JPS59164728A - 薬理活性化合物とシクロデキストリン含有重合体との複合体 - Google Patents
薬理活性化合物とシクロデキストリン含有重合体との複合体Info
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- JPS59164728A JPS59164728A JP58038473A JP3847383A JPS59164728A JP S59164728 A JPS59164728 A JP S59164728A JP 58038473 A JP58038473 A JP 58038473A JP 3847383 A JP3847383 A JP 3847383A JP S59164728 A JPS59164728 A JP S59164728A
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
本発明はシクロデキストリン含有重合体と水に不活性又
は難溶性の薬理学的に活性な化合物との複合体に関する
ものである。
は難溶性の薬理学的に活性な化合物との複合体に関する
ものである。
薬理学的に活性な化合物の多くは水に不活性又は難溶性
のものが多く、内服剤としたときもその水への溶出性が
低いため生物学的利用率が低いという欠点を有する。ま
た、この種の化合物を注射剤にすることは困難であり、
溶媒の選択や、塩の形成による溶解度向上を図ったとし
ても限度がある。ことに塩の形成の場合、薬理学的な効
果や化合物自身の安定性が極端に変化することがある。
のものが多く、内服剤としたときもその水への溶出性が
低いため生物学的利用率が低いという欠点を有する。ま
た、この種の化合物を注射剤にすることは困難であり、
溶媒の選択や、塩の形成による溶解度向上を図ったとし
ても限度がある。ことに塩の形成の場合、薬理学的な効
果や化合物自身の安定性が極端に変化することがある。
したがって剤形又は投与ルートが極めて限定されたもの
となっている。
となっている。
一方シクロデキストリンは多くの有機化合物と包接化合
物を形成することが知られでおり、この性質を利用して
、水に不溶性又は難溶性化合物の水溶化に使われている
。しかしながら、シクロデキストリンの包接能及び水に
対する溶解性は充分でなく、包接化合物化によるメリッ
トも期待する迄には至らなかった。
物を形成することが知られでおり、この性質を利用して
、水に不溶性又は難溶性化合物の水溶化に使われている
。しかしながら、シクロデキストリンの包接能及び水に
対する溶解性は充分でなく、包接化合物化によるメリッ
トも期待する迄には至らなかった。
このため、シクロデキストリンのカルボキシメチル化、
スルホエチル化あるいは硫酸エステル化等の誘導体化が
試みられているが、包接能及び水に対する溶解性や改善
２悼未だ充分ではなか９だ・そこで、我々ｉシクロデキ
ストリンに特定のジ”エポキシ化合物を反応させること
により得られるシフロブキス） ＋３ン含有重合体が極
めて高い水溶 性を有していることを見出し、既に特
許を出願した６−（特願昭５７−４７３５５号） 更にこのシクロデキストリン含有重合体を用いて、水に
不溶性又は難溶性の薬理活性化合物を水溶性又は易溶性
とするべく、研究を続行した結果、該シクロデキストリ
ン含有重合体と薬理活性化合物との複合体化に成功′し
、複合体自身及びそれを製剤化したものについ′て、そ
の水溶性又は易溶性を確認して本発明を完成するに至っ
た。
スルホエチル化あるいは硫酸エステル化等の誘導体化が
試みられているが、包接能及び水に対する溶解性や改善
２悼未だ充分ではなか９だ・そこで、我々ｉシクロデキ
ストリンに特定のジ”エポキシ化合物を反応させること
により得られるシフロブキス） ＋３ン含有重合体が極
めて高い水溶 性を有していることを見出し、既に特
許を出願した６−（特願昭５７−４７３５５号） 更にこのシクロデキストリン含有重合体を用いて、水に
不溶性又は難溶性の薬理活性化合物を水溶性又は易溶性
とするべく、研究を続行した結果、該シクロデキストリ
ン含有重合体と薬理活性化合物との複合体化に成功′し
、複合体自身及びそれを製剤化したものについ′て、そ
の水溶性又は易溶性を確認して本発明を完成するに至っ
た。
Ａ）水に不溶性又は難溶性の薬理活性化合物釦 次式
８ （式中、Ｒは水素原子又はメチル基を、ｎは１〜１０の
整数をそれぞれ表わす。） で示されるジェポキシ化合物とシクロデキストリンとを
反応させて得られる水溶性シクロデキストリン含有重合
体 本発明に用いられる水に不溶性又は難溶性の薬理活性化
合物は、２０℃の水に対する溶解度が１１ ／ １以下
である薬理活性化合物であり、たとえばフルオシノロン
アセトニド、グレドニゾロン、吉草酸ベタメタシン、酢
酸ヒドロコルチゾン、トリアムシノロン等のステロイド
ホルモン類、酢酸レチノール、エルコカルシフエロール
、トコフェロール、ビタミンに□等の脂溶性ビタミン類
、ジゴキシン、ジギトキシン、プロスシラリジン等の強
心配糖体類、インドメタシン、イブプロフィン、メフェ
ナム酸、フルルビプロ７エン等の非ステロイド酸性抗炎
症剤、或い−はグリセオフルビン等の不溶性抗性−質、
フェニトイン等のてんかん薬があげられる。
８ （式中、Ｒは水素原子又はメチル基を、ｎは１〜１０の
整数をそれぞれ表わす。） で示されるジェポキシ化合物とシクロデキストリンとを
反応させて得られる水溶性シクロデキストリン含有重合
体 本発明に用いられる水に不溶性又は難溶性の薬理活性化
合物は、２０℃の水に対する溶解度が１１ ／ １以下
である薬理活性化合物であり、たとえばフルオシノロン
アセトニド、グレドニゾロン、吉草酸ベタメタシン、酢
酸ヒドロコルチゾン、トリアムシノロン等のステロイド
ホルモン類、酢酸レチノール、エルコカルシフエロール
、トコフェロール、ビタミンに□等の脂溶性ビタミン類
、ジゴキシン、ジギトキシン、プロスシラリジン等の強
心配糖体類、インドメタシン、イブプロフィン、メフェ
ナム酸、フルルビプロ７エン等の非ステロイド酸性抗炎
症剤、或い−はグリセオフルビン等の不溶性抗性−質、
フェニトイン等のてんかん薬があげられる。
本発明において使用されるシクロデキストリン含有重合
体は既述したように式（１）で示されるジェポキシ化合
物とシクロデキストリンとを反応させることにより得ら
れる。
体は既述したように式（１）で示されるジェポキシ化合
物とシクロデキストリンとを反応させることにより得ら
れる。
このジェポキシ化合物は、例えば、エチレングリコール
、ジエチレングリコール、トリエチレンクリコール、ペ
ンタエチレングリコール、デカエチレングリコール、フ
ロピレンゲリコール、ジプロピレングリコール、ペンタ
プロピレングリコール、デカプロピレングリコール等ノ
、 次式〔ｌ］： ＨＯ（−ＣＨＣＨｚＯ＋ Ｈ［１） （式中、Ｒ及びｎは前記と同義である・）で示されるエ
チレングリコール類又はプロピレングリコール類とエピ
クロルヒドリンとを反応させることにより、容易に合成
することができる。
、ジエチレングリコール、トリエチレンクリコール、ペ
ンタエチレングリコール、デカエチレングリコール、フ
ロピレンゲリコール、ジプロピレングリコール、ペンタ
プロピレングリコール、デカプロピレングリコール等ノ
、 次式〔ｌ］： ＨＯ（−ＣＨＣＨｚＯ＋ Ｈ［１） （式中、Ｒ及びｎは前記と同義である・）で示されるエ
チレングリコール類又はプロピレングリコール類とエピ
クロルヒドリンとを反応させることにより、容易に合成
することができる。
このようにして得られるジェポキシ化合物としては、例
えばエチレングリコールジグリシジルエーテル、ノナエ
チレングリコールジグリシジルエーテル、プロピレング
リコールジグリシジルニー ５− チル、ジエチレングリコールジグリシジルエーテル、ト
リエチレングリコールジグリシジルエーテル、ペンタエ
チレングリコールジグリシジルエーテル、デカエチレン
グリコールジグリシジルエーテル、ジプロピレングリコ
ールジグリシジルエーテル、ペンタプロピレングリフー
ルジグリシジルエーテル、デカプロピレングリコールジ
グリシジルエーテル等があげられる。
えばエチレングリコールジグリシジルエーテル、ノナエ
チレングリコールジグリシジルエーテル、プロピレング
リコールジグリシジルニー ５− チル、ジエチレングリコールジグリシジルエーテル、ト
リエチレングリコールジグリシジルエーテル、ペンタエ
チレングリコールジグリシジルエーテル、デカエチレン
グリコールジグリシジルエーテル、ジプロピレングリコ
ールジグリシジルエーテル、ペンタプロピレングリフー
ルジグリシジルエーテル、デカプロピレングリコールジ
グリシジルエーテル等があげられる。
本発明に用いるシクロデキストリンは、Ｄ−グルコビラ
ノース基がα−１，４−グリコシド結合により環状に結
合したものである。このシクロデキストリンには重合度
に応じて、α−シクロデキストリン（重合度６）、β−
シクロデキストリン（重合度７）、Ｔ−シクロデキスト
リン（重合度８）の３種が存在するが、本発明において
、これらは単独で又は二種以上の混合物として用いられ
る。
ノース基がα−１，４−グリコシド結合により環状に結
合したものである。このシクロデキストリンには重合度
に応じて、α−シクロデキストリン（重合度６）、β−
シクロデキストリン（重合度７）、Ｔ−シクロデキスト
リン（重合度８）の３種が存在するが、本発明において
、これらは単独で又は二種以上の混合物として用いられ
る。
ジェポキシ化合物とシクロデキストリンとの反応は、両
者を溶媒中、適当な触媒の存在下に５０〜１５０℃、好
ましくは９０〜１２０℃で行われ ６ − る。ジェポキシ化合物はシクロデキストリンに対して、
モル比で１以上、好ましくは２〜２０の割合で用いられ
る。溶媒としてはジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジ
メチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）等が用いられる。触媒
としては、エポキシ基の開環重合触媒、例えば、トリエ
チルアミン等の第三アミン、アミン−三フフ化ホウ素コ
ンプレックス等のホウ素錯塩、ルイス酸、無機酸等が用
いられる。詳細は特願昭５７−４７３５５に述べられて
いる。このようにして得られる反応生成物は、シクロデ
キストリンの水酸基（例えばβ−シクロデキス） ＩＪ
ンは、１分子中、−級水酸基７個及び二級水酸基１４個
を有する。）とジェポキシ化合物のグリシジル基の末端
炭素原子とがエーテル結合を介して結合した構造を単位
として有するシクロデキストリン含有重合体であり、こ
れらのうち、本発明で使用するものは、水への溶解度の
点から、分子量１．０００〜２０．０００のものが適当
である。
者を溶媒中、適当な触媒の存在下に５０〜１５０℃、好
ましくは９０〜１２０℃で行われ ６ − る。ジェポキシ化合物はシクロデキストリンに対して、
モル比で１以上、好ましくは２〜２０の割合で用いられ
る。溶媒としてはジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジ
メチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）等が用いられる。触媒
としては、エポキシ基の開環重合触媒、例えば、トリエ
チルアミン等の第三アミン、アミン−三フフ化ホウ素コ
ンプレックス等のホウ素錯塩、ルイス酸、無機酸等が用
いられる。詳細は特願昭５７−４７３５５に述べられて
いる。このようにして得られる反応生成物は、シクロデ
キストリンの水酸基（例えばβ−シクロデキス） ＩＪ
ンは、１分子中、−級水酸基７個及び二級水酸基１４個
を有する。）とジェポキシ化合物のグリシジル基の末端
炭素原子とがエーテル結合を介して結合した構造を単位
として有するシクロデキストリン含有重合体であり、こ
れらのうち、本発明で使用するものは、水への溶解度の
点から、分子量１．０００〜２０．０００のものが適当
である。
本発明の尤の薬理活性化合物とＢ）のシフロブキス）
ＩＪン含有重合体とからなる複合体は次のようにして得
られる。これらのうち混線法がより好ましい複合体化方
法である。
ＩＪン含有重合体とからなる複合体は次のようにして得
られる。これらのうち混線法がより好ましい複合体化方
法である。
溶液法では、シクロデキストリン含有重合体の水溶液に
薬理活性化合物を単独に、あるいは水と混和しうる有機
溶媒、例えばメチルアルコール、エチルアルコール、イ
ングロビルアルコール、アセトン等に溶かして加え、１
０〜９０℃、好ましくは２０〜６０℃、４〜２４時間、
好ましくは５〜１０時間攪拌して、複合体を沈澱として
得るか、沈澱しない場合は凍結乾燥して得る。
薬理活性化合物を単独に、あるいは水と混和しうる有機
溶媒、例えばメチルアルコール、エチルアルコール、イ
ングロビルアルコール、アセトン等に溶かして加え、１
０〜９０℃、好ましくは２０〜６０℃、４〜２４時間、
好ましくは５〜１０時間攪拌して、複合体を沈澱として
得るか、沈澱しない場合は凍結乾燥して得る。
混線法では、シクロデキストリン含有重合体に０．２〜
２倍量の水を加えペースト状とし、これに水に不溶性又
は難溶性の薬理活性化合物を加えて、乳鉢、らいかい機
等を用いて１０〜８０℃、好ましくは２０〜６０℃で１
〜６時間、好ましくは２〜４時間混線を行なった後、乾
燥し、粉末状或いは固形の複合体を得る。
２倍量の水を加えペースト状とし、これに水に不溶性又
は難溶性の薬理活性化合物を加えて、乳鉢、らいかい機
等を用いて１０〜８０℃、好ましくは２０〜６０℃で１
〜６時間、好ましくは２〜４時間混線を行なった後、乾
燥し、粉末状或いは固形の複合体を得る。
薬理活性化合物の使用量については特に制限はなく、所
望の重量比となるような量を用いれば、所望の比率を有
する複合体が得られる。通常は薬理宿性化合物とシクロ
デキストリン含有重合体との重量比が１ ： ０．５〜
５０が適当であり、更に望ましくは１：１〜２０が適当
である・ このようにして得られた本発明複合体は、薬理活性化合
物単独、シクロデキストリン含有重合体単独またはそれ
らの混合物に比較し、その赤外吸収、Ｘ線回折及び熱分
析が異ることを確認した。
望の重量比となるような量を用いれば、所望の比率を有
する複合体が得られる。通常は薬理宿性化合物とシクロ
デキストリン含有重合体との重量比が１ ： ０．５〜
５０が適当であり、更に望ましくは１：１〜２０が適当
である・ このようにして得られた本発明複合体は、薬理活性化合
物単独、シクロデキストリン含有重合体単独またはそれ
らの混合物に比較し、その赤外吸収、Ｘ線回折及び熱分
析が異ることを確認した。
また複合体は全て３２０℃以上で分解した◎本発明複合
体においては薬理活性化合物がシクロデキストリン含有
重合体のシクロデキストリンに包接された抄、シクロデ
キストリンのＯＨ基との相互作用によりあるいは重合体
の三次構造の中に取り込まれることにより、その複合体
を形成しているものと考えられる。
体においては薬理活性化合物がシクロデキストリン含有
重合体のシクロデキストリンに包接された抄、シクロデ
キストリンのＯＨ基との相互作用によりあるいは重合体
の三次構造の中に取り込まれることにより、その複合体
を形成しているものと考えられる。
その結果即ち、水に不溶性又は難溶性の薬理活性化合物
がシクロデキストリン含有重合体との複合体を形成する
ことによって、水に対する溶解度を著しく増大させ、令
息不可能であったこれら薬理活性化合物の注射剤、シロ
ップ剤等の液剤化が可能となったばかりでなく、薬理活
性化合物自体 ９− の安定性をも増す為、錠剤、カプセル剤等の通常の剤形
にしても、極めて高い生物学的利用率の向上が図れると
いう効果を達成することができた。
がシクロデキストリン含有重合体との複合体を形成する
ことによって、水に対する溶解度を著しく増大させ、令
息不可能であったこれら薬理活性化合物の注射剤、シロ
ップ剤等の液剤化が可能となったばかりでなく、薬理活
性化合物自体 ９− の安定性をも増す為、錠剤、カプセル剤等の通常の剤形
にしても、極めて高い生物学的利用率の向上が図れると
いう効果を達成することができた。
これらの製剤化に当っては、それ自体公知の方法により
、経口的または局所的に使用できる製剤の剤形に処方す
ることができる。経口投与製剤としては、錠剤、カプセ
ル剤、顆粒剤、細粒剤または散剤等に、局所投与製剤と
しては、注射剤、軟膏剤、平削、またはパップ剤等に製
剤化できる。
、経口的または局所的に使用できる製剤の剤形に処方す
ることができる。経口投与製剤としては、錠剤、カプセ
ル剤、顆粒剤、細粒剤または散剤等に、局所投与製剤と
しては、注射剤、軟膏剤、平削、またはパップ剤等に製
剤化できる。
この種の剤形の製造に際しては、慣用の賦形剤、崩壊剤
、滑沢剤、結合剤、安定剤、ｐＨ調整剤、浸透圧調整剤
、また所望により、矯味剤、フレーバー、色素等を添加
することができる。例えば賦形剤としては、ショ糖、乳
糖、澱粉、結晶セルロース、合成ケイ酸アルミニウム、
軽質無水ケイ酸、燐酸カルシウム等が挙げられる。崩壊
剤としては、カルボキシメチルセルロースカルシウム、
澱粉、ヒドロキシグロビルスターチ、ヒドロキシプロピ
ルセルロース等が挙げられる。滑沢剤としては、ステア
リン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシ１０− ラム、タルク等があげられる。結合剤としては、ポリビ
ニルピロリドン、カルボキシメチルセルロース、メチル
セルロース、ヒドロキシグロビルセルロース、澱粉等が
あげられる。安定剤としてはアスコルビン酸、α−５−
トコフェロール、メチルヒドロキシアニソール、ＥＤＴ
Ａ、クロロブタノール、パラオキシ安息香酸エステル類
等があげられる。ｐＨ調節剤としては、クエン酸、酢酸
、燐酸等のす） ＩＪウム塩等があげられる。浸透圧調
節剤としては塩化す） ＩＪウム、ブドウ糖等があげら
れる。さらに矯味剤としては、例えばサッカリン、砂糖
、マンニット、オレンジ油、リンゴ酸等の甘味剤等があ
げられる。
、滑沢剤、結合剤、安定剤、ｐＨ調整剤、浸透圧調整剤
、また所望により、矯味剤、フレーバー、色素等を添加
することができる。例えば賦形剤としては、ショ糖、乳
糖、澱粉、結晶セルロース、合成ケイ酸アルミニウム、
軽質無水ケイ酸、燐酸カルシウム等が挙げられる。崩壊
剤としては、カルボキシメチルセルロースカルシウム、
澱粉、ヒドロキシグロビルスターチ、ヒドロキシプロピ
ルセルロース等が挙げられる。滑沢剤としては、ステア
リン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシ１０− ラム、タルク等があげられる。結合剤としては、ポリビ
ニルピロリドン、カルボキシメチルセルロース、メチル
セルロース、ヒドロキシグロビルセルロース、澱粉等が
あげられる。安定剤としてはアスコルビン酸、α−５−
トコフェロール、メチルヒドロキシアニソール、ＥＤＴ
Ａ、クロロブタノール、パラオキシ安息香酸エステル類
等があげられる。ｐＨ調節剤としては、クエン酸、酢酸
、燐酸等のす） ＩＪウム塩等があげられる。浸透圧調
節剤としては塩化す） ＩＪウム、ブドウ糖等があげら
れる。さらに矯味剤としては、例えばサッカリン、砂糖
、マンニット、オレンジ油、リンゴ酸等の甘味剤等があ
げられる。
次に実施例をあげて、本発明を更に詳細に説明する。
参考例１
β−シクロデキｘトリｙ６０ ｆ （５，３Ｘ１０−２
モル）、プロピレングリコールジグリシジルエーテル９
９ ｆ （５，３Ｘ １０”モル）及びトリエチルアミ
ン３ゴをＤＭＦ４００ｍ／に溶解し、１ｔの４日フラス
コに入れた。攪拌しながら１１０℃で２１時間加熱し、
反応を行なった。室温に冷却後、反応液を約３ｔのアセ
トン中に注ぎ、重合体を析出させた。アセトンで充分に
洗浄後、真空乾燥機にて乾燥した。
モル）、プロピレングリコールジグリシジルエーテル９
９ ｆ （５，３Ｘ １０”モル）及びトリエチルアミ
ン３ゴをＤＭＦ４００ｍ／に溶解し、１ｔの４日フラス
コに入れた。攪拌しながら１１０℃で２１時間加熱し、
反応を行なった。室温に冷却後、反応液を約３ｔのアセ
トン中に注ぎ、重合体を析出させた。アセトンで充分に
洗浄後、真空乾燥機にて乾燥した。
得られた生成物は吸湿性の粉末状物質で収量は１００ｆ
であった。
であった。
実施例１
参考例１で得られたβ−シクロデキストリン含有重合体
２０１を自動乳鉢に入れ、精製水ＩＱｔｎｌを加えて１
０分間攪拌した後、下表に示す、水に不溶性または難溶
性の薬理活性化合物を４ｆ及び２ｆ加えて３時間、室温
にて混練した。混線終了後、得られたペースト状の混合
物をシャーレ−に移し、１昼夜、凍結乾燥して、薬理活
性化合物：β−シクロデキストリン含有重合体が重量比
で１＝５及び１：１０である複合体を得た。
２０１を自動乳鉢に入れ、精製水ＩＱｔｎｌを加えて１
０分間攪拌した後、下表に示す、水に不溶性または難溶
性の薬理活性化合物を４ｆ及び２ｆ加えて３時間、室温
にて混練した。混線終了後、得られたペースト状の混合
物をシャーレ−に移し、１昼夜、凍結乾燥して、薬理活
性化合物：β−シクロデキストリン含有重合体が重量比
で１＝５及び１：１０である複合体を得た。
複合体の形成はＩＲによる水素結合生成にもとづく波数
シフト（表−１、表−２）、Ｘ線回折による非晶質化及
び熱分析による薬理活性化合物融解ピークの消失等によ
り確認した。
シフト（表−１、表−２）、Ｘ線回折による非晶質化及
び熱分析による薬理活性化合物融解ピークの消失等によ
り確認した。
（以下余白）
１３−
表−１１：５複合体
１４−
表−２１：１０複合体
本実施例により得られた複合体（１００ｍｅｓｈ全通品
）の２５℃における水に対する溶解性を粉末法により、
薬理活性化合物単独と比較測定した結果を第１図〜第６
図及び表−３に示した。
）の２５℃における水に対する溶解性を粉末法により、
薬理活性化合物単独と比較測定した結果を第１図〜第６
図及び表−３に示した。
表−３粉末法による９０分後の薬理活性化合物濃度Ｘ１
０’Ｍ 図及び表から明らかなように、シクロデキストリン含有
重合体との複合体化により、水に不溶性または難溶性の
薬理活性化合物の水への溶解性が向上したことがわかる
。
０’Ｍ 図及び表から明らかなように、シクロデキストリン含有
重合体との複合体化により、水に不溶性または難溶性の
薬理活性化合物の水への溶解性が向上したことがわかる
。
実施例２
実施例１で得られたフェニトイン及びインドメタシンの
１：５複合体を用い、下記処方にてカプセル剤を製造し
た。
１：５複合体を用い、下記処方にてカプセル剤を製造し
た。
対照品としてフェニトイン及びインドメタシンを用い、
乳糖の量で調整した同重量のカプセル剤を製造し、２５
℃で水への放出挙動をパドル法にて測定したところ、実
施例１と同様な結果が得られ、薬理活性化合物とシフロ
ブキス） ＩＪン含有重合体との複合体を製剤化するこ
とにより水への溶出性に優れた製剤が得られることがわ
かった。
乳糖の量で調整した同重量のカプセル剤を製造し、２５
℃で水への放出挙動をパドル法にて測定したところ、実
施例１と同様な結果が得られ、薬理活性化合物とシフロ
ブキス） ＩＪン含有重合体との複合体を製剤化するこ
とにより水への溶出性に優れた製剤が得られることがわ
かった。
処方１
フェニトイン（１：５）複子Ｈ本 １５０■ （フェ
ニトインとして２５■）乳糖 ６０ ヒドロキシプロピルセルロース ３結晶セルロ
ース ２１．５ １７− 処方２ インドメタシン（１：ｓ）複ｍ本 １５０ｗｑ （イ
ンドメタシンとして２５ｗ１）乳糖 ６０ ヒトロキシグロビルセルロース ３結晶セルロ
ース ２１．５ ステアリン酸マグネシウム ０．５２３５ ｗ
ｑ （２号カプセル） 実施例３ 実施例１で得られたジゴキシンとシクロデキストリン含
有重合体との１＝５（重量比）複合体を用い、下記の処
方にて打錠床を調製し、直径５日の平型の杵を用い、直
接打錠法にて、１錠全量５０■、錠剤硬度的５Ｋｇとな
るように打錠した。
ニトインとして２５■）乳糖 ６０ ヒドロキシプロピルセルロース ３結晶セルロ
ース ２１．５ １７− 処方２ インドメタシン（１：ｓ）複ｍ本 １５０ｗｑ （イ
ンドメタシンとして２５ｗ１）乳糖 ６０ ヒトロキシグロビルセルロース ３結晶セルロ
ース ２１．５ ステアリン酸マグネシウム ０．５２３５ ｗ
ｑ （２号カプセル） 実施例３ 実施例１で得られたジゴキシンとシクロデキストリン含
有重合体との１＝５（重量比）複合体を用い、下記の処
方にて打錠床を調製し、直径５日の平型の杵を用い、直
接打錠法にて、１錠全量５０■、錠剤硬度的５Ｋｇとな
るように打錠した。
処方３
ジゴキシン（１：５）複合体 １．５■（り一
しシとしてｏ、２５〜）乳糖 ３０．０ 結晶セルロース １８．０ １８− 別にジゴキシンを用い、乳糖の量で調整した処方３と同
様のジゴキシン０．２５ ｉｇ含有錠を上記と同様に打
錠し、対照品とした。
しシとしてｏ、２５〜）乳糖 ３０．０ 結晶セルロース １８．０ １８− 別にジゴキシンを用い、乳糖の量で調整した処方３と同
様のジゴキシン０．２５ ｉｇ含有錠を上記と同様に打
錠し、対照品とした。
本発明錠並びに対象品を用い、３７℃における酸性溶媒
（緩衝液：塩酸−塩化カリウム緩衝液、ｐＨ＝ １．４
６ ）中でのジゴキシンの残存率を測定した。
（緩衝液：塩酸−塩化カリウム緩衝液、ｐＨ＝ １．４
６ ）中でのジゴキシンの残存率を測定した。
ジゴキシン濃度の測定は高速液体クロマトグラフィーに
よった。結果を第７図に示した。
よった。結果を第７図に示した。
８０分後のジゴキシン残存率（％）は対照品では４０％
であるが、本発明品では５０％となり、分解が抑制され
ている。特に著しいのは分解生成物のうち薬効を示さな
いジゴキシン単独（ｏ印）の発生がかなり抑制されてい
ることである。
であるが、本発明品では５０％となり、分解が抑制され
ている。特に著しいのは分解生成物のうち薬効を示さな
いジゴキシン単独（ｏ印）の発生がかなり抑制されてい
ることである。
実施例４
薬理活性化合物としてプロスシラリジンを用い、実施例
１と同様な方法で、シクロデキストリン含有重合体との
１：５複合体を調製し、実施例３と同様な方法で含量０
．２５岬の錠剤を得た。実施例３と同様な方法で酸性溶
媒中での安定性を測定した。結果を第８図に示し九〇 図から明らかなように、９０分後の残存率は対照品であ
るプロスシラリジン単独処方の場合は約７％であるのに
対し、本発明品のプロスシラリジン、シフロブキス）
ＩＪン含有重合体の１＝５複合体処方の場合は１００％
と完全な抑制を示しており、本発明の複合体を用いるこ
とにより大巾に製剤の安定性が改善されていることがわ
かった。
１と同様な方法で、シクロデキストリン含有重合体との
１：５複合体を調製し、実施例３と同様な方法で含量０
．２５岬の錠剤を得た。実施例３と同様な方法で酸性溶
媒中での安定性を測定した。結果を第８図に示し九〇 図から明らかなように、９０分後の残存率は対照品であ
るプロスシラリジン単独処方の場合は約７％であるのに
対し、本発明品のプロスシラリジン、シフロブキス）
ＩＪン含有重合体の１＝５複合体処方の場合は１００％
と完全な抑制を示しており、本発明の複合体を用いるこ
とにより大巾に製剤の安定性が改善されていることがわ
かった。
実施例５
実施例１で得られたプレドニゾロンとシフロブキス）
ＩＪン含有重合体との１：ｌＯ複合体２．７５１を１０
０ｍ／の生理食塩水に溶解した後、滅菌濾過してアンプ
ルに充填し、１ｍｌ中にプレドニゾロンを２．５η含む
注射剤とした。
ＩＪン含有重合体との１：ｌＯ複合体２．７５１を１０
０ｍ／の生理食塩水に溶解した後、滅菌濾過してアンプ
ルに充填し、１ｍｌ中にプレドニゾロンを２．５η含む
注射剤とした。
室温保存３ケ月でも結晶析出等の変化はなく、安定であ
った。
った。
実施例６
実施例１で得られたジギトキシンとシクロデキストリン
含有重合体との１：１０複合体１１０１９を１００ ｍ
ｌの生理食塩水に溶解した後、滅菌濾過してアンプルに
充填し、ｌｄ中にジギトキシンとして０．１■含む注射
剤を製造した。
含有重合体との１：１０複合体１１０１９を１００ ｍ
ｌの生理食塩水に溶解した後、滅菌濾過してアンプルに
充填し、ｌｄ中にジギトキシンとして０．１■含む注射
剤を製造した。
室温保存３ケ月でも結晶析出等の変化はなく、安定であ
った。
った。
第１図〜第６図は、本発明の複合体と各薬理活第７図は
、ジゴキシン単独（７−ａ）及び本発特許出願人 三
菱油化薬品株式会社 同 三菱油化株式会社 代理人 弁理士 古 川 秀 利 同 同 長谷正久 ２１一 時間（分） 時間（介） 時間（力） 時間（今） へ’ｍＪ＃、八八（支へへ伯に起ｅ←色トロ区、へ１ひ
ン入八冨９唸脩呈
、ジゴキシン単独（７−ａ）及び本発特許出願人 三
菱油化薬品株式会社 同 三菱油化株式会社 代理人 弁理士 古 川 秀 利 同 同 長谷正久 ２１一 時間（分） 時間（介） 時間（力） 時間（今） へ’ｍＪ＃、八八（支へへ伯に起ｅ←色トロ区、へ１ひ
ン入八冨９唸脩呈
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 下記にの薬理活性化合物と下記Ｂ）のシクロデキストリ
ン含有重合体とからなる複合体 Ａ）水に不溶性又は難溶性の薬理活性化合物Ｂ）次式 （式中、Ｒは水素原子又はメチル基を、ｎは１〜１０の
整数をそれぞれ表わす。） で示されるジェポキシ化合物とシクロデキストリンとを
反応させて得られる水溶性シフロブキス） ＩＪン含有
重合体
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP58038473A JPS59164728A (ja) | 1983-03-09 | 1983-03-09 | 薬理活性化合物とシクロデキストリン含有重合体との複合体 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP58038473A JPS59164728A (ja) | 1983-03-09 | 1983-03-09 | 薬理活性化合物とシクロデキストリン含有重合体との複合体 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS59164728A true JPS59164728A (ja) | 1984-09-17 |
Family
ID=12526212
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP58038473A Pending JPS59164728A (ja) | 1983-03-09 | 1983-03-09 | 薬理活性化合物とシクロデキストリン含有重合体との複合体 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS59164728A (ja) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US8870016B2 (en) | 2010-06-25 | 2014-10-28 | Hosokawa Yoko Co., Ltd. | Heat-insulating packaging film, packaging bag, and packaging bag having opening member |
-
1983
- 1983-03-09 JP JP58038473A patent/JPS59164728A/ja active Pending
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US8870016B2 (en) | 2010-06-25 | 2014-10-28 | Hosokawa Yoko Co., Ltd. | Heat-insulating packaging film, packaging bag, and packaging bag having opening member |
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