CN109364061A - 蒿甲醚在防治脑卒中的应用 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了蒿甲醚在防治脑卒中的作用，蒿甲醚通过激活小鼠脑中ERK1/2信号通路，改善脑缺血再灌注小鼠缺血后的神经功能；减轻脑缺血再灌注小鼠缺血后的脑水肿和氧化损伤，降低脑缺血再灌注小鼠脑梗塞面积，减少脑缺血再灌注小鼠神经细胞凋亡及细胞缺失等对改善脑卒中具有积极作用，为治疗脑卒中的临床研究提供实验基础。

Description

蒿甲醚在防治脑卒中的应用
技术领域
本发明涉及中药单体的应用领域，具体涉及蒿甲醚在防治脑卒中的应用。
背景技术
脑卒中是由于脑血管破裂或变窄导致的脑组织损伤，是我国心脑血管疾病中第一位死亡原因，也是成年人残疾的首要原因。目前，中国至少有1500万脑卒中患者，至少有140万患者死于脑卒中。它具有高死亡率和高发病率的特点，且目前尚无安全有效的药物用于治疗脑卒中。
TTC是用于评价脑梗塞的经典实验方法。TTC(2,3,5－三苯基氯化四氮唑)的氧化态是无色的，可被氢还原成不溶性的红色三苯甲月替(TTF)。正常脑组织则染色为红色,如果为梗死区则染色为苍白色。应用Belayev等的计算公式纠正水肿：矫正梗死体积百分比＝(矫正梗死体积/非缺血侧半球体积)×100％。免疫组织化学，是指带显色剂标记的特异性抗体在组织细胞原位通过抗原抗体反应和组织化学的呈色反应，对相应抗原进行定性、定位、定量测定的一项新技术。在生物医学研究中具有十分广泛的作用。蛋白质印迹(WesternBlot),是分子生物学、生物化学和免疫遗传学中常用的一种实验方法。其基本原理是通过特异性抗体对凝胶电泳处理过的细胞或生物组织样品进行着色。通过分析着色的位置和着色深度获得特定蛋白质在所分析的细胞或组织中表达情况的信息。
蒿甲醚作为一种抗疟药而广为熟知，除此之外，其被研究发现还具有多种作用，其中包括抗炎，抗凋亡等。蒿甲醚作为青蒿素的衍生物，具有和青蒿素类似的生物作用，但其抗疟活性高于青蒿素几倍且易于制成油针剂或水针剂，故更多的被临床使用。但是，仍未有相关报道蒿甲醚与脑卒中的关系。
发明内容
本发明的目的之一在于提供蒿甲醚在防治脑卒中的应用。
本发明提供了蒿甲醚在防治脑卒中的应用，包括减小脑硬死面积,改善缺血后的神经功能；减轻缺血后的脑水肿和氧化损伤，细胞凋亡及细胞缺失。同时，给予蒿甲醚后小鼠脑缺血再灌注侧ERK明显激活，而用蒿甲醚前给予ERK抑制剂PD98059，蒿甲醚导致的小鼠脑缺血再灌注侧脑梗塞面积降低作用消失。说明蒿甲醚通过诱导ERK的磷酸化而对脑卒中起到神经保护作用。
本发明所采取的技术方案是：
蒿甲醚在制备预防或/和治疗脑卒中药剂中的应用。
进一步的，脑卒中是由大脑动脉闭塞造成的缺血性脑卒中。
蒿甲醚在制备预防/治疗脑梗塞的药物中的应用。
进一步的，所述的脑梗塞为脑缺血梗塞。
蒿甲醚在制备预防/治疗脑水肿药物中的应用。
进一步的，所述的脑水肿为脑缺血后脑水肿。
蒿甲醚在制备抑制脑卒中细胞损伤及凋亡药物中的应用。
蒿甲醚在制备抗脑卒中氧化损伤药物中的应用。
进一步的，所述抗脑卒中氧化损伤药物为能够减少自由基及丙二醛等致氧化物质和/或提
高增加脑内抗氧化能力或物质。
一种预防/治疗脑卒中的药物，活性成分包括蒿甲醚。
本发明的有益效果是：
蒿甲醚可以改善脑缺血再灌注小鼠缺血后的神经功能；减轻脑缺血再灌注小鼠缺血后的脑水肿和氧化损伤，降低脑缺血再灌注小鼠脑梗塞面积，减少脑缺血再灌注小鼠神经细胞凋亡及细胞缺失等。该作用可能是蒿甲醚通过诱导ERK的磷酸化而起作用的。同时，蒿甲醚临床副作用低，具有良好的临床应用前景。本发明为蒿甲醚治疗脑卒中的临床应用提供实验基础，也说明蒿甲醚对脑卒中有预防/治疗的潜能。
附图说明
图1蒿甲醚改善了脑缺血再灌注小鼠的神经学评估。为蒿甲醚在脑缺血再灌注24小时的神经学评估,蒿甲醚改善了脑缺血再灌注小鼠的神经学评估。Blank为空白组，Model为模型组，ARTE为蒿甲醚，下同。
图2蒿甲醚剂量依赖性减少脑缺血再灌注小鼠的脑梗塞面积。小鼠在缺血1小时后给予蒿甲醚后各组TTC染色所获得梗塞面积。其中，A组为空白对照组(给与等量生理盐水)，B组为模型组(给与等量生理盐水)，C组为模型组+蒿甲醚5mg/kg，D组模型组+蒿甲醚10mg/kg，E组模型组+蒿甲醚20mg/kg。
图3蒿甲醚时间依赖性减少脑缺血再灌注小鼠的脑梗塞面积。小鼠在脑缺血开始0小时、1小时、3小时、4.5小时、6小时给予10mg/kg蒿甲醚，各组TTC染色所获得梗塞面积。其中，A组为空白对照组(给与等量生理盐水)，B组为模型组(给与等量生理盐水)，C组为缺血0小时给予蒿甲醚，D组为缺血1小时给予蒿甲醚，E组为缺血3小时给予蒿甲醚，F组为缺血4.5小时给予蒿甲醚，G组为缺血6小时给予蒿甲醚。
图4蒿甲醚改善脑缺血再灌注小鼠的脑水肿情况。各组小鼠在脑缺血再灌注给药处理后进行含水量测定，从而观察脑水肿的变化。结果说明蒿甲醚改善脑缺血再灌注小鼠的脑水肿情况。
图5蒿甲醚减弱脑缺血再灌注小鼠大脑皮质中的细胞损伤及凋亡。通过HE染色检测细胞形态变化，然后使用Nissl染色检查神经元细胞活力，并且使用末端脱氧核苷酸转移的UTP缺口末端标记(TUNEL)测定法测定皮质中的凋亡细胞死亡。结果说明蒿甲醚减弱脑缺血再灌注小鼠大脑皮质中的细胞损伤及凋亡。
图6蒿甲醚增加脑缺血再灌注小鼠大脑皮层的神经元细胞数量。NeuN是神经元的标记，因此用于检查蒿甲醚对脑缺血再灌注小鼠脑中神经元数量的作用。结果说明蒿甲醚增加脑缺血再灌注小鼠大脑皮层的神经元细胞数量。
图7蒿甲醚降低脑缺血再灌注小鼠的丙二醛(MDA)水平和增加超氧化物歧化酶(SOD)的水平。使用酶联免疫吸附测定法测定小鼠脑中丙二醛(MDA)和超氧化物歧化酶(SOD)的水平。结果表明蒿甲醚降低脑缺血再灌注小鼠脑中的丙二醛(MDA)水平和升高脑缺血再灌注小鼠脑中的超氧化物歧化酶(SOD)水平。SOD Content(compared with ctrl)相对于对照组各组SOD的含量；MDA Content(compared with ctrl)相对于对照组各组MDA的含量。
图8蒿甲醚刺激ERK1/2和CREB的磷酸化。蛋白免疫印迹检测p-ERK和p-CREB的蛋白表达水平；结果表明蒿甲醚刺激ERK1/2,CREB的磷酸化/活化。
图9抑制ERK的磷酸化/活化减弱了蒿甲醚对脑缺血再灌注小鼠的保护作用。用药前给予PD98059(ERK抑制剂)后，用药导致蒿甲醚处理引起的小鼠脑缺血再灌注侧脑梗塞面积降低作用消失，且蒿甲醚刺激ERK1/2,CREB的磷酸化作用减弱，结果表明蒿甲醚是通过或部分通过激活ERK的磷酸化而对脑卒中起到神经保护作用。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明作进一步说明。
实施例1:蒿甲醚对脑缺血再灌注小鼠的神经学评估的影响
取40只C57/B6L小鼠分成5组，每组8只。给药前分别称取体重，并根据体重计算用药量。A组为对照组，给以生理盐水；B组为模型组，给以生理盐水；C组为模型组+蒿甲醚5mg/kg；D组模型组+蒿甲醚10mg/kg；E组模型组+蒿甲醚20mg/kg。我们使用大脑中动脉闭塞法制作小鼠脑缺血再灌注模型，将模型小鼠脑缺血1小时后拔出线栓，进行再灌注，与此同时用不同浓度的蒿甲醚(5mg/kg、10mg/kg和20mg/kg)对模型小鼠进行腹腔注射给药，分别再给药0小时和给药24小时后进行神经功能评分。
神经系统评分(Zea-longaScale)标准：0分，无神经损伤症状；1分，轻微神经功能损伤，不能完全伸展对侧前爪；2分，重度局灶性神经功能缺损，向对侧转圈；3分，重度局灶性神经功能缺损，向对侧倾侧；4分，不能自发行走，意识丧失。
结果：脑卒中是由大脑动脉闭塞或阻塞造成的缺血性脑卒中。图1为蒿甲醚在脑缺血再灌注0小时和24小时的神经学评估，在0小时时蒿甲醚对脑缺血再灌注小鼠的神经学评估没有改善作用；而在24小时时，蒿甲醚改善了脑缺血再灌注小鼠的神经学评估。
实施例2：蒿甲醚剂量依赖性及时间依赖性减小脑缺血再灌注小鼠的脑梗塞面积
取40只C57/B6L小鼠分成5组，每组8只。给药前分别称取体重，并根据体重计算用药量。A组为对照组，给以生理盐水；B组为模型组，给以生理盐水；C组为模型组+蒿甲醚5mg/kg；D组模型组+蒿甲醚10mg/kg；E组模型组+蒿甲醚20mg/kg。首先，我们使用大脑中动脉闭塞法制作小鼠脑缺血再灌注模型，将模型小鼠脑缺血1小时后拔出线栓，进行再灌注。在再灌注的同时用不同浓度的蒿甲醚(5mg/kg、10mg/kg和20mg/kg)对大脑中动脉闭塞模型小鼠进行腹腔注射给药；或在再灌注后不同时间点给予10mg/kg蒿甲醚，24小时候脑部取材进行TTC染色，对各组小鼠脑部的梗塞面积进行评价。实验过程中，控制室内光线及温度恒定，使整个实验过程尽可能环境条件保持不变。
结果:脑梗塞为脑缺血梗塞。图2～图3可知，蒿甲醚剂量依赖性及时间依赖性减小脑缺血再灌注小鼠的脑梗塞面积。其中当蒿甲醚浓度为10mg/kg,时间在再灌注1小时时给药时，脑梗塞面积最少。
实施例3：蒿甲醚对脑缺血再灌注小鼠的脑水肿情况的影响
取40只C57/B6L小鼠分成5组，每组8只。给药前分别称取体重，并根据体重计算用药量。A组为对照组，给以生理盐水；B组为模型组，给以生理盐水；C组为模型组+蒿甲醚5mg/kg；D组模型组+蒿甲醚10mg/kg；E组模型组+蒿甲醚20mg/kg。首先，我们使用大脑中动脉闭塞法制作小鼠脑缺血再灌注模型，脑缺血1小时后拔出线栓，进行再灌注，同时用不同浓度的蒿甲醚(5mg/kg，10mg/kg，20mg/kg)对小鼠进行腹腔注射给药，采用干湿重法进行脑含水量测定。即在给药24小时后立即将小鼠断头处死，采用干湿法，去除额极后取梗塞侧大脑半球用于脑含水量测定。
⑴将脑组织放入事先称重(A)的锡纸中，立即称重(B)，B－A即得湿重；
⑵用锡纸包裹脑组织，放入95℃烤箱内烘干24h后取出恢复到室温，称重(C)，C－A即得干重，反复称量至恒重；
⑶代入公式计算脑组织含水量：(脑组织湿重－脑组织干重)/湿重×100％，即(B－C)/(B－A)×100％。取缺血侧脑组织称其湿重，置于高温烤箱内烘干48h后称其干重。脑组织含水量(％)＝(湿重-干重)/湿重×100％。
结果：如图4所示，蒿甲醚处理后改善脑缺血再灌注小鼠的脑水肿情况。给药组脑含水量明显低于模型组，说明蒿甲醚改善脑缺血再灌注小鼠的脑水肿。
实施例4：蒿甲醚对缺血再灌注小鼠大脑皮质中的细胞损伤及凋亡的影响
取40只C57/B6L小鼠分成5组，每组8只。给药前分别称取体重，并根据体重计算用药量。A组为对照组，给以生理盐水；B组为模型组，给以生理盐水；C组为模型组+蒿甲醚5mg/kg；D组模型组+蒿甲醚10mg/kg；E组模型组+蒿甲醚20mg/kg。脑缺血1小时后拔出线栓，进行再灌注，同时用不同浓度的蒿甲醚(5mg/kg，10mg/kg，20mg/kg)对小鼠进行腹腔注射给药，24小时后立即将小鼠断头处死，于冰上迅速取出小鼠全脑，放入多聚甲醛后固定24h，常规脱水透明石蜡包埋(70％乙醇2h,80％乙醇2h,90％乙醇1h，95％乙醇1h，100％乙醇Ⅰ30min,100％乙醇Ⅱ30min,二甲苯Ⅰ10min,二甲苯Ⅱ10min,软蜡1h,硬蜡1h)，蜡块进行冠状面切片，厚度为5μm。
4.1HE染色：将切好的石蜡切片，进行常规脱蜡水化之后苏木素浸染4min，自来水充分冲洗，伊红浸染1min，脱水、透明：95％乙醇5min，100％乙醇Ⅰ5min，100％乙醇Ⅱ5min,二甲苯5min，中性树胶封片,显微镜下观察染色结果。
4.2Nissl染色：将切好的石蜡切片，进行常规脱蜡水化之后尼氏染色液浸染15-20min，95％乙醇分色数秒，常规脱水、透明，中性树胶封片,显微镜下观察染色结果。
4.3TUNEL(末端脱氧核苷酸转移酶介导的dUTP缺口末端标记测定法)：将切好的石蜡切片，进行常规脱蜡水化之后进行常规脱蜡水化之后浸入0.01M枸橼酸缓冲溶液中抗原修复。随后3％H2O2去离子水孵育12min，以消除内源性过氧化物酶活性。PBS清洗，3min×3次。滴加试剂封闭后勿洗，滴加TUNEL反应液，37℃，放置90分钟。PBS冲洗，5min×3次。滴加0.1-0.3ml标记反应终止液，室温孵育10分钟。PBS冲洗，5min×3次。滴加Streptavidin-HRP工作液，室温孵育30分钟，PBS冲洗，5min×3次，之后DAB显色，玻片置于显微镜下观察显色的程度，随时用蒸馏水终止反应。自来水充分冲洗。苏木素复染3min～5min，自来水充分冲洗，中性树胶封片。
结果：图5中显示的是各组小鼠脑内神经元的形态，数目及凋亡的情况，蒿甲醚改善脑缺血再灌注小鼠皮层中神经元的空泡样变性，增加尼氏小体的数量，并显著减少皮层中的细胞凋亡，说明蒿甲醚减弱脑缺血再灌注小鼠大脑皮质中的细胞损伤及凋亡。
实施例5：蒿甲醚对脑缺血再灌注小鼠大脑皮层的神经元细胞数量的影响
取40只C57/B6L小鼠分成5组，每组8只。给药前分别称取体重，并根据体重计算用药量。A组为对照组，给以生理盐水；B组为模型组，给以生理盐水；C组为模型组+蒿甲醚5mg/kg；D组模型组+蒿甲醚10mg/kg；E组模型组+蒿甲醚20mg/kg。脑缺血1小时后拔出线栓，进行再灌注，同时用不同浓度的蒿甲醚(5mg/kg，10mg/kg，20mg/kg)对小鼠进行腹腔注射给药，24小时后立即将小鼠断头处死，于冰上迅速取出小鼠全脑，放入多聚甲醛后固定24h，常规脱水透明石蜡包埋(70％乙醇2h,80％乙醇2h,90％乙醇1h，95％乙醇1h，100％乙醇Ⅰ30min,100％乙醇Ⅱ30min,二甲苯Ⅰ10min,二甲苯Ⅱ10min,软蜡1h,硬蜡1h)，蜡块进行冠状面切片，厚度为5μm。
将切好的石蜡切片，进行常规脱蜡水化之后浸入0.01M枸橼酸缓冲溶液中抗原修复。随后3％H2O2孵育12min，以消除内源性过氧化物酶活性。PBS清洗，3min×3次。滴加试剂封闭1小时后，勿洗，滴加稀释好的一抗，4℃过夜。PBS冲洗，5min×3次。第二天滴加试剂二抗，室温孵育60min。PBS冲洗，5min×3次。之后DAB显色，玻片置于显微镜下观察显色的程度，使用蒸馏水终止反应，自来水充分冲洗干净。常规脱水透明，中性树胶封片。
结果：图6为各组小鼠皮层神经元NeuN染色(神经元特异染色)。结果显示脑缺血再灌注小鼠大脑皮层神经元数量减少,蒿甲醚治疗增加脑缺血再灌注小鼠脑中神经元数量。
实施例6：不同浓度的蒿甲醚对脑缺血再灌注小鼠抗氧化的影响
取40只C57/B6L小鼠分成5组，每组8只。给药前分别称取体重，并根据体重计算用药量。A组为对照组，给以生理盐水；B组为模型组，给以生理盐水；C组为模型组+蒿甲醚5mg/kg；D组模型组+蒿甲醚10mg/kg；E组模型组+蒿甲醚20mg/kg。脑缺血1小时后拔出线栓，进行再灌注，同时用不同浓度的蒿甲醚(5mg/kg，10mg/kg，20mg/kg)对小鼠进行腹腔注射给药，24小时后立即将小鼠断头处死，于冰上迅速取出小鼠损伤侧半脑，随后加入预冷的PBS进行匀浆，随后匀浆液4℃离心，取上清作为待测样品，对SOD以及MDA进行检测。
结果：图7中显示使用蒿甲醚后，脑缺血再灌注小鼠体内的丙二醛的含量明显低于未给药的脑缺血再灌注小鼠，超氧化物歧化酶的含量明显高于未给药的脑缺血再灌注小鼠，说明蒿甲醚可减少脑缺血再灌注小鼠的氧化损伤作用,增加脑内抗氧化能力。
实施例7:不同浓度的蒿甲醚对ERK信号通路的影响
取40只C57/B6L小鼠分成5组，每组8只。给药前分别称取体重，并根据体重计算用药量。A组为对照组，给以生理盐水；B组为模型组，给以生理盐水；C组为模型组+蒿甲醚5mg/kg；D组模型组+蒿甲醚10mg/kg；E组模型组+蒿甲醚20mg/kg。脑缺血1小时后拔出线栓，进行再灌注，同时用不同浓度的蒿甲醚(5mg/kg，10mg/kg，20mg/kg)对小鼠进行腹腔注射给药，24小时后立即将小鼠断头处死，于冰上迅速解剖分离脑组织并去掉嗅球，取出完整无损的损伤侧半脑。在每10mL的RIPA蛋白裂解液中加入100μL的PMSF，浓度为100mM；以及加入磷酸酶抑制剂和蛋白酶抑制剂，充分混匀，置于冰上放置20min备用。将小鼠的缺血侧大脑组织在冰上充分剪碎，放入裂解液中，在冰上用研磨棒进行充分的组织匀浆。12000rpm、4℃离心15min，获得的上清液即为蛋白提取物，检测蛋白浓度，每孔加入等量蛋白，SDS-PAGE凝胶电泳后转移到PVDF膜，使用胎牛血清封闭1h，加入一抗孵育,4℃过夜。第二天二抗室温孵育1h后ECL显影。检测ERK信号通路相关蛋白的表达情况。
结果：图8脑缺血再灌注小鼠给予不同浓度蒿甲醚后，刺激ERK1/2,CREB的磷酸化。用药前给予PD98059(ERK抑制剂)后，用药导致蒿甲醚的梗塞面积降低作用消失，且蒿甲醚刺激ERK1/2,CREB的磷酸化作用减弱，结果表明蒿甲醚是全部或部分通过激活ERK的磷酸化而对脑卒中起到神经保护作用(图9)。
上述实施例为本发明较佳的实施方式，但本发明的实施方式并不受上述实施例的限制，其他的任何未背离本发明的精神实质与原理下所作的改变、修饰、替代、组合、简化，均应为等效的置换方式，都包含在本发明的保护范围之内。

Claims (8)

1.蒿甲醚在制备预防或/和治疗脑卒中药剂中的应用。
2.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，脑卒中是由大脑动脉闭塞或阻塞造成的缺血性脑卒中。
3.蒿甲醚在制备预防/治疗脑梗塞的药物中的应用。
4.根据权利要求3所述的应用，其特征在于，所述的脑梗塞为脑缺血梗塞。
5.蒿甲醚在制备预防/治疗脑水肿药物中的应用。
6.根据权利要求5所述的应用，其特征在于，所述的脑水肿为脑缺血后脑水肿。
7.蒿甲醚在制备抑制脑卒中细胞损伤及凋亡药物中的应用。
8.蒿甲醚在制备抗脑卒中氧化损伤药物中的应用。
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