JP2016041714A

JP2016041714A - 危険にさらされた組織のオキシジェネーション増進方法

Info

Publication number: JP2016041714A
Application number: JP2015199281A
Authority: JP
Inventors: マーティンエマヌエーレ; Emanuele Martin
Original assignee: Mast Therapeutics Inc
Current assignee: Mast Therapeutics Inc
Priority date: 2010-11-15
Filing date: 2015-10-07
Publication date: 2016-03-31
Also published as: AU2011329088A1; WO2012068079A1; NZ610441A; CN103328427A; CL2013001382A1; PE20140134A1; EA201390720A1; JP2014506234A; EP2640684A1; BR112013011858A2; US20130177524A1; CA2817542A1; JP5823530B2; AU2011329088B2; ZA201303416B; MX2013005457A; KR20130097795A; IL226285A0; US20150093368A1; SG190695A1

Abstract

【課題】ダメージを受けた赤血球によるオキシジェネーションを改善する、鎌状赤血球病、急性胸部症候群、末梢動脈疾患、心筋梗塞、脳卒中、末梢血管疾患、黄斑変性、多臓器不全、虚血、出血性ショック、敗血性ショック、アシドーシス、低体温症、貧血性分解、手術、外傷、急性血液喪失、及び血液疾患の治療方法の提供。
【解決手段】ａ）血液又は赤血球濃厚液と、特定のポリオキシエチレン／ポリオキシプロピレン共重合体とを混合し輸液用組成物を生成し、ｂ）前記輸液用組成物を貯蔵する、輸液用の血液又は赤血球濃厚液の安全性及び有効性を改善する方法。前記共重合体が式：ＨＯ（Ｃ_２Ｈ_４Ｏ）_ａ−（Ｃ_３Ｈ_６Ｏ）_ｂ−（Ｃ_２Ｈ_４Ｏ）_ａＨ［ｂは（Ｃ_３Ｈ_６Ｏ）で表され疎水性部分の分子量が９５０〜４０００となる整数；ａは（Ｃ_２Ｈ_４Ｏ）で表される親水性部分が共重合体の５０〜９０重量％の構成となる整数］で表されるトリブロック共重体である方法。
【選択図】なし

Description

分野

本発明は、危険にさらされた組織のオキシジェネーション（oxygenation：酸素化）を増進する治療薬としての、特定のポリオキシエチレン／ポリオキシプロピレン共重合体の使用に関する。

≪定義≫
本明細書に記載の単数を示す用語（「ａ」、「ａｎ」及び「ｔｈｅ」）は、１つ又は複数として定義づけられており、文脈が不適切でない限り複数を含む。
本明細書に記載の用語「有効量」は、ヒト又は動物に投与した際に、輸血を向上し、組織オキシジェネーションを増加する組成物の量として定義する。
本明細書に記載の用語「患者」は、ヒト又は獣医学に関する対象のいずれかとして定義づけられる。
本明細書に記載の用語「輸血」は、輸液した血液細胞に関連する任意の操作（例えば、アフェレーシス療法）として定義づけられる。
本明細書に記載の用語「危険にさらされた組織」は、減少したオキシジェネーションを有する組織、又は正常な個人のオキシジェネーションに満たないオキシジェネーションを有する組織として定義づけられる。

≪背景≫
組織内灌流
組織内灌流が外傷間の決定的重要性であることは同分野でよく知られている。例えば、１９２２年に、Blalockは、ショックを組織内灌流の機能停止として定義づけた。患者は、外傷性及び術後ショックの初期血流力学的発症の間に、心拍出量及び酸素消費量の減少を経験した。連続モニタリングを発展させた場合、初期低血圧発症に先立って酸素消費量の減少が観察され、、続いて心拍出量及び酸素消費量における代償性増加があった。これらの増加は、死亡した個体に比べて、生存した個体でより多かった。酸素消費量における同様の変化が、敗血性、外傷性、及び術後性ショック状態を発症した患者において他の研究者によって報告された。更に、輸液療法及び変力療法（inotropic therapy）により酸素消費量が増加した場合、プロスペクティブ臨床試験（prospective trials）は、改善した生存を実証した。（例えば、Shoemaker, W. C., P. L. Appel, and H. B. Kram. 1992. Role of oxygen debt in the development of organ failure sepsis, and death in high-risk surgical patients. Chest 102:208-215参照）

外科手術の外傷後すぐに及びその間において減少した酸素消費量は、不十分に又は不完全に分配された血流及び減少された組織内灌流に由来する。これにより、酸素欠乏が引き起こされ、この酸素欠乏は、計測された酸素消費量から、温度及び麻酔用に補正された患者自身の術前値から推測された酸素需要を差し引いて計算することができる。組織酸素欠乏は、正常に回復する患者より、後に多臓器不全を発症する患者においてより多かった。致死したケースにおいては、多臓器不全を克服しそして回復した患者におけるよりも、酸素欠乏の規模及び期間が大きい。さらに言えば、酸素負債（oxygen debt）の非常に早期の出現は、減少した組織オキシジェネーションが、臓器不全及び死亡を導く最初の事象であることを示唆している。

さらに言えば、プロスペクティブ臨床研究は、外傷患者において酸素消費量を増加させることを目的とした療法が、特に、酸素消費量が正常値を超える値で維持される場合において、死亡率を低下させることを証明した。従って、エビデンスにより、増加した代謝要求に直面して偏在した又は不十分な組織内灌流から減少した組織オキシジェネーションは、臓器不全及び死亡を発生させる早期発症メカニズムであることが示唆されている。不十分灌流が原因となり得る影響は、（ａ）麻酔薬からの心筋抑制及び代謝低下；（ｂ）液体損失及び血液損失に追随することの遅延又は不全;（ｃ）神経機構による起伏のある（uneven）血管収縮；（ｄ）貧血からの既存制限（preexisting limitations）；（ｅ）慢性心臓、呼吸性、及び腎不全；（ｆ）サイトカイン、エイコサノイド、及び他の化学伝達物質；ならびに（ｇ）不十分な心臓及び呼吸の保障応答性を含む。これらのうち最初の３つはおそらく最も重要である。データにより、減少した組織オキシジェネーションが、その後の臓器不全及び死亡に直接関係していることが示唆されている。

多くの研究は、多臓器不全をもたらすおよび多臓器不全に関連している一連の複雑な変化を記載してきた。基本的な課題は、治療が根本の問題に対して適切に対処することができるような、基本的な発病性メカニズムの及び臓器系不全に関する具体的なメディエーター候補の特定である。多くの要因は、循環機能及び代謝作用、例えば年齢、外傷、敗血症、ストレス、栄養、糖尿病を含む代謝異常、薬物、麻酔薬、薬物乱用、血液量減少、及びその他関連疾患に影響を与える。これらと他の多くの影響は循環系補償を制限することができる。それにもかかわらず、共通経路は、酸素消費量負債の量が臓器不全及び転帰に関するということである。その上、酸素負債は、致命的及び非致命的臓器不全の両方で観察される最短循環系イベントである。

組織オキシジェネーション及び微小血管機能の評価方法及び器具で大きな進展があった。酸素消費量測定は、経皮的、結膜、及び皮下酸素センサーを用いた組織酸素圧測定と一致する。これらの研究により、臓器不全及び死亡をもたらす初期基礎的生理学イベントとしての組織低酸素をサポートする証拠が加えられる。増加した心拍出量、酸素運搬、及び酸素消費量は、基礎的組織低酸素への生理学補償をすることができる。

適当な組織オキシジェネーションの維持管理は、現在、集中治療室で重要と認識されている。静脈酸素飽和度又は中心静脈酸素飽和度を混合することにより取得された静脈酸素測定法は、多種類のショックにおいて、組織オキシジェネーションの適性のために有効な間接的測定器を提供する（Reinhart, K., and F. Bloos. 2005. The value of venous oximetry. Curr Opin Crit Care 11:259-263）。直接的な組織内灌流モニタリング用のより最近の方法が、開発されてきた（Moore, F. A., T. Nelson, B. A. McKinley, E. E. Moore, A. B. Nathens, P. Rhee, J. C. Puyana, G. J. Beilman, and S. M. Cohn. 2008. Massive transfusion in trauma patients: tissue hemoglobin oxygen saturation predicts poor outcome. J Trauma 64:1010-1023）。組織ヘモグロビン酸素飽和度（ＳｔＯ_２）から由来する近赤外線分光分析は、不良転帰を有する外傷患者の早い段階での予測でとりわけ有効である。実は、ＳｔＯ_２は、前記患者の大きな研究の一つにおいて、不良転帰（多臓器不全症候群又は死亡）の唯一の矛盾のない予測因子であった。低いＳｔＯ_２は、大量輸液を必要とされている患者を同定し、持続性の低いＳｔＯ_２は、不良転帰を有する運命にある患者を同定した。最終目的は、高い危険を有する患者をできるだけ早く特定し、新しいストラテジーを開発し、転帰を改善することである。

貧血症
貧血症は、赤血球の正常数（ＲＢＣ）における減少として、又は血液中ヘモグロビンの正常の質より低い質として定義することができる。貧血症は、血液の酸素運搬能低下を引き起こす。これは、補償可能であるが、しかし、なおも蓄積を減少し、病気に冒された患者の、心臓発作及び命に関わる他の合併症のリスクを増加させる。外傷、出血又は他の原因による貧血症は、集中治療室に入院する病気患者に決定的に共通する。疾患は、代謝要求を増加させるので、重篤な疾病においては、貧血症の影響が増加する（Vincent, J. L., J. F. Baron, K. Reinhart, L. Gattinoni, L. Thijs, A. Webb, A. Meier-Hellmann, G. Nollet, and D. Peres-Bota. 2002. Anemia and blood transfusion in critically ill patients. JAMA 288:1499-1507）。瀕死状態にある貧血症の多くの原因の中で、いくつかのもっとも重要な原因は、感染（セプシスを含む）、明白な血液の喪失もしくは潜血の喪失（頻回採血を含む）、内因性エリスロポエチンの生産減少、及び免疫関連機能的鉄の欠乏である。しかしながら、重症患者の罹患率及び死亡率における貧血症の特異的影響は、この患者達における最適ヘモグロビンレベルのように、完全に理解されないままである。健康な個人において、例えば、血液によって運ばれた酸素約２５％のみを、血液の酸素運搬能の著しい蓄積を示しながら、身体を通して一周する間に抽出する（正常混合した静脈酸素飽和度がおおよそ７５％である）。このことは、血液の酸素運搬能の有意な蓄積を意味する。しかしながら、重症の貧血患者は、蓄積を使用することができないと思われるので、健常人によっては良好に許容されるであろうヘモグロビンレベルに苦労することがある。

組織に酸素を運搬するために、ＲＢＣは、毛細管直径が３〜８μｍに変わることができる微小循環系を通過しなければならない。８μｍのＲＢＣをそれらの下位の管に移動するには、変形能を保有しなければならない。この変形能は、表面積−用量（area-volume）比、膜弾性、及び細胞内粘着性を含むいくつかの要因に依存している。これらの特性を維持するために、ＲＢＣｓは、Embden-Meyerhoff経路（Embden-Meyerhoff pathway）を介する高エネルギーアデノシン三リン酸（ＡＴＰ）の生成及びグルコースの異化作用に依存する。通常の凹凸型及び変形能の損失は、ＲＢＣの効力を弱め、酸素を運び、微小循環系を介して組織から二酸化炭素を除去する。これらの老化現象を示すＲＢＣ及び不十分な可塑性細胞を、脾循環を通過するように、その循環から除去する（Tinmouth, A., D. Fergusson, I. C. Yee, and P. C. Hebert. 2006. Clinical consequences of red cell storage in the critically ill. Transfusion 46:2014-2027）。

従って、貧血症は、組織への酸素の不十分な送達のただ一つの原因ではない。多様で重大な疾患のプロセスは、ＲＢＣ変形能及び微小循環血流量を害する可能性があり、組織オキシジェネーションに劇的に影響を及ぼす。この状況において、増加した血管付着を有する、変形性が貧弱な２，３−ジホスホグリセート枯渇保管ＲＢＣ(2,3-diphosphoglycerate-depleted stored RBCs)の輸液は、以前から存在している微小循環不全を潜在的に悪化させる可能性があり、更に組織内灌流を損なう可能性がある。入手可能な証拠は、保存したＲＢＣの輸血が、微小循環の流れ及び酸素利用に対して、特に脆弱な患者に、悪影響を有する可能性があるということを示唆する。

微小血管修正のその他の原因
微小血管又は微小血管修正は、多くの他の環境で発見されている（De Backer, D., J. Creteur, M. J. Dubois, Y. Sakr, and J. L. Vincent. 2004. Microvascular alterations in patients with acute severe heart failure and cardiogenic shock. Am Heart J 147:91-99）。微小血管血流修正は、心不全の患者において頻繁に観察され、生存しない患者においてより深刻である。たとえ組織が不完全に灌流するとしても、血圧及び血液酸素は、早期敗血性ショックを有する人々において正常である可能性がある。それらの患者の微小循環の機能停止は、組織を通過せずに動脈から静脈まで血液の短絡(shunting)をすることによって隠される（conceal）。ノルエピネフリンによる６５〜８５ｍｍＨｇの平均動脈圧を増加させることは、微小血管血流に変化がないまま、心係数で増加することと関係がある（Sakr, Y., M. Chierego, M. Piagnerelli, C. Verdant, M. J. Dubois, M. Koch, J. Creteur, A. Gullo, J. L. Vincent, and D. De Backer. 2007. Microvascular response to red blood cell transfusion in patients with severe sepsis. Crit Care Med 35:1639-1644）。

微小血管修正を高リスク手術と関連させて観察する。高リスク非心臓手術を受けた患者において、Jhanjiら（Jhanji, S., C. Lee, D. Watson, C. Hinds, and R. M. Pearse. 2009. Microvascular flow and tissue oxygenation after major abdominal surgery: association with post-operative complications. Intensive Care Med 35:671-677）は、灌流した毛細血管の密度及び割合が、術後経過が無事であった患者１１人より、その後術後合併症を発症した患者１４人において低かったことを観察した。皮下の組織オキシジェネーション及びレーザードップラー皮膚血流は、前期グループ間で差異がなかった。これにより、不均一灌流がさらに検出され、これらの方法の感度の欠如が強調される。興味深いことに、グループ間での全球酸素運搬において、重要な相違点はなかった。また、微小血管修正は、心肺バイパス法による又はよらない心臓の手術を受ける患者において起こることがある。非心臓手術などの場合、手術微小血管修正の重症度は、術後の臓器機能不全の重症度及びピーク乳酸濃度と関連する（De Backer, D., G. Ospina-Tascon, D. Salgado, R. Favory, J. Creteur, and J. L. Vincent. 2010. Monitoring the microcirculation in the critically ill patient: current methods and future approaches. Intensive Care Med.）。

赤血球流動学は、急性疾患、例えば、外傷を有する、あるいは外傷、感染症、術後状態、脳内出血が原因の急性疾患又は慢性疾患例えば糖尿病もしくは末期腎不全を原因とする患者を含む、様々な疾患において変化する可能性がある。多変量解析は、基礎病理（セプシス、急性炎症状態、糖尿病、末期腎不全）がこれらのＲＢＣ形状異常の主要な原因であることを証明した（Piagnerelli, M., K. Zouaoui Boudjeltia, D. Brohee, A. Vereerstraeten, P. Piro, J. L. Vincent, and M. Vanhaeverbeek. 2007. Assessment of erythrocyte shape by flow cytometry techniques. J Clin Pathol 60:549-554）。

これら微小血管修正の血行動態最適化は、高リスク手術患者の転帰を改善することを示している。広範囲の血行動態及び微小血管灌流の関係は、非常に緩やかであるが、広範囲の血行動態を証明することを目指した介在は、微小血管効果を有しており、この微小血管効果は、広範囲の血行動態における変化とは独立した効果によって媒介されることができる。

要約すると、微小血管修正は重病患者で頻繁に観察される。これらの修正の特徴は、非灌流であるが高灌流に非常に近い毛細血管による灌流の不均質な増加および毛細血管密度での減少にある。灌流での不均質減少は、不均一に減少した灌流よりも耐容性が良好でない。

微小血管機能の評価
前記に記載された貧血症及びその他の状態が、組織への不十分な酸素運搬をもたらすので、蘇生中に輸液を必要とするかどうか決定する際に、ヘモグロビンよりもむしろ、またはヘモグロビンに加えて、患者の組織オキシジェネーション状況を監視することが好ましい。これは、代謝マーカー（塩基過剰／欠乏及びラクテート）（これは、間欠手段であり、患者の現状を示すものでないことがある）の監視により、そして中心静脈又は混合静脈酸素飽和度の侵襲的な監視により、対応されてきた。

ヒトの微小循環をより直接的に評価するために、血管閉鎖試験を有する新しい技術、例えば直接的ビデオ顕微鏡又は近赤外線分光分析が、最近開発されてきた。直接的ビデオ顕微鏡の可視化が微小循環の現状を評価するのに対し、血管閉鎖試験は、微小血管蓄積を評価する。皮膚における酸素圧の測定（ＴｃＰＯ_２）は、不十分な血流は、足で起こる末梢血管疾患と同様に、組織オキシジェネーションの評価において有益である（Wattel, F., D. Mathieu, and R. Neviere. 1991. Transcutaneous oxygen oressure measurements: A useful technique to appreciate the oxygen delivery to tissues. J Hyperbaric Medicine 6:269-282; Rossi, M., and A. Carpi. 2004. Skin microcirculation in peripheral arterial obliterative disease. Biomed Pharmacother 58:427-431）。

直接的顕微鏡イメージング及びビデオ顕微鏡法は、ヒトにおける微小血管機能評価方法として開発された（Sakr, Y., M. Chierego, M. Piagnerelli, C. Verdant, M. J. Dubois, M. Koch, J. Creteur, A. Gullo, J. L. Vincent, and D. De Backer. 2007. Microvascular response to red blood cell transfusion in patients with severe sepsis. Crit Care Med 35:1639-1644）。顕微鏡プローブは、血管が表面付近にある舌下に設置され、微小血管活動は、ビデオにより記録される。コンピューターは、微小循環系の様々なパラメーターを計算する。この技術的微小血管機能の使用を、セプシスの重症患者のグループで研究した。ＲＢＣ輸液は、舌下の微小血管血流に対して理解しやすい結果を生じなかった。しかしながら、そこには、考慮すべき個人間の変動性があった。重要なことに、二分する反応、すなわち、ベースラインで変化した灌流の患者における舌下の微小血管灌流での改善及び保存したベースライン灌流の患者における舌下の微小血管灌流での悪化があった。内因的ＲＢＣ変形能は、微小血流での重大な要因であると考えられる。また、ビデオ顕微鏡により、低流状態、例えば細動脈での段階的減少と関連する出血又は心臓性ショックは、いくつかの毛細血管が流量を減少させながら灌流したままである一方、他の毛細血管を閉鎖する結果として機能的毛細血管密度における実質的減少と関連することが証明された（De Backer, D., J. Creteur, J. C. Preiser, M. J. Dubois, and J. L. Vincent. 2002. Microvascular blood flow is altered in patients with sepsis. Am J Respir Crit Care Med 166:98-104）。機能的毛細血管密度における減少の重症度は、不良転帰と直接的に関連している。広範囲の流量が回復するときに、微小循環は、再灌流と関連している炎症反応の結果としてより不均一になった。これらの修正は、広範囲の血行力学変数若しくは昇圧薬の使用により影響を受けることがなく、アセチルコリンの局所適用で完全に回復した。また、微小循環は敗血性ショックの生存者において改善したが、急性循環器不全によって死亡した患者又はショック解消後の多臓器不全を伴って死亡した患者においては失敗することが証明されている。

微小循環を評価する別の方法は、近赤外分光法（ＮＩＲＳ）である。これは、組織中筋肉深さ１ｃｍにおいてヘモグロビン飽和度を計測する。プロトコル駆動蘇生（protocol-driven resuscitation）において、ＳｔＯ_２と酸素運搬との間で有意な相関関係がある。外傷患者１５０人の初期蘇生中の観察実験的分析において、ＮＩＲＳがショックの重症度と相関するということを発見し、重症度判定における塩基欠乏より正確であるということを発見した（Moore, F. A., T. Nelson, B.A. McKinley, E. E. Moore, A. B. Nathens, P. Rhee, J. C. Puyana, G. J. Beilman, and S. M. Cohn. 2008. Massive transfusion in trauma patients: tissue hemoglobin oxygen saturation predicts poor outcome. J Trauma 64:1010-1023）。別の新しい多角的検査は、重症外傷患者において組織オキシジェネーションの見解(reading)をあらかじめ収集した。この研究は、ＮＩＲＳで計測して、連続組織オキシジェネーションを発見し、それは多臓器不全の前兆であり、塩基欠乏での死因であった（Kiraly, L. N., S. Underwood, J. A. Differding, and M. A. Schreiber. 2009. Transfusion of aged packed red blood cells results in decreased tissue oxygenation in critically injured trauma patients. J Trauma 67:29-32）。また、この研究により、組織への酸素運搬増加の主な目的を達成するための輸血の不能が確認される、ＳｔＯ_２を増加しなかったＲＢＣｓの輸血を示した。ＳｔＯ_２は、外傷患者における様々な臨床試験で高陰性適中率を有することを示した。ショックのリスクが重大であると考えられている患者において、ＳｔＯ_２を７５％以上に維持した患者は、緊急診療部への到着の最初の１時間に、多臓器機能不全を発症しない確率が９１％であり、そして生存の確率が９６％あった（Moore, F. A., T. Nelson, B. A. McKinley, E. E. Moore, A. B. Nathens, P. Rhee, J. C. Puyana, G. J. Beilman, and S. M. Cohn. 2008. Massive transfusion in trauma patients: tissue hemoglobin oxygen saturation predicts poor outcome. J Trauma 64:1010-1023）。

微小循環を評価するために使用される診断ツールは、灌流の不均質に気付くことができることが好ましい。これは、手持ち式顕微鏡ビデオ技術で達成されることが最も良い。ＮＩＲＳを有する血管閉鎖試験の使用は、微小血管機能の別の重要であるが異なる側面である微小血管再活動を試験する。

輸液
輸血は、２０世紀の医療における偉業の一つである。ＲＢＣ輸液は、多くの重症患者の治療中に採用される救命療法であり、血液不足を置換え、重要臓器への酸素運搬を維持する。輸液の目的は、組織への酸素運搬の改善によってヘモグロビン濃度を増加することである。ＲＢＣ輸液は、通常、組織への酸素運搬を増加する試み、次に組織オキシジェネーションの改善として、重症医療の場で使用される。この治療的なアプローチの原理は、ヘモグロビン中の増加が、血液の酸素運搬能力を増加し、従って運搬依存的組織へのより多くの酸素運搬を提供することである（Napolitano, L. M., and H. L. Corwin. 2004. Efficacy of red blood cell transfusion in the critically ill. Crit Care Clin 20:255-268）。これは、急性出血を罹患する人々の多くの生命を救っている。また、血液製剤の輸注は、多くの外科手術の間においても、そして用量の置換え及び血液酸素運搬能力の増加の目的を有する、貧血症又が他の状態の人々においても、一般的になった（O'Keeffe, S. D., D. L. Davenport, D. J. Minion, E. E. Sorial, E. D. Endean, and E. S. Xenos. Blood transfusion is associated with increased morbidity and mortality after lower extremity revascularization. J Vasc Surg 51:616-621, 621 e611-613）。輸液の必要な患者人口は、長年確実に前進しており、多発性併発状態の高齢患者は、高いレベルの治療が必要である。

ＲＢＣ輸液は、一般的に、貧血症の重症患者における酸素運搬を改善するために使用される。しかしながら、前記の議論のとおり、細胞への酸素利用率を測定するいくつかの要因を、ヘモグロビンレベルによって確実に評価することはできない。それに加えて、不均一流量分布、フォーレウス効果、及び管腔グリコカリックスとプラズマ高分子との間の相互作用の結果として、ヘマトクリット値は、大動脈及び静脈におけるよりも、毛細血管において低い。さらに、輸血したＲＢＣｓのレオロジー特性は、変化させることができる。とりわけ、ＲＢＣ変形能における減少は、ＲＢＣ保存の間又は特定の疾患で生じる可能性がある。また、これは、微小血管血流に不利な影響を与える可能性がある。出血性ショックのラットモデルにおいて、保存したＲＢＣｓの輸血は、清潔な血液細胞と対照的に微小循環オキシジェネーションを再保存しなかった。さらに、ＲＢＣ変形能は、すでにセプシスにおいて変化し、変化したＲＢＣｓの輸血の有益な効果は、より限定される（Piagnerelli, M., K. Zouaoui Boudjeltia, D. Brohee, A. Vereerstraeten, P. Piro, J. L. Vincent, and M. Vanhaeverbeek. 2007. Assessment of erythrocyte shape by flow cytometry techniques. J Clin Pathol 60:549-554）。

輸液が急性血液喪失以外の状態のために使用される多くの場合において、その有効性を定めるのは困難である。ヘモグロビン濃度、酸素飽和度及び心拍出量の生産のために、引例数として全身酸素運搬を計算することができる。しかしながら、これは、最も必要とする、組織への酸素の運搬を反映することができない。さらに、細胞呼吸の組織特異的測定器ならびに酸素運搬及び利用の妥当性の固有の困難性がある。簡単に言うと、全ての患者における輸液の有効性を確定する良い方法はない。結果として、その機能にほとんど関係がないけれども、輸液した血液の臨床的有効性の現在の基準は、物理的及び生化学的な特徴に焦点を当てている。臨床診療にて、医師は、ヘモグロビン濃度を信頼し、オキシジェネーションの他のおおよその標識、例えば、混合した静脈血酸素及びラクテートに変え、輸液が有効であるかどうかを判断する。残念ながら、最新の科学出版物は、輸血したＲＢＣが酸素の運搬、特に小循環の異常を有する、危険にさらされた重症患者において無効である可能性があることを証明している（例えば、Tinmouth, A., D. Fergusson, I. C. Yee, and P. C. Hebert. 2006. Clinical consequences of red cell storage in the critically ill. Transfusion 46:2014-2027参照）。

最新の研究では、外傷患者が輸血された時に彼らのＳｔＯ_２を測定した。輸液は、いずれの患者においてもオキシジェネーションを増加しなかった。実際には、それは、古いＲＢＣを受けとっている患者において末梢組織オキシジェネーションの減少を引き起こした。これにより、輸液が、外傷患者における組織オキシジェネーションの改善には効果がないことが立証され、保存血液が、実際には末梢血管系及び酸素運搬を悪化させる可能性があることが示唆された（Kiraly, L. N., S. Underwood, J. A. Differding, and M. A. Schreiber. 2009. Transfusion of aged packed red blood cells results in decreased tissue oxygenation in critically injured trauma patients. J Trauma 67:29-32）。

輸液がリスクと関連する可能性は、公知である。最も差し迫った危険、溶血性輸液反応は、血液型判定及び整合（blood typing and matching）の進歩により、ほぼ撲滅されている。他の成分へのアレルギー反応は、典型的には、抗ヒスタミン剤及びステロイドの服用で適切に抑制されている。感染性因子の伝染の減少における劇的な改善は、試験の改善及びドナー選択方法に由来している。現在、この改善は、他の深刻な危険に着目している。ＲＢＣ輸液は、珍しく、場合によって実際より少ない報告ではあるが、輸血関連急性肺損傷（ＴＲＡＬＩ）の誘導を含む、副作用を引き起こす可能性がある。急性肺損傷（ＡＬＩ）及び／又は急性呼吸促迫症候群（ＡＲＤＳ）と同様に、ＴＲＡＬＩは、低酸素血と不整合である灌流への換気、浮腫形成、及び肺内皮の増加した浸透性に由来すると思われる。ＴＲＡＬＩでは、ＲＢＣユニットの保管中に放出される抗体又は生物活性物質により活性化した、白血球による肺血管透過性の上昇は、肺内皮への主な「ｈｉｔ」に重ね合わせることができる。しかしながら、輸液による循環過負荷（ＴＡＣＯ）との区別と同様に、ＴＲＡＬＩの進行及び特徴は、不完全に理解されたままである。ＴＡＣＯにおける肺水腫は、ＲＢＣ輸液後の循環血漿量過多状態用に静水圧の上昇の結果であると考えられる。しかしながら、ＴＲＡＬＩとＴＡＣＯを見分ける歩哨特性（sentinel feature）はない（Cornet, A. D., E. Zwart, S. D. Kingma, and A. B. Groeneveld. Pulmonary effects of red blood cell transfusion in critically ill, non-bleeding patients. Transfus Med. 2010 Aug. 1; 20(4):221-6）。

したがって、一見したところ、物事がうまく進んでいるように見えるときでさえ、輸液は、所望の効果を生み出すことができず、さらに疾患の悪化又は早死にを引き起こす可能性があるという意識の向上がある。輸血した患者におけるより悪い転帰は、様々な状況、例えば重症患者、高齢患者、心臓外科／外傷／整形外科手術患者、及び急性冠状動脈の患者にて観察される。いくつかの研究で、同種血輸血を受け取っている患者は、輸血していない群と比較した、高い死亡率、集中治療室（ＩＣＵ）入院の高いリスク、長い入院及びＩＣＵ滞在、高い術後感染率、成人呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）発達の高いリスク、歩行に有する長時間、心房性細動の高い発症率、並びに虚血性転帰の高いリスクを有している（O'Keeffe, S. D., D. L. Davenport, D. J. Minion, E. E. Sorial, E. D. Endean, and E. S. Xenos. Blood transfusion is associated with increased morbidity and mortality after lower extremity revascularization. J Vasc Surg 51:616-621, 621 e611-613）。さらに加えて、戦闘における死傷者における同種の輸血は、悪化した創傷治癒、増加した術中感染率、及び資源活用の増大と関連している（Dunne, J. R., J. S. Hawksworth, A. Stojadinovic, F. Gage, D. K. Tadaki, P. W. Perdue, J. Forsberg, T. Davis, J. W. Denobile, T. S. Brown, and E. A. Elster. 2009. Perioperative blood transfusion in combat casualties: a pilot study. J Trauma 66:S150-156）。

また輸血は、ショック指数及び傷害度の調整後の、鈍的肝臓（blunt liver）及び脾臓傷害の患者における死亡率及び病院滞在の長さの強い独立予測因子である。輸液と関連した死亡リスクは、動作不能に管理された患者のサブセットで最も高かった（Robinson, W. P., 3rd, J. Ahn, A. Stiffler, E. J. Rutherford, H. Hurd, B. L. Zarzaur, C. C. Baker, A. A. Meyer, and P. B. Rich. 2005. Blood transfusion is an independent predictor of increased mortality in nonoperatively managed blunt hepatic and splenic injuries. J Trauma 58:437-444; discussion 444-5）。一般的に、ＡＰＡＣＨＥＩＩ（客観的な侵襲重症度スコア法（Acute Physiology and Chronic Health Evaluation II）若しくはセプシスに関する臓器不全評価（ＳＯＦＡ）スコアによる測定のとき、重症患者であればあるほど、より多くのＲＢＣ輸液を受け取った。しかしながら、たとえベースラインヘモグロビンレベル及び病気の重症度の補正後でさえ、より多くのＲＢＣ輸液が、悪化した臨床転帰と独立的に関連した（Napolitano, L. M., and H. L. Corwin. 2004. Efficacy of red blood cell transfusion in the critically ill. Crit Care Clin 20:255-268）。無作為対照化試験により、リベラル輸血ストラテジー（輸血トリガー１０ｇ／ｄＬを有するヘモグロビン１０〜１２ｇ／ｄＬ）と拘束性輸液ストラテジー（輸液トリガー７ｇ／ｄＬを有するヘモグロビン７〜９ｇ／ｄＬ）とを比較した。リベラル輸液アーム（liberal transfusion arm）における患者は、有意に、より多くのＲＢＣ輸液を受け取った。全体の院内死亡率は、有意に、制限戦略グループにおいてより低下した（Napolitano, L. M., and H. L. Corwin. 2004. Efficacy of red blood cell transfusion in the critically ill. Crit Care Clin 20:255-268）。

しかしながら、輸液は、外傷の患者の治療においてとても一般的である。典型的に、輸液はまず、急性血液損失の置き換え用に使用される。治療行程の後で、患者はしばしば、低下したヘマトクリット値のために輸液を受ける。このシナリオでの治癒は、酸素運搬能を増加することである。しかしながら、組織オキシジェネーションでの保存ＲＢＣ輸液の実際の効果は、定着していない。今までの研究は、混合した結果を有する動物モデルで行われていた。ポスト損傷期間（the post injury period）での輸液及び他の測定を介して全身の酸素運搬を伸ばすストラテジーは、幅広く採用された。それにもかかわらず、転帰研究は、期待はずれであった。実際に、多様な回顧的研究は、輸血、多臓器不全、及び死の間の関連を示している（Kiraly, L. N., S. Underwood, J. A. Differding, and M. A. Schreiber. 2009. Transfusion of aged packed red blood cells results in decreased tissue oxygenation in critically injured trauma patients. J Trauma 67:29-32）。下肢血管再生の手術を受ける患者においては、手術中の輸血を受けた後、術後死亡、肺疾患、及び感染合併症の高いリスクがある。心臓手術患者における輸液は、増加した死亡率、術後感染の高発生率、長期呼吸補助、術後感染の高リスク、及び腎不全の高リスクと関連する。同様に、救命救急診療患者において、輸液は、増加した全体及びＩＣＵ１４日死亡率、より高い２８日死亡率、長期滞在、ＡＲＤＳ発達の高リスク、及び血流感染の高発生率と関連している（O'Keeffe, S. D., D. L. Davenport, D. J. Minion, E. E. Sorial, E. D. Endean, and E. S. Xenos. Blood transfusion is associated with increased morbidity and mortality after lower extremity revascularization. J Vasc Surg 51:616-621）。

オキシジェネーションの減少が酸素−積載量の理論的な増加を考慮して直観に反したようである可能性にもかかわらず、１つの研究により、ＮＩＲＳを使用し、３週間以上保存した、赤血球濃厚液を受けている患者における組織オキシジェネーションの大きな減少が証明された（Kiraly, L. N., S. Underwood, J. A. Differding, and M. A. Schreiber. 2009. Transfusion of aged packed red blood cells results in decreased tissue oxygenation in critically injured trauma patients. J Trauma 67:29-32）。さらに、より新しい血液の輸液は、組織オキシジェネーションを増加させることができなかった。いくつかの潜在的メカニズムにより、これらの発見が説明可能である。最近の研究により、保管後の赤血球濃厚液における大きな変化が証明された。具体的には、赤血球保管の後、Ｓ−ニトロソ・ヘモグロビン濃度が急速に下降することが注目された。減少した濃度は、血管拡張を局部的に制御する能力を制限する。減少した飽和の状況で、保存された細胞は、増加する流量によって補償することが可能でないと思われる。赤血球の分析は、遊離ヘモグロビンをもたらす。遊離ヘモグロビンは、局所血管拡張を妨げている一酸化窒素を取り出す。これは、輸液および縮小した臓器機能および死亡率の間の関連を証明する、多くの研究のうちの１つである。

輸血が有害事象をもたらすことによるメカニズムは、不完全に理解されており、そして多因子性である。輸血の免疫抑制性効果は、感染のリスクの観察された増加に関与している可能性がある。輸血は、感染に対する独立危険因子であることが示された。それに加えて、輸血された血液は、実際のところ、最もそれを必要とする組織における微小循環の機能を危機にさらすことができる。さらにまた、外傷の後の最初の２４時間におけるアロジェニックな輸血は、増加した全身性炎症反応症候群（ＳＩＲＳ）および死と関係している（Dunne, J. R., D. L. Malone, J. K. Tracy, and L. M. Napolitano. 2004. Allogenic blood transfusion in the first 24 hours after trauma is associated with increased systemic inflammatory response syndrome (SIRS) and death. Surg Infect (Larchmt) 5:395-404）。有力な証拠により、保存されたＲＢＣが、とりわけ脆弱な患者において、微小循環の流れおよび酸素利用に対する悪影響を有する可能性を最近得た（Tinmouth, A., D. Fergusson, I. C. Yee, and P. C. Hebert. 2006. Clinical consequences of red cell storage in the critically ill. Transfusion 46:2014-2027）。ＲＢＣ輸液はオキシジェネーションを減少し、それによって、様々な重病患者人口、出血していない患者、事前の心肺状況からの独立性、及びＲＢＣ保管時間において、用量依存的及び過渡的に、肺損傷スコアを増加させる（Cornet, A. D., E. Zwart, S. D. Kingma, and A. B. Groeneveld. Pulmonary effects of red blood cell transfusion in critically ill, non-bleeding patients. Transfus Med. 20:221-226, 2010）。

現在のプラクティスにおいて、ＲＢＣを収集の後最大４２日間輸液することができる。最近の文献は、ＲＢＣの年齢が合併症の一因となると報告した。系統的文献レビューは、成人の患者における輸血の後、転帰上のＲＢＣ世代の効果を評価した２４の研究を確認した。この結果は矛盾している。いくつかの研究は、輸液されたＲＢＣの年齢が、輸液を受ける成人患者の死亡及び罹患率の一因である可能性を、その他はそうでないことを示唆している（Lelubre, C., M. Piagnerelli, and J. L. Vincent. 2009. Association between duration of storage of transfused red blood cells and morbidity and mortality in adult patients: myth or reality? Transfusion 49:1384-1394）。報告の多くは、小さく、観察的なコーフォート、単一中心研究であり、これは、ＲＢＣ世代を報告する方法における異質の数および変化であった。それにもかかわらず、ＲＢＣの長期にわたる保管は、輸血の後、臨床転帰に不利に影響を与える可能性があるという無視できない兆候がある。ラットの研究により、長期にわたる保管の後のＲＢＣの輸血が、鉄分および炎症によってもたらされる有害な影響をもたらすことが報告された（Hod, E. A., N. Zhang, S. A. Sokol, B. S. Wojczyk, R. O. Francis, D. Ansaldi, K. P. Francis, P. Della-Latta, S. Whittier, S. Sheth, J. E. Hendrickson, J. C. Zimring, G. M. Brittenham, and S. L. Spitalnik. Transfusion of red blood cells after prolonged storage produces harmful effects that are mediated by iron and inflammation. Blood. 2010 May 27; 115(21):4284-92）。人々における有力なデータもある。１４日齢（１１．７の±１ユニット対８．７の±０．７ユニット、ｐ＝０．０２）よりも、又は２１日齢（９．９の±１．０ユニット対６．７の±０．８ユニット、ｐ＝０．０２）よりも期間が経過したＲＢＣのユニットを受けた、主要な感染症（ｎ＝３２、５１％）を発症した患者は、彼らの全体の初期輸血の必要性が感染（１２．８の±０．９対１０．４の±０．８、ｐ＝０．０４）のない患者より高かった。潜在的交絡因子用に制御する多変量解析において、１４および２１日より古いユニットは、主要な感染症に対する独立危険要因のままだった（Lelubre, C., M. Piagnerelli, and J. L. Vincent. 2009. Association between duration of storage of transfused red blood cells and morbidity and mortality in adult patients: myth or reality? Transfusion 49:1384-1394）。長期にわたる期間（しかし、現在認められている最大の許容された蓄積時間の４２日以内）で保存される血液の輸血は、合併症のリスクの増加ならびに心臓手術を受けている患者及びその他の患者人口における生存者の減少と結びついている。最近の研究では、外傷患者が輸血されたときに、彼らのＳｔＯ_２を測定した。輸液は、組織オキシジェネーションを決して増加させず、実際に、３週間以上経過したＲＢＣを受けている患者の組織オキシジェネーションを減少させた。保存された血液における要因が末梢血管系および酸素運搬に影響することができることが大いに示唆されている（Kiraly, L. N., S. Underwood, J. A. Differding, and M. A. Schreiber. 2009. Transfusion of aged packed red blood cells results in decreased tissue oxygenation in critically injured trauma patients. J Trauma 67:29-32）。

身体からの除去の後に、そして保管の付加的な効果により、ＲＢＣは、患者の生存能力および機能に不利な影響を与える、生化学的および生体力学的変化（多数不可逆的）を受ける。これらの不利な変化は、脂質の転移及び酸化、タンパク質の損失、ならびにＡＴＰ及び２，３−ジホスホグリセレートの喪失を含む。保管において、ＲＢＣは、増加した剛性の一因となっている、小嚢を流すことおよびその他のプロセスを通してそれらの膜の欠陥を連続的に得る。さらに、保管中に、生物活性副生成物およびイオン（ヘモグロビン、脂質およびカリウム）（これらのいくつかは炎症誘発性効果を有する）が、ＲＢＣから放出され、臓器提供者において拒絶反応が起こる可能性がある保存された血液ユニットに蓄積される。赤血球変形能および凝集は、保管の後有意に影響を受けることも示した。これらのパラメーターは、赤血球の能力を妨げ、減少した局部的酸素送出をもたらす微小循環系を横断する（Kiraly, L. N., S. Underwood, J. A. Differding, and M. A. Schreiber. 2009. Transfusion of aged packed red blood cells results in decreased tissue oxygenation in critically injured trauma patients. J Trauma 67:29-32）。これらの変化は集合的に「貯蔵損傷」と呼ばれている。長期にわたる期間（しかし、現在認められている最大の許容された蓄積時間の４２日以内）保存される血液の輸血は、心臓手術を受けている患者及びその他の患者人口における合併症のリスクの増加ならびに生存者の減少と結びついている（O'Keeffe, S. D., D. L. Davenport, D. J. Minion, E. E. Sorial, E. D. Endean, and E. S. Xenos. Blood transfusion is associated with increased morbidity and mortality after lower extremity revascularization. J Vasc Surg 51:616-621）。外因的なＲＢＣ変形能は、微小血管血流において重要な要素と考えられている。ＲＢＣ輸液は、おそらく固定されたＲＢＣをより機能的又はより機能不全でない外因性ＲＢＣと置き換えることによって、セプシス患者におけるＲＢＣ変形能を改善した。それ故に、保管によりＲＢＣ変形能が損なわれている患者において実行されるときに、輸液は有害である可能性がある。これにより、なぜ、ＲＢＣ輸液がベースラインで基本的に正常であるときに舌下微小循環を減少させることができ、ＲＢＣ輸液がベースラインで減少するときに舌下微小循環を改善することができるかについて説明することができる（Sakr, Y., M. Chierego, M. Piagnerelli, C. Verdant, M. J. Dubois, M. Koch, J. Creteur, A. Gullo, J. L. Vincent, and D. De Backer. 2007. Microvascular response to red blood cell transfusion in patients with severe sepsis. Crit Care Med 35:1639-1644）。

要約すると、それは、以下：（１）ＲＢＣ輸液は、全体的に又は微小循環のレベルで、一貫して重症患者の組織酸素消費量を改善せず；（２）ＲＢＣ輸液は、重病者における臨床転帰における改善と関連せず、一部の患者においてより悪い転帰をもたらす可能性があり；（３）ＲＢＣ輸液で改善される患者を同定する特有の要因は、同定するのが困難であり；そして、（４）ＲＢＣ輸液の効力の欠如は、保管時間、保存されたＲＢＣの増加した内皮付着力、保存された血液の遊離ヘモグロビンによって結合している一酸化窒素、ドナー白血球、宿主の炎症性反応に関連があり、赤血球変形能が減少したことを示した。

従って、新技術は、ＲＢＣ輸注の安全性および有効性を改善するために必要である。また、新技術は、それらが効果的でないか潜在的に有害でさえあることを示した条件下で、ＲＢＣ輸液を置き換えるために必要である。

貧血症および輸血に関連したリスクのため、重病者における貧血症の別の治療例を調査した。多くの効果が、代用血液を開発するために３０年以上調査された。挑戦された最初の代用血液は、高い酸素溶解度を有する化学薬品であるペルフルオロカーボンであった。ペルフルオロカーボン（Ｆｌｕｏｓｏｌ−ＤＡ２０％）のエマルジョンは、広範囲で研究されており、血管形成術の間、カテーテルによる酸素の運搬用に米国で承認されていた。しかしながら、それが充分な酸素を担持しなかったので、このエマルジョンは、血液の代用として承認されなかった（Castro, C. I., and J. C. Briceno. 2010. Perfluorocarbon-based oxygen carriers: review of products and trials. Artif Organs 34:622-634）。ペルフルオロカーボン、修正ヘモグロビン、または他の物質を使用した他の多くのアプローチが開発されたが、有効性または毒性の不足のため、いずれも臨床試験において進行しなかった（Lowe, K. C. 2001. Substitutes for blood. Expert Opin Pharmacother 2:1057-1059）。

他のアプローチである、ヒト組換え型エリスロポエチン（ｅｐｏｅｔｉｎａｌｆａ）の投与は、網状赤血球数及びヘマトクリット値を増やし、重症患者に必要とされている、輸血された血液のユニットの総合数を減少させることを示している（Vincent, J. L., J. F. Baron, K. Reinhart, L. Gattinoni, L. Thijs, A. Webb, A. Meier-Hellmann, G. Nollet, and D. Peres-Bota. 2002. Anemia and blood transfusion in critically ill patients. JAMA 288:1499-1507）。しかしながら、これは、危機の時間中の、組織への改善された酸素運搬の必要性に対処していない。貧血症、疾患及び輸液のための血液の保管の全ては、最も必要とされている能力である、組織に酸素を運搬する能力があまり働かないように、赤血球細胞を変化させる。それから充分な酸素の欠乏は、臓器不全および／または死をもたらすオキシジェネーションの更なる減少を引き起こしつつ、組織、特に微小循環系に更に損傷を与える。

従って、必要なことは、ＲＢＣの失われた柔軟性を有する重症患者の微小循環系を通して組織に対する酸素の運搬を改善し；剛性化されたＲＢＣの柔軟性を修復して、微小循環系を通してそれらの移動を容易にし；ショックの発症を防ぐことによって、ショックのリスクがある患者における組織の正常なオキシジェネーションを維持し；限局性組織虚血、例えば鎌状赤血球病の危機、及びこのことにより合併症の進行を防いでいる末梢動脈疾患の急性肢症候群によって引き起こされる疾患のリスクがある患者における組織の正常なオキシジェネーションを維持し；ＲＢＣ輸液の安全性および有効性を改善し；それが必要である脆弱な組織の微小循環を通して酸素を運搬する輸血されたＲＢＣの能力を改善し；そして、輸血された血液での貯蔵損傷の悪影響を無効にすることができる医薬組成物である。

≪要約≫
危険にさらされた組織のオキシジェネーションを改善する方法が、本明細書に記載される。この方法は、輸血に関する必要性を減少するために、輸血の安全性及び有効性を改善するために、そして臓器移植あるいは血液や組織のオキシジェネーションに作用する状態又は疾患を罹患する患者の治療を改善するために有効である。本明細書に記載の方法を用いて治療する、例となる状態又は疾患は、これらに限定されないが：貧血症、外傷、血液量減少、炎症、セプシス、微小血管損傷、鎌状赤血球病、急性胸部症候群、末梢動脈疾患、心筋梗塞、脳卒中、末梢血管疾患、黄斑変性、急性呼吸促迫症候群（ＡＲＤＳ）、多臓器不全、虚血（重症虚血肢を含む）、出血性ショック、敗血性ショック、アシドーシス、低体温症、及び貧血性分解を含む。また本明細書に記載される方法は、輸血を必要とする患者、手術を受ける患者（整形外科を含む）、及び血液疾患の患者の治療に有効である。さらに言えば、ある実施態様において、本明細書に記載の方法は、貯蔵損傷によって傷つけられた血液を用いて患者を輸血する際の副作用を防ぐのに有効である。また本明細書に記載の方法及び組成物は、ドナー臓器の機能を保存するのに有効である。

本明細書において提供されている方法のある実施態様では、前記ポリオキシエチレン／ポリオキシプロピレン共重合体を含む医薬組成物の有効量を患者に投与する。

別の実施態様によると、前記ポリオキシエチレン／ポリオキシプロピレンブロック共重合体を含む医薬組成物を、血液又は血液製剤例えば患者自身の血液又は血液ドナーの血液と組み合わせ又は混合し、そして前記の組み合わせは例えば輸血の形で患者に投与される。あるいは、前記ポリオキシエチレン／ポリオキシプロピレンブロック共重合体を含む医薬組成物を、輸血の前、輸血と同時、若しくは輸血の直後に、患者に別々に投与する。

別の実施態様によると、前記ポリオキシエチレン／ポリオキシプロピレンブロック共重合体を含む医薬組成物を、臓器提供の前に臓器ドナーに投与し、そして患者に移植されるべき臓器は、前記ポリオキシエチレン／ポリオキシプロピレンブロック共重合体とともに、灌流されるか、あるいは前記ポリオキシエチレン／ポリオキシプロピレンブロック共重合体は、臓器移植後の臓器被提供患者に投与される。

また本明細書に提供されるのは、生物学的臓器組成物であり、前記生物学的臓器は患者又は臓器ドナーから除去されたものであり、前記ポリオキシエチレン／ポリオキシプロピレンブロック共重合体を含む医薬組成物とともに灌流される。

本明細書に記載の方法で投与される医薬組成物中のポリオキシエチレン／ポリオキシプロピレン共重合体は、
以下の化学式：

〔式中、ｂは、（Ｃ_３Ｈ_６Ｏ）で表される疎水性部、又はポリオキシプロピレン部分の分子量が約９５０〜４０００ダルトン、好ましくは約１２００〜３５００ダルトンとなる整数であり、ａは、（Ｃ_２Ｈ_４Ｏ）で表される親水性部分、又はポリオキシエチレン部分が、当該化合物の約５０重量％〜９５重量％を構成する整数である〕
を有する。共重合体の好ましい分子量は、５，０００〜１５，０００ダルトンである。

好ましい共重合体は、Ｐｏｌｏｘａｍｅｒ１８８（Ｐ１８８）であり、以下の化学式：

〔式中、疎水性部（Ｃ_３Ｈ_６Ｏ）の分子量、又はポリオキシプロピレンが約１７５０ダルトンであり、当該化合物の合計分子量は、約８４００ダルトンである〕
を有する。

さらに好ましい共重合体は、精製Ｐ１８８である。精製されたＰ１８８は、低分子量及び高分子量の汚染物質が減少しており、ポリオキシエチレン／ポリオキシプロピレンブロック共重合体の多分散値は、本明細書に組み込む米国特許第５，６９６，２９８号に記載される通り、約１．０７以下、好ましくは約１．０５以下、又は約１．０３以下である。

≪詳細な説明≫
危険にさらされた組織のオキシジェネーション増進の方法を本明細書で提供する。この方法は、輸液に関する必要性の減少に、輸血の安全性及び有効性の改善に、臓器移植の改善に、及び血液や組織のオキシジェネーションに作用する状態又は疾患を罹患する患者の治療に有効である。

例えば、本明細書に記載される方法は、これらには限らないが、貧血、外傷、血液量の減少、炎症、セプシス、微小血管損傷、鎌状赤血球病、急性胸部症候群、末梢動脈疾患、心筋梗塞、脳卒中、末梢血管疾患、黄斑変性、急性呼吸促迫症候群（ＡＲＤＳ）、多臓器不全、虚血（重症虚血肢を含む）、出血性ショック、敗血性ショック、アシドーシス、低体温症、及び貧血性分解：を含めた様々な条件又は障害にとって有効である。本明細書に記載される方法は、輸血に関する必要性のある患者の治療、手術を受ける（整形外科を含む）患者、及び血液疾患の患者にとって有効である。さらに、ある実施態様において、本明細書に記載の方法は、貯蔵損傷によって傷つけられた血液又は血液製剤を用いた、患者への輸血の副作用を防ぐのに有効である。また、本明細書に記載の組成物及び方法は、ドナー臓器の機能を保つために有効である。

本明細書に提供される実施態様では、前記ポリオキシエチレン／ポリオキシプロピレン共重合体を含む医薬組成物の有効量を、患者に投与する。本明細書は、輸血に関する必要性の減少、又は血液や組織のオキシジェネーションに作用する状態又は疾患を罹患する患者の治療のために有効である。

別の実施態様によると、前記ポリオキシエチレン／ポリオキシプロピレンブロック共重合体を含む医薬組成物を、血液又は血液製剤、例えば患者自身の血液又は血液ドナーの血液と組み合わせ又は混合し、その組み合わせを、患者、例えば輸血の形で投与する。この方法は、輸血の安全性及び有効性を改善するのに有効である。

別の実施態様によると、前記ポリオキシエチレン／ポリオキシプロピレンブロック共重合体を含む医薬組成物を、輸血の前、輸血と同時、若しくは輸血の直後に、患者に別々に投与する。この方法は、輸血の安全性及び有効性を改善するのに有効である。

別の実施態様によると、前記ポリオキシエチレン／ポリオキシプロピレンブロック共重合体を含む医薬組成物を、臓器提供より先に臓器ドナーに投与し、患者に移植されるべき臓器は、前記ポリオキシエチレン／ポリオキシプロピレンブロック共重合体とともに灌流されるか、あるいは臓器移植後に、前記ポリオキシエチレン／ポリオキシプロピレンブロック共重合体は臓器被提供患者に投与される。

また、本明細書に提供されるのは、生物学的臓器組成物であり、生物学的臓器は患者又は臓器ドナーから除去されたものであり、前記ポリオキシエチレン／ポリオキシプロピレンブロック共重合体を含む医薬組成物を用いて灌流される。

より具体的には、方法は、血液虚血を減少又は予防し；傷つけられた微小血管機能と関連した貧血症の場合において組織オキシジェネーションを増加し；ＲＢＣでの貯蔵損傷の影響を逆転し、組織に酸素を運搬するためにＲＢＣの可能性を増加し；貯蔵損傷を有する血液を輸血することの安全性と有効性を増加し；変形能での疾患の影響及びＲＢＣの接着性を逆転又は改善し、組織に酸素を運搬する能力を増加し；貧血症患者にとっての輸血の有効性及び安全性を増加し；アフェレーシス療法の有効性及び安全性を増加し；貧血症患者における赤血球交換の有効性及び安全性を増加し；手術を受ける患者の輸血の有効性及び安全性を増加し；酸素を運搬するためのＲＢＣの能力を増加させることにより手術中の輸血の必要性を減少させ；組織に酸素を運搬するためのＲＢＣの減少した能力及びＲＢＣの減少した変形能の状態下で心拍出量を増加し；成形手術及び再建手術中の組織オキシジェネーションを増加し；多臓器不全を減少又は予防し；移植中及び／又はその前の臓器のオキシジェネーションを増加し；鎌状赤血球病の危機を減少又は予防し；鎌状赤血球病の急性胸部症候群の発達を減少又は予防し；外傷に続くＡＲＤＳの発達を減少又は予防し；成形手術及び再建手術における皮膚弁への酸素運搬を改善し；血液量減少性（出血）ショックを予防し；敗血性ショックを減少又は予防し；急性肢症候群／重症虚血肢を減少又は予防し；加齢性黄斑変性症患者における視力の低下を減少又は予防し；及びドナー臓器のインビボにおける劣化を減少又は防止するために本明細書で提供されたものである。

本明細書に記載の方法で投与した医薬組成物におけるポリオキシエチレン／ポリオキシプロピレン共重合体は、以下の化学式：

〔式中、ｂは、（Ｃ_３Ｈ_６Ｏ）で表される疎水性部の分子量が約９５０〜４０００、好ましくは約１２００〜３５００となる整数であり、ａは、（Ｃ_２Ｈ_４Ｏ）で表される親水性部分が当該化合物の約５０重量％〜９５重量％を構成する整数である〕
を有する線状共重合体である。

前記化学式において、整数「ａ」の値は、前記重合体の両側のポリオキシエチレンユニット２つの間で異なることができ（また両側ユニット用の整数が「ａ^１」及び「ａ^２」で、これらが異なっているとして考えられることができ）、又は同様になることができ（また側面ユニット用の整数が「ａ^１」及び「ａ^２」で、これらが同様として考えられることができ）、好ましくは、「ａ」の値２つがおよそ同様であり、例えば、与えられた高分子におけるポリオキシエチレンブロック２つであって、１つの分子量がもう１つとおよそ同様であり、例えばもう１つの約２０％以内であり、より好ましくは約２０％以内である。中心の疎水性ブロックの両方の「a」に関する前記の記載は、重合体の式に関する本明細書の記載に適用されるものであると理解されたい。共重合体は、好ましくは分子量５，０００〜１５，０００ダルトンを有する。

ポリオキシエチレン／ポリオキシプロピレン共重合体は、界面活性剤（surface-active agent又はsurfactant）であり、当業者に公知の一般的な技術を用いたエチレン酸化プロピレン酸化濃縮により形成される。共重合体は、ポリ（エチレン酸化物）−ポリ（プロピレン酸化物）−ポリ（エチレン酸化物）型のトリブロック共重合体である。

好ましい共重合体は、Ｐｏｌｏｘａｍｅｒ１８８（Ｐ１８８），ＣＡＳＮｏ．９００３−１１−６であり、親水性ポリオキシエチレンの鎖により側面に位置づけられた疎水性ポリオキシプロピレンの中心ブロックから成る商業化が可能な非イオントリブロック共重体界面活性剤である。Ｐｏｌｏｘａｍｅｒ１８８は、平均分子量が７６８０〜９５１０ダルトンを有する固体、オキシエチレン８１．８±１．９重量％、及び不飽和レベル０．０２６±０．００８ｍＥｑ／ｇとして特徴づけられ、以下の化学式：

［式中、疎水性物質（Ｃ_３Ｈ_６Ｏ）の分子量は約１７５０ダルトンであり、化合物の合計分子量が約８４００ダルトンである。Ｐ１８８は、分子量が約８４００ｇ／ｍｏｌ及びポリ（エチレン酸化物）−ポリ（プロピレン酸化物）−ポリ（エチレン酸化物）荷重配分比が４：２：４である］
で表される。

さらに好ましい共重合体は、低分子量及び高分子量の汚染物質及び多分散性約１．０７以下、好ましくは約１．０５以下、又は約１．０３以下を減少する、精製されたＰ１８８である。多分散性を、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）−ゲル浸透クロマトグラフィーにより測定する。精製されたＰ１８８は、米国特許第５，６９６，２９８号で記載される。

Ｐ１８８
あるポリオキシエチレン／ポリオキシプロピレン共重合体が、ヒト又は動物に投与されるときに、様々な疾患において有益な生物学的効果を有することが発見された。これらの活動は、米国特許第４，８０１，４５２号、第４，８３７，０１４号、第４，８７３，０８３号、第４，８７９，１０９号、第４，８９７，２６３号、第４，９３７，０７０号、第４，９９７，６４４号、第５，０１７，３７０号、第５，０２８，５９９号、第５，０３０，４４８号、第５，０３２，３９４号、第５，０３９，５２０号、第５，０４１，２８８号、第５，０４７，２３６号、第５，０６４，６４３号、第５，０７１，６４９号、第５，０７８，９９５号、第５，０８０，８９４号、第５，０８９，２６０号、ＲＥ第３６，６６５号（第５，５２３，４９２号の再発行）、第５，６０５，６８７号、第５，６９６，２９８号第６，３５９，０１４号、及び第６，７４７，０６４号、ならびに国際出願ＰＣＴ／ＵＳ２００５／０３４７９０、ＰＣＴ／ＵＳ２００５／０３７１５７及びＰＣＴ／ＵＳ２００６／００６８６２、ならびに仮特許出願第６０／９９５，０４６号に記載されており、これら全てを参照により本明細書に取り込む。

Ｐ１８８の臨床調製を、希釈あり又は希釈なしでの投与の代わりに、透明、無色、無菌の、非発熱溶液として製剤化することができる。好ましい溶液濃度は、約１５％である。１５％の溶液に、各１００ｍｌｓは、精製されたＰ１８８（１５０ｍｇ／ｍＬ）１５ｇ、塩化ナトリウムＵＳＰ３０８ｍｇ、クエン酸ナトリウムＵＳＰ２３８ｍｇ、クエン酸ＵＳＰ３６．６ｍｇ、及び１００ｍＬにするための注入ＵＳＰＱｓ用の水を含む。溶液のｐＨは、約６．０であり、オスモル濃度３１２ｍＯｓｍ／Ｌを有する。臨床製剤は、使用目的によって、鎮菌剤又は防腐剤を最適に含む。

≪治療方法≫
輸液に関する必要性の減少のため、輸血の安全性および有効性の改善のため、臓器移植の改善のため、そして血液のオキシジェネーションに作用する状態又は疾患を罹患する患者の治療のために、危険にさらされた組織のオキシジェネーションを増進する方法は、本明細書に記載のポリオキシエチレン／ポリオキシプロピレン共重合体を含む薬学的に許容可能な組成物の有効量を患者に投与することにより達成される。当業者に周知の方法に従って、組成物の有効量を患者に直接的に投与する。好ましくは、医薬組成物は静脈内注入によって投与される。しかしながら、投与の他のルートは熟考され、優先経路は、疾患状態および患者の必要性に依存する。

本明細書に記載のポリオキシエチレン／ポリオキシプロピレン共重合体を投与される患者は、組織オキシジェネーションの不十分な量の任意の状態を有する、ヒトまたはヒト以外のものである。

好ましくは、有効量は、注入、例えば一回または複数回投与される単回ボーラス注入または連続注入として、投与により送達される。有効量の目標は、好ましくは、個々の患者の必要性及び注入の継続時間に応じて、約０．０５ｍｇ／ｍＬと１０ｍｇ／ｍＬとの間の患者の循環系中濃度とされる。週１回、２週間又は３週間の間隔で、断続的ボーラス注入用に好ましい実施態様において、目標範囲は、約０．５〜５．０ｍｇ／ｍＬの間である。連続注入用に好ましい実施態様において、目標範囲は、約０．１〜１ｍｇ／ｍＬであり、好ましくは約０．５ｍｇ／ｍＬである。これらの範囲は、制限することを目的とせず、個々の患者の必要および反応に基づいて変わることができる。目標濃度を達成するのに十分なポリオキシエチレン／ポリオキシプロピレン共重合体の用量は、ルーチン操作の後、当業者によって直ちに測定される。典型的には、医薬組成物を、約０．５％〜１５％の濃度で投与される。又、この組成物は、個々の患者の必要に応じて、より薄く又はより高濃度の投与量で運搬されることができる。所望の効果を引き出すことを要求した組成物の実際の量または用量は、個人の反応に応じて、患者ごとに変えることができる。従って、個人に投与される特定の量は、ルーチン実験により測定する、当業者の鍛錬および経験に基づく。

ポリオキシエチレン／ポリオキシプロピレン共重合体の有効量は、組織虚血、疾状または病状、ならびにこれらに限定されないが例えば当業者に周知である患者の体重及び腎機能の要因を含む他の臨床学的要因に依存することができる。本明細書に記載されている方法は、単回の連続注入、複数回の連続注入、又は所望の効果を達成するのに必要なだけ延長した期間にわたり一回もしくは複数回投与されるボーラス投与を考慮する。

輸液の前、間または後における、酸素オキシジェネーションの改善は、本明細書に記載の通り、ポリオキシエチレン／ポリオキシプロピレン共重合体を含んでいる薬学的に許容可能な組成物の有効量を患者に投与することにより達成される。組成物の有効量を、直接患者に投与するか、輸注される血液と混ぜるか、または、それらのさまざまな組み合わせとして投与する。前記に言及したように、好ましい共重合体は、実質的に精製された組成物として提供されるＰ１８８であり、好ましくは薬学的に許容可能な製剤である。製剤は、静脈内注入によって典型的に投与される。しかしながら、他のルートは熟考され、そして、好ましい経路は疾患状態および患者の必要に依存する。

ポリオキシエチレン／ポリオキシプロピレン共重合体の有効量は、輸液される血液と医薬組成物とを直接混合することによって送達されるか、輸液の直前、輸液と同時、輸液の直後または、それらの組み合わせの別々注入として投与される。別々の注入として投与されたときに、有効量は、一度もしくは複数回投与した単一ボーラス投与、又は、一度または複数回投与した連続注入として投与することができる。別々に投与されるかまたは輸液される血液と混合するかとは無関係に、その有効量の目標は、好ましくは、０．０５ｍｇ／ｍＬと１０．０ｍｇ／ｍＬの間の輸液された患者の循環系の濃度とする。しかしながら、この範囲は制限することを目的とせず、個々の患者の必要および反応に基づいて変えることができる。循環における目標濃度は、通常、輸血の後、最高７２時間維持される。しかしながら、この時間は制限するべきではない。輸注された血液と混ぜられる薬学的に受け入れられる共重合体合成の量または目標集中を成し遂げる用量は、以下の通常の手順によって、当業者により容易に測定される。薬学的に許容可能な共重合体組成物は、０．５％〜１５％の濃度で別々に投与又は輸液する血液と典型的に混合した。また、組成物は、より薄く又はより高濃度の用量において送達されることができる。別々に投与したとき、投与の好ましい手段は、静脈内注入であるが、しかしながら他の手段を使用することもできる。所望の効果を引き出すことを要求した組成物の用量又は実際の量は、個人の反応に応じて、患者ごとに変えることができる。従って、個人に与えられる特定の量は、ルーチン試験によって測定されることができ、当業者の訓練および経験に基づくことができる。

ポリオキシエチレン／ポリオキシプロピレン共重合体の有効量は、輸血の量、組織虚血の程度、疾状または病状及び、これに限定されないが当業で周知である患者の体重及び腎機能の要因を含む他の臨床学的要因に依存することができる。本明細書に記載されている方法は、単回の連続注入、複数回の連続注入、又は所望の効果を達成するのに必要なだけ延長した期間にわたって一回もしくは複数回投与されたボーラス投与を考慮する。

本明細書に記載の方法が、ヒトおよび家畜への使用獣医学用途用の活用を有することを理解されたい。

本明細書に記載の医薬組成物は、これらには限らないが、皮下、腹腔内、筋内の、肺内、及び静脈内を含む、様々な投与の経路に適している。製剤は、ユニット又は多投与量型にて存在することができ、従来の医薬技術によって調製することができる。前記の技術は、活性成分と医薬担体又は添加剤とを結合させるステップを含む。

非経口投与に適している製剤は、好ましくは、意図された投与の経路と互換性のある製剤を示す抗酸化物質、バッファー、静菌薬及び溶質を含有する水性及び非水性無菌の注射液を含む。この製剤は、単位投与量又は複数投与量容器、例えば、密封されたアンプルおよびバイアルにおいて提示されることができ、シリンジまたは他の送給装置を予備充填することができ、そして水溶液に保存されることができ、状態を乾燥または凍結乾燥し（凍結乾燥され）、使用の直前に、滅菌液担体、例えば、注入のための水の追加のみを必要とする。

本明細書に提供される方法は、以下の実施例を参照することで更に例示され、いかなる形であれ、限界をその範囲に課すものとして解釈されない。これに反して、その他の実施態様、修正形態、及び、本明細書の説明を読んだ後のその同等物が、当業者にそれらを、本発明の精神および／または添付の請求項の範囲を逸脱せずに示唆することができることは明らかに理解されることである。

実施例１．輸血を必要としている外傷患者
４２歳の男性は、自動車事故の後、外傷ＩＣＵに入院する。その翌日、彼は、血圧１３０／６５で比較的安定であり、セプシスの兆候がなかった。しかしながら、彼のヘマトクリット値が２２％に落ちたときに、赤血球濃厚液のユニットの輸液を発注する。近赤外線組織分光計を使用し、組織酸素飽和度値（ＳｔＯ_２）を記録する。この分光計を、母指球に設置する。組織オキシジェネーション測定を連続的にし、３分ごとに記録した。データ収集は、輸液の開始一時間前に開始し、輸液が完了した６時間後に終了した。

輸液の前のベースラインＳｔＯ_２値は、８６％と８７％の間を変動する。輸液は、３９日経つ赤血球濃厚液で達成される。患者の血圧および心拍数は、有意に変化しない。しかしながら、ＳｔＯ_２は、輸液を開始した後に、２時間８１％の値まで低下する。その地点で、患者に、１０分間にわたってＰ１８８の２００ｍｇ／ｋｇを注入する。それから、ＳｔＯ_２値は、９１％まで上昇して、研究終了時のレベルで持続する。血圧または心拍数の著しい変化はない。

実施例２．輸液を必要としている外傷患者
重症外傷患者は、圧縮されたＲＢＣの１つのユニットで輸液され、ヘモグロビンを９．２ｇ／ｄｌ〜１０．１ｇ／ｄｌに増加させる。しかしながら、酸素運搬（４９０ｍＬ／分／ｍ^２）、酸素消費量（２１０ｍＬ／分／ｍ^２）または、混合静脈ＰＯ／（３７トル）に変化はない。輸液の１時間後、患者に、１０分間にわたってＰ１８８の２００ｍｇ／ｋｇを注入する。次の１時間以内で、酸素運搬が６００ｍＬ／分／ｍ^２）へ増加し、酸素消費量は、３００ｍＬ／分／ｍ^２まで増加し、そして、混合静脈ＰＯは、６０トルに増加する。（ＰＭＩＤ：７１２０５２６）

実施例３．鎌状赤血球前兆患者
１０歳の少女は、急性危機の鎌状赤血球病の前兆の前駆症状のため、病院に運ばれる。従来の経験により、この種の前兆は、典型的に、その後に急性危機があることが示される。彼女に、１０分にわたってＰ１８８の１００ｍｇ／ｋｇを注入し、続けて３０ｍｇ／ｋｇ／時の連続注入を６時間行う。前兆は消散し、危機は発症しない。

実施例４．急性胸部症候群（ＡＣＳ）を防止する鎌状赤血球をもつ患者
１２歳の少女（進行中の鎌状赤血球痛みを伴う危機によって入院する）は、新たに肺浸潤物を発症し、バイタルサインの悪化を示す。ＳｔＯ_２測定は７０％から５０％まで落ちる。彼女の動脈酸素飽和度は、活動的呼吸サポートにもかかわらず７６％である。患者を、赤血球容積１．５を目標とするアフェレーシス交換輸血で治療する。２００ｍｇ／ｋｇ／時のＰ１８８の注入は、輸血の１５分前に始まる。プログラム可能な注入ポンプを用いて、適当な水和を維持すると共に、Ｐ１８８を正常の食塩水で希釈し、所望の投与量を運搬する濃度にする。Ｏ_２飽和が９０％以上である患者の治療を始める１時間以内に、ＳｔＯ_２は７５％に増加し、バイタルサインは改善する。Ｐ１８８注入は１２時間続けられ、患者は改善を続け、過剰粘性または複雑化に関する他の輸血の兆候がない。

実施例５．輸血を拒否する深刻な貧血症患者
６７歳男性は、手術中に血液７ユニット（３５００ｍＬ）を失うが、宗教上、輸血を拒否する。ＩＣＵに着いたとき、彼はヘモグロビン７．９ｇｍあり、頻脈（１５０〜１６０脈拍／分）、過換気（３２〜３５呼吸数／分）、発汗性及び嗜眠状態である。血圧は、正常が１３０〜１５０／７０〜９０ｍｍＨｇである。鼻カニューラによる吸収酸素３Ｌ／分の間、動脈酸素飽和度は９５％である。彼にコロイド（ヘタスターチ（hetastarch）２ユニット）及び１５０ｍＬ／時にて流動する晶質を注入する。次の日の朝、彼のヘモグロビンは、流体均衡のため（活動性出血がなかったため）危険レベル、３．０ｇ／ｄｌまで落ちる。肺動脈カテーテルは、彼の状態のより良好なモニタリングのために挿入され、呼吸のために彼に１００％の酸素を与える。混合した静脈酸素飽和度（ＳｖＯ_２）は、５０％（正常＝６０％〜８０％）に落ち、ＴｃＰＯ_２は６０になる。

Ｐ１８８（２００ｍｇ／ｋｇ）を１５分以上注入し、続けて３０ｍｇ／ｋｇ／時）の連続注入を２４時間行う。ＳｖＯ_２は、１時間以内で７５％に上昇し、ＴｃＰＯ_２は、危険な状態を改善するために８０に上昇した。その後、ＳｖＯ２が６０％以下に落ちたときに、Ｐ１８８を３０ｍｇ／ｋｇ／時に投与する。また、患者に、エリスロポエチン、葉酸及び鉄静注を与え、赤血球生成物を促進させる。彼のヘモグロビンは徐々に増加し、彼は１０日でＩＣＵを退院し、８日後に病院を退院する。

実施例６．輸血を拒否する胃腸出血患者
４９歳男性は胃腸出血に罹患し、通常治療で制御される。しかしながら、彼のヘモグロビンは４．７ｇ／ｄｌ（ヘマトクリット値１４％）に落ちる。彼は宗教上、輸血を拒否する。肺の及び放射状動脈カテーテルを置き、生命機能を監視する。マスクによる酸素の投与は、酸素の動脈分圧（８０ｍｍＨｇ〜３５０ｍｍＨｇ）、血液酸素含有量（５．２量％〜６．５量％）及び混合した血管酸素含有量（５１ｍｍＨｇ〜８０ｍｍＨｇ）を増加させる。しかしながら、酸素自体は、酸素消費量は増加しない（１９０ｍＬ／分〜１８９ｍＬ／分）。この患者にＰ１８８（５００ｍｇ／ｋｇ）を２時間以上投与する。彼の血液酸素含有量及び心拍出量がほとんど変化しない一方で、彼の酸素消費量は注入直後に２５５ｍＬ／分に上昇する。彼は完全に回復する。

実施例７．成形手術を受ける患者
４８歳患者は胸部復元手術を受ける。成形復元手術により形成された術後皮弁の、継続７２時間ＮＩＲＳモニターは、組織低酸素症を認めることができる。手術後、胸部組織片（flap）を継続してＳｔＯ_２でモニターする。値は３０％で安定し、その値は最適な回復としては非常に低い。その患者にＰ１８８（１００ｍｇ／ｋｇを１５分にわたって注入し、３０ｍｇ／ｋｇ／時の連続注入を４８時間行う。ＳｔＯ_２は６０％に上昇し、組織片は順調に回復する。

実施例８．安静時の痛みを発達するＰＡＤの患者
末梢動脈傷害の５９歳患者を病院報告痛覚で確認する。彼のＴｃＰＯ_２を測定し、足部組織の不十分なオキシジェネーションをもたらしつつ、ＴｃＰＯ_２が非常に低いことを発見する。また、患者の足で彼のＳｔＯ_２を測定し、非常に低いことを発見する。それから患者にＰ１８８（２００ｍｇ／ｋｇ）を注入する。結果として、ＴｃＰＯ_２を改善し、患者の痛みを止める。足の切断術は不要となる。

実施例９．ＳｔＯ_２低下セプシス発達の患者
７２歳女性は、標準の基準によってセプシス症候群と診断されている。組織オキシジェネーションは、６０％まで低下するＳｔＯ_２により測定された。血清乳酸レベルを用いた血液動態分析結果は、赤血球濃厚液が与えられる前後に観察される。酸素摂取量は、上昇した動脈及び混合した静脈酸素含有量に応じつつ、輸液では増加しない。それから彼女にＰ１８８（２００ｍｇ／ｋｇ）を注入する。彼女の酸素摂取量及びＳｔＯ_２が増加する。

実施例１０．重症を負っている患者；ドナーのために臓器機能を保つ必要がある
３２歳男性は、バイク事故で致命的頭部損傷を受ける。脳死の判定後、彼の家族が、移植用に彼の臓器を提供することに同意する。彼はショック状態なので人工呼吸器で維持される。Ｐ１８８（５００ｍｇ／ｋｇ）を静脈内投与で注入し、移植のために除去される前に腎臓及び他の臓器への虚血性傷害を防ぐ。

実施例１１．正常患者
２６歳正常女性は、Ｐ１８８４００ｍｇ／ｋｇを注入される。いずれの血液バイタルサイン、酸素消費量、ＴｃｐＯ_２又はＳｔＯ_２に変化はなかった。

本明細書に記載の全ての文献を、参照として本明細書に組み込む。本発明方法の変更および修正は、前記の詳細な記載から当業者には明らかであろう。そのような変更および修正は、特許請求の範囲内に包含されることを意図するものである。

Ｐ１８８
あるポリオキシエチレン／ポリオキシプロピレン共重合体が、ヒト又は動物に投与されるときに、様々な疾患において有益な生物学的効果を有することが発見された。これらの活動は、米国特許第４，８０１，４５２号、第４，８３７，０１４号、第４，８７３，０８３号、第４，８７９，１０９号、第４，８９７，２６３号、第４，９３７，０７０号、第４，９９７，６４４号、第５，０１７，３７０号、第５，０２８，５９９号、第５，０３０，４４８号、第５，０３２，３９４号、第５，０３９，５２０号、第５，０４１，２８８号、第５，０４７，２３６号、第５，０６４，６４３号、第５，０７１，６４９号、第５，０７８，９９５号、第５，０８０，８９４号、第５，０８９，２６０号、ＲＥ第３６，６６５号（第５，５２３，４９２号の再発行）、第５，６０５，６８７号、第５，６９６，２９８号、第６，３５９，０１４号、及び第６，７４７，０６４号、ならびに国際出願ＰＣＴ／ＵＳ２００５／０３４７９０、ＰＣＴ／ＵＳ２００５／０３７１５７及びＰＣＴ／ＵＳ２００６／００６８６２、ならびに仮特許出願第６０／９９５，０４６号に記載されており、これら全てを参照により本明細書に取り込む。

実施例２．輸液を必要としている外傷患者
重症外傷患者は、圧縮されたＲＢＣの１つのユニットで輸液され、ヘモグロビンを９．２ｇ／ｄｌ〜１０．１ｇ／ｄｌに増加させる。しかしながら、酸素運搬（４９０ｍＬ／分／ｍ^２）、酸素消費量（２１０ｍＬ／分／ｍ^２）または、混合静脈ＰＯ／（３７トル）に変化はない。輸液の１時間後、患者に、１０分間にわたってＰ１８８の２００ｍｇ／ｋｇを注入する。次の１時間以内で、酸素運搬が６００ｍＬ／分／ｍ^２へ増加し、酸素消費量は、３００ｍＬ／分／ｍ^２まで増加し、そして、混合静脈ＰＯは、６０トルに増加する。（ＰＭＩＤ：７１２０５２６）

Ｐ１８８（２００ｍｇ／ｋｇ）を１５分以上注入し、続けて３０ｍｇ／ｋｇ／時）の連続注入を２４時間行う。ＳｖＯ_２は、１時間以内で７５％に上昇し、ＴｃＰＯ_２は、危険な状態を改善するために８０に上昇した。その後、ＳｖＯ_２が６０％以下に落ちたときに、Ｐ１８８を３０ｍｇ／ｋｇ／時に投与する。また、患者に、エリスロポエチン、葉酸及び鉄静注を与え、赤血球生成物を促進させる。彼のヘモグロビンは徐々に増加し、彼は１０日でＩＣＵを退院し、８日後に病院を退院する。

実施例７．成形手術を受ける患者
４８歳患者は胸部復元手術を受ける。成形復元手術により形成された術後皮弁の、継続７２時間ＮＩＲＳモニターは、組織低酸素症を認めることができる。手術後、胸部組織片（flap）を継続してＳｔＯ_２でモニターする。値は３０％で安定し、その値は最適な回復としては非常に低い。その患者にＰ１８８（１００ｍｇ／ｋｇ）を１５分にわたって注入し、３０ｍｇ／ｋｇ／時の連続注入を４８時間行う。ＳｔＯ_２は６０％に上昇し、組織片は順調に回復する。

Claims

以下の化学式：

〔式中、ｂは、（Ｃ_３Ｈ_６Ｏ）で表される疎水性部の分子量が約９５０〜４０００、好ましくは約１２００〜３５００となる整数であり、ａは、（Ｃ_２Ｈ_４Ｏ）で表される親水性部分が当該化合物の約５０重量％〜９０重量％を構成する整数である〕
で表されるポリオキシエチレン／ポリオキシプロピレン共重合体の有効量及び薬学的に許容可能な担体を含む医薬組成物を患者に投与することを含む、輸血の安全性及び有効性を増加する方法であって、前記医薬組成物を、患者への輸血前に、輸血すべき血液と混合するか、あるいは、前記医薬組成物を、輸血の前、輸血と同時、若しくは輸血の直後に、血液と投与するものとする、前記の方法。
ポリオキシエチレン／ポリオキシプロピレン共重合体が、以下の化学式：

〔式中、疎水性部（Ｃ_３Ｈ_６Ｏ）の分子量は約１７５０ダルトンであり、当該化合物の合計分子量は約８４００ダルトンである〕
で表される、請求項１に記載の方法。
ポリオキシエチレン／ポリオキシプロピレン共重合体を精製し、低分子量及び高分子量の汚染物質を減少し、多分散性値を約１．０７以下とする、請求項１に記載の方法。
以下の化学式：

〔式中、ｂは、（Ｃ_３Ｈ_６Ｏ）で表される疎水性部の分子量が約９５０〜４０００、好ましくは約１２００〜３５００となる整数であり、ａは、（Ｃ_２Ｈ_４Ｏ）で表される親水性部分が当該化合物の約５０重量％〜９０重量％を構成する整数である〕
で表されるポリオキシエチレン／ポリオキシプロピレン共重合体の有効量及び薬学的に許容可能な担体を含む医薬組成物を患者に投与することを含む、患者において危険にさらされた組織のオキシジェネーションを改善する方法。
組織が、貧血、外傷、血液量減少、炎症、セプシス又は微小血管損傷により危機にさらされている、請求項４に記載の方法。
ポリオキシエチレン／ポリオキシプロピレン共重合体が、以下の化学式：

〔式中、疎水性部（Ｃ_３Ｈ_６Ｏ）の分子量は約１７５０ダルトンであり、当該化合物の合計分子量は約８４００ダルトンである〕
で表される、請求項４に記載の方法。
ポリオキシエチレン／ポリオキシプロピレン共重合体を精製し、低分子量及び高分子量の汚染物質を減少し、多分散性値を約１．０７以下とする、請求項４に記載の方法。
患者への医薬組成物の投与が、患者における組織虚血を減少する、請求項４に記載の方法。
患者への医薬組成物の投与が、患者における組織オキシジェネーションを減少させることにより起こる状態の発達を還元する、請求項４に記載の方法。
以下の化学式：

〔式中、ｂは、（Ｃ_３Ｈ_６Ｏ）で表される疎水性部の分子量が約９５０〜４０００、好ましくは約１２００〜３５００となる整数であり、ａは、（Ｃ_２Ｈ_４Ｏ）で表される親水性部分が当該化合物の約５０重量％〜９０重量％を構成する整数である〕
で表されるポリオキシエチレン／ポリオキシプロピレン共重合体の有効量及び薬学的に許容可能な担体を含む医薬組成物を患者に投与することを含む、貯蔵損傷により傷ついた血液を用いて、患者への輸血の副作用を減少する方法であって、前記医薬組成物を、患者への輸血前に、輸血すべき血液と混合するか、あるいは、前記医薬組成物を、輸血の前、輸血と同時、若しくは輸血の直後に、血液と投与するものとする、前記の方法。
ポリオキシエチレン／ポリオキシプロピレン共重合体が、以下の化学式：

〔式中、疎水性部（Ｃ_３Ｈ_６Ｏ）の分子量は約１７５０ダルトンであり、当該化合物の合計分子量は約８４００ダルトンである〕
で表される、請求項１０に記載の方法。
ポリオキシエチレン／ポリオキシプロピレン共重合体を精製し、低分子量及び高分子量の汚染物質を減少し、多分散性値を約１．０７以下とする、請求項１０に記載の方法。
以下の化学式：

〔式中、ｂは、（Ｃ_３Ｈ_６Ｏ）で表される疎水性部の分子量が約９５０〜４０００、好ましくは約１２００〜３５００となる整数であり、ａは、（Ｃ_２Ｈ_４Ｏ）で表される親水性部分が当該化合物の約５０重量％〜９０重量％を構成する整数である〕
で表されるポリオキシエチレン／ポリオキシプロピレン共重合体の有効量及び薬学的に許容可能な担体を含む医薬組成物を臓器提供者、取り除かれた臓器、臓器被提供者に投与することを含む、ドナー臓器の機能を保つ方法。
ポリオキシエチレン／ポリオキシプロピレン共重合体が、以下の化学式：

〔式中、疎水性部（Ｃ_３Ｈ_６Ｏ）の分子量は約１７５０ダルトンであり、当該化合物の合計分子量は約８４００ダルトンである〕
で表される、請求項１３に記載の方法。
ポリオキシエチレン／ポリオキシプロピレン共重合体を精製し、低分子量及び高分子量の汚染物質を減少し、多分散性値を約１．０７以下とする、請求項１３に記載の方法。
生物学的器官は、以下の化学式：

〔式中、ｂは、（Ｃ_３Ｈ_６Ｏ）で表される疎水性部の分子量が約９５０〜４０００、好ましくは約１２００〜３５００となる整数であり、ａは、（Ｃ_２Ｈ_４Ｏ）で表される親水性部分が当該化合物の約５０重量％〜９０重量％を構成する整数である〕
で表されるポリオキシエチレン／ポリオキシプロピレン共重合体で、患者又は臓器提供者から除去され、灌流されるものとする、灌流された生物学的器官を含む方法。