasty), 혈관절제술 (thrombectomy), 섬유소 용해(fibrinolysis) 등)을 제거하는 것에 의한 장기 이식, 심장 수술- 체외 순환(extracorporeal circulation)에서 생리적 순환 (physiological circulation)으로 전환, 허혈 에피소드 (경색증(infarction), 뇌졸중(stroke)등) 후 조직의 혈관 재건(revascularization. 혈류 회복)을 말하거나, 붕괴된 작은 혈관들이 적절한 처치 후에 재관류되는 출혈성 쇼크를 말한다.
조직(예를 들어 체외 순환 중의 심장)이 관류가 부족하여 산소 공급 부족 (저산소증-허혈)을 겪으면 과한 활성산소가 발생한다. 앞서 얘기 했듯이 일단 저산소 조직이 관류되면 세포, 미세순환, 당질피질(내피의 가장 안쪽 층)을 손상시키는 활성산소가 방출될 것이다. 이것은 "허혈-재관류 손상"으로 지칭되는 현상의 기본 과정 중의 하나이다.
따라서, 허혈-재관류 손상을 감소시키기 위해 허혈이 발생한 조직의 재관류 동안 본 발명의 용액을 주입하는 것은 유용할 것이다.
그러므로, 본 발명의 마지막 측면은 허혈-재관류 손상의 예방에 사용하기 위한 용액이다.
바람직한 일실시예 설명
본 발명의 첫 번째 측면의 바람직한 실시예에서, 용액은 1 mmol/L 내지 20 mmol/L의 Mg2+를 더 포함한다. 본 발명의 첫 번째 측면의 두 번째 바람직한 실시예에서, 용액은 5 mmol/L 내지 20 mmol/L의 Mg2+를 더 포함한다.
본 발명의 첫 번째 측면의 세 번째 바람직한 실시예에서, 용액은 1 mmol/L 내지 20 mmol/L의 Ca2+를 더 포함한다. 본 발명의 첫 번째 측면의 네 번째 바람직한 실시예에서, 용액은 1 mmol/L 내지 10 mmol/L의 Ca2+를 더 포함한다.
본 발명의 첫 번째 측면의 다섯 번째 바람직한 실시예에서, 질산염 이온, 아질산염 이온 또는 이들의 혼합물들은 0.0001 mmol/L 내지 1 mmol/L로 구성되어 있고, 바람직하게는 0.0001 mmol/L 내지 0.06 mmol/L이고, 더 바람직하게는 0.001 mmol/L 내지 0.06 mmol/L이다.
본 발명의 첫 번째 측면에서 더 바람직하게는, 용액은 0.1 mmol/L 내지 2 mmol/L의 HCO3 -를 더 포함한다.
본 발명의 첫 번째 측면에서 더 바람직하게는, 용액은 4 mmol/L 내지 8 mmol/L의 SO4 2-를 더 포함한다.
용액의 pH는 바람직하게는 5 내지 10이고, 더 바람직하게는 6 내지 9이다. 특정 실시예에서 22 ℃에서 용액의 pH는 6.9이다. 특정 실시예에서 본 발명의 용액은 36 ℃에서 0.006 mg O2/mmHg PO2/dl의 용해도 계수를 갖는다.
더 바람직한 실시예에서 본 발명의 수용액은 Li, Be, B, Al, Si, P, Sc, V, Cr, Mn, Fe, Co, Ni, Cu, Zn, As, Br, Rb, Sr, Y, Zr, Mo, Pd, Ag, Sn, Sb, I, Cs, Ba, Ce, Au, Tl, Pb, Bi, Th 및 U, 바람직하게는 Ho를 더 포함하여 이루어지는 군으로부터 선택되는 화학원소를 갖는다.
바람직한 실시예에서, 본 발명의 수용액은 Li, Be, B, Al, Si, P, Sc, V, Cr, Mn, Fe, Co, Ni, Cu, Zn, As, Br, Rb, Sr, Y, Zr, Mo, Pd, Ag, Sn, Sb, I, Cs, Ba, Ce, Ho, Au, Tl, Pb, Bi, Th 및 U로 이루어지는 군으로부터 선택되는 적어도 하나의 화학 원소를 갖는다.
바람직한 실시예에서, 본 발명의 수용액은 Li, Be, B, Al, Si, P, Sc, V, Cr, Mn, Fe, Co, Ni, Cu, Zn, As, Br, Rb, Sr, Y, Zr, Mo, Pd, Ag, Sn, Sb, I, Cs, Ba, Ce, Ho, Au, Tl, Pb, Bi, Th 및 U를 갖는다.
특정 실시예에서, 수용액은 다음의 화학 원소를 다음의 농도로 갖는다: 11.128 10-3 mmol/L의 Li , 0.0177 10-3 mmol/L의 Be, 144.73 10-3 mmol/L의 B, 0.82 10-3 mmol/L의 Al, 84.11 10-3 mmol/L의 Si, 0.39 10-3 mmol/L의 P, 8.0088 10-6 mmol/L의 Sc, 0.03866 mmol/L의 V, 8.46 10-6 mmol/L의 Cr, 0.37 10-3 mmol/L의 Mn, 0.31 10-3 mmol/L의 Fe, 0.009 10-3 mmol/L의 Co, 0.02 10-3 mmol/L의 Ni, 0.969 10-3 mmol/L의 Cu, 0.7576 10-3 mmol/L의 Zn, 0.0072 10-3 mmol/L의 As, 348.699 10-3 mmol/L의 Br, 0.459 10-3 mmol/L의 Rb, 29.63 10-3 mmol/L의 Sr, 0.00247 10-3 mmol/L의 Y, 0.0003288 10-3 mmol/L의 Zr, 0.0503 10-3 mmol/L의 Mo, 0.09 10-6 mmol/L의 Pd, 0.00129 10-3 mmol/L의 Ag, 0.00193 10-3 mmol/L의 Sn, 0.000082 10-3 mmol/L의 Sb, 0.58 10-3 mmol/L의 I, 0.0012 10-3 mmol/L의 Cs, 0.1054 10-3 mmol/L의 Ba, 0.00014 10-3 mmol/L의 Ce, 0.0040 10-3 mmol/L의 Au, 0.00102 10-3 mmol/L의 Tl, 0.022 10-3 mmol/L의 Pb, 0.01119 10-3 mmol/L의 Bi, 0.01267 10-3 mmol/L의 Th, 0.0047 10-3 mmol/L의 U, 170 mmol/L의 Na, 17.17 mmol/L의 Mg, 4.5 mmol/L의 S, 4.6 mmol/L의 K, 3.99 mmol/L의 Ca and 0.000060 10-3의 Ho.
바람직한 화학원소들은 다음과 같다: Li, Fe, Cu, Al, Mn, Zn, Sr, Sn, Pb, Br, S 및 P. 더 바람직한 화학원소들은 다음과 같다: Li, Fe, Cu, Al, Mn, Zn, Sr, Sn 및 Pb.
실시예
본 발명의 용액, 20일 이하로 보관된 전혈(whole blood)과 플라스마라이트가 실시예에서 사용되었다.
표 1은 실험에 사용된 본 발명의 용액의 구성을 나타낸다.
mmol/L
Na+ 128.51
K+ 2.7
Mg2+ 12.32
Ca2+ 3.082
Cl- 164
SO4 -2 6.47
HCO3- 0.836
NO3- <0.0484
또한 상기 구성은 다음과 같은 화학 원소들을 포함한다: 11.128 10-3 mmol/L의 Li , 0.0177 10-3 mmol/L의 Be, 144.73 10-3 mmol/L의 B, 0.82 10-3 mmol/L의 Al, 84.11 10-3 mmol/L의 Si, 0.39 10-3 mmol/L의 P, 8.0088 10-6 mmol/L의 Sc, 0.03866 mmol/L의 V, 8.46 10-6 mmol/L의 Cr, 0.37 10-3 mmol/L의 Mn, 0.31 10-3 mmol/L의 Fe, 0.009 10-3 mmol/L의 Co, 0.02 10-3 mmol/L의 Ni, 0.969 10-3 mmol/L의 Cu, 0.7576 10-3 mmol/L의 Zn, 0.0072 10-3 mmol/L의 As, 348.699 10-3 mmol/L의 Br, 0.459 10-3 mmol/L의 Rb, 29.63 10-3 mmol/L의 Sr, 0.00247 10-3 mmol/L의 Y, 0.0003288 10-3 mmol/L의 Zr, 0.0503 10-3 mmol/L의 Mo, 0.09 10-6 mmol/L의 Pd, 0.00129 10-3 mmol/L의 Ag, 0.00193 10-3 mmol/L의 Sn, 0.000082 10-3 mmol/L의 Sb, 0.58 10-3 mmol/L의 I, 0.0012 10-3 mmol/L의 Cs, 0.1054 10-3 mmol/L의 Ba, 0.00014 10-3 mmol/L의 Ce, 0.0040 10-3 mmol/L의 Au, 0.00102 10-3 mmol/L의 Tl, 0.022 10-3 mmol/L의 Pb, 0.01119 10-3 mmol/L의 Bi, 0.01267 10-3 mmol/L의 Th, 0.0047 10-3 mmol/L의 U.
표 2는 실험예에서 사용된 Plasmalyte 용액의 구성을 나타낸다. (Lira et al. Ann Intensive Care, 2014에서 가져온 데이터이다.)
mmol/L
Na+ 140
K+ 5
Mg2+ 1.5
Cl- 98
Acetate 27
Gluconate 23
Osmolarity 294
실험들은 돼지로 수행되었고, 모든 동물들은 동일한 교배종이며, 모두 암컷이고 특정 범위의 체중을 가진다. 프로토콜은 젖산 레벨을 5 mmol/L 이상으로 얻기 위한 계산(평균적으로 혈액량은 무게의 7%이다)에 따라 추정된 혈액량의 40% 내지 60%의 배수(draining)로 이루어져 있는데, Rixen et al.의 "A pig hemorrhagic shock model: oxygen debt and metabolic acidemia as indicators of severity"에 따르면 이 계산은 75.2 mL/kg 또는 그 이상의 산소 부채 값과 관련이 있다. 각 동물의 순환 혈액량이 55 mL/kg 내지 74 mL/kg인 점, 배수된 양보다는 배수되는 속도가 결정요인이라는 점 그리고 저산소증에 대한 동물의 내성을 고려하면, 설립한 목표는 상기의 조직 산소부족의 정도를 달성하기 위함이다. 그 다음, 배출된 혈액량은 본 발명의 용액으로 대체되었고 (배수된 혈액은 3배 주입되었다. (3:1 비율)), 대체 후 몇 분간 젖산 워싱(washing)이 측정되었다(T0 = 대체 직후, T15 = 대체 15분 후, T30 = 대체 30분 후, T1h = 대체 1시간 후, T2h = 대체 2시간 후). 백분율로 표시한 관류된 작은 혈관의 비율에 특히 유의하여(small PPV : 관류된 작은 혈관의 비율(%)) 장의 미세순환은 마이크로스캔(microscan)으로 분석하였다. 실험의 동물들은 출혈성 쇼크 후 72시간동안 물과 음식에 자유롭게 접근할 수 있는 창고에서 관찰되었다.
쇼크 후 PPV의 감소가 관찰되었고, PPV 100%는 대체 후 60분 후에 모든 경우에서 관찰되었고, 이는 본 발명이 출혈성 쇼크 중에 붕괴된 작은 혈관들을 균일하게 열 수 있는 능력을 보여준다.
이러한 미세순환의 정성분석은 미세순환에서 관찰되는 임상적인 표현인 효과적인 젖산 워싱이 함께 이루어진다.
젖산의 수치가 2시간안에 최대 10 mmol/L에서 4 mmol/L까지 떨어졌고, 잠시 후 젖산 수치가 정상범위로 돌아왔다. 24시간, 48시간, 72시간 후에 실험 동물들이 서 있고, 먹고, 좋은 산소포화도와 호흡상태로 배변활동과 좋은 이뇨 작용을 했고, 젖산 수치가 모든 측정의 기준 수치보다 작거나 같았다.
실제로 흔하게 사용되는 결정질 중 하나인 평형 등장성용액 플라스마라이트(Plasmalyte®)가 음성대조군으로 추가되었다. 실험 동물들의 젖산 수치는 프로토콜에서 수립했듯이 5 mmol/L 이상으로 복용시켰고, 플라스마라이트(3:1 비율)을 투입했다. 젖산 수치는 관찰한 2시간 동안 높게 유지되었고, 3시간 후에도 여전히 6 mmol/L이었다.
실험 결과는 본 발명의 용액에 대하여 명확한 차이를 보인다.
17% PPV에서 미세순환 수치는 본 발명의 용액에서 젖산 수치가 감소하지 않는 이유를 설명한다. 24시간 후에 실험 동물들은 식욕이 거의 없고 매우 약한 상태로 서 있었다. 호식성천명(expiratory stridor), 호흡곤란(breathing difficulty), 복부 수축(abdominal retraction)이 모두 관찰되었다. 청진 결과 양쪽 모두 청진음이 들렸다. 동맥혈가스는 5 리터 산소유량계에서 헤모글로빈 산소포화도가 89%이고 산소분압(PO2)이 60 mmHg임을 보여주었다. 이런 결과들은 모두 실험 동물들이 급성폐부종 (acute lung edema)을 겪었다는 것을 가리키는 것으로 보인다. 동물들을 실험한 후 여러 장기의 샘플을 채취하였다. 루프 부종이 장의 레벨에서 관찰되었지만, 이는 본 발명의 용액 군 및 전체 혈액 군에서 관찰된 것은 아니다. 플라스마라이트에 대한 본 발명의 용액의 우수성은 명백하다. 24시간 후, 젖산 수치는 여전히 기준선 위였고, 이는 미세순환이 회복되지 않았다는 명확한 지표이다.
본 발명의 용액은 전혈 수혈(5 ℃에서 20일 이하로 저장됨)과 1:1 비율로 소생을 위해 사용되었는데, 이는 출혈성 쇼크의 치료에 이상적인 조합이다. 그 결과는 미세순환과 젖산 워싱을 분석한 결과와 비슷했다. 출혈성 쇼크 동안에, PPV가 떨어졌다가 혈액으로 소생 후에 PPV가 100%를 기록했다. 그러나 이는 모든 측정범위에서 그런 것은 아니고, 일부는 한 시간 후에도 여전히 PPV가 50%였고, 두 시간 후에 정상범위였다. 젖산 수치는 5 mmol/L을 초과했고 두 시간을 경과한 후에 정상범위로 돌아왔다. 실험 동물들은 24시간 후 산소포화도와 호흡이 양호한 상태로 배변활동과 이뇨작용을 보였다.
이 새로운 결정질이 미세순환과 관련하여 전혈에 비해 열등하지 않다는 사실이 두드러진다. 이 결과는 단지 고립된 사례가 아니라 실험에 참여된 모든 동물들 각각의 모든 경우에서 계속적으로 반복되었다.
표 3은 본 발명의 용액으로 동물들을 처리하였을 때 결과를 나타낸 것이다. 실험 동물들의 몸무게는 32 kg이고, 혈액량은 2,200 mL로 추정되었다. 혈액량의 40%가 흡입되어 젖산 임계값을 5 mmol/L 초과했다.
Baseline 25% drawn 40% drawn Shock T0 T15 T30
FiO2 0.6		 T1h FiO2 0.8 T1h FiO2 1
MBP 72 52 34 33 59 55 50 55 50
HR/rhythm 83 SR 172 SR 194 220 147 142 150 140 150
SpO2 100 100 100 Not detected 100 100 100 100 100
EtCO2 33 30 26 24 35 35 33 32 30
FiO2/PEEP 0.4/5 0.4/5 0.4/5 0.4/5 0.4/5 0.4/5 0.6/5 0.8/5 1/5
pH 7.49 7.37 7.28 7.179 7.23 7.29 7.35 7.34 7.38
EB 3 3.1 -1.2 -11.4 -8.7 -7.9 -5.5 -3.7 -4.8
HCO3 26.3 26.2 21.6 16.4 18.4 19 17 21.5 20.6
pCO2 A/V 33.4/ 39.8 /54 23.8/ 40.6/ 47.9 38/46.9 35.4/ 43.9 36/42.7 34.1/ 43.7
pO2 191 206 215 360 368 520 550
Na/K 137/4 135/ 4.7 131/5.6 129/5.5 134/4 133/4.3 133/4.4 136/4.4 133/5.1
Ca2+/Cl 1.36 1.39/99 1.38/95 1.31/100 1.63/112 1.60/112 1.54/112 1.55/113 1.50/111
Hb/Hct 9.5 11.9 12.4 12.2 5.7 5.8 5.3 4.4 5.8
Lac 2.5 2.9 5.7 6.6 4.1 3.5 3.1 2.4 1.5
SatcvO2 OER 79.5 64.5 12.2 12% 67.7 66.6% 74.8% 80.6% 53.6%
CVP 5 3 4 4 7 5 6 6 6
MetHb 1.6% 1.7% 3.4% 1.3% 2.4% 2.9 2.5% 1%
Cl 9.1 3.5 3.5 3 8 8.7 6.5 7.6 4.5
SVV% 11% 18% 26% 24% 27% 24% 26% 24 24%
SVRi 554 1262 727 784 473 442 553 456 704
SVi 108 20 18 19 55 55 43 53 30
T 35.4 35.4 35.2 35.1 35 35 35 34.7 34.5
Intestinal PPV (%) 100 100 100 70 100 100 100 100 100
Brain/skeletal muscle rSO2
56/54
56/50
54/47
51/38
59/55
59/56
59/56
61/58
60/56
Diuresis 300 cc
MBP: 평균 혈압 (mean blood pressure)
HR: 심박수 (heart rate)
SpO2: 산소포화도 (peripheral oxygen saturation)
EtCO2: 폐포의 CO2 농도 (end-tidal CO2)
FiO2: 흡입 산소분압 (fraction of inspired oxygen)
PEEP: 호기말양압 (positive end-expiratory pressure)
EB: 염기 과잉 (base excess)
Hb: 헤모글로빈 (hemoglobin)
Hct: 헤마토크리트 (hematocrit)
SatcvO2: 중심 정맥 산소 포화 (central venous oxygen saturation)
CVP: 중심 정맥압 (central venous pressure)
MetHb: 메트헤모글로빈 (methemoglobin)
CI: 심계수 (cardiac index)
SVV%: 1회 박출량 변화(stroke volume variation)(%)
SVRi: 체혈관저항계수 (systemic vascular resistance index)
SVi: 박출량지수(stroke volume index)
PPV: 관류된 작은 혈관의 비율(%)
rSO2: 국소 조직 산소 포화도. 첫 번째 숫자는 대뇌의 산소포화도, 두 번째 숫자는 근육의 포화도이다.
Diuresis: 실험 동안 동물의 소변 양 .
SR: 동방결절 리듬 (sinusal rhythm)
본 발명의 용액 내 산소의 용해도 계수를 36 ℃에서 측정한 결과, 0.006 mgO2/mm Hg/dl이었다. 이 값을 모두 36 ℃에서 측정된 플라스마라이트 내 산소의 용해도 계수인 0.0041 mgO2/mm Hg/dl와 혈장(희석되지 않음) 내 산소의 용해도 계수인 0.0031 mgO2/mm Hg/dl와 비교하면, 본 발명의 용액의 용해도 계수가 더 뛰어나다는 것을 알 수 있다. 이것은 이 새로운 용액이 산소를 녹이는 용량이 높다는 것을 보여준다. 혈장에 용해된 산소는 헤모글로빈에 결합하지 않은 산소이므로 심한 빈혈(3 g/dl 내지 4 g/dl의 헤모글로빈)의 경우에 매우 중요하다.
표 4는 동물들에게 플라스마라이트를 처리했을 때의 결과를 나타낸다. 실험 동물들의 몸무게는 21 kg이고, 추정된 혈액량의 55%가 배수되었고, 프로토콜에서 규정한 젖산 임계값을 5 mmol/L 초과했다.
Baseline 25% drawn 55% drawn Shock T0 T15 T30
FiO2 0.6		 T1h FiO2 0.8 T1h FiO2
1
MBP 62 32 33 34 51 43 46 47 48
HR/rhythm 98 Sr 179 SR 202 sr 200 sr 172 sr 184 192 202 197
SpO2 100 100 No No 100 100 100 100 100
EtCO2 34 31 26 23 46 40 39 39 40
FiO2/PEEP 0.4/5 0.4/5 0.4/5 0.4/5 0.4/5 0.4/5 0.6/5 0.8/5 1/5
pH 7.56 7.56 7.499 7.46 7.6 7.35 7.33 7.36 7.39
EB 8.7 6.3 -0.8 -4.7 0.7 -0.1 -0.4 -0.1 1.9
HCO3 31.8 29.8 24 21.1 26.2 24.4 24.2 23.4 25.9
pCO2 A/V 33.9/43.5 31.1/45.6 28.8/46.3 26.6/54.2 22.4/
57.2		 45/54 47.8/
54.2		 43.6/
55.2		 43.7/
54.5
pO2 204 199 174 149 150 161 237 328 462
Na/K 138/4.1 137/5.1 135/6.9 135/7.6 140/4 140/3.4 141/3.9 140/3.7 139/4.1
Ca2+/Cl 1.34/100 1.38/101 1.33/102 1.33/
102		 0.84/
99		 1.14/
99		 1.16/99 1.19/
100		 1.28/
99
Hb/Hct 9.5/29 10.8/33.1 12.4 12.7/
38.8		 4.9/
14.9		 8.8/27 8.5/
26.1		 8.3/
25.4		 8.5/
26.2
Lac 1 1.7 5 7.3 5.9 6.7 7.6 7.4 5.8
SatcvO2 OER 54.6 45.2 15.4 13 63.7 51.7 52.9 58.7 60.7
CVP 5 5 4 7 6 6 5 4 6
MetHb 1.9% 1.6 -0.9 0.9 -0.4 1.1% 0.5 3.3
Cl 10.2 2 15.2 8.4 9.2 7.9 3.7
SVV% 18 26 32 25 31 26 31 30
SVRi 449 1225 171 370 369 438 387
SVi 101 11 29 81 43 47 41 30
T 35.2 35.6 35.9 35.5 35.6 35.8 35.9 36.2
Intestinal PPV (%) 100 100 95 95 62 87 100 72 97
Brain/skeletal muscle rSO2 50/61 48/57 47/42 48/39 53/54 55/61 54/62 56/58 46/53
Diuresis 300 cc
표 5는 동물들에게 전혈을 처리하였을 때의 결과를 나타낸다. 혈액량의 60%가 배수되었고, 젖산 임계값을 5 mmol/L 초과했다.
Baseline 25% drawn 60% drawn T0 T15 T30
FiO2 0.6		 T1h FiO2 0.8 T2h FiO2 1
MBP 75 50 35 62 60 80 73 84
HR/rhythm 100 SR 163 More than 200 156 176 169 119 87
SpO2 100 100 Not detected 100 100 100 100 100
EtCO2 31 32 33 43 41 39 35 34
FiO2/PEEP 0.4/5 0.4/5 0.4/5 0.4/5 0.4/5 0.6/5 0.8/5 1/5
pH 7.48 7.515 7.46 7.329 7.4 7.41 7.49 7.53
EB 6.1 4.8 -3 -1.4 1.4 3.4 6.6 10.5
HCO3 29.5 28.3 22.4 23.2 25.6 26.7 29.9 33.9
pCO2 A/V 38.8/45.4 34.3/44.3 28.5/47.8 46.6/56.7 41.4/63 43.5/49.7 38.7/47 38.8/43.7
pO2 233 217 150 197 194 280 331 317
Na/K 138/4.6 135/4.9 131/6 136/4.7 137/4.7 137/4.5 137/4.4 136/4.6
Ca2+/Cl 1.39/100 1.36/99 1.26/100 0.89/94 2.31/99 1.27/96 1.32/97 1.40/95
Hb/Hct 9.8/30 9.1/28 13/39.8 11.2 10.5 10.1 10.1 10.1
Lac 3.3 4.2 6.4 6.7 6.3 4.9 3.1 1.7
SatcvO2 OER 71.7% 49.5 33.7 77.3 89.5% 88.2% 79.2
CVP 7 4 3 4 6 7 6 7
MetHb 2% 1.4% 0.7% 1.1% 0.9% 0.8% 0.3% 1.3%
Cl 7.3 3.8 3.7 13.3 16.2 11 10.7 8
SVV% 8% 14% 17% 10% 5% 8% 9% 10%
SVRi 896 1029 1106 371 325 376 454 659
SVi 73 21 19 82 119 68 88 85
T 36 35.6 36 35.8 35.6 35.8 35.6
Intestinal PPV (%) 100 100 92 67 79 95 100 100
Brain/skeletal muscle rSO2
70/60
80/54
66/44
60/64
65/67
65/69
64/70
58/64
Diuresis 90 cc
데이터들은 본 발명의 용액이 플라스마라이트 용액보다 더 좋은 결과를 낸다는 것을 보여준다. 이것은 대사성 치료와 혈역학적 치료뿐만 아니라, 실험의 동물들의 임상 상태 치료 측면에서도 분명하다. 전혈과 비교해볼 때 본 발명의 용액은 분명히 열등하지 않으며, 매우 유리한 위치이다. 실험에 사용된 전혈은 20일 내로 보관된 혈액을 사용하였던 것을 주목하여야 하는데, 환자에게 수혈되는 혈액은 보통 최대 42일 저장된 혈액이다. 이런 저장된 혈액을 "오래된 혈액"이라고 부르는데, 이것의 생화학적, 구조적 상태는 신선한 혈액과는 상당히 다르다. 이것은 임상적으로 임팩트가 있을 것이다. 왜냐하면 "오랫동안" 저장된 혈액은 생화학적 변화(ATP 감소, 2,3-DPG(2,3-diphosphoglycerate) 감소, 등)와 형태학적 변화(적혈구(erythrocytes)가 미세순환에 적합하지 않은 유극적혈구(echinocyte)로 변형됨)가 생기기 때문이다. 저장된 혈액은 산소 운반 용량에 한계가 있어서, 관류를 회복하기보다는 자주 손상시킨다.
젖산 차트에서 24시간, 48시간, 72시간 경과의 결과 비교는 설득력 있는 결과를 보여준다. 기준 젖산과 결과를 비교하면, 본 발명의 용액을 처리한 실험 동물들은 내부의 젖산을 가지고 있거나 기준선과 같은 젖산을 보였다. 이런 결과는 플라스마라이트와 전혈을 처리한 경우와는 달랐다. 플라스마라이트 군은 24/48/72 시간이 경과되었을 때 많은 젖산들이 기준선 젖산보다 높았고, 전혈 군에서는 몇몇 젖산들이 기준선 젖산보다 높았다. 젖산은 조직 회복(산소 부족 회복)의 표지이기 때문에 미세순환 실험에서 현재 가장 좋은 지표이고, 출혈성 쇼크 후의 생존률에 매우 관련된다.
표 6은 24시간, 48시간, 72시간이 경과되었을 때의 젖산 비교를 나타낸다.
Baseline
Lac		 Lac at 2h after resuscitation Lac
24h		 Lac
48h		 Lac
72h
Ox2 3 4,4 1 0,7 3
Ox4 2,5 1,5 1,9 1,2 1,7
Ox6 dead 2,3 4,3
Ox7 2,7 1,4 1,7 2,1 1
Ox8 1,5 1,8 0,6 0,9 0,8
Ox10 1,5 1,9 1,2 1,5 1,6
S1
dead		 2 2,4
S2 3,3 1,7 1,3 1,5 4,9
S3 2,3 2 1 2,3 0,3
S4 1,4 5,1 1,4 1,3 1
S5 3,8 2 1,9 8,5 3,5
S6 1,8 1,9 0,8 1,5 3,4
P1 0,8 1,3 2,5 1,3 1,5
P2 1 5,8 1,9 0,8 0,6
P4 1,6 1,4 2,8 4,4 1,1
P5 1,1 2,3 2,3 1,9 1,3
P6 2,7 2,5 2,3 3,6 3,1
P7 2,2 1,5 0,7 4,2 1,5
Ox: 본 발명의 용액
S: 전혈 군
P: Plasmalytr 군
동물들의 번호가 매겨져 있음.
Lac: 젖산 수치 (mmol/L)
본 발명의 용액으로 처리한 동물들을 주목할 필요가 있는데, 전혈군과 플라스마라이트군과 비교할 때 염기(bicarbonate)의 소비가 높았다. 이것은 출혈성 쇼크 동안에 붕괴된 모세혈관의 회복 및 조직 저산소증으로 인한 산성 대사산물의 체순환(혈류)으로의 방출과 연관된다. 본 발명의 용액으로 처리한 동물 군들 중 가장 높은 염기 소비는 24/48/72 시간이 경과 했을 때의 젖산 값과 연관성이 있다. 따라서 미세순환은 산성 대사산물로 인해 "cleaned"되기 때문에 본 발명의 용액은 출혈이 있는 환자에게 대사성 조절을 개선시킨다. 다시 말해서, 이 모든 것은 출혈성 쇼크에서 생존률을 높인다.
각각의 동물들에게 진정제를 투여한 뒤 치사량의 염화칼륨을 투여한 후, 세 군의 비교 조직학적 분석을 수행하였다. 심방(atrium), 심실(ventricle), 대동맥(aorta), 대정맥(vena cava), 폐(lung), 간(liver), 비장(spleen), 장(intestine), 장간막 림프절(mesenteric lymphatic node) 및 신장(kidney)이 분석되었다. 본 발명으로 처리된 동물 군은 분석된 조직에서 어떠한 독의 징후나 화학적 성분의 침전도 관찰되지 않았다.

Claims (29)

  1. 50 mmol/L 내지 200 mmol/L의 Na+ 이온;
    1 mmol/L 내지 10 mmol/L의 K+ 이온;
    50 mmol/L 내지 200 mmol/L의 Cl- 이온;
    0.0001 mmol/L 내지 1 mmol/L의 질산염 이온, 아질산염 이온 또는 이들의 혼합물을 포함하는 것을 특징으로 하고; 및
    Li, Be, B, Al, Si, P, Sc, V, Cr, Mn, Fe, Co, Ni, Cu, Zn, As, Br, Rb, Sr, Y, Zr, Mo, Pd, Ag, Sn, Sb, I, Cs, Ba, Ce, Au, Tl, Pb, Bi, Th 및 U로 이루어지는 군으로부터 선택되는 적어도 하나의 화학 원소를 포함하는 것을 특징으로 하는 등장성 결정질 수용액.
  2. 제 1항에 있어서,
    1 mmol/L 내지 20 mmol/L의 Mg2+ 이온을 더 포함하는 등장성 결정질 수용액.
  3. 제 2항에 있어서,
    Mg2+ 이온은 5 mmol/L 내지 20 mmol/L인 것을 특징으로 하는 등장성 결정질 수용액.
  4. 제 1항에 있어서,
    1 mmol/L 내지 20 mmol/L의 Ca2+ 이온을 더 포함하는 등장성 결정질 수용액.
  5. 제 2항에 있어서,
    1 mmol/L 내지 20 mmol/L의 Ca2+ 이온을 더 포함하는 등장성 결정질 수용액.
  6. 삭제
  7. 제 4항 또는 제 5항에 있어서,
    Ca2+ 이온은 1 mmol/L 내지 10 mmol/L인 것을 특징으로 하는 등장성 결정질 수용액.
  8. 삭제
  9. 삭제
  10. 제 1항, 제 2항, 제 4항 또는 제 5항에 있어서,
    상기 질산염 이온, 아질산염 이온 또는 이들의 혼합물의 농도는 0.0001 mmol/L 내지 0.06 mmol/L인 것을 특징으로 하는 등장성 결정질 수용액.
  11. 삭제
  12. 삭제
  13. 삭제
  14. 삭제
  15. 삭제
  16. 제 10항에 있어서,
    상기 질산염 이온, 아질산염 이온 또는 이들의 혼합물의 농도는 0.001 mmol/L 내지 0.06 mmol/L인 것을 특징으로 하는 등장성 결정질 수용액.
  17. 삭제
  18. 삭제
  19. 제 1항에 있어서,
    화학원소는 Ho를 더 포함하는 등장성 결정질 수용액.
  20. 제 2항에 있어서,
    화학원소는 Ho를 더 포함하는 등장성 결정질 수용액.
  21. 제 4항에 있어서,
    화학원소는 Ho를 더 포함하는 등장성 결정질 수용액.
  22. 제 5항에 있어서,
    화학원소는 Ho를 더 포함하는 등장성 결정질 수용액.
  23. 삭제
  24. 삭제
  25. 삭제
  26. 제 1항, 제 2항, 제 4항, 제 5항, 제 19항, 제 20항, 제 21항 또는 제 22항의 수용액을 유효성분으로 함유하는 것을 특징으로 하는 혈관 확장용 조성물.
  27. 제 1항, 제 2항, 제 4항, 제 5항, 제 19항, 제 20항, 제 21항 또는 제 22항의 수용액을 유효성분으로 함유하는 것을 특징으로 하는 출혈성 쇼크 또는 급성 동량성 혈액희석(acute normovolemic hemodilution) 치료용 조성물.
  28. 제 1항, 제 2항, 제 4항, 제 5항, 제 19항, 제 20항, 제 21항 또는 제 22항의 수용액을 유효성분으로 함유하는 것을 특징으로 정맥주사액 대체물용(intravenous fluid replacement) 조성물.
  29. 제 1항, 제 2항, 제 4항, 제 5항, 제 19항, 제 20항, 제 21항 또는 제 22항의 수용액을 유효성분으로 함유하는 것을 특징으로 허혈-재관류 손상(ischemia-reperfusion injury) 예방용 조성물.
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