BR122022016077B1 - Uso de 5-colesten-3,25-diol, 3-sulfato (25hc3s) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo - Google Patents

Abstract

USO DE 5-COLESTEN-3,25-DIOL, 3-SULFATO (25HC3S) OU UM SAL FARMACEUTICAMENTE ACEITÁVEL DO MESMO. A presente invenção refere-se a métodos de prevenir e/ou tratar isquemia, disfunção de órgão e/ou insuficiência de órgão, inclu- indo síndrome de disfunção de múltiplos órgãos (MODS), e necrose e apoptose associadas com disfunção/insuficiência de órgão. Por exem- plo, os métodos envolvem pôr órgão(s) em contato com um sulfato de colesterol oxigenado (OCS), por exemplo,5-colesten-3, 25-diol, 3- sulfato (25HC3S). O(s) órgão(s) pode(m) ser in vivo (por exemplo,em um paciente que é tratado com o OCS) ou ex vivo (por exemplo,um órgão que foi coletado de um doador e deve ser transplantado).

Description

Dividido do BR112016014611-5, depositado em 23/12/2014. REFERÊNCIA CRUZADA A PEDIDO RELACIONADO

[0001] O presente pedido reivindica benefício de prioridade ao Pe dido Provisório U.S. No. 61/920.617, depositado em 24 de dezembro de 2013, pedido esse que é aqui incorporado por referência em sua totalidade.

CAMPO DA INVENÇÃO

[0002] A presente divulgação refere-se, de maneira geral, à prevenção e/ou tratamento de isquemia, disfunção de órgão e/ou insuficiência de órgão, e necrose e/ou apoptose associadas com disfun- ção/insuficiência de órgão. Por exemplo, a presente divulgação provê composições e métodos para evitar/tratar disfunção e/ou insuficiência de um órgão pondo o órgão em contato com um ou mais sulfatos de colesterol oxigenados (OCS). O órgão pode ser in vivo ou ex vivo.

INTRODUÇÃO

[0003] Necrose é uma forma de dano à célula que resulta na morte prematura de células em tecido vivo por autólise. Necrose é causada por fatores externos à célula ou tecido, como infecção, toxinas, ou trauma, que resultam na digestão desregulada de componentes celulares. Em contraste, apoptose é uma causa de ocorrência natural, programada e orientada de morte celular. Enquanto apoptose frequentemente provê efeitos benéficos ao organismo, necrose é quase sempre prejudicial e pode ser fatal. Em alguns casos, as duas estão associadas, caso em que células necróticas liberam fatores que induzem apo- ptose em células e tecidos circundantes.

[0004] Células que morrem devido à necrose não seguem a via de transdução de sinal apoptótico, mas, ao contrário, vários receptores são ativados resultando na perda de integridade da membrana celular e a uma liberação descontrolada de produtos de morte celular no espaço intracelular. Isto inicia no tecido circundante uma resposta inflamatória que impede fagócitos próximos de localizar e eliminar as células mortas por fagocitose. Por esta razão, é frequentemente necessário remover tecido necrótico cirurgicamente, um procedimento conhecido como desbridamento. Necrose não tratada resulta em um acúmulo de tecido morto em decomposição e restos de célula no local ou próximo ao local da morte da célula. Um exemplo clássico é gangrena.

[0005] Disfunção de órgão é uma condição em que um órgão nãorealiza sua função esperada, desejada ou usual. Insuficiência de órgão é uma disfunção de órgão a um grau tal que homeostase normal não pode ser mantida sem intervenção clínica externa. Estas duas condições ocorrem em um continuum de graus crescentes de distúrbio fisiológico e variam muito de um grau leve de disfunção de órgão a uma insuficiência de órgão completamente irreversível. Disfunção e insuficiência de órgão podem ser agudas, se desenvolvendo rapidamente (por exemplo,em resultado de insulto agudo como infecção bacteriana, queimaduras graves, etc), ou podem ser crônicas, se desenvolvendo ao longo de um grande período de tempo (por exemplo,como resultado de exposição prolongada a uma medicação tóxica ao órgão). Sín- drome de disfunção de múltiplos órgãos (Multiple organ dysfunction syndrome (MODS), anteriormente conhecida como insuficiência de múltiplos órgãos (multiple organ failure (MOF) ou insuficiência multis- sistêmica de órgãos (multisystem organ failure (MSOF)), se refere à falência de dois ou mais órgãos ou sistemas de órgãos ao mesmo tempo, por exemplo, os sistemas cardiovascular e renal. Em alguns casos, um único agente ou evento etiológico pode ser identificado como iniciador do processo da doença, mas este não é sempre o caso; disfunção e insuficiência podem ser causadas por múltiplos fatores e/ou o(s) agente(s) causador(es) pode(m) nunca ser identificado(s). Uma causa próxima frequente é isquemia seguida por inflamação e necrose.

[0006] Disfunção e insuficiência de órgãos têm impactos clínicos e econômicos importantes. O custo de intervenção clínica é extremamente alto e envolve tipicamente medidas de suporte à vida intensivas para ambas as doenças, crônica e aguda. Em geral, mortalidade fica na faixa de cerca de 30% a cerca de 100% e não mudou significativamente desde os 1980s. A chance de sobrevivência diminui à medida que o número de órgãos envolvidos aumenta, especialmente se estiver envolvida disfunção cardiovascular. Para pacientes que sobrevivem, uma recuperação completa da função normal pode não ocorrer por muitos anos, ou pode nunca ocorrer.

[0007] Atualmente não há nenhum agente disponível que possa reverter insuficiência de órgão estabelecida e terapia é limitada ao tratamento da causa raiz, se conhecida, e cuidados de suporte tais como salvaguardar a hemodinâmica, níveis de fluido, equilíbrio do pH e respiração.

[0008] Um tratamento possível para insuficiência de órgão grave é o transplante de um órgão de um doador. Entretanto, órgãos que são coletados para transplante podem também sofrer de disfunção devida a perda de fluido por isquemia, alterações de pH, cetoacidose e outros problemas associados com remoção do doador e exposição ao ambiente ex vivo durante transporte e estocagem. Por exemplo, altos níveis de citocinas inflamatórias podem estar presentes em órgãos antes do transplante e podem causar dano durante transporte e estocagem. Mesmo que se possa tomar cuidado para preservar a função do órgão por exemplo,banhando o órgão em um fluido especializado durante o transporte, a preservação da viabilidade é ainda um desafio importan- te, e são necessários agentes alternativos e/ou melhorados que possam manter a viabilidade dos órgãos coletados. Seria especialmente vantajoso ter disponível um agente que seja totalmente biologicamente compatível com órgãos doados e os corpos dos receptores de transplantes.

[0009] Existe uma necessidade urgente para agentes e métodos que previnam e tratem a disfunção e/ou falência de órgãos e sistemas de órgãos, incluindo prevenção e tratamento de causas e/ou sintomas subjacentes de disfunção e insuficiência de órgãos, como sepse, is- quemia, inflamação indesejada e morte de células.

SUMÁRIO

[0010] A presente divulgação provê vários usos para sulfatos de colesterol oxigenados (OCS), incluindo métodos de prevenção e/ou tratamento de isquemia cerebral (por exemplo, proveniente de cirurgia), necrose, apoptose, disfunção de órgão, e/ou insuficiência de órgão para órgãos in vivo e ex vivo. Os métodos incluem por um órgão de interesse em contato com pelo menos um sulfato de colesterol oxigenado (oxygenated cholesterol sulfate - OCS). Se o órgão de interesse estiver no interior de um paciente (in vivo), o contato, de maneira geral, envolve administrar a um paciente que porta o órgão um mon-tante de pelo menos um OCS que seja eficaz ou suficiente para prevenir e/ou tratar disfunção e/ou insuficiência do órgão. Vantajosamente, o pelo menos um OCS se mostrou altamente biodisponível, mesmo quando administrado oralmente. Se o órgão já foi coletado de um indivíduo (isto é, de um doador), e/ou está sendo preparado para coleta a partir de um doador, o contato, de maneira geral, envolve aplicar pelo menos um OCS ao órgão.

[0011] Além disso, a presente divulgação provê métodos de prevenção e/ou tratamento de doenças e condições que levam a e/ou causam, ou são de outra maneira associadas com disfun- ção/insuficiência de órgão em um paciente com necessidade dos mesmos, por administração ao paciente de um montante de pelo menos um OCS que seja eficaz ou suficiente para prevenir e/ou tratar a doença ou condição.

[0012] Aspectos da divulgação proveem métodos de tratar profila- ticamente ou tratar isquemia cerebral causada por cirurgia em um indivíduo com necessidade dos mesmos, compreendendo administrar ao indivíduo um montante de 5-colesten-3, 25-diol, 3-sulfato (25HC3S) que seja suficiente para tratar profilaticamente ou tratar isquemia cerebral. Em alguns aspectos, a isquemia compreende pelo menos um membro selecionado entre isquemia cardíaca, isquemia cerebral, is- quemia intestinal, isquemia dos membros, e isquemia cutânea. Em outros aspectos, o tratamento profilático ou tratamento de isquemia compreende reduzir um ou mais entre inflamação, necrose de tecido, necrose de órgão, risco de AVC, e dano por reperfusão no indivíduo. Em aspectos adicionais, a cirurgia compreende pelo menos um entre cirurgia cardiovascular, cirurgia cardíaca, e cirurgia de aneurisma. Em outros aspectos, o 25HC3S é administrado por não mais que sete dias antes da cirurgia, por exemplo em pelo menos uma base diária iniciando não mais que sete dias antes da cirurgia. Em outros aspectos, o 25HC3S é administrado durante a cirurgia. Em ainda outros aspectos, o 25HC3S é administrado por não mais que sete dias após a cirurgia, por exemplo em pelo menos uma base diária por não mais que sete dias após a cirurgia. Em alguns aspectos, a cirurgia não é uma cirurgia de fígado. Em outros aspectos, a cirurgia não é uma cirurgia de transplante.

[0013] Aspectos da divulgação também proveem métodos para prevenir ou tratar disfunção ou insuficiência de um ou mais órgãos ou sistemas de órgãos em um indivíduo com necessidade dos mesmos, compreendendo administrar ao indivíduo um montante de 5-colesten- 3,25-diol, 3-sulfato (25HC3S) que seja suficiente para prevenir ou tratar a disfunção ou insuficiência ou órgão ou sistema de órgãos, em que se o um ou mais órgãos incluem o fígado, a administração ocorre por não mais que 14 dias (2 semanas). Em alguns aspectos, o um ou mais órgãos inclu(i)(em) pelo menos um membro selecionado entre fígado, rim, coração, cérebro, e pâncreas. Em aspectos adicionais, a disfunção ou insuficiência é causada por acetaminofeno (ATMP). Em outros aspectos, o 25HC3S é administrado num período de uma se-mana da administração do ATMP. Em ainda outros aspectos, a disfunção ou insuficiência é Síndrome de disfunção de múltiplos órgãos (MODS).

[0014] Outros aspectos da divulgação proporcionam métodos de transplante de uma ou mais células, órgãos ou tecidos compreendendo i) remover o(s) um ou mais entre células, órgãos ou tecidos de um doador, ii) pôr em contato o um ou mais entre células, órgãos ou tecidos com um montante de 5-colesten-3,25-diol, 3-sulfato (25HC3S) que seja suficiente para preservar o um ou mais entre células, órgãos ou tecidos; e iii) transplantar o um ou mais entre células, órgãos ou tecidos para um receptor. Em outros aspectos, o(s) um ou mais entre células, órgãos ou tecidos não é uma célula de fígado, o órgão fígado ou tecido do fígado.

[0015] Aspectos adicionais da divulgação fornecem métodos de conservação de uma célula, órgão ou tecido ex vivo , compreendendo pôr em contato a célula, órgão ou tecido ex vivo, com um montante de 5-colesten-3,25-diol, 3-sulfato (25HC3S) que seja suficiente para conservar a célula, órgão ou tecido.

[0016] Outros aspectos da divulgação proveem métodos de prevenir ou tratar insuficiência aguda do fígado e/ou do rim em um indivíduo com necessidade dos mesmos, compreendendo administrar ao indivíduo um montante 5-colesten-3,25-diol, 3-sulfato (25HC3S) que seja efetivo na prevenção ou tratamento insuficiência aguda de fígado e/ou de rim; em que a insuficiência aguda de fígado e/ou de rim é causada por acetaminofeno (ATMP).

[0017] Outros aspectos da divulgação:

[0018] 1. Método para evitar a morte de uma célula ex vivo, com preendendo

[0019] pôr a célula ex vivo em contato com um montante de 5-colesten-3, 25-diol, 3-sulfato (25HC3S) suficiente para evitar a morte da célula.

[0020] 2. Método de 1, em que a célula está sofrendo de apoptose ou necrose.

[0021] 3. Método para evitar a morte de uma célula em um paciente, compreendendo administrar ao mesmo um montante de 5-colesten- 3, 25-diol, 3-sulfato (25HC3S) suficiente para evitar a morte da célula.

[0022] 4. Método de 3 em que a célula está sofrendo de apoptose ou necrose.

[0023] 5. Método para tratar profilaticamente ou tratar isquemia em um paciente com necessidade de tratamento consistindo em

[0024] administrar ao paciente um montante de 5-colesten-3, 25- diol, 3-sulfato (25HC3S) que seja suficiente para tratar profilaticamente ou tratar isquemia.

[0025] 6. Método de 5, em que a isquemia compreende pelo menos um tipo selecionado entre isquemia cardíaca, isquemia cerebral, isquemia intestinal, isquemia de membro e isquemia cutânea.

[0026] 7. Método de 5 ou 6, em que tratar profilaticamente ou tratar consiste em reduzir pelo menos um entre inflamação, necrose de tecido, necrose de órgão, AVC, e lesão de reperfusão no paciente.

[0027] 8. Método de qualquer um dos itens 5 a 7 em que a isque-mia é causada por cirurgia.

[0028] 9. Método de 8, em que a cirurgia é pelo menos uma entre cirurgia cardiovascular, cirurgia cardíaca e cirurgia de aneurisma.

[0029] 10. Método de 8 ou 9 em que 25HC3S é administrado du rante não mais que sete dias antes da cirurgia.

[0030] 11. Método de qualquer um de 8 a 10, em que 25HC3S é administrado durante a cirurgia.

[0031] 12. Método de qualquer um de 8 a 11, em que 25HC3S é administrado por não mais que sete dias após a cirurgia.

[0032] 13. Método de qualquer um de 8 a 12, em que a cirurgia não é cirurgia do fígado.

[0033] 14. Método de qualquer um de 8 a 13, em que a cirurgia não é cirurgia de transplante.

[0034] 15. Método de qualquer um de 5 a14, em que o 25HC3S é administrado ao paciente em uma dose na faixa de cerca de 0,001 mg/kg/dia a cerca de 100 mg/kg/dia

[0035] 16. Método de tratar profilaticamente ou tratar isquemia causada por cirurgia em um paciente com necessidade de tratamento consistindo em administrar ao paciente um montante de 5-colesten-3, 25-diol, 3-sulfato (25HC3S) que seja suficiente para tratar profilatica- mente ou tratar isquemia.

[0036] 17. Método de 16 em que a isquemia corresponde a pelo menos um tipo selecionado entre isquemia cardíaca, isquemia cerebral, isquemia intestinal, isquemia de membro e isquemia cutânea.

[0037] 18. Método de16 ou 17, em que tratar profilaticamente ou tratar compreende a redução de um ou mais entre inflamação, necrose de tecido, necrose de órgão, risco de AVC e lesão de reperfusão no paciente.

[0038] 19. Método de qualquer um de 16 a 18, em que a cirurgia compreende pelo menos uma entre cirurgia cardiovascular, cirurgia cardíaca e cirurgia de aneurisma.

[0039] 20. Método de qualquer um de 16 a19, em que 25HC3S é administrado por não mais que sete dias antes da cirurgia.

[0040] 21. Método de qualquer um de 16 a 20, em que 25HC3S é administrado durante a cirurgia.

[0041] 22. Método de qualquer um de 16 a 21, em que 25HC3S é administrado por não mais que sete dias após a cirurgia.

[0042] 23. Método de qualquer um de 16 a 22, em que a cirurgia não é cirurgia do fígado.

[0043] 24. Método de qualquer um de 16 a 23, em que a cirurgia não é cirurgia de transplante.

[0044] 25. Método de qualquer um de 16 a 24 em que 25HC3S é administrado ao paciente em dose de cerca de 0,001 mg/kg/dia a cerca de 100 mg/kg/dia.

[0045] 26. Método para evitar ou tratar necrose de células, tecidos e/ou órgãos em um paciente que necessite do mesmo, compreendendo administrar ao paciente um montante de 5-colesten-3, 25-diol, 3- sulfato (25HC3S) suficiente para evitar ou tratar necrose de células, tecidos e/ou órgãos.

[0046] 27. Método de 26, em que células, tecidos e/ou órgãos con têm pelo menos um membro selecionado entre fígado, rim, coração, cérebro e pâncreas.

[0047] 28. Método para evitar o espalhamento de necrose dentro de um tecido ou órgão contendo células necróticas, compreendendo administrar ao tecido ou órgão um montante de 5-colesten-3, 25-diol, 3-sulfato (25HC3S) suficiente para evitar o espalhamento de necrose dentro do tecido ou órgão.

[0048] 29. Método para evitar apoptose de uma célula, compreen dendo por a célula em contato com um montante de 5-colesten-3, 25- diol,3-sulfato (25HC3S) eficaz para evitar apoptose da célula.

[0049] 30. Método para minimizar apoptose de células em tecido ou órgão, compreendendo pôr as células em contato com um montan- te de 5-colesten-3, 25-diol, 3-sulfato (25HC3S) que seja suficiente para minimizar a apoptose das células no tecido ou órgão.

[0050] 31. Método para evitar ou tratar disfunção ou insuficiência de um ou mais órgãos ou sistemas de órgãos em um paciente que disto necessite, compreendendo a administração ao paciente de um montante de 5-colesten-3, 25-diol, 3-sulfato (25HC3S) suficiente para evitar ou tratar a disfunção ou insuficiência do órgão ou sistema de órgãos,

[0051] em que se o um ou mais órgãos inclui um fígado a administração ocorre por não mais que 14 dias

[0052] 32. Método de 31, em que o um ou mais órgãos compreen de pelo menos um membro selecionado entre fígado, rim, coração, cérebro e pâncreas.

[0053] 33. Método de 31 ou 32, em que a disfunção ou insuficiên cia é causada por acetaminofeno (ATMP).

[0054] 34. Método de 33, em que 25HC3S é administrado dentro de uma semana da administração de ATMP.

[0055] 35. Método de qualquer um de 31a 34, em que a disfunção ou insuficiência é Síndrome de Disfunção de Múltiplos Órgãos (MODS).

[0056] 36. Método de qualquer um de 31a 35, em que 25HC3S é administrado em uma faixa de cerca de 0,001 mg/kg/dia a cerca de 100 mg/kg/dia.

[0057] 37. Método para evitar ou tratar de insuficiência aguda do fígado e/ou insuficiência aguda do rim em um paciente com necessidade do mesmo, compreendendo administrar ao paciente um montante de 5~colesten-3, 25-diol, 3-sulfato (25HC3S) que seja eficaz para prevenir ou tratar de insuficiência aguda do fígado e/ou do rim.

[0058] 38. Método de 37, em que a insuficiência aguda do fígado e/ou insuficiência aguda do rim é causada por acetaminofeno (ATMP).

[0059] 39. Método de 37ou 38, em que 25HC3S é administrado dentro de um dia após início da insuficiência aguda do rim.

[0060] 40. Método de qualquer um de 37 a 39, em que o 25HC3S é administrado por até 2 semanas após diagnóstico de insuficiência aguda do fígado ou insuficiência aguda do rim.

[0061] 41. Método de qualquer um de 37 a 40 em que 25HC3S é administrado ao paciente em dose na faixa de cerca de 0,001 mg/kg/dia a cerca de 100 mg/kg/dia.

[0062] 42 Método para diminuir o risco de mortalidade em um pa ciente experimentando ou com risco de experimentar disfunção ou insuficiência de um órgão ou sistema de órgãos, compreendendo

[0063] administrar ao paciente um montante de 5-colesten-3, 25-diol, 3-sulfato (25HC3S) suficiente para diminuir o risco de mortalidade.

[0064] 43. Método de preservar uma célula, órgão ou tecido ex vi vo, compreendendo por a célula, órgão ou tecido ex vivo em contato com um montante de 5-colesten-3,25-diol,3-sulfato (25HC3S) que seja suficiente para preservar a célula, órgão ou tecido.

[0065] 44. Método para transplantar uma ou mais células, órgãos ou tecidos compreendendo a remoção de uma ou mais células, órgãos ou tecidos de um doador, colocação das uma ou mais células, órgãos ou tecidos em contato com um montante de 5-colesten-3, 25-diol, 3-sulfato (25HC3S) que seja suficiente para preservar uma ou mais células, órgãos ou tecidos; e transplantar as uma ou mais células órgãos ou tecidos para um receptor

[0066] 45. Método do item 44, em que entre as uma ou mais célu las, órgãos ou tecidos não figuram uma célula de fígado, um órgão de fígado ou tecido de fígado.

[0067] 46. Composição contend

[0068] uma célula órgão ou tecido ex vivo e

[0069] 5-colesten-3, 25-diol, 3-sulfato (25HC3S).

[0070] 47. Composição de 46, contendo adicionalmente um meio veículo oxigenado fisiologicamente compatível.

[0071] 48. Composição contendo: um agente ativo com pelo me nos um membro selecionado entre ibuprofeno, aspirina e acetaminofe- no; e

[0072] 5-colesten-3, 25-diol, 3-sulfato (25HC3S).

[0073] 49. Método para tratar profilaticamente ou tratar sepse em um paciente com necessidade de tratamento, compreendendo administrar ao paciente um montante de 5-colesten-3, 25-diol, 3-sulfato (25HC3S) que seja suficiente para tratar profilaticamente ou tratar sepse.

[0074] 50. Método de 49, em que tratar profilaticamente ou tartar sepse compreende tratar profilaticamente ou tratar dano associado com sepse, em que o dano é opcionalmente disfunção ou insuficiência de um ou mais órgãos.

[0075] 51. Método de 50, em que o um ou mais órgãos compre ende pelo menos um membro selecionado entre fígado, rim, coração, cérebro e pâncreas.

[0076] 52. Método de evitar ou tratar necrose e/ou apoptose asso ciadas com necrose de células ou tecido em um paciente, compreendendo administrar ao paciente um montante de um ou ambos entre 5- colesten- 3, 25-diol, 3-sulfato (25HC3S) e 5-colesten 3, 25-diol, dissul- fato (25HCDS) que seja eficaz para evitar ou tratar a necrose e/ou apoptose.

[0077] 53. Método de 52, em que o tecido é tecido de fígado e/ou tecido de rim.

[0078] 54. Método de 53, em que a necrose é causada por ace- taminofeno (ATMP).

[0079] 55. Método de evitar ou tratar insuficiência do fígado e/ou insuficiência do rim aguda(s) em um paciente, compreendendo admi- nistrar ao paciente um montante de um ou ambos 5-colesten-3, 25- diol, 3-sulfato (25HC3S) e 5-colesten-3, 25-diol, dissulfato (25HCDS) eficaz para evitar ou tratar insuficiência do fígado e/ou insuficiência do rim aguda(s).

[0080] 56. Método de 55, em que uma insuficiência do fígado e/ou insuficiência do rim aguda(s) é causada por acetaminofeno (ATMP).

[0081] 57. Método de qualquer dos itens 3, 4, 26 a 28, 42, e 49 a 56, em que 25HC3S é administrado em uma dose na faixa de cerca de 0,001 mg/kg/dia a cerca de 100 mg/kg/dia.

[0082] 58. Método de qualquer dos itens 3 a 28, 31 a 42, e 49 a 57, em que a administração é feita oralmente ou por injeção.

[0083] 59. Método de qualquer dos itens de 3 a 28, 31 a 42, e 49 a 57, em que a administração é feita de uma a três vezes por dia.

[0084] 60. 5-colesten-3, 25-diol, 3-sulfato (25HC3S) para uso em um método de tratamento médico que compreende evitar a morte de uma célula.

[0085] 61. Método de evitar a morte de uma célula ex vivo, com preendendo pôr a célula em contato com um montante de 5-colesten- 3, 25-diol, 3-sulfato (25HC3S) que seja suficiente para evitar a morte da célula.

[0086] 62. 5-colesten-3, 25-diol, 3-sulfato (25HC3S) para uso em um método de tratar profilaticamente ou tratar isquemia.

[0087] 63. 5-colesten-3, 25-diol, 3-sulfato (25HC3S) para uso em um método de tratar profilaticamente ou tratar isquemia causada por cirurgia.

[0088] 64. 5-colesten-3, 25-diol, 3-sulfato (25HC3S) para uso em um método de evitar ou tratar necrose de células, tecidos e/ou órgãos em um paciente com necessidade do mesmo.

[0089] 65. 5-colesten-3, 25-diol, 3-sulfato (25HC3S) para uso em um método de tratamento médico que compreende evitar o espalha-mento de necrose em um tecido ou órgão contendo células necróticas.

[0090] 66. 5-colesten-3, 25-diol, 3-sulfato (25HC3S) para uso em um método de tratamento médico que compreende evitar apoptose de uma célula.

[0091] 67. 5-colesten-3, 25-diol, 3-sulfato (25HC3S) para uso em um método de tratamento médico que compreende minimizar apopto- se de células em um tecido ou órgão.

[0092] 68. 5-colesten-3, 25-diol, 3-sulfato (25HC3S) para uso em um método de evitar ou tratar disfunção ou insuficiência de um ou mais órgãos ou sistemas de órgãos em um paciente que necessite disto, em que o um ou mais órgãos compreende(m) um fígado e o método compreende administrar o 5-colesten-3, 25-diol, 3-sulfato (25HC3S) por não mais que 14 dias.

[0093] 69. 5-colesten-3, 25-diol, 3-sulfato (25HC3S) para uso em um método de evitar ou tratar insuficiência aguda do fígado e/ou insuficiência aguda do rim em um paciente.

[0094] 70. 5-colesten-3, 25-diol, 3-sulfato (25HC3S) para uso de 67, em que a insuficiência aguda do fígado e/ou insuficiência aguda do rim é causada por acetaminofeno (ATMP).

[0095] 71. 5-colesten-3, 25-diol, 3-sulfato (25HC3S) para uso em um método de diminuição de risco de mortalidade em um paciente ex-perimentando ou em risco de experimentar disfunção ou insuficiência de um órgão ou sistema de órgãos.

[0096] 72. 5-colesten-3, 25-diol, 3-sulfato (25HC3S) para uso em um método de tratamento compreendendo: remover, opcionalmente por cirurgia, uma ou mais células, órgãos ou tecidos de um doador; e pôr em contato, ex vivo, o(s) um ou mais entre células, órgãos ou tecidos com um montante de 5-colesten-3, 25-diol, 3-sulfato (25HC3S) que seja suficiente para preservar o(s) um ou mais células, órgãos ou tecidos.

[0097] 73. 5-colesten-3, 25-diol, 3-sulfato (25HC3S) para uso em um método de tratamento compreendendo: por em contato, ex vivo, um ou mais entre células, órgãos ou tecidos com um montante de 5- colesten-3, 25-diol, 3-sulfato (25HC3S) que seja suficiente para preservar o(s) um ou mais células, órgãos ou tecidos; e transplantar, opcionalmente por cirurgia, o(s) uma ou mais entre células, órgãos ou tecidos para um receptor.

[0098] 74. 5-colesten-3, 25-diol, 3-sulfato (25HC3S) para uso em um método de tratamento compreendendo: remover, opcionalmente por cirurgia, um ou mais entre células, órgãos ou tecidos de um doador; por em contato, ex vivo, um ou mais entre células, órgãos ou tecidos com um montante de 5-colesten-3, 25-diol, 3-sulfato (25HC3S) que seja suficiente para preservar o(s) um ou mais células, órgãos ou tecidos; e transplantar, opcionalmente por cirurgia, o(s) um ou mais entre células, órgãos ou tecidos para um receptor.

[0099] 75. 5-colesten-3, 25-diol, 3-sulfato (25HC3S) para uso em um método de tratar profilaticamente ou tratar sepse.

[00100] 76. 5-colesten-3, 25-diol, 3-sulfato (25HC3S) e/ou 5- colesten-3, 25-diol, bissulfato (25HCDS) para uso em um método de evitar ou tratar necrose e/ou apoptose associada com necrose de células ou tecido em um paciente com necessidade do mesmo.

[00101] 77. 5-colesten-3, 25-diol, 3-sulfato (25HC3S) e/ou 5-colesten-3, 25-diol, bissulfato (25HCDS) para uso em um método de evitar ou tratar insuficiência hepática e/ou insuficiência renal aguda(s) em um paciente.

BREVE DESCRIÇÃO DOS DESENHOS

[00102] Figuras 1A-D. Efeito de 25HC3S na recuperação de insuficiência hepática aguda induzida por acetaminofeno. Normal representa soros de camundongos normais de controle; ATMP, de camundongos tratados com injeção de acetaminofeno e veículo; ATMP + 25HC3S, de camundongos com injeção de acetaminofeno e 25HC3S. A, ALT representa alanina aminotransferase; B, AST aspartato aminotransferase; C, ALK, fosfatase alcalina; D, LDH, lactato desidrogenase. Cada valor representa a média de dois animais.

[00103] Figuras 2A e B. Efeito de 25HC3S na recuperação após administração de acetaminofeno (ATMP). Normal representa soros de camundongos normais de controle; ATMP, camundongos tratados com ATMP e veículo; ATMP + 25HC3S, camundongos tratados com ATMP e 25HC3S. A, atividades enzimáticas: ALT, alanina aminotransferase; AST, aspartato aminotransferase; ALK, fosfatase alcalina; LDH, lactato desidrogenase; B, concentrações séricas de nitrogênio ureico sanguíneo (BUN (blood urea nitrogen)) e glicose. Cada valor representa a média de dois animais.

[00104] Figuras 3A e B. Concentração de 25HC3S em A, sangue e B, os tecidos indicados de ratos submetidos a altos níveis de ATMP.

[00105] Figura 4. Dados de mortalidade de ratos de controle e de ratos tratados com 25HC3S nos dias 1, 2, 3, 4, e 10 dias após isque- mia de fígado.

[00106] Figuras 5A-D. Atividade relativa de enzima (unidades por decilitro de sangue) dos ratos de controle vs ratos tratados para A, alanina aminotransferase (ALT), B, aspartato aminotransferase (AST), C, fosfatase alcalina (AKP) e D, hormônio antidiurético (ADH). Os ratos de controle receberam veículo; ratos tratados receberam 25HC3S.

[00107] Figuras 6A e B. Valores de creatina e BUN séricos para experimento de isquemia/reperfusão. A, níveis de creatina sérica em percentagem de veículo; B,níveis de BUN sérico em percentagem de veículo.

[00108] Figura 7. Taxas de sobrevivência em 24 horas para experimento de isquemia/reperfusão cardíaca.

[00109] Figuras 8A-L. Resultados após lesão cerebral por isque- mia. A, Neuroscore de 7 pontos; B, Neuroscore de 20 pontos; C, colocação de membro; D, volume de lesão em 24 horas (mm3); E, volume da lesão em 7 dias (mm3); F, volume do edema em 24 h (mm3); L, volume do edema em 7 dias (mm3); H, volume de lesão em 24 horas (%); I, volume de edema em 7 dias (%); J, Lesão T2 em 24 horas (ms); K, Lesão T2 em 7 dias (ms); L, pesos corporais (veículo / operação simulada (sham), veículo / AVC e veículo / 25HC3S).

[00110] Figuras 9A-C. Estudos de sepse. Camundongos receberam por via intravenosa duas concentrações diferentes de lipopolissa- carídeo e, em seguida, veículo ou 25 HC3S. A, 40 mg / kgLPS; B, 30 mg / kg de LPS; C, 4 mg / ml de LPS.

[00111] Figura 10. Nível de 25HC3S em amostras de plasma de coortes de Fase I 1-4.

DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO

[00112] Métodos para prevenir e/ou tratar disfunção e/ou insuficiência de órgão ou sistema de órgãos são aqui descritos, bem como métodos de tratar necrose e/ou apoptose indesejada associada com insuficiência de órgão. Os métodos incluem por um órgão de interesse em contato com pelo menos um sulfato de colesterol oxigenado (OCS). Se o órgão de interesse está dentro de um paciente (in vivo), o contato geralmente envolve administrar ao paciente um montante de pelo menos um OCS que seja eficaz ou suficiente para evitar e/ou tratar dis-função e/ou insuficiência de um ou mais órgãos ou sistemas de órgãos no paciente, por exemplo,que seja suficiente para evitar ou tratar pelo menos um sintoma de disfunção ou insuficiência de órgão apresentada pelo paciente. Se um órgão já foi coletado de um indivíduo (isto é, de um doador), e é, portanto, ex vivo, o contato geralmente envolve pôr o órgão em contato com pelo menos um OCS, isto é, aplicar pelo menos um OCS ao órgão, para preservá-lo, isto é, manter a viabilidade do órgão, e/ou aumentar a manutenção do órgão, até que ele seja trans- plantado.

[00113] Métodos de prevenir e/ou tratar condições que levam a, causam ou são causadas por, ou que são associadas com disfunção e insuficiência de órgão são também descritos, por exemplo,prevenção e/ou tratamento de inflamação, morte de células (por exem- plo,necrose), consequências de isquemia, sepse e outros. Os métodos envolvem administrar, a um indivíduo com necessidade de tratamento, um montante de pelo menos um OCS que seja eficaz ou suficiente para evitar e/ou tratar a condição.

[00114] Em alguns aspectos, as populações de indivíduos tratadas pelos métodos aqui descritos podem ou não ter sintomas de e/ou serem diagnosticadas com altos níveis de colesterol (hipercolesterole- mia, por exemplo,níveis de colesterol no soro na faixa de cerca de 200 mg/dl ou mais), ou com uma condição associada com altos níveis de colesterol por exemplo,hiperlipidemia, aterosclerose, doença cardíaca, AVC, doença de Alzheimer, cálculos biliares, doenças colestáticas, etc.

[00115] Em outros aspectos, as populações de indivíduos tratadas pelos métodos aqui descritos podem ou não ter sintomas de e/ou serem diagnosticadas com distúrbios do fígado como hepatite, inflamação do fígado, causada principalmente por vários vírus mas também por alguns venenos (por exemplo,álcool); autoimunidade (hepatite au- toimune) ou condições hereditárias; doença hepática gordurosa não alcoólica, um espectro de doença, associado com obesidade e caracterizado por uma abundância de gordura no fígado, que pode levar à hepatite, isto é, esteato-hepatite e/ou cirrose; cirrose, isto é, a formação de tecido fibroso de cicatriz no fígado devida à substituição de células mortas do fígado (a morte de células do fígado podendo ser causada, por exemplo,por hepatite viral, alcoolismo ou contato com outros químicos tóxicos ao fígado); hemocromatose, uma doença he- reditária que causa a acumulação de ferro no corpo, eventualmente levando a lesão no fígado; câncer do fígado (por exemplo,carcinoma hepatocelular ou colangiocarcinoma primários e cânceres metastáti- cos, usualmente de outras partes do trato gastrointestinal); doença de Wilson, uma doença hereditária que faz com que o corpo retenha cobre; colangite esclerosante primária, uma doença inflamatória do duto biliar, possivelmente de natureza autoimune; cirrose biliar primária, uma doença autoimune de pequenos canais biliares; síndrome de Budd-Chiari (obstrução da veia hepática); síndrome de Gilbert, uma doença genética do metabolismo de bilirrubina, encontrada em cerca de 5% da população; doença de armazenamento de glicogênio tipo II; bem como várias doenças hepáticas pediátricas, por exem- plo,incluindo atresia biliar, deficiência de antitripsina alfa-1, síndrome de Alagille, colestase intra-hepática familiar progressiva, etc. Além disso, lesão no fígado originada de trauma pode também ser tratada, por exemplo,lesão causada por acidentes, ferimentos a bala, etc. Adicionalmente, lesão no fígado causada por certos medicamentos pode ser evitada ou tratada, por exemplo, fármacos como o agente antiarrítmico amiodarona, vários fármacos antivirais (por exemplo,análogos de nu- cleosídeos), aspirina (raramente como parte da síndrome de Reye em crianças), corticosteroides, metotrexato, tamoxifeno, tetraciclina, etc. , conhecidos por causar dano ao fígado. Em outros aspectos, as populações de indivíduos tratados pelos métodos aqui descritos não têm sintomas de e/ou não foram diagnosticados com distúrbios de fígado como hepatite, inflamação do fígado, causada principalmente por vários vírus mas também por alguns venenos (por exemplo,álcool); au- toimunidade (hepatite autoimune) ou condições hereditárias; doença hepática gordurosa não alcoólica, um espectro de doença, associado com obesidade e caracterizado por uma abundância de gordura no fígado, que pode levar à hepatite, isto é, esteato-hepatite e/ou cirrose; cirrose, isto é, a formação de tecido fibroso de cicatriz no fígado devido à substituição de células mortas do fígado (a morte de células do fígado podendo ser causada, por exemplo,por hepatite viral, alcoolismo ou contato com outros químicos tóxicos ao fígado); hemocromatose, uma doença hereditária que causa a acumulação de ferro no corpo, eventualmente levando a lesão no fígado; câncer do fígado (por exem- plo,carcinoma hepatocelular ou colangiocarcinoma primários e cânceres metastáticos, usualmente de outras partes do trato gastrointestinal); doença de Wilson, uma doença hereditária que faz com que o corpo retenha cobre; colangite esclerosante primária, uma doença inflamatória do duto biliar, possivelmente de natureza autoimune; cirrose biliar primária, uma doença autoimune de pequenos canais biliares; síndrome de Budd-Chiari (obstrução da veia hepática); síndrome de Gilbert, uma doença genética do metabolismo de bilirrubina, encontrada em cerca de 5% da população; doença de armazenamento de gli- cogênio tipo II; bem como várias doenças hepáticas pediátricas, por exemplo,incluindo atresia biliar, deficiência de antitripsina alfa-1, sín- drome de Alagille, colestase intra-hepática familiar progressiva, etc. Além disso, lesão no fígado originada de trauma pode também ser tratada, por exemplo,lesão causada por acidentes, ferimentos a bala, etc. Adicionalmente, lesão no fígado causada por certos medicamentos pode ser evitada ou tratada, por exemplo, fármacos como o agente antiarrítmico amiodarona, vários fármacos antivirais (por exem- plo,análogos de nucleosídeos), aspirina (raramente como parte da síndrome de Reye em crianças), corticosteroides, metotrexato, tamoxi- feno, tetraciclina, etc. , conhecidos por causar dano ao fígado.

[00116] Em outros aspectos, as populações de indivíduos tratados pelos métodos aqui descritos podem ou não ter sintomas de doença hepática gordurosa não alcoólica (non-alcoholic fatty liver disease (NAFLD)) e/ou esteato-hepatite não alcoólica (nonalcoholic steatohe- patitis (NASH)). Em aspectos adicionais, as populações de indivíduos tratados pelos métodos aqui descritos não têm sintomas de doença hepática gordurosa não alcoólica (non-alcoholic fatty liver disease (NAFLD)) e/ou esteato-hepatite não alcoólica (nonalcoholic steatohe- patitis (NASH)).

DEFINIÇÕES

[00117] As seguintes definições são usadas no relatório:

[00118] Prevenir e Tratar

[00119] Neste contexto, “tratar profilaticamente” (“tratamento profilático”, “tratando profilaticamente” etc.) e “prevenir” (“prevenção”, prevenindo” etc.) e referem a afastar ou evitar a ocorrência de pelo menos um sintoma de uma doença ou condição indesejada como disfunção ou insuficiência de órgão, por administração profilática de pelo menos um OCS a um indivíduo com necessidade do mesmo. De maneira geral, “profilático” ou “profilaxia” se refere a uma redução na probabilidade de o paciente desenvolver um distúrbio. Tipicamente, o indivíduo é considerado por um especialista na arte como estando em risco ou susceptível a desenvolver pelo menos um sintoma da doença ou condição indesejada, ou é considerado como sendo susceptível a desenvolver pelo menos um sintoma da doença/condição na ausência de intervenção médica. Geralmente, no entanto, para “prevenção” ou “tratamento profilático”, administração ocorre antes que o indivíduo tenha, tenha conhecimento ou confirmação que tenha, sintomas da doença (condição, distúrbio, síndrome, etc.; a não ser que indicado o contrário, estes termos são usados aqui intercambiavelmente). Em outras palavras, sintomas podem não ser ainda ostensivos ou observáveis. O indivíduo pode ser considerado em risco devido a uma variedade de fatores, incluindo, mas não limitados a: predisposição genética; procedimento médico ou cirúrgico iminente (por exemplo, cirurgia, utilização de um meio de contraste em imagiologia, quimioterapia, etc.); exposi ção recente determinada ou suspeita, ou exposição futura inevitável a um agente tóxico (por exemplo, um produto químico ou medicação tóxica, radiação, etc); ou exposição a ou experiência de outro estressor ou combinação de estressores que é / são ligados à a ou associados com o desenvolvimento da doença / condição que está sendo prevenida. Em alguns aspectos da prevenção de disfunção/insuficiência de órgão, o indivíduo pode já apresentar sintomas de um precursor potencial de disfunção/insuficiência de órgão, por exemplo, isquemia, sepse, um nível danoso ou inapropriado de inflamação, morte deletéria de células, necrose, etc. Nestes aspectos, tratamento do indivíduo pode evitar os efeitos ou resultados nocivos ou danosos da condição precursora. “Prevenção” ou “tratamento profilático” de uma doença ou condição pode envolver prevenir completamente a ocorrência de sintomas detectáveis, ou, alternativamente, pode envolver diminuir ou atenuar o grau, gravidade ou duração de pelo menos um sintoma da doença que iria ocorrer na ausência das intervenções médicas aqui fornecidas, isto é, a não ser que um ou mais OCSs fossem administrados. Alternativamente, o indivíduo pode estar vivenciando sintomas em estágio precoce e o que é evitado é a progressão para um estágio de pleno desenvolvimento da doença.

[00120] Em alguns aspectos, o resultado da doença que é evitado é a morte do indivíduo.

[00121] “Tratar” (tratamento, tratando, etc.) neste contexto se refere a administrar pelo menos um OCS a um indivíduo que já apresenta pelo menos um sintoma da doença. Em outras palavras, pelo menos um parâmetro que é conhecido como associado com a doença foi medido, detectado ou observado no indivíduo. Disfunção/insuficiência de órgão e/ou precursores das mesmas que são tratadas como aqui descrito são causadas por fatores de certa forma previsíveis (por exem- plo,ver a descrição acima de doenças e condições que podem levar a disfunção/insuficiência de órgão), ou por causas inesperadas como trauma devido a acidentes (recreativos e não recreativos), guerra, alergias não diagnosticadas ou outros fatores de risco, etc. “Tratamento” de uma doença envolve a diminuição ou atenuação, ou em alguns casos, a erradicação completa, de pelo menos um sintoma da doença que estava presente antes ou na ocasião da administração de um ou mais OCSs. Assim, por exemplo, tratamento de isquemia inclui prevenir ou tratar danos associados com isquemia e, por exemplo, tratamento de sepse inclui prevenir ou tratar danos associados com sepse.

[00122] Os peritos na arte reconhecerão que uma ou mais entre disfunção de órgão, insuficiência de órgão, e/ou uma ou mais condições que são precursoras de disfunção de órgão ou insuficiência de órgão podem ser comórbidas, ou seja, podem estar presentes em um indivíduo ao mesmo tempo. Por exemplo, um indivíduo pode ter sepse ativa que resulta em insuficiência de órgão. Assim, a prevenção e / ou tratamento podem sobrepor-se, já que o tratamento de sepse pode, ao mesmo tempo, evitar a ocorrência de insuficiência de órgão; ou o tra-tamento da isquemia pode impedir ou tratar a inflamação que ocorre após um evento isquêmico, que levaria à insuficiência de órgão,mas para a administração de um OCS.

[00123] Exemplos de OCS que são usados nos métodos e composições aqui descritos incluem, mas não se limitam a 5-colesten-3, 25- diol, 3-sulfato (25HC3S); 5-colesten, 3b, 25-diol, dissulfato (25HCDS); (5-colesteno, 3, 27-diol, 3-sulfato); (5-colesteno, 3, 27-diol, 3, 27-dissulfato); (5-colesteno, 3,7-diol, 3-sulfato); (5-colesteno, 3,7-diol, 3,7- dissulfato); (5-colesteno, 3, 24-diol, 3-sulfato); (5-colesteno, 3, 24-diol, 3, 24-dissulfato); e (5-colesteno, 3-ol, 24, 25-epóxi 3-sulfato). Divulgação de 25HC3S é encontrada em, por exemplo,Patente U.S. No. 8 399 441, que é aqui incorporada por referência em sua totalidade. Divulgação de 25HCDS é encontrada, por exemplo,em WO 2013/154752, que é aqui incorporada por referência em sua totalidade. Em certos aspectos, os OCS são selecionados entre 5-colesten-3, 25-diol, 3- sulfato (25HC3S) e 5-colesten, 3b, 25-diol, dissulfato (25HCDS) (sozinhos ou em combinação). Em outros aspectos, o OCS é 5-colesten-3, 25-diol, 3-sulfato (25HC3S).

[00124] Os OCSs são tipicamente versões sintéticas de OCSs que ocorrem naturalmente no corpo. Os OCS exógenos podem ser formas administradas não encontradas naturalmente no corpo e em concentrações que são significativamente maiores que aquelas que ocorrem naturalmente. Para 25HC3S, níveis naturais tipicamente ficam na faixa de por exemplo,cerca de 2 ng/ml ou menos até cerca de 5 ng/ml. A concentração de OCS (por exemplo,25HC3S) no sangue ou plasma de um paciente que é tratado com um OCS (por exemplo,25HC3S) é geralmente superior a cerca de 5 ng/ml, e geralmente fica na faixa de cerca de 50 ng/ml a cerca de 5000 ng/ml, como cerca de 80 ng/ml a cerca de 3000 ng/ml, por exemplo,de cerca de 100 a cerca de 2000 ng/ml, ou de cerca de 200 a cerca de 1000 ng/ml.

[00125] Neste contexto, “órgão” se refere a uma estrutura corporal diferenciada e/ou relativamente independente, incluindo células e tecidos, que realiza alguma função especializada no corpo de um organismo. Um “Sistema de órgãos” se refere a dois ou mais órgãos que trabalham juntos na execução de uma função corporal. Um órgão oco é um órgão visceral interno (viscus) que forma um tubo ou bolsa oco(a), ou que inclui uma cavidade. Órgãos exemplares, cuja disfunção ou insuficiência são evitadas e/ou tratadas pela administração de ou contato com um ou mais OCS, incluem, mas não se limitam a: coração, pulmões, (por exemplo,pulmões danificados por fibrose pulmonar, por exemplo,associada com asma crônica), fígado, pâncreas, rins, cérebro, intestinos, cólon, tireoide, etc. Em alguns casos, a disfunção ou insuficiência que é evitada ou tratada pela administração do(s) um ou mais OCS envolve um órgão diferente do fígado, por exemplo coração, pulmões, pâncreas, rins, cérebro, intestinos, cólon, etc. Em geral, métodos e composições aqui descritos que se referem a “órgãos” devem ser entendidos como incluindo “sistemas de órgãos”, a não ser que indicado o contrário.

[00126] “Disfunção de órgão” indica uma condição ou um estado de saúde onde um órgão não realiza sua função esperada. Função de órgão representa a função esperada do respectivo órgão dentro de faixas fisiológicas. O especialista na arte está ciente da respectiva função de um órgão durante o exame médico. Disfunção de órgão tipicamente envolve uma síndrome clínica de desenvolvimento de disfunção fisiológica progressiva e potencialmente reversível em um órgão, opcionalmente na ausência de lesões anatómicas.

[00127] “Insuficiência de órgão” indica uma disfunção de órgão em um grau tal que normal homeostase não pode ser mantida sem intervenção clínica externa.

[00128] “Disfunção aguda de órgão” se refere a função reduzida de órgão que ocorre rapidamente - em dias ou semanas (por exemplo,em 26 semanas, em 13 semanas, em 10 semanas, em 5 semanas, em 4 semanas, em 3 semanas, em 2 semanas, em 1 semana, em 5 dias, em 4 dias, em 3 dias, ou em 2 dias) - usualmente em uma pessoa que não tem doença preexistente.

[00129] “Insuficiência aguda de órgão” se refere à perda da função do órgão que ocorre rapidamente - em dias ou semanas (por exemplo, em 26 semanas, em 13 semanas, em 10 semanas, em 5 semanas, em 4 semanas, em 3 semanas, em 2 semanas, em 1 semana, em 5 dias, em 4 dias, em 3 dias, ou em 2 dias) - usualmente em uma pessoa que não tem doença preexistente. Por exemplo, o termo “insuficiência renal aguda” significa uma rápida deterioração na função renal suficiente para resultar na acumulação de produtos residuais no corpo. Insufici-ência hepática é discutida em maiores detalhes abaixo.

[00130] Neste contexto, "isquemia" se refere a uma redução no fluxo de sangue para um órgão.

[00131] Os termos “sepse” e “septicemia” se referem a uma condição mórbida que resulta da invasão do fluxo sanguíneo por microorganismos e suas endotoxinas associadas.

[00132] "Endotoxina" se refere a quaisquer componentes danosos de células microbianas como lipopolissacarídeos da parede celular de bactérias Gram-negativas, peptidoglicanos de bactérias Gram- positivas, e mananas de paredes celulares de fungos.

DESCRIÇÃO DA ADMINISTRAÇÃO DE SULFATOS DE COLESTEROL OXIGENADOS (OCS)

[00133] Implementação dos métodos geralmente envolve identificar pacientes que sofrem de ou tem o risco de desenvolver disfunção ou insuficiência de órgão, ou uma condição associada com disfunção ou insuficiência de órgão, e administrar um ou mais OCS em uma forma aceitável por uma via apropriada. A dosagem exata a ser administrada pode variar dependendo da idade, gênero, peso e sobretudo estado de saúde do paciente individual, bem como da etiologia precisa da doença. No entanto, em geral para administração em mamíferos (por exemplo,humanos), dosagens na faixa de cerca de 0,001 a cerca de 100 mg ou mais de composto por kg de peso corporal por 24 hr., e preferivelmente cerca de 0,01 a cerca de 50 mg de composto por kg de peso corporal por 24 hr., e mais preferivelmente cerca de 0,1 a cerca de 10 mg de composto por kg de peso corporal por 24 hr. são eficazes. Dosagens diárias geralmente ficam na faixa de cerca de 0,1 miligramas a cerca de 5000 miligramas de OCS como 25HC3S (ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo) por pessoa por dia. Em alguns aspectos, a dose é de cerca de 10 miligramas a cerca de 2000 miligramas por pessoa por dia, ou cerca de 100 miligramas a cerca de 1000 miligramas por pessoa por dia. A dose variará com a via de administração, a biodisponibilidade, e a formulação particular que é administrada, bem como de acordo com a natureza da doença que está sendo prevenida ou tratada. Além disso, a dose efetiva pode variar dependendo de fatores como gênero, idade, e outras condições do paciente, bem como a extensão ou progressão da condição de doença sendo tratada.

[00134] Administração pode ser oral ou parenteral, incluindo injeção intravenosa, intramuscular, subcutânea, intradérmica, injeção intraperitoneal, etc., ou por outras vias (por exemplo,administração transdérmi- ca, sublingual, retal e bucal, inalação de um aerossol, administração intravaginal, intranasal, tópica, como colírios, via sprays, etc.). A via de administração dependerá da natureza ou condição que é tratada, por exemplo,do tipo ou grau de dano no órgão e/ou insuficiência de órgão e/ou necrose e/ou apoptose associadas, e se o tratamento é profilático ou com intenção de efetuar uma cura. Por exemplo, para se obter um efeito preventivo antes que a disfunção de órgão tenha ocorrido, dosagem oral pode ser suficiente, especialmente tendo em vista a excelente biodisponibilidade de OCS oralmente administrado. Além disso, administração do composto por quaisquer meios pode ser realizada como um modo único de terapia, ou em conjunto com outras terapias e modalidades de tratamento, por exemplo,regimes de dieta, etc.

[00135] O indivíduo a quem o OCS é administrado é geralmente um mamífero, frequentemente um humano, mas este não é sempre o caso. Aplicações veterinárias desta tecnologia são também contempladas, por exemplo,para animais de companhia gatos, cães, etc.), ou para gado e animais de fazenda, para cavalos, e mesmo para animais “selvagens” que têm valor especial ou que são um caso para veterinário, por exemplo,animais em reservas ou zoos, animais feridos que estão sendo reabilitados, etc.

[00136] Em alguns aspectos, as composições são administradas em conjunto com outras modalidades de tratamento como vários medicamentos de alívio da dor, agentes antiartrite, vários agentes quimio- terapêuticos, agentes antibióticos, e semelhantes, dependendo da doença que aflige o indivíduo. "Em conjunto com" refere-se tanto à administração de uma preparação separada do um ou mais agente(s) adi- cional(is), como também à inclusão do um ou mais agente(s) adicio- nal(is) numa composição da presente divulgação. Em particular, o OCS pode ser administrado em conjunto com um agente que é conhecido por causar dano ao órgão, a fim de evitar o dano ao órgão. Por exemplo, aspirina, ibuprofeno e acetaminofeno todos têm efeitos colaterais potenciais graves de dano a órgão quando tomados a longo prazo, ou quando tomados por certos grupos vulneráveis (por exemplo, os muito jovens, os idosos, etc.), ou quando overdoses são ingeridas, etc.. Assim, as formas de dosagem compreendendo pelo menos um OCS e um ou mais de tais agentes são contempladas.

[00137] O montante de OCS que é eficaz na proteção contra dano a órgão induzido por aspirina, ibuprofeno ou acetaminofeno pode ser determinado por técnicas clínicas padrão. Além disso, ensaios in vitro ou in vivo podem opcionalmente ser empregados para auxiliar a identificar faixas ótimas de dosagem. A dose precisa a ser empregada também dependerá da via de administração, e pode ser decidida de acordo com o julgamento do médico e das circunstâncias de cada paciente. No entanto, doses diárias adequadas para administração oral geralmente vão de cerca de 0,1 miligrama a cerca de 5000 miligramas de OCS como 25HC3S (ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo) por pessoa por dia. Em alguns aspectos, uma dose oral vai de cerca de 10 miligramas a cerca de 2000 miligramas por pessoa por dia, ou cerca de 100 miligramas a cerca de 1000 miligramas por pessoa por dia. Composições orais são geralmente contempladas para uso profilático, por exemplo,quando o agente potencialmente perigoso é tomado por um longo período de tempo (semanas, meses ou anos) e deseja-se prevenir dano ao órgão ou outros efeitos adversos. Entretanto, quando tratamento é necessário para dano que já ocorreu, as composições são geralmente formuladas para administração parenteral ou, mais usualmente, para administração intravenosa.

[00138] Os compostos podem ser administrados na forma pura ou em uma formulação farmaceuticamente aceitável incluindo elixires, ligantes, e similares, adequados (geralmente referidos como “veículos”) ou como sais farmaceuticamente aceitáveis (por exemplo,sais de metais alcalinos como sais de sódio, potássio, cálcio ou lítio, amônio, etc.) ou outros complexos. Deve ser entendido que as formulações farmaceuticamente aceitáveis incluem materiais líquidos e sólidos convencionalmente utilizados para preparar tanto formas de dosagem injetáveis, como formas de dosagem sólidas como comprimidos e cáp-sulas e formas de dosagem em aerossol. Além disso, os compostos podem ser formulados com veículos de base aquosa ou oleosa. Água pode ser usada como o veículo para a preparação de composições (por exemplo,composições injetáveis), que podem também incluir tampões e agentes convencionais para tornar a composição isotônica. Outros aditivos potenciais e outros materiais (preferivelmente aqueles que são geralmente considerados seguros [generally regarded as safe - GRAS]) incluem: colorantes; saborizantes; tensoativos (TWEEN®, ácido oleico, etc.); solventes, estabilizantes, elixires, e ligantes ou encap- sulantes (lactose, lipossomos, etc). Diluentes e excipientes sólidos incluem lactose, amido, agentes desintegrantes convencionais, revestimentos e similares. Conservantes como metil parabeno ou cloreto de benzalcônio podem também ser usados. Dependendo da formulação, espera-se que o componente ativo (pelo menos um OCS) estará presente como cerca de 1% a cerca de 99% da composição e o “veículo” veicular constituirá cerca de 1% a cerca de 99% da composição. As composições farmacêuticas da presente divulgação podem incluir quaisquer aditivos ou adjuntos adequados farmaceuticamente aceitáveis ao ponto de não prejudicar ou interferir com o efeito terapêutico do(s) OCS(s). Agentes adicionais adequados que podem ser coadmi- nistrados ou coformulados também incluem outros agentes que são usados para por exemplo,combater a toxicidade de acetaminofeno, incluindo mas não se limitando a : metabólitos das rotas biossintéticas de metionina e/ou glutationa como S-adenosil-homocisteína (SAH), S- metilmetionina (SMM), cistina, betaína, etc. ou várias formas e/ou sais das mesmas por exemplo,acetilcisteína (por exemplo,N-acetilcisteína intravenosa), vários nutracêuticos, etc.

[00139] A administração do composto da presente divulgação pode ser intermitente, ou a uma taxa gradual ou contínua, constante ou controlada. Além disso, a hora do dia e o número de vezes por dia que a formulação farmacêutica é administrada podem variar e são melhor determinadas por um praticante perito como um médico. Por exemplo, o composto pode ser administrado em um período de 1 semana, como em 1 dia, em 12 horas, em 1 hora, ou em 10 minutos, de uma overdose por exemplo,de um agente que causa dano a órgão. O composto pode ser administrado pelo menos uma vez ao dia (por exemplo,duas vezes diariamente) antes de cirurgia por pelo menos 1 mês ou pelo menos 1 semana, ou pelo menos 1 dia antes da cirurgia, ou mesmo durante a cirurgia, por exemplo,cirurgia relacionada a ou associada com ou que pode causar insuficiência de órgão (por exemplo,cirurgia que envolve isquemia/reperfusão intencional). O composto pode também ser administrado em pelo menos uma base diária (por exem- plo,duas vezes ao dia) após cirurgia por pelo menos 1 dia, pelo menos 1 semana, ou pelo menos 1 mês. Por exemplo, a cirurgia pode ser cirurgia do coração (por exemplo,enxerto de by-pass de artéria coro- nariana (coronary artery bypass grafting (CABG))), cirurgia cardiovascular, transplante de coração-pulmão, cirurgia de pulmão (por exem- plo,cirurgia de embolismo pulmonar), cirurgia de trombose venosa profunda (deep vein thrombosis (DVT)), cirurgia no cérebro, cirurgia no fígado , cirurgia das vias biliares, cirurgia renal (por exemplo,cirurgia de cálculos renais), cirurgia gastrointestinal (por exemplo,intestinal, obstrução intestinal, diverticulite, ou cirurgia de torção intestinal) , ou cirurgia de aneurisma. Em alguns casos, como quando um ou mais órgãos a serem tratados incluem o fígado, a administração pode ocorrer por não mais que 14 dias, como não mais que 10 dias, não mais que 8 dias, não mais que 5 dias, ou não mais que 1 dia.

[00140] Os OCS são tipicamente administrados como composições que são preparadas em formas sólidas como comprimidos, pílulas, pós, supositórios, várias formulações de liberação lenta ou prolongada, e similares, ou como soluções líquidas, suspensões, emulsões, etc. ou líquidos adequados para injeção e/ou administração intravenosa. Formas sólidas adequadas para solução em, ou suspensão em líquidos antes da administração podem também ser preparadas. Os ingredientes ativos podem ser misturados com excipientes que são farmaceuti- camente aceitáveis e compatíveis com os ingredientes ativos, por exemplo,veículos farmaceuticamente e fisiologicamente aceitáveis. Excipientes adequados incluem, por exemplo, água, salmoura, dextrose, glicerol, etanol e similares, ou combinações dos mesmos. Além disso, a composição pode conter montantes menores de substâncias auxiliares como agentes umectantes ou emulsificantes, agentes de tamponamento de pH, e similares. Formas de dosagem oral podem incluir vários espessantes, saborizantes, diluentes, emulsificantes, dis- persantes, ligantes, revestimentos e similares. A composição da presente divulgação pode conter quaisquer desses ingredientes adicionais de modo a prover a composição em uma forma adequada para a via de administração pretendida. O montante final de OCS em uma formulação pode também variar, mas em geral será de cerca de 199%. Ainda outras formulações adequadas para uso na presente divulgação podem ser encontradas, por exemplo em Remington's Pharmaceutical Sciences (Ciências Farmacêuticas de Remington), Philadelphia, Pa., 19th ed. (1995); e Akers, Michael J. Sterile Drug Products: Formulation, Packaging, Manufacturing and Quality (Fármacos estéreis : Formulação, Embalagem, Fabricação e Qualidade); editor Informa Healthcare (2010).

[00141] As composições (preparações) da presente divulgação podem ser formuladas para e administradas por quaisquer dos muitos meios adequados que são conhecidos dos especialistas na arte incluindo, mas não limitados a: oralmente, por injeção, por via retal por inalação, por via intravaginal, intranasal, tópica, como colírio, via sprays, etc. Em alguns aspectos, o modo de administração é oral, por injeção ou por via intravenosa. Tipicamente, administração oral é particularmente eficaz quando usada profilaticamente, por exemplo,para prevenir dano a órgão (por exemplo,causada por necrose e/ou apoptose) e que ocorreria de outra forma em um paciente que está tomando um agente que ocasiona dano a órgão por um período prolongado de tempo, por exemplo,semanas, meses ou anos. Quando dano já ocorreu, e especialmente quando insuficiência aguda de órgão é diagnosticada, a via de administração é geralmente parenteral ou intravenosa para acelerar a transferência do OCS.

PREVENÇÃO E/OU TRATAMENTO DE DISFUNÇÃO E/OU INSUFICIÊNCIA DE ÓRGÃO E/OU SISTEMA DE ÓRGÃOS

[00142] Em alguns aspectos, a presente divulgação provê métodos para prevenir e/ou tratar a disfunção e/ou insuficiência de um ou mais órgãos ou sistemas de órgãos em um a indivíduo com necessidade dos mesmos. Em alguns aspectos, a disfunção e/ou insuficiência do órgão e/ou sistema de órgãos é aguda.

[00143] Os métodos podem incluir administrar ao indivíduo um montante terapeuticamente eficaz ou suficiente de um ou mais OCS. O montante é suficiente para prevenir e/ou tratar disfunção do(s) ór- gão(s) que está(ão) sendo tratado(s), ou prevenir e/ou tratar insuficiência do(s) órgão(s) sendo tratado(s). Em alguns aspectos, a insuficiência de órgão que é tratada é a Síndrome de disfunção de múltiplos órgãos (MODS). Os métodos geralmente incluem identificar ou diagnosticar indivíduos que estão com necessidade desse tratamento, por exemplo,indivíduos que se beneficiariam desse tratamento por exem- plo,devido a serem susceptíveis à disfunção ou insuficiência de órgão, ou que já apresentam pelo menos um sinal ou sintoma de disfunção ou insuficiência de órgão. Por exemplo, o indivíduo pode ser membro de uma população particular de pacientes como aqueles com doença que resulta de um insulto agudo (dano agudo a órgão que resulta de infecção bacteriana, queimaduras graves, trauma, etc), ou condições crônicas (exposição prolongada a uma medicação que prejudica o órgão), e/ou de outras causas que são discutidas em maiores detalhes abaixo.

[00144] O(s) grupo(s) de pacientes abordados pela presente divulgação podem também ser definidos como a seguir. O sistema SOFA foi criado em uma reunião de consenso da European Society of Intensive Care Medicine (Sociedade Europeia de Medicina de Terapia Intensiva) em 1994 e adicionalmente revisada em 1996. O SOFA é uma pontuação de disfunção/insuficiência de 6 órgãos que mede insuficiência de múltiplos órgãos diariamente. Cada órgão é graduado de (normal) a 4 (o mais anormal), fornecendo uma pontuação diária de 0 a 24 pontos. O objetivo do SOFA é criar uma pontuação simples, confiável, e contínua para o pessoal clínico. Avaliação sequencial de disfunção de órgão durante os primeiros dias de unidade de terapia intensiva (UTI) ou admissão ao hospital é um bom indicador de prognóstico. Tanto a pontuação média, como a mais alta do SOFA são preditores particularmente úteis de resultado.

[00145] Em um aspecto específico, o grupo de pacientes de acordo com a invenção é um que tem como limite inferior pelo menos uma pontuação SOFA, estando em 1 para um dos critérios clínicos de respiração, ou fígado, ou coagulação, ou cardiovascular, ou CNS, ou renal no dia de admissão ao hospital ou à Unidade de Terapia Intensiva (UTI). Assim, o referido grupo de pacientes tem a necessidade de intervenção terapêutica de acordo com a presente invenção, e, portanto, necessidade de prevenção ou redução de disfunção de órgão ou insuficiência de órgão.

[00146] Em outro aspecto específico, o grupo de pacientes de acordo com a presente divulgação é um que tem como limite inferior pelo menos duas pontuações SOFA, estando em 1 para cada um de dois dos critérios clínicos respiração, e/ou fígado, e/ou coagulação, e/ou cardiovascular, e/ou CNS, e/ou renal no dia de admissão ao hospital ou à Unidade de Terapia Intensiva (ICU). Assim, o referido grupo de pacientes tem a necessidade de intervenção terapêutica de acordo com a presente divulgação, e, portanto, necessidade de prevenção ou redução de disfunção de órgão ou insuficiência de órgão.

[00147] Em outro aspecto específico, o grupo de pacientes de acordo com a presente divulgação é um que tem como limite inferior pelo menos três pontuações SOFA, estando em 1 para cada um de três dos critérios clínicos respiração, e/ou fígado, e/ou coagulação, e/ou cardiovascular, e/ou CNS, e/ou renal no dia de admissão ao hospital ou à Unidade de Terapia Intensiva (ICU). Assim, o referido grupo de pacientes tem a necessidade de intervenção terapêutica de acordo com a presente divulgação, e, portanto, necessidade de prevenção ou redução de disfunção de órgão ou insuficiência de órgão.

[00148] Em outro aspecto específico, o grupo de pacientes de acordo com a presente divulgação é um que tem como limite inferior pelo menos quatro pontuações SOFA, estando em 1 para cada um de quatro dos critérios clínicos respiração, e/ou fígado, e/ou coagulação, e/ou cardiovascular, e/ou CNS, e/ou renal no dia de admissão ao hospital ou à Unidade de Terapia Intensiva (ICU). Assim, o referido grupo de pacientes tem a necessidade de intervenção terapêutica de acordo com a presente divulgação, e, portanto, necessidade de prevenção ou redução de disfunção de órgão ou insuficiência de órgão.

[00149] Em outra modalidade específica, o grupo de pacientes com necessidade de prevenção ou redução de disfunção renal ou insuficiência renal de acordo com a presente divulgação está tendo uma pontuação SOFA renal de pelo menos 1, ou 2, ou 3, ou 4.

[00150] Em outra modalidade específica, o grupo de pacientes com necessidade de prevenção ou redução de disfunção hepática ou insuficiência hepática de acordo com a presente divulgação está tendo uma pontuação SOFA hepática de pelo menos 1, ou 2, ou 3, ou 4.

[00151] Em outra modalidade específica, o grupo de pacientes com necessidade de prevenção ou redução de disfunção cardíaca ou insuficiência cardíaca de acordo com a presente divulgação está tendo uma pontuação SOFA cardiovascular de pelo menos 1, ou 2, ou 3, ou 4.

[00152] Em outra modalidade específica, o grupo de pacientes com necessidade de prevenção ou redução de disfunção pulmonar ou insuficiência pulmonar de acordo com a presente divulgação está tendo uma pontuação SOFA respiratória de pelo menos 1, ou 2, ou 3, ou 4.

[00153] Independente da pontuação inicial, geralmente um aumento na pontuação SOFA durante as primeiras 48 horas na ICU ou no hospital prevê uma taxa de mortalidade de pelo menos 50%.

[00154] Assim, em outra modalidade específica o grupo de pacien- tes com necessidade de intervenção terapêutica para disfun- ção/insuficiência de órgão de acordo com a presente divulgação é caracterizado por ter pelo menos uma pontuação SOFA aumentada no prazo inicial de 48 horas após admissão ao hospital ou ICU.

[00155] Em alguns aspectos, o órgão, órgãos ou sistemas de órgãos que é/são sujeitos a falência incluem pelo menos um membro dos seguintes: cardiovascular, respiratório, renal, hematológico, neurológico, órgãos gastrointestinais, órgãos hepáticos, coração, fígado, pulmões, intestinos, cólon, rins, baço e cérebro.

[00156] Em algumas modalidades, o OCS deve ser usado em combinação com fluidos administrados por via intravenosa em que a referida combinação é para uso em terapia de um indivíduo tendo uma doença crônica ou aguda ou condição aguda de um paciente para proteção dos órgãos do referido paciente. Os fluidos a serem administrados por via intravenosa são, naturalmente, administrados sistemica- mente.

[00157] Em uma modalidade, o indivíduo tendo uma doença ou condição crônica ou aguda com necessidade de proteção de seus órgãos é caracterizado pela necessidade do indivíduo receber fluidos intravenosos.

[00158] O pelo menos um OCS da presente divulgação pode ser aplicado para prevenção ou redução de disfunção de órgão e insuficiência de órgão, e portanto o pelo menos um OCS não é necessariamente pretendido para quaisquer métodos de tratamento primário ou tratamento de primeira linha para doença crônica ou aguda ou condição aguda em si, que, portanto, pode ser denominada como doença(s) subjacente(s). Isto significa que a presente divulgação não provê necessariamente uma terapia de cura, por exemplo de infecções, câncer, ou tumores localizados no respectivo órgão, mas para ressuscitar o respectivo órgão em termos de sua função fisiológica. Assim, a tera pia para uma doença crônica ou aguda ou condição aguda de um paciente no escopo da presente divulgação inclui qualquer tipo de insuficiência de órgão ou função deficiente do órgão como um evento agudo.

PREVENÇÃO E/OU TRATAMENTO DE DISFUNÇÃO E/OU INSUFICIÊNCIA RENAL

[00159] Doença renal pode ser aguda ou crônica ou mesmo insuficiência renal aguda-em-crônica como discutido abaixo.

[00160] Lesão renal aguda (Acute kidney injury (AKI), anteriormente denominada insuficiência renal aguda (acute renal failure (ARF))) se refere a uma perda abrupta da função renal que se desenvolve, por exemplo,em cerca de 7 dias. AKI geralmente ocorre por causa de dano ao tecido do rim causado por fluxo sanguíneo renal diminuído (is- quemia renal) originada por qualquer causa por exemplo,baixa pressão sanguínea, exposição a substâncias danosas ao rim, um processo de inflamação no rim, ou uma obstrução do trato urinário que impede o fluxo de urina. Causas de lesão renal aguda incluem acidentes, ferimentos, ou complicações de cirurgias em que os rins são privados de fluxo normal de sangue por períodos de tempo prolongados. Cirurgia de bypass cardíaco é um exemplo desse procedimento. Overdoses de fármaco, acidentais ou originadas por sobrecarga química de fármacos como antibióticos ou quimioterapia, podem também causar o início de lesão renal aguda. AKI é diagnosticada com base em resultados laboratoriais característicos, como nitrogênio ureico sanguíneo (blood urea nitrogen (BUN)) e creatinina elevados, ou incapacidade dos rins de produzir montantes suficientes de urina (por exemplo,menos de 400 mL por dia em adultos, menos de 0,5 mL/kg/h em crianças ou menos de 1 mL/kg/h em bebês (infants)). Assim, os presentes métodos podem incluir medir ou detectar um ou mais destes parâmetros em um indivíduo e, se um ou mais dos parâmetros medidos for positivo e as- sim indicativo da presença de mau funcionamento do rim se desenvolvendo em cerca de 7 dias, diagnosticar então lesão renal aguda e administrar pelo menos um OCS ao indivíduo, como aqui descrito.

[00161] Doença renal crônica (CKD) usualmente se desenvolve lentamente e, inicialmente, pacientes podem apresentar poucos sintomas. CKD pode ser a consequência a longo prazo de doença aguda irreversível ou parte de uma progressão de doença. CKD tem inúmeras causas, incluindo diabetes mellitus, hipertensão descontrolada por longo tempo, doença renal policísctica, doenças infecciosas como hantavirus, e certa predisposição genética por exemplo,variantes do gene APOL1. Os presentes métodos incluem administrar pelo menos um OCS a um indivíduo com CKD.

[00162] Em alguns casos, os critérios clínicos que indicam o(s) gru- pos(s) de pacientes para disfunção/insuficiência renal são os seguintes:

[00163] Pacientes em risco para disfunção/insuficiência renal: redução de GFR >25%, creatinina no soro aumentada 1.5 vezes ou produção de urina de <0,5 ml/kg/hr por 6 horas

[00164] Pacientes com presença de lesão renal: redução de GFR >50%, dobro de creatinina ou produção de urina <0,5 ml/kg/hr por 12 horas

[00165] Pacientes com insuficiência renal: redução de GFR >75%, triplo de creatinina ou creatinina >355 μmol/l (com um aumento de >44) (>4 mg/dl) ou produção de urina abaixo de 0,3 ml/kg/hr por 24 horas

[00166] Pacientes com perda de função renal: lesão renal aguda persistente (AKI) ou completa perda da função renal por mais de 4 semanas

[00167] Doença renal em estágio final: complete perda da função renal por mais de 3 meses.

[00168] O uso excessivo de drogas tais como a aspirina, ibuprofeno e acetaminofeno (paracetamol) também pode causar doença renal crônica. Este tipo de danos pode ser evitado por meio da administração destes agentes em combinação com pelo menos um OCS, quer através de administração do OCS em coordenação com a administração do agente (por exemplo, antes ou depois, ou ao mesmo tempo, mas em uma preparação separada); ou, alternativamente, pela administração de composições que compreendem 1) um fármaco) tóxico ao fígado, como aspirina, ibuprofeno, e / ou acetaminofeno; e 2) pelo menos um OCS. Assim, composições contendo aspirina mais um ou mais OCS são fornecidas, assim como composições contendo ibuprofeno mais um ou mais OCS e composições contendo acetaminofeno mais um ou mais OCS.

[00169] Em composições contendo aspirina mais um ou mais OCS, a aspirina está geralmente presente em uma faixa aproximada de 80 mg a 1000 mg por dose unitária (por exemplo,uma dosagem oral individual como uma pílula, comprimido, líquido etc.), isto é, cerca de 80, 90, 100, 150, 200, 250, 300, 350, 400, 450, 500, 550, 600, 650, 700, 750, 800, 850, 900, 950, ou 1000 mg. Em composições contendo ibuprofeno mais um ou mais OCS, o ibuprofeno está presente em uma faixa de aproximadamente 50 mg a 500 mg, usualmente aproximadamente 100 mg a 350 mg, e no máximo do usual aproximadamente 125 mg a 250 mg por dose unitária (por exemplo,em uma forma de dosagem oral individual como uma pílula, comprimido, líquido, etc.). Doses exemplares de ibuprofeno incluem 50, 60, 70, 80, 90, 100, 150, 200, 250, 300, 350, 400, 450 e 500 mg. A dosagem de acetaminofeno n fica na faixa de cerca de 50 a cerca de 4000 mg por dose, por exemplo,cerca de 50, 75, 100,125,150, 200, 225, 250, 275, 300, 325, 350, 375, 400, 425, 450, 475, 500, 525, 550, 575, 600, 625, 650, 675, 700, 725, 750, 775, 800. 825, 850, 875, 900, 925, 950, 975, 1000, 1100, 1200, 1300, 1400, 1500, 1600, 1700, 1800, 1900, 2000, 2100, 2200, 2300, 2400, 2500, 2600, 2700, 2800, 2900, 3000, 3100, 3200, 3300, 3400, 3500, 3600, 3700, 3800, 3900 ou cerca de 4000 mg/dose.

[00170] Essas composições podem ser preparadas em formas sólidas como comprimidos, pílulas, pós, supositórios, várias formulações de liberação lenta ou prolongada, e similares, ou como soluções líquidas, suspensões, emulsões, etc. ou líquidos adequados para injeção e/ou administração intravenosa. Formas sólidas adequadas para solução em, ou suspensão em líquidos antes da administração podem também ser preparadas. Os ingredientes ativos podem ser misturados com excipientes que são farmaceuticamente aceitáveis e compatíveis com os ingredientes ativos. Excipientes adequados incluem, por exemplo, água, salmoura, dextrose, glicerol, etanol e similares, ou combinações dos mesmos. Além disso, a composição pode conter montantes menores de substâncias auxiliares como agentes umectan- tes ou emulsificantes, agentes de tamponamento de pH, e similares. Formas de dosagem oral podem incluir vários espessantes, saborizan- tes, diluentes, emulsificantes, dispersantes, ligantes, revestimentos e similares. As composições da presente divulgação podem conter quaisquer desses ingredientes adicionais de modo a prover a composição em uma forma adequada para a via de administração pretendida. O montante final de aspirina, ibuprofeno e/ou acetaminofeno em uma formulação pode variar, mas em geral será de cerca de 1-99%. O montante final de OCS em uma formulação pode também variar, mas em geral será de cerca de 1-99%, com doses particularmente recomendadas sendo aquelas descritas acima. Ainda outras formulações adequadas para uso na presente divulgação podem ser encontradas, por exemplo em Remington's Pharmaceutical Sciences (Ciências Farmacêuticas de Remington), Philadelphia, Pa., 19th ed. (1995); e Akers, Michael J. Sterile Drug Products: Formulation, Packaging, Manufactu ring and Quality (Fármacos estéreis: Formulação, Embalagem, Fabricação e Qualidade); editor Informa Healthcare (2010).

[00171] Formulações de acetaminofeno que podem ser usadas nas composições of a presente divulgação (que também incluem pelo menos um OCS como 25HC3S) são descritas, por exemplo, em U.S. Pat. Nos. 6.936.601; 6.926.907; 6.924.273; 6.916.788; 6.855.310; 6.852.336; 6.841.544; 6.833.362; 6.828.328; 6.787.164; 6.740.333; 6.702.850; 6.696.066; 6.686.390; 6.642.243; 6.627.234; 6.622.856; 6.613.346; 6.602.518; 6.593.331; 6.586.023; 6.569.439; 6.566.401; 6.566.361; 6.544.548; 6.528.097; 6.524.623; 6.511.982; 6.509.380; 6.492.334; 6.485.747; 6.482.831; 6.479.551; 6.475.526; 6.475.494; 6.458.809; 6.444.665; 6.440.983; 6.429.223; 6.413.512; 6.406.716; 6.391.886; 6.391.337; 6.391.294; 6.384.054; 6.383.527; 6.383.515; 6.375.957; 6.369.084; 6.369.082; 6.355.666; 6.350.467; 6.335.034; 6.309.669; 6.306.842; 6.303.632; 6.284.274; 6.277.384; 6.254.891; 6.245.802; 6.245.357; 6.242.493; 6.225.295; 6.221.377; 6.217.911; 6.217.907; 6.214.386; 6.187.338; 6.162.647; 6.159.500; 6.139.861; 6.127.352; 6.126.967; 6.077.533; 6.077.530; 6.057.347; 6.054.451; 6.048.540; 6.028.222; 6.007.841; 5.998.434; 5.972.916; 5.968.551; 5.965.167; 5.965.166; 5.945.416; 5.942.530; 5.919.826; 5.914.129; 5.897.880; 5.891.801; 5.891.477; 5.872.145; 5.863.922; 5.840.731; 5.837.729; 5.827.852; 5.776.462; 5.773.031; 5.739.139; 5.733.578; 5.724.957; 5.654.334; 5.639.475; 5.612.061; 5.603.959; 5.538.959; 5.474.757; 5.468.482; 5.466.865; 5.458.879; 5.417.980; 5.409.944; 5.409.709; 5.336.691; 5.322.689; 5.296.241; 5.273.759; 5.260.340; 5.238.686; 5.204.118; 5.154.926; 5.100.675; 5.036.097; 5.023.085; 5.011.688; 4.971.960; 4.971.785; 4.829.064; 4.822.781; 4.812.446; 4.794.112; 4.730.007; 4.703.045; 4.478.822; 4.476.115; 4.466.960; 4.460.368; 4.401.665; 4.314.989; 4.307.073; 4.260.629; 4.242.353; 4.237.140; 4.234.601; 4.233.317; 4.233.316; 4.233.315; 4.233.314; 4.233.313; 4.207.340; 4.132.788 e 4.049.803, e no pedido de patente pendente US 2012/0172324, cujas divulgações estão aqui incorporadas por referência em suas totalidades.

[00172] Corantes de contraste e reforço utilizados para vários tipos de imageamento, especialmente corantes contendo iodo, também são conhecidos por causar danos nos rins, especialmente em populações susceptíveis, como idosos, diabéticos, aqueles que já têm alguma forma de disfunção renal, etc.. Nefropatia induzida por contraste é definida como um aumento superior a 25% da creatinina sérica ou um aumento absoluto na creatinina sérica de 0,5 mg / dL após administração de um corante, por exemplo para exames de raios-X ou tomografia computadorizada (computed tomography - CT). Corantes contendo iodo incluem, mas não estão limitados a iohexol, iodixanol e ioversol, bem como outros corantes iônicos com iodo, como Diatrizoato (Hypa- que 50), metrizoato (Isopaque 370), e ioxaglato (Hexabrix); e meios de contraste não iônicos, como Iopamidol (Isovue 370), Iohexol (Omnipa- que 350), Ioxilan (Oxilan 350), iopromida (Ultravist 370), e iodixanol (Visipaque 320). Os OCS aqui descritos podem prevenir ou diminuir o impacto desses corantes, quando administrados, por exemplo, antes da administração do corante, e / ou concomitantemente com o corante e / ou após a administração do corante para manter os valores renais em um nível normal apesar da exposição ao corante, ou para facilitar ou apressar o retorno desses valores para faixas seguras, normais após administração do corante.

PREVENÇÃO E/OU TRATAMENTO DE DISFUNÇÃO E/OU INSUFICIÊNCIA HEPÁTICA

[00173] Um aspecto exemplar da presente divulgação envolve o tratamento de insuficiência hepática aguda, especialmente insuficiência hepática aguda causada por necrose. Insuficiência hepática aguda envolve o rápido desenvolvimento de disfunção hepatocelular, especi- ficamente coagulopatia e alterações do estado mental (encefalopatia) em um paciente sem doença hepática anterior conhecida. Esta doença abarca várias condições cujo traço comum é a lesão grave de hepató- citos, e / ou necrose maciça por exemplo a perda de função de 8090% das células do fígado. A perda da função de hepatócitos põe em movimento uma resposta multiórgão caracterizada pelo rápido aparecimento de complicações graves logo após os primeiros sinais de doença hepática (como icterícia). As complicações incluem encefalopatia hepática e síntese de proteínas prejudicada, por exemplo tal como medida pelos níveis de albumina sérica e do tempo de protrombina no sangue. Até agora, opções de tratamento para insuficiência hepática aguda têm sido limitadas e, frequentemente, ocorre morte de repente, mesmo depois que o fígado começou a se recuperar dos danos iniciais.

[00174] O diagnóstico de insuficiência hepática aguda (i.e a identificação do indivíduo que experimenta insuficiência hepática aguda e quem poderia se beneficiar da prática dos presentes métodos) é geralmente baseado em exame físico, resultados laboratoriais, histórico do paciente, e histórico médico passado para estabelecer, por exemplo, alterações do estado mental, coagulopatia, rapidez de início, e ausência de doença hepática anterior conhecida. A exata definição de “rápido” depende da convenção particular que é usada. Existem diferentes subdivisões que são baseadas no tempo de início dos primeiros sintomas hepáticos até o início de encefalopatia. Um esquema define "insuficiência hepática aguda" como o desenvolvimento de encefalopa- tia num período de 26 semanas do início de quaisquer sintomas hepáticos. Este é subdividido em "insuficiência hepática fulminante", que requer início de encefalopatia em 8 semanas, e "subfulminante", que descreve início de encefalopatia após 8 semanas, mas antes de 26 semanas. Outro esquema define insuficiência hepática "hiperaguda" como a de início em 7 dias, insuficiência hepática "aguda" com início entre 7 e 28 dias, e insuficiência hepática "subaguda" com início entre 28 dias e 24 semanas. Indivíduos identificados como experimentando insuficiência hepática aguda por quaisquer destes critérios pode ser tratado pelos métodos aqui descritos.

[00175] Em alguns casos, o grupo de pacientes para disfun- ção/insuficiência hepática é caracterizado por um limite inferior de bilir- rubina de >1,2 mg/dL, preferivelmente >1,9 mg/dL, mais preferivelmente >5,9 mg/dL. Insuficiência hepática aguda tem muitas causas potenciais e indivíduos identificados como experimentando insuficiência hepática aguda por qualquer razão podem ser tratados pelos métodos aqui descritos. Causas possíveis incluem:

[00176] Acetaminofeno (ATMP). Tomar acetaminofeno (paracetamol, Tylenol®, outros) demais é a causa mais comum de insuficiência hepática aguda nos Estados Unidos. Insuficiência hepática aguda pode ocorrer se uma única dose muito grande de ATMP é tomada de uma vez, ou pode ocorrer se doses mais altas que as recomendadas são tomadas todo dia por vários dias. Pessoas com doença hepática crônica são especialmente vulneráveis, assim como o são os idosos, os muito jovens, etc. Nesses indivíduos, uma “overdose” de ATMP pode ser uma dose que seria segura ou normal para uma pessoa que não tenha doença hepática crônica ou não seja idoso nem muito jovem. Este aspecto da divulgação é discutido em detalhe abaixo.

[00177] Medicamentos Prescritos. Alguns medicamentos prescritos, incluindo antibióticos, fármacos anti-inflamatórios não esteroidais e an- ticonvulsivos, podem causar insuficiência hepática aguda.

[00178] Suplementos de ervas. Fármacos e suplementos de ervas, incluindo cava, efedra, solidéu (skullcap) e poejo, têm sido associados a insuficiência hepática aguda.

[00179] Hepatite e outros vírus. A hepatite A, hepatite B e hepatite E podem causar insuficiência hepática aguda. Outros vírus que podem causar insuficiência hepática aguda incluem o vírus de Epstein-Barr, citomegalovírus e vírus herpes simplex.

[00180] Toxinas. Toxinas que podem causar insuficiência hepatica aguda incluem o cogumelo selvagem venenoso Amanita phalloides, que é algumas vezes confundido com espécies comestíveis.

[00181] Doença Autoimune. Insuficiência hepática pode ser causada por hepatite autoimune, uma doença em que o sistema imune ataca as células do fígado, causando inflamação e lesão.

[00182] Doenças das veias do fígado. Doenças vasculares, como síndrome de Budd-Chiari, podem causar obstruções nas veias do fígado e levar à insuficiência hepática aguda.

[00183] Doença Metabólica. Doenças metabólicas raras, como doença de Wilson e fígado gorduroso agudo da gravidez, pode causar insuficiência hepática aguda.

[00184] Câncer. Câncer que começa no fígado ou câncer que se espalha para o fígado a partir de outros locais do corpo pode causar insuficiência hepática aguda.

[00185] Outros. Outras causas incluem reações idiossincráticas à medicação (por exemplo,tetraciclina, troglitazona), ingestão excessiva de álcool (hepatite alcoólica severa), síndrome de Reye (insuficiência hepática aguda em uma criança com uma infecção viral por exem- plo,catapora em que aspirina pode desempenhar um papel; e outros. Muitos casos de insuficiência hepática aguda não têm causa aparente.

[00186] Insuficiência hepática aguda oriunda de qualquer causa pode ser evitada e/ou tratada pelos métodos e composições da presente divulgação. As composições podem incluir pelo menos um medica-mento ou complemento de ervas que é potencialmente danoso ao fígado mais pelo menos um OCS como 25HC3S.

[00187] Além disso, vários sintomas de toxicidade hepática podem ser evitados e/ou tratados pelos métodos e composições da presente divulgação antes do desenvolvimento de ALF plena. Sintomas exemplares incluem mas não se limitam a : edema cerebral e encefalopatia (que podem levar à encefalopatia hepática, coma, herniação cerebral, etc.); coagulopatia (por exemplo,prolongamento do tempo de protrom- bina, disfunção de plaquetas, trombocitopenia, hemorragia intracerebral, etc.); insuficiência renal (por exemplo,devido a insulto original como overdose por ATMP resultando em necrose tubular aguda, ou de circulação hiperdinâmica levando a síndrome hepatorrenal ou insuficiência renal funcional); inflamação e infecção (por exem- plo,syndrome inflamatória sistêmica, que pode levar à sepse e insuficiência de múltiplos órgãos independente da presença ou ausência de infecção; vários distúrbios metabólicos como hiponatremia, hipoglice- mia, hipocalemia, hipofosfatemia, alcalose metabólica, e acidose láctica (que ocorre predominantemente em overdose de acetaminofeno); comprometimento hemodinâmico e cardiorrespiratório (por exemplo, hipotensão, diminuição da absorção de oxigênio pelo tecido, hipóxia de tecido e acidose láctica); complicações pulmonares (Síndrome do desconforto respiratório agudo (acute respiratory distress syndrome (ARDS)), com ou sem sepse, hemorragia pulmonar, derrame pleural, atelectasia e shunts intrapulmonares, etc.); complicações na gravidez tardia, para as quais manifestações clínicas iniciais da ALF incluem hipodinamia, diminuição do apetite, urina âmbar escura, icterícia profunda, náuseas, vómitos, e distensão abdominal, etc. Indivíduos exibindo um ou mais destes sintomas ou condições podem se beneficiar da administração de pelo menos um OCS.

[00188] Insuficiência hepática aguda devido à toxicidade de ATMP

[00189] Em alguns aspectos, a presente divulgação provês métodos e composições para prevenir e/ou tratar toxicidade associada a ATMP e sintomas associados com ou característicos da mesma, es- pecialmente lesão hepática ou ALF como discutido acima. Toxicidade de ATMP é uma das causas mais comuns de envenenamento em todo o mundo e nos Estados Unidos e no Reino Unido é a causa mais comum de insuficiência hepática aguda. Muitos indivíduos com intoxicação por ATMP podem não ter sintoma nenhum nas primeiras 24 horas após overdose. Outros podem inicialmente ter queixas não específicas, como vaga dor abdominal e náuseas. Com a progressão da doença, se desenvolvem, usualmente, sinais de insuficiência hepática; estes incluem baixo nível de açúcar no sangue, baixo pH do sangue, sangramento fácil, e encefalopatia hepática. Danos ao fígado, ou he- patotoxicidade, não resulta do próprio ATMP, mas de um dos seus me- tabólitos, N-acetil-p-benzoquinonaimina (N-acetil-p-benzoquinonaimina -NAPQUI), também conhecida como N-acetilimidoquinona. NAPQI esgota a glutationa antioxidante natural do fígado e danifica diretamente as células do fígado, levando à insuficiência hepática. Fatores de risco para intoxicação por ATMP incluem ingestão crônica excessiva de álcool, jejum ou anorexia nervosa, e o uso de certos fármacos como iso- niazida.

[00190] Dados aqui apresentados mostram que administração de 25HC3S reduz dramaticamente a mortalidade em indivíduos que sofrem de insuficiência hepática aguda induzida por acetaminofeno (ATMP). Métodos para evitar ou tratar ALF em um indivíduo com necessidade dos mesmos, especialmente disfunção hepática e/ou insuficiência hepática aguda associada com toxicidade de ATMP, são descritos nesta divulgação. Os métodos podem incluir administrar pelo menos um OCS (por exemplo,25HC3S) antes da administração de ATMP, e/ou concomitantemente com administração de ATMP, e/ou após administração de ATMP, para evitar e/ou tratar intoxicação por ATMP.

[00191] A Divulgação também fornece novas composições de maté- ria que compreendem acetaminofeno coformulado com pelo menos um OCS, descrito acima em "disfunção e insuficiência renal". O pelo menos um OCS está presente na composição numa quantidade suficiente para prevenir (ou pelo menos diminuir) a toxicidade do acetami- nofeno num indivíduo a quem a composição é administrada. As composições incluem pelo menos um OCS substancialmente purificado, acetaminofeno e um ou mais veículos farmacologicamente adequados.

PREVENÇÃO E/OU TRATAMENTO DE DISFUNÇÃO E INSUFICIÊNCIA PANCREÁTICA

[00192] O pâncreas é um órgão glandular que funciona no sistema digestivo e sistema endócrino de vertebrados. Produz vários hormônios importantes, incluindo insulina, glucagon, somatostatina, e poli- peptídeo pancreático, e também secreta suco pancreático contendo enzimas digestivas que auxiliam a digestão e absorção de nutrientes no intestino delgado. Inflamação do pâncreas (pancreatite) tem várias causas e tipicamente requer tratamento imediato. Pode ser aguda, começando subitamente e durando alguns dias, ou crônica, ocorrendo durante vários anos. Oitenta por cento dos casos de pancreatite são causados por álcool ou cálculos biliares, com cálculos biliares sendo a etiologia mais comum individual de pancreatite aguda e álcool sendo a etiologia mais comum individual de pancreatite crônica. Pancreatite grave é associada com insuficiência de órgão, necrose, necrose infectada, pseudocisto e abscesso, tendo taxas de mortalidade de cerca de 2-9%, superiores quando tiver ocorrido necrose. Pancreatite grave é diagnosticada se pelo menos três das seguintes condições são verdadeiras: a idade do paciente é superior a 55 anos; PO2 oxigênio arterial é inferior a 60mm Hg ou 7,9kP; células brancas do sangue > 15,000 WBCs por microlitro (mcL); cálcio < 2 mmol/L; ureia > 16 mmol/L; lactato desidrogenase (LDH) > 600iu/L; aspartato transaminase (AST) > 200iu/L; albumina < 32g/L; e glicose > 10 mmol/L.

[00193] Um aspecto da presente divulgação é o tratamento de disfunção e/ou insuficiência pancreática por administração de pelo menos um OCS a um paciente com necessidade do mesmo. Pacientes ou populações de pacientes adequados são identificados, por um médico qualificado, como exibindo pelo menos um dos sintomas ou critérios listados acima.

PREVENÇÃO E/OU TRATAMENTO DE DISFUNÇÃO E INSUFICIÊNCIA CARDÍACA

[00194] Insuficiência cardíaca (HF), frequentemente usada para significar insuficiência crônica do coração (chronic heart failure - CHF), ocorre quando o coração é incapaz de bombear suficientemente para manter o fluxo sanguíneo de acordo com as necessidades do corpo. Os termos insuficiência congestiva do coração (congestive heart failure - CHF) ou insuficiência cardíaca congestiva (congestive cardiac failure - CCF) são frequentemente usadas intercambiavelmente com insuficiência cardíaca crônica. Sintomas comumente incluem falta de ar (especialmente com o exercício, quando deitado, e à noite, durante o sono), cansaço excessivo, e inchaço nas pernas. Causas comuns de insuficiência cardíaca incluem doença arterial coronariana, incluindo um infarto do miocárdio prévio (ataque do coração), hipertensão arterial, fibrilação atrial, doença de válvula cardíaca, e cardiomiopatia. Insuficiência cardíaca é diferente de infarto do miocárdio, em que parte do músculo do coração morre, e parada cardíaca, em que o fluxo sanguíneo para completamente.

[00195] Insuficiência cardíaca é tipicamente diagnosticada com base no histórico dos sintomas e um exame físico com confirmação por ecocardiografia, exames de sangue, e/ou radiografia do tórax. Ecocar- diografia usa ultrassom para determinar o volume de ejeção (stroke volume - SV, a quantidade de sangue no coração que sai dos ventrículos a cada batida), o volume diastólico final (end-diastolic volume - EDV, a quantidade total de sangue no final da diástole), e o SV em proporção com o EDV, um valor conhecido como fração de ejeção (ejection fraction - EF). Anormalidades em um ou mais deles podem indicar ou confirmar disfunção e / ou insuficiência cardíaca. Um eletrocardiograma (ECG / EKG) é usado para identificar arritmias, doença isquêmica do coração, hipertrofia ventricular direita e esquerda, e presença de atraso de condução ou anormalidades (por exemplo, bloqueio de ramo esquerdo). Anormalidades em um ou mais destes também podem indicar ou confirmar disfunção e / ou insuficiência cardíaca. Os exames de sangue realizados rotineiramente para diagnosticar ou confirmar disfunção / insuficiência cardíaca incluem eletrólitos (sódio, potássio), medidas da função renal, testes de função do fígado, testes de função da tireoide, um hemograma completo, e, muitas vezes, a proteína C-reativa, se houver suspeita de infecção. Anormalidades de um ou mais destes também pode indicar ou confirmar a pre-sença de disfunção e / ou insuficiência cardíaca. Um peptídeo natriuré- tico do tipo B (B-type natriuretic peptide - BNP) elevado é um teste específico indicativo de insuficiência cardíaca. Se houver suspeita de enfarte do miocárdio, vários marcadores cardíacos podem ser testados, incluindo mas não se limitando à troponina creatina quinase (CK) -MB (uma isoforma da creatina cinase); lactato desidrogenase; aspartato transaminase (AST) (também referida como aspartato aminotransferase); mioglobina; albumina modificada por isquemia (ischemia-modified albumin - IMA); pro-peptídeo natriurético cerebral; glicogénio fosforila- se isoenzima BB, etc. Níveis anormais de um ou mais deles (usualmente níveis anormalmente altos) são considerados como identificando um indivíduo com necessidade de tratamento para disfunção ou insuficiência cardíaca.

[00196] Um indivíduo que foi confirmado como tendo ou com suspeita de ter disfunção ou insuficiência cardíaca é tratado por adminis- tração de um montante terapeuticamente eficaz de pelo menos um OCS como aqui descrito (por exemplo,25HC3S), o montante sendo suficiente para prevenir sintomas de disfunção ou insuficiência cardíaca, ou para melhorar sintomas de disfunção ou insuficiência cardíaca, e.g para restaurar pelo menos parcialmente a função cardíaca para normal ou próxima do normal, e/ou para prevenir deterioração adicional da função do coração e saúde do paciente.

PREVENÇÃO E/OU TRATAMENTO DE DISFUNÇÃO E INSUFICIÊNCIA CEREBRAL

[00197] Disfunção e/ou insuficiência cerebral (isto é, síndrome cerebral orgânica “ organic brain syndrome - OBS”) é um termo geral que descreve função mental diminuída devida a uma doença médica diferente de doença psiquiátrica. Causas incluem mas não se limitam a lesão cerebral causada por trauma; hemorragia no cérebro (hemorragia intracerebral); hemorragia no espaço ao redor do cérebro (hemorragia subaracnóidea); coágulo de sangue dentro do crânio causando pressão no cérebro (hematoma subdural); concussão; várias condições respiratórias, como a baixa de oxigênio no corpo (hipóxia) e níveis elevados de dióxido de carbono no organismo (hipercapnia); várias doenças cardiovasculares, por exemplo demência devida a muitos golpes ou demência multi-infarto, infecções cardíacas (endocardite, miocardite), acidente vascular cerebral (por exemplo, acidente vascular cerebral espontâneo) e acidente isquêmico transitório (transient ischemic attack - TIA) ou os chamados " mini-acidentes vasculares cerebrais "; ou devida a várias doenças degenerativas, tais como doença de Alzheimer, doença de Creutzfeldt-Jacob, doença de Corpos de Lewy difusos, doença de Huntington, esclerose múltipla, hidrocefalia de pressão normal, doença de Parkinson e doença de Pick; demência devido a causas metabólicas, tais como doença renal, hepática ou da tireoide e / ou deficiência de vitamina (B1, B12 ou folato); bem como problemas relacionados a drogas e álcool por exemplo, estado de abstinência alcoólica, intoxicação por uso de drogas ou álcool, síndrome de Wernicke-Korsakoff (um efeito a longo prazo do excesso de consumo de álcool ou desnutrição), e abstinência de drogas (especialmente sedativo-hipnóticas e corticosteroides); e infecções de início súbito (agudas) ou a longo prazo (crônicas), por exemplo, septicemia, encefalite, meningite, infecções por príons, e sífilis em estágio avançado; bem como complicações de câncer ou tratamento do câncer. Sintomas de OBS incluem agitação, confusão; perda a longo prazo da função cerebral (demência), e perda severa a curto prazo da função cerebral (delírio), bem como os impactos sobre o sistema nervoso autônomo, que controla, por exemplo, a respiração. Diagnóstico ou confirmação da presença de OBS é determinada através de várias metodologias de detecção ou medição, como exames de sangue, eletroencefalograma (EEG), tomografia computadorizada (CT) da cabeça, MRI da cabeça e /ou punção lombar [para a qual os valores tipicamente normais ficam nas seguintes faixas: Pressão: 70 - 180 mm Hg; proteína total do CSF: 15 - 60 mg / 100 ml; gamaglobulina: 3 - 12% da proteína total; glicose no CSF (glicorraquia): 50 - 80 mg / 100 mL (ou maior do que 2/3 do nível de açúcar no sangue); contagem de células no CSF: 0 - 5 Células brancas do sangue (todas mononucleares), e ausência de células vermelhas do sangue; e cloreto no CSF: 110-125 mEq / L).

[00198] Se um ou mais destes testes ou análises ou indícios forem anormais, o indivíduo é geralmente considerado como susceptível a ou já sofrendo OBS. Um indivíduo confirmado como tendo ou suspeito de ter OBS (em estágio precoce ou avançado) é tratado por administração de um montante terapeuticamente eficaz de pelo menos um OCS como aqui descrito (por exemplo,25HC3S), o montante sendo suficiente para prevenir sintomas de OBS, ou para melhorar sintomas de OBS, por exemplo,para pelo menos restaurar parcialmente a função cerebral para normal ou próxima a normal, e/ou para evitar deterioração adicional da função cerebral e da saúde do paciente.

[00199] Insuficiência cardíaca pode também ocorrer como um efeito colateral e/ou na sequência de quimioterapia, por exemplo, quimioterapia recebida como tratamento para câncer, como câncer de mama. A administração de pelo menos um OCS como aqui descrito a um paciente que está recebendo ou já recebeu quimioterapia pode evitar danos indesejados ao coração (e outros órgãos, sistemas de órgãos, tecidos e células) durante ou após quimioterapia para câncer. Em outras palavras, o pelo menos um OCS é usado como agente protetor para efeitos deletérios de quimioterapia.

DISFUNÇÃO E/OU INSUFICIÊNCIA DE ÓRGÃO DEVIDAS A TRAUMA

[00200] Em alguns aspectos, a disfunção/insuficiência de órgão é devida a trauma. Exemplos lesões por trauma incluem, mas não se limitam a: lesões decorrentes de acidentes de veículos; ferimentos de bala (tanto acidentais durante atividades associadas à caça quanto infligidos intencionalmente como aqueles associados com atividades criminosas ou guerra); trauma contuso ou lesão contusa por exemplo trauma não penetrante contundente, como trauma físico a uma parte do corpo, por exemplo, por impacto, lesão ou ataque físico; etc. Exemplos de trauma contuso incluem mas não estão limitados a: concus-são, por exemplo,concussão sofrida por atletas ou por pessoas envolvidas em acidentes, quedas, etc., e trauma contuso sofrido em resultado de um encontro com um projétil, como um objeto em queda, e outros.

[00201] Indivíduos que são susceptíveis a esses traumas contusos (por exemplo,atletas, os idosos) podem se beneficiar da administração profilática de um ou mais OCS, e se trauma contuso como uma con- cussão é diagnosticado em um indivíduo, o indivíduo se beneficiará da administração tão logo quanto possível após se ter suspeita ou confirmação da lesão.

PREVENÇÃO E/OU TRATAMENTO DE CONDIÇÕES CAUSADAS POR ISQUEMIA

[00202] Isquemia se refere a um suprimento insuficiente de sangue a um tecido ou órgão, causando uma escassez de oxigênio e glicose necessários para o metabolismo celular e para manter o tecido vivo. Hipoxia (também conhecida como anoxemia) é causada por isquemia e se refere à condição na qual o corpo ou uma região do corpo é pri- vado(a) de fornecimento adequado de oxigênio. Isquemia resulta em lesões ao tecido em um processo conhecido como cascata isquêmica. Lesão é, em grande parte, o resultado do acúmulo de resíduos meta-bólicos, a incapacidade de manter as membranas celulares, dano mi- tocondrial, e eventual vazamento de enzimas proteolíticas em autólise na célula e nos tecidos circundantes. A consequente inflamação também danifica células e tecidos. Sem uma intervenção imediata, isque- mia pode progredir rapidamente para necrose do tecido, e, finalmente, para, por exemplo, disfunção ou insuficiência de órgão.

[00203] Além disso, a restauração do fornecimento de sangue para tecidos isquêmicos pode causar dano adicional conhecido como lesão de reperfusão. Lesão de reperfusão pode ser mais prejudicial do que a isquemia inicial. Reintrodução do fluxo sanguíneo traz oxigênio de volta para os tecidos, causando uma maior produção de radicais livres e espécies reativas a oxigênio que danifica células. Traz também mais íons de cálcio para os tecidos, o que pode causar sobrecarga de cálcio e pode resultar em arritmias cardíacas potencialmente fatais, e que pode acelerar a autodestruição celular. O fluxo sanguíneo restaurado pode também exagerar a resposta inflamatória de tecidos danificados, fazendo com que as células brancas do sangue destruam células dani- ficadas, mas ainda viáveis.

[00204] A presente divulgação provê métodos para evitar e/ou tratar os efeitos ou resultados indesejáveis da isquemia, incluindo a lesão de isquemia / reperfusão, num indivíduo com essa necessidade. Os métodos podem compreender administrar um montante terapeuticamente eficaz de um ou mais OCS suficiente(s) para evitar ou tratar sintomas de isquemia e / ou isquemia / reperfusão. Os métodos podem também incluir identificar ou diagnosticar um indivíduo que vai experimentar, ou está experimentando ou que experimentou isquemia e / ou isquemia / reperfusão. A isquemia e / ou isquemia / reperfusão pode(m) ser devi- da(s) a um processo de doença (por exemplo aterosclerose, coágulo de sangue, etc.), ou devida(s) a um acidente (por exemplo corte de uma artéria ou de outro conduto de sangue), ou pode ser intencional (previsto), por exemplo como ocorre durante algumas cirurgias cardíacas ou outras para interromper temporariamente o fluxo sanguíneo para uma região definida ou circunscrita do corpo.

[00205] Tipos de isquemia que são relevantes para os métodos aqui descritos incluem mas não se limitam a:

[00206] Isquemia cardíaca, por exemplo,isquemia miocárdica, que ocorre quando o músculo do coração, ou miocárdio, recebe fluxo sanguíneo insuficiente. Isto resulta mais frequentemente de aterosclerose, que é a acumulação a longo prazo de placas ricas em colesterol em artérias coronárias.

[00207] Isquemia intestinal: Tanto o intestino grosso como o intestino Delgado podem ser afetados por lesão isquêmica. Lesão isquêmi- ca do intestino grosso pode resultar em um processo inflamatório conhecido como colite isquêmica e também como resultado de cirurgia e desenvolvimento de adesão. Isquemia do intestino Delgado é denominada isquemia mesentérica.

[00208] Isquemia cerebral é fluxo sanguíneo insuficiente para o cérebro, e pode ser aguda (isto é, rápida) ou crônica (isto é, de longa duração). Acidente vascular cerebral isquêmico agudo é uma emergência neurológica que pode ser reversível se tratada rapidamente. Isquemia crônica do Cérebro pode resultar em uma forma de demência chamada demência vascular. Um breve episódio de isquemia afetando o cérebro é chamado um acidente isquêmico transitório (TIA), muitas vezes erradamente referido como um "miniacidente vascular cerebral".

[00209] Isquemia de membro: Falta de fluxo sanguíneo para um membro resulta em uma isquemia aguda do membro.

[00210] Isquemia Cutânea se refere a fluxo sanguíneo reduzido para as camadas da pele, o que pode resultar em manchas ou descoloração desigual, irregular da pele, e pode levar ao desenvolvimento de cianose, ou outras condições, como feridas de pressão (por exemplo úlceras de decúbito, escaras, etc.).

[00211] Isquemia Reversível refere-se a uma condição que resulta numa falta de fluxo sanguíneo para um órgão específico que pode ser revertida através da utilização de medicamentos ou cirurgia. Mais frequentemente, se refere a fluxo sanguíneo prejudicado para o músculo do coração, mas pode se referir a uma obstrução impedindo qualquer órgão no corpo, incluindo o cérebro. Se um caso de isquemia pode ou não ser revertido dependerá da causa subjacente. Acúmulo de placas nas artérias, artérias enfraquecidas, pressão arterial baixa, coágulos de sangue, e ritmos cardíacos incomuns podem ser, todos, causas de isquemia reversível.

[00212] Isquemia apical refere-se à falta de fluxo sanguíneo para o ápice ou ponta inferior do coração

[00213] Isquemia mesentérica se refere à inflamação e lesão do intestino delgado que ocorrem devido ao suprimento de sangue inadequado. Causas do fluxo sanguíneo reduzido podem incluir alterações na circulação sistêmica (por exemplo,baixa pressão sanguínea) ou fatores locais como constrição de vasos sanguíneos ou um coágulo de sangue.

[00214] Isquemia de vários órgãos, incluindo, mas não limitados a fígado (isquemia hepática), rim, intestinos, etc.

[00215] Isquemia, isquemia/reperfusão também podem ser causalmente relacionadas à inflamação e disfunção / insuficiência de órgão. Por exemplo, isquemia cerebral (cérebro) é tipicamente acompanhada por uma reação inflamatória marcante que é iniciada pela expressão induzida por isquemia de citocinas, moléculas de adesão, e de outros mediadores inflamatórios, incluindo prostanoides e óxido nítrico. Sabe- se que as intervenções destinadas a atenuar a inflamação, reduz a progressão da lesão cerebral que ocorre por exemplo durante os últimos estágios tardios da isquemia cerebral. Além disso, a causa mais frequente de insuficiência intrarrenal (rim) (intra-renal failure - ARF) é hipoperfusão (isquemia) renal transitória ou prolongada.

[00216] Outros tipos de isquemia, cujos efeitos podem ser tratados ou prevenidos como aqui descrito, incluem, mas não se limitam a: acidente vascular cerebral isquêmico, isquemia de pequenos vasos, lesões de isquemia/reperfusão, etc.

[00217] Diagnóstico de isquemia é geralmente realizado por meio da identificação de um ou mais sintomas de mau funcionamento no órgão ou sistema de órgãos ou tecido ou célula particular(es) que é(são) afetado(s). Assim, sintomas incluem aqueles listados aqui para disfunção / insuficiência de órgãos individuais, além de documentação de isquemia em si, tal como observando o histórico do paciente (por exemplo oclusão, obstrução ou ruptura conhecidas de uma artéria que de outra forma fornece sangue ao órgão ou tecido), imageamento que mostra ou é consistente com as observações, etc.

[00218] Se um ou mais testes ou análises ou indícios adequados são anormais, o indivíduo é geralmente considerado como susceptível ou já sofrendo de isquemia. Um indivíduo que é confirmado como tendo ou é suspeito de ter isquemia (ou sabe que será submetido a is- quemia futura planejada, por exemplo, durante um procedimento cirúrgico) pode ser tratado por administração de um montante terapeutica- mente eficaz de pelo menos um OCS como aqui descrito (por exemplo, 25HC3S ), o montante sendo suficiente para evitar sintomas de isquemia e / ou lesão de isquemia-reperfusão, ou para melhorar sintomas de isquemia e / ou lesão isquemia-reperfusão, por exemplo, para pelo menos restaurar parcialmente a função de órgão ou tecido fun-ção para normal ou quase normal quando o fluxo sanguíneo é restabelecido, e / ou para evitar uma maior deterioração da função do órgão ou tecido e da saúde do paciente.

PREVENÇÃO E/OU TRATAMENTO DE EFEITOS DE MORTE INDESEJADA DE CÉLULAS

[00219] Morte ativa, regulada de células é designada por "morte de células programada" (programmed cell-death) ou "PCD" e é um processo controlado mediado por rotas intracelulares. Enquanto PCD é geralmente benéfico para um organismo, aberrações na sinalização ou a presença de fatores de estresse avassaladores na célula podem causar a ocorrência de PCD indesejável. As formas de PCD incluem apoptose, a iniciação de sinalização intracelular controlada em resposta a um fator de estresse, que leva ao suicídio da célula; e necroptose, uma forma de PCD, que serve como um backup para apoptose, por exemplo, quando a sinalização de apoptose está bloqueada por fatores endógenos ou exógenos, como vírus ou mutações.

[00220] Em contraste com a CPD, necrose se refere à morte passiva, desregulada de células que resulta na morte prematura, prejudicial de células em tecido vivo. Necrose é tipicamente causada por fatores externos à célula ou tecido, como infecção, toxinas, trauma, isquemia, etc. Sem ser limitado pela teoria, acredita-se que a necrose envolve a perda de integridade da membrana celular e uma libertação descontrolada de produtos de morte de células no espaço intracelular, iniciando assim uma resposta inflamatória no tecido circundante que impede que fagócitos nas proximidades localizem e eliminem as células mortas por fagocitose. Embora a remoção cirúrgica do tecido necrosado possa deter a propagação da necrose, em alguns casos intervenção cirúrgica não é possível ou prática, por exemplo quando tecidos ou órgãos internos estão envolvidos. Assim, necrose dos órgãos internos muitas vezes leva a perigosa e muitas vezes mortal disfunção e / ou insuficiência de órgão.

[00221] A presente divulgação provê métodos de prevenir e/ou tratar os efeitos de morte indesejada de células em um indivíduo com necessidade dos mesmos, especialmente apoptose e necrose indeseja- das associadas com disfunção de órgão e/ou insuficiência de órgão. A morte de células pode resultar de ou ser associada com PCD indese- jada (por exemplo,apoptose, autofagia, ou necroptose indesejadas ou prejudiciais) ou com necrose, que é indesejada por definição; e/ou combinações das mesmas. Os métodos incluem administrar um montante terapeuticamente eficaz de um ou mais OCS, o montante sendo suficiente para prevenir a ocorrência de morte de células indesejada, ou tratar os efeitos de morte de células indesejada que já ocorreu em um indivíduo.

[00222] Morte de células indesejada ou prejudicial via apoptose ocorre, por exemplo, logo após isquemia e na doença de Alzheimer. Apoptose indesejada é extremamente danosa, causando extensa lesão ao tecido.

[00223] Tipos de necrose que podem ser evitadas e/ou tratadas pelos métodos aqui descritos incluem, mas não se limitam a:

[00224] Necrose asséptica é necrose sem infecção, usualmente na cabeça do fêmur após luxação traumática do quadril.

[00225] Necrose tubular aguda se refere a insuficiência renal aguda com dano ou necrose suave a severa de células dos túbulos, usualmente derivada de nefrotoxicidade, isquemia após cirurgia maior, trauma (síndrome do esmagamento), hipovolemia severa, sepse ou queimaduras.

[00226] Necrose avascular é a consequência de cessação temporária ou permanente do fluxo sanguíneo para os ossos. A ausência de sangue faz com que o tecido do osso morra, resultando em fratura ou colapso de todo o osso.

[00227] Necrose gordurosa de Balser é pancreatite gordurosa com bursite omental e com áreas de necrose de tecidos gordurosos disseminadas.

[00228] Necrose em ponte é necrose dos septos de necroses confluentes que ligam veias centrais adjacentes de lóbulos hepáticos e tríades de portal característica de necrose hepática subaguda.

[00229] Necrose caseosa ou semelhante a queijo é necrose em que o tecido é mole, seco e semelhante a um queijo cottage, mais frequentemente vista em tuberculose e sífilis; em contraste com necrose úmida em que o tecido morto é úmido e mole.

[00230] Necrose central é a necrose que afeta a porção central de um osso, célula ou lóbulo do fígado afetados.

[00231] Necrose de coagulação se refere à necrose de uma porção de um órgão ou tecido, com formação de infartos fibrosos, o protoplasma das células se tornando fixos e opacos por coagulação dos elementos proteicos, o contorno celular persistindo por um longo tempo.

[00232] Necrose coliquativa ou de liquefação é aquela em que o material necrótico se torna mole e liquefeito.

[00233] Necrose da banda de contração se refere a uma lesão cardíaca caracterizada por bandas de contração e miofibrilas hipercon- traídas e lesão mitocondrial causada pelo influxo de cálcio em células que estão morrendo, resultando em detenção das células no estado contraído.

[00234] Necrose gordurosa é aquela em que as gorduras neutras em tecido adiposo são quebradas em ácidos graxos e glicerol, usualmente afetando o pâncreas e gordura peripancreática na pancreatite hemorrágica aguda.

[00235] Necrose gangrenosa é aquela em que isquemia combinada com ação bacteriana causa putrefação. “Gangrena” inclui gangrena seca, gangrena úmida, gangrena gasosa, gangrena interna gangrene e fasciite necrosante.

[00236] Necrose gengival se refere à morte e degeneração das células e outros elementos estruturais da gengiva (por exemplo,gengivite ulcerativa necrosante).

[00237] Interdental necrose é uma doença progressiva que destrói o tecido das papilas e cria crateras interdentais. Necrose interdental avançada leva a uma perda de inserção periodontal.

[00238] Necrose isquêmica se refere à morte e desintegração de um tecido resultante da interferência com seu suprimento de sangue, privando assim os tecidos de acesso a substâncias necessárias para o sustento metabólico.

[00239] Degeneração Macular: Degeneração macular (nas formas úmida e seca) ocorre quando a pequena porção central da retina, conhecida como mácula, se deteriora. Como a doença se desenvolve à medida que a pessoa envelhece, é frequentemente referida como degeneração macular relacionada com a idade (age-related macular degeneration (AMD)).

[00240] Necrose hepática massiva se refere a necrose massiva, usualmente fatal, do fígado, uma complicação rara de hepatite viral (hepatite fulminante) que pode também resultar de exposição a hepa- totoxinas ou de hipersensibilidade a fármaco.

[00241] Necrose fosforosa é necrose do osso da mandíbula devido à exposição a fósforo.

[00242] Necrose pituitária pós-parto se refere à necrose da glândula pituitária durante o período pós-parto, frequentemente associada com choque e sangramento uterino excessivo durante o parto, e levando a padrões variáveis de hipopituitarismo.

[00243] Necrose de radiação é a morte de tecido causada por radiação.

[00244] Necrose seletiva de células miocárdicas se refere à degeneração miofibrilar.

[00245] Necrose de Zenker se refere à degeneração e necrose hialina de músculo estriado; também denominada degeneração de Zenker.

[00246] Essa morte de células indesejada ou patológica pode ser prevenida ou tratada pondo células afetadas em contato com a um ou mais OCSs numa quantidade suficiente para prevenir ou tratar a morte das células, e/ ou evitar a propagação da sinalização de morte de células para células adjacentes. Células candidatas a tratamento, ou órgãos contendo células candidatas a tratamento, são identificados por qualquer ou várias técnicas conhecidas, por exemplo, por observação de efeitos claros de morte de células (desagregação de tecido, liquefação, odor, etc.), detecção de liberação de lactato desidrogenase (LDH), através de vários exames como a tomografia ou ressonância nuclear magnética, através da detecção da presença de bactérias causadoras (por exemplo, usando PCR), utilizando anticorpos, etc.

PREVENÇÃO E/OU TRATAMENTO DE SINTOMAS RELACIONADOS A OU CAUSADOS POR SEPSE (SÍNDROME DA RESPOSTA INFLAMATÓRIA (INFLAMMATORY RESPONSE SYNDROME, OU SIRS)

[00247] Sepse é uma inflamação de todo o corpo potencialmente fatal causada por uma infecção grave que provoca uma resposta imune. A infecção é tipicamente causada por bactérias, mas também pode ser devida a fungos, vírus, ou parasitas no sangue, trato urinário, pulmões, pele, ou outros tecidos. Infelizmente, sintomas podem continuar mesmo após a infecção ter desaparecido. Sepse grave é sepse que causa função deficiente de órgão pobre ou fluxo sanguíneo insuficiente como evidenciado, por exemplo, por diminuição da pressão arterial, alto lactato no sangue, e / ou baixa produção de urina. Na realidade, a sepse é considerada indo em um continuum de infecção para síndro- me de disfunção de múltiplos órgãos (MODS). O choque séptico é baixa pressão arterial devido à sepse que não melhora após administração de quantidades razoáveis de fluidos intravenosos.

[00248] Até agora, a sepse foi tipicamente tratada com fluidos e antibióticos intravenosos, muitas vezes em uma unidade de terapia intensiva. Vários medicamentos e outras intervenções podem ser utilizados; por exemplo, ventilação mecânica, diálise, e saturação de oxigénio também podem ser utilizadas. Os resultados dependem da gravidade da doença com o risco de morte por sepse sendo tão elevado como 30%, por sepse grave tão elevado como 50%, e por choque séptico tão alto quanto 80%.

[00249] São aqui fornecidos métodos de prevenção ou tratamento de sepse por administração a um paciente ou indivíduo com essa necessidade, de um montante terapeuticamente eficaz de pelo menos um OCS. Por exemplo, a presente divulgação inclui o tratamento de endotoxemia e septicemia de mamíferos e vasoconstrição mesentérica renal que é induzida por catecolaminas que são usadas para tratar a endotoxemia e choque séptico. O termo "endotoxemia" refere-se à presença de endotoxinas microbianas na corrente sanguínea. Indiví- duos atacados por endotoxemia usualmente também têm septicemia. A presente divulgação inclui um método para o tratamento de septicemia / endotoxemia. A presente divulgação também inclui um método para o tratamento de insuficiência renal aguda causada por septicemia / endotoxemia. Além disso, a presente divulgação inclui um método para o tratamento de vasoconstrição renal causada por septicemia / endotoxemia. Ainda mais, a presente divulgação fornece um método para atenuar a vasoconstrição renal e mesentérica induzida por cate- colaminas. Além disso, a presente divulgação inclui um método para evitar danos aos rins e intestinos de um paciente devido aos efeitos de endotoxinas e / ou agentes vasopressores.

[00250] A sepse é associada com disfunção mitocondrial que leva a consumo de oxigênio prejudicado e pode levar à insuficiência de múltiplos órgãos induzida por sepse. Isto é especialmente verdadeiro para tensões de oxigênio aumentadas nos tecidos em pacientes sépticos, sugerindo uma redução da capacidade dos órgãos de usar oxigênio. Como a produção de ATP pela fosforilação oxidativa mitocondrial é responsável por mais de 90% do consumo total de oxigênio, disfunção mitocondrial pode resultar diretamente em insuficiência de órgão, possivelmente devido ao óxido nítrico, que é conhecido por inibir a respiração mitocondrial in vitro e é produzido em excesso em sepse. Portanto, numa forma de realização específica da presente divulgação, o OCS é usado em métodos de prevenção de disfunção e insuficiência de órgão em pacientes com síndrome de resposta inflamatória sistêmica (Systemic Inflammatory Response-Syndrome (SIRS)), sepse, sepse grave, e choque séptico.

[00251] Os métodos podem incluir a identificação de um paciente adequado com necessidade de tal tratamento, por exemplo,através da detecção ou medição de pelo menos um sintoma de sepse, por exemplo temperatura, anormal (temperatura corporal acima de 38,3°C (101 °F, "febre") ou abaixo de 36°C (96,8°F), aumento do batimento cardíaco, aumento da taxa de respiração, infecção provável ou confirmada, e possivelmente confusão. Pacientes com sepse grave apresentam pelo menos um dos seguintes sinais e sintomas, que indicam que um órgão pode estar falhando: produção de urina significativamente reduzida, mudança abrupta no estado mental, diminuição na contagem de plaquetas, dificuldade em respirar, função de bombea- mento do coração anormal e dor abdominal. Um diagnóstico de choque séptico é geralmente baseado na observação dos sinais e sintomas de sepse grave além de medição de pressão arterial extremamente baixa que não responde adequadamente à simples reposição de líquido.

[00252] Em alguns casos, um indivíduo pode ser um candidato a tratamento profilático ou terapêutico com OCS de sepse com base em tosse/escarro/dor no peito; dor/ distensão abdominal/diarreia;infecção por cateter; endocardite; disúria; dor de cabeça com rigidez de pescoço; celulite/ferida/infecção da articulação; e/ou microbiologia positiva para qualquer infecção.

[00253] Em outros casos, um indivíduo pode ser um candidato para tratamento profilático ou terapêutico com OCS de sepse severa com base em um diagnóstico de sepse e pelo menos uma suspeita clínica de qualquer disfunção de órgão selecionada entre: pressão arterial sis- tólica <90/média; <65 mm HG; lactato >2 mmol/L; Bilirrubina >34 μmol/L; produção de urina <0,5 mL/kg/h por 2 h; creatinina >177 μmol/L; plaquetas <100x109/L; e SpO2>90% a não ser que fornecido O2.

[00254] Em alguns casos, um indivíduo pode ser um candidato para tratamento profilático ou terapêutico com OCS de choque séptico se há hipotensão refratária, que não responde a tratamento e administração intravenosa sistêmica de fluidos por si só é insuficiente para evitar que a pressão sanguínea do paciente se torne hipotensiva.

[00255] Pacientes com diagnóstico (exibindo sinais de) sepse precoce, sepse grave ou choque séptico são candidatos para tratamento com os OCS aqui descritos, por exemplo, por administração de um montante terapeuticamente eficaz de pelo menos um OCS como aqui descrito (por exemplo 25HC3S). O montante administrado pode ser suficiente para impedir sintomas de sepse de se desenvolverem ou continuarem, ou pelo menos diminuir o impacto dos sintomas de sepse.

PREVENÇÃO DE DANO PÓS-COLETA (POST-HARVEST) A ÓRGÃOS, TECIDOS E CÉLULAS COLETADOS

[00256] São fornecidos aqui métodos, composições e sistemas (por exemplo, aparelhos) para preservar a viabilidade e / ou prevenir (proteger contra) dano e deterioração de células, tecidos ou órgãos extra- corporais. Em alguns aspectos, o período de tempo para o qual um órgão ou tecido é utilizável para transplante pode ser prorrogado, e/ou órgãos que de outra forma não seriam adequados para transplante podem ser "resgatados", pelo contato com a um ou mais OCS. Em alguns aspectos, as células, tecidos ou órgãos são coletados de um doador e são ex vivo. O doador pode ser um doador vivo ou um cadáver, e pode ser de qualquer espécie, embora frequentemente o doador seja um mamífero, como um humano. Em outros aspectos, as células, tecidos ou órgãos são engenheirados, ou seja, artificialmente gerados pelo crescimento sob condições controladas em laboratório. Em alguns aspectos, os órgãos destinam-se a ser implantados ou enxertados em um receptor de transplante. O receptor pode ser de qualquer espécie, embora frequentemente o receptor seja um mamífero, como um humano. Em alguns aspectos, as células, tecidos e/ou órgãos não são destinados para transplante em um doador vivo em si, mas são destinados ao uso em procedimentos experimentais.

[00257] Aplicação dos OCSs geralmente ocorre depois de o material que deve ser transplantado ser removido do corpo do doador, especialmente se o doador for um dador vivo; no entanto, se a retirada for de um cadáver, a aplicação pode ocorrer em qualquer tempo após ser confirmada a morte do doador. Nesses casos, o OCS pode ser fornecido a várias células, tecidos e / ou órgãos ao mesmo tempo dentro do cadáver, por exemplo,circulando ou bombeando artificialmente a composição contendo o OCS pelo sistema circulatório ou outro do cadáver, ou de uma maneira direcionada através de um ou mais tecidos ou órgãos a ser coletados até que o material a ser transplantado seja coletado. Se o material for gerado artificialmente, aplicação / contato pode ocorrer em qualquer fase conveniente do desenvolvimento ou uso do material.

[00258] Os métodos geralmente envolvem por uma célula, tecido ou órgão coletado em contato com a um ou mais OCS por exemplo através da aplicação do um ou mais OCS à célula, tecido ou órgão, por exemplo, por banho, lavagem ou submersão da célula, tecido ou órgão em ou com uma composição contendo o um ou mais OCS, e / ou, no caso de tecido e órgãos, por perfusão do tecido ou órgão por bombe- amento ou circulação da composição em e através do tecido ou órgão. OCSs adequados para uso na composição incluem, mas não se limi-tam a 5-colesten-3,25-diol, 3-sulfato (25HC3S) e 5-colesten, 3b, 25- diol, dissulfato (25HCDS); (5-colesteno, 3, 27-diol, 3-sulfato); (5- colesteno, 3, 27-diol, 3, 27-dissulfato); (5-colesteno, 3,7-diol, 3-sulfato); (5-colesteno, 3,7-diol, 3,7-dissulfato); (5-colesteno, 3, 24-diol, 3- sulfato); (5-colesteno, 3, 24-diol, 3, 24-dissulfato); e (5-colesteno, 3-ol, 24, 25-epóxi 3-sulfato).

[00259] Em geral, os um ou mais OCS estão presentes em um veículo ou solução (meio) líquido biologicamente compatível adequado, e podem ser apropriados para transporte e/ou estocagem a frio (por exemplo,0-4 oC) ou a quente (por exemplo,até cerca de 37 oC) .

[00260] O meio de transplante incluindo o pelo menos um OCS é tipicamente aquoso. Além do pelo menos um OCS, o meio aquoso pode incluir pelo menos um entre eletrólitos, tampões, impermeantes, coloides, eliminadores de ROS, e substratos. Exemplos de eletrólitos incluem, mas não se limitam a, cálcio, cloreto, magnésio, fosfato, potássio, sódio, e sulfato. Exemplos de tampões incluem, mas não se limitam a, citrato, histidina, K2HPO4, KH2PO4, Na2HPO4, NaHCO3, e NaH2PO4. Exemplos de impermeantes incluem, mas não se limitam a, glicose, histidina, lactobionato, manitol, rafinose, e sacarose. Exemplos de coloides incluem, mas não se limitam a, hidroxietil amido (Hydroxyethyl starch - HES) e polietileno glicol (polyethylene glycol - PEG). Exemplos de eliminadores de ROS incluem, mas não se limitam a, alopurinol, glutationina, manitol, e triptofano. Exemplos de substratos incluem, mas não se limitam a, adenosina, glutamato, e ce- toglutarato.

[00261] Em alguns casos, o meio aquoso inclui pelo menos um OCS e pelo menos um entre lactobionato, rafinose, HES, esteroides e insulina. Em outros casos, o meio aquoso inclui pelo menos um OCS e pelo menos um entre lactobionato de potássio, KH2PO4, MgSO4, ra- finose, adenosina, glutationina, alopurinol, e HES. Em alguns casos, o meio aquoso inclui pelo menos um OCS e pelo menos um entre tampão fosfato e glicose. Em certos casos, o meio aquoso inclui pelo menos um OCS e pelo menos um entre tampão fosfato e sacarose. Em alguns casos, o meio aquoso inclui pelo menos um OCS e pelo menos um entre tampão citrato, manitol, citrato, e magnésio. Em alguns casos, o meio aquoso inclui pelo menos um OCS e pelo menos um entre tampão histidina, manitol, e histidina bionato. Em certos casos, o meio aquoso inclui pelo menos um OCS e pelo menos um entre tampão fosfato, rafinose, e lactobionato. Em algum caso, o meio aquoso inclui pelo menos um OCS e pelo menos um tampão fosfato, manitol, e lac- tobionato. Em outros casos, o meio aquoso inclui pelo menos um OCS e pelo menos um entre trealose, gluconato, e HES. Em ainda outros casos, o meio aquoso inclui lactobionato de potássio, KH2PO4, MgSO4, rafinose, adenosina, glutationina, alopurinol, e PEG. Em alguns casos, o meio aquoso inclui um removedor (scavenger), como pelo menos um entre manitol e glutationa. Em alguns casos, o meio aquoso inclui pelo menos um entre cetoglutarato, adenosina, e glutamato.

[00262] O meio aquoso tipicamente tem um pH na faixa de cerca de 7,1 a cerca de 7,4. Oe meio aquoso tipicamente tem uma osmolalida- de na faixa de cerca de 300 a cerca de 400, como de 310 a cerca de 390.

[00263] Alguns meios de transplante são oxigenados (por exemplo, usando microbolhas de oxigênio, ver Patente US 7 749 692). Os meios podem incluir vários conservantes biologicamente compatíveis, como crioconservantes. Os meios podem conter ou ser sangue integral. Exemplos de meios adequados incluem mas não se limitam a: Steen Solution ™; Perfadex®; solução de histidina-triptofano-cetoglutarato ou Custodiol HTK ™; Viaspan ™; TransMedics Solutions; e aqueles descritos em Patentes dos Estados Unidos 8 409 846; 7 981.596; 7 977 383; 7 592 023; 7 537 885; 7 476 660; 6 365 338; e 5 306 711; OU nas patentes US publicadas 2014/0234827; 2013/0102059; 2011/0300237; 2010/0272789; e 2005/0164156, cujos conteúdos completos estão aqui incorporadas por referência na sua totalidade. Os um ou mais OCS estão geralmente presentes no meio a uma concentração de cerca de 1 a cerca de 1000 mg / litro (por exemplo, cerca de 0,05 mM a cerca de 50 mM). Num aspecto adicional, o que é fornecido é uma composição in vitro compreendendo 1) um ou mais entre: uma célula ou uma pluralidade de células; tecido ou uma pluralidade de tecidos; e / ou pelo menos um órgão ou sistema de órgãos; 2) um ou mais OCS; e 3) um meio biologicamente compatível, como um dos meios aquosos acima referidos. Em ainda um aspecto adicional, o que é fornecido é um meio ou composição compreendendo um ou mais OCS e um veículo biologicamente compatível, como um dos meios aquosos acima referidos.

[00264] As composições podem ser incorporadas em um Sistema de preservação e/ou transporte de órgão, que inclui um recipiente para conter as células, tecidos ou órgãos e o meio de preservação, e, opcionalmente, um mecanismo para circular ou bombear o meio. O sistema pode ser portátil. As composições podem ser incorporadas em sistemas existentes (por exemplo,Organ Care System marca registrada da TransMedics (TransMedics’ proprietary), Lung Perfusion system da XVIVO, etc.), ou podem ser incluídas em um sistema recém- desenvolvido.

[00265] Órgãos exemplares que são tratados e transportados desta maneira incluem, mas não se limitam a, rim (unitário, em bloco e duplo rim), coração, coração e pulmão, em conjunto, fígado (incluindo partes do mesmo, lobos direito ou esquerdo, e segmentos laterais ou outros), pulmão (incluindo pulmões unitários, pulmões duplos, e lobos do pulmão), pâncreas (que pode incluir um baço e artéria esplênica), estômago, etc. Os órgãos, tecidos e células podem ser aloenxertos, iso- enxertos ou mesmo xenoenxertos (por exemplo válvulas cardíacas de suínos, utilizadas para transplante em humanos). Em alguns casos, o(s) órgão (s) que são tratados e transportados desta forma não incluem fígado. Tecidos de exemplo que são tratados e transportados desta forma incluem, mas não se limitam a ossos, tendões, ligamentos, pele, válvulas cardíacas, vasos sanguíneos, córneas, tecido nervoso, etc. Células de exemplo que são tratadas e transportadas desta forma incluem, mas não se limitam a células-tronco, células de ilhotas pan- creáticas, células nervosas, etc.

[00266] A presente invenção será adicionalmente ilustrada por meio dos seguintes Exemplos. Estes Exemplos não são limitativos e não restringem o escopo da invenção. A não ser que indicado o contrário, todas as percentagens, partes, etc. apresentadas nos Exemplos são em peso.

[00267] EXEMPLOS

[00268] EXEMPLOS 1A e 1B. Impacto de Administração de 25HC3S em Camundongos Submetidos a uma Alta Dose de Acetami- nofeno (ATMP)

[00269] EXEMPLO 1A

[00270] Materiais e Métodos

[00271] Camundongos fêmea receberam acetaminofeno (500 mg / kg, em 10% de etanol em PBS), por injeção intraperitoneal, 0,5 hora ou 2 horas antes de serem tratados por administração de 25HC3S (20 ou 25 mg / kg, 10% de propileno glicol em PBS). Os soros foram coletados 24 ou 48 horas após a administração de acetaminofeno e atividades enzimáticas e outros parâmetros de soro foram medidos. Valores normais foram obtidos de 10 ratos que não receberam qualquer injeção, ratos de controle receberam apenas acetaminofeno (ATMP) mais veículo, e camundongos experimentais receberam ATMP mais 25HC3S.

[00272] Resultados

[00273] Os resultados mostraram que a administração de ATMP danificou significativamente os tecidos do fígado, aumentando de 6 vezes a atividade de ALT no soro; e de 20 vezes AST e LDH. Como mostrado nas Figuras 1A-D, tratamento com 25HC3S 2 horas após administração de ATMP reduziu o LDH em 60%; ALT em 58%; e AST em 45% num período de 24 hrs. Além disso, tratamento com 25HC3S 0,5 horas após administração de ATMP retornou a maioria dos marcadores de função do fígado e rim a níveis normais em 48 hrs (Figura 2),enquanto valores de controles não tratados permaneceram elevados.

[00274] As Figuras 3A e 3B mostram o nível de 25HC3S no sangue (3A) e os tecidos indicados (3B) nos tempos indicados após administração. Como pode ser visto, a meia vida de 25HC3S na circulação é de cerca de 30 hrs, e o composto é amplamente distribuído em diferentes tecidos do corpo.

[00275] EXEMPLO 1B

[00276] Materiais e Métodos

[00277] Em outro conjunto de experimentos, camundongos fêmea receberam acetaminofeno (600 mg / kg, em 20% de EtOHl em PBS), por injeção intraperitoneal, e foram, então, adicionalmente tratados por injeção peritoneal de 25HC3S (25 mg/kg em 10% PG em PBS) 2 e 24 hrs mais tarde. Camundongos de controle receberam ATMP sem 25HC3S. Mortalidade foi monitorada por 10 dias.

[00278] Resultados

[00279] Como visto na Figura 4, a taxa de sobrevivência de animais tratados com 25HC3S foi muito mais alta que a dos animais de controle, indicando que 25HC3S protegeu os animais da morte devido a altos níveis de ATMP.

[00280] As Figuras 5A-D mostram os valores para os marcadores (de dano) da função do fígado ALT, AST, AKP e ADH para camundongos sobreviventes individuais. Os camundongos são agrupados como controles que receberam ATMP e veículo (“CON”) ou camundongos que receberam ATMP e 25HC3S. Foram retiradas amostras de soro em 48 horas. Como pode ser visto, animais aos quais foi administrado 25HC3S, em geral, tiveram a tendência de ter valores mais baixos de cada enzima (isto é, valores mais próximos do normal) do que animais de controle que não receberam 25HC3S. (Note que a Figura 5 não inclui dados de animais que morreram antes da amostragem.)

[00281] Sumário dos Exemplos 1A e 1B: Tratamento com 25HC3S reduziu significativamente os níveis séricos de atividade de ALT, AST, e ADH em camundongos que receberam ATMP, e subsequentemente reduziu substancialmente a mortalidade de camundongos que receberam ATMP. Estas observações são consistentes com a eficácia de 25HC3S na proteção dos animais contra dano no fígado causado por altos níveis de ATMP, e indicam que 25HC3S pode ser usado como biomedicamento (biomedicine) para terapia de insuficiência hepática aguda induzida por ATMP.

[00282] EXEMPLO 2. Impacto de 25HC3S em Valores de Química Sérica em Camundongos Submetidos a uma Alta Dose de Acetamino- feno

[00283] Materiais e Métodos.

[00284] Camundongos foram desafiados com acetaminofeno (300 mg/kg PO) e então tratados com veículo ou 25HC3S (25 mg/kg) por injeção IP ou gavagem PO, uma (1) hora e 24 horas após o desafio com acetaminofeno. Medições e amostras incluíram sangue integral para análise química clínica e de soro (ALT, AST, ALK, LDH, BUN e glicose) e fígados e rins para fixação de formalina e histologia.

[00285] Resultados

[00286] Entre grupos desafiados com acetaminofeno, notou-se que grupos tratados com veículo PO apresentaram maiores valores de química clínica quando comparados com os grupos tratados com veículo IP e isso também foi verdade para grupos que receberam 25HC3S. Da mesma forma e em apoio geral a isso, perda de peso corporal foi maior nos grupos tratados com PO vs. grupos tratados com IP.

[00287] Desafio com acetaminofeno resultou em perda de peso corporal e parâmetros de química clínica (LDH, AST e ALT) marcantemente elevados que atingiram um pico 24 horas após o desafio e retornaram ao normal em 48 horas. Quando grupos tratados com 25HC3S foram comparados com os controles veículo na via de administração apropriada, não houve melhoria estatisticamente significativa de perda de peso corporal ou parâmetros de química clínica elevados.

[00288] Em conclusão e nas condições testadas, tratamento com 25HC3S (25 mg/kg, IP ou PO) 1 hora após os camundongos serem desafiados com acetaminofeno não alterou significativamente os valores de química sérica após insuficiência hepática aguda, induzida por administração PO de acetaminofeno a 300 mg/kg.

[00289] EXEMPLO 3. Isquemia-Reperfusão renal

[00290] MATERIAIS E MÉTODOS

[00291] Procedimento de Preparação de Formulação:

[00292] Preparação da Formulação para injeção IP:

[00293] 25HC3S foi dissolvido em propileno glicol, a 20 mg/mL, e armazenado em temperatura ambiente como solução de estoque. Antes do uso, 3 partes de PBS foram misturadas com 1 parte de solução de estoque DV928. A concentração final para injeção foi de 5 mg/ml.

[00294] Preparação da Formulação para gavagem oral:

[00295] 25HC3S foi suspenso em carboximetilcelulose (CMC) 0,5% contendo tween-80 0,05%, em 10 mg/mL, e armazenado em temperatura ambiente e bem misturado antes do uso.

[00296] Métodos

[00297] Animais:

[00298] Ratos adultos machos Lewis (LEW, RE1l) (com idades de 9 a 11 semanas) , 225-250 gramas, foram abrigados em um ambiente controlado com ciclo de luz-escuridão de 12 h e deixados com acesso livre a água e ração normal. Todos os ratos foram anestesiados com pentobarbital 40 mg/kg i.p. Isquemia do rim esquerdo foi realizada por oclusão transiente da artéria e veia renal esquerda, e uréter por 50 min com um microclipe vascular. A pele foi temporariamente suturada durante o período de isquemia e os ratos foram colocados em uma almo- fada de aquecimento mantida a uma temperatura de 37°C. Na reperfu- são, o rim direito foi removido antes da sutura do abdômen com fio de seda 4-0.

[00299] Experimento

[00300] Os animais foram divididos aleatoriamente em cinco grupos:

[00301] Grupo A. dosagem i.p. de 25HC3S - (como pré-tratamento) N = 12

[00302] Grupo B. dosagem i.p. de 25HC3S - (como pós-tratamento) N = 12

[00303] Grupo C. dosagem de 25HC3S - (como pré-tratamento) N = 12

[00304] Grupo D. controle veículo, i.p. (como pré-tratamento) N = 6

[00305] Grupo E. controle veículo, oral (como pré-tratamento) N = 6

[00306] Todos os animais receberam agente ativo (25HC3S) ou veículo uma vez por dia durante o período de tempo designado como indicado no diagrama abaixo. Os ratos nos grupos de pré-tratamento receberam agente ativo ou veículo ativo 1 dia antes (dia -1) da intervenção cirúrgica (evento I / R) e continuaram por um total de 4 dias. Os ratos do grupo de pós-tratamento receberam o primeiro tratamento 30 min após a oclusão da artéria renal e continuaram por um total de 3 dias. As amostras de sangue foram retiradas de todos os ratos 2 dias antes da cirurgia (como linha de base), 3 dias após a cirurgia, e 7 dias após a cirurgia para análise da creatinina sérica e do nitrogênio ureico sanguíneo (BUN). Todos os ratos foram sacrificados no dia 7.

[00307] Resultados

[00308] Os resultados são apresentados nas Figuras 6A e B. Como pode ser visto, pré-tratamento por injeção IP de 25HC3S um dia antes da cirurgia melhorou significativamente os níveis de creatinina sérica e BUN dos ratos. Pós-tratamento por injeção IP também reduziu os níveis de creatinina sérica e BUN dos ratos. Administração de 25HC3S por gavagem oral, embora administrada um dia antes da cirurgia e em dose mais alta, reduziu os níveis de creatinina sérica e BUN dos ratos no dia 3, mas em menor grau do que administração por injeção.

[00309] EXEMPLO 4. Isquemia-Reperfusão cardíaca

[00310] Materiais e Métodos

[00311] Camundongos C67Bl6 do tipo selvagem, tanto machos como fêmeas, foram usados no experimento. Após anestesia, o tórax de cada camundongo foi aberto e o coração foi submetido a um período isquêmico de 45 minutos por ligação da artéria coronária descendente anterior esquerda, e então reperfusão foi permitida pela remoção da obstrução da artéria coronária. O tórax foi fechado, e os camundongos foram deixados em recuperação por 24 horas. Todos os animais foram sacrificados no final do estudo, 24 h após o procedimento para ter acesso ao tecido do coração. O coração foi congelado, secionado em fatias, e, então, corado para determinar o tamanho do infarto.

[00312] Dada a experiência de que 25-30% dos animais pode morrer num período de 24 horas por causa do procedimento (oclusão da artéria coronária), todos os grupos incluíram 12 animais. O grupo tratado com veículo (12 camundongos) foi comparado com grupos tratados com 25HC3S (24 camundongos). Um grupo de camundongos recebeu o fármaco (25HC3S) um pouco antes da isquemia/reperfusão (I/R) e outro grupo recebeu fármaco cerca de 16-20 h antes de I/R. Administração foi via a rota i.p. com veículo (10 % de propileno glicol em PBS) ou 25HC3S em uma dose de 25 mg/kg no mesmo veículo.

[00313] Resultados

[00314] Os dados não mostraram diferença estatisticamente significativa nos tamanhos dos infartos quando foram comparados ratos tratados com veículo e com fármaco. Entretanto, a taxa de sobrevivência em 24 horas no grupo tratado com veículo foi 64% vs. 86% no grupo tratado com 25HC3S (Figura 7), indicando que administração de 25HC3S reduz a mortalidade após lesão de isquemia-reperfusão do coração.

[00315] Exemplo 5. Estudo de AVC cerebral em ratos

[00316] Métodos e Materiais

[00317] Isquemia cerebral focal transitória foi produzida pela oclusão da artéria cerebral média do lado direito (middle cerebral artery - MCA) em ratos Sprague Dawley sob anestesia. Após 120 minutos de isquemia, o fluxo de sangue da MCA foi restaurado. O procedimento foi, assim, denominado tMCAO. Todos os ratos receberam uma injeção i.p. salmoura (4 ml por rato) depois da cirurgia.

[00318] Três grupos de ratos foram usados no estudo:

[00319] Grupo A: 12 ratos submetidos à operação simulada (operação sham) receberam veículo por injeção ip

[00320] Grupo B: 12 ratos tMCAO receberam veículo por injeção ip

[00321] Grupo C: 12 ratos tMCAO receberam 25HC3S por injeção ip

[00322] Os parâmetros medidos foram os seguintes:

[00323] Peso corporal médio ao longo do tempo

[00324] Média de Neuroscore de 7 e 20 pontos ao longo do tempo

[00325] Resultados de teste de colocação de membro ao longo do tempo

[00326] Volumes médios de infarto (mm3), volumes de edema (mm3) e tempos de relaxamento T2 (ms)

[00327] Teste comportamental foi realizado em 24 horas, 3 dias, e 7 dias pós-oclusão da artéria cerebral média transiente da artéria cerebral média (transiente middle cerebral artery occlusion - tMCAO). Os dois testes Neuroscore de 7 pontos e de 20 pontos foram realizados para avaliar déficits motor e comportamental pós-isquêmico. O teste de colocação de membro foi realizado para avaliar a integração sensorial motora de respostas dos membros dianteiros e traseiros à estimulação tátil e proprioceptiva.Aquisições de ressonância magnética (magnetic resonance imaging - MRI) in vivo para todos os ratos foram realizadas em 24h e 7 dias após tMCAO. Tamanho de lesão, viabilidade de tecido (T2 em milissegundos), e edema cerebral foram determinados usando T2-MRI absoluta. Dezoito (18) fatias coronais de 1 mm de espessura foram adquiridas utilizando matriz de formação de imagem de campo de visão. Valores T2 absolutos do córtex contralateral foram usados como referência para a viabilidade de tecido. Todos os dados de MRI foram analisados usando software Matlab. O volume do infarto / análise de edema foi realizado por um observador cego para os grupos de tratamento.

[00328] Resultados

[00329] The cirurgia de tMCAO tipicamente introduz 20-25% de mortalidade em animais. Neste estudo, dois animais do grupo de tratamento morreram imediatamente após a cirurgia do cérebro. Um animal no grupo de simulação, um animal no grupo veículo, e dois animais no grupo de tratamento morreram durante a medição de MRI 24 horas após a cirurgia. Um animal do grupo veículo e um animal do grupo de tratamento morreram 2 dias ou 3 dias após a cirurgia. Além disso, um animal no grupo veículo não apresentou qualquer sinal de lesão por tMCAO nos três testes comportamentais, medições de MRI (critérios para exclusão), ou alterações de peso corporal, indicando que não ocorreu nenhuma oclusão cirúrgica. Os dados deste animal foram excluídos da análise. Outro animal no grupo veículo também apresentou sinal mínimo de lesão por tMCAO por todos os três testes comportamentais e viabilidade de tecido (T2 em ms), e nenhum sinal de dano por volume de lesão e edema cerebral (mesmo valores da simulação). Seu peso corporal não diminuiu como os de todos os outros animais mas aumentou após a cirurgia. Entretanto, os dados deste animal foram incluídos em todas as análises.

[00330] Neste estudo, tMCAO caracteristicamente induziu tanto déficits funcionais (por testes de comportamento) quanto patologia cerebral (por MRI) em todos os animais. Embora tenha havido uma tendência consistente de melhores pontuações em cada teste e cada ponto do tempo em animais que receberam 25HC3S que naqueles que receberam veículo, não houve diferenças estatisticamente significativas entre o grupo de veículo e grupo tratado nos testes de Neuroscore 7 pontos (Figura 8A), Neuroscore 20 pontos (Figura 8B), ou colocação de membro (Figura 8C). Uma tendência de recuperação ao longo do tempo pós tMCAO entre todos os 3 testes comportamentais também foi perceptível em todos os animais. A inexistência de diferenças, se não uma tendência melhor, nos animais tratados em relação ao grupo do veículo em todos os 3 testes comportamentais indicou que o Tratamento com 25HC3S não causa irritação, desconforto, ou quaisquer efeitos colaterais adversos em tais animais.

[00331] Edema cerebral é uma resposta aguda após lesão de is- quemia /reperfusão, que apresenta tipicamente um pico 3 dias após tMCAO e a maioria se recupera 7 dias após o procedimento. Neste estudo, todos os animais apresentaram edema cerebral característico após tMCAO. Animais recebendo 25HC3S apresentaram menor volume de edema (Figura 8F) ou % edema (Figura 8H) 24 horas após tMCAO em comparação com animais no grupo veículo, embora as diferenças não fossem estatisticamente significativas. 7 dias após tMCAO, o edema cerebral, tanto volume de edema quanto % edema, nos dois grupos, veículo e tratado, estava quase recuperado (Figuras 8G e 8I).

[00332] Animais tratados com 25HC3S pareceram ter menores volumes de lesão cerebral do que aqueles recebendo o veículo, tanto 24 horas (Figura 8D) quanto 7 dias (Figura 8E) após tMCAO, embora as diferenças não fossem estatisticamente significativas. O volume de lesão tendeu a decrescer ou se recuperar em ambos os grupos ao longo do tempo, comparando 24 horas com 7 dias após tMCAO.

[00333] Animais tratados com 25HC3S apresentaram viabilidade de tecido estatisticamente maior, expressa por menor tempo de relaxação T2 em ms, do que aqueles animais recebendo o veículo. Esta viabilidade de tecido cerebral maior (ou menor T2 em ms) em animais tratados do que no grupo veículo foi aparente tanto 24 horas (Figura 8J) quanto 7 dias (Figura 8K) pós tMCAO. Uma tendência de recuperação foi observada em ambos os grupos.

[00334] Uma diminuição significativa, mas esperada, do peso corporal foi observada em todos os animais recebendo o procedimento tMCAO (Figura 8L), embora os pesos corporais do grupo de tratamento tivessem diminuído um dia após a dosagem ou antes do procedimento de tMCAO. No entanto, consistente com outras diferenças e independente de significância estatística, incluindo tendência vista nos testes de patologia do cérebro e teste comportamentais, animais recebendo 25HC3S mostraram uma recuperação mais rápida nos pesos corporais do que animais veículo que receberam veículo a partir do quarto dia após o procedimento.

SUMÁRIO

[00335] Os resultados sugerem um efeito benéfico do 25HC3S neste modelo tMCAO de rato. Por exemplo, os resultados de MRI indicam que 25HC3S pareceu proteger o cérebro de lesões de isquemia aguda. 24 horas após a cirurgia, ratos tratados com 25HC3S apresentaram menor volume de lesão cerebral de e lesão T2 estatisticamente, significativamente menor. Os valores de edema cerebral (volume de edema e % de edema) tenderam a ser menores do que os dos ratos do grupo de veículo. Embora alguns níveis mais elevados de edema (tanto volume de edema, quanto % de edema) tivessem sido encontrados em ratos tratados com 25HC3S ratos tratados 7 dias após a cirurgia, o volume da lesão e lesão T2 foram novamente menores em ratos tratados com 25HC3S do que nos ratos que receberam veículo. Em particular, o tratamento resultou em valores de lesão T2 do cérebro estatisticamente significativamente melhorados em ratos tratados com 25HC3S, em comparação com ratos não tratados, 24 horas e 7 dias após a cirurgia.

[00336] EXEMPLOS 6A-C. Sepse

[00337] EXEMPLOS 6A e 6B

[00338] Materiais e Métodos

[00339] Para examinar o efeito de 25HC3S em sepse induzida pela endotoxina lipopolissacarídeo (LPS), camundongos fêmea com 11 semanas de idade, C57BL / 6J receberam injeção IV de LPS (30 mg / kg ou 40 mg / kg, em PBS) 2 horas antes de serem tratados por administração de 25HC3S (25 mg / kg, 10% de propileno glicol em PBS), e a mortalidade foi monitorizada (% de sobrevivência).

[00340] Resultados

[00341] Os dados destes dois experimentos estão representados nas Figuras 9A e B. Como pode ser visto, em ambas os experimentos, os camundongos que receberam 25HC3S viveram significativamente mais tempo do que os camundongos que receberam apenas veículo.

[00342] EXEMPLO 6C

[00343] Materiais e Métodos

[00344] Foi realizado um experimento adicional para examinar os efeitos de pré-tratamento com 25HC3S sobre a mortalidade induzida por LPS. Neste experimento, camundongos fêmea com 11 semanas de idade C57BL / 6J foram receberam injeção IV de LPS (4 mg / kg em PBS). Os camundongos foram tratados por administração de 25HC3S (50 mg / kg, 10% de propileno glicol em PBS) 2 horas antes da administração de LPS, e a mortalidade (% de sobrevivência) foi monitorizada. Os resultados são apresentados abaixo e na Figura 9C. Como pode ser visto:

[00345] Resultados

[00346] Grupo de Controle:

[00347] No dia 1, um de cinco (1/5) camundongos morreu, isto é, a taxa de sobrevivência foi de 80%;

[00348] Até o dia 2, dois de cinco (2/5) camundongos tinham morrido, isto é, a taxa de sobrevivência foi de 60%;

[00349] Até o dia 3, três de cinco (3/5) camundongos tinham morrido, isto é, a taxa de sobrevivência foi de 40%.

[00350] Grupo tratado com 25HC3S: Até o dia 3, nenhum dos cinco camundongos tratados com 25HC3S tinha morrido, isto é, a taxa de sobrevivência era de 100%.

[00351] Sumário

[00352] Administração de 25HC3S prolonga a vida em camundongos expostos a LPS.

[00353] EXEMPLO 7. Estudo de aumento de dose única de humano fase I

[00354] Foi realizado um estudo Fase I, aleatório, duplo-cego e controlado por placebo, de aumento de dose única pela primeira vez em humano. O agente ativo, 25HC3S, foi suspenso em 30, 100, 300, e 600 mg em 60 ml de veículo de suspensão oral, aromatizado, sem açúcar ORA-Blend®. Como forma de dosagem de placebo, carbonato de cálcio, USP, foi suspenso em 30, 100, 300, e 600 mg em 60 ml de veículo de suspensão oral, ORA-Blend® SF. A suspensão, seja de agente ativo ou de placebo, foi oralmente administrada a cada indivíduo. Cada grupo de dosagem tinha 4 indivíduos que receberam uma dose única de ativo e 2 indivíduos que receberam uma única dose de placebo. Todos os indivíduos foram monitorados por profissionais de saúde quanto a todos os efeitos adversos potenciais por 7 dias após a administração. Amostras de plasma foram coletadas em intervalos de tempo selecionados, antes e depois da administração, conforme indicado na Figura 10.

[00355] Não foram observados efeitos adversos em qualquer grupo de dosagem, incluindo aqueles que receberam 600 mg de 25HC3S. Tanto o agente ativo quanto o placebo foram bem tolerados. Farmaco- cineticamente, o fármaco exibiu alta biodisponibilidade (Figura 10).

[00356] A menos que indicado de outra forma, uma referência a um composto ou componente inclui o composto ou componente por si só, bem como em combinação com outros compostos ou componentes, tais como misturas de compostos.

[00357] Neste contexto, as formas singulares "um", "uma", e "o" " a" incluem a referência plural a menos que o contexto dite claramente o contrário.

[00358] Para todas as faixas numéricas aqui fornecidas, deve-se entender que as faixas frações decimais entre esses valores, por exemplo,em incrementos de 0,1.

[00359] Para todos os valores numéricos aqui fornecidos, o valor destina-se a abranger todos os valores estatisticamente significativos em torno do valor numérico.

[00360] Embora a invenção tenha sido descrita em termos de suas modalidades preferidas, os especialistas na arte reconhecerão que a invenção pode ser praticada com modificações dentro do espírito e escopo dos aspectos e reivindicações anexos. Assim, a presente invenção não deve ser limitada às modalidades descritas acima, mas deve ainda incluir todas as modificações e equivalentes das mesmas dentro do espírito e escopo da descrição aqui fornecida.

Claims (7)

1. Uso de 5-colesten-3,25-diol, 3-sulfato (25HC3S) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que é na preparação de uma composição farmacêutica para prevenir ou tratar disfunção ou insuficiência renal em um indivíduo em necessidade do mesmo, em que a composição farmacêutica compreende suficiente 5-colesten-3,25-diol, 3-sulfato (25HC3S) ou um sal farmaceuti- camente aceitável do mesmo para prevenir ou tratar disfunção ou insuficiência renal, em que a disfunção ou insuficiência renal é insuficiência aguda do rim.

2. Uso de 5-colesten-3,25-diol, 3-sulfato (25HC3S) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que a disfunção ou insuficiência é causada por acetaminofeno (ATMP).

3. Uso de 5-colesten-3,25-diol, 3-sulfato (25HC3S), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que a disfunção ou insuficiência renal é insuficiência aguda do rim e em que a insuficiência aguda do rim é causada pelo acetaminofeno (ATMP).

4. Uso de 5-colesten-3,25-diol, 3-sulfato (25HC3S), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que a disfunção ou insuficiência renal é lesão de isquemia-reperfusão do rim.

5. Uso de 5-colesten-3,25-diol, 3-sulfato (25HC3S), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que a disfunção ou insuficiência renal é causada por isquemia.

6. Uso de 5-colesten-3,25-diol, 3-sulfato (25HC3S), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que a disfunção ou insuficiência renal é lesão renal aguda (AKI).

7. Uso de 5-colesten-3,25-diol, 3-sulfato (25HC3S), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que a disfunção ou insuficiência renal é doença renal crônica (CKD).