CN104870001B - 用作消炎或免疫抑制有效成分的飞燕草素络合物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种组合物，包括由飞燕草素和硫代烷基醚‑β‑环糊精构成的络合物，用作消炎剂和/或免疫抑制剂。

Description

用作消炎或免疫抑制有效成分的飞燕草素络合物
技术领域
本发明涉及包括
-由飞燕草素和硫代烷基醚-β-环糊精构成的络合物和/或
-飞燕草素或其盐类
的组合物的作为消炎剂和/或免疫抑制剂的用途。
背景技术
免疫系统的反应是通过先天性和获得性免疫系统的组成部分来调节的。先天的非特异性免疫系统包括所有对抗原和异体刺激(细菌、病毒、真菌等)的基于巨噬细胞、单核白细胞和粒性白细胞的反应，以及包括干扰素、防御素和急性时相蛋白的体液防御机制。获得性或适应性免疫系统包括所有基于淋巴球，尤其是B淋巴球(B细胞)和T淋巴球(T细胞)的特异性防御反应。在特定的条件下，所述免疫系统反应自身可能是疾病或疾病相关状态的原因。此类疾病或状态例如有急性和慢性炎症、败血症、自体免疫疾病，或者器官、细胞或组织移植后的排异反应。在此类和其他出现免疫反应不足或不需要的免疫反应的情况下，从临床角度来看需要借助消炎剂或免疫抑制剂进行免疫抑制。
起消炎或抗炎作用的物质是能够以立即或延时的方式，部分或彻底地减少或抑制炎症或其表现形式。起消炎作用的物质可以针对可溶性的中介物如细胞因子，或者改变参与炎症反应的特定细胞表面受体(如MHC二类分子)的表达。起免疫抑制作用的物质是对免疫系统的作用能够立即或者以延时的方式减少免疫系统活动的物质。起免疫抑制作用的物质被用于免疫反应过度的情况，例如对于自体分子或组织或者移植的组织，如自体免疫疾病、一型糖尿病、多发性硬化症或风湿性关节炎。目前使用的消炎剂例如有乙酰水杨酸、双氯芬酸、吲哚美辛或糖皮质激素。在免疫抑制剂类中使用的有细胞分裂抑制剂(咪唑硫嘌呤)、神经钙调蛋白抑制剂(他克莫司、环孢霉素)和氢化可的松。
在临床日常实践中使用氢化可的松来用于炎症抑制和免疫抑制，例如局部用于在直肠中缓解炎症性肠病中的炎症症状，如溃疡性结肠炎、克隆氏病，或局部用于其他肠道下段炎症如直肠乙状结肠炎。此外公知的是，将氢化可的松以霜剂和油膏的形式涂抹到皮肤上用于皮肤炎症或过敏疾病如湿疹、神经性皮炎、牛皮藓、日晒性皮炎、皮肤感染和蚊虫叮咬，用以缓解瘙痒或炎症等不适。
尽管身体通常能经受短时间高剂量的氢化可的松给药，但在较长时间的治疗，尤其是有效成分内部给药的情况下会出现不理想的副作用。有效成分的内部给药会产生两种主要的副作用。一方面，氢化可的松促进了尿液中的水吸回到血液中。由此血液量增加，血管中压力上升，从而血压上升。这样长期可能导致高血压。另一方面，氢化可的松可导致心率紊乱。氢化可的松提高了尿液的排钾作用，从而可能产生缺钾，进而诱发心律紊乱。因此，在临床实践中，此类制剂通常仅用于六岁及以上的患者且使用期限不超过两周。
发明内容
本发明的目的是提供一种有效的消炎剂和/或免疫抑制剂，作为现有技术中公知的消炎剂或免疫抑制剂(如氢化可的松)的替代或补充。
本发明用以达成上述目的的解决方案为独立权利要求中所述的组合物和用途，其中从属权利要求中公开了本发明的有利实施方式。本发明的示例6-11中的有关飞燕草素和硫代烷基醚-β-环糊精的消炎作用的体外和体内实验结果，证实了用以达成该目的的解决方案。
首先对本发明中所用的部分术语进行说明。
本发明的络合物或本发明的组合物用于治疗患有某种适应症和/或需要预防性治疗的对象或个体，所述适应症优选选自由
-炎症状态或炎症疾病，
-与发炎性组织病变相关的疾病，
-移植后的排异反应和
-自体免疫疾病
所构成的组。
本发明中的“炎症状态或炎症疾病”包括例如风湿性关节炎、慢性多发性关节炎、幼年特发性关节炎、脊椎炎、骨关节炎、败血症、败血性休克、脑型疟疾、慢性肺炎、硅肺病、结节病、再灌注综合征、神经退行性或神经发炎性疾病(如克罗恩病)、多发性硬化症和帕金森症、溃疡性结肠炎、感染情况下的发烧和由发炎性组织反应所引起抑郁等适应症[Pace等(2006)，男性患者的应激诱发的炎症反应增加，同时出现严重的抑郁，早期应激增强。《美国精神病学杂志》。163(9):1630-3]
在脑缺血和/或心肌缺血(局部缺血)过程中，尤其在重新血液灌注(再灌注)后同样会出现炎症反应，在所述炎症反应中，细胞的坏死性肿胀导致细胞膜破裂，从而释放出导致炎症反应的细胞质成分。本发明的络合物或组合物还可用于脑缺血和/或心肌缺血情况下的组织和/或器官保护，并与中风和心肌梗塞的临床病症存在关联。根据本发明的一种优选实施方式，通过使用本发明的络合物或本发明的组合物避免或减轻了相关组织或器官的额外损伤(再灌注悖论)，具体如实施例10的调查所证实。
发达国家人们的动脉硬化相关疾病的患病率较高，其中尤其包括中风、冠心病、外周动脉阻塞疾病。目前，缺血性心脏病每年夺走超过700万人的生命。冠心病导致供血不足，从而致使心肌的供氧不足(心肌缺血)，进而可能诱发心肌梗塞和心脏死亡。冠心病分为六种形式：稳定型心绞痛、急性冠脉综合征(不稳定型心绞痛和急性心肌梗塞)、心脏猝死、慢性心力衰竭、心律紊乱以及无症状心肌缺血。随着心肌缺穴的病情进展，会出现由于“偶然性”(坏死)和“程序性”(凋亡)细胞死亡而导致的心肌细胞死亡，其中细胞的坏死性肿胀导致细胞膜破裂，同时释放出导致炎症反应的细胞质成分。
“与发炎性组织病变相关的疾病”包括如老年痴呆症、帕金森症和癌症等适应症。
“对象”一词包含活体动物和人。
“包括由飞燕草素和硫代烷基醚-β-环糊精构成的络合物和/或飞燕草素或其盐类的组合物”一词包含作为单一制剂的组合物，即不含其他治疗活性成分。作为替代方案，所述组合物可以包括至少另一治疗活性物质。所述另一有效物质优选选自由消炎剂、炎性细胞因子抗体、可溶性炎性细胞因子受体或免疫抑制剂所构成的组，尤其优选选自由乙酰水杨酸、双氯芬酸、吲哚美辛、环孢素、咪唑硫嘌呤、硼替佐米、美法仑、强的松、长春新碱、卡莫司汀、环磷酰胺、地塞米松、萨力多胺、阿霉素、顺氯氨铂、依托泊苷和阿糖胞苷所构成的组。
本发明还涉及用于治疗患有炎症状态或炎症疾病、与发炎性组织病变相关的疾病、移植后的排异反应或自体免疫疾病的对象的方法，其中对所述对象使用了本发明的组合物的有效剂量。如上所述，本发明的组合物可以单独给药或与至少另一种治疗剂联用。本发明的组合物可以同时与其他治疗剂进行给药，其中所述其他治疗剂可以是相同组合物的一部分或采用其他组合物。作为替代方案，可以在使用其他治疗剂之前或之后使用本发明的组合物。本发明的组合物可以通过与所述其他治疗剂相同或不同的给药方式进行给药。
在本发明中，“治疗”一词指部分或完全达到下述结果：部分或彻底减轻病症；改善至少一种临床症状或与疾病相关的指标；延缓、抑制或防止病情进一步发展；或者部分或彻底延缓、抑制或防止疾病爆发或发生。待治疗的对象为人或动物，优选为哺乳动物。兽医治疗除了家畜或野生动物(如羊、猫、马、牛、猪)外，还包括实验室动物(如大鼠、小鼠、荷兰猪、猿)的治疗。
本发明的组合物优选作为药物组合物制备和给药。“药物组合物”一词包括一或多种有效成分和一或多种作为所述有效成分载体的惰性成分。所述药物组合物使本发明的络合物或本发明的组合物能通过口服、直肠给药、肠胃外给药(包括腹膜内给药、皮肤给药、皮下注射、肌肉注射和静脉注射)、眼部给药、肺部给药或者鼻腔粘膜给药的方式进行给药。非肠道途径给药方式例如可以为片剂、胶囊、溶液、悬浮液或分散体。眼部给药、肺部给药或者鼻腔粘膜给药方式例如可以为喷剂、溶液、霜剂、膏剂、洗剂、胶剂、油膏、悬浮液或分散体。现有技术中已公开了相应的制剂和给药技术，例如可参见《雷明顿的制药科学》(Remington's Pharmaceutical Sciences)(Mack Publishing Co,Easton Pa.)。本发明的组合物和络合物例如可以通过药学上可接受的载体(如生理盐水)以静脉注射的方式进行给药。所述注射可采用水溶液，优选为生理上可接受的缓冲液(如Hanks液、林格液或缓冲生理盐水)形式的制剂。肠胃外给药(包括皮下、肌肉、静脉和腹腔给药)同样可以采用水溶液，或者油溶液或固体制剂。药物组合物中有效成分的含量可因具体情况而异，通常为给药单位的2至60％(重量百分比)之间。有效成分含量的选择应达到有效剂量。根据本发明的一种优选实施方式，飞燕草素或其盐类和/或所述由飞燕草素和硫代烷基醚-β-环糊精所构成的络合物在药物制剂中用于以受控和/或延时的方式释放飞燕草素。
“盐”或“制药学上可接受的盐”指本发明的化合物在制药学上可接受的盐，且所述盐能在给药后释放在制药学上有效的成分或其活性代谢物。本发明的组合物和络合物的盐可以使用无机或有机酸和碱制成。
可以使用“纯净形式”或“经纯化”的花青素飞燕草素，即不需要的成分已被去除。
“花青素“具有下图所示的基本结构：
本化学式中的取代基选自由氢、羟基团和甲氧基团构成的组。
能够与花青素飞燕草素按照本发明进行络合的环糊精是由以α-1,4糖苷键结合的葡萄糖分子所构成的环状低聚糖。β-环糊精具有七个葡萄糖单元。在硫代烷基醚-β-环糊精中，葡萄糖单元的羟基团通过醚化反应形成硫代烷基醇。在本发明中，β-环糊精的21个羟基团中通常只有一部分被醚化。相关专业人员均熟悉硫代烷基醚环糊精的生产，例如在US 5,134,127或WO 2009/134347 A2中进行了相关说明。
在现有技术中，硫代烷基醚基团被在环糊精中用于提高亲水性和水溶性。硫代烷基醚基团有助于显著提高由花青素和经相应取代生成的β-环糊精所构成络合物的稳定性，从而大大改善了对氧化尤其敏感的花青素的耐储存性和可制备性。本发明的络合物可以制备成耐储存的水溶液或固体，具体如下所述。
在本发明中，尤其有利的是将有效成分飞燕草素与硫代乙基醚-β-环糊精进行络合，如此能显著提高所述有效成分的溶解性和稳定性。在此在不限制本发明保护范围的前提下尝试对此进行解释：这是因为带负电荷的硫代乙基单元和带正电荷的花青素飞燕草素发生静电相互作用，并且在烷基集团之中，乙基基团有最佳的长度，从而能在空间上实现相应的相互作用。在此需要说明的是，就任意一种有效成分，例如飞燕草素能够通过与硫代烷基醚-β-环糊精的络合提高溶解性和稳定性这一论断尚未达成普遍接受的统一意见。例如参阅Ueda等人《硫代丁基醚-β-环糊精作为数种药物溶解/稳定剂的评估》，《DrugDevelopment and Industrial Pharmacy》,249(9),863-867(1988)中的表1，其中列举了各种有效成分单独，以及与硫代丁基醚-β-环糊精和β-环糊精的络合物的溶解度。从其中所示的溶解度数值(SBE7-β-CD VSβ-CD)中可以看出，对于三分之一的被调查的有效成分，与硫代丁基醚-β-环糊精的络合产生了反作用，即由有效成分和硫代丁基醚-β-环糊精所构成络合物的溶解度远小于与β-环糊精的络合物。
优选地，所述环糊精的硫代烷基醚基团取代度为3至8，更优选为4至8，更加优选为5至8，进一步更优选则为6至7。同样可以使用的有相同取代度的硫代丁基醚-β-环糊精，取代度在6至7之间的相应环糊精例如在上述的WO 2009/134347 A2中进行了说明，并且在市面上以的商品名出售。同样可以使用的还有取代度为4至5之间，例如为4.2的相应环糊精。
本发明中以纯净形式、盐类形式或络合形式使用的花青素为飞燕草素。其化学结构如上图的化学式所示，而取代模式如下所述：
R<sup>3'</sup> R<sup>4'</sup> R<sup>5'</sup> R<sup>3</sup> R<sup>5</sup> R<sup>6</sup> R<sup>7</sup>
飞燕草素 -OH -OH -OH -OH -OH -H -OH
本发明的主题还包括一种根据权利要求所述的、用作药物的本发明的组合物的水溶液。
本发明的络合物以及相应的水溶液的制备包含以下步骤：
a)制备硫代烷基醚-β-环糊精的水溶液，
b)加入花青素飞燕草素并混合以制备络合物。
在步骤a)中，优选制备重量百分比为5至10％的所用环糊精的水溶液。在本发明中尤其优选的是，在加入飞燕草素期间或之后，或者优选在其之前，将水溶液的pH值调整为7或以下，优选为6或以下，更优选为5或以下，进一步更优选为4至5之间。实践表明，在此pH值情况下能够提高所述络合物在水溶液中的浓度。
作为氯化物计算的飞燕草素浓度优选至少为0.5mg/ml，更优选至少为1.0mg/ml，更优选至少为1.5mg/ml，进一步更优选至少为2.0mg/ml。在一种优选的实施方式中，尤其在pH值为4至5之间的水溶液中可以达到所述尤其优选的、至少为2.0mg/ml的浓度范围。
在制备过程中，可以通过搅拌来对水溶液的成分进行混合，优选的混合时间为2至20小时。优选在避光条件下进行操作，以避免由光线导致的氧化。
本发明的另一个主题是一种用作药物的固体来实现，所述固体在本发明中可通过从上述的本发明的水溶液中去除溶剂来获得。所述去除操作优选通过冷冻干燥法(Lyophilisation)来进行。本发明的药物水溶液和药物固体均具有较强的耐储存性。
附图说明
下面借助附图，对本发明的实施例进一步进行说明，但本发明不限于所述的实施例。
图1示出了预防性和/或与脂多糖(LPS)同时使用飞燕草素对细胞的体外作用对比仅用LPS(对照)处理的细胞；
图2a示出了与脂多糖(LPS)同时使用飞燕草素或氢化可的松对细胞的体外作用对比仅用LPS(对照)处理的细胞；
图2b示出了与脂多糖(LPS)同时使用飞燕草素对细胞的体外作用对比仅用LPS(对照)处理的细胞；
图3示出了使用不同浓度的飞燕草素情况下，飞燕草素对细胞的体外作用对比使用氢化可的松处理的细胞；
图4示出了飞燕草素和地塞米松对TNFα(肿瘤坏死因子α)处理后和未经处理的cEND细胞中Cc17[CC趋化因子配体7]的mRNA表达的体外影响；
图5示出了飞燕草素TNFα(肿瘤坏死因子α)处理后和未经处理的cEND细胞中紧密连接蛋白Claudin-5的mRNA表达的体外影响；
图6示出了飞燕草素/硫代乙基醚-β-环糊精的足底给药对CFA(完全弗氏佐剂)诱发的大鼠后足爪炎症的体内影响；
图7示出了示例10中所用的老鼠急性心肌梗塞体内模型并注明了时间轴和相关的心脏区域；
图8示出了飞燕草素SBECD的溶解度；
图9示出了在根据图7的模型中应用飞燕草素SBECD的试验记录；
图10示出了飞燕草素SBECD对比对照组的心肌梗塞面积(作为缺血区域的百分比显示)。
具体实施方式
示例
一、制备由飞燕草素和环糊精构成的络合物
1.所用材料：
使用的环糊精如下所示：
α-CD 标识号：CYL-2322
β-CD 标识号：CYL-3190
γ-CD 标识号：CYL-2323
(2-羟丙基)-β-CD 标识号：L-043/07
硫代丁基醚-β-CD 标识号：47K010111
氯化飞燕草素从Extrasynthese公司购得。
2.飞燕草素含量的确定
采用反相高效液相色谱法(HPLC)来确定含有飞燕草素的组合物中氯化飞燕草素的含量。其中使用的试剂如下所述：
纯净水
色层分析用甲醇
甲酸，p.a.
1M盐酸，用作滴定液。
使用Waters X BridgeTMC18，35μl，150mm x 4.6mm作为色谱柱。
流动相如下所示：
通道A：水950ml、甲醇50ml，甲酸10ml
通道B：水50ml，甲醇950ml，甲酸10ml
所采用的梯度设计如下所示：
时间[分] 通道B百分比
0 0
5 0
25 60
30 100
停止时间：35分
追加时间(posttime)：8分
流速：1ml/分钟
注射量：20μl
色谱柱温度：30℃+/-2℃
紫外可见光谱探测器：530μm(分析用)和275μm(杂质检测用)
积分器：面积
溶液和样品准备：
稀释液1：由100mL甲醇和2.6mL M HCL构成的混合物
稀释液2：由100mL 40％甲醇和2.6mL 1M HCL构成的混合物
校准液：飞燕草素标准溶液的制备方法是，称取10mg氯化飞燕草素，放入一只10mL烧瓶中，使用稀释液1溶解。溶解后，使用稀释液2稀释大约10倍，以达到大约0.1mg/mL的浓度。
对照用校对液以相同的方式进行配制。所述校准液立即使用HPLC进行分析，因为溶液中的氯化飞燕草素不稳定。
试验溶液的制备：
为了确定根据本发明制备的固体(制备方法见下文)的飞燕草素含量，称取约50mg的这种组合物放入10mL烧瓶中。随后使用稀释液2进行溶解，并用相同的稀释液2继续稀释，直至达到大约0.1mg/mL的飞燕草素浓度。
样品中的飞燕草素含量借助Agilent ChemStation软件进行计算并使用上述的外部标准进行校准。
示例1：飞燕草素与SBE-β-CD的络合
本示例对飞燕草素与不同环糊精的络合以及所述络合物在水溶液中的溶解性进行了研究。
首先制备重量百分比为10％的各环糊精的中性水溶液。对于β-CD，由于其溶解性较低，因而所选的浓度仅为2％重量百分比。
将5mL的各环糊精水溶液倒入玻璃烧瓶中并加入纯水。随后追加过量的氯化飞燕草素。对于α-,β-和γ-环糊精溶液的所需追加量为10mg，对于HPBCD(2-羟丙基-β-环糊精)和SBE-β-CD溶液为15mg。
在30℃的避光条件下搅拌所述悬浮液20小时。随后使用孔径0.22μm的膜滤器进行过滤。
下面的表1中列出了可以达到的溶解度：
环糊精 环糊精浓度 氯化飞燕草素
- 0 0.07mg/ml
α-CD 10％ 0.14mg/ml
β-CD 2％ 0.05mg/ml
γ-CD 10％ 0.21mg/ml
HPBCD 10％ 0.19mg/ml
SBE-β-CD 10％ 0.66mg/ml
从上表可以看出，对于SBE-β-CD来说，络合以及由此导致的溶解度的提高作用远高于其他环糊精。
示例2：pH值的影响
本示例就pH值对飞燕草素-SBE-β-CD的溶解度影响进行了研究。按照示例1的说明制备SBE-β-CD的水溶液，然后使用1M HCL将该溶液调整为表2中所述的酸性pH值。随后，按照示例1的说明加入氯化飞燕草素并继续操作，唯一的不同之处在于将交班时间减少为2.5小时。试验结果如下面的表2所列：
pH 氯化飞燕草素
6.0 0.60mg/ml
4.8 2.12mg/ml
4.1 2.03mg/ml
从上表可以看出，当pH值在4与5之间时，经络合的氯化飞燕草素相比在中性pH值下时提高了大约2倍。
示例3：本发明的固体的制备
在本示例中制备了的本发明络合物的固体形式。为了进行比较，还制备了飞燕草素/HPBCD络合物以及固体形式的飞燕草素/淀粉制剂。
示例3.1：飞燕草素/SBE-β-CD
把5g的SBE-β-CD溶解在40mL的蒸馏水中形成澄清溶液。使用1M HCL将溶液的pH值调整至4.8。随后加入0.11g的氯化飞燕草素并在27℃的避光条件下搅拌2小时。使用孔径为0.45μm的硝化纤维膜滤器对所述均匀的液体进行真空过滤。溶液随后进行冷冻并在-48℃和约10.3Pa(77mTorr)的压强下冷冻干燥。所述冻干物被磨粉，然后通过网孔0.3mm的筛网进行过筛。
示例3.2：飞燕草素/HPBCD
按照与示例3.1所述相同的方式进行操作，然而在过滤时有很大一部分物质被滤出，说明可溶性比示例3.1中采用SBE-β-CD的情况低得多。
示例3.3：飞燕草素/淀粉制剂
将5g淀粉悬浮在40mL蒸馏水中，获得白色的悬浮液。使用1M HCL将溶液的pH值调整至4.6。随后加入0.11g的氯化飞燕草素并在27℃的避光条件下搅拌2小时。如示例3.1中所述，对获得的均匀液体进行冷冻干燥、磨粉和过筛。
示例3.1为本发明的内容，而示例3.2和3.3为对比示例。
示例4：稳定性试验
在以下条件下储存根据示例3.1至3.3所述的固体：
-室温下在螺帽盖的棕色玻璃容器中放置8天，
-随后室温下在避光的氧气环境下放置在玻璃容器中22天。
上述储存的后22天在容量20mL的玻璃小瓶中进行。将上述已放置8天的样品各250mg装入使用橡胶塞密封的玻璃小瓶中。通过两根注射针对玻璃小瓶的上部空腔注入纯氧。然后放入避光的环境中储存。
使用上述的HPLC方法来确定所述固体的飞燕草素含量(作为氯化飞燕草素计算并以重量％为单位)。结果如下面的表3所示：
结果显示，根据本发明可以制备即便在纯氧环境中都具有较高稳定性和耐储存性的飞燕草素络合物。所述络合物此外还易于溶解在水溶液，尤其是弱酸性水溶液中，从而根据本发明能通过多种方式制备飞燕草素。本发明固体的稳定性与含有淀粉的制剂(示例3.3)相似，但该对比示例无法在水溶液中配制。
示例5：水溶液中的稳定性试验
使用与上文所述类似的反相HPLC方法来确定含有飞燕草素的溶液中的氯化飞燕草素的含量。其中所用的试剂如下所述：
纯净水
色层分析用甲醇
甲酸，p.a.
1M盐酸，用作滴定液。
使用Waters X BridgeTMC18，35μl，150mm x 4.6mm作为色谱柱。
流动相如下所示：
通道A：水770ml，甲醇230ml，甲酸10ml
通道B：水50ml，甲醇950ml，甲酸10ml
所采用的梯度设计如下所示：
时间[分] 通道B百分比
0 0
5 0
25 20
30 100
停止时间：25分
追加时间(posttime)：8分
流速：1ml/分
注射量：20μl
色谱柱温度：30℃+/-2℃
紫外可见光谱探测器：530μm(分析用)和275μm(杂质检测用)
积分器：面积
溶液和样品准备：
稀释液1：由100mL甲醇和2.6mL 1M HCL构成的混合物
稀释液2：由100mL 50％甲醇和2.6mL 1M HCL构成的混合物
校准液：飞燕草素标准溶液的制备方法是，称取10mg氯化飞燕草素，放入一只10mL烧瓶中，使用稀释液1溶解。溶解后，使用稀释液2稀释大约10倍，以达到大约0.1mg/mL的浓度。
对照用校对液以相同的方式进行配制。所述校准液立即使用HPLC进行分析，因为溶液中的氯化飞燕草素不稳定。
试验溶液的制备：
为了确定本发明水溶液的飞燕草素含量，将示例3.1(本发明)的飞燕草素/SBE-β-CD和飞燕草素(对比示例)溶解在0.9％的NaCl溶液中，直至达到1.584mg/mL(对于飞燕草素而言)和0.0216mg/mL(对比示例)的初始浓度。所述溶液在室温下配制，随后在密封的玻璃小瓶内在37℃的避光条件下存放。
经过1、2、3和4小时后分别对飞燕草素的含量进行测定。下表列出了以上述初始浓度百分比显示的所测含量。
时间[小时] 未络合的飞燕草素 飞燕草素/SBE-β-CD
0 100％ 100％
1 8.3％ 80.7％
2 6.5％ 74.5％
3 5.6％ 64.7％
4 5.1％ 62.8％
样品中的飞燕草素含量借助Agilent ChemStation软件进行计算并使用上述的外部标准进行校准。
二、飞燕草素和飞燕草素-硫代乙基醚-β-环糊精络合物的体外和体内的抗炎和消炎作用
示例6：预防性和/或与脂多糖(LPS)同时使用飞燕草素对细胞的体外作用对比仅用LPS(对照)处理的细胞
方法
在健康的试验对象中，借助用于NFKB的免疫荧光细胞核染色剂来检测使用LPS和/或飞燕草素进行刺激后的单核白细胞的细胞核中的NFKB的浓度，并与未经刺激的细胞以比例的形式进行对比。NFKB由各种刺激，主要是炎症和应激相关的刺激所诱发。非活性NFKB蛋白在细胞溶质中与IKB家族的抑制蛋白相结合(Baeuerle和Baltimore，1988，NFkB转录因子的显性细胞质前体中DNA结合活性的激活，《细胞》(53),211-7；Baeuerle和Baltimore，1988，I kappa B：一种NFkB转录因子的特异性抑制剂，《科学》(242),640-6)，其中各种IKB家族成员的取决于刺激的蛋白质降解导致了NFKB的细胞核迁移(Ghosh等人，1988，NFkB和Rel蛋白：进化上保守的免疫反应介质，《Annu Rev immunol》(16)，226-60)，因而确定NFKB从细胞溶质向细胞核的位移大小是待调查组合物抗炎或消炎作用的适合的证明手段。
按照下述说明进行操作，结果如图1中从左到右所示，其中在37℃下，在一个24孔聚苯乙烯细胞培养皿中的一个孔穴中对细胞进行刺激/培养(每1mL的RPMT-1640包含100万个处于指数增长阶段的细胞)，且所示浓度为最终浓度：
结果
如图1所示，在使用LPS刺激细胞免疫反应前，预防性给药5μM飞燕草素24小时的做法(弱)抑制了后续1.5小时LPS-调控的免疫反应(24小时5μM氯化飞燕草素预刺激；1.5小时10μg LPS对比1.5小时10μg LPS)，免疫反应的抑制效果弱于同时使用飞燕草素结合LPS(“1.5h 5μM氯化飞燕草素+10μgLPS”)，并可通过预防性加入和在LPS处理时再次加入5μM飞燕草素(24小时5μM氯化飞燕草素预刺激；1.5小时5μM氯化飞燕草素+10μg LPS)来进一步增强所述抑制效果(叠加效果)。
示例7：与脂多糖(LPS)同时使用飞燕草素或氢化可的松对细胞的体外作用对比仅用LPS(对照)处理的细胞
方法
按照与示例5中类似的方法进行操作，结果如图2a和2b中从左到右所示，其中在37℃下，在一个24孔聚苯乙烯细胞培养皿中的一个孔穴中队细胞进行刺激/培养(每1mL的RPMT-1640包含100万个处于指数增长阶段的细胞)，且所示浓度为最终浓度：
图2a:
图2b:
结果
如图2a所示，LPS诱发的细胞免疫反应在同时使用5μM飞燕草素(1.5小时5μM氯化飞燕草素+10μg LPS)的情况下受到的抑制程度至少等同于以类似的方式加入氢化可的松(1.5小时氢化可的松+10μg LPS)的抑制作用。图2b中所示的重复实验验证了LPS诱发的细胞免疫反应在同时使用5μM飞燕草素(1.5小时5μM氯化飞燕草素+10μg LPS)的情况下得到了显著的减小。
示例8：使用不同浓度的飞燕草素情况下，飞燕草素对细胞的体外作用对比使用氢化可的松处理的细胞
方法
按照与示例5和6中类似的方法进行操作，结果如图3中从左到右所示，其中在37℃下，在一个24孔聚苯乙烯细胞培养皿中的一个孔穴中队细胞进行刺激/培养(每1mL的RPMT-1640包含100万个处于指数增长阶段的细胞)，且所示浓度为最终浓度：
结果
如图3所示，随着飞燕草素浓度的上升，飞燕草素导致的细胞免疫抑制作用也随之增加(剂量效果)，其中所述抑制作用在相应较高的浓度下与氢化可的松的抑制作用类似。
示例9：飞燕草素对血脑屏障的细胞保护(消炎)作用，尤其是飞燕草素对比地塞米松对TNFα(肿瘤坏死因子α)处理后和未经处理的cEND细胞中Cc17[CC趋化因子配体7]的mRNA表达的体外影响
方法
为了调查飞燕草素的消炎作用，使用了cEND细胞血脑屏障的体外模型(Forster,C.等人，闭合蛋白作为由糖皮质激素诱发的体外系统中鼠科动物血脑屏障特性改善的直接目标。J Physiol 565(第2部分)，475(2005))。该体外模型由从鼠脑微血管中分离并永生化的微血管内皮细胞构成。所述细胞被培养在涂有IV型胶原蛋白(脑微血管周围基底层的组成部分)的细胞培养皿上。
使用肿瘤坏死因子α(TNFα)对cEND细胞进行处理，并确定Cc17 mRNA的表达作为炎症的标记。选择地塞米松(一种具有强效消炎作用的合成甾类激素)作为消炎作用的基准物质，图4所示的图表中示出了飞燕草素的作用对比地塞米松的作用。随后进行RNA分离，并对促炎性细胞因子Cc17[CC趋化因子配体7]，也称作Mcp-3(单核细胞趋化蛋白-3)进行qPCR调查。
按照下述说明进行操作，结果如图4中从左到右所示：
结果
使用TNFα进行处理导致Cc17 mRNA的表达相比未经处理的细胞升至2倍。加入0.1μM和1μM两种所选浓度的飞燕草素都导致由TNFα诱发的Cc17 mRNA的表达上升得到明显的抑制。有趣的是，在不事先进行TNFα处理而单独在细胞培养培养基中加入飞燕草素的做法也会对cEND细胞中的Cc17表达产生抑制作用。在以类似的方式使用地塞米松的情况下同样体现了强效的作用。
从测量结果中可以得出以下结论，即飞燕草素对发炎的血脑屏障的消炎作用至少等同于目前的“优质标准”地塞米松。
示例10：飞燕草素对血脑屏障的屏障特性的作用，尤其是飞燕草素TNFα(肿瘤坏死因子α)处理后和未经处理的cEND细胞中紧密连接蛋白Claudin-5的mRNA表达的体外影响
方法
使用紧密连接蛋白Claudin-5的表达作为屏障密度的替代标记(Forster C.，疾病中的紧密连接和屏障功能的调整。Histochem Cell Bio.2008；130；55-70)并按照与示例8类似的方法进行操作。
结果
使用TNFα进行处理导致Claudin-5 mRNA表达减少，其中如图5所示，24小时后加入两种所选浓度的飞燕草素(0.1μM和1μM)都对该TNFα造成的Claudin-5 mRNA表达减少起到反作用。有趣的是，在不事先进行TNFα处理而单独在细胞培养培养基中加入飞燕草素的做法也会提高Claudin-5 mRNA表达。
从测量结果中可以得出以下结论，即发炎的血脑屏障的屏障特性在飞燕草素的影响下显著增强。
示例11：飞燕草素-硫代乙基醚-β-环糊精对CFA(完全弗氏佐剂)诱发的大鼠后足爪炎症的体内影响
方法
a)CFA诱发的大鼠后足爪炎症
在使用异氟烷麻醉的情况下，以足底给药的方式向大鼠右后足爪注入剂量为150μl的CFA。在发炎的足爪中，将在2至96小时内出现炎症和由此引起的疼痛。此时，与未经处理的动物相比，在进食行为、体重、体核温度或总体活动水平尚无显著的差异(Stein等人，大鼠后足爪单侧炎症作为长时间伤害性刺激的模型：行为和伤感阈的改变，PharmacolBiochem Behav.，1988；31(2):445-51)
b)不同剂量的H2O(对照)和飞燕草素-硫代乙基醚-β-环糊精的给药
完成前述步骤a)96小时后，在使用异氟烷麻醉的情况下，以足底给药的方式向大鼠右后足爪注入100μl H2O(对照)和不同剂量(2.50mg/ml和5.00mg/ml)的100μl飞燕草素-SEβCD。
c)痛觉测量方法
按照下述方法，使大鼠适应相应的试验条件：
在前三天中，每天三次将动物轻轻地保持在纸浆材料下方，以使其适应Randall-Sellito试验的情况。
第四天执行上述的处理步骤b)，其中自注射后的时间点0开始，经过5、15、30、60、120和240分钟后分别借助Randall-Sellito试验(Ugo Basile仪器)来测量后足压力阈值。
每只足爪都以至少10秒的间隔分别在身体同侧和对侧测量三次。为进行Randall-Sellito试验，将大鼠轻轻保持在纸浆材料下，将后足放在小平台上。然后使用冲头，对所述后足施加逐渐增大的压力，直至大鼠将足爪移开(Stein等人，炎症中镇痛作用的内在机制：局部阿片受体和β-内啡肽，《神经科学杂志》，1990；10(4):1292-8；Rittner等人，CXCR2配体通过多形核细胞在Ca2+-调节下的阿片样肽的释放所实现的疼痛控制，FASEB J.2006；20(14):2627-9)。
结果
试验对在FAC诱发的大鼠足爪炎症刺激情况下，大鼠的机械疼痛阈值进行了研究。从所测得的足爪压力阈值(如图6所示)中可以看出，所述疼痛阈值在使用飞燕草素-SEβCD的情况下，尤其在前120分钟中，相比使用H2O的对照注射得到了显著的减小，其中最强的效果出现在飞燕草素-SEβCD给药5分钟后。对于所测的2.5mg/ml和5.00mg/ml两种剂量的飞燕草素-SEβCD均是如此，其中从前30分钟的测量点中更高浓度情况下强得多的作用可以推断出剂量依赖性。
示例12：飞燕草素-硫代乙基醚-β-环糊精(飞燕草素SBECD)的心肌保护作用
方法和结果
示例11对飞燕草素-SeβCD比对对照组可能存在的后处理作用进行了调查。为此，以图7和9中所示的时间流程在老鼠的体内原位心肌梗塞模型中，使用Redel等人，2008[Redel等人，局部缺血和再灌注次数对老鼠心肌梗塞面积的影响。《试验生物学和医学》(2008),233:84-93]和Stumpner等人，2002[Stumpner等人，地氟烷诱发的心肌梗塞后处理受到钙激活钾通道的调节：线粒体通透性转换孔的作用。《英国麻醉学杂志》(2012),108(4):594-601]所述的方法对所产生的心肌梗塞面积进行评估，结果如图10所示。图10中示出了平均值±SEM；IS＝心肌梗塞面积；AAR＝风险区域(Area at risk)，而*表示当p&lt;0.05时与对照组的显著不同。所述数据显示为平均值±平均值的标准误差(SEM)。
从图10中以图表形式显示的IS和％AAR测量值中可以看出，飞燕草素SBECD的给药导致梗塞面积与对照组相比显著地减小。

Claims (17)

1.一种组合物在制备消炎/抗炎药物和/或心肌保护药物中的用途，所述组合物包括由飞燕草素和硫代烷基醚-β-环糊精构成的络合物。
2.如权利要求1所述的用途，其特征在于，所述用途包括在制备用于对选自由：炎症状态或炎症疾病所构成组的适应症进行预防和/或治疗的药物中的用途。
3.如权利要求2所述的用途，其特征在于，所述炎症状态或炎症疾病选自克罗恩病。
4.如权利要求1所述的用途，其特征在于，所述硫代烷基醚-β-环糊精是硫代丁基醚-β-环糊精或硫代乙基醚-β-环糊精。
5.如权利要求1所述的用途，其特征在于，所述环糊精的硫代烷基醚基团取代度为3至8。
6.如权利要求1所述的用途，其特征在于，所述组合物包含由飞燕草素和硫代烷基醚-β-环糊精构成的络合物的有效剂量。
7.如权利要求1所述的用途，其特征在于，所述组合物用作单一制剂。
8.如权利要求1-7中任一项所述的用途，其特征在于，所述组合物包括至少另一治疗活性物质。
9.如权利要求8所述的用途，其特征在于，所述至少另一治疗活性物质选自由消炎剂、炎性细胞因子抗体、可溶性炎性细胞因子受体或免疫抑制剂所构成的组。
10.如权利要求9所述的用途，其特征在于，所述至少另一治疗活性物质选自由乙酰水杨酸、双氯芬酸、吲哚美辛、环孢素、咪唑硫嘌呤、硼替佐米、美法仑、强的松、长春新碱、卡莫司汀、环磷酰胺、地塞米松、萨力多胺、阿霉素、顺氯氨铂、依托泊苷和阿糖胞苷所构成的组。
11.如权利要求1所述的用途，其特征在于，所述组合物进一步包括一或多个治疗助剂和/或添加剂。
12.如权利要求1所述的用途，其特征在于，所述组合物在选自由口服、直肠给药、眼部给药、肺部给药或者鼻腔粘膜给药所构成组的方式进行给药的制剂方式中。
13.如权利要求1所述的用途，其特征在于，所述组合物在非肠道途径进行给药的制剂方式中。
14.如权利要求13所述的用途，其特征在于，所述非肠道途径选自由腹膜内给药、皮肤给药、皮下注射、肌内注射或静脉注射所构成的组。
15.如权利要求12-14任一权利要求所述的用途，其特征在于，给药方式选自由片剂、胶囊、悬浮液、喷剂、溶液、霜剂、膏剂、洗剂和胶剂所构成的组。
16.如权利要求12-14任一权利要求所述的用途，其特征在于，给药方式选自油膏。
17.如权利要求1所述的用途，其特征在于，所述由飞燕草素和硫代烷基醚-β-环糊精构成的络合物在药物制剂中用于以受控和/或延时的方式释放飞燕草素。
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