MX2013005457A - Metodos para mejorar la oxigenacion del tejido en peligro. - Google Patents

Abstract

La presente invención se refiere a métodos de uso de copolímeros específicos de polioxietileno/polioxipropileno como agentes terapéuticos para aumentar la oxigenación del tejido en peligro al mejorar del suministro de oxígeno por los eritrocitos dañados y/o tejidos puestos en peligro, prevenir el desarrollo de trastornos tales como anemia, trauma, hipovolemia, inflamación, sepsis, compromiso microvascular, anemia de células falciformes, síndrome torácico agudo, enfermedad arterial periférica, infarto al miocardio, apoplejía, enfermedad vascular periférica, degeneración macular, síndrome de dificultad respiratoria aguda (ARDS), insuficiencia orgánica múltiple, isquemia (incluida la isquemia crítica de las extremidades), choque hemorrágico, choque séptico, acidosis, hipotermia, y descomposición anémica, reducción de la necesidad de transfusiones, mejora de trasplante de órganos y mejora de la seguridad y la eficacia de las transfusiones de sangre.

Description

MÉTODOS PARA MEJORAR LA OXIGENACIÓN DEL TEJIDO EN PELIGRO CAMPO DE LA INVENCIÓN La presente solicitud se dirige al uso de copolímeros de polioxietileno/polioxipropileno específicos .como agentes terapéuticos para mejorar la oxigenación del' tejido en peligro .

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Perfusión de tejido Es bien sabido en la técnica que la. perfusión del tejido es de importancia crítica durante el trauma. Por ejemplo, en 1922, Blalock define el choque como un fracaso de la perfusión de tejido. Los pacientes experimentaron una reducción del gasto cardíaco y el consumo de oxígeno durante la crisis hemodinámica inicial del. choque traumático y postoperatorio! ' Guando la monitori zac'ión continua fue desarrollada, se observó que el consumo.de oxígeno declina antes de la crisis hipotensora inicial y fue seguido por aumentos compensatorios en el gasto cardíaco y el consumo de oxígeno. Estos aumentos fueron mayores en las personas que sobrevivieron que en los que murieron. Se reportaron cambios similares en el consumo de oxígeno por otros investigadores en los pacientes que desarrollaron choque séptico, traumático y postoperatorio. Por otra parte, estudios prospectivos han demostrado mejorar la supervivencia cuando se incrementó el consumo ' de oxigeno por los fluidos y. terapia inotrópica, (véase,, por ejemplo, Shoemaker, W. C, P. L Appel y H. B Kram. 1992. Role of oxigen debt in the development of organ failure sepsis, and death in high-risk surgical patients. Chest 102:208-215) .

La reducción del consumo de . oxigeno durante e inmediatamente después de trauma quirúrgico resulta de un flujo sanguíneo .inadecuado o pobremente distribuido . y perfusión de tejido reducida. Esto produce un déficit de oxígeno que se puede calcular a partir del consumo de oxígeno medido menos el oxígeno necesario estimado a partir de- los propios valores preoperatorios del paciente corregidos según la temperatura y la anestesia. Las déficiencias de oxígeno del tejido son mayores en pacientes que posteriormente desarrollan insuficiencia orgánica múltiple que en los pacientes que se recuperan normalmente. En los casos mortales, las deficiencias de oxígeno son mayores en magnitud y duración que en aquellos que sobreviven a una insuficiencia orgánica múltiple y se recuperan. Por otra parte, la aparición muy precoz de la deuda de oxígeno sugiere que la oxigenación de los' tejidos reducida es. el evento principal que conduce a una insuficiencia orgánica y muerte.

Además, los ensayos clínicos prospectivos han demostrado que la terapia dirigida a aumentar el consumo de oxígeno en pacientes con trauma disminuye la mortalidad, especialmente cuando el consumo de oxígeno se mantiene a valores supranormales . Por lo tanto, la evidencia sugiere que la oxigenación de tejido reducida de la. perfusión de tejido inadecuada o mal distribuida de cara a la necesidad metabólica incrementada es un mecanismo patogénico temprano que produce insuficiencia orgánica y muerte. Influencias de contribución posible de perfusión inadecuada incluyen (a) la depresión miocárdica y metabólica de los agentes anestésicos, (b) retraso o incumplimiento de mantenerse con fluido y pérdidas de sangre, (c) vasoconstricción desigual por mecanismos neuronales, (d) limitaciones preexistentes de anemia; (e) insuficiencias cardiaca, respiratoria., renales crónicas; (f) citoquinas, eicosanoides , y otros mediadores químicos, y (g) capacidad de respuesta compensatoria cardiaca y respiratoria inadecuada. Los tres primeros de estos son probablemente los .· más importantes. Los datos sugieren que la oxigenación de tejido reducida está directamente relacionada con la insuficiencia orgánica posterior y la muerte.

Muchos estudios han descrito una serie compleja de cambios que llevan a y . se asocian . con la insuficiencia orgánica múltiple. La cuestión básica es la identificación de los mecanismos patogénicos subyacentes y posibles mediadores de fallas especificas del sistema de órganos por lo que la terapia puede dirigirse apropiadamente en el problema principal. Muchos factores afectan la función circulatoria y el metabolismo, tales como edad, trauma, sepsis,, tensión, nutrición, trastornos metabólicos incluyendo, la · diabetes, medicamentos, agentes anestésicos, abuso de fármacos, hipovolemia, y otras enfermedades asociadas. Estos y muchos otros factores pueden limitar las compensaciones circulatorias. Sin embargo, una vía común es que la cantidad de la deuda de consumo de oxigeno está relacionada con · la insuficiencia orgánica y el resultado... Por otra parte, la deuda de oxigeno es el evento circulatorio más temprano observado con insuficiencia orgánica letal y no letal.

Se han hecho grandes avances en los métodos e instrumentos de evaluación de la oxigenación de tejido y la función microvascular. Las mediciones dél. consumo de oxigeno son consistentes con las mediciones de la tensión de oxigeno del tejido usando sensores de oxigeno .· trahscutáneo, conjuntival, y subcutáneo. Estos estudios añaden evidencia que apoya la hipoxia del tejido como el evento fisiológico subyacente primario que produce insuficiencia orgánica y muerte. El aumento del gasto cardiaco, suministro de oxigeno y consumo de oxigeno pueden ser compensaciones fisiológicas a la hipoxia del tejido subyacente.

El mantenimiento de la oxigenación . de tejido adecuada es ahora reconocida como importante en las unidades de cuidados intensivos. La ' oximetria venosa, obtenida · al- mezclar saturación de oxigeno venoso, o saturación venosa central de oxigeno, ofrece un indicador indirecto útil para la adecuación de la oxigenación del tejido en múltiples tipos de choque (Reinhart, K. y F. Bloos .. 2005. The valué of venous oximetry Curr Opin Crit Care 11:259-263) . Los métodos más recientes para vigilar directamente la perfusión de tejido se han desarrollado (Moore, F.A., T.-Nélson, B.A. McKinley, E.E. Moore, A.B. Nathens, P. Rhee, J.C.. Puyana, G. J. Beilman y S.M.- Cohn. 2008. Massiv'e transfusión in trauma patients: tissue hemoglobin oxygen ¦ saturation predicts poor outcome. . J Trauma 64 : 1010-1023) . La saturación de oxígeno de hemoglobina del tejido derivada de la espectrometría infrarroja cercana (STO2) es particularmente útil en la predicción' temprana de qué pacientes con trauma tendrán resultados pobres. De hecho, STO2 fue el único predictor consistente de resultado pobre (síndrome de disfunción orgánica múltiple o la muerte) en un estudio a gran escala de tales pacientes. El STO2 bajo identifica pacientes que necesitaron transfusión masiva, y STO2' persistente bajo identificó aquellos destinados a tener resultados pobres.. El objetivo final es identificar a estos pacientes de alto riesgo tan pronto como sea posible y desarrollar nuevas estrategias para mejorar los resultados.

Anemia La anemia puede ser definida' ya sea como una disminución en el número normal de las células de glóbulos rojos (RBCs) , o menos de la cantidad normal de hemoglobina en la sangre. La anemia produce una disminución de la capacidad de transporte de oxigeno de la sangre. Esto puede ser compensado, pero todavía disminuye la reserva y aumenta el riesgo de ataques al corazón y otras complicaciones que amenazan la vida de los pacientes afectados. La anemia debido a un trauma, hemorragia u otra causa es común en los pacientes en estado crítico ingresados en unidades de cuidados1 intensivos. Las consecuencias de la anemia se agravan en la enfermedad crítica ya que los trastornos aumentan las demandas ¦metabólicas (Vincent, J.L., J.F. Barón, K. Reinhart, L. Gattinoni, L. Thijs, A. Webb, A. Meier-Hellmann, G. Nollet, y D. Peres-Bota. 2002. Anemia and ·' blood transfusión in critically ill patients. JAMA 288:1499-1507). Entre las muchas causas de anemia en el paciente crítico, algunas de las más importantes son las infecciones (incluyendo sepsis),' la pérdida de sangre manifiesta u oculta ' (incluido el muestreo de sangre frecuente), disminución de la producción de eritropoyetina endógena, y la deficiencia funcional dehierro, asociada con el. sistema inmunitario. Sin embargo, el impacto especifico de la anemia en la morbilidad y mortalidad de los pacientes en estado critico sigue- siendo entendida de forma incompleta, al igual que el nivel de hemoglobina óptima para esta población. En individuos' sanos, por ejemplo, sólo alrededor del 25% del oxigeno transportado por la sangre se extrae durante un circuito a través del cuerpo (la saturación de oxigeno venoso mixto normal es de alrededor del 75%), lo que significa que hay una reserva significativa de ' capacidad de transporte de oxigeno en la sangre. Los pacientes anémicos en estado critico sin embargo, pueden tener dificultad, con los niveles de hemoglobina, que es bien tolerada por las personas sanas, ya que parecen ser incapaces de utilizar la reserva .

Para suministrar el oxigeno a los tejidos, los RBCs deben pasar por el sistema de la microcirculación, donde el diámetro capilar puede variar desde 3 a 8 µp\. Para que los 8 µ?? de RBC naveguen · estos canales estrechos, debe conservar su deformabilidad. Esta .deformabilidad depende de. un número de factores, incluyendo relación de área de superficie-volumen, la elasticidad de la membrana, y la viscosidad . intracelular . Para mantener estas propiedades, los RBCs dependen del catabolismo de la glucosa y la generación de trifosfato de adenosina . de alta energía (ATP) a través de la ruta de Embden-Meyerhoff . La pérdida de su' forma bicóncava normal y deformabilidad deteriora la capacidad de los RBCs para suministrar el oxígeno y eliminar el dióxido de carbono de los tejidos a través del sistema de la microcirculación . Estos RBCs y las células pobremente deformables senescentes se eliminan de la circulación a medida que pasan a través de la circulación esplénica (Tinmouth, A., D. Fergusson,' I.C. Yee, y P.C. Hebert. 2006. Clinical consequences of red cell storage in the critically ill. Transfusión 46:2014-2027).

Por lo tanto, la anemia no es la única ' causa de suministro insuficiente de oxígeno a' los tejidos. Diversos procesos de trastornos graves pueden perjudicar la deformabilidad del RBC y el flujo sanguíneo microcirculatorio y afectar drásticamente la oxigenación del tejido. En esta configuración, la transfusión deRBCs almacenados desprovistos de 2, 3-difosfoglicerato, pobremente.. deformables con aumento de la adhesión vascular podría exacerbar potencialmerite la dísfunción microcirculatoria · preexistente y además poner en peligro, la perfusión de tejido. La evidencia disponible sugiere que la transfusión de RBCs almacenados puede tener' efectos adversos sobre el flujo micro-circulatorio " y la utilización de oxígeno, sobre todo en pacientes vulnerables .

Otras causas de alteraciones microyascularés Las alteraciones microvasculares o microcirculatorias se han encontrado en muchas otras circunstancias (De Backer, D. , J. Creteur, M.J. Dubois, Y. Sakr y. J.L. Vincent. .2004. Microvascular alterations in patients with acute severe heart failure and cardiogenic shock Am Heárt J 147:91-99). Las alteraciones del flujo sanguíneo microvascular se observan con frecuencia en los pacientes con insuficiencia cardíaca y son más graves en aquellos que no sobreviven. Desde hace mucho tiempo se ha sabido que la presión arterial ' y oxígeno en la sangre pueden ser normales en las personas con choque séptico temprano, ¦ aunque sus tejidos, están pobremente perfusionados . La falla de la microcirculación en' estos pacientes está oculta por derivación de la sangre de las arterias a las venas sin pasar a través -de los tejidos. El aumento de la presión arterial media desde 65 hasta 85 mmHg con norepinefriña se asoció con un aumento en el índice cardíaco mientras que el flujo sanguíneo microvascular se mantuvo sin cambios (S'akr, Y., M. Chierego, M. Piagnerelli, C. Verdant, M.J. Dubois, M. Koch , J. Creteur, A. Güilo, J.L: Vicente y D. De Backer. 2007. Microvascular response to red blood cell transfusión in patients with severe sepsis. Crit Care Med 35:1639-1644) . '' ¦ . i .

Las alteraciones de la microcirculación se han . observado en asociación con la cirugía de alto riesgo.. En . pacientes sometidos a cirugía no cardiaca de alto' riesgo, · Jhanj i et al . (Jhanji, S., C. Lee, D. Watson, C. Hinds, y R.M. Pearse. 2009. Microvascular flow and tissue oxygenation after major abdominal surgery: association with post-operative complications . Intensive Care Med 35:671-677) observó que la densidad y la proporción de capilares perfusionados . fue menor en los 14 pacientes quienes posteriormente desarrollaron complicaciones postoperatorias que en los 11 pacientes con un curso postoperatorio sin complicaciones. La oxigenación del tejido subcutáneo y flujo sanguíneo cutáneo del' láser Doppler no fue. diferente entre los grupos, destacando aún más la falta de sensibilidad de estos métodos para, detectar la perfusión heterogénea. Curiosamente, no había ninguna diferencia significativa en el suministro global de oxígeno entre los grupos. Las alteraciones de la microcirculación también pueden ocurrir en los pacientes sometidos a cirugía cardíaca con y sin derivación cardiopulmonar. Al igual que en la cirugía- no cardiaca, la gravedad de las alteraciones microvasculares perioperatorias está correlacionada con los niveles pico de lactato y la gravedad de la- disfunción orgánica después de la cirugía (De Backer, D. , G. Ospina-Tascon, D. Salgado, R. Favory, J. Creteur, y'J.L. Vincent . 2010. Monitoring the microcirculation in the critically ill pátient: currents methods and future approaches.. Intensive Care Mcd . ) .

La reología de los glóbulos rojos puede ser modificada en diferentes trastornos, incluyendo las condiciones agudas tales como pacientes con sepsis o con . reacciones inflamatorias debidas a trauma, infección, estados postoperatorios, hemorragia intracerebral , o condiciones crónicas como la diabetes mellitus o insuficiencia renal terminal. El análisis multivariante ha demostrado que la patología subyacente (sepsis, estado inflamatorio agudo, diabetes mellitus, ' insuficiencia renal terminal) .és la . causa principal de estas anormalidades en forma de RBC ( Piagnerelli, M . , K. Zouaoui Boudjeltia, D. Brohee, A. Vereerstraeten, P. Piro,. J.L. Vincent y M. Vanhaeverbeek . 2007. Assessment. of erythrocyte shape by f'low . cytometry techniques. J Clin Pathol 60:549-554).

La optimización hemodinámica- de estas.. alteraciones microvasculares ha demostrado que mejora los resultados en pacientes de alto riesgo quirúrgico. Aunque la relación entre la hemodinámica global y la perfusión microvascular es bastante floja, las intervenciones dirigidas a mejorar las hemodinámicas globales también tienen efectos microvasculares, que pueden ser mediados por los efectos independientes de los cambios en las hemodinámicas globales..

En resumen, :las alteraciones, microcirculatorias se observan con frecuencia en . los pacientes en estado critico. Estas alteraciones se caracterizan por una disminución de la densidad capilar y un aumento en la heterogeneidad de la perfusión con no perfusionado en estrecha proximidad a los capilares bien perfusionado. La disminución heterogénea de la perfusión es menos bien tolerada qué una disminución- de la perfusión homogénea.

Evaluación de la función microvascular' ¦ Dado que la anemia y las otras condiciones . descritas anteriormente producen un suministro inadecuado de oxigeno. a los tejidos, el estado de oxigenación del tejido del paciente debe ser moriitoreado en lugar de,, o además de, la hemoglobina al momento de decidir si se requiere una transfusión durante la reanimación. Esta costumbre se ha abordado mediante la supervisión de los marcadores metabólicos (exceso/déficit de base y lactato) , que son medidas intermitentes y por lo tanto no puede estar, al¦ día con el estado del paciente, y por la vigilancia invasiva de la venosa central o la saturación de oxigeno venoso mixto.

Las nuevas tecnologías, como videomicroscópía directa o espectroscopia infrarroja cercana indirecta con una prueba de oclusión vascular, se han desarrollado recientemente para evaluar más directamente, la microcirculación en los- seres humanos. La visualización videomicroscópica directa evalúa el estado actual de la microcirculación, mientras que la prueba de oclusión vascular evalúa la reserva microvascular . La medición de la tensión de oxigeno en la piel (TcP02) es valiosa en la evaluación de la oxigenación del tejido, como en la enfermedad vascular periférica, donde se produce un flujo inadecuado de sangre en las piernas (Wattel,. F. , D. Mathieu, y R. Neviere. 1991. Trans.cutaneous . oxygen pressure measurements : A useful technique to appreciate the oxygen delivery to tissues. J Hyperbaric Medicine 6:269-282; Rossi, M. y A. Carpí. -.2004. Skin microcirculation in peripheral arterial obliterative 'disease. Biomed Pharmacother 58:427-431) .

La imagen microscópica directa y microscopía de vídeo se desarrollaron como métodos de evaluación de la función micro-vascular en los seres humanos (Sakr, Y., M. Chierego, M. Piagnerelli, C. ?/erdant, M.J. Dubois, M .¦ Koch, J. Creteur, A. Güilo, Vincent J.L. y D. De Backer. 2007. Microvagcular response to red blood cell transfusión in patients with severe sepsis. Crit Care Med 35:1639-1644). Una sonda de microscopio se coloca debajo de la lengua, donde los vasos sanguíneos están cerca de la superficie y la actividad micro-vascular es capturada por vídeo. Una- computadora calcula varios parámetros de la micro-circulación. Con esta técnica la función micro-vascular fue estudiada en un grupo de pacientes en estado crítico con sepsis. La transfusión de RBC no tuvo un efecto directo sobre el flujo de micro-vascular sublingual. Hubo, sin embargo, una considerable variabilidad inter-individual . Es importante destacar que, hubo Una respuesta dicótoma, con una mejora en la perfusión micro-vascular sublingual en pacientes con una perfusión alterada en línea base y un deterioro de la perfusión micro-vascular sublingual en pacientes con perfusión en línea base. La deformabilidad de RBC endógena se piensa que es un factor crítico en el flujo sanguíneo micro-vascular. La microscopía de vídeo también ha demostrado que las condiciones de bajo flujo, tales como hemorragia o choque cardiogénico, se asocian con. una . disminución progresiva del diámetro arteriolar, asociado con una disminución sustancial en la densidad capilar funcional como resultado de cerrar- algunos capilares mientras que otros permanecen perfusiünados con caudal reducido (Dé Backer, D., J. Creteur, J.C. Preiser, M.J. Dubois y J.L. Vincent . 2002.; Microvascular blood flow is altered in patients with sepsis. Am J Respir de Crit Care Med 166:98-104) . La severidad dé la disminución de la densidad capilar, funcional está directamente relacionada con un. resultado pobre. Cuando retorna el flujo global, la microcirculación se vuelve más heterogénea como resultado de la respuesta inflamatoria asociada con la reperfusión.- Estas alteraciones no se vieron afectadas por las variables hemodinámicas globales o el uso de agentes vasopresores y fueron totalmente reversibles con la aplicación tópica de acetilcolina . También se ha demostrado que mejora la microcirculación en los supervivientes de choque séptico, pero no lo hizo en los pacientes que mueren de. insuficiencia circulatoria aguda ó con insuficiencia orgánica múltiple después de la resolución del choque.

Otro método para' evaluar la microcirculación es la espectroscopia infrarroja cercana (NIRS) . Esta mide la saturación de la hemoglobina en el músculo a 1 cm de profundidad en el tejido. Existe una correlación significativa entre St02 y el suministro de oxigeno en la reanimación basada en un protocolo. En un estudio observacional se analizan 150 pacientes con trauma durante su reanimación inicial, se encontró NIRS que se correlaciona con la gravedad del choque, y se encontró que era más precisa que el déficit base en la determinación de la gravedad (Moore, F.A., T. Nelson, B.A. McKinley, E.E. Moore, A.B. Nathens, P. Rhee, J.C. Puyana, ' G.J. Beilman y S.M. Cohn. '2008. Massive transfusión in trauma patients: tissue hemóglobin oxygen saturation predicts poor outcome. J Trauma 64:1010-1023) .

Otro ensayo multicéntrico reciente colecta prospectivamente lecturas de oxigenación de tejidos en pacientes con trauma con lesiones criticas. Este estudio encontró oxigenación de los tejidos continua, tal como se mide por NIRS, era como predictiva de insuficiencia orgánica múltiple y muerte como déficit de base (Kiraly, L.N., S. Underwood, J.A. Differding, y .A. Schreiber. .2009 Transfusión of aged packed red blood cells results in decreased tissue oxygenation. i critically injured trauma patients. J Trauma 67:29-32). El estudio también mostró que la transfusión de RBCs no logró aumentar StC>2, lo que. confirma . la incapacidad dé la transfusión para conseguir el objetivo principal de aumentar el suministro de oxigeno a los tejidos. El St02 ha demostrado que posee un alto valor predictivo negativo en varios ensayos clínicos en pacientes con trauma. En los pacientes que se consideren en riesgo significativo de choque, aquellos que mantuvieron un St02 en un 75% o más en la primera hora de la llegada al servicio de urgencias tenían un 91% de posibilidades de no desarrolla disfunción orgánica múltiple, y una oportunidad del 96% de supervivencia (Moore, F.A., T. Nel.son, B.A. McKinley, E.E. Moore, A.B. Nathens, P. Rhee,. J.C. Puyana, G.J. Beilman y S.M. Cohn. 2008. Massive transfusión in trauma patients: tissue . hemoglobin oxygen saturation predicts- por outcome. J Trauma 64 : 1010-1023) .

Las herramientas de diagnóstico utilizadas para evaluar la microcirculación deben ser capaces de detectar la heterogeneidad de. la perfusión. Esto se logra mejor con técnicas microvideoscópicas portátiles. El uso de pruebas de oclusión vascular con NIRS investiga la reactividad microvascular, otro aspecto importante, pero diferente, de la función microvascular.

Transfusión La transfusión de sangre es uno de los triunfos médicos del siglo XX. Las transfusiones de RBC son una terapia de salvamento empleada durante la atención de muchos pacientes en estado critico . para reemplazar las pérdidas de sangre · y para mantener el suministro de oxigeno á ' los órganos vitales. El objetivo de las transfusiones es aumentar la concentración de hemoglobina, mejorando de este modo el suministro de oxigeno a los tejidos. Las transfusiones de RBC se utilizan comúnmente en la unidad de cuidados intensivos, en un intento por aumentar el suministro de oxigeno a los tejidos y a su vez mejorar la oxigenación de los tejidos. La justificación de este enfoque terapéutico es que un aumento 'en la hemoglobina incrementará la capacidad, de transportar oxigeno de la sangre y por lo tanto proporcionar más suministro de oxigeno al tejido dependiente del suministro. (Napolitano, L.M., y H.L. Corwin. 2004. Efficacy of red' blood cell transfusión in the critically ill. Crit Care Clin 20:255-268). Se han salvado muchas vidas de personas que padecen de hemorragia aguda. La. transfusión de productos de sangre también se ha convertido .en común durante muchas operaciones quirúrgicas y en personas con anemia u otras condiciones, con el objetivo de. reemplazar el volumen e incrementar la capacidad de transporte de oxigeno en la sangre (O'Keeffe, S.D., D.L. Davenport, D.J. Minion, E.E. Sorial,- E.D. Endean y Xenos ES. Blood transfusión is associated with' increased marbidity and mortality after . lower extremity revascularization . J Vasc Surg 51: 616-621, 621 E611-613) . La población de pacientes que necesitan transfusiones está avanzando de manera constante en edad, y los pacientes de edad avanzada con múltiples afecciones co-morbidas requieren niveles superiores de atención.

Las transfusiones' de RBC se utilizan comúnmente para mejorar el suministro de oxigeno en los pacientes gravemente enfermos con anemia. Sin embargo, como se discutió anteriormente, un número de factores que determinan la disponibilidad de oxigeno a las células puede no evaluarse confiablemente por los niveles dé hemoglobina. ¦ Además, el hematocrito es menor en los capilares ' que en las grandes arterias y venas, como resultado de la . distribución heterogénea de flujo, el efecto Fahraeus,, y las interacciones entre un glicocálix luminal y macromoléculas de plasma. Además, las propiedades reológicas de los RBCs. transfundidos se pueden alterar. En .particular, una reducción en la deformabilidad de RBC puede ocurrir · durante el almacenamiento de RBC o con ciertos trastornos. Esto también puede afectar adversamente el flujo microvascular.. En un modelo de rata de choque hemorrágico, . la transfusión de RBCs almacenados no restauró la oxigenación microcirculatoria en contraste con las células de sangre fresca. Además, la deformabilidad de RBC ya se altera en la sepsis, de manera que · los efectos benéficos de la transfusión de RBCs alterados pueden ser¦ aún más limitados ( Piagnerelli , . , K. Zouaoui Boudjel.tia, D. Brohee, A. Vereerstraeten, P. Piro, Vincent J..L., y . Vanhaeverbeek.. 2007. Assessment of erythrocyte shape by flow cytome.try techniques. J Clin Pathol 60:549-554).

En muchos casos en los que la. transfusión se utiliza para otras condiciones .distintas a la pérdida de sangre aguda, es difícil establecer su eficacia. Se puede calcular el suministro sistémico de oxigeno como proporcional al producto de la concentración de hemoglobina, la. saturación de oxígeno y el gasto cardíaco. Sin embargo, no siempre son representativas del. suministro de oxígeno a lós tejidos que más lo necesitan. Además, hay dificultades inherentes cóh los indicadores específicos de tejido de la respiración. celular, y la- adecuación de transporte y la utilización de oxígeno. En pocas palabras, no. hay una buena forma de determinar la eficacia de la transfusión en todos los pacientes. En consecuencia, los criterios actuales para la eficacia clínica de la sangre transfundida- se centran en sus características físicas y bioquímicas al tener poco que ver con su función. En la práctica clínica, los médicos se basan en las concentraciones de hemoglobina y . los cambios en otros marcadores crudos de oxigenación tal como oxígeno y lactato venoso mezclado para. determinar si una transfusión es eficaz; Por desgracia, las publicaciones científicas recientes demuestran que los RBCs transfundidos pueden ser transportadores ineficaces de oxígeno, especialmente en pacientes comprometidos en estado crítico quienes tienen anormalidades de la microcirculación (véase, por ejemplo, Tinmouth, A., D. . Fergusson, I.C. Yee, y P.C. Hebert. 200S. Clinical consequences . of red cell storage in the critically ill. Transfusión 46:2014-2027) .

Un estudio reciente mide el. St02 de pacientes con trauma, ya que fueron transfundidas. La transfusión falla en aumentar la oxigenación en ninguno de los pacientes. De hecho, causó una disminución en la oxigenación de los tejidos periféricos en. pacientes que reciben los RBCs viejos-. Esto documenta que las transfusionés son ineficaces en la mejora de la oxigenación de tejido en pacientes con trauma y sugiere que la sangre almacenada en realidad puede empeorar la vasculatura periférica y el suministro de oxigeno (Kiraly, L.N., S. Underwood, J.A. Differding y M.A. Schreiber. 200.9. Transfusión of aged packed red blood ¦ cells results in decreased tissue oxygenation in critically injured . trauma patients. J Trauma 67:29-32).

Se sabe que las transfusiones pueden estar asociadas con riesgos. El peligro más inmediato, reacciones transfusionales hemolíticas, se ha eliminado en gran medida por los avances en la determinación y clasificación de la sangre. Las reacciones alérgicas a otros componentes · se ' gestionan normalmente adecuadamente con antihistaminicos y esteroides. Mejoras sorprendentes en la reducción de la transmisión de agentes infecciosos han resultado de mejorar las pruebas y métodos de selección- de donantes. Esto ha centrado ahora la atención en otros peligros graves. La transfusión de RBC puede causar efectos adversos, incluyendo la rara, aunque posiblemente subregistrada, lesión pulmonar aguda relacionada con inducción de transfusión (TRALI). Al igual que en la lesión pulmonar aguda (ALI) y/o síndrome dé tensión respiratoria aguda (SDRA), se cree que TRALI es el' resultado de aumento de la' permeabilidad del endotelio pulmonar, formación de edema y la ventilación hasta perfusión no coincidente con la . hipoxemia . En TRALI, el aumento de la permeabilidad vascular pulmonar por los leucocitos, activado por anticuerpos o sustancias bioactivas liberados durante el almacenamiento de unidades de RBC, se puede superponer · en un 'golpe1 primario al endotelio pulmonar Sin embargo, el curso y las características de TRALI, así como su diferenciación de la sobrecarga circulatoria asociada con transfusión (TACO) siguen siendo poco conocidos. El edema pulmonar en TACO se piensa que es el resultado de aumento de- la presión hidros.tática debido a un estado hipervolémico después de transfusión de -,RBC. ¦ Sin . embargo, no hay' ninguna característica centinela que distinga a TACO de TRALI (Cornet, A.D., E. . Zwart, S.D. Kingma,. y A.B. Groeneveld. Pulmonary effects of red blood cell transfusión in criticaly ill, non-bleeding patients. Transfus ed. 1 Agosto 2010; 20 (4) :221-6) .· . ' .·.

Por lo tanto, hay una conciencia creciente de que incluso cuando . las cosas aparentemente van bien, . las transfusiones pueden no producir los efectos deseados e incluso pueden empeorar el trastorno o causar muerte prematura. Se han observado peores resultados en los pacientes transfundidos en varios escenarios, como los pacientes en estado crítico, los pacientes de edad avanzada, pacientes con cirugía cardiaca/trauma/cirugía ortopédica, y en pacientes con síndrome coronario agudo. En algunos estudios, los pacientes que reciben transfusiones . alogénicas han tenido mayores tasas de mortalidad, riesgo aumentado de admisión a la unidad de cuidados intensivos (UCI), estancias en hospital y en la UCI más largas, aumento de las tasas de infección postoperatoria, mayor riesgo de desarrollar síndrome de tensión respiratoria del adulto (ARDS) , mayor tiempo para la ambulación, mayor incidencia de flbrilación atrial, y un mayor riesgo de resultados isquémicos en comparación con las cohortes no transfundidas (O'Keeffe, S.D., D.L. Davenport, D. J. Minion, E.E. Sorial, E.D. Endean, y E.S. Xenos . Blood transfusión is associated with . increased morbidlty and . mortality after lower extremity revascularization . J Vasc Surg 51 : 616-621, 621· e61 1-613) . Además, las transfusiones de sangre alogénica .en bajas en combate se asociaron con la cicatrización lenta de heridas, aumento de la tasa de infección perioperatoria, y una mayor utilización de recursos (Dunne, J.R., J.S. Hawksworth, A. Stojadinovic, F. Gage, D.K. Tadaki, . P.w. Perdue, J. Forsberg, T. Davis, J. . Denobile, T.S. Brown y E.A. Elster. 2009. Perioperative blood transfusión in combat casualties: a' pilot study. J Trauma 66: SI 50-156) .

La transfusión de sangre es también un fuerte pred'ictor independiente de la, mortalidad y la estancia hospitalaria de los pacientes con lesiones del hígado y el bazo contundentes después de controlar los índices de choque y gravedad de la lesión. El riesgo de mortalidad asociada a transfusiones fue mayor en el subgrupo de pacientes tratados sin cirugía (Robinson,. W . P . , 3rd, J. Ahn, A. Stiffler, E.J. Rutherford, H. Hurd, B.L. Zarzaur, C.C. Baker, A. A. eyer y P.B. Rich. 2005. Blood transfusión is an independent predictor of increased mortality in nonoperatively managed blunt hepatic -and splenic injuries. J Trauma 58:437-444.; discusión 444-5). En general, los pacientes, más gravemente enfermos, según lo medido por ya sea APACHE II (siglas en inglés de evaluación de salud fisiología aguda y crónica II) o resultado de evaluación de insuficiencia orgánica relacionada con sepsis (SOFA), recibieron más transfusiones de glóbulos rojos. Incluso después de la corrección para el nivel de hemoglobina basal y la gravedad de la enfermedad, sin embargo, más transfusiones de RBC se asociaron independientemente con peores, resultados clínicos (Napolitano, L. ., y H.L. Corwin. 2004. Efficacy of red blood' cell transfusión in the critically ill. Crit Care Clin 20:255-268), Un ensayo controlado aleatorio compara una estrategia de transfusión liberal (hemoglobina entre 10 y 12 g/dl, con un disparador de transfusión de 10 g/dL) con una estrategia restrictiva de transfusión (hemoglobina de 7 a 9 g/dl. cón un disparador de transfusión de 7 g/dL) . Los pacientes en el grupo de transfusión liberal recibieron significativamente ' más transfusiones de RBC. En general la . -mortalidad- hospitalaria fue significativamente menor en . el grupo de estrategia restrictiva (Napolitano, L.M., y H.'L. Corwin. 2004'. Efficacy of red blood transfusión in the critically ill. Crit Care Clin 20:255-268) .

Sin embargo, la transfusión es muy común en el tratamiento. de pacientes con trauma. Típicamente, la transfusión se utiliza primero para la sustitución de la pérdida de sangre aguda. Más tarde, en el curso del tratamiento, los pacientes a menudo reciben transfusiones para un hematocrito disminuido. La intención en este caso es aumentar la capacidad de transporte de oxígeno. Sin embargo, no está bien establecido el efecto real de la transfusión de RBC. almacenados en la oxigenación de tejido. Estudios anteriores se han realizado en modelos .animales con resultados mixtos. La estrategia de maximizar el suministro de oxígeno sistémico a través de la transfusión y otras medidas' en el período después de la lesión ha sido ampliamente ¦ utilizada. Sin embargo, los - estudios de resultados, han . sido decepcionantes . De hecho, varios estudios retrospectivos muestran una asociación entre la transfusión de sangre, insuficiencia orgánica múltiple y la muerte (Kiraly, L.N., S. Underwood, J.A.. Differding y ?.?. Schreiber. 2009. Transfusión of aged packed red blood cells results in decreased tissue oxygenation in critically injured trauma patients. J Trauma 67:29 - 32). En los pacientes sometidos a cirugía de revascularización de la extremidad inferior, hay un mayor riesgo de mortalidad postoperatoria, complicaciones pulmonares, e infecciosas después de recibir transfusiones de sangre intra-operatoria . Las- transfusiones en los pacientes sometidos a cirugía cardíaca han sido asociadas con un aumento de la mortalidad, mayor incidencia de infección postoperatoria, asistencia respiratoria prolongada, mayor riesgo de infección postoperatoria, y un mayor riesgo de insuficiencia renal. Del mismo modo, en los pacientes de cuidados intensivos, la transfusión se ha asociado con una tasa de mortalidad de día 14 general e UCI incrementada, mayor tasa de mortalidad de día .28, mayor duración de la estancia, mayor riesgo de desarrollar ARDS, y mayor incidencia de . infecciones del torrente sanguíneo (O'Keeffe, S.D., D.L. Davenport, D.J. Minion, E.E. Sorial, E.D. Endean y E. S. Xénos . Blood transfusión ' is associated with increased morbidity and mortality- after lower extremity revascularizatio . J Vasc Surg 51 : 616-621) .

Un estudio utilizó NIRS para.. demostrar una disminución significativa en. la oxigenación de los tejidos en- pacientes que reciben células de glóbulos rojos empacadas almacenadas durante más de tres semanas, aunque una disminución en la oxigenación puede parecer contradictoria teniendo en cuenta el aumento teórico de la capacidad de transporte de oxigeno (Kiraly, L.N., S. Underwood, J.A. Differding y M.A. Schreiber. 2009. Transfusión of aged packed red blood cells results in decreased tissue oxygenation in critically injured trauma' patients. : J Trauma 67:29-32) . Por otra parte, la transfusión de sangre más reciente falla para aumentar la oxigenación de los tejidos. Varios mecanismos potenciales pueden explicar estos hallazgos. Los trabajos . recientes han demostrado cambios significativos en las células de glóbulos rojos empacadas después del almacenamiento. Específicamente, las concentraciones de S-nitrosohemoglobina se han observado que disminuyen rápidamente después de un almacenamiento de glóbulos rojos. La disminución de las concentraciones restringe la capacidad de controlar. localmente la vasodilatación. En el contexto de disminución de la saturación, las células almacenadas no serían capaces de compensar mediante el aumento de flujo. La ruptura de los glóbulos rojos resulta en hemoglobina libre. La hemoglobina libre depura el óxido nítrico impidiendo la vasodilatación local. Este es uno de los muchos estudios, que demuestran una asociación entre las transfusiones y la función y¦ mortalidad de órganos disminuida.

Los mecanismos por los que las transfusiones producen eventos adversos se conocen de forma incompleta y son.multi-factoriales. Los efectos inmunosupresores' de la transfusión de sangre pueden ser responsables para el aumento observado en el riesgo de infección. Las transfusiones de' sangre han demostrado ser factor de riesgo independiente para la infección. Además, la sangre transfundida en realidad puede comprometer la función de la microcirculación en los tejidos que' más lo' necesitan. Además, la transfusión . de sangre alogénica en las- primeras 24 horas después del trauma se asocia con un aumento, de síndrome- de respuesta' inflamatoria sistémica (SIRS) y la muerte (Dunne, J.R., D.L. Malone, J.K. Tracy, y L.M. Napolitano. 2004. Allogenic blood transfusión in .the first 24 hours after trauma is associated with increased systemic inflammatory response syndrome (SIRS) and deáth. Surg Infect (Larchmt) 5:395-404).. Se. ha obtenido recientemente evidencia convincente de que la transfusión de RBCs almacenados puede tener efectos adversos sobre el flujo microcirculatorio . y de la utilización de oxígeno, sobre todo en pacientes vulnerables (Tinmouth, A,, D. Fergusson, I.C. Yee y P.C. Hebert.. 20.06. Clinical consequences' of red. céll storage in the critically ill. Transfusión 46:2014-2027). a transfusión de RBCs disminuye la oxigenación aumentando de este modo el registro de lesión pulmonar, dependientemente y transitoriamente de la dosis, en una población heterogénea de pacientes sin sangrado, en estado crítico, . independientemente de la condición cardiorrespiratoria previa y el tiempo de almacenamiento de RBC (Cornet, A.D., E. Zwart, S.D. Kingma y A.B. Groeneveld. Pulmonary effects of red blood cell transfusión in critically ill, nó bleeding patients. Transfus Med. 20:221-226, 2010) . · En la práctica actual, los RBCs pueden ser transfundidos durante un máximo de 42 días después de la recolección. La literatura reciente ha informado de que la edad de los RBCs contribuye a¦ complicaciones . Una revisión sistemática de la literatura identificó 24 estudios que evaluaron el efecto de la edad de RBC en resultados después de la transfusión en pacientes adultos.. Los resultados son contradictorios. Algunos estudios sugieren que la edad de los. RBCs transfundidos puede desempeñar un papel en la morbilidad y la mortalidad de pacientes adultos sometidos a transfusión, y en otros no. Sin embargo, numerosos factores pueden explicar estos datos, contradictorios (Lelubre, C, M. Piagnerelli . y J.L. Vincent . 200'9. Association between duration óf storage of transfused red blood cells and morbidity and mortality in adult patients: myth or reality? Transfusión 49:1384-1394); Muchos de los informes- eran estudios de centro sencillo, de cohortes de observación, pequeños, con poblaciones heterogéneas y la variación en el método de presentación de informes edad, de RBC . No obstante, existe evidencia considerable de que el almacenamiento prolongado de los RBCs puede afectar negativamente los resultados clínicos después de la transfusión. Un estudio en ratas informó que la transfusión de RBCs después de un. almacenamiento prolongado produce efectos nocivos que están mediados por el hierro y la inflamación (Hod, E . A. , N. Zhang, S.A. Sokol, B.S. Wojczyk, R.O. Francis, D. Ansaldi, K.P. Francis, P. Della-Latta, S. hittier, S. Sheth, J.E. Hendrickson, J.C. Zimring, G.M. Brittenham y S.L. Spitalnik. Transfusión of red blood cells after prolonged storage produces harmful effects that are mediated by iron nd inflammation . Blood. 2010 27 de mayo; 115 (21) : 4284-92. También hay datos convincentes en las personas. Los pacientes que desarrollaron infecciones graves (n = 32, 51%) recibieron más unidades de RBCs mayores de 14 días de edad (11.7 ± 1 unidades vs. 8.7 + 0.7 unidades, p = 0.02) o mayores de 21 días de edad (9.9 ± 1.0 unidades vs. 6.7 ± 0.8 unidades, p = 0.02), pero, .su necesidad de transfusión temprana total fue mayor que los pacientes sin infección (12.8 +. 0.9 vs . 10.4 ± 0.8, p = 0.04). En un análisis multivariable controlado por factores desconocidos potenciales, el número de unidades de más de 14 y 21 días sigue siendo un factor de riesgo independiente para las infecciones graves ( (Lelubre, C, M. Piagnerelli .y J.L. Vincent . 2009. Association between . duration of storage of transfused red blood cells and morbidity and mortality in adult patients; myth or reality? Transfusión 49:1384 - 1394). La transfusión de sangre que se almacena durante periodos prolongados (pero aún dentro del tiempo de almacenamiento máximo permitido actualmente aceptado de 42. dias) se ha relacionado con un mayor riesgo de complicaciones y disminución de la supervivencia en los pacientes sometidos a cirugía cardíaca y. en otras poblaciones dé pacientes. Un estudio reciente midió St02 de pacientes con trauma cuando fueron transfundidos. Las transfusiones nunca incrementan la oxigenación de los tejidos y de hecho disminuyen en pacientes que recibieron RBCs de más de tres semanas. Esto es altamente sugestivo de que. los factores de la sangre almacenada pueden 'influir en la vasculatura periférica y el suministro de oxígeno (Kiraly, L.N., S. Underwood, J.A. Differding y M.A. Schreiber. 2009. Transfusión of aged packed red blood · cells results in decreas.ed tissue oxygenation in critically injured trauma patients. J Trauma 67:29-32).

Después de la remoción del cuerpo y con el efecto añadido de almacenamiento, los RBCs se someten a cambios bioquímicos y biomecánicos (muchos irreversibles) que afectan negativamente su viabilidad y función. Estos cambios adversos incluyen la oxidación y el reordenamiento de los lipidos, la pérdida de proteínas, y el agotamiento de ATP y 2,3-difosfoglicerato . En el almacenamiento, los RBCs adquieren continuamente defectos en su membrana á través de vesículas de pérdidas y otros procesos que contribuyen a una mayor rigidez. Por otra parte, durante el almacenamiento, los subproductos e iones bioactivos (hemoglobina, lipidos, y potasio) , algunos de ellos con efectos pro-inflamatorios, son liberados de los RBCs y se acumulan en las unidades de. sangre almacenadas en las que pueden causar reacciones adversas en un destinatario. La deformabilidad y ' la agregación de los glóbulos rojos también se han demostrado para ser afectado de manera significativa después del almacenamiento. Estos parámetros podrían obstaculizar la capacidad de los glóbulos rojos para atravesar la microvasculatura lo que' resulta en la disminución del suministro de oxígeno local (Kiraly, L.N., S. Underwood, J.A. Differding, y M.A. Schreiber. 2009. Transfusión of aged ' packed red blood cells results in decreased tissue oxygenation in critically injured trauma patients. J Trauma 67:29-32). ' Estos cambios se conocen colectivamente, comó "lesión de. almacenamiento":; ' La transfusión de sangre que se almacena por periodos prolongados (pero aún dentro del tiempo de almacenamiento máximo permitido actualmente aceptado de 42 días) se ha relacionado con un mayor riesgo de complicaciones y una menor supervivencia en pacientes sometidos a cirugía cardiaca y en otras poblaciones de pacientes (O'Keeffe, S.D., D.L. Davenport, D.J. Minion, E.E. Sorial, E.D. Endean y E.S. Xenos . Blood transfusión is associated with . increased morbidity and mortality after lower extremity revascularization. J Vas Surg 51 : 616-621 ) . La deformabilidad de RBC endógena se piensa que es un factor crítico en el flujo sanguíneo microvascular . Las transfusiones de RBC mejoraron la deformabilidad de RBC. en pacientes con sepsis, probablemente mediante la sustitución . de los RBCs con rigidez, por RBCs . exógenos, más funcionales o menos disfuncionales. Por lo tanto, las transfusiones pueden ser per udiciales cuando se realiza en pacientes en los que el almacenamiento ha afectado la deformabilidad de RBC. Esto puede explicar por qué la transfusión de RBC puede disminuir la microcirculación sublingual cuando es esencialmente normal en el valor de referencia, pero mejora cuando se disminuye en el valor de referencia (Sakr, Y., M. Chierego, M. Piagnerelli, C. Verdant, M.J. Dubois, M. Koch, J. Creteur, A. Güilo, J.L. Vicent' y D. De Backer. 2007. ' Microvascular response to red blood cell transfusión in patients' with severe sepsis. Crit Care Med 35: 1639-1644).

En resumen, se ha demostrado que: (1) la transfusión de RBC no mejora el consumo de oxigeno del tejido consistente en pacientes en estado critico, ya sea globalmente o a nivel de la microcirculación; (2) . la transfusión de' . RBC no está asociada con mejoras en el resultado clínico en. el estado en estado crítico y puede dar lugar a peores resultados en algunos pacientes, (3)' los factores específicos que identifican a los pacientes que mejorarán de la transfusión de RBC son difíciles de identificar; y (4) la falta de eficacia de la transfusión de RBC es probable que esté relacionada con el tiempo de almacenamiento, adhesión endotelial incrementada de los RBCs almacenados, la unión de óxido nítrico por la hemoglobina libre en la sangre almacenada, leucocitos del donante, la respuesta inflamatoria del hospedero, y la deformabilidad de glóbulos rojos reducida .

Por lo tanto, se necesitan nuevas tecnologías 1 para mejorar la seguridad y la eficacia -de las transfusiones de RBC. También se necesitan nuevas tecnologías para reemplazar a transfusiones , de RBC bajo condiciones en ' las que han demostrado ser ineficaces o incluso potencialmente dañinas.

Debido a los riesgos, asociados con la anemia y transfusiones de sangre, se han explorado alternativas de tratamiento dé la anemia en el paciente en estado critico. Se ha invertido mucho esfuerzo durante más de 30 años para el desarrollo de sustitutos de sangre. Los primeros sustitutos tratados fueron los¦ perfluorocarbonos , productos químicos de alta solubilidad del oxígeno. Una emulsión de perfluorocarbonos , Fluosol-DA al' 20%, se ha estudiado extensamente y fue aprobado en los Estados Unidos de América para el suministro de . oxígeno a través de catéteres durante la angioplastia . Sin embargo, esta emulsión no fue aprobada como un sustituto de la sangre,, ya que no pudo, llevar el oxigenó suficiente (Castro, C.I., y J.C. Briceno. 2010. Perfluorocarbon-based oxygen carriers: review of. products and triáis. Artif Organs 34:622-634). Han sido- desarrollados muchos otros enfoques que utilizan los perfluorocarbonos , hemoglobina modificada ü otras sustancias, pero ninguno ha progresado en los ensayos clínicos debido a la - falta de eficacia y/o toxicidad (Lowe, K.C. 2001. . Substitutes for blodd. Expert Opin Pharmacother 2:1057-1059) .

Otro enfoque, la . administración de eritropoyetina recombinante humana exógena (epoetina alfa) ha demostrado, que aumenta los recuentos' de reticulocitos y los niveles ' de hematocrito, y para reducir el número total de unidades de sangre transfundida requeridos en pacientes en estado crítico (Vincent, J-.L., J.F. Barón, K. Reinhart, L. Gattinoni,. L.

Thijs, A. Webb, A.. Meier-Hellmann, G . ' Nollet,. y D. Peres-Bota. 2002. Anemia and blood transfusión in critically ill patients. JAMA 288: 1499-1507). Sin embargo, esto- no se dirige a la necesidad de mejorar el suministro de oxigeno a los tejidos durante los · momentos de crisis. La anemia, la enfermedad y el . almacenamiento de la sangre para la transfusión' pueden todos alterar los glóbulos rojos lo que los hace menos capaces de suministrar el oxígeno a los tejidos, donde más se necesita. La falta de oxígeno suficiente daña entonces el tejido aún más, especialmente la microvasculatura, causando una reducción adicional en la oxigenación lo que conduce a la insuficiencia orgánica y/o la muerte.

Por lo tanto, lo que se necesita es una composición farmacéutica que pueda mejorar- el suministro de oxígeno a los tejidos a través de la microvasculatura de pacientes en estado . crítico que . han perdido la flexibilidad de los RBCs; restaurar la flexibilidad de RBCs con rigidez facilitando su paso a través de la microvasculatura; mantener la oxigenación normal del tejido en pacientes con riesgo de choque allí, impidiendo el desarrollo del choque;- mantener la oxigenación normal de los tejidos .en pacientes con riesgo de trastornos causados por isquemia del tejido localizada tal como crisis de la enfermedad, de células falciformes y ' síndrome del miembro agudo de la enfermedad arterial periférica impidiendo por ello el desarrollo de la complicación de la enfermedad; mejorar tanto la seguridad como la eficacia de las transfusiones de RBC;- mejorar la capacidad de los RBCs transfundidos para suministrar oxigeno a través de la microcirculación de los tejidos vulnerables donde- se necesita; y contrarrestar los efectos nocivos de la lesión de almacenamiento en la sangre transfundida.

SUMARIO DE LA INVENCIÓ Los métodos para mejorar la oxigenación de los tejidos puestos en peligro se describen ' en este documento. Los métodos son útiles para disminuir la necesidad de transfusiones, mejorar la seguridad y la eficacia de las transfusiones de sangre, mejorando el trasplanté de órganos y para el tratamiento de pacientes que padecen de afecciones- o trastornos que afectan a la oxigenación de la', sangre y los tejidos. Las afecciones o trastornos ilustrativos a ser tratados utilizando los métodos descritos en este documento, incluyen, pero no se limitan a: anemia, trauma, hipovolemia, inflamación, sepsis, compromiso microvascular , enfermedad de células, falciformes, síndrome agudo de pecho, enfermedad de la arteria periférica, infarto al. miocardio, apoplejía, enfermedad vascular periférica, degeneración · macular, síndrome de tensión . respiratoria agudo (ARDS) , insuficiencia orgánica múltiple, isquemia (incluyendo isquemia crítica de las extremidades), choque hemorrágico, choque.' séptico, acidosis, hipotermia y descomposición anémica. Los métodos descritos en este, documento también son útiles para el tratamiento de pacientes en necesidad de transfusión, los pacientes sometidos a cirugía (incluyendo cirugía plástica) , y pacientes con trastornos de la sangre. Además, en una modalidad, los métodos descritos en este documento son útiles para la prevención de los efectos . adversos de la transfusión a un paciente con sangre que ha sido comprometida por la lesión de almacenamiento. Las composiciones y métodos désc'ritos en este documento también son útiles para la conservación de la función' de un órgano de un donante.

En una modalidad de los métodos proporcionados en este documento, una cantidad eficaz de una. composición farmacéutica que contiene el copolímero de polioxietilenó/polioxipropileno descrito a continuación, se administra a un paciente.

De acuerdo con otra modalidad, una composición farmacéutica que contiene el copolímero de bloque de polioxietileno/polroxipropileno descrito a continuación se combina o se mezcla con sangre o productos sanguíneos, tales como la propia sangre del paciente o la sangre" de un donante de sangre y la combinación se administra a un .paciente, tal como en la forma de. una transfusión de sangre. Alternativamente, la composición farmacéutica que contiene el copolimero de bloque de polioxietileno/polioxipropileno descrito a continuación se administra por separado a un paciente, ya sea antes de, concomitante . con, o inmediatamente después de una transfusión.

De acuerdo con otra modalidad, una composición farmacéutica que contiene él copolimero de bloque de polioxietileno/polioxipropileno descrito a continuación se administra a un donante de órganos antes de la donación de órganos, un órgano a ser trasplantado a un paciente es perfusionado con el copolimero de bloque de polioxietileno/polioxipropileno descrito a continuación, o el copolimero de bloque de polioxietileno/polióxiprppileno descrito a continuación se administra a un paciente receptor de órgano después del trasplante de órganos.

También se proporciona en este documento una composición de órgano biológico en donde el órgano biológico ha sido retirado de un paciente o un donante de órganos y se perfusiona con Una composición farmacéutica que contiene el copolimero de bloque de polioxietileno/polioxipropileno descrito a continuación.

El copolimero de polioxietileno/polioxipropileno en 'la composición farmacéutica administrada en los métodos descritos en este documento tiene la siguiente fórmula química: HO(C2H40)a - (C3H60).b - (C2H40)aH en la que b es un número entero tal que la porción hidrófoba representada por (C3H6O) , o la porción de polioxipropileno, tiene un peso molecular de aproximadamente . 950 a 4000 daltones, preferiblemente alrededor de .1200 a 3500 daltones, y a es un entero tal que la porción hidrófila representada por (C2H4O) , o la..' porción de polioxietileno, constituye aproximadamente el 50% a 95% en peso del compuesto. El copolímero tiene un peso molecular preferido entre 5,000 y 15,000 daltones.

Un copolímero preferido es Poloxámero 188 (P188), que tiene la siguiente fórmula química: HO(CH2CH20 ) a ( CHCH20)b(CH2GH20)aH ' . I CH3 en el que el peso molecular del hidrófobo (C3H6O) , o el polioxipropileno, es de aproximadamente 1750 daltones y él peso molecular total del compuesto es de aproximadamente '8400 daltones .

Un copolímero preferido adicional es P188 purificado. El P188 purificado tiene contaminantes de bajo, y alto; peso molecular reducidos, en donde el índice de polidispersidad del copolimero de bloque de polioxipropileno/polioxietileno es menor que o igual a- aproximadamente 1.07, preferiblemente menos de o igual a aproximadamente 1.05, o menos de o igual a aproximadamente 1.03 como se describe en la Patente de EE.UU. N° 5,696,298, que · se incorpora por referencia en este documento.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN Definiciones Los términos "un", "una" y "el" como se . usan aquí se definen como uno . o más e incluyen el plural a menos que el contexto no sea apropiado.

El término "cantidad eficaz" como se usa aqui.se define como la cantidad de la composición que, cuando se administra a un ser humano o animal, mejora la transfusión de sangre y aumenta la oxigenación de los tejidos.

El término "paciente", como se usa en este documento se define como un sujeto humano o veterinario.

El término "transfusión de sangre" como se usa aquí se define como cualquier procedimiento, que implique las células de sangre para transfusión, incluyendo aféresis.

El término . "tejido en peligro" como se usa aqui se define como tejido que tiene oxigenación ., reducida u oxigenación por debajo de la de un individuo normal.

Se proporcionan en este documentó métodos para mejorar la oxigenación del tejido en peligro. Los métodos son útiles para disminuir la necesidad de transfusiones, mejorar la seguridad y la eficacia de las transfusiones de sangre, mejorar el trasplante de órganos, y para el tratamiento de pacientes que padecen de afecciones o trastornos que afectan la oxigenación de la sangre y los tejidos.

. Por ejemplo, los métodos descritos en este documento son útiles para el tratamiento, de varias afecciones o trastornos, incluyendo pero no limitado a: anemia, trauma> hipovolemia, inflamación, sepsis, compromiso microvascular, enfermedad de células falciformes, síndrome torácico agudo, enfermedad de la arteria periférica, infarto al miocardio, apoplejía, enfermedad vascular periférica, degeneración macular, síndrome de tensión respiratoria agudo (A'RDS) , insuficiencia orgánica múltiple, isquemia (incluyendo isquemia crítica de las extremidades), choque hemorrágico, choque séptico, acidosis, hipotermia y descomposición anémica. Los métodos descritos en este documento son útiles para el tratamiento de pacientes en necesidad de transfusión, los pacientes sometidos a cirugía (incluyendo cirugía plástica), y pacientes con trastornos de la sangre. Además, en una modalidad, los métodos descritos en este documento son útiles para la prevención ' de los efectos adversos de la transfusión de un paciente con sangre o ' productos sanguíneos comprometidos por lesión de almacenamiento. Las composiciones y métodos descritos en este documento también son. útiles para conservar la función de un órgano de un donante.

En una modalidad de los métodos . proporcionados en este documento, una cantidad eficaz ., de una composición farmacéutica que contiene el copoíímero ' de polioxietileno/polioxipropileno descrita a continuación se administra a un paciente. Este método es útil para . disminuir la necesidad de transfusiones de sangre o para el tratamiento de pacientes que padecen de afecciones d trastornos que afectan a la oxigenación de la sangre y los tejidos.

De acuerdo con ' otra modalidad, una composición farmacéutica que contiene el copoíímero de bloque de polioxietileno/polioxipropileno descrito a continuación se combina o se mezcla con sangre o productos sanguíneos, tales como la propia sangre del paciente o la sangre de un donante de sangre y la combinación se administra a un paciente, tal como en la forma de una transfusión de sangre. Este método es útil para mejorar la seguridad y la eficacia de las transfusiones de sangre.

De acuerdo con otra modalidad, una composición farmacéutica que contiene el copoíímero de . bloque de polioxietileno/polioxipropileno descrito a continuación se administra por separado a un paciente, ya sea antes de, concomitante con, o inmediatamente . después de una transfusión. Este método es útil para mejorar la seguridad' y la eficacia de las transfusiones de sangre.

De acuerdo con otra modalidad, una composición farmacéutica que. contiene el copolimero de bloque de polioxietileno/polioxipropileno descrito a continuación se administra a un donante de órganos antes de la. donación de órganos, un órgano' a ser trasplantado a un paciente es perfusionado con el copolimero. de bloque de polioxietileno/polioxipropileno descrito a continuación, o el copolimero de bloques de polioxietileno/polioxipropileno descrito a continuación se administra, a un paciente receptor de órganos después del trasplante de órganos.

También se proporciona en este documento una composición de órgano biológico, en la que el órgano biológico ha sido retirado de un paciente o un donante de órganos y se perfusiona con una composición farmacéutica que- contiene el copolimero de bloque de polioxieti.leno/polioxipropileno descrito a continuación.

Más específicamente, los métodos se proporcionan en este documento para ' prevenir o reducir. la isquemia de los tejidos; el aumento de la oxigenación del tejido en los casos de anemia asociada con la función microvascular ' comprometida; revertir los efectos de la lesión. de almacenamiento de .RBCs e incrementar la capacidad de los RBCs para suministrar oxigeno a los tejidos; incrementar la seguridad y la eficacia de la transfusión de sangre con lesión de almacenamiento; revertir o mejorar los efectos de los trastornos en la capacidad de deformación y la adhesividad de los RBCs y el aumento de su capacidad para suministrar oxigeno a los tejidos; el aumento de la eficacia y la seguridad de las transfusiones.de sangre para pacientes con anemia; el aumento de la eficacia y la seguridad de aféresis; el aumento de la eficacia y la seguridad del intercambio de glóbulos rojos en pacientes con anemia; el aumento de la eficacia y la seguridad de las transfusiones de sangre de pacientes sometidos a cirugía; disminuir la necesidad de transfusiones de sangre durante la cirugía mediante el aumento de la capacidad de los RBCs de suministrar oxígeno; mejorar el gasto cardíaco ' bajo condiciones donde hay una disminución de la deformabilidad. de los RBCs y disminución de la capacidad de los RBCs de suministrar oxígeno a los tejidos;, mejorar la oxigenación del tejido durante la cirugía plástica y reconstructiva; la prevención o la reducción de insuficiencia orgánica múltiple; la mejora de la oxigenación de los órganos antes y/o durante el trasplante; la prevención o la . reducción ' de crisis de enfermedad de células falciformes; prevenir o reducir el desarrollo de síndrome torácico agudo de la enfermedad de células falciformes; prevenir o reducir el desarrollo de ARDS tras un trauma; mejorar el suministro .· de oxígeno a los colgajos de piel en cirugía plástica y reconstructiva; la prevención de choque hipovolémico (hemorragia) ; prevenir o reducir el choque séptico; prevenir o reducir el desarrollo del síndrome del . miembro agudo/isquemia crítica de las extremidades; prevenir o reducir el deterioro de la visión en pacientes con degeneración macular asociada a edad; y prevenir o reducir él deterioro in vivo de órganos donados.

El copolímero de polioxietileno/polioxipropileno en la composición farmacéutica administrada en los métodos descritos en este documento es un copolímero lineal que tiene la siguiente fórmula química: HO(C2H40)a " (C3H60).b - (C2H40)aH en la que b es un entero tal que la porción hidrófoba representada por (C3H6O) tiene un ; peso molecular de aproximadamente 9.50 a 4000 daltones, preferiblemente de aproximadamente 1200 a 3500 daltones, y a es un entero, tal que la porción hidrófila representada por (C2¾0) constituye aproximadamente el .50 % a 95% en peso del compuesto..

De la fórmula anterior, se entenderá por aquellos de experiencia ordinaria en la técnica que el valor para él entero "un" puede diferir entre los dos que flanquean unidades de polioxietileno en un polímero dado (en. cuyo caso los enteros para las unidades que flanquean pueden también ser considerados como "un1" y "un2" en donde un1 y un2 difieren) , o puede ser el mismo (en cuyo caso los · enteros para las unidades que flanquean también . pueden ser considerados como "un1" y "un2" en donde un1 y un2 son el mismo); preferiblemente, los dos valores para "un" son aproximadamente los mismos, por ejemplo, de tal manera que los dos bloques de polioxietileno en una molécula de polímero dada tienen pesos moleculares que son aproximadamente iguales entre sí, por ejemplo,- dentro de aproximadamente 20% el uno del otro, más preferiblemente dentro de aproximadamente 10%. Se entenderá que las discusiones anteriormente mencionadas con respecto a "un" en cada lado del bloque central hidrófobo se aplican igualmente aquí y en cualquier lugar en la presente solicitud, donde se proporcionan fórmulas de polímero. El copolímero tiene un peso molecular preferido entre 5000 y 15000 daltones. : El copolímero. de polioxietileno/polioxipropileno es un agente activo de superficie, o agente tensoactivo, y se forma por la condensación de óxido de etileno-óxido de: própileno utilizando ¦ técnicas estándar conocidas por- aquellos de experiencia ordinaria en la técnica. El copolímero es un copolímero de tres¦ bloques de la forma de .poli.(óxido de etileno) -poli (óxido de propileno) -poli (óxido de etileno) .' Un copolimero preferido es el Poloxámero 188 (P188), N° CAS 9003-11-6, que es un tensoactivo de copolimero de tres bloques no iónico disponible comercialmente compuesto por un bloque central de polioxipropileno hidrófobo flanqueado por cadenas de polioxietileno hidrófilo. El Poloxámero 188 se caracteriza cómo un sólido, que tiene un peso molecular promedio de 7680 a 9510 Daltones, un porcentaje en peso de oxietileno de 81.8±1.9%> y un nivel de insaturaci'ón de 0.026±0.008 mEq/g y se representa en la siguiente fórmula química: HO (CH2CH20) a (CHCH20) b (CH2CH20) aH CH3 en donde el pesó molecular del hidrófobo (C3H60) es. de aproximadamente 1750 daltones y el peso molecular total del compuesto es de aproximadamente 8400 daltones.' P188 tiene un peso molecular de aproximadamente 8400 g/mol y. una relación en peso de poli (óxido de etileno) -poli (óxido de propileno) -poli (óxido de etileno) de- 04:02:04.

Un copolimero preferido es un P188 purificado que tiene contaminantes de bajo y alto peso molecular reducidos y una polidispersidad dé menos de o igual a aproximádaménte' 1.07, preferiblemente menos de o igual' a aproximadamente 1.-Ó5, o menos de o igual a aproximadamente 1.03. La polidispersidad se mide por cromatografía líquida de alto rendimiento (HPLC) -cromatografía de permeación en gel. El P188 purificado se describe en la Patente de EE.UU. N° 5,696,298.

P188 Se han encontrado que ciertos copolímeros de polioxietileno/polioxipropileno que tienen efectos biológicos benéficos en varios trastornos cuando se administra a un ser humano o animal. Estas actividades se han descrito en las Patentes de EE.UU. Nos. 4,801,452, 4,837,014, 4,873,083, 4, 879, 109, '4, 897, 263, 4, 937, 070, 4>997,644, 5, 017, 370, 5,028,599,' 5,030, 448,- 5, 032, 394, 5, 039, 520, 5, 041, 288, 5,047,236, 5,064,643, 5,071,649, 5,078,995, 5,080,894, 5,089,260, RE 36,665 (Reedición de 5,523,492), 5,605,687, 5,696,298 6,359,014, y 6,747,064, y. las solicitudes internacionales PCT/US2005/037157 , . PCT/US2005/034790 y PCT/US2006/006862, ; y la Solicitud¦ de Patente Provisional N° 60/995,046, todos los cuales se incorporan aquí, por referencia. .

Una preparación clínica de P188 se puede .formular como una. solución' transparente, incolora, estéril., no pirogena destinada a la administración con o sin dilución. . Una concentración de la solución preferida es de aproximadamente 15%. En una solución al 15%, cada 100 mis contiene 15 g de P188 purificado (150 mg/ml) , 308 mg de cloruro de sodio USP, 238 mg de citrato de sodio USP, 36.6 mg de ácido cítrico USP y agua para inyección USP es hasta 100 mi. El pH de la solución es de aproximadamente 6.0 y tiene una osmolaridad de 312 mOsm/L. Una formulación clínica incluye de. manera óptima agentes bacteriostáticos o conservadores dependiendo del uso previsto.

Métodos de Tratamiento Los métodos, para mejorar la oxigenación del tejido en peligro para disminuir la necesidad de transfusiones, mejorar de la seguridad y la eficacia de las transfusiones de sangre, mejorar el trasplante de órganos, y para el tratamiento de pacientes . que padecen de afecciones o trastornos que afectan a la oxigenación de , la sangre, se llevan a cabo mediante la administración a un paciente de una cantidad eficaz de la composición farmacéuticamente aceptable que' .contiene el copolímero de polioxietileno/polioxipropileno descrito en este documento. La cantidad eficaz de la composición se administra directamente al paciente de acuerdo con métodos bien conocidos por los expertos en la técnica. La composición farmacéutica . se administra preferiblemente por infusión intravenosa; sin embargo, otras vías de administración se contemplan y la ruta preferida dependerá del estado de la enfermedad y las necesidades del paciente..

El paciente al que" se administra el copolimero de polioxietileno/polioxipropileno descrito .en este documento, es un ser humano o no humano que tiene cualquier afección tal que hay una cantidad inadecuada de oxigenación de tejido.

La cantidad eficaz se suministra preferiblemente por la administración como una infusión, tales como una sola infusión en bolo o una infusión continúa administrada ya sea una vez o múltiples veces. La cantidad eficaz preferiblemente se dirigirá a una concentración en la circulación del paciente de entre aproximadamente Ó.05. mg/ml y 10 mg/ml dependiendo de la duración de la infusión y las necesidades de los pacientes individuales. En una modalidad preferida para infusiones intermitentes ' en bolo a intervalos semanal, de dos semanas o . de tres semanas, el intervalo objetivo es de entre aproximadamente 0.5 a 5.0 mg/ml. En una · modalidad preferida para infusiones continuas, el intervalo objetivo es de aproximadamente 0.1 a l mg/ml, preferiblemente de aproximadamente 0.5 mg/ml. Estos intervalos no están destinados a ser limitantes y variarán dependiendo de las necesidades y la respuesta del paciente individual. La cantidad de la dosis de copolimero de polioxietileno/polioxipropileno suficiente para conseguir la concentración objetivo se determina fácilmente por alguien de experiencia ordinaria en el campo siguiendo procedimientos de rutina. La composición farmacéutica¦ se administra típicamente a una concentración de entre aproximadamente el 0.5% a 15%. La composición también' se puede administrar' en una dosificación más diluida o más altamente concentrada en función de las necesidades del paciente individual. La cantidad o dosis actual de la composición ¿¿querida para provocar el efecto deseado variarán para cada paciente individual dependiendo de la respuesta del individuo. Por consiguiente, la cantidad específica administrada a un individuo se determinará mediante experimentación dé rutina" y con base en la formación y experiencia de alguien experto en el campo.

La cantidad efectiva de copolímero de polioxietileno/polioxipropilenp dependerá del grado de isquemia de los tejidos, el estado de enfermedad o condición y otros factores clínicos, incluyendo, . pero nó limitado' a, factores tales como el peso del paciente y la función renal como se- conoce en la técnica. Los métodos descritos en este documento contemplan una sola infusión continua, múltiples infusiones continuas, o administraciones en bolo administradas una vez o varias veces durante un período prolongado- de tiempo durante el tiempo que sea necesario para lograr, el efecto deseado. ' ¦ ' Con respecto a la mejora de la seguridad y la eficacia de las transfusiones de sangre, la mejora en la . oxigenación de los tejidos, antes de, durante o después de la transfusión se lleva a cabo mediante la administración a un paciente de una cantidad eficaz de la composición farmacéuticamente aceptable que contiene el copolimero de polioxietileno/pplioxipropileno, tal como se describe en este documento. La cantidad eficaz de la composición .se administra directamente al paciente, se mezcla con la sangre a ser transfundida, o se' ¦ administra en diversas combinaciones de los mismos. Como se mencionó anteriormente, el copolimero preferido .es el P188 proporcionado como una .'composición sustancialmente purificada, preferiblemente en una formulación farmacéuticamente aceptable. La formulación se administra típicamente por infusión intravenosa, sin embargo, se contemplan otras rutas y la ruta preferida, dependerá del estado de la enfermedad y las necesidades del paciente.

La cantidad eficaz del- copolimero. de polioxietileno/polioxipropileno se suministra mediante la mezcla de la composición farmacéutica directamente con la sangre para ser transfundida o administrada como una infusión separada inmediatamente antes de la transfusión, concomitante con la transfusión, o inmediatamente después dé la transfusión o como- combinaciones de los mismos. Cuando se administra como una infusión separada la cantidad eficaz puede ser administrada como una única administración en bolo administrada ya sea una vez o múltiples veces, o una infusión continua administrada una . ez o múltiples veces. Ya sea que se mezcle con la' sangré para ser transfundida o se administre por separado, la cantidad efectiva preferentemente dirigirá una concentración en la circulación del ;paciente transfundido de entre 0.05. mg/ml y 10.0 mg/ml; sin embargo, este intervalo no se pretende que sean limitantes y variará en función de las necesidades y la respuesta del paciente individual. La concentración objetivo en la circulación se · mantiene generalmente por hasta 72 horas después de la transfusión; sin embargo, no está destinado este tiempo para ser limitante. La cantidad de la composición de copolimero farmacéuticamente aceptable mezclado con' la sangre transfundida o la dosis para conseguir la concentración objetivo se determina fácilmente por alguien de habilidad ordinaria en el campo siguiendo procedimientos de rutina. La composición de copolimero farmacéuticamente . aceptable típicamente se mezcla con la sangre a ser transfundida o se administra por separado a una concentración de entre 0.5% a 15%. La composición también se puede suministrar en una dosificación más diluida o más altamente concentrada. Cuando se administra por separado la ruta de administración preferida es la infusión intravenosa, aunque otras rutas también se pueden usar. La cantidad actual o dosis de la composición requerida para- provocar el efecto deseado variarán para cada paciente individual dependiendo de la respuesta del individuo. Por consiguiente, la cantidad especifica administrada a un individuo se determinará mediante experimentación de rutina y con base en la formación y experiencia de alguien experto en la técnica.

La. cantidad eficaz del copolimero · de polioxietileno/polioxipropileno dependerá de la cantidad de sangre transf ndida, él grado de isquemia de los tejidos, el estado de enfermedad o condición y otros factores clínicos, incluyendo, pero no limitado a, factores tales, como el peso del paciente y la función renal como es conocido en la técnica. Los métodos descritos en este documento contemplan una sola infusión continua, múltiples infusiones continuas, o administraciones en bolo que se administran una vez o varias veces durante un período prolongado- de tiempo durante el tiempo que sea necesario para lograr el efecto deseado.

Es de entenderse que los métodos proporcionados en este documento tienen aplicaciones para usó tanto humanó como veterinario .

Las composiciones farmacéuticas proporcionadas en este documento son- adecuadas para diversas vías de administración incluyendo, pero no limitadas a: subcutánea, intraperitoneal, intramuscular, intrapulmonar, e intravenosa. , Las formulaciones se pueden presentar en una forma de dosis unitaria o múltiples y se pueden preparar mediante técnicas farmacéuticas convencionales. Tales técnicas, incluyen la etapa de poner en asociación el ingrediente activo y los vehículos farmacéuticos o excipientes.

Las formulaciones adecuadas para administración parenteral incluyen soluciones para inyección : estériles acuosas y no acuosas, que contienen de manera óptima antioxidantes, soluciones amortiguadoras, bacteriostáticos y solutos que hacen a la formulación compatible con la vía de administración prevista. Las formulaciones pueden presentarse en envases de dosis unitaria o de múltiples dosis, por ejemplo, ampolletas y viales sellados, jeringas, precargadas u otros dispositivos de administración, y . pueden almacenarse en una solución acuosa, en condición secada o secada por congelación ( liofilizado) , que requiere sólo la adición del vehículo líquido estéril,- por ejemplo, agua para inyecciones, inmediatamente antes de su uso.

El método proporcionado en este documento se ilustra adicionalmente por referencia a los siguientes ejemplos, que no deben interpretarse en modo, alguno como imposición de limitaciones en el alcance de la misma. Por el . contrario, se ha de entender claramente que otras modalidades, modificaciones, y equivalentes de los- mismos que, después de leer la descripción del presente documento, pueden sugerir a los expertos en la técnica sin apartarse del espíritu de la presente invención y/o el alcance de las reivindicaciones ad untas .

EJEMPLOS Ejemplo 1. Paciente con trauma que necesita transfusión Un hombre de 42 años de edad es admitido en la uriidad.de trauma de cuidados intensivos después de un accidente automovilístico .. Al día siguiente, está relativamente estable con una presión arterial de 130/65 y . no tenía evidencia de sepsis. Sin embargo, cuando su hematocrito cae al 22%, se ordena una transfusión de una unidad de glóbulos rojos empaquetados. Un espectrómetro de tejido infrarrojo cercano se utiliza para registrar valores de saturación de oxígeno en los tejidos (StÜ2) . El espectrómetro se coloca .en la eminencia tenar. Se hacen mediciones de oxigenación de los tejidos continuamente y se registran cada tres minutos. La recolección de datos se inicia una hora antes del comienzo de la transfusión y termina seis . horas- después de que la transfusión se completó.

Los valores, de referencia St02 antes de la transfusión fluctúan entre 86% y 87%. La transfusión se lleva a cabo con los glóbulos rojos empacados que tienen 39 días de edad. La presión arterial del paciente y. la' frecuencia cardiaca no cambian significativamente. Sin embargo, los St02 se reducen a un valor de 81% á las 2 horas después de comenzar 'la transfusión. En ese momento, el paciente es infundido con 200 mg/kg de P188 durante ún periodo de diez minutos. Los valores de StÜ se elevan entones a 91% y persisten a ese nivel hasta el final del estudio.. No hay cambios significativos, ,en la presión arterial o la frecuencia cardiaca..

Ejemplo 2. Paciente con trauma que necesita transfusión 1 A un paciente con trauma en estado critico se le' hace transfusión con una unidad de RBC. empacada, lo que aumenta la hemoglobina media de 9.2- g/dl a 10.1 g/dl. Sin embargo, no hay cambios en el suministro de oxigeno ( 490 ml/min/m2) , el consumo de oxigeno (210 ml/min/m2), o . venosa : mixta P0/(37 Torr). Una hora después de la transfusión, el paciente es infundido con P188 (200 mg/kg) durante un periodo de 10 minutos. Dentro de la siguiente hora, aumenta .el suministro de oxigeno a 600 ml/min/m2), el consumo de oxigeno aumenta a 300 mi min/m2, y la PO venosa mixta aumenta a .60 Torr. (P ID: 7120526) . · ' Ejemplo 3. Paciente con pródromo de células falciformes Una niña de. 10 años de edad es llevada al hospital por un pródromo de la inminente crisis aguda de la enfermedad de células falciformes. La experiencia previa indica que tales pródromos son típicamente seguidos por crisis aguda. Ella .se infunde con P188 (100 mg/kg) más de diez minutos, seguido de una infusión continua de 30 mg/kg/horá durante seis horas. El pródromo se resuelve, y la crisis nó se desarrolla.

Ejemplo. 4. Pacientes con célula falciforme para prevenir el síndrome torácico agudo (ACS) Una niña de.. 12 años de edad, hospitalizada con una crisis dolorosa de células falciformes en curso, . desarrolla un nuevo infiltrado pulmonar y muestra empeoramiento de los signos vitales. Las mediciones de. St02 caen de 70% a 50%. Su saturación de oxígeno arterial es del 76% a pesar del apoyo respiratorio · agresivo. El paciente :es tratado con la transfusión de .intercambio de aféresis direccionando 1.5 volumen de glóbulos rojos. Una infusión de P1.88 ¦ a 200 mg/kg/hora se inicia 15 minutos antes de la transfusión. El P188 se diluye con solución salina normal a una concentración para suministrar la dosis deseada mientras se mantiene una hidratación adecuada con la ayuda . de una bomba de infusión programable. Dentro de una- hora de iniciar el tratamiento, la saturación de 02 de pacientes es superior al 90%, St02 se ha incrementado un 75% y los signos vitales han- mejorado. La infusión de P188 continuó .durante 12 horas, el paciente continúa mejorando, .y no hay evidencia, de hiperviscosidad u otras complicaciones relacionadas con la transfusión.

Ejemplo 5. Paciente con anemia . severa qué declina la transfusión Un hombre de. 67 años de edad, pierde siete unidades (3500 mi) de sangre durante una operación quirúrgica, pero declina la transfusión de sangre por. motivos religiosos. A la llegada a la UCI tiene una hemoglobina de 7.9 gm, tiene taquicardia (150 a 160 latidos/minuto), taquipnea (32 a 35 respiraciones/min) ,. es diaforético y letárgico. La presión arterial es normal en 130-150/70-90 mm Hg. La .saturación de oxigeno arterial, es del 95% mientras respiraba oxigeno a 3 L/min por cánula nasal. Se le infunde con un coloide (2 unidades de hetastarch) y fluidos cristaloides a 150 ml/hr. A la mañana siguiente, su hemoglobina cae a un nivel peligroso, 3.0 g/dl, debido al equilibrio de fluido (porque no había sangrado activo) . Un catéter de arteria pulmonar se inserta un mejor seguimiento de su estado y se le da el 100% de oxígeno para respirar. La ¦ saturación' de oxígeno venoso mezclado (Sv02) cae al 50% (normal = 60% -80%) y el TcP02 es 60. ' - . ·. . , : Se administra P188 (200 mg/kg) durante 15 minutos seguido de una infusión continua de 30 mg/kg/hóra) durante 24 horas. El Sv02 se eleva al 75% en una hora y el ???02 se eleva a 80 aminorando la condición peligrosa. Posteriormente, se administra P188 en 30 mg/kg/hora cuando el Sv02 cae por debajo del 60%. Al- paciente también se le da eritropoyetina , ácido fólico y hierro por vía intravenosa para estimular la producción de glóbulos- rojos. Su hemoglobina aumenta gradualmente, y se da de. alta de la UCI en diez días y del hospital ocho días después.

Ejemplo 6. Paciente con hemor agia gastrointestinal que declina la transfusión . Un hombre de 49 años de edad, sufre hemorragia gastrointestinal (GI) que se controla con la terapia convencional. Sin embargo, su hemoglobina desciende a 4.7 g/dl (hematocrito 14%). Declina la transfusión por motivos religiosos. Se colocan catéteres en la arteria pulmonar · y radial para controlar las funciones vitales. La administración de oxígeno por máscara aumenta la presión parcial arterial de oxígeno (80 mmHg a 35? mmHg) , el contenido de oxígeno en la sangre' (5.2% en volumen a 6.5% en volumen) y el contenido de oxígeno venoso'- mezclado (51 mm de Hg a 80 mm Hg) . Sin embargo, el oxígeno por sí solo falla para aumentar el consumo de oxígeno (190 ml/min a 189 ml/min) . El paciente es infundido con P188. (500 mg/kg) durante un período de dos horas. Su consumo de oxígeno inmediatamente después de la infusión se eleva a 255 ml/min, mientras que su contenido de oxígeno en la sangre y el gasto cardíaco cambian muy poco. Se recupera por completo.

Ejemplo 7. Pacientes sometidos a cirugía plástica Una paciente de 48 años de edad se somete- a cirugía de réconstrucción del seno. El monitoreo NIRS. de 72 horas continuo de colgajos de piel postoperatorios producidos, por la cirugía plástica—reconstructiva puede detectar la hipoxia del tejido. Un colgajo de mama es monitoreado continuamente con St02 después de la cirugía. El valor se estabiliza en el 30%, un valor demasiado bajo para la curación óptima. El paciente es infundido con P188 (100 mg/kg durante' 15 minutos seguido de una infusión continua de -30 mg/kg/hora durante 48 horas. El StC>2 se¦ eleva a 60% y el colgajo se cura sin incidentes.

Ejemplo 8. Paciente corí PAD que desarrolla dolor en reposo Un paciente de 59 años de edad con enfermedad arterial periférica (PAD) se registró en el hospital por presentar dolor. Su TCPO2 se mide y se encuentra que es demasiado bajo, lo que resulta en la oxigenación inadecuada del tejido de la pierna.' El St02 del paciente en sus piernas también se mide y se encuentra que es demasiado bajo. El paciente se- infunde entonces con P188 (200 mg/kg) . Como resultado, ' se'mejora el TCPO2 y el dolor del paciente cesa. La amputación de las piernas no es necesaria.

Ejemplo 9. Paciente con sepsis que desarrolla caída de St02 Una mujer de 72 años de edad se diagnostica con síndrome de sepsis por criterios estándar. La oxigenación del tejido medido por St02 se reduce al 60%. Los perfiles hemodinámicos con niveles de lactato. en suero se obtienen antes y después de que se dan los glóbulos rojos empaquetados. La absorción de oxígeno no aumenta con la transfusión, lo que corresponde a un contenido de oxígeno arterial y venoso mixto incrementado. Se le infunde entonces con P188 (200 mg/kg). Su absorción de oxígeno y St02 ambos ' aumentan .

Ejemplo 10. Paciente herido fatalmente, necesidad de preservar la función del órgano para donación Un hombre de 32 años de edad, recibe una herida fatal en la cabeza en un accidente de motocicleta. Después d , la declaración de muerte cerebral, su familia está de acuerdo en donar sus órganos para trasplante . Está en estado de choque y se mantiene conectado a un respirador. Se infunde P188 (500 mg/kg) por vía intravenosa para prevenir daño isquémico a los ríñones y otros órganos antes de que se .remuevan para trasplante. · Ejemplo 11. Paciente normal Una mujer de 26 años de edad normal es infundida con 400 mg/kg de P188. No hay cambios- en ninguno de los signos vitales en la sangre,, consumo de oxigeno, TcP02 o St02..

Todas las referencias citadas en este documento se incorporan aquí por referencia. Las modificaciones y variaciones de los presentes métodos serán obvias para aquellos expertos en la técnica a partir de la descripción detallada anterior. Tales modificaciones y variaciones se pretenden que caigan dentro del alcance ' de las reivindicaciones adjuntas.

Claims (16)

NOVEDAD DE LA INVENCION Habiendo descrito la presente invención, se considera como novedad, y por lo tanto se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes: REIVINDICACIONES

1. Un método para aumentar la seguridad y la eficacia de las transfusiones de sangre, caracterizado porque comprende administrar a un paciente una composición farmacéutica que comprende una cantidad eficaz de', un copolímeró' de polioxietileno/polioxipropileno que tiene la siguiente fórmula química: HO(C2H40)a - (C3H60)b - (C2H40)aH en donde b es un número entero tal que la porción hidrófoba representada por (C3H60) tiene un peso molecular de aproximadamente 950 a" 4000, preferiblemente aproximadamente 1200-3500, y a es : un entero tal que la porción- hidrófila representada por (C2H4O) constituye aproximadamente el .50% al 90% en peso del compuesto, y un' vehículo farmacéuticamente aceptable, y en donde ' la composición farmacéutica se mezcla con la sangre a ser transfundida antes de la transfusión en el paciente o la composición farmacéutica se administra al paciente antes de., concomitante con o¦ inmediatamente después de la transfusión de sangre.

2. El método de conformidad con . la reivindicación 1, caracterizado porque el copolimero de polioxíetileno/polioxipropileno tiene la siguiente fórmula química: HO ( CH2CH20) a ( CHCH20 ) b- ( CH2CH20 ) aH . ' I CH3 en donde el peso molecular del hidrófobo . (C3H6O) es de aproximadamente 1750 daltones y el peso molecular total del compuesto es de aproximadamente 8400 daltones.

3. El método de conformidad con la' reivindicación 1, caracterizado porque el copolimero de polioxietileno/polioxipropileno se purifica para reducir los contaminantes de bajo y alto peso molecular de manera que el índice de polidispersidad es inferior o igual a aproximadamente 1.07.

4. Un método para mejorar la oxigenación del tejido .en peligro en un paciente, caracterizado porque comprende administrar al paciente una composición farmacéutica que comprende una cantidad eficaz de un copolimero de polioxietileno/polioxipropileno que tiene la siguiente fórmula química: . , HO(C2H40)a " (C3H60)b - (C2H<0)aH en donde b es. un entero tal que la porción hidrófoba representada por (C3HeO) tiene un peso molecular de aproximadamente 950 a 4000, preferiblemente aproximadamente desde 1200 hasta 3500, y a es un entero de tal manera ,que la porción hidrófila representada por (C2H40) . constituye aproximadamente el 50% a- 90% en peso del compuesto, y un vehículo farmacéuticamente aceptable.

5. El método de conformidad con la reivindicación 4, caracterizado porque el tejido se pone en peligro por la anemia, trauma,' hipovolemia, inflamación, sepsis o compromiso microvascular .

6. El método de conformidad con la reivindicación 4, caracterizado porque el copolímero de polioxietileno./polioxipropileno tiene la siguiente fórmula química: HO (CH2CH20) a (CHCH20) b (CH2CH2O) aH I CH3 en donde el peso molecular del hidrófobo (C3H6O) es de aproximadamente 1750 daltones y el peso molecular total del compuesto es de aproximadamente 8400 daltones.

7. El método de conformidad con. la reivindicación 4, caracterizado porque el copolímero de polioxietileno/polio.xipropileno se purifica para reducir los contaminantes de bajo y alto peso molecular de manera que el índice de polidispersidad es..', inferior o . igual .a aproximadamente 1.07. ¦

8. El método de conformidad con la reivindicación 4, caracterizado porque la administración de la composición farmacéutica en el paciente reduce la isquemia de los tejidos en el paciente.

9. El método- de conformidad .con la. reivindicación 4, caracterizado porque la administración de la composición farmacéutica en el paciente reduce el . desarrollo de una afección causada por disminución de la oxigenación del tejido en el paciente..

10. Un método para reducir los efectos adversos de la transfusión de un paciente con sangre comprometida por la lesión de almacenamiento, caracterizado porque comprende administrar a un paciente una composición farmacéutica que comprende una cantidad eficaz de µ? copolímero de polioxietileno/polioxipropileno que tiene la siguiente fórmula química: HO(C2H40)a - (C3H60)b " (C2H40)aH en donde b es un número entero, tal que la porción hidrófoba representada por (C3H60) tiene un pesó molecular de aproximadamente 950 a 4000, preferiblemente aproximadamente desde 1200 hasta 3500, y a es un entero de tal manera que la porción hidrófila representada por (C2H4O) constituye aproximadamente el 50% a 90% en peso del compuesto, 'y un vehículo farmacéuticamente . aceptable, y en donde la composición farmacéutica se mezcla con la sangre a ser transfundida antes de la transfusión en el paciente o la composición farmacéutica se administra al paciente antes de, concomitante con o inmediatamente después de la transfusión de. sangre.

11. El método de conformidad con la reivindicación 10, caracterizado porque el'-. copolimero de polioxietileno/polioxipropileno tiene la siguiente fórmula química : HO(CH2CH20 ) a ( CHCH20 ) b ( CH2CH20)aH ¦'¦ . I CHj en donde el peso molecular del hidrófobo (C3H6O) es de aproximadamente 1750 daltones y el peso molecular total del compuesto es de aproximadamente 8400 daltones.

12. El método de conformidad con la reivindicación 10, ' caracterizado porque el -copolimero de polioxietileno/polioxipropileno se purifica para reducir los contaminantes de bajo y alto peso molecular de manera- que el índice. de polidispersidad es inferior o igual a aproximadamente 1.07.

13. Un método para la conservación de la función de un ¦órgano de un donante, caracterizado porque comprende la administración al donante de órganos, órgano removido, o receptor de órganos de una composición farmacéutica ' que comprende una cantidad eficaz de un copolimero . de polioxietileno/pólioxipropileno que tiene la siguiente fórmula química: HO(C2H40)a - (C3H60)b " (C2H40)aH en donde b es ' un entero tal que la porción hidrófoba representada por (03?d?) tiene un peso molecular de aproximadamente 950 a 4000, preferiblemente aproximadamente desde 1200 hasta 3500, y a es un entero de tal . manera , que la porción hidrófila representada por · (C2H40) constituye aproximadamente el 50% a 90% en peso del compuesto,.- y un vehículo farmacéuticamente aceptable.

14. El método de 'conformidad con la reivindicación 13, caracterizado porque el copolimero de polioxietileno/polioxipropileno tiene la siguiente fórmula química: HO (CH2CH20) a (CHCH20) (CH2CH20) aH I CH3 en donde el peso molecular del hidrófobo (C3H5O) es de aproximadamente 1750 daltones y el peso molecular total del compuesto es de aproximadamente 8400 daltones.

15. El método de conformidad con la reivindicación 13, caracterizado porque el .. copolimero de polioxietileno/polioxipropileno se purifica para reducir los contaminantes de bajo y alto peso · molecular de' manera que el índice de polidispersidad es inferior o igual a aproximadamente 1.07.

16. Una . composición que comprende un órgano biológico perfusionado, caracterizada porque el órgano biológico ha sido retirado de un paciente o un donante de' órganos y se perfusiona con un copolímero de polioxietileno/polioxipropileno que tiene la siguiente fórmula química: HO(C2H40)a - (C3H60)b - (C2H40)aH en donde b es un entero tal que la porción hidrófoba representada por (C3H60) tiene un peso molecular de aproximadamente 950 a 4000, preferiblemente aproximadamente desde 1200 hasta. 3500, . y a es un entero de tal manera que la porción hidrófila representada por (C2H4O) constituye aproximadamente el 50% a 90% en peso del compuesto, y un vehículo farmacéuticamente aceptable.